一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法
一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工成品催化合成技术领域，具体涉及一种6Η-异吲哚并 [2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 以6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮为骨架的化合物广泛分布在自然界中，是很 多药用植物的有效成分，有丰富的生物活性和药物价值。特别是在保护细胞核DNA，防止细 胞癌变，抗癌细胞增殖方面有突出表现。目前制备6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的方 法主要有：（1)先通过2-硝基苯甲醛和膦叶立德进行witting反应再还原后进行内酰胺环 化反应制得；（2)将叔丁基异氰与2-(2-溴苯基）吲哚进行反应制得；（3)将2-(2, 2溴乙烯 基）苯胺与酰卤发生酰胺化反应然后再经过两步脱HBr偶联反应制得；(4)通过吲哚与苯 酰氯进行酰胺化反应制得（1H-吲哚-1-基）（苯基）甲酮，然后进行分子内C-C偶联反应 而制得。以上四条路径，存在不足：原料在自然界中并非广泛存在，需要事先制备，制备成本 昂贵；反应步骤冗长，操作步骤复杂，有较多的副产物生成；反应原子利用率低。因此，需要 研宄和开发一种更为直接、经济的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种更为直接，经济的方法来合成6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲 哚-6-酮衍生物。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] -种6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：在高 压釜中将2-(2-碘苯基）_吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，在反应体系中充入一定 压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6Η-异吲哚并[2, 1-α ] 叼丨噪-6-酮衍生物；
[0006] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的结构如式（II)所示：
[0007]
[0008] 所述6H-异咄哚开L2, 1- α」咄哚-6-
酮佑生物的结构如式⑴所示：
[0009]
[0010] 所述式⑴和（II)中，RpR2选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基。
[0011] 所述催化剂为？(1((^(3)2、？(1(：12或 Pd(NO 3)2 中的一种。
[0012] 所述配体为PPh3。
[0013] 所述碱为Et3N、似20)3或K 2C03中的一种。
[0014] 所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，对二甲苯，间二甲苯，邻二甲苯或苯甲 醚中的一种。
[0015] 所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，优选5% ;所述配 体的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的10-20%，优选10% ;所述碱用量为2-(2-碘 苯基）-吲哚摩尔用量的100-200%，优选100%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和 2-(2-碘苯基）-吲哚完全溶解。
[0016] 所述羰基化反应的温度为90-110°C，优选100°C，反应时间为20-24小时，优选24 小时。
[0017] 进一步，所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，依次进行萃取、洗涤、干燥、浓 缩。
[0018] 所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂，所述洗涤是水洗三次，所述干燥是以无水硫酸 镁为干燥剂，所述浓缩采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分 离树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液。
[0019] 进一步，所述合成方法具体如下：向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子， 0· 5mmol2-(2-碘苯基）-吲哚，0· 025mmol Pd (OAc) 2,0· 05mmolPPh3,0. 5mmol K2CO3,再加入 2mL甲苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通 入20atm的C0,在100°C的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂 进行萃取，再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得 到粗产物，所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液做洗脱剂， 以150-200mL的200~300目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, l-α ] 吲哚-6-酮。
[0020] 本发明采用以上技术方案，采用一氧化碳作为碳源一步合成6Η-异吲哚并 [2, l-α ]吲哚-6-酮及其衍生物。本发明所述6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的 合成方法具有以下优点：1)反应一步完成，操作简便，副产物少；2)反应以CO作为羰基源， 原子经济性高，符合绿色化学要求；3)催化剂体系对底物的普适性强，应用范围广，可根据 实际需要设计合成各种6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物。
【具体实施方式】
[0021] 为详细说明本发明的技术内容、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本 发明做进一步描述。
[0022] -种6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0023] 向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子，2- (2-碘苯基）-吲哚，催化剂，配体，碱，有机溶 剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通入20atm的 CO气体，在90-110°C的油浴中反应20-24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂 进行萃取，再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得 到粗产物，所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行 柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮；
[0024] 其中，所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，所述配体的 用量为2- (2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的10-20 %，所述碱用量为2- (2-碘苯基）-吲哚摩尔 用量的100-200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和原料（II)完全溶解，所述硅胶用 量为 150-200mL ;
[0025] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的结构如式（II)所示：
[0026]
[0027] 所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的结构如式⑴所示：
[0028]
[0029] 所述式⑴和（II)中，RpR2选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基。
[0030] 实施例1
[0031] 6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= H，R2 = Η)的合成方法，包 括以下步骤：
[0032] 向25ml的小瓶中力卩入0· 5mmol(159. 6mg)2-(2-碘苯基）-1Η-吲哚， 0. 05mmo 1 (11. 2mg) Pd (OAc) 2,0· Immol (26. 2mg) PPh3,0· 5mL Et3Pv^Pl 2mL N, N-二甲基甲醜 胺，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再用 蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，粗产物用石 油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30:1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度大于 99 %的6H-异吲哚并[2，1-α]吲哚-6-酮（130. 2mg)，分离产率75 %。
[0033] 所述2-(2-碘苯基）-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= H，R2= H，
[0034]
[0035] 所述6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1= H，R2 = H
[0036]
[0037] 所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 93 - 7. 88 (m, 1H) , 7. 80 - 7. 75 (m, I Η) , 7. 57 - 7. 49 (m, 2H) , 7. 46 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 39 - 7. 32 (m, 1H) , 7. 30 - 7. 27 (m, 1H), 7. 20 - 7. 14 (m, 1H), 6. 65 - 6. 61(m, 1H) 〇
[0038] 实施例2
[0039] 2-甲基-6Η-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= CH 3, R2= Η)的合 成方法，包括以下步骤：
[0040] 向25ml的小瓶中加入0· 5mmol (167. Img) 2- (2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚， 0. 02Smmol (5. 6mg) Pd (OAc)2,0. 05mmo 1 (13. lmg) PPh3,0· 5mmol (69. lmg) K2C03,再加入 ImL 甲 苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的 C0,在KKTC的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取， 再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物， 所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99%的2-甲基-6!1-异吲哚并[2，1-€[]吲哚-6-酮（113.31^)，分离产率 97%〇
[0041] 所述2-(2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= CH 3, R2 =H，
[0042]
[0043] 所述2-甲基-6H-异吲哚并[2，1_ α]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = CH3, R2= Η,
[0044]
[0045] 所述2-甲基-6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数 据：咕 NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 78 - 7. 70 (m, 2H) , 7. 54 - 7. 45 (m, 2H) , 7. 36 -7· 20 (m, 2H)，7· 08 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 2· 39 (s, 3H), I. 66 (s, 1H)。
[0046] 实施例3
[0047] 2-溴-6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= Br，R 2 = Η)的合成 方法，包括以下步骤：
[0048] 向 25ml 的小瓶中加入 0· 5mmol (199. Omg) 5-溴-2- (2-碘苯基）-IH-吲哚， 0· 025mmol (5. 6mg)PdCl2,0· 05mmol (13. lmg)PPh3,0· 5mmol (69. lmg)K2C03,再加入 ImL 甲苯 溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在90°C的油浴中反应24小时，反 应结束后，所得产物先用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所 述粗产物用石油醚和二氯甲烷（体积比4 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度 大于99 %的2-溴-6H-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（73. 5mg)，分离产率49 %。
[0049] 所述5-溴-2-(2-碘苯基）-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1== Br，R2 = H，
[0050] ''I
[0051] 所述2-溴-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式⑴所示，其中R1 = Br，R2= H
[0052]
[0053] 所述2-溴-6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数 据：咕 NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 8 1 - 7. 66 (m, 2H) , 7. 58 - 7. 45 (m, 3H) , 7. 39 -7· 25 (m, 2H)，6· 49 (s, 1H) 〇
[0054] 实施例4
[0055] 2-氯-6Η-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= Cl，R2 = Η)的合成 方法，包括以下步骤：
[0056] 向 25ml 的小瓶中加入 0· 5mmol (176. 7mg) 5-氯-2- (2-碘苯基）-IH-吲哚， 0. 02Smmol (5. 6mg) PdCl2,0. 05mmo 1 (13. lmg) PPh3, lmmol (69. lmg) Na2C03,再加入 I. 5mL 甲苯 溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在IKTC的油浴中反应20小时，反应结束后，所得产物先用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，粗 产物用石油醚和二氯甲烷（体积比10 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度大 于99 %的2-氯-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（79. Img)，分离产率63 %。
[0057] 所述5-氯-2-(2-碘苯基）-1Η-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= Cl，R2 = Η，
[0058]
[0059] 所述2-氯-6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式⑴所示，其中R1 = Cl, R2= H,
[0060]
[0061] 所述2-氯-6H-异吲哚并[2, 1-α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：? NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 73 (dd，J = 16. 4, 7. 8Hz，2H)，7. 55 - 7. 45 (m，2H)，7. 35 (ddd，J = 8. 6, 5. 5, I. 6Hz，2H)，7. 21 (dd，J = 8. 5, I. 8Hz，1H)，6. 50 (s，1H)。
[0062] 实施例5
[0063] 2-硝基-6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= NO 2, R2= H)的合 成方法，包括以下步骤：
[0064] 向25ml的小瓶中加入磁子，0· 5mmol (182. lmg) 2-(2-碘苯基）-5_硝基-IH-吲噪， 0· 025mmol (5. 6mg) Pd (OAc) 2,0· 05mmol (13. lmg) PPh3,0· 5mmol (69. lmg) K2C03,再加入 I. 5mL 甲苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm 的C0,在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃 取，用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物， 所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比2 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99%的2-硝基-6!1-异吲哚并[2，1-€[]吲哚-6-酮（58.41^)，分离产率 63%〇
[0065] 所述2-(2-碘苯基）-5-硝基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= NO 2, R2 =H，
[0066]
[0067] 所述2-硝基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = NO2, R2= Η,
[0068]
[0069] 所述2-硝基-6Η-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：IH NMR(400MHz，CDC13)
[0070] 实施例6
[0071] 3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α]吲哚-6-酮（结构式I中R1=H, R2= CH3)的合 成方法，包括以下步骤：
[0072] 向25ml的小瓶中加入磁子，0. 5mmol (167. Img) 2-(2-碘苯基）_6_甲基-IH-吲噪， 0· 025mmol (5. 6mg)Pd(N03)2,0. 05mmol (13. lmg)PPh3,0. 5mmol (69. lmg)K2C03,再加入 ImL 甲 苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的 CO,在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取， 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所 述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30:1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99 %的3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（mg)，分离产率66 %。
[0073] 所述2-(2-碘苯基）-6-甲基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= H，R2 = CH3,
[0074]
[0075] 所述3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = H，R2= CH 3，
[0076]
[0077] 所述3-甲基-6Η-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据： 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 79 - 7. 68 (m, 2H), 7. 56 - 7. 44 (m, 2H), 7. 35 (ddd, J = 8· 6, 5· 5, I. 6Hz, 2H), 7· 21 (dd, J = 8· 5, I. 8Hz, 1H)，6· 50 (s, 1H)。
[0078] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发 明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发 明的专利保护范围内。
【主权项】
1. 一种6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特征在于：其包括如 下步骤：在高压釜中将2-(2-碘苯基）_吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，在反应体系 中充入一定压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6Η-异吲哚并 [2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物； 所述2-(2-碘苯基）_吲哚的结构如式（II)所示：所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的结构如式⑴所示：所述式⑴和（II)中，R1选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基； 所述式⑴和（II)中，R2选自下述两个基团中的一种：氢或甲基。2. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述催化剂为Pd (OAc) 2、？(1(：12或Pd (NO 3) 2中的一种。3. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述配体为PPh3。4. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述碱为Et3N、似20)3或K 2C03中的一种。5. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，对二甲苯，间二甲苯，邻二甲苯或苯甲 醚中的一种。6. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，所述配体的用量为 2-(2-碘苯基）-吲噪摩尔用量的10-20%，所述碱用量为2-(2-碘苯基）-吲噪摩尔用量的 100-200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和2-(2-碘苯基）-吲哚完全溶解。7. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述羰基化反应的温度为90-110°C，反应时间为20-24小时。8. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，依次进行萃取、洗涤、干燥、浓缩。9. 根据权利要求8所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂，所述洗涤是水洗三次，所述干燥是以无水硫酸镁 为干燥剂，所述浓缩采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分离 树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液。10. 根据权利要求9所述的6Η-异吲哚并[2, 1-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法， 其特征在于：所述合成方法具体如下：向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子，0. 5mmol2-(2-碘 苯基）-吲哚，〇· 〇25mmol Pd(0Ac)2,0. 05mmolPPh3,0. 5mmol K2CO3，再加入 2mL 甲苯溶剂，将 小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通入20atm的C0,在 100°C的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再用蒸 馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所述粗 产物用体积比为石油醚和乙酸乙酯混合液做洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行 柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮。
【专利摘要】本发明公开了一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：在高压釜中将2-(2-碘苯基)-吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，体系中充入一定压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物。本发明采用一氧化碳作为碳源一步合成6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物，催化体系简单，操作简便。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN104892614
【申请号】CN201510277563
【发明人】黄秋锋, 傅淑蓉, 李彬彬, 张晓凤, 林深
【申请人】福建师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工成品催化合成技术领域，具体涉及一种6Η-异吲哚并 [2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 以6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮为骨架的化合物广泛分布在自然界中，是很 多药用植物的有效成分，有丰富的生物活性和药物价值。特别是在保护细胞核DNA，防止细 胞癌变，抗癌细胞增殖方面有突出表现。目前制备6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的方 法主要有：（1)先通过2-硝基苯甲醛和膦叶立德进行witting反应再还原后进行内酰胺环 化反应制得；（2)将叔丁基异氰与2-(2-溴苯基）吲哚进行反应制得；（3)将2-(2, 2溴乙烯 基）苯胺与酰卤发生酰胺化反应然后再经过两步脱HBr偶联反应制得；(4)通过吲哚与苯 酰氯进行酰胺化反应制得（1H-吲哚-1-基）（苯基）甲酮，然后进行分子内C-C偶联反应 而制得。以上四条路径，存在不足：原料在自然界中并非广泛存在，需要事先制备，制备成本 昂贵；反应步骤冗长，操作步骤复杂，有较多的副产物生成；反应原子利用率低。因此，需要 研宄和开发一种更为直接、经济的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种更为直接，经济的方法来合成6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲 哚-6-酮衍生物。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] -种6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：在高 压釜中将2-(2-碘苯基）_吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，在反应体系中充入一定 压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6Η-异吲哚并[2, 1-α ] 叼丨噪-6-酮衍生物；
[0006] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的结构如式（II)所示：
[0007]
[0008] 所述6H-异咄哚开L2, 1- α」咄哚-6-
酮佑生物的结构如式⑴所示：
[0009]
[0010] 所述式⑴和（II)中，RpR2选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基。
[0011] 所述催化剂为？(1((^(3)2、？(1(：12或 Pd(NO 3)2 中的一种。
[0012] 所述配体为PPh3。
[0013] 所述碱为Et3N、似20)3或K 2C03中的一种。
[0014] 所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，对二甲苯，间二甲苯，邻二甲苯或苯甲 醚中的一种。
[0015] 所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，优选5% ;所述配 体的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的10-20%，优选10% ;所述碱用量为2-(2-碘 苯基）-吲哚摩尔用量的100-200%，优选100%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和 2-(2-碘苯基）-吲哚完全溶解。
[0016] 所述羰基化反应的温度为90-110°C，优选100°C，反应时间为20-24小时，优选24 小时。
[0017] 进一步，所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，依次进行萃取、洗涤、干燥、浓 缩。
[0018] 所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂，所述洗涤是水洗三次，所述干燥是以无水硫酸 镁为干燥剂，所述浓缩采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分 离树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液。
[0019] 进一步，所述合成方法具体如下：向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子， 0· 5mmol2-(2-碘苯基）-吲哚，0· 025mmol Pd (OAc) 2,0· 05mmolPPh3,0. 5mmol K2CO3,再加入 2mL甲苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通 入20atm的C0,在100°C的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂 进行萃取，再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得 到粗产物，所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液做洗脱剂， 以150-200mL的200~300目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, l-α ] 吲哚-6-酮。
[0020] 本发明采用以上技术方案，采用一氧化碳作为碳源一步合成6Η-异吲哚并 [2, l-α ]吲哚-6-酮及其衍生物。本发明所述6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的 合成方法具有以下优点：1)反应一步完成，操作简便，副产物少；2)反应以CO作为羰基源， 原子经济性高，符合绿色化学要求；3)催化剂体系对底物的普适性强，应用范围广，可根据 实际需要设计合成各种6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物。
【具体实施方式】
[0021] 为详细说明本发明的技术内容、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本 发明做进一步描述。
[0022] -种6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0023] 向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子，2- (2-碘苯基）-吲哚，催化剂，配体，碱，有机溶 剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通入20atm的 CO气体，在90-110°C的油浴中反应20-24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂 进行萃取，再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得 到粗产物，所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行 柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮；
[0024] 其中，所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，所述配体的 用量为2- (2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的10-20 %，所述碱用量为2- (2-碘苯基）-吲哚摩尔 用量的100-200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和原料（II)完全溶解，所述硅胶用 量为 150-200mL ;
[0025] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的结构如式（II)所示：
[0026]
[0027] 所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的结构如式⑴所示：
[0028]
[0029] 所述式⑴和（II)中，RpR2选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基。
[0030] 实施例1
[0031] 6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= H，R2 = Η)的合成方法，包 括以下步骤：
[0032] 向25ml的小瓶中力卩入0· 5mmol(159. 6mg)2-(2-碘苯基）-1Η-吲哚， 0. 05mmo 1 (11. 2mg) Pd (OAc) 2,0· Immol (26. 2mg) PPh3,0· 5mL Et3Pv^Pl 2mL N, N-二甲基甲醜 胺，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再用 蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，粗产物用石 油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30:1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度大于 99 %的6H-异吲哚并[2，1-α]吲哚-6-酮（130. 2mg)，分离产率75 %。
[0033] 所述2-(2-碘苯基）-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= H，R2= H，
[0034]
[0035] 所述6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1= H，R2 = H
[0036]
[0037] 所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 93 - 7. 88 (m, 1H) , 7. 80 - 7. 75 (m, I Η) , 7. 57 - 7. 49 (m, 2H) , 7. 46 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 39 - 7. 32 (m, 1H) , 7. 30 - 7. 27 (m, 1H), 7. 20 - 7. 14 (m, 1H), 6. 65 - 6. 61(m, 1H) 〇
[0038] 实施例2
[0039] 2-甲基-6Η-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= CH 3, R2= Η)的合 成方法，包括以下步骤：
[0040] 向25ml的小瓶中加入0· 5mmol (167. Img) 2- (2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚， 0. 02Smmol (5. 6mg) Pd (OAc)2,0. 05mmo 1 (13. lmg) PPh3,0· 5mmol (69. lmg) K2C03,再加入 ImL 甲 苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的 C0,在KKTC的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取， 再用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物， 所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99%的2-甲基-6!1-异吲哚并[2，1-€[]吲哚-6-酮（113.31^)，分离产率 97%〇
[0041] 所述2-(2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= CH 3, R2 =H，
[0042]
[0043] 所述2-甲基-6H-异吲哚并[2，1_ α]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = CH3, R2= Η,
[0044]
[0045] 所述2-甲基-6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数 据：咕 NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 78 - 7. 70 (m, 2H) , 7. 54 - 7. 45 (m, 2H) , 7. 36 -7· 20 (m, 2H)，7· 08 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 2· 39 (s, 3H), I. 66 (s, 1H)。
[0046] 实施例3
[0047] 2-溴-6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= Br，R 2 = Η)的合成 方法，包括以下步骤：
[0048] 向 25ml 的小瓶中加入 0· 5mmol (199. Omg) 5-溴-2- (2-碘苯基）-IH-吲哚， 0· 025mmol (5. 6mg)PdCl2,0· 05mmol (13. lmg)PPh3,0· 5mmol (69. lmg)K2C03,再加入 ImL 甲苯 溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在90°C的油浴中反应24小时，反 应结束后，所得产物先用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所 述粗产物用石油醚和二氯甲烷（体积比4 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度 大于99 %的2-溴-6H-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（73. 5mg)，分离产率49 %。
[0049] 所述5-溴-2-(2-碘苯基）-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1== Br，R2 = H，
[0050] ''I
[0051] 所述2-溴-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式⑴所示，其中R1 = Br，R2= H
[0052]
[0053] 所述2-溴-6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数 据：咕 NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 8 1 - 7. 66 (m, 2H) , 7. 58 - 7. 45 (m, 3H) , 7. 39 -7· 25 (m, 2H)，6· 49 (s, 1H) 〇
[0054] 实施例4
[0055] 2-氯-6Η-异吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= Cl，R2 = Η)的合成 方法，包括以下步骤：
[0056] 向 25ml 的小瓶中加入 0· 5mmol (176. 7mg) 5-氯-2- (2-碘苯基）-IH-吲哚， 0. 02Smmol (5. 6mg) PdCl2,0. 05mmo 1 (13. lmg) PPh3, lmmol (69. lmg) Na2C03,再加入 I. 5mL 甲苯 溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的CO, 在IKTC的油浴中反应20小时，反应结束后，所得产物先用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，粗 产物用石油醚和二氯甲烷（体积比10 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶）得到纯度大 于99 %的2-氯-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（79. Img)，分离产率63 %。
[0057] 所述5-氯-2-(2-碘苯基）-1Η-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= Cl，R2 = Η，
[0058]
[0059] 所述2-氯-6Η-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式⑴所示，其中R1 = Cl, R2= H,
[0060]
[0061] 所述2-氯-6H-异吲哚并[2, 1-α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：? NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 73 (dd，J = 16. 4, 7. 8Hz，2H)，7. 55 - 7. 45 (m，2H)，7. 35 (ddd，J = 8. 6, 5. 5, I. 6Hz，2H)，7. 21 (dd，J = 8. 5, I. 8Hz，1H)，6. 50 (s，1H)。
[0062] 实施例5
[0063] 2-硝基-6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮（结构式I中R1= NO 2, R2= H)的合 成方法，包括以下步骤：
[0064] 向25ml的小瓶中加入磁子，0· 5mmol (182. lmg) 2-(2-碘苯基）-5_硝基-IH-吲噪， 0· 025mmol (5. 6mg) Pd (OAc) 2,0· 05mmol (13. lmg) PPh3,0· 5mmol (69. lmg) K2C03,再加入 I. 5mL 甲苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm 的C0,在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃 取，用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物， 所述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比2 :1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99%的2-硝基-6!1-异吲哚并[2，1-€[]吲哚-6-酮（58.41^)，分离产率 63%〇
[0065] 所述2-(2-碘苯基）-5-硝基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= NO 2, R2 =H，
[0066]
[0067] 所述2-硝基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = NO2, R2= Η,
[0068]
[0069] 所述2-硝基-6Η-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据：IH NMR(400MHz，CDC13)
[0070] 实施例6
[0071] 3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α]吲哚-6-酮（结构式I中R1=H, R2= CH3)的合 成方法，包括以下步骤：
[0072] 向25ml的小瓶中加入磁子，0. 5mmol (167. Img) 2-(2-碘苯基）_6_甲基-IH-吲噪， 0· 025mmol (5. 6mg)Pd(N03)2,0. 05mmol (13. lmg)PPh3,0. 5mmol (69. lmg)K2C03,再加入 ImL 甲 苯溶剂，将小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，向高压釜中通入20atm的 CO,在KKTC的油浴中反应24小时，反应结束后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取， 用蒸馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所 述粗产物用石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比30:1)做洗脱剂柱分离（200-300目硅胶） 得到纯度大于99 %的3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（mg)，分离产率66 %。
[0073] 所述2-(2-碘苯基）-6-甲基-IH-吲哚的结构如式（II)所示，其中R1= H，R2 = CH3,
[0074]
[0075] 所述3-甲基-6H-异吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的结构如式（I)所示，其中R1 = H，R2= CH 3，
[0076]
[0077] 所述3-甲基-6Η-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振数据： 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 79 - 7. 68 (m, 2H), 7. 56 - 7. 44 (m, 2H), 7. 35 (ddd, J = 8· 6, 5· 5, I. 6Hz, 2H), 7· 21 (dd, J = 8· 5, I. 8Hz, 1H)，6· 50 (s, 1H)。
[0078] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发 明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发 明的专利保护范围内。
【主权项】
1. 一种6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特征在于：其包括如 下步骤：在高压釜中将2-(2-碘苯基）_吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，在反应体系 中充入一定压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6Η-异吲哚并 [2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物； 所述2-(2-碘苯基）_吲哚的结构如式（II)所示：所述6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的结构如式⑴所示：所述式⑴和（II)中，R1选自下述基团中的任意一种：氢，甲基，氯，溴或硝基； 所述式⑴和（II)中，R2选自下述两个基团中的一种：氢或甲基。2. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述催化剂为Pd (OAc) 2、？(1(：12或Pd (NO 3) 2中的一种。3. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述配体为PPh3。4. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述碱为Et3N、似20)3或K 2C03中的一种。5. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，对二甲苯，间二甲苯，邻二甲苯或苯甲 醚中的一种。6. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述催化剂的用量为2-(2-碘苯基）-吲哚摩尔用量的5-10%，所述配体的用量为 2-(2-碘苯基）-吲噪摩尔用量的10-20%，所述碱用量为2-(2-碘苯基）-吲噪摩尔用量的 100-200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂和2-(2-碘苯基）-吲哚完全溶解。7. 根据权利要求1所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述羰基化反应的温度为90-110°C，反应时间为20-24小时。8. 根据权利要求1所述的6H-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，依次进行萃取、洗涤、干燥、浓缩。9. 根据权利要求8所述的6Η-异吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，其特 征在于：所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂，所述洗涤是水洗三次，所述干燥是以无水硫酸镁 为干燥剂，所述浓缩采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分离 树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液。10. 根据权利要求9所述的6Η-异吲哚并[2, 1-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法， 其特征在于：所述合成方法具体如下：向25ml的小瓶中加入磁力搅拌子，0. 5mmol2-(2-碘 苯基）-吲哚，〇· 〇25mmol Pd(0Ac)2,0. 05mmolPPh3,0. 5mmol K2CO3，再加入 2mL 甲苯溶剂，将 小瓶加盖，插针，放入盛有少量硅油的50mL高压釜中，然后向高压釜中通入20atm的C0,在 100°C的油浴中反应24小时，反应完成后，所得产物用乙酸乙酯作萃取剂进行萃取，再用蒸 馏水洗涤三次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，然后将滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物，所述粗 产物用体积比为石油醚和乙酸乙酯混合液做洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行 柱层析分离得到6H-异吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮。
【专利摘要】本发明公开了一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：在高压釜中将2-(2-碘苯基)-吲哚、催化剂、配体、碱放入有机溶剂中，体系中充入一定压力的CO气体进行羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物。本发明采用一氧化碳作为碳源一步合成6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物，催化体系简单，操作简便。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN104892614
【申请号】CN201510277563
【发明人】黄秋锋, 傅淑蓉, 李彬彬, 张晓凤, 林深
【申请人】福建师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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