银杏内酯k衍生物及其制备方法和用图
银杏内酯k衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的的药理作 用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯 C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。
[0003] 其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和 红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。文献"中国药学杂志.2011，46(13) :993-997"、 "中国现代应用药学.2011，28 (10) : 877-880 "等相续报道了银杏内酯K不仅是一种强血小 板活化因子（PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减 少组织坏死。可见银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏 内酯K(GK)结构如下：
[0004]
[0005] 由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生 物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。
[0006] 因此，有必要对银杏内酯K进行进一步的结构修饰，以期发现水溶性更好、活性更 高的银杏内酯K衍生物，用于心脑血管疾病的防治。
【发明内容】
[0007] 为解决上述问题，本发明通过将银杏内酯K的10-位羟基转化为带有氨基的醚类 结构，提供了一种水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物。
[0008] 本发明提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009] u
η
[0010] 其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环；所述含1-8 个碳原子的连接骨架是指主链和支链一共具有1-8个碳原子的连接骨架；所述氨基既包 括-NH 2，还包括各类取代的氨基和环氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。
[0011] 进一步优选地，所述B具有下述通式Bl或B2:
[0012]
[0013] 其中，RjPR 2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；η选自2-6。
[0014] 进一步优选地，所述&和R2分别独立地选自氢、甲基或乙基。
[0015] 进一步优选地，所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃 基。
[0016] 进一步优选地，所述A表示-CH2CH2-。
[0017] 进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一：
[0018]
[0019] 进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷 酸盐或乙酸盐。
[0020] 本发明还提供了一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，它是以银杏 内酯K(GK)和卤代化合物（II )制备得到式I化合物，反应过程如下：
[0021]
[0022] 其中，A和B具有前述的含义，X表示卤原子。
[0023] 进一步优选地，所述反应是在碱和催化剂存在的条件下反应的，反应的溶剂选自 二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多 种，优选乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
[0024] 进一步优选地，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三 乙胺的中的任一种或多种。所述碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯或纺，优选钠和钾。
[0025] 进一步优选地，所述X表示氯原子或溴原子，催化剂为碘化物。
[0026] 进一步优选地，所述碘化物选自碘化钾。
[0027] 进一步优选地，所述银杏内酯K、卤代化合物、碱、催化剂的摩尔比为： 1:1. 2:10:1。
[0028] 进一步优选地，所述反应温度为30-90 °C。
[0029] 进一步优选地，所述的制备方法包括以下步骤：
[0030] (1)先由银杏内酯B(GB)经消去反应制得银杏内酯K(GK);
[0031] (2)再以步骤⑴的银杏内酯K(GK)为原料，按照权利要求13所述的制备方法得 到式I化合物，反应过程如下：
[0032] r\
r\
[0033] 其中，A和B具有权利要求1中所述的含义，X表示卤原子。
[0034] 进一步优选地，所述步骤（1)为：将银杏内酯B(GB)溶于干燥的有机溶剂，混合均 匀后，惰性气体保护下降温冷却至〇~_25°C，加入适量的氟化剂，保温反应0. 5h，升温至常 温，反应完毕后向反应液中加入适量的纯化水，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取水层，除去乙酸 乙酯得油状物，柱层析纯化即得。
[0035] 进一步优选地，所述的有机溶液选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。
[0036] 进一步优选地，所述的惰性气体选自氮气、氩气或氖气中的任一种或多种。
[0037] 进一步优选地，所述的氟化剂为二乙胺基三氟化硫（DAST)或双（2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫；与银杏内酯B的体积用量比为2mL/g~10mL/g。
[0038] 进一步优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇=10:1~30:1。
[0039] 本发明还提供了一种药物组合物，它是所述化合物或其药学上可接受的盐为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0040] 本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑 血管疾病的药品的用途。
[0041] 进一步优选地，所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性 心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主 干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感 染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉 瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出 血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺 栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心 力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、 脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢 性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
[0042] 实验结果证明，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性 更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物 制备工艺简便，适合于工业化生产。
[0043] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0044] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0045] 图1为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的液质联用图谱（LC-MS);
[0046] 图2为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的核磁氢谱（1H-NMR)。
【具体实施方式】
[0047] 本发明中所用原料均来自市售的商品。
[0048] 试剂的来源如下：
[0049] 银杏内酯B(GB):南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。
[0050] 二乙胺基三氟化硫（DAST):萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。
[0051] 2-氯乙胺盐酸盐：百灵威科技有限公司，批号：2014081501。
[0052] 碳酸钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014093001。
[0053] 碘化钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：20121018。
[0054] 盐酸乙醇溶液：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014031001。
[0055] 甲磺酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014061701。
[0056] 实施例1银杏内酯K的制备
[0057] 将50g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷IOOmL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件 下降温冷却至-25°C。滴加200mL DAST (即与银杏内酯B体积重量比为4mL/g)，保温反应 〇. 5h ;然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入500mL纯化 水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯 化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化/V ￥li= 20:1)得 白色固体银杏内酯K共12. 5g，收率26. 15%，HPLC纯度为99. 20% ;
[0058] LC-MS :407. 2 [M+H+]，835. 3 [2M+Na+]。
[0059] 1H-NMR (DMSO, 400MHz) : 1. 04 (s，9H，t-Bu)，2. 16-2. 20 (dd，1H，8-H)，1. 86-1. 88 (m ，5H，-CH3 ;7-H)，3· 82-3. 85 (dd，1H，卜Η)，4· 99-5. 01 (d，1H，2-H)，5· 16-5. 17 (d，1H，卜OH)， 5. 46-5. 47 (d，1H，10-H)，5. 05-5. 53 (dd，1H，6-H)，6. 05 (d，1H，12-H)，7. 17-7. 18 (d，1H，10-OH) 〇
[0060] 实施例2 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的制备
[0061] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0. 85g二甲胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82g KI催化剂（1.(^卩），在30°〇下反应，直至原料银杏 内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析纯化（V 5 油醚:V乙酸乙2:1)后得白色固体〇.67g GK-1，收率28.51%，HPLC纯度".40%。
[0062] LC-MS :478. 2 [M+H+] 〇
[0063] 1H-NMR (CDCl3,400MHz) ： I. 11 (s, 9H, t-Bu), I. 63-1. 64 (dd, 1H, 8-H), 2. 08-2. 09 (s, 3H, H-CH3), 2. 00 (s, 2H, 7-H), 2. 30 (s, 6H, (CH3) 2N-), I. 27, 2. 34-2. 37, 2. 69-2. 76, 3. 52-3. 56 (s, d, mx2, 1Hx4, NCH2CH2O), 4. 03-4. 05 (d, 1H, 1-H), 4. 62-4. 65 (m, 1H, l-〇H), 4. 67 (s, 1H, I 0-H)，4. 74 (dd, 1H, 6-H)，5. 57 (s, 1H, 2-H)，5. 94 (s, 1H, 12-H)。
[0064] 实施例3 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K(GK-2)的制备
[0065] 将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.68g 2-氯乙胺盐酸盐（L2eq)、 6. 81g碳酸钠（IOe q)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。 冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化1:1)后 得白色固体0.5(^61(-2，收率22.62%。册^：纯度99.13%。
[0066] LC-MS :450. 20 [M+H+]。
[0067] 实施例4 10-0-(甲胺基乙基）银杏内酯K(GK-3)的制备
[0068] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0. 77g甲胺基氯乙烷盐酸盐 (I. 2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82gKI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.62861(-3，收率27.19%;册^：纯度99.25%。
[0069] LC-MS :464. 15[M+H+] 〇
[0070] 实施例5 10-0-(1-吡嗪基乙基）银杏内酯K(GK-4)的制备
[0071] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入I. 09g吡嗪基-2-氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.81861(-4，收率31.76%。册^：纯度98.94%。
[0072] LC-MS :518. 27 [M+H+]。
[0073] 实施例6 10-0-(二乙胺基乙基）银杏内酯K(GK-5)的制备
[0074] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入I. 02g二乙胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.73861(-5，收率29.32%。册^：纯度99.26%。
[0075] LC-MS :506. 18[M+H+] 〇
[0076] 实施例7 10-0-(乙胺基乙基）银杏内酯K(GK-6)的制备
[0077] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.85g乙胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体 0.67g GK-6,收率 28.51%。HPLC 纯度 99. 17%。
[0078] LC-MS :478. 23 [M+H+]。
[0079] 实施例8 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的制备
[0080] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入0· 85g二甲胺基氯 乙烷盐酸盐（1.2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82g KI催化剂（1.(^9)，在90°〇下反应，直 至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析 纯化（V石油醚:V乙酸乙 2:1)后得白色固体0.6? GK-1，收率27.98%，HPLC纯度"·27%。
[0081] 实施例9 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐的制备
[0082] 将3. OglO-O-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中， 向其中慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，逐渐析出白色固体，滴毕后降温搅拌30min，过滤，干 燥，即得10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐2. 6g，收率81. 25%。
[0083] 实施例10 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐的制备
[0084] 将3. OglO-O-(氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中，向其中 慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，滴加完毕后降温搅拌30min，过滤，干燥，即得10-0-(氨基乙 基）银杏内酯K盐酸盐2. 4g，收率75.0%。
[0085] 实施例11 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K甲磺酸盐的制备
[0086] 将2. OglO-O-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于20mL无水乙醇中，向 其中慢慢滴加20ml甲磺酸乙醇混合溶液（V wss :ViS= 1:3)，滴加完毕后降温搅拌30min， 过滤，干燥，即得10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐1.95g，收率81. 3%。
[0087] 以下用试验例的方式说明本发明的有益效果。
[0088] 试验例1水溶性试验
[0089] 测定方法：取样品研成细粉，定量称取目标化合物加入纯化水中，超声考察其溶解 性。结果如表1所示。
[0090] 表1水溶性试验
[0091]
[0092] 结果表明，银杏内酯K衍生物及其盐的水溶性较银杏内酯K有明显的改善。
[0093] 试验例2生物活性试验
[0094] 本活性试验的样品选自银杏内酯Κ、10-0_(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)、 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐、10-0-(氨基乙基）银杏内酯K(GK_2)和 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐。
[0095] 血小板聚集反应与血栓的形成、动脉粥样硬化等诸多心脑血管的发病过程密切相 关。发明人采用比浊法，以PAF为诱导剂，初步考察体外各样品对PAF诱导的血小板聚集的 影响，并以血小板聚集抑制率为指标。具体实验方法如下：
[0096] A.取健康的新西兰白兔，以3%戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉，腹主动脉插管取血，以 3. 8 %枸橡酸钠抗凝（血与抗凝剂体积比为9:1)，室温下200 Xg离心10min，吸取上层富血 小板血衆（platelet rich plasma, PRP)，剩余血液SOOOr.mirf1离心10min，吸取上清液贫 血小板血衆（platelet poor plasma，PPP)。制备好的PRP应在3h内用完。
[0097] B.精密吸取 1 μ 1 不同浓度（2 μ mol · L 丨、4 μ mol · L 丨、8 μ mol · L 丨、16 μ mol · L 〇 的样品溶液，加入到200 μ IPRP中，空白对照组加入等体积溶剂DMS0, 37°C孵育3min后，用 PPP调零，再加入5mg · T1PAF溶液5 μ 1，于37°C搅拌条件下观察用药前后PRP在5min内 的最大聚集率，并按以下公式计算血小板聚集抑制率。结果如表2所示。
[0098] 血小板聚集抑制率/%=(空白对照组最大聚集率一给药组最大聚集率）/空白对 照组最大聚集率X 100%。
[0099] 表2体外抑制PAF诱导的血小板聚集作用
[0100]
[0101] 实验结果证明，银杏内酯K衍生物及其盐的生物活性较银杏内酯K有显著的提高。
[0102] 综上所述，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高 的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备 工艺简便，适合于工业化生产。
【主权项】
1. 通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B具有下 述通式Bl或B2:其中，&和R2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；η选自2-6。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R JP R 2分 别独立地选自氢、甲基或乙基。4. 根据权利要求1-3任一一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃基。5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A表 示-CH2CH2-O6. 根据权利要求1-3或5任一一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述化合物选自如下化合物之一：7. 权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接 受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀 酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐。8. -种制备权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征 在于：以银杏内酯K(GK)和卤代化合物（II )制备得到式I化合物，反应过程如下：其中，A和B具有权利要求1-5任 项中所述的含义，X表不齒原子。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述反应是在碱和催化剂存在的条 件下反应的，反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙 酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属 碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三乙胺的中的任一种或多种。11. 根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于：所述X表示氯原子或溴原子， 催化剂为碘化物。12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述碘化物选自碘化钾。13. 根据权利要求8-12任一一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为 30-90。。。14. 一种药物组合物，它是以权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的 盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。15. 权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药 物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。16. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述的心脑血管疾病包含高血压、先心 病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管 再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发 性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、 营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性 动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑 中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失 常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合 并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴 呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾 病或肾功能异常。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅰ所示的银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。
【IPC分类】A61P19/06, C07D493/22, A61P9/12, A61K31/365, A61P25/28, A61P9/00, A61P9/10, A61P3/10, A61P9/06, A61P9/04, A61P13/12, A61P3/06, A61P3/00, A61P7/02
【公开号】CN104892628
【申请号】CN201510367161
【发明人】李大雄, 柯鸿, 樊小波, 孙毅
【申请人】成都百裕科技制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的的药理作 用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯 C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。
[0003] 其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和 红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。文献"中国药学杂志.2011，46(13) :993-997"、 "中国现代应用药学.2011，28 (10) : 877-880 "等相续报道了银杏内酯K不仅是一种强血小 板活化因子（PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减 少组织坏死。可见银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏 内酯K(GK)结构如下：
[0004]
[0005] 由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生 物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。
[0006] 因此，有必要对银杏内酯K进行进一步的结构修饰，以期发现水溶性更好、活性更 高的银杏内酯K衍生物，用于心脑血管疾病的防治。
【发明内容】
[0007] 为解决上述问题，本发明通过将银杏内酯K的10-位羟基转化为带有氨基的醚类 结构，提供了一种水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物。
[0008] 本发明提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009] u
η
[0010] 其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环；所述含1-8 个碳原子的连接骨架是指主链和支链一共具有1-8个碳原子的连接骨架；所述氨基既包 括-NH 2，还包括各类取代的氨基和环氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。
[0011] 进一步优选地，所述B具有下述通式Bl或B2:
[0012]
[0013] 其中，RjPR 2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；η选自2-6。
[0014] 进一步优选地，所述&和R2分别独立地选自氢、甲基或乙基。
[0015] 进一步优选地，所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃 基。
[0016] 进一步优选地，所述A表示-CH2CH2-。
[0017] 进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一：
[0018]
[0019] 进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷 酸盐或乙酸盐。
[0020] 本发明还提供了一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，它是以银杏 内酯K(GK)和卤代化合物（II )制备得到式I化合物，反应过程如下：
[0021]
[0022] 其中，A和B具有前述的含义，X表示卤原子。
[0023] 进一步优选地，所述反应是在碱和催化剂存在的条件下反应的，反应的溶剂选自 二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多 种，优选乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
[0024] 进一步优选地，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三 乙胺的中的任一种或多种。所述碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯或纺，优选钠和钾。
[0025] 进一步优选地，所述X表示氯原子或溴原子，催化剂为碘化物。
[0026] 进一步优选地，所述碘化物选自碘化钾。
[0027] 进一步优选地，所述银杏内酯K、卤代化合物、碱、催化剂的摩尔比为： 1:1. 2:10:1。
[0028] 进一步优选地，所述反应温度为30-90 °C。
[0029] 进一步优选地，所述的制备方法包括以下步骤：
[0030] (1)先由银杏内酯B(GB)经消去反应制得银杏内酯K(GK);
[0031] (2)再以步骤⑴的银杏内酯K(GK)为原料，按照权利要求13所述的制备方法得 到式I化合物，反应过程如下：
[0032] r\
r\
[0033] 其中，A和B具有权利要求1中所述的含义，X表示卤原子。
[0034] 进一步优选地，所述步骤（1)为：将银杏内酯B(GB)溶于干燥的有机溶剂，混合均 匀后，惰性气体保护下降温冷却至〇~_25°C，加入适量的氟化剂，保温反应0. 5h，升温至常 温，反应完毕后向反应液中加入适量的纯化水，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取水层，除去乙酸 乙酯得油状物，柱层析纯化即得。
[0035] 进一步优选地，所述的有机溶液选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。
[0036] 进一步优选地，所述的惰性气体选自氮气、氩气或氖气中的任一种或多种。
[0037] 进一步优选地，所述的氟化剂为二乙胺基三氟化硫（DAST)或双（2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫；与银杏内酯B的体积用量比为2mL/g~10mL/g。
[0038] 进一步优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇=10:1~30:1。
[0039] 本发明还提供了一种药物组合物，它是所述化合物或其药学上可接受的盐为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0040] 本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑 血管疾病的药品的用途。
[0041] 进一步优选地，所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性 心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主 干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感 染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉 瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出 血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺 栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心 力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、 脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢 性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
[0042] 实验结果证明，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性 更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物 制备工艺简便，适合于工业化生产。
[0043] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0044] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0045] 图1为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的液质联用图谱（LC-MS);
[0046] 图2为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的核磁氢谱（1H-NMR)。
【具体实施方式】
[0047] 本发明中所用原料均来自市售的商品。
[0048] 试剂的来源如下：
[0049] 银杏内酯B(GB):南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。
[0050] 二乙胺基三氟化硫（DAST):萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。
[0051] 2-氯乙胺盐酸盐：百灵威科技有限公司，批号：2014081501。
[0052] 碳酸钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014093001。
[0053] 碘化钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：20121018。
[0054] 盐酸乙醇溶液：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014031001。
[0055] 甲磺酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014061701。
[0056] 实施例1银杏内酯K的制备
[0057] 将50g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷IOOmL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件 下降温冷却至-25°C。滴加200mL DAST (即与银杏内酯B体积重量比为4mL/g)，保温反应 〇. 5h ;然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入500mL纯化 水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯 化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化/V ￥li= 20:1)得 白色固体银杏内酯K共12. 5g，收率26. 15%，HPLC纯度为99. 20% ;
[0058] LC-MS :407. 2 [M+H+]，835. 3 [2M+Na+]。
[0059] 1H-NMR (DMSO, 400MHz) : 1. 04 (s，9H，t-Bu)，2. 16-2. 20 (dd，1H，8-H)，1. 86-1. 88 (m ，5H，-CH3 ;7-H)，3· 82-3. 85 (dd，1H，卜Η)，4· 99-5. 01 (d，1H，2-H)，5· 16-5. 17 (d，1H，卜OH)， 5. 46-5. 47 (d，1H，10-H)，5. 05-5. 53 (dd，1H，6-H)，6. 05 (d，1H，12-H)，7. 17-7. 18 (d，1H，10-OH) 〇
[0060] 实施例2 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的制备
[0061] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0. 85g二甲胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82g KI催化剂（1.(^卩），在30°〇下反应，直至原料银杏 内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析纯化（V 5 油醚:V乙酸乙2:1)后得白色固体〇.67g GK-1，收率28.51%，HPLC纯度".40%。
[0062] LC-MS :478. 2 [M+H+] 〇
[0063] 1H-NMR (CDCl3,400MHz) ： I. 11 (s, 9H, t-Bu), I. 63-1. 64 (dd, 1H, 8-H), 2. 08-2. 09 (s, 3H, H-CH3), 2. 00 (s, 2H, 7-H), 2. 30 (s, 6H, (CH3) 2N-), I. 27, 2. 34-2. 37, 2. 69-2. 76, 3. 52-3. 56 (s, d, mx2, 1Hx4, NCH2CH2O), 4. 03-4. 05 (d, 1H, 1-H), 4. 62-4. 65 (m, 1H, l-〇H), 4. 67 (s, 1H, I 0-H)，4. 74 (dd, 1H, 6-H)，5. 57 (s, 1H, 2-H)，5. 94 (s, 1H, 12-H)。
[0064] 实施例3 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K(GK-2)的制备
[0065] 将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.68g 2-氯乙胺盐酸盐（L2eq)、 6. 81g碳酸钠（IOe q)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。 冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化1:1)后 得白色固体0.5(^61(-2，收率22.62%。册^：纯度99.13%。
[0066] LC-MS :450. 20 [M+H+]。
[0067] 实施例4 10-0-(甲胺基乙基）银杏内酯K(GK-3)的制备
[0068] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0. 77g甲胺基氯乙烷盐酸盐 (I. 2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82gKI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.62861(-3，收率27.19%;册^：纯度99.25%。
[0069] LC-MS :464. 15[M+H+] 〇
[0070] 实施例5 10-0-(1-吡嗪基乙基）银杏内酯K(GK-4)的制备
[0071] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入I. 09g吡嗪基-2-氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.81861(-4，收率31.76%。册^：纯度98.94%。
[0072] LC-MS :518. 27 [M+H+]。
[0073] 实施例6 10-0-(二乙胺基乙基）银杏内酯K(GK-5)的制备
[0074] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入I. 02g二乙胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体0.73861(-5，收率29.32%。册^：纯度99.26%。
[0075] LC-MS :506. 18[M+H+] 〇
[0076] 实施例7 10-0-(乙胺基乙基）银杏内酯K(GK-6)的制备
[0077] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.85g乙胺基氯乙烷盐酸盐 (1.2eq)、6.81g碳酸钾（IOeq)及0.82g KI催化剂，在60°C下反应，直至原料银杏内酯K反 应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化:V Mis = 2:1)后得白色固体 0.67g GK-6,收率 28.51%。HPLC 纯度 99. 17%。
[0078] LC-MS :478. 23 [M+H+]。
[0079] 实施例8 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的制备
[0080] 将2. Og银杏内酯K溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入0· 85g二甲胺基氯 乙烷盐酸盐（1.2eq)、6. 81g碳酸钾（IOeq)及0. 82g KI催化剂（1.(^9)，在90°〇下反应，直 至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析 纯化（V石油醚:V乙酸乙 2:1)后得白色固体0.6? GK-1，收率27.98%，HPLC纯度"·27%。
[0081] 实施例9 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐的制备
[0082] 将3. OglO-O-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中， 向其中慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，逐渐析出白色固体，滴毕后降温搅拌30min，过滤，干 燥，即得10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐2. 6g，收率81. 25%。
[0083] 实施例10 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐的制备
[0084] 将3. OglO-O-(氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中，向其中 慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，滴加完毕后降温搅拌30min，过滤，干燥，即得10-0-(氨基乙 基）银杏内酯K盐酸盐2. 4g，收率75.0%。
[0085] 实施例11 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K甲磺酸盐的制备
[0086] 将2. OglO-O-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K加热搅拌溶解于20mL无水乙醇中，向 其中慢慢滴加20ml甲磺酸乙醇混合溶液（V wss :ViS= 1:3)，滴加完毕后降温搅拌30min， 过滤，干燥，即得10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐1.95g，收率81. 3%。
[0087] 以下用试验例的方式说明本发明的有益效果。
[0088] 试验例1水溶性试验
[0089] 测定方法：取样品研成细粉，定量称取目标化合物加入纯化水中，超声考察其溶解 性。结果如表1所示。
[0090] 表1水溶性试验
[0091]
[0092] 结果表明，银杏内酯K衍生物及其盐的水溶性较银杏内酯K有明显的改善。
[0093] 试验例2生物活性试验
[0094] 本活性试验的样品选自银杏内酯Κ、10-0_(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)、 10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐、10-0-(氨基乙基）银杏内酯K(GK_2)和 10-0-(氨基乙基）银杏内酯K盐酸盐。
[0095] 血小板聚集反应与血栓的形成、动脉粥样硬化等诸多心脑血管的发病过程密切相 关。发明人采用比浊法，以PAF为诱导剂，初步考察体外各样品对PAF诱导的血小板聚集的 影响，并以血小板聚集抑制率为指标。具体实验方法如下：
[0096] A.取健康的新西兰白兔，以3%戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉，腹主动脉插管取血，以 3. 8 %枸橡酸钠抗凝（血与抗凝剂体积比为9:1)，室温下200 Xg离心10min，吸取上层富血 小板血衆（platelet rich plasma, PRP)，剩余血液SOOOr.mirf1离心10min，吸取上清液贫 血小板血衆（platelet poor plasma，PPP)。制备好的PRP应在3h内用完。
[0097] B.精密吸取 1 μ 1 不同浓度（2 μ mol · L 丨、4 μ mol · L 丨、8 μ mol · L 丨、16 μ mol · L 〇 的样品溶液，加入到200 μ IPRP中，空白对照组加入等体积溶剂DMS0, 37°C孵育3min后，用 PPP调零，再加入5mg · T1PAF溶液5 μ 1，于37°C搅拌条件下观察用药前后PRP在5min内 的最大聚集率，并按以下公式计算血小板聚集抑制率。结果如表2所示。
[0098] 血小板聚集抑制率/%=(空白对照组最大聚集率一给药组最大聚集率）/空白对 照组最大聚集率X 100%。
[0099] 表2体外抑制PAF诱导的血小板聚集作用
[0100]
[0101] 实验结果证明，银杏内酯K衍生物及其盐的生物活性较银杏内酯K有显著的提高。
[0102] 综上所述，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高 的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备 工艺简便，适合于工业化生产。
【主权项】
1. 通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B具有下 述通式Bl或B2:其中，&和R2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；η选自2-6。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R JP R 2分 别独立地选自氢、甲基或乙基。4. 根据权利要求1-3任一一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃基。5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A表 示-CH2CH2-O6. 根据权利要求1-3或5任一一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述化合物选自如下化合物之一：7. 权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接 受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀 酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐。8. -种制备权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征 在于：以银杏内酯K(GK)和卤代化合物（II )制备得到式I化合物，反应过程如下：其中，A和B具有权利要求1-5任 项中所述的含义，X表不齒原子。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述反应是在碱和催化剂存在的条 件下反应的，反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙 酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属 碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三乙胺的中的任一种或多种。11. 根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于：所述X表示氯原子或溴原子， 催化剂为碘化物。12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述碘化物选自碘化钾。13. 根据权利要求8-12任一一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为 30-90。。。14. 一种药物组合物，它是以权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的 盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。15. 权利要求1-7任一一项所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药 物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。16. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述的心脑血管疾病包含高血压、先心 病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管 再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发 性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、 营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性 动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑 中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失 常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合 并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴 呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾 病或肾功能异常。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅰ所示的银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。
【IPC分类】A61P19/06, C07D493/22, A61P9/12, A61K31/365, A61P25/28, A61P9/00, A61P9/10, A61P3/10, A61P9/06, A61P9/04, A61P13/12, A61P3/06, A61P3/00, A61P7/02
【公开号】CN104892628
【申请号】CN201510367161
【发明人】李大雄, 柯鸿, 樊小波, 孙毅
【申请人】成都百裕科技制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月29日
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