一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
【专利说明】一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
[0001] (一）技术领域 本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及 其制备方法、药物组合物及应用。
[0002] (二）【背景技术】 依维莫司（Everolimus)是一种口服有效的雷帕霉素（Rapamycin)类似物，属于新一 代大环内醋类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司（Novartis Corp.)开发， 于2004年3月首先在德国上市，迄今已在全球几十个国家临床应用，主要适用于处于轻到 中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。
[0003] 依维莫司和雷帕霉素的结构式如下所示：
[0004] 涉及依维莫司制备的专利有6892212208(1094/09010)，另外匈牙利特瓦药厂有 限公司就大环内酯物质（包括依维莫可）的结晶与纯化方法在中国申请了发明专利（公 开号CN1768066)。除此以外，还有公开发表的论文（J. Labelled Compd. Radiopharm. 2000，113-120)提及了依维莫司的合成方法。但是己报道的依维莫斯的制备工艺由于产 率低，成本高，并不适合工业化生产，因此有必要研发能够满足实际生产所需的制备工艺。
[0005] 多烯大环内酯属于氧化敏感性药物活性成分。现有技术中(例如CN1876657B)，稳 定多烯大环内酯的方法包括：把抗氧化剂加入到纯化的大环内酯中，优选在分离步骤开始 时进行。优选的抗氧剂例如2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)、维生素 E或C，抗氧剂的用 量为0.01~0. 5% (基于多烯大环内酯的用量)。虽然含抗氧剂的多烯大环内酯改善了稳定 性，但抗氧剂的引入等于引入了不希望的非活性物质杂质。
[0006] 因此，本领域仍需要开发能够改善大环内酯物质（包括依维莫司）稳定性的方法。 [0007](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种晶体形式的依维莫司及其制备方法，所 述晶体形式的依维莫司，在没有抗氧剂的存在下也表现出良好的稳定性。本发明还涉及所 述晶体形式的依维莫司的制备方法、其药物组合物及其在制备药物中的应用。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为
其特征在于，使用Cu-Κα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2Θ角度处具有特 征峰：4·8±0·2°、5·4±0·2°、6·1±0·2°、9·9±0·2°、12·9±0·2°、17·2±0·2°、 20. 3±0· 2° 和 25. 4±0· 2°。
[0009] 在本发明优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司的X-射线粉末衍 射图在以下2Θ角度处具有特征峰：4. 8±0. 2°、5. 4±0. 2°、6. 1±0. 2°、9. 6±0. 2°、 9·9±0·2 °、11·1±0·2 °、12·2±0·2 °、12·9±0·2 °、17·2±0·2 °、19·7±0·2 °、 20·3±0·2°、23·8±0·2°、25·4±0·2° 和 25·8±0·2°。 在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司具有基本上如图1所示 的X-射线粉末衍射图。
[0010] 本发明晶体形式的依维莫司，熔点为158~160°C ;对比现有技术CN1876657B制备 的依维莫司的熔点为146~147°C，本发明晶体形式的依维莫司热稳定性好。
[0011] 根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，其含有前述任一项所述的晶体 形式的依维莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
[0012] 本发明的药物组合物可以适合口服、胃肠外给药、局部(例如皮肤）给药、眼、鼻或 吸入(如肺）给药。优选为口服药物组合物，优选为不含水的药物组合物。
[0013] 本发明的药物组合物可以含有另外的载体或助剂，例如润滑剂、崩解剂、表面活性 剂、载体、稀释剂和调味剂等。其可以是液体形式，例如溶液、悬浮液或乳液例如微乳液， 如在USP5, 536, 729中所公开的形式；或者可以是固体形式，例如胶囊、片剂、糖衣丸、粉 剂（包括微粒化或其它减小的颗粒）、固体分散体和颗粒剂等，例如W097/03654所记载的 形式，这些文献内容在此引入作为参考；或者可以是半固体形式例如软膏、凝胶、乳液和糊 剂。这些药物组合物优选适合口服给药的形式。优选是固体形式。
[0014] 可以按照现有技术的方法制备本发明的药物组合物：在搅拌下，把本发明的依维 莫司同另外的载体或助剂混合；这些成分可以粉碎或磨碎，如果需要，可以进行压制，例如 压成片剂。
[0015] 根据本发明的目的，本发明提供前述任一项所述晶体形式的依维莫司或其药物组 合物在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生 性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。
[0016] 根据本发明的目的，本发明提供一种治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身 免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的方法，所述方法包括给予需要 的患者治疗有效量的前述任一项所述的晶体形式的依维莫司或其药物组合物。
[0017] 根据本发明的目的，本发明提供所述晶体形式的依维莫司的制备方法，包括以下 步骤：从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶剂由 C3~C5醚、C1~C4醇和水组成。
[0018] 优选地，先将依维莫司在C3~C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶 剂中结晶依维莫司。
[0019] 所述C3~C5醚可以是甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙 醚、四氢呋喃；优选地，所述C3~C5醚为乙醚或甲基叔丁基醚。
[0020] 所述C1~C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇；优选 地，所述C1~C4醇为乙醇或异丙醇。
[0021] 优选地，所述溶剂由乙醚、乙醇和水组成。
[0022] 更优选地，由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中，水的体积百分比为30%~80%，乙醚和乙 醇的体积比为2:1~1:2,依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
[0023] 优选地，该制备方法的操作温度为室温(约10°C ~30°C)。
[0024] 采用本领域的常规方法收集晶体形式的依维莫司，一般包括分离和干燥。所述分 离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤 纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固 体全部沉至离心管底部。所述干燥，采用本领域的常规方法例如鼓风干燥或减压干燥；干燥 设备为鼓风烘箱或真空烘箱；干燥可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于〇. 〇9Mpa ; 干燥温度为室温；干燥时间为1〇~72小时，优选为10~48小时。
[0025] 本发明制备方法的起始原料依维莫司，可根据专利文献W094/09010公开的方法 制备。
[0026] 本发明晶体形式的依维莫司即使不含抗氧剂，在储存时也显示出增高的稳定性。 例如：该晶体形式的依维莫司用铝箔包装、在50°C开口瓶中储存1周后，经高效液相色谱 (HPLC)检测，其副产物和降解产物的总含量小于含0. 2% BHT的现有技术样品，且该晶体形 式的依维莫司的晶型未发生变化。此外，本发明晶体形式依维莫司的制备方法工序简便，可 在室温下操作，适合产业化生产。
[0027] (四）【附图说明】 图1是本发明晶体形式的依维莫司的XRPD图。
[0028] (五）【具体实施方式】 参考以下实施例进一步说明本发明，而不是对本发明进行限制。
[0029] 检测仪器及方法： X-射线粉末衍射（XRPD):仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜祀波长 为I. 54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、Θ -2 Θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye 探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在 室温下测试，将样品放在无反射板上。检测条件为：角度范围：3 - 40-2 Θ，步长：〇. 〇2°2 Θ， 速度：0.2秒/步。
[0030] 恪点数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖（除 非特别说明）的铝坩埚内，以10°c /min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品 从室温升至200°C，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。本申请中，熔点是按起 始温度来报告的。
[0031] 如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
[0032] 如无特别说明，实施例中的温度为室温。
[0033] 实施例1 取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和300毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅 拌下在2小时内滴入到I. 0升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌2小时，之后在-10°C 减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式的依维莫 司。
[0034] 其XRPD图见图1。
[0035] 其熔点为 158~160°C。
[0036] 实施例2 取100g依维莫司溶解于200毫升无水乙醇和400毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在 搅拌下在1. 5小时内滴入到400毫升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌2小时，之后 在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式 的依维莫司。
[0037] 实施例3 取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和250毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅 拌下在2小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌2小时，之后在-KTC 减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式的依维莫 司。
[0038] 实施例4 取125g依维莫司溶解于250毫升无水乙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该 溶液在搅拌下在1小时内滴入到2. 0升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌3小时，之后 在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式 的依维莫司。
[0039] 实施例5 取125g依维莫司溶解于250毫升无水异丙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将 该溶液在搅拌下在1小时内滴入到2. 0升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌3小时，之 后在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形 式的依维莫司。
[0040] 实施例6 所述C3~C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为甲醇。
[0041] 其他与实施例1相同。
[0042] 实施例7 所述C3~C5醚为甲基丙基醚，所述C1~C4醇为正丙醇。
[0043] 其他与实施例2相同。
[0044] 实施例8 所述C3~C5醚为甲基异丙基醚，所述C1~C4醇为正丁醇。
[0045] 其他与实施例3相同。
[0046] 实施例9 所述C3~C5醚为甲基叔丁基醚，所述C1~C4醇为仲丁醇。
[0047] 其他与实施例4相同。
[0048] 实施例10 所述C3~C5醚为四氢呋喃，所述C1~C4醇为异丁醇。
[0049] 其他与实施例5相同。
[0050] 实施例11 所述C3~C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为异丁醇。
[0051] 其他与实施例5相同。
[0052] 实施例12 取100g依维莫司溶解于500毫升无水甲醇和500毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该 溶液在搅拌下在〇. 4小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌0. 5小 时，之后在-KTC减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥8小时，得到本发明晶体 形式的依维莫司。
[0053] 实施例2~12制备的样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图和熔点，说明 实施例2~12样品和实施例1样品是相同的晶型。
[0054] 测试例 根据专利文献CN1876657B实施例2的方法，制备得到现有技术的依维莫司样品，其中 含 0· 2% (w/w)的 BHT。
[0055] 取现有技术的依维莫司样品(含0. 2% BHT)、本发明实施例1晶体形式的依维莫司 的样品（不含抗氧剂)，分别用铝箔包装，置于50°C开口瓶中，储存1周后，检测样品中副产 物和降解产物的总含量，结果见表1。
[0056] 表1副产物和降解产物的总含量对比表
表1结果显示：经50°C储存1周后，本发明晶体形式的依维莫司中副产物和降解产物 的总含量小于含0.2% BHT的现有技术样品。说明本发明晶体形式的依维莫司稳定性好，即 使不含抗氧剂、在高温储存时也显示出增高的稳定性。
【主权项】
1. 一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为2. 根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：使用Cu-Κα辐射，其 X-射线粉末衍射图在以下2Θ角度处具有特征峰：4.8±0. 2°、5.4±0. 2°、6. 1±0. 2°、 9·9±0·2°、12·9±0·2°、17·2±0·2°、20·3±0·2° 和 25·4±0·2°。3. 根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其X-射线粉末衍射 图在以下 2Θ 角度处具有特征峰：4·8±0·2°、5·4±0·2°、6·1±0·2°、9·6±0·2°、 9·9±0·2 °、11·1±0·2 °、12·2±0·2 °、12·9±0·2 °、17·2±0·2 °、19·7±0·2 °、 20·3±0·2°、23·8±0·2°、25·4±0·2° 和 25·8±0·2°。4. 根据权利要求1或2或3所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其熔点为 158~160。。。5. -种药物组合物，其特征在于：其含有权利要求1~4中任一项所述晶体形式的依维 莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。6. 权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司或权利要求5所述药物组合物， 其特征在于：在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮 喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。7. 权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：包括 以下步骤：从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶 剂由C3~C5醚、C1~C4醇和水组成。8. 根据权利要求7所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：先将依维莫 司在C3~C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶剂中结晶依维莫司。9. 根据权利要求7或8所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述 C3~C5醚为甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃，所述 C1~C4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇。10. 根据权利要求9所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述溶剂由 乙醚、乙醇和水组成，所述由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中水的体积百分比为30°/『80%，乙醚 和乙醇的体积比为2:1~1:2,依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
【专利摘要】本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及其制备方法、药物组合物及应用。使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.9±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和25.4±0.2°。在没有抗氧剂的存在下也表现出了良好的稳定性。
【IPC分类】A61P37/02, A61P37/06, A61K31/436, A61P11/06, A61P29/00, A61P35/00, C07D498/18
【公开号】CN104892632
【申请号】CN201510300174
【发明人】袁异
【申请人】道中道（菏泽）制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月3日
【专利说明】一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
[0001] (一）技术领域 本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及 其制备方法、药物组合物及应用。
[0002] (二）【背景技术】 依维莫司（Everolimus)是一种口服有效的雷帕霉素（Rapamycin)类似物，属于新一 代大环内醋类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司（Novartis Corp.)开发， 于2004年3月首先在德国上市，迄今已在全球几十个国家临床应用，主要适用于处于轻到 中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。
[0003] 依维莫司和雷帕霉素的结构式如下所示：
[0004] 涉及依维莫司制备的专利有6892212208(1094/09010)，另外匈牙利特瓦药厂有 限公司就大环内酯物质（包括依维莫可）的结晶与纯化方法在中国申请了发明专利（公 开号CN1768066)。除此以外，还有公开发表的论文（J. Labelled Compd. Radiopharm. 2000，113-120)提及了依维莫司的合成方法。但是己报道的依维莫斯的制备工艺由于产 率低，成本高，并不适合工业化生产，因此有必要研发能够满足实际生产所需的制备工艺。
[0005] 多烯大环内酯属于氧化敏感性药物活性成分。现有技术中(例如CN1876657B)，稳 定多烯大环内酯的方法包括：把抗氧化剂加入到纯化的大环内酯中，优选在分离步骤开始 时进行。优选的抗氧剂例如2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)、维生素 E或C，抗氧剂的用 量为0.01~0. 5% (基于多烯大环内酯的用量)。虽然含抗氧剂的多烯大环内酯改善了稳定 性，但抗氧剂的引入等于引入了不希望的非活性物质杂质。
[0006] 因此，本领域仍需要开发能够改善大环内酯物质（包括依维莫司）稳定性的方法。 [0007](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种晶体形式的依维莫司及其制备方法，所 述晶体形式的依维莫司，在没有抗氧剂的存在下也表现出良好的稳定性。本发明还涉及所 述晶体形式的依维莫司的制备方法、其药物组合物及其在制备药物中的应用。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为
其特征在于，使用Cu-Κα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2Θ角度处具有特 征峰：4·8±0·2°、5·4±0·2°、6·1±0·2°、9·9±0·2°、12·9±0·2°、17·2±0·2°、 20. 3±0· 2° 和 25. 4±0· 2°。
[0009] 在本发明优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司的X-射线粉末衍 射图在以下2Θ角度处具有特征峰：4. 8±0. 2°、5. 4±0. 2°、6. 1±0. 2°、9. 6±0. 2°、 9·9±0·2 °、11·1±0·2 °、12·2±0·2 °、12·9±0·2 °、17·2±0·2 °、19·7±0·2 °、 20·3±0·2°、23·8±0·2°、25·4±0·2° 和 25·8±0·2°。 在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司具有基本上如图1所示 的X-射线粉末衍射图。
[0010] 本发明晶体形式的依维莫司，熔点为158~160°C ;对比现有技术CN1876657B制备 的依维莫司的熔点为146~147°C，本发明晶体形式的依维莫司热稳定性好。
[0011] 根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，其含有前述任一项所述的晶体 形式的依维莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
[0012] 本发明的药物组合物可以适合口服、胃肠外给药、局部(例如皮肤）给药、眼、鼻或 吸入(如肺）给药。优选为口服药物组合物，优选为不含水的药物组合物。
[0013] 本发明的药物组合物可以含有另外的载体或助剂，例如润滑剂、崩解剂、表面活性 剂、载体、稀释剂和调味剂等。其可以是液体形式，例如溶液、悬浮液或乳液例如微乳液， 如在USP5, 536, 729中所公开的形式；或者可以是固体形式，例如胶囊、片剂、糖衣丸、粉 剂（包括微粒化或其它减小的颗粒）、固体分散体和颗粒剂等，例如W097/03654所记载的 形式，这些文献内容在此引入作为参考；或者可以是半固体形式例如软膏、凝胶、乳液和糊 剂。这些药物组合物优选适合口服给药的形式。优选是固体形式。
[0014] 可以按照现有技术的方法制备本发明的药物组合物：在搅拌下，把本发明的依维 莫司同另外的载体或助剂混合；这些成分可以粉碎或磨碎，如果需要，可以进行压制，例如 压成片剂。
[0015] 根据本发明的目的，本发明提供前述任一项所述晶体形式的依维莫司或其药物组 合物在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生 性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。
[0016] 根据本发明的目的，本发明提供一种治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身 免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的方法，所述方法包括给予需要 的患者治疗有效量的前述任一项所述的晶体形式的依维莫司或其药物组合物。
[0017] 根据本发明的目的，本发明提供所述晶体形式的依维莫司的制备方法，包括以下 步骤：从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶剂由 C3~C5醚、C1~C4醇和水组成。
[0018] 优选地，先将依维莫司在C3~C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶 剂中结晶依维莫司。
[0019] 所述C3~C5醚可以是甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙 醚、四氢呋喃；优选地，所述C3~C5醚为乙醚或甲基叔丁基醚。
[0020] 所述C1~C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇；优选 地，所述C1~C4醇为乙醇或异丙醇。
[0021] 优选地，所述溶剂由乙醚、乙醇和水组成。
[0022] 更优选地，由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中，水的体积百分比为30%~80%，乙醚和乙 醇的体积比为2:1~1:2,依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
[0023] 优选地，该制备方法的操作温度为室温(约10°C ~30°C)。
[0024] 采用本领域的常规方法收集晶体形式的依维莫司，一般包括分离和干燥。所述分 离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤 纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固 体全部沉至离心管底部。所述干燥，采用本领域的常规方法例如鼓风干燥或减压干燥；干燥 设备为鼓风烘箱或真空烘箱；干燥可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于〇. 〇9Mpa ; 干燥温度为室温；干燥时间为1〇~72小时，优选为10~48小时。
[0025] 本发明制备方法的起始原料依维莫司，可根据专利文献W094/09010公开的方法 制备。
[0026] 本发明晶体形式的依维莫司即使不含抗氧剂，在储存时也显示出增高的稳定性。 例如：该晶体形式的依维莫司用铝箔包装、在50°C开口瓶中储存1周后，经高效液相色谱 (HPLC)检测，其副产物和降解产物的总含量小于含0. 2% BHT的现有技术样品，且该晶体形 式的依维莫司的晶型未发生变化。此外，本发明晶体形式依维莫司的制备方法工序简便，可 在室温下操作，适合产业化生产。
[0027] (四）【附图说明】 图1是本发明晶体形式的依维莫司的XRPD图。
[0028] (五）【具体实施方式】 参考以下实施例进一步说明本发明，而不是对本发明进行限制。
[0029] 检测仪器及方法： X-射线粉末衍射（XRPD):仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜祀波长 为I. 54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、Θ -2 Θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye 探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在 室温下测试，将样品放在无反射板上。检测条件为：角度范围：3 - 40-2 Θ，步长：〇. 〇2°2 Θ， 速度：0.2秒/步。
[0030] 恪点数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖（除 非特别说明）的铝坩埚内，以10°c /min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品 从室温升至200°C，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。本申请中，熔点是按起 始温度来报告的。
[0031] 如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
[0032] 如无特别说明，实施例中的温度为室温。
[0033] 实施例1 取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和300毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅 拌下在2小时内滴入到I. 0升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌2小时，之后在-10°C 减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式的依维莫 司。
[0034] 其XRPD图见图1。
[0035] 其熔点为 158~160°C。
[0036] 实施例2 取100g依维莫司溶解于200毫升无水乙醇和400毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在 搅拌下在1. 5小时内滴入到400毫升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌2小时，之后 在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式 的依维莫司。
[0037] 实施例3 取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和250毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅 拌下在2小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌2小时，之后在-KTC 减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式的依维莫 司。
[0038] 实施例4 取125g依维莫司溶解于250毫升无水乙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该 溶液在搅拌下在1小时内滴入到2. 0升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌3小时，之后 在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形式 的依维莫司。
[0039] 实施例5 取125g依维莫司溶解于250毫升无水异丙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将 该溶液在搅拌下在1小时内滴入到2. 0升水中，混合物冷却到-15°C并保持搅拌3小时，之 后在-15°C减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥24小时，得到本发明晶体形 式的依维莫司。
[0040] 实施例6 所述C3~C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为甲醇。
[0041] 其他与实施例1相同。
[0042] 实施例7 所述C3~C5醚为甲基丙基醚，所述C1~C4醇为正丙醇。
[0043] 其他与实施例2相同。
[0044] 实施例8 所述C3~C5醚为甲基异丙基醚，所述C1~C4醇为正丁醇。
[0045] 其他与实施例3相同。
[0046] 实施例9 所述C3~C5醚为甲基叔丁基醚，所述C1~C4醇为仲丁醇。
[0047] 其他与实施例4相同。
[0048] 实施例10 所述C3~C5醚为四氢呋喃，所述C1~C4醇为异丁醇。
[0049] 其他与实施例5相同。
[0050] 实施例11 所述C3~C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为异丁醇。
[0051] 其他与实施例5相同。
[0052] 实施例12 取100g依维莫司溶解于500毫升无水甲醇和500毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该 溶液在搅拌下在〇. 4小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-KTC并保持搅拌0. 5小 时，之后在-KTC减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空（ImmHg)干燥8小时，得到本发明晶体 形式的依维莫司。
[0053] 实施例2~12制备的样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图和熔点，说明 实施例2~12样品和实施例1样品是相同的晶型。
[0054] 测试例 根据专利文献CN1876657B实施例2的方法，制备得到现有技术的依维莫司样品，其中 含 0· 2% (w/w)的 BHT。
[0055] 取现有技术的依维莫司样品(含0. 2% BHT)、本发明实施例1晶体形式的依维莫司 的样品（不含抗氧剂)，分别用铝箔包装，置于50°C开口瓶中，储存1周后，检测样品中副产 物和降解产物的总含量，结果见表1。
[0056] 表1副产物和降解产物的总含量对比表
表1结果显示：经50°C储存1周后，本发明晶体形式的依维莫司中副产物和降解产物 的总含量小于含0.2% BHT的现有技术样品。说明本发明晶体形式的依维莫司稳定性好，即 使不含抗氧剂、在高温储存时也显示出增高的稳定性。
【主权项】
1. 一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为2. 根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：使用Cu-Κα辐射，其 X-射线粉末衍射图在以下2Θ角度处具有特征峰：4.8±0. 2°、5.4±0. 2°、6. 1±0. 2°、 9·9±0·2°、12·9±0·2°、17·2±0·2°、20·3±0·2° 和 25·4±0·2°。3. 根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其X-射线粉末衍射 图在以下 2Θ 角度处具有特征峰：4·8±0·2°、5·4±0·2°、6·1±0·2°、9·6±0·2°、 9·9±0·2 °、11·1±0·2 °、12·2±0·2 °、12·9±0·2 °、17·2±0·2 °、19·7±0·2 °、 20·3±0·2°、23·8±0·2°、25·4±0·2° 和 25·8±0·2°。4. 根据权利要求1或2或3所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其熔点为 158~160。。。5. -种药物组合物，其特征在于：其含有权利要求1~4中任一项所述晶体形式的依维 莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。6. 权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司或权利要求5所述药物组合物， 其特征在于：在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮 喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。7. 权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：包括 以下步骤：从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶 剂由C3~C5醚、C1~C4醇和水组成。8. 根据权利要求7所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：先将依维莫 司在C3~C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶剂中结晶依维莫司。9. 根据权利要求7或8所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述 C3~C5醚为甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃，所述 C1~C4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇。10. 根据权利要求9所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述溶剂由 乙醚、乙醇和水组成，所述由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中水的体积百分比为30°/『80%，乙醚 和乙醇的体积比为2:1~1:2,依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
【专利摘要】本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及其制备方法、药物组合物及应用。使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.9±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和25.4±0.2°。在没有抗氧剂的存在下也表现出了良好的稳定性。
【IPC分类】A61P37/02, A61P37/06, A61K31/436, A61P11/06, A61P29/00, A61P35/00, C07D498/18
【公开号】CN104892632
【申请号】CN201510300174
【发明人】袁异
【申请人】道中道（菏泽）制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月3日
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