氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯及其制备方法与应用
氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯及其制备方法与作为抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] 青蒿素是由我国科学家于1971年首次从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种 具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，并将其应用于恶性疟疾的治疗。长期临床发现青 蒿素具有水溶性和脂溶性差，治疗后反复发作，半衰期短和口服利用度差等缺点而限制了 它的应用，因此开发出了大量的半合成衍生物，例如：二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿 琥酯等。除了具有抗疟活性外，青蒿素类化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60,小鼠 白血病细胞P388,人乳腺癌细胞MCF7等肿瘤细胞都具有较好的抑制作用，还可以抑制血 管内皮细胞生长因子（VEGF)在肿瘤组织中的表达，是一类良好的抗肿瘤先导化合物。
[0003] 研宄表明，二烷基氨基二硫代甲酸盐(酯）可用作抗癌剂。可以作为超氧化物歧化 酶（SOD)的抑制剂，通过对SOD抑制，使癌细胞中的抗癌超氧自由基的活性及数量大大增 加。另外，它本身能抑制癌细胞的生长，可用作免疫缺陷病人修复免疫功能，可用于艾滋病 的治疗。发明人经过大量实验研宄发现，将二烷基氨基二硫代甲酸结构片段引入二氢青蒿 素的3-C位，所得的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯有较高的抗癌活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种抗癌效果好、毒性低的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的 衍生物。并提供了其在抗肿瘤活性中的应用。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的制备方法。
[0006] 本发明的再一目的在于提供上述氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的用途。
[0007] 以下对本发明进行详细描述。
[0008] 本发明提供以下通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，如下所示：
其中，RdPR2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧 基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。
[0009] 本发明提供了上述通式I化合物的制备方法，通式I的合成如下所示：
其中，X = Br，Cl成和R2为任意H和烃基；M = Na，K。
[0010] 本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的合成方法，所述反应溶剂为DMF、乙腈、 THF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、醇类，优选DMF、乙腈、醇类。
[0011] 本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作 用，因此，本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯可以用于制备抗肿瘤药物。
[0012] 通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施 例的任何限制。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(况妒二乙氨基二硫代甲酸基）亚 甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（1) 的制备 化合物（1)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.62g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八 氢-3-溴亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mLDMF，搅拌，加入2. 05g (0. 012mol)的况妒二乙基氨基二硫代甲酸钠，反应 12小时，减压蒸出溶剂。残渣加入20mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提 取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物（1 )，收率76%。
[0014] 实施例2 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(妒甲氨基二硫代甲酸基)亚甲基-6， 9-二甲基-H2-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（2)的制备 化合物（2)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.18g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八 氢-3-氯亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mL异丙醇，搅拌，加入1.55g (0. 012mol)妒甲基氨基二硫代甲酸钠和0. 82 g (0. 0005mol) KI，反应12小时，减压蒸出溶剂。残渣加入20mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌，分 层，水层用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物 (2)，收率 67%。
[0015] 实施例3 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV-(a-甲氧羰基）甲氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（3)的制备 化合物（3)的结构如下所示：
用2.24g (0.012mol)甲氧羰基）甲基氨基二硫代甲酸钠代替况，二乙基氨 基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（3)，收率79%。
[0016] 实施例4 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基）乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（4)的制备 化合物（4)的结构下所示：
r-u 用2.41g (0.012mol) Λ/- (a-甲氧羰基）乙基氨基二硫代甲酸钠代替况妒二乙氨 基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（4)，收率73%。
[0017] 实施例5 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (α-甲氧羰基)苯乙氨基二硫 代甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-」]-1，2-苯并二噻平-10 (3Η)醇（5)的制备 化合物（5)的结
用3. 32g (0. 012mol) (α-甲氧羰基）苯乙基氨基二硫代甲酸钠代替况妒二乙 氨基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（5)，收率71%。
[0018] 实施例6 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (α-羧基）乙氨基二硫代甲酸 基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3Η) 醇（6)的制备 化合物（6)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.62g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R ，8aS，9R，12S，12aR)_ 八 氢-3-溴亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mL异丙醇，搅拌，加入2. 24g (0.012mol)的，（α-羧基）乙基氨基二硫代甲 酸钠，反应15小时。反应液加入Imol · Γ1的NaOH溶液12mL，室温搅拌1小时，减压蒸出 溶剂，残液用Imol · L-1的HBr溶液3-4 mL调pH=2,加入20mL乙酸乙醋，搅拌，分层，水层 用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物（6)，收 率 68%。
[0019] 实施例7 (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR)-八氢-3-DV - ( α -羧基）苯乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（7)的制备 化合物（7)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入5. 37g(0.0 lmol)化合物（5)，加入甲醇15mL和Imol .L-1的NaOH 溶液12mL，室温搅拌1小时，蒸出溶剂，反应液用Imol · L-1的HCl溶液3-4 mL调pH=2,加 入15mL乙酸乙醋，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩， 柱层析纯化，得标的化合物（7)，收率92%。
[0020] 实施例8 氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠 S180腹水瘤细胞抑制活性 一、材料与方法 1. 动物：昆明种小鼠，5-8周龄，体重18-22 g，雌雄各半，由河北省实验动物中心提供； 2. 瘤株：小鼠肉瘤S180,由北京肿瘤医院提供； 3. 药品：双氢青蒿素纯品，由广州新南方青蒿药业有限公司提供； 4. 接种方法：将腹腔接种小鼠肉瘤S180细胞后一周的昆明小鼠颈椎脱臼处死，蜡版固 定，用碘伏、75%乙醇腹部局部消毒，在无菌条件下取出乳白色腹水液，与0.9%氯化钠注射 液1 :3稀释，每只小鼠用75%乙醇消毒，给右前腋窝皮下准确接种瘤液0.2 ml，接种过程在 I h内完成。
[0021] 5.分组给药：接种后第2天按体重随机分组，设阴性对照组、双氢青蒿素（20mg/ kg)组和氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯（20mg/kg)组。苦味酸标记，每组10只动物，阴性对 照组给0. 9%氯化钠注射液灌胃，双氢青蒿素20mg/kg腹腔注射1次，氨基二硫代甲酸二氢 青蒿素酯腹腔注射1次/d，均按0. 2ml/10g体重给药，连续10d，实验重复3次。于末次给 药后的第2天，称体重后颈椎脱白处死小鼠。完整剥取瘤块称重。计算抑瘤率，结果如下表 所示
二·结果 结果显示：氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作用。用 药后小鼠体重较双氢青蒿素组增重明显，毛色好，瘤体小，小鼠没有死亡，说明氨基二硫代 甲酸二氢青蒿素酯毒性较小。
【主权项】
1. 通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合物、盐，其特征是它 具有如下通式：式中，RdP R2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧 基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。2. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，其特征在于乂和R 2为各自独立的H和烃基。3. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，所述通式化合物的具体实例包括： (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(况妒二乙氨基二硫代甲酸基)亚甲 基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-]_]-1，2-苯并二噻平-10(3!〇醇（1); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(妒甲氨基二硫代甲酸基)亚甲基-6， 9-二甲基-H2-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（2); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV-(a-甲氧羰基）甲氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（3); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基）乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（4); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基)苯乙氨基二硫 代甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-」]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（5); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-羧基）乙氨基二硫代甲酸 基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H) 醇（6); (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR)-八氢-3-DV - ( α -羧基）苯乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（7)。4. 通式为I的化合物的制备方法，如下所示：其中，X = Br，Cl成和R2为任意H和烃基；M = Na，K，其特征在于，所述方法以3-溴 (氯）二氢青蒿素和取代的氨基二硫代甲酸盐为原料，一定的温度下，一定的溶剂中，通过 亲核取代反应，合成氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯。5. 根据权利1和4所述的通式I的合成方法，所述反应溶剂为DMF、乙腈、THF、DMSO、 N-甲基吡咯烷酮、丙酮、醇类，优选DMF、乙腈、醇类。6. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯在制备抗癌药物中的应 用。
【专利摘要】本发明公开了通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合物、盐，其中，R1和R2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作用。因此，本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯可以在制备抗肿瘤药物中应用。本发明公开了其制法。
【IPC分类】C07D498/20, A61P35/00, A61K31/357
【公开号】CN104892633
【申请号】CN201510283471
【发明人】张宝华, 刘斯婕, 史兰香, 郭瑞霞
【申请人】石家庄学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯及其制备方法与作为抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] 青蒿素是由我国科学家于1971年首次从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种 具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，并将其应用于恶性疟疾的治疗。长期临床发现青 蒿素具有水溶性和脂溶性差，治疗后反复发作，半衰期短和口服利用度差等缺点而限制了 它的应用，因此开发出了大量的半合成衍生物，例如：二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿 琥酯等。除了具有抗疟活性外，青蒿素类化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60,小鼠 白血病细胞P388,人乳腺癌细胞MCF7等肿瘤细胞都具有较好的抑制作用，还可以抑制血 管内皮细胞生长因子（VEGF)在肿瘤组织中的表达，是一类良好的抗肿瘤先导化合物。
[0003] 研宄表明，二烷基氨基二硫代甲酸盐(酯）可用作抗癌剂。可以作为超氧化物歧化 酶（SOD)的抑制剂，通过对SOD抑制，使癌细胞中的抗癌超氧自由基的活性及数量大大增 加。另外，它本身能抑制癌细胞的生长，可用作免疫缺陷病人修复免疫功能，可用于艾滋病 的治疗。发明人经过大量实验研宄发现，将二烷基氨基二硫代甲酸结构片段引入二氢青蒿 素的3-C位，所得的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯有较高的抗癌活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种抗癌效果好、毒性低的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的 衍生物。并提供了其在抗肿瘤活性中的应用。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的制备方法。
[0006] 本发明的再一目的在于提供上述氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的用途。
[0007] 以下对本发明进行详细描述。
[0008] 本发明提供以下通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，如下所示：
其中，RdPR2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧 基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。
[0009] 本发明提供了上述通式I化合物的制备方法，通式I的合成如下所示：
其中，X = Br，Cl成和R2为任意H和烃基；M = Na，K。
[0010] 本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯的合成方法，所述反应溶剂为DMF、乙腈、 THF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、醇类，优选DMF、乙腈、醇类。
[0011] 本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作 用，因此，本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯可以用于制备抗肿瘤药物。
[0012] 通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施 例的任何限制。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(况妒二乙氨基二硫代甲酸基）亚 甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（1) 的制备 化合物（1)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.62g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八 氢-3-溴亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mLDMF，搅拌，加入2. 05g (0. 012mol)的况妒二乙基氨基二硫代甲酸钠，反应 12小时，减压蒸出溶剂。残渣加入20mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提 取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物（1 )，收率76%。
[0014] 实施例2 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(妒甲氨基二硫代甲酸基)亚甲基-6， 9-二甲基-H2-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（2)的制备 化合物（2)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.18g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八 氢-3-氯亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mL异丙醇，搅拌，加入1.55g (0. 012mol)妒甲基氨基二硫代甲酸钠和0. 82 g (0. 0005mol) KI，反应12小时，减压蒸出溶剂。残渣加入20mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌，分 层，水层用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物 (2)，收率 67%。
[0015] 实施例3 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV-(a-甲氧羰基）甲氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（3)的制备 化合物（3)的结构如下所示：
用2.24g (0.012mol)甲氧羰基）甲基氨基二硫代甲酸钠代替况，二乙基氨 基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（3)，收率79%。
[0016] 实施例4 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基）乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（4)的制备 化合物（4)的结构下所示：
r-u 用2.41g (0.012mol) Λ/- (a-甲氧羰基）乙基氨基二硫代甲酸钠代替况妒二乙氨 基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（4)，收率73%。
[0017] 实施例5 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (α-甲氧羰基)苯乙氨基二硫 代甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-」]-1，2-苯并二噻平-10 (3Η)醇（5)的制备 化合物（5)的结
用3. 32g (0. 012mol) (α-甲氧羰基）苯乙基氨基二硫代甲酸钠代替况妒二乙 氨基二硫代甲酸钠，其他操作同实施例1，得化合物（5)，收率71%。
[0018] 实施例6 (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (α-羧基）乙氨基二硫代甲酸 基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3Η) 醇（6)的制备 化合物（6)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入 3.62g (O.Olmol)的（3R，5aS，6R ，8aS，9R，12S，12aR)_ 八 氢-3-溴亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，31_]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mL异丙醇，搅拌，加入2. 24g (0.012mol)的，（α-羧基）乙基氨基二硫代甲 酸钠，反应15小时。反应液加入Imol · Γ1的NaOH溶液12mL，室温搅拌1小时，减压蒸出 溶剂，残液用Imol · L-1的HBr溶液3-4 mL调pH=2,加入20mL乙酸乙醋，搅拌，分层，水层 用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得标的化合物（6)，收 率 68%。
[0019] 实施例7 (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR)-八氢-3-DV - ( α -羧基）苯乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（7)的制备 化合物（7)的结构如下所示：
向干燥反应器中加入5. 37g(0.0 lmol)化合物（5)，加入甲醇15mL和Imol .L-1的NaOH 溶液12mL，室温搅拌1小时，蒸出溶剂，反应液用Imol · L-1的HCl溶液3-4 mL调pH=2,加 入15mL乙酸乙醋，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有机相，干燥，过滤，浓缩， 柱层析纯化，得标的化合物（7)，收率92%。
[0020] 实施例8 氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠 S180腹水瘤细胞抑制活性 一、材料与方法 1. 动物：昆明种小鼠，5-8周龄，体重18-22 g，雌雄各半，由河北省实验动物中心提供； 2. 瘤株：小鼠肉瘤S180,由北京肿瘤医院提供； 3. 药品：双氢青蒿素纯品，由广州新南方青蒿药业有限公司提供； 4. 接种方法：将腹腔接种小鼠肉瘤S180细胞后一周的昆明小鼠颈椎脱臼处死，蜡版固 定，用碘伏、75%乙醇腹部局部消毒，在无菌条件下取出乳白色腹水液，与0.9%氯化钠注射 液1 :3稀释，每只小鼠用75%乙醇消毒，给右前腋窝皮下准确接种瘤液0.2 ml，接种过程在 I h内完成。
[0021] 5.分组给药：接种后第2天按体重随机分组，设阴性对照组、双氢青蒿素（20mg/ kg)组和氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯（20mg/kg)组。苦味酸标记，每组10只动物，阴性对 照组给0. 9%氯化钠注射液灌胃，双氢青蒿素20mg/kg腹腔注射1次，氨基二硫代甲酸二氢 青蒿素酯腹腔注射1次/d，均按0. 2ml/10g体重给药，连续10d，实验重复3次。于末次给 药后的第2天，称体重后颈椎脱白处死小鼠。完整剥取瘤块称重。计算抑瘤率，结果如下表 所示
二·结果 结果显示：氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作用。用 药后小鼠体重较双氢青蒿素组增重明显，毛色好，瘤体小，小鼠没有死亡，说明氨基二硫代 甲酸二氢青蒿素酯毒性较小。
【主权项】
1. 通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合物、盐，其特征是它 具有如下通式：式中，RdP R2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧 基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。2. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，其特征在于乂和R 2为各自独立的H和烃基。3. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合 物、盐，所述通式化合物的具体实例包括： (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(况妒二乙氨基二硫代甲酸基)亚甲 基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-]_]-1，2-苯并二噻平-10(3!〇醇（1); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_八氢-3-(妒甲氨基二硫代甲酸基)亚甲基-6， 9-二甲基-H2-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（2); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV-(a-甲氧羰基）甲氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（3); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基）乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（4); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-甲氧羰基)苯乙氨基二硫 代甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12!1-吡喃并[4，3-」]-1，2-苯并二噻平-10 (3H)醇（5); (3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)_ 八氢-3-DV- (a-羧基）乙氨基二硫代甲酸 基]亚甲基-6,9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-l，2-苯并二噻平-10 (3H) 醇（6); (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR)-八氢-3-DV - ( α -羧基）苯乙氨基二硫代 甲酸基]亚甲基-6,9-二甲基-3,12-桥氧-12Η-吡喃并[4，3-j]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇（7)。4. 通式为I的化合物的制备方法，如下所示：其中，X = Br，Cl成和R2为任意H和烃基；M = Na，K，其特征在于，所述方法以3-溴 (氯）二氢青蒿素和取代的氨基二硫代甲酸盐为原料，一定的温度下，一定的溶剂中，通过 亲核取代反应，合成氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯。5. 根据权利1和4所述的通式I的合成方法，所述反应溶剂为DMF、乙腈、THF、DMSO、 N-甲基吡咯烷酮、丙酮、醇类，优选DMF、乙腈、醇类。6. 根据权利1所述的通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯在制备抗癌药物中的应 用。
【专利摘要】本发明公开了通式I的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯或其药学可接受的水合物、盐，其中，R1和R2为各自独立的H和烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羟基、羧基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代。本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯对小鼠肉瘤S180细胞有显著的抑制作用。因此，本发明的氨基二硫代甲酸二氢青蒿素酯可以在制备抗肿瘤药物中应用。本发明公开了其制法。
【IPC分类】C07D498/20, A61P35/00, A61K31/357
【公开号】CN104892633
【申请号】CN201510283471
【发明人】张宝华, 刘斯婕, 史兰香, 郭瑞霞
【申请人】石家庄学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
最新回复(0)