一种制备头孢噻肟钠晶体的方法
一种制备头孢噻肟钠晶体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠晶体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 头孢噻聘钠 （cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广， 抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。头孢噻肟钠分子 SC16H16N5O7S2Na,分子量477. 44,化学名称为（6R，7R-3-[(乙酰氧基）甲基]-7-[(2-氨 基-4-噻唑基）-(甲氧亚氨基）乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下所示。
[0003]
[0004]目前报道的头孢噻肟钠晶体的制备过程一般分两步：先通过成盐反应得到头孢噻 肟钠溶液，然后采用溶液结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。CN101486719A公开的方法中，首 先在丙酮-水混合溶剂中进行成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后向其中加入丙酮结晶出 头孢噻肟钠。其初始丙酮-水混合溶剂中丙酮体积分数为80. 5%，含量很高，再大量加入 丙酮，由于头孢噻肟钠在丙酮中难溶，所以溶液中过饱和度较大，初级成核难以避免，容易 成胶，严重影响搅拌混合效果、晶体产品质量。CN102584854A提出在无水体系中进行成盐 反应，然后加入析晶溶剂结晶头孢噻肟钠。头孢噻肟钠在所用的无水溶剂甲酰胺、乙酰胺、 二甲亚砜中易溶，在后续添加析晶溶剂的过程中极易因过饱和度激增使得爆发成核导致成 胶。CN103275101A公开了一种通过控制溶剂组成、晶种大小和用量，制备头孢噻肟钠晶体的 方法。该方法避免了胶凝，但控制条件较为苛刻，并增加了晶种的制备、添加过程，操作步骤 较多，易将空气中的粉尘引入到结晶器中，易使结晶体系染菌。CN103319504A公开的方法 同样需要加入晶种，且加晶种前溶析剂加入量过多，成胶仍难以避免。W02004063203A1用甲 醇、乙醇、丙酮和乙酸甲酯、乙酸乙酯等的混合溶剂作为反应溶剂进行成盐反应，然后再加 入酯类溶剂结晶头孢噻肟钠。由于所用反应溶剂溶解头孢噻肟钠的性能差，因此需加入胺 类溶剂做为助溶剂。但助溶剂具有强刺激性，不便操作，且危害健康。
[0005] 上述制备头孢噻肟钠晶体的方法都是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中，这个 过程特别容易出现胶凝现象：随着不良溶剂加入，过饱和度不断增大，头孢噻肟钠分子会通 过自组装交织成网络结构并包裹溶剂，外观呈半流动黏稠胶着状态，头孢噻肟钠在黏稠的 胶体中富集并与主体溶液分相。成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附在搅拌桨 或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。这也是目前溶液结晶法制备头孢 噻肟钠晶体存在的主要问题。因此，有必要开发一种能避免胶凝、收率高、操作简单的制备 头孢噻肟钠晶体的方法，而且能够得到稳定性好、纯度高的头孢噻肟钠晶体产品。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，有效 避免溶析头孢噻肟钠过程中的成胶，制得的晶体稳定性好，操作简单，易于工业化实现。
[0007] 本发明公开了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，技术方案包括：
[0008] (1)在10~30°C下，将浓度为0. 14~0. 7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶 剂中，然后降温至〇~9°C，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末；
[0009] (2)将得到的无定型粉末置于2~40°C、有机溶剂气氛或相对湿度为32~100% 的水的气氛中，静置转晶24~48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。
[0010] 上述方法，步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法为，配制乙酸钠溶液，搅拌下加 入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色过滤，得到头孢噻肟钠溶液，以 此为原料，进行步骤（1)的操作。配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、 异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮中的一种或多种的混合物；乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为 1 ~1. 2:1〇
[0011] 上述方法，步骤（1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、丙酮或丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢噻肟钠溶液体积的5~15 倍。
[0012] 上述方法，步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间10~240min。
[0013] 上述方法，步骤（1)中所述的降温速率是0· 2~1°C /min。
[0014] 上述方法，步骤（1)中干燥条件为，温度-70~0°C，绝压7~lOOPa，干燥12~ 36h〇
[0015] 上述方法，步骤（2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、 甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲 烷中的一种在2~40°C下形成的饱和蒸气。
[0016] 头孢噻肟钠的结晶过程，一般是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中进行溶析， 而在这个过程中特别容易出现胶凝现象，成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附 在搅拌桨或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。本发明方法与以往方法 截然不同，其特点是，在较短的10~240min时间内，将头孢噻肟钠溶液加入到不良溶剂中。 少量的头孢噻肟钠溶液与大量的不良溶剂快速混合，致使溶液处于超高过饱和状态，快速 析出的头孢噻肟钠为无定型聚集体，无任何粘附特性，有效地避免了胶凝现象。在-70~ 〇°C下进行低温减压干燥，可以有效降低溶剂分子的能量及运动速度，避免干燥过程中胶 凝，得到无定形粉末。该无定型是一种热力学不稳定的固体状态，其易潮解、热分解温度低、 保质期短。为此，本发明进一步提供了将无定型颗粒转化为高质量晶体产品的方法，将无定 型颗粒置于2~40°C、恒定湿度的空气或有机溶剂气氛中，溶剂分子被吸附进入无定型头 孢噻肟钠内部，使得孢噻肟钠分子重排，形成规则的周期结构，转晶得到头孢噻肟钠晶体。 产品粒度大、含量高，结晶度高，稳定性好，克服了无定型的缺陷。
[0017] 本发明公开的一种制备头孢噻肟钠晶体新的方法与现有的制备方法相比较，具有 以下有益的效果：该方法先制备无定型颗粒，并能有效地避免在溶析过程中的胶凝现象； 然后将无定型颗粒置于恒定的温度、气氛下，转化为结晶度高、稳定性好的晶体产品，克服 了无定型易潮解、稳定性差的问题。步骤（1)摩尔收率在96%以上，步骤（2)摩尔收率在 83. 5%以上，总摩尔收率在80%以上；晶体产品头孢噻肟钠含量高于95. 0%，如附图1所 示产品晶体衍射峰强，表明其结晶度高；附图2所示晶体分解温度206 ± 2°C，表明其稳定性 好；附图3是晶体的显微镜照片，附图4是晶体粒度分布图，可见晶体主粒度100 μπι左右， 分布集中、粒度趋近一致，故而晶体粒度大过滤速度快，解决了一般方法易胶凝及小粒度产 品过滤困难的问题。本发明方法操作简单，易于在实验室以及工业生产中实现。
【附图说明】
[0018] 图1 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粉末X-射线衍射图谱；
[0019] 图2 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的热重分析曲线；
[0020] 图3 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
[0021] 图4 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图；
[0022] 图5 :本发明实施例3所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
[0023] 图6 :本发明实施例4所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1 :
[0025] 配制0. 029g/mL乙酸钠的甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的 摩尔比为1. 2: 1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为 0. 14g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOOmin中内滴加至20°C下300mL甲醇中。滴加完毕 后以1°C /min的降温速率降温至5°C，经过滤，甲醇洗绦，在_70°C，绝压36Pa下干燥24h， 得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率97%。将得到的无定型粉末静置于30°C相对湿度为 32%的水气氛中24h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥36h，得到晶体产品，摩尔收率84%。 该过程总收率为81. 5%，晶体产品含量为95. 5%。
[0026] 所得晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；在207°C 开始分解，说明热稳定性好；晶体照片如附图3所示，粒度分布如附图4所示，晶体主粒度 为 100 μ m，粒度大且分布集中。
[0027] 实施例2 :
[0028] 配制0. 13g/mL的乙酸钠 N-N二甲基甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢 噻肟酸的摩尔比为1. 1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液， 浓度为0. 70g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOmin中内滴加至20°C下300mL乙醇和乙 酸乙酯混合溶剂中。滴加完毕后以1°C /min的降温速率降温至5°C，过滤，乙酸乙酯洗涤。 在-60°C，绝压IOOpa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96%。将得到的 无定型粉末静置于2°C饱和水蒸气中48h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥28h，得到晶体产 品，摩尔收率为83. 6%。过程总摩尔收率为80. 3%，晶体产品含量为95. 0%。
[0029] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明结晶度高；分解温度 为207°C，说明热稳定性好；晶体主粒度为110 y m，粒度大且分布集中。
[0030] 实施例3 :
[0031] 配制0. 048g/mL的乙酸钠的水溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩 尔比为1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0. 28g/ mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在20min内滴加至10°C下150mL乙酸乙酯中。滴加完毕后 以0. 2°C /min的降温速率降温至0°C，经过滤，乙酸乙酯洗绦，在_60°C，绝压IOOpa下干燥 36h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为98%。将得到的无定型粉末静置于20°C饱和 水蒸气中24h，洗涤、过滤后在40 °C下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为85. 5 %。过 程总摩尔收率为83. 8%，晶体产品含量为95. 8%。
[0032] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解 发生在206°C，热稳定性好；晶体照片如附图5所示，晶体主粒度为80 μ m。
[0033] 实施例4 :
[0034] 配制0. 058g/mL的乙酸钠甲酰胺与异丙醇混溶剂的溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸 钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.2:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻 肟钠溶液，浓度为〇. 28g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOOmin内滴加至10°C下450mL丙 酮与乙醇的混合溶剂中。滴加完毕后以0. 2°C /min的降温速率降温至0°C，经过滤，丙酮洗 涤，在-40°C，绝压36Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96%。将得 到的无定型粉末静置于40°C N-N二甲基甲酰胺的气氛中24h，洗涤、过滤后在40°C下减压 干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为83. 5%。过程总摩尔收率为80. 2%，晶体产品含量为 95. 1% 〇
[0035] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解 发生在207°C，说明热稳定性好；晶体粒度分布如附图6所示，晶体主粒度为150 μ m，粒度大 且分布集中。
[0036] 实施例5 :
[0037] 配制0. 079g/mL的乙酸钠 N-N二甲基甲酰胺和丙酮的混溶剂溶液，加入头孢噻肟 酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1. 1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的 头孢噻肟钠溶液，浓度为0. 42g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30°C下 450mL正丁醇中。滴加完毕后以0. 5°C /min的降温速率降温至9°C，经过滤，正丁醇洗涤， 在-20°C，绝压7Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96. 5%。将得到的 无定型粉末静置于20°C异丙醇气氛中30h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥24h，得到晶体 产品，摩尔收率为83. 5%。过程总摩尔收率为80. 6%，晶体产品含量为95. 4%。
[0038] 所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分 解温度为207°C，热稳定性好；晶体主粒度为120 μ m，粒度大且均一。
[0039] 实施例6 :
[0040] 配制0. 096g/mL的乙酸钠水与乙醇的混溶剂溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头 孢噻肟酸的摩尔比为1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液， 浓度为0. 56g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30°C下150mL乙酸丁酯中。 滴加完毕后以〇. 5°C /min的降温速率降温至9°C，后过滤，用60mL乙酸丁酯洗涤，在0°C， 7pa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96. 5%。将得到的无定型粉末静 置于40 °C乙醇气氛中36h，洗涤、过滤后在40 °C下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为 84%。该过程总摩尔收率为81. 1%，晶体产品含量为95. 7%。
[0041] 所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分 解温度为206°C，说明热稳定性好；晶体主粒度为100 y m，粒度大且分布集中。
[0042] 本发明公开和提出的头孢噻肟钠晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本 文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进 行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和 产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和 内容中。
【主权项】
1. 一种头孢噻肟钠晶体的制备方法；其特征是步骤如下： (1) 在10~30°C下，将浓度为0. 14~0. 7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶剂中， 然后降温至0~9°C，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末； (2) 将得到的无定型粉末置于2~40°C、有机溶剂气氛或相对湿度为32~100%的水 的气氛中，静置转晶24~48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。2. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的制备方 法：配制乙酸钠溶液，搅拌下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色 过滤，得到头孢噻肟钠溶液。3. 如权利要求2所述的方法，其特征是所述的配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N 二甲基甲酰胺、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇或丙酮中的一种或多种的混合物。4. 如权利要求2所述的方法，其特征是所述的乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1~ 1. 2:1〇5. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢 噻肟钠溶液体积的5~15倍。6. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间 10 ~240min。7. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中所述的降温速率是0. 2~ 1°C/min〇8. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤⑴中干燥条件为，温度-70~0°C， 绝压7~lOOPa，干燥12~36h。9. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲烷中的一种在2~40°C下形成的饱和蒸气。
【专利摘要】本发明公开了一种新颖的制备头孢噻肟钠晶体的方法。在10～30℃下，将头孢噻肟钠溶液加入到5～15倍于其体积的有机溶剂中，降温至0～9℃，经过滤、洗涤、干燥得到头孢噻肟钠无定型粉末。将无定型粉末置于2～40℃、有机溶剂气氛或相对湿度为32～100％的水的气氛中，静置转晶24～48小时，后经洗涤、过滤、干燥得到头孢噻肟钠晶体产品。所述方法有效地避免了溶析过程中的胶凝问题，操作简单，过程总摩尔收率在80％以上。所得晶体产品主粒度可达100μm、含量高、结晶度高、稳定性好。
【IPC分类】C07D501/34, C07D501/12
【公开号】CN104892636
【申请号】CN201510264083
【发明人】鲍颖, 高振国, 侯宝红, 郝红勋, 王召, 尹秋响, 王静康
【申请人】天津大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月21日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠晶体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 头孢噻聘钠 （cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广， 抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。头孢噻肟钠分子 SC16H16N5O7S2Na,分子量477. 44,化学名称为（6R，7R-3-[(乙酰氧基）甲基]-7-[(2-氨 基-4-噻唑基）-(甲氧亚氨基）乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下所示。
[0003]
[0004]目前报道的头孢噻肟钠晶体的制备过程一般分两步：先通过成盐反应得到头孢噻 肟钠溶液，然后采用溶液结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。CN101486719A公开的方法中，首 先在丙酮-水混合溶剂中进行成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后向其中加入丙酮结晶出 头孢噻肟钠。其初始丙酮-水混合溶剂中丙酮体积分数为80. 5%，含量很高，再大量加入 丙酮，由于头孢噻肟钠在丙酮中难溶，所以溶液中过饱和度较大，初级成核难以避免，容易 成胶，严重影响搅拌混合效果、晶体产品质量。CN102584854A提出在无水体系中进行成盐 反应，然后加入析晶溶剂结晶头孢噻肟钠。头孢噻肟钠在所用的无水溶剂甲酰胺、乙酰胺、 二甲亚砜中易溶，在后续添加析晶溶剂的过程中极易因过饱和度激增使得爆发成核导致成 胶。CN103275101A公开了一种通过控制溶剂组成、晶种大小和用量，制备头孢噻肟钠晶体的 方法。该方法避免了胶凝，但控制条件较为苛刻，并增加了晶种的制备、添加过程，操作步骤 较多，易将空气中的粉尘引入到结晶器中，易使结晶体系染菌。CN103319504A公开的方法 同样需要加入晶种，且加晶种前溶析剂加入量过多，成胶仍难以避免。W02004063203A1用甲 醇、乙醇、丙酮和乙酸甲酯、乙酸乙酯等的混合溶剂作为反应溶剂进行成盐反应，然后再加 入酯类溶剂结晶头孢噻肟钠。由于所用反应溶剂溶解头孢噻肟钠的性能差，因此需加入胺 类溶剂做为助溶剂。但助溶剂具有强刺激性，不便操作，且危害健康。
[0005] 上述制备头孢噻肟钠晶体的方法都是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中，这个 过程特别容易出现胶凝现象：随着不良溶剂加入，过饱和度不断增大，头孢噻肟钠分子会通 过自组装交织成网络结构并包裹溶剂，外观呈半流动黏稠胶着状态，头孢噻肟钠在黏稠的 胶体中富集并与主体溶液分相。成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附在搅拌桨 或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。这也是目前溶液结晶法制备头孢 噻肟钠晶体存在的主要问题。因此，有必要开发一种能避免胶凝、收率高、操作简单的制备 头孢噻肟钠晶体的方法，而且能够得到稳定性好、纯度高的头孢噻肟钠晶体产品。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，有效 避免溶析头孢噻肟钠过程中的成胶，制得的晶体稳定性好，操作简单，易于工业化实现。
[0007] 本发明公开了一种制备头孢噻肟钠的结晶方法，技术方案包括：
[0008] (1)在10~30°C下，将浓度为0. 14~0. 7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶 剂中，然后降温至〇~9°C，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末；
[0009] (2)将得到的无定型粉末置于2~40°C、有机溶剂气氛或相对湿度为32~100% 的水的气氛中，静置转晶24~48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。
[0010] 上述方法，步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法为，配制乙酸钠溶液，搅拌下加 入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色过滤，得到头孢噻肟钠溶液，以 此为原料，进行步骤（1)的操作。配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、 异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮中的一种或多种的混合物；乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为 1 ~1. 2:1〇
[0011] 上述方法，步骤（1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、丙酮或丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢噻肟钠溶液体积的5~15 倍。
[0012] 上述方法，步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间10~240min。
[0013] 上述方法，步骤（1)中所述的降温速率是0· 2~1°C /min。
[0014] 上述方法，步骤（1)中干燥条件为，温度-70~0°C，绝压7~lOOPa，干燥12~ 36h〇
[0015] 上述方法，步骤（2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、 甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲 烷中的一种在2~40°C下形成的饱和蒸气。
[0016] 头孢噻肟钠的结晶过程，一般是将不良溶剂加入到头孢噻肟钠溶液中进行溶析， 而在这个过程中特别容易出现胶凝现象，成胶的发生严重影响产品质量，而且胶状物粘附 在搅拌桨或器壁，降低了传热、传质效率，甚至影响整个操作进程。本发明方法与以往方法 截然不同，其特点是，在较短的10~240min时间内，将头孢噻肟钠溶液加入到不良溶剂中。 少量的头孢噻肟钠溶液与大量的不良溶剂快速混合，致使溶液处于超高过饱和状态，快速 析出的头孢噻肟钠为无定型聚集体，无任何粘附特性，有效地避免了胶凝现象。在-70~ 〇°C下进行低温减压干燥，可以有效降低溶剂分子的能量及运动速度，避免干燥过程中胶 凝，得到无定形粉末。该无定型是一种热力学不稳定的固体状态，其易潮解、热分解温度低、 保质期短。为此，本发明进一步提供了将无定型颗粒转化为高质量晶体产品的方法，将无定 型颗粒置于2~40°C、恒定湿度的空气或有机溶剂气氛中，溶剂分子被吸附进入无定型头 孢噻肟钠内部，使得孢噻肟钠分子重排，形成规则的周期结构，转晶得到头孢噻肟钠晶体。 产品粒度大、含量高，结晶度高，稳定性好，克服了无定型的缺陷。
[0017] 本发明公开的一种制备头孢噻肟钠晶体新的方法与现有的制备方法相比较，具有 以下有益的效果：该方法先制备无定型颗粒，并能有效地避免在溶析过程中的胶凝现象； 然后将无定型颗粒置于恒定的温度、气氛下，转化为结晶度高、稳定性好的晶体产品，克服 了无定型易潮解、稳定性差的问题。步骤（1)摩尔收率在96%以上，步骤（2)摩尔收率在 83. 5%以上，总摩尔收率在80%以上；晶体产品头孢噻肟钠含量高于95. 0%，如附图1所 示产品晶体衍射峰强，表明其结晶度高；附图2所示晶体分解温度206 ± 2°C，表明其稳定性 好；附图3是晶体的显微镜照片，附图4是晶体粒度分布图，可见晶体主粒度100 μπι左右， 分布集中、粒度趋近一致，故而晶体粒度大过滤速度快，解决了一般方法易胶凝及小粒度产 品过滤困难的问题。本发明方法操作简单，易于在实验室以及工业生产中实现。
【附图说明】
[0018] 图1 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粉末X-射线衍射图谱；
[0019] 图2 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的热重分析曲线；
[0020] 图3 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
[0021] 图4 :本发明所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图；
[0022] 图5 :本发明实施例3所得头孢噻肟钠晶体产品的显微镜照片；
[0023] 图6 :本发明实施例4所得头孢噻肟钠晶体产品的粒度分布图。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1 :
[0025] 配制0. 029g/mL乙酸钠的甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的 摩尔比为1. 2: 1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为 0. 14g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOOmin中内滴加至20°C下300mL甲醇中。滴加完毕 后以1°C /min的降温速率降温至5°C，经过滤，甲醇洗绦，在_70°C，绝压36Pa下干燥24h， 得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率97%。将得到的无定型粉末静置于30°C相对湿度为 32%的水气氛中24h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥36h，得到晶体产品，摩尔收率84%。 该过程总收率为81. 5%，晶体产品含量为95. 5%。
[0026] 所得晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；在207°C 开始分解，说明热稳定性好；晶体照片如附图3所示，粒度分布如附图4所示，晶体主粒度 为 100 μ m，粒度大且分布集中。
[0027] 实施例2 :
[0028] 配制0. 13g/mL的乙酸钠 N-N二甲基甲酰胺溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢 噻肟酸的摩尔比为1. 1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液， 浓度为0. 70g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOmin中内滴加至20°C下300mL乙醇和乙 酸乙酯混合溶剂中。滴加完毕后以1°C /min的降温速率降温至5°C，过滤，乙酸乙酯洗涤。 在-60°C，绝压IOOpa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96%。将得到的 无定型粉末静置于2°C饱和水蒸气中48h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥28h，得到晶体产 品，摩尔收率为83. 6%。过程总摩尔收率为80. 3%，晶体产品含量为95. 0%。
[0029] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明结晶度高；分解温度 为207°C，说明热稳定性好；晶体主粒度为110 y m，粒度大且分布集中。
[0030] 实施例3 :
[0031] 配制0. 048g/mL的乙酸钠的水溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩 尔比为1:1，搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液，浓度为0. 28g/ mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在20min内滴加至10°C下150mL乙酸乙酯中。滴加完毕后 以0. 2°C /min的降温速率降温至0°C，经过滤，乙酸乙酯洗绦，在_60°C，绝压IOOpa下干燥 36h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为98%。将得到的无定型粉末静置于20°C饱和 水蒸气中24h，洗涤、过滤后在40 °C下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为85. 5 %。过 程总摩尔收率为83. 8%，晶体产品含量为95. 8%。
[0032] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解 发生在206°C，热稳定性好；晶体照片如附图5所示，晶体主粒度为80 μ m。
[0033] 实施例4 :
[0034] 配制0. 058g/mL的乙酸钠甲酰胺与异丙醇混溶剂的溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸 钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1.2:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻 肟钠溶液，浓度为〇. 28g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在IOOmin内滴加至10°C下450mL丙 酮与乙醇的混合溶剂中。滴加完毕后以0. 2°C /min的降温速率降温至0°C，经过滤，丙酮洗 涤，在-40°C，绝压36Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96%。将得 到的无定型粉末静置于40°C N-N二甲基甲酰胺的气氛中24h，洗涤、过滤后在40°C下减压 干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为83. 5%。过程总摩尔收率为80. 2%，晶体产品含量为 95. 1% 〇
[0035] 所得到的晶体产品X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分解 发生在207°C，说明热稳定性好；晶体粒度分布如附图6所示，晶体主粒度为150 μ m，粒度大 且分布集中。
[0036] 实施例5 :
[0037] 配制0. 079g/mL的乙酸钠 N-N二甲基甲酰胺和丙酮的混溶剂溶液，加入头孢噻肟 酸，乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1. 1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的 头孢噻肟钠溶液，浓度为0. 42g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30°C下 450mL正丁醇中。滴加完毕后以0. 5°C /min的降温速率降温至9°C，经过滤，正丁醇洗涤， 在-20°C，绝压7Pa下干燥24h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96. 5%。将得到的 无定型粉末静置于20°C异丙醇气氛中30h，洗涤、过滤后在40°C下减压干燥24h，得到晶体 产品，摩尔收率为83. 5%。过程总摩尔收率为80. 6%，晶体产品含量为95. 4%。
[0038] 所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分 解温度为207°C，热稳定性好；晶体主粒度为120 μ m，粒度大且均一。
[0039] 实施例6 :
[0040] 配制0. 096g/mL的乙酸钠水与乙醇的混溶剂溶液，加入头孢噻肟酸，乙酸钠与头 孢噻肟酸的摩尔比为1:1。搅拌反应后加入活性炭脱色，过滤得到澄清的头孢噻肟钠溶液， 浓度为0. 56g/mL。取30mL头孢噻肟钠溶液在240min内滴加至30°C下150mL乙酸丁酯中。 滴加完毕后以〇. 5°C /min的降温速率降温至9°C，后过滤，用60mL乙酸丁酯洗涤，在0°C， 7pa下干燥12h，得到头孢噻肟钠无定型粉末，摩尔收率为96. 5%。将得到的无定型粉末静 置于40 °C乙醇气氛中36h，洗涤、过滤后在40 °C下减压干燥24h，得到晶体产品，摩尔收率为 84%。该过程总摩尔收率为81. 1%，晶体产品含量为95. 7%。
[0041] 所得到的晶体产品的X-射线衍射图谱如附图1，衍射峰强，表明其结晶度高；热分 解温度为206°C，说明热稳定性好；晶体主粒度为100 y m，粒度大且分布集中。
[0042] 本发明公开和提出的头孢噻肟钠晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本 文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进 行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和 产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和 内容中。
【主权项】
1. 一种头孢噻肟钠晶体的制备方法；其特征是步骤如下： (1) 在10~30°C下，将浓度为0. 14~0. 7g/mL的头孢噻肟钠溶液加入到有机溶剂中， 然后降温至0~9°C，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠无定型粉末； (2) 将得到的无定型粉末置于2~40°C、有机溶剂气氛或相对湿度为32~100%的水 的气氛中，静置转晶24~48h，然后洗涤、过滤、干燥，得到头孢噻肟钠晶体产品。2. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的制备方 法：配制乙酸钠溶液，搅拌下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清；加入活性炭脱色 过滤，得到头孢噻肟钠溶液。3. 如权利要求2所述的方法，其特征是所述的配制乙酸钠的溶剂选自水、甲酰胺、N-N 二甲基甲酰胺、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇或丙酮中的一种或多种的混合物。4. 如权利要求2所述的方法，其特征是所述的乙酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为1~ 1. 2:1〇5. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中有机溶剂选自甲醇、正丁醇、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂体积是头孢 噻肟钠溶液体积的5~15倍。6. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中头孢噻肟钠溶液的加入时间 10 ~240min。7. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（1)中所述的降温速率是0. 2~ 1°C/min〇8. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤⑴中干燥条件为，温度-70~0°C， 绝压7~lOOPa，干燥12~36h。9. 如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤（2)中所述的有机溶剂气氛为甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、甲酰胺、N-N二甲基甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、二甲亚砜、甲苯或二氯甲烷中的一种在2~40°C下形成的饱和蒸气。
【专利摘要】本发明公开了一种新颖的制备头孢噻肟钠晶体的方法。在10～30℃下，将头孢噻肟钠溶液加入到5～15倍于其体积的有机溶剂中，降温至0～9℃，经过滤、洗涤、干燥得到头孢噻肟钠无定型粉末。将无定型粉末置于2～40℃、有机溶剂气氛或相对湿度为32～100％的水的气氛中，静置转晶24～48小时，后经洗涤、过滤、干燥得到头孢噻肟钠晶体产品。所述方法有效地避免了溶析过程中的胶凝问题，操作简单，过程总摩尔收率在80％以上。所得晶体产品主粒度可达100μm、含量高、结晶度高、稳定性好。
【IPC分类】C07D501/34, C07D501/12
【公开号】CN104892636
【申请号】CN201510264083
【发明人】鲍颖, 高振国, 侯宝红, 郝红勋, 王召, 尹秋响, 王静康
【申请人】天津大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月21日
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