一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术的制作方法
一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠 （Cefamadole Nafate)是美国礼来公司1972年研制的第二代半 合成头孢菌素类抗生素，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或乙醚中不溶。头孢孟多酯 钠于1978年应用于临床，商品名Mandol，化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1-甲 基-IH-四唑-5基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量512. 5,结构式：
[0003]
[0004] 头孢孟多酯钠进入人体内迅速水解为头孢孟多。头孢孟多的抗菌活性为头孢孟多 酯钠的5~10倍。头孢孟多酯钠兼具有第一代和第三代头孢菌素的优点，对大多数革兰氏 阳性菌和部分革兰氏阴性菌、梭状芽孢杆菌具有强大的抗菌活性，特别是对流感杆菌、大肠 杆菌、奇异变形杆菌、雷极氏变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及肺炎杆菌等的作用比第一代 头孢菌素强。头孢孟多酯钠对各种感染性疾病疗效显著，具有耐酶、低毒、血药浓度高、组织 分布广、副作用小等特点，适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组 织感染、骨和关节感染及败血症、腹腔感染等。
[0005] 目前，临床上使用的头孢孟多产品为注射用头孢孟多酯钠，由于其原料和成工艺 以及药物化学结构对产品稳定性的影响，头孢孟多酯钠原料及制剂产品中常含有较多的头 孢孟多游离酸和其他杂质，从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降 低了制剂的稳定性。此外，头孢孟多酯钠溶解性不好，也是影响制剂产品质量的因素之一。
[0006] 头孢孟多酯钠的精制工艺众多期刊都有报道：《海峡药学》头孢孟多酯钠制备工艺 的改进、《黑龙江医药》头孢孟多钠的精制、CN102093392、CN10178703等。这些方法大多操 作复杂、后期处理繁琐，在大生产中受到很大的限制。
[0007] 因此，人们还需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于解决现有头孢孟多酯钠存在杂质多、颜色深、溶解性差、稳定性 差的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢孟多酯钠结晶技术与设 备，通过该技术与设备精制的头孢孟多酯钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性 好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟 多酯钠的无菌粉针剂。
[0009] 本发明所述的精制头孢孟多酯钠的技术实质是由头孢孟多酯钠粗品制备高纯度 头孢孟多酯钠的方法，本方法经一次结晶，头孢孟多酯钠的含量可提高到99%以上。
[0010] 本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶 解池内将头孢孟多酯钠制备成头孢孟多酯钠溶液，利用超临界流体萃取头孢孟多酯钠溶液 中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对 头孢孟多酯钠溶液进行结晶分离。
[0011] 本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物 质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一 次性结晶，获得高纯度产品。
[0012] 本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒 性、活性成分不易被分解破坏等优点。
[0013] 本发明的技术方案所述的萃取压力10~30Mpa，萃取温度45~65 °C，萃取时间 5~15分钟，结晶压力0· 5~5Mpa，结晶温度20~30°C，结晶时间10~30分钟。
[0014] 本发明的技术方案所述的溶解头孢孟多酯钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮 类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选丙酮水溶液，更优选为浓度65%~90%的丙酮 水溶液。
[0015] 本发明的进一步目的，提供一种头孢孟多酯钠的结晶方法，其特征在于包括以下 步骤：
[0016] (1)称取头孢孟多酯钠粗品置于萃取池中，加入65~90%丙酮水的混合溶剂，控 制温度45~65 °C，搅拌使其溶解；
[0017] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至10~30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5~15 分钟，关闭高压泵；
[0018] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0019] (4)调节结晶池内的压力为0· 5~5Mpa，温度20~30°C，保持此温度和压力10~ 30分钟；
[0020] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品。
[0021] 附图所示为本方法的工艺原理图。
[0022] 图中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池 等。
[0023] 图中所示，工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是CO2、烷烃、烯 烃等，优选CO 2。
[0024] 溶解头孢孟多酯钠使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或 多组分构成。
[0025] 所使用的溶剂应选择其在超临界0)2流体中的分配系数大于头孢孟多酯钠的分配 系数的溶剂。优选丙酮水溶液，更优选为浓度65 %~90 %的丙酮水溶液。
[0026] 萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及头孢孟多酯钠的多元混合体系。萃取 池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
[0027] 结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的头孢孟多酯钠。结晶池内 放置晶种。
[0028] 萃取池和结晶池由可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的 装置。
[0029] 当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和 头孢孟多酯钠溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。 待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度头孢孟多酯钠。
[0030] 本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统 的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、 结晶池的共同作用下，使头孢孟多酯钠实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大 大简化了物质的富集、结晶工艺。
[0031] 本发明的新型工业结晶析出的技术与传统的大孔树脂吸附分离、溶剂重结晶法相 比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶 沉析所得到的目标产品的纯度较高。本法工艺简单，无需上柱色谱等复杂耗能、耗时工艺。 同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，头孢孟多酯钠的纯度超过99%，结晶 效率大于90 %，适合大规模生产。
[0032] 头孢孟多酯钠的结晶效率（％)=[结晶产物的重量（g)*含量（％)]/[投料量 (g)*含量（％ )]*1〇〇%
[0033] 本发明的新型工业结晶技术所精制的头孢孟多酯钠，解决了现有头孢孟多酯钠杂 质多、颜色深、溶解性差、稳定性差的问题，所得头孢孟多酯钠满足注射剂的要求，可用于制 备成注射用无菌粉末。
【附图说明】
[0034] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0035] 图1所示为本方法的工艺原理图，其中，其中1为温控加热器，2为萃取池，3为结 晶池，4为搅拌器，5为传感器，6为数字监控器，7为快速接口，8为冷却系统，9为高压泵，10 为钢瓶，11为气体收集器，12为聚苯乙烯绝缘器。
【具体实施方式】
[0036] 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0037] 以下通过实施例来进一步解释或说明本
【发明内容】
。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。
[0038] 头孢孟多酯钠纯度的检测方法：
[0039] 用高效液相色谱仪检测头孢孟多酯钠样品的纯度，色谱条件为：
[0040] 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5 μ m，规格：150.0 mmX 4. 6mm，不锈钢柱 (Shimpack CLC-ODS);
[0041] 流动相：1%三乙胺溶液（用磷酸调节pH值至2. 5)-乙腈（70:30)，流速：1.0ml/ min ；
[0042] 检测波长：254nm ;
[0043] 进样量：20 μ 1。
[0044] 实施例1
[0045] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品4. Olkg置于萃取池中，加入65%丙 酮水的混合溶剂40kg，控制温度45°C，搅拌使其溶解；
[0046] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至lOMp a，搅拌，并保持该压力和温度5分钟，关闭 尚压栗；
[0047] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0048] (4)调节结晶池内的压力为0· 5Mpa，温度20°C，保持此温度和压力30分钟；
[0049] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 3. 02kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0050] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 7%，结晶率90%。
[0051] 实施例2
[0052] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品5. 64kg置于萃取池中，加入90%丙 酮水的混合溶剂60kg，控制温度65°C，搅拌使其溶解；
[0053] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关 闭尚压栗；
[0054] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0055] (4)调节结晶池内的压力为5Mpa，温度30°C，保持此温度和压力10分钟；
[0056] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 4. 53kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0057] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 7%，结晶率96%。
[0058] 实施例3
[0059] (1)称取纯度为83. 51%头孢孟多酯钠粗品4. 86kg置于萃取池中，加入80%丙酮 水的混合溶剂50kg，控制温度50°C，搅拌使其溶解；
[0060] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至20Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关 闭尚压栗；
[0061] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0062] (4)调节结晶池内的压力为3Mpa，温度25°C，保持此温度和压力20分钟；
[0063] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 3. 77kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0064] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 4%，结晶率92%。
[0065] 实施例4
[0066] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品5. 31kg置于萃取池中，加入85%丙 酮水的混合溶剂65kg，控制温度65°C，搅拌使其溶解；
[0067] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至15Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关 闭尚压栗；
[0068] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0069] (4)调节结晶池内的压力为IMpa，温度20°C，保持此温度和压力15分钟；
[0070] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 4. 14kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0071] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 9%，结晶率93%。
[0072] 对比例1
[0073] (1)取纯度为83. 51 %的头孢孟多酯钠粗品1.03kg，置于反应釜中，加入IOkg 90%丙酮水的混合溶剂，控制温度65°C搅拌使其溶解；
[0074] (2)向上述混合溶液中加入晶种，降低温度至4°C，保持此温度6小时进行重结 晶；
[0075] (3)通过减压干燥得头孢孟多酯钠结晶品0. 534kg ;
[0076] (4)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为88. 6%，结晶率55%。
[0077] 对比例2
[0078] (1)将纯度为83. 51 %的头孢孟多酯钠粗品I. 056kg溶解于IOkg乙醇中，搅拌，使 其完全溶解，然后加入0. 2kg的活性炭，40°C搅拌吸附15分钟，过滤脱碳，收集滤液；
[0079] (2)用大孔吸附树脂对滤液进行分离纯化，其中使用的流动相为体积比为7 :3的 丙酮和水的混合溶液，收集洗脱液，50°C减压浓缩；
[0080] (3)结晶，500rpm离心，减压干燥，得头孢孟多酯钠结晶品0. 497kg ;
[0081] (4)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为86%，结晶率48%。
[0082] 试骀例1
[0083] 将实施例1制备的头孢孟多酯钠精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动 性。
[0084] 试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为 r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tan Θ =H/r计算。结果如下表：
[0085] 表1头抱孟多醋纳流动性试验结果
[0086]
[0087] 结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角< 30°时，流动性较好，上述头孢孟多酯钠 结晶粉末休止角为Θ =26.9°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
[0088] 试骀例2
[0089] 参照《中国药典2010版2部》头孢孟多酯钠原料质量标准对实施例1~4和对比 例1~2的头孢孟多酯钠的结晶粉末进行质量研宄，结果如下：
[0090] 表2头孢孟多酯钠质量研宄结果
[0091]
[0092] 结论：实施例1~4的头孢孟多酯钠结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例 1~2的头孢孟多酯钠结晶粉末的性状、有关物质、2-乙基己酸、含量不符合规定，因此应用 本技术制备的头孢孟多酯钠结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对头孢孟多酯钠的质量 要求。
[0093] 工业实用件
[0094] 由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢孟多酯钠新型工业结晶技术 及设备所制备的头孢孟多酯钠结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于 制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
[0095] 以上通过【具体实施方式】和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以 对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保 护范围内。
【主权项】
1. 一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传 统的结晶技术相结合的方式实现头孢孟多酯钠的重结晶，将头孢孟多酯钠用溶剂溶解，利 用超临界流体萃取头孢孟多酯钠溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物 质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使头孢孟多酯钠结晶析出。2. 根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于包括该技术 与设备制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟多酯钠的无菌粉针剂。3. 根据权利要求1~2所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于采用 超临界流体萃取对头孢孟多酯钠溶液进行结晶分离，萃取压力10~30Mpa，萃取温度45~ 65°C，萃取时间5~15分钟，结晶压力0. 5~5Mpa、结晶温度20~30°C，结晶时间10~30 分钟。4. 根据权利要求1~3所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于所述的 溶解头孢孟多酯钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构 成，优选丙酮水溶液，更优选为浓度65 %~90 %的丙酮水溶液。5. 根据权利要求1~4所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于形成超 临界流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选C02。6. 根据权利要求1~5所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于所述的 设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、溶解池、结晶池等。7. 根据权利要求6所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于溶解池表面 涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，结晶池内放置晶种，溶解池和 结晶池由可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
【专利摘要】本发明公开了头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢孟多酯钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢孟多酯钠的重结晶。本方法分离效率高，产品纯度高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/36
【公开号】CN104892637
【申请号】CN201510332564
【发明人】陶灵刚
【申请人】海南灵康制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠 （Cefamadole Nafate)是美国礼来公司1972年研制的第二代半 合成头孢菌素类抗生素，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或乙醚中不溶。头孢孟多酯 钠于1978年应用于临床，商品名Mandol，化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1-甲 基-IH-四唑-5基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量512. 5,结构式：
[0003]
[0004] 头孢孟多酯钠进入人体内迅速水解为头孢孟多。头孢孟多的抗菌活性为头孢孟多 酯钠的5~10倍。头孢孟多酯钠兼具有第一代和第三代头孢菌素的优点，对大多数革兰氏 阳性菌和部分革兰氏阴性菌、梭状芽孢杆菌具有强大的抗菌活性，特别是对流感杆菌、大肠 杆菌、奇异变形杆菌、雷极氏变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及肺炎杆菌等的作用比第一代 头孢菌素强。头孢孟多酯钠对各种感染性疾病疗效显著，具有耐酶、低毒、血药浓度高、组织 分布广、副作用小等特点，适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组 织感染、骨和关节感染及败血症、腹腔感染等。
[0005] 目前，临床上使用的头孢孟多产品为注射用头孢孟多酯钠，由于其原料和成工艺 以及药物化学结构对产品稳定性的影响，头孢孟多酯钠原料及制剂产品中常含有较多的头 孢孟多游离酸和其他杂质，从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降 低了制剂的稳定性。此外，头孢孟多酯钠溶解性不好，也是影响制剂产品质量的因素之一。
[0006] 头孢孟多酯钠的精制工艺众多期刊都有报道：《海峡药学》头孢孟多酯钠制备工艺 的改进、《黑龙江医药》头孢孟多钠的精制、CN102093392、CN10178703等。这些方法大多操 作复杂、后期处理繁琐，在大生产中受到很大的限制。
[0007] 因此，人们还需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于解决现有头孢孟多酯钠存在杂质多、颜色深、溶解性差、稳定性 差的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢孟多酯钠结晶技术与设 备，通过该技术与设备精制的头孢孟多酯钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性 好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟 多酯钠的无菌粉针剂。
[0009] 本发明所述的精制头孢孟多酯钠的技术实质是由头孢孟多酯钠粗品制备高纯度 头孢孟多酯钠的方法，本方法经一次结晶，头孢孟多酯钠的含量可提高到99%以上。
[0010] 本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶 解池内将头孢孟多酯钠制备成头孢孟多酯钠溶液，利用超临界流体萃取头孢孟多酯钠溶液 中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对 头孢孟多酯钠溶液进行结晶分离。
[0011] 本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物 质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一 次性结晶，获得高纯度产品。
[0012] 本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒 性、活性成分不易被分解破坏等优点。
[0013] 本发明的技术方案所述的萃取压力10~30Mpa，萃取温度45~65 °C，萃取时间 5~15分钟，结晶压力0· 5~5Mpa，结晶温度20~30°C，结晶时间10~30分钟。
[0014] 本发明的技术方案所述的溶解头孢孟多酯钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮 类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选丙酮水溶液，更优选为浓度65%~90%的丙酮 水溶液。
[0015] 本发明的进一步目的，提供一种头孢孟多酯钠的结晶方法，其特征在于包括以下 步骤：
[0016] (1)称取头孢孟多酯钠粗品置于萃取池中，加入65~90%丙酮水的混合溶剂，控 制温度45~65 °C，搅拌使其溶解；
[0017] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至10~30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5~15 分钟，关闭高压泵；
[0018] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0019] (4)调节结晶池内的压力为0· 5~5Mpa，温度20~30°C，保持此温度和压力10~ 30分钟；
[0020] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品。
[0021] 附图所示为本方法的工艺原理图。
[0022] 图中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池 等。
[0023] 图中所示，工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是CO2、烷烃、烯 烃等，优选CO 2。
[0024] 溶解头孢孟多酯钠使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或 多组分构成。
[0025] 所使用的溶剂应选择其在超临界0)2流体中的分配系数大于头孢孟多酯钠的分配 系数的溶剂。优选丙酮水溶液，更优选为浓度65 %~90 %的丙酮水溶液。
[0026] 萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及头孢孟多酯钠的多元混合体系。萃取 池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
[0027] 结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的头孢孟多酯钠。结晶池内 放置晶种。
[0028] 萃取池和结晶池由可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的 装置。
[0029] 当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和 头孢孟多酯钠溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。 待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度头孢孟多酯钠。
[0030] 本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统 的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、 结晶池的共同作用下，使头孢孟多酯钠实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大 大简化了物质的富集、结晶工艺。
[0031] 本发明的新型工业结晶析出的技术与传统的大孔树脂吸附分离、溶剂重结晶法相 比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶 沉析所得到的目标产品的纯度较高。本法工艺简单，无需上柱色谱等复杂耗能、耗时工艺。 同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，头孢孟多酯钠的纯度超过99%，结晶 效率大于90 %，适合大规模生产。
[0032] 头孢孟多酯钠的结晶效率（％)=[结晶产物的重量（g)*含量（％)]/[投料量 (g)*含量（％ )]*1〇〇%
[0033] 本发明的新型工业结晶技术所精制的头孢孟多酯钠，解决了现有头孢孟多酯钠杂 质多、颜色深、溶解性差、稳定性差的问题，所得头孢孟多酯钠满足注射剂的要求，可用于制 备成注射用无菌粉末。
【附图说明】
[0034] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0035] 图1所示为本方法的工艺原理图，其中，其中1为温控加热器，2为萃取池，3为结 晶池，4为搅拌器，5为传感器，6为数字监控器，7为快速接口，8为冷却系统，9为高压泵，10 为钢瓶，11为气体收集器，12为聚苯乙烯绝缘器。
【具体实施方式】
[0036] 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0037] 以下通过实施例来进一步解释或说明本
【发明内容】
。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。
[0038] 头孢孟多酯钠纯度的检测方法：
[0039] 用高效液相色谱仪检测头孢孟多酯钠样品的纯度，色谱条件为：
[0040] 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5 μ m，规格：150.0 mmX 4. 6mm，不锈钢柱 (Shimpack CLC-ODS);
[0041] 流动相：1%三乙胺溶液（用磷酸调节pH值至2. 5)-乙腈（70:30)，流速：1.0ml/ min ；
[0042] 检测波长：254nm ;
[0043] 进样量：20 μ 1。
[0044] 实施例1
[0045] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品4. Olkg置于萃取池中，加入65%丙 酮水的混合溶剂40kg，控制温度45°C，搅拌使其溶解；
[0046] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至lOMp a，搅拌，并保持该压力和温度5分钟，关闭 尚压栗；
[0047] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0048] (4)调节结晶池内的压力为0· 5Mpa，温度20°C，保持此温度和压力30分钟；
[0049] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 3. 02kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0050] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 7%，结晶率90%。
[0051] 实施例2
[0052] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品5. 64kg置于萃取池中，加入90%丙 酮水的混合溶剂60kg，控制温度65°C，搅拌使其溶解；
[0053] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关 闭尚压栗；
[0054] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0055] (4)调节结晶池内的压力为5Mpa，温度30°C，保持此温度和压力10分钟；
[0056] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 4. 53kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0057] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 7%，结晶率96%。
[0058] 实施例3
[0059] (1)称取纯度为83. 51%头孢孟多酯钠粗品4. 86kg置于萃取池中，加入80%丙酮 水的混合溶剂50kg，控制温度50°C，搅拌使其溶解；
[0060] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至20Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关 闭尚压栗；
[0061] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0062] (4)调节结晶池内的压力为3Mpa，温度25°C，保持此温度和压力20分钟；
[0063] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 3. 77kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0064] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 4%，结晶率92%。
[0065] 实施例4
[0066] (1)称取纯度为83. 51%的头孢孟多酯钠粗品5. 31kg置于萃取池中，加入85%丙 酮水的混合溶剂65kg，控制温度65°C，搅拌使其溶解；
[0067] (2)用高压液体泵泵入CO2流体至15Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关 闭尚压栗；
[0068] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0069] (4)调节结晶池内的压力为IMpa，温度20°C，保持此温度和压力15分钟；
[0070] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢孟多酯钠结晶品 4. 14kg，经无菌分装，得头孢孟多酯钠无菌粉。
[0071] (6)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为99. 9%，结晶率93%。
[0072] 对比例1
[0073] (1)取纯度为83. 51 %的头孢孟多酯钠粗品1.03kg，置于反应釜中，加入IOkg 90%丙酮水的混合溶剂，控制温度65°C搅拌使其溶解；
[0074] (2)向上述混合溶液中加入晶种，降低温度至4°C，保持此温度6小时进行重结 晶；
[0075] (3)通过减压干燥得头孢孟多酯钠结晶品0. 534kg ;
[0076] (4)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为88. 6%，结晶率55%。
[0077] 对比例2
[0078] (1)将纯度为83. 51 %的头孢孟多酯钠粗品I. 056kg溶解于IOkg乙醇中，搅拌，使 其完全溶解，然后加入0. 2kg的活性炭，40°C搅拌吸附15分钟，过滤脱碳，收集滤液；
[0079] (2)用大孔吸附树脂对滤液进行分离纯化，其中使用的流动相为体积比为7 :3的 丙酮和水的混合溶液，收集洗脱液，50°C减压浓缩；
[0080] (3)结晶，500rpm离心，减压干燥，得头孢孟多酯钠结晶品0. 497kg ;
[0081] (4)经HPLC法测定，头孢孟多酯钠的纯度为86%，结晶率48%。
[0082] 试骀例1
[0083] 将实施例1制备的头孢孟多酯钠精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动 性。
[0084] 试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为 r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tan Θ =H/r计算。结果如下表：
[0085] 表1头抱孟多醋纳流动性试验结果
[0086]
[0087] 结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角< 30°时，流动性较好，上述头孢孟多酯钠 结晶粉末休止角为Θ =26.9°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
[0088] 试骀例2
[0089] 参照《中国药典2010版2部》头孢孟多酯钠原料质量标准对实施例1~4和对比 例1~2的头孢孟多酯钠的结晶粉末进行质量研宄，结果如下：
[0090] 表2头孢孟多酯钠质量研宄结果
[0091]
[0092] 结论：实施例1~4的头孢孟多酯钠结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例 1~2的头孢孟多酯钠结晶粉末的性状、有关物质、2-乙基己酸、含量不符合规定，因此应用 本技术制备的头孢孟多酯钠结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对头孢孟多酯钠的质量 要求。
[0093] 工业实用件
[0094] 由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢孟多酯钠新型工业结晶技术 及设备所制备的头孢孟多酯钠结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于 制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
[0095] 以上通过【具体实施方式】和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以 对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保 护范围内。
【主权项】
1. 一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传 统的结晶技术相结合的方式实现头孢孟多酯钠的重结晶，将头孢孟多酯钠用溶剂溶解，利 用超临界流体萃取头孢孟多酯钠溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物 质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使头孢孟多酯钠结晶析出。2. 根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于包括该技术 与设备制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟多酯钠的无菌粉针剂。3. 根据权利要求1~2所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于采用 超临界流体萃取对头孢孟多酯钠溶液进行结晶分离，萃取压力10~30Mpa，萃取温度45~ 65°C，萃取时间5~15分钟，结晶压力0. 5~5Mpa、结晶温度20~30°C，结晶时间10~30 分钟。4. 根据权利要求1~3所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于所述的 溶解头孢孟多酯钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构 成，优选丙酮水溶液，更优选为浓度65 %~90 %的丙酮水溶液。5. 根据权利要求1~4所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于形成超 临界流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选C02。6. 根据权利要求1~5所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于所述的 设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、溶解池、结晶池等。7. 根据权利要求6所述的头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，其特征在于溶解池表面 涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，结晶池内放置晶种，溶解池和 结晶池由可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
【专利摘要】本发明公开了头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢孟多酯钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢孟多酯钠的重结晶。本方法分离效率高，产品纯度高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/36
【公开号】CN104892637
【申请号】CN201510332564
【发明人】陶灵刚
【申请人】海南灵康制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
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