2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物及应用
2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑类衍生物及其制备方法与作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于提高患有痴呆和 阿尔茨海默氏症病人记忆的应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元的退化有关。由于所述退化的结 果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱 吸收方面表现出明显的衰减。
[0003] 已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿尔 茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递递质 乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。
[0004] 现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，斯的明，加兰他敏等，依然存在耐药性或药 物动力学缺陷。本发明所述化合物作为全新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类 型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应 用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三 氮唑类衍生物，其具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。
[0006] 本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的： 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其特 征在于：该化合物为具有通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑 类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；
其中，式I中的R1,馬分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基 或烷氧基。
[0007] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氟。
[0008] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氯。
[0009] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述札为2-(1-哌啶基）乙氧基。
[0010] 本发明中应用的术语"卤素"包括氟、氯或溴。
[0011] 本发明还提供了上述化合物用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
[0012] "药学上可接受的盐"指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性 有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸 盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑 酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚 糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙 磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯 酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐， 硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐， 例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如 精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化 物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
[0013] 本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法见下式。
[0014] 本发明系统研宄和阐释了所述化合物的结构和制备，所述化合物作为一类新的乙 酰胆碱酯酶抑制剂，结构类型新颖，为开发新型抗老年痴呆症药物提供了全新的方向和广 阔的平台。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 5_ (4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑的制备 在250 mL三口瓶内加入硫代氨基脲0.1 mol，二氯甲烷100 mL，冰水浴搅拌溶解，再加 入0· 13 mol吡啶。在0-5°C缓慢滴加4-氟苯甲酰氯0· 13mol，20 min滴加完毕，15°C反应 2 h，结束反应。体系有大量白色固体出现，过滤。将所得白色固体溶解于80 mL质量分数 5%的氢氧化钠溶液中，加热回流2h，降至室温，以质量分数3. 65%的稀盐酸调pH至5-6,有 大量浅黄色固体析出，过滤，重结晶，得5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑17. 2 g，收 率 88. 2%，ESI-MS (m/z): 196·2(Μ+Η)+。
[0016] 实施例2 5- (4-氯苯基）-3-巯基-1，2,4-三氮唑的制备 硫代氨基脲〇. I mol，二氯甲烧100 mL，0. 13 mol P比啶和4-氯苯甲酰氯0. 13mol按照 实施例1方法，得到5- (4-氯苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑18. 3g，收率86. 7%，ESI-MS (m/ z): 212.3 (M+H).〇
[0017] 实施例3 5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3-巯基-1，2, 4-三氮唑的制备 硫代氨基脲〇· I mol，二氯甲烷100 mL，0· 13 mol吡啶和4-[2-(1_哌啶基）乙氧基] 苯甲酰氯0. 13mol按照实施例1方法，得到5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3-巯 基-1，2, 4-三氮唑 24. 3g，收率 79. 9%，ESI-MS (m/z) : 305. I (M+H)+。
[0018] 实施例4 2_(4-氟苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（LI)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 36克，收率72. 7%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7.34 (2H，d，/=8. 4Hz)，7. 57-7. 89 (5H，m)，8.02 (2H，d， 岁8. 4Hz)，8.12(H，s) ; ESI-MS (m/z) :324.4 (M+H)+。
[0019] 实施例5 2-(4-氟苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L2)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0. 01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴 加1- (4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗绦后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 12克，收率59. 2%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7· 33 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 68 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 77 (2H，d， 岁8. 4Hz)，7· 94 (2H，d，岁8. 4Hz)，8· 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :358. 2 (M+H)+。
[0020] 实施例6 2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L3)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷 却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 33克，收率 68. 9%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :2· 34 (3H，s)，7. 30 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 42 (2H，d， ^8.4Hz)，7.77(2H，d，^8.4Hz)，7.82(2H，d，^8.4Hz)，8.11(H，s) ;ESI-MS(m/z):338.1 (M+H)+ 〇
[0021] 实施例7 2-(4-氯苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L4)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 53克，收率74. 4%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7.55 (2H，d，/=8. 4Hz)，7. 54-7. 89 (5H，m)，8.07 (2H，d， 岁8. 4Hz)，8.13(H，s) ; ESI-MS (m/z) :340.1 (M+H)+。
[0022] 实施例8 2-(4-氯苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L5)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基- 1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴 加1- (4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 57克，收率68. 7%。 1H-NMR(300MHz, DMSO), δ (ppm) -J. 55 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 70 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 89 (2H, d, ^8.4Hz)，8.08(2H，d，^8.4Hz)，8.12(H，s);ESI-MS(m/z) :373.9 (M+H)+。
[0023] 实施例9 2-(4-氯苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L6)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷 却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 33克，收率 58. 8%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :2· 34 (3H，s)，7. 42 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 55 (2H，d， 岁8. 4Hz)，7· 77 (2H，d，岁8. 4Hz)，7· 82 (2H，d，岁8. 4Hz)，8· 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :354. I (M+H)+ 〇
[0024] 实施例10 2-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-13][1，2,4]-三氮 唑（L7)的制备 将5-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反 应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体 2. 89 克，收率 66. 7%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :1· 48 (2H，m)，1. 65 (4H，t)，2. 46 (4H，t)，2. 70 (2H，t)，4. 13 (2H，t)，7. 05 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 64-7. 89 (5H，m)，7. 97 (2H，d， 岁8·4Ηζ)，8· 11 (H，s) ; ESI-MS (m/z) :433.1 (M+H)+。
[0025] 实施例11 2-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2,4]_三氮唑（L8)的制备 将5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-(4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监 测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色 晶体 2. 47 克，收率 52. 9%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :1· 48 (2H，m)，1. 65 (4H，t)， 2.46 (4H，t)，2.70 (2H，t)，4.13 (2H，t)，7.03 (2H，d，岁8.4Hz)，7.68(2H，d，^8.4Hz)， 7. 94 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 01 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :467. I (M+H)+。
[0026] 实施例12 2-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3,2-b] [1，2,4]_三氮唑（L9)的制备 将5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC 监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白 色晶体2.33克，收率47.9%。 1!1-匪1?(300厘取，01^0)，3(??111):1.48(2!1，111)，1.63(4!1，〇， 2.14 (3H，s)，2.45 (4H，t)，2.76 (2H，t)，4.11 (2H，t)，7.02 (2H，d，岁8·4Ηζ)，7.42 (2H， d，岁8. 4Hz)，7· 77 (2H，d，岁8. 4Hz)，7· 97 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 11 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :447. I (M+H)+ 〇
[0027] 实施例13 乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性测定试验 1.材料的准备：阳性对照药设定为氢溴酸新斯的明（SigmaN-2001)，配制为0.1 M溶 液；乙酰胆碱酯酶(人源）（SigmaC-1682) 0. 5单位；缓冲溶液为IOOmM PBS溶液（pH7. 4)， IOmM二硫二硝基苯甲酸DTNB (D-8130)(用IOOmM PBS配制），-20°C避光保存，现制现用； 12.5mM硫代乙酰胆碱ATCh (A-5751)溶解于水中，-20°C避光保存，现制现用；受试药物用 DMSO溶解后制备成10 μ M的溶液。
[0028] 2.方法： (1) 按如下表方法处理样品；
(2) 37 °C连续轻轻振摇预热15分钟； (3) 加入 50mL ATCh 和 50mL DTNB ; (4) 37 °C连续轻轻振摇约20分钟，直到反应液出现黄色； (5) 测定其412nm处的OD值； (6) 计算抑制率，乙酰胆碱酯酶抑制率=1-(0D实验组-OD空白组）AOD实验对照 组-OD空白组）X 100%，部分样品抑制率如表1所示； (7) 测得抑制乙酰胆碱酯酶活性IC5tl，结果如表2示。
[0029] 3.结果： 化合物Ll，L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8和L9对乙酰胆碱酯酶均有较好的抑制活性，其中 L8 的 IC5tl值为 0· 085 μ M。
【主权项】
1. 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其 特征在于：该化合物为具有通式I的该化合物为具有通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑 并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或 互变异构体；其中式I中的R1,馬分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或 烷氧基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R i为氟。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R i为氯。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R 2-(1-哌啶基）乙氧基。5. 根据权利要求1所述的化合物，包括： 2_(4-氟苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（LI); 2_(4-氟苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L2); 2_(4-氟苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L3); 2_(4-氯苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L4); 2_(4-氯苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L5); 2_(4-氯苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L6); 2-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-13][1，2,4]-三氮 唑（L7); 2-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4_氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2,4]_ 三氮唑（L8); 2-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4_甲基苯甲酰基）-噻唑并[3,2-b] [1，2,4]-三氮唑江9)。6. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下式所示。7. 权利要求1所述的化合物用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
【专利摘要】本发明公开了通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。本发明的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物对乙酰胆碱酯酶有明显的抑制作用，用于增强患有痴呆和阿尔茨海默症病人的记忆力。本发明还涉及该类化合物的制备方法及用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
【IPC分类】C07D513/04, A61K31/429, A61P25/28, A61K31/454
【公开号】CN104892640
【申请号】CN201510281531
【发明人】刘斯婕, 雷霓, 张宝华, 史兰香, 郭瑞霞
【申请人】石家庄学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月28日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑类衍生物及其制备方法与作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于提高患有痴呆和 阿尔茨海默氏症病人记忆的应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元的退化有关。由于所述退化的结 果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱 吸收方面表现出明显的衰减。
[0003] 已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿尔 茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递递质 乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。
[0004] 现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，斯的明，加兰他敏等，依然存在耐药性或药 物动力学缺陷。本发明所述化合物作为全新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类 型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应 用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三 氮唑类衍生物，其具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。
[0006] 本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的： 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其特 征在于：该化合物为具有通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑 类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；
其中，式I中的R1,馬分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基 或烷氧基。
[0007] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氟。
[0008] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氯。
[0009] 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述札为2-(1-哌啶基）乙氧基。
[0010] 本发明中应用的术语"卤素"包括氟、氯或溴。
[0011] 本发明还提供了上述化合物用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
[0012] "药学上可接受的盐"指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性 有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸 盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑 酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚 糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙 磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯 酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐， 硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐， 例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如 精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化 物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
[0013] 本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法见下式。
[0014] 本发明系统研宄和阐释了所述化合物的结构和制备，所述化合物作为一类新的乙 酰胆碱酯酶抑制剂，结构类型新颖，为开发新型抗老年痴呆症药物提供了全新的方向和广 阔的平台。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 5_ (4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑的制备 在250 mL三口瓶内加入硫代氨基脲0.1 mol，二氯甲烷100 mL，冰水浴搅拌溶解，再加 入0· 13 mol吡啶。在0-5°C缓慢滴加4-氟苯甲酰氯0· 13mol，20 min滴加完毕，15°C反应 2 h，结束反应。体系有大量白色固体出现，过滤。将所得白色固体溶解于80 mL质量分数 5%的氢氧化钠溶液中，加热回流2h，降至室温，以质量分数3. 65%的稀盐酸调pH至5-6,有 大量浅黄色固体析出，过滤，重结晶，得5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑17. 2 g，收 率 88. 2%，ESI-MS (m/z): 196·2(Μ+Η)+。
[0016] 实施例2 5- (4-氯苯基）-3-巯基-1，2,4-三氮唑的制备 硫代氨基脲〇. I mol，二氯甲烧100 mL，0. 13 mol P比啶和4-氯苯甲酰氯0. 13mol按照 实施例1方法，得到5- (4-氯苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑18. 3g，收率86. 7%，ESI-MS (m/ z): 212.3 (M+H).〇
[0017] 实施例3 5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3-巯基-1，2, 4-三氮唑的制备 硫代氨基脲〇· I mol，二氯甲烷100 mL，0· 13 mol吡啶和4-[2-(1_哌啶基）乙氧基] 苯甲酰氯0. 13mol按照实施例1方法，得到5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3-巯 基-1，2, 4-三氮唑 24. 3g，收率 79. 9%，ESI-MS (m/z) : 305. I (M+H)+。
[0018] 实施例4 2_(4-氟苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（LI)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 36克，收率72. 7%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7.34 (2H，d，/=8. 4Hz)，7. 57-7. 89 (5H，m)，8.02 (2H，d， 岁8. 4Hz)，8.12(H，s) ; ESI-MS (m/z) :324.4 (M+H)+。
[0019] 实施例5 2-(4-氟苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L2)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0. 01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴 加1- (4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗绦后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 12克，收率59. 2%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7· 33 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 68 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 77 (2H，d， 岁8. 4Hz)，7· 94 (2H，d，岁8. 4Hz)，8· 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :358. 2 (M+H)+。
[0020] 实施例6 2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L3)的制备 将5-(4-氟苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷 却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 33克，收率 68. 9%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :2· 34 (3H，s)，7. 30 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 42 (2H，d， ^8.4Hz)，7.77(2H，d，^8.4Hz)，7.82(2H，d，^8.4Hz)，8.11(H，s) ;ESI-MS(m/z):338.1 (M+H)+ 〇
[0021] 实施例7 2-(4-氯苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L4)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基-1，2, 4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 53克，收率74. 4%。 1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :7.55 (2H，d，/=8. 4Hz)，7. 54-7. 89 (5H，m)，8.07 (2H，d， 岁8. 4Hz)，8.13(H，s) ; ESI-MS (m/z) :340.1 (M+H)+。
[0022] 实施例8 2-(4-氯苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L5)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基- 1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴 加1- (4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室 温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 57克，收率68. 7%。 1H-NMR(300MHz, DMSO), δ (ppm) -J. 55 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 70 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 89 (2H, d, ^8.4Hz)，8.08(2H，d，^8.4Hz)，8.12(H，s);ESI-MS(m/z) :373.9 (M+H)+。
[0023] 实施例9 2-(4-氯苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L6)的制备 将5-(4-氯苯基）-3-巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下 滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷 却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2. 33克，收率 58. 8%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :2· 34 (3H，s)，7. 42 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 55 (2H，d， 岁8. 4Hz)，7· 77 (2H，d，岁8. 4Hz)，7· 82 (2H，d，岁8. 4Hz)，8· 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :354. I (M+H)+ 〇
[0024] 实施例10 2-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-13][1，2,4]-三氮 唑（L7)的制备 将5-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-苯甲酰基-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监测反 应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体 2. 89 克，收率 66. 7%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :1· 48 (2H，m)，1. 65 (4H，t)，2. 46 (4H，t)，2. 70 (2H，t)，4. 13 (2H，t)，7. 05 (2H，d，岁8. 4Hz)，7. 64-7. 89 (5H，m)，7. 97 (2H，d， 岁8·4Ηζ)，8· 11 (H，s) ; ESI-MS (m/z) :433.1 (M+H)+。
[0025] 实施例11 2-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2,4]_三氮唑（L8)的制备 将5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-(4-氯苯甲酰基）-2-溴-乙炔0. 01 mol，回流反应3h，TLC监 测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色 晶体 2. 47 克，收率 52. 9%。1H-NmrGOOMHz, DMS0)，δ (ppm) :1· 48 (2H，m)，1. 65 (4H，t)， 2.46 (4H，t)，2.70 (2H，t)，4.13 (2H，t)，7.03 (2H，d，岁8.4Hz)，7.68(2H，d，^8.4Hz)， 7. 94 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 01 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 12 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :467. I (M+H)+。
[0026] 实施例12 2-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3,2-b] [1，2,4]_三氮唑（L9)的制备 将5-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-3_巯基-1，2,4-三氮唑0.01 mol，加入50 mL乙酸溶解，搅拌下滴加1-(4-甲基苯甲酰基）-2-溴-乙炔0.01 mol，回流反应3h，TLC 监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白 色晶体2.33克，收率47.9%。 1!1-匪1?(300厘取，01^0)，3(??111):1.48(2!1，111)，1.63(4!1，〇， 2.14 (3H，s)，2.45 (4H，t)，2.76 (2H，t)，4.11 (2H，t)，7.02 (2H，d，岁8·4Ηζ)，7.42 (2H， d，岁8. 4Hz)，7· 77 (2H，d，岁8. 4Hz)，7· 97 (2H，d，岁8. 4Hz)，8. 11 (H，s) ;ESI-MS (m/z) :447. I (M+H)+ 〇
[0027] 实施例13 乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性测定试验 1.材料的准备：阳性对照药设定为氢溴酸新斯的明（SigmaN-2001)，配制为0.1 M溶 液；乙酰胆碱酯酶(人源）（SigmaC-1682) 0. 5单位；缓冲溶液为IOOmM PBS溶液（pH7. 4)， IOmM二硫二硝基苯甲酸DTNB (D-8130)(用IOOmM PBS配制），-20°C避光保存，现制现用； 12.5mM硫代乙酰胆碱ATCh (A-5751)溶解于水中，-20°C避光保存，现制现用；受试药物用 DMSO溶解后制备成10 μ M的溶液。
[0028] 2.方法： (1) 按如下表方法处理样品；
(2) 37 °C连续轻轻振摇预热15分钟； (3) 加入 50mL ATCh 和 50mL DTNB ; (4) 37 °C连续轻轻振摇约20分钟，直到反应液出现黄色； (5) 测定其412nm处的OD值； (6) 计算抑制率，乙酰胆碱酯酶抑制率=1-(0D实验组-OD空白组）AOD实验对照 组-OD空白组）X 100%，部分样品抑制率如表1所示； (7) 测得抑制乙酰胆碱酯酶活性IC5tl，结果如表2示。
[0029] 3.结果： 化合物Ll，L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8和L9对乙酰胆碱酯酶均有较好的抑制活性，其中 L8 的 IC5tl值为 0· 085 μ M。
【主权项】
1. 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其 特征在于：该化合物为具有通式I的该化合物为具有通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑 并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或 互变异构体；其中式I中的R1,馬分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或 烷氧基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R i为氟。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R i为氯。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R 2-(1-哌啶基）乙氧基。5. 根据权利要求1所述的化合物，包括： 2_(4-氟苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（LI); 2_(4-氟苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L2); 2_(4-氟苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L3); 2_(4-氯苯基）-6-苯甲酰基-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L4); 2_(4-氯苯基）-6-(4-氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L5); 2_(4-氯苯基）-6-(4-甲基苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2, 4]-三氮唑（L6); 2-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-13][1，2,4]-三氮 唑（L7); 2-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4_氯苯甲酰基）-噻唑并[3, 2-b] [1，2,4]_ 三氮唑（L8); 2-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-6-(4_甲基苯甲酰基）-噻唑并[3,2-b] [1，2,4]-三氮唑江9)。6. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下式所示。7. 权利要求1所述的化合物用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
【专利摘要】本发明公开了通式I的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。本发明的2-苯基-6-苯甲酰基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑类衍生物对乙酰胆碱酯酶有明显的抑制作用，用于增强患有痴呆和阿尔茨海默症病人的记忆力。本发明还涉及该类化合物的制备方法及用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。
【IPC分类】C07D513/04, A61K31/429, A61P25/28, A61K31/454
【公开号】CN104892640
【申请号】CN201510281531
【发明人】刘斯婕, 雷霓, 张宝华, 史兰香, 郭瑞霞
【申请人】石家庄学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月28日
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