氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法
氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氯化磷酰胆碱 1?盐（英文全称：Phosphoryl Choline Chloride Calcicam Salt) 是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组成，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（英文简称 CDPC)的核心原料，其结构式如下：
[0003]
[0004] 根据结晶水的不一样，存在三种结构，一种不含结晶水，一种含一分子结晶水，一 种含四分子结晶水；通常情况下，用于医药原料药和中间体用途的是含四分子结晶水的氯 化磷酰胆碱钙盐。氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的质量规格通常如下表所示：
[0005]
[0006] 目前，氯化磷酰胆碱钙盐的合成，诸多文献均是从氯化胆碱为起始原料，与不同的 磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐，依 据不同的结晶工艺和干燥温度，可以得到三种不同结晶水结构中的一种。
[0007] 文献JP113924(A)使用磷酸二氢铵做磷酰化试剂，合成中用到醋酸做缩合剂，导 致原料成本较高，废水很难处理。文献JP026893使用三氯氧磷作为磷酰化试剂，但是反应 过程中有大量的氯化氢酸性气体放出，在设备与控制方面需要添置额外的措施，并且不利 于环保。文献CN 102584891使用多聚磷酸做磷酰化试剂以及使用氯化胆碱水溶液做起始 原料，反应过程会存在高能耗和高三废的问题。公开号为CN 103936785A的专利报道了以 磷酸为磷酰化试剂，但是在后处理的结晶过程中使用乙醇，极大地造成了环境污染。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，该制备方法 对环境温和、产率高且产品的纯度高。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物的制备方法，所述制备方法包括：
[0010] 1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合 物；
[0011] 2)将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合 物；
[0012] 3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；
[0013] 4)将所述固液混合物在-KTC~-1°C°C下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物；
[0014] 其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水 溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。
[0015] 通过上述技术方案，本发明首先采用磷酰化试剂与氯化胆碱粗产品中的氯化胆碱 进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物；接着，将氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液 进行复分解反应以得到复分解混合物；然后，将复分解混合物进行过滤，接着将滤液进行减 压蒸馏至析出固体得到固液混合物；最后，将所述固液混合物在-KTC~-rc°c下进行结 晶和离心，接着取下层沉淀物进行干燥以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物。与现有的氯 化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法相比，本发明提供的方法具有以下优势：1)本发明 中的原料使用的是氯化胆碱粗产品，而并非是纯的氯化胆碱，但是这并不影响氯化磷酰胆 碱钙盐四水化合物的产率；2)通过减压蒸馏、冷却结晶和离心的方式取得氯化磷酰胆碱钙 盐四水化合物，这个过程中并没有使用其他的化学试剂进行提纯，更没有对环境会造成污 染的乙醇，从而提高了该方法的完全满足绿色化学的理念；3)该方法制得的产品中氯化磷 酰胆碱钙盐四水化合物的纯度高。
[0016] 本发明的其他特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0017] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0018] 本发明提供了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，该制备方法包括：
[0019] 1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合 物；
[0020] 2)将氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物；
[0021] 3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；
[0022] 4)将所述固液混合物在-KTC~-1°C°C下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物；
[0023] 其中，磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；钙源水溶液选自氯化钙水溶液、碳酸 钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。
[0024] 在本发明的步骤1)中，各原料的具体用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高 磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，氯化胆碱粗产品含有50-80重量％的氯化 胆碱。
[0025] 在本发明的步骤1)中，参与磷酰化反应的氯化胆碱可以是纯的氯化胆碱，也可以 由氯化胆碱粗产品提供，但是从经济的角度考虑，优选地，相对于100重量份的氯化胆碱粗 产品，磷酰化试剂的用量为70-150重量份。
[0026] 在本发明的步骤1)中，磷酰化反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了 提高磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应满足以下条件：反应温度 为100-140°C，反应压力为-0· 15~-0· 05Mpa，反应时间为3-8h。
[0027] 在本发明的步骤1)中，为了避免磷酰化试剂的浓度过高而造成氯化胆碱的氧化， 进而提高磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应的加料方式为：将所 述磷酰化试剂滴加至所述氯化胆碱粗产品中，并且在滴加结束后通过减压蒸馏去除磷酰化 反应体系中的水。更优选地，滴加速度为5-10滴/s。
[0028] 在本发明的步骤1)中，控制磷酰化反应的终止的方式具有多样性，可以是降低反 应体系的温度，也可以是其他的本领域中其他方式，但是便于及时地控制磷酰化反应的终 止，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应通过向磷酰化反应的体系中加入水进行终止。更优选 地，相对于100重量份的氯化胆碱粗产品，水的用量为30-50重量份。
[0029] 在本发明的步骤2)中，各物料的具体用量可以在宽的范围内选择，但是为了提 高复分解反应的速率和产率，优选地，在步骤2)中，钙源水溶液中钙元素的质量分数为 5-9%。更优选地，相对于1重量份所述氯化磷酰胆碱混合物，所述钙源水溶液的用量为 25-30重量份。
[0030] 在本发明的步骤2)中，复分解反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了 使得复分解反应具有更优异的速率和产率，优选地，在步骤2)中，复分解反应满足以下条 件：反应温度为15_35°C，反应时间为30-60min。
[0031] 在本发明的步骤2)中，为了便于后续的结晶处理以提高产品的纯度，优选地，复 分解混合物的pH为8-9。
[0032] 在本发明的步骤3)中，减压蒸馏的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了便 于快速地析出固体，优选地，在步骤3)中，减压蒸馏符合以下条件：压力为20~35pa。
[0033] 在本发明的步骤4)中，干燥的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高 干燥效率，优选地，在步骤4)中，干燥满足以下条件：干燥温度为100-120°C，干燥时间为 1-2h〇
[0034] 在本发明中，为了进一步地提高产率，优选地，在步骤4)之后，制备方法包括：将 离心处理得到的上清液在-KTC~-rc下进行重结晶和离心，接着取下层沉淀物进行干燥 以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物。
[0035] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，元素分析通过使用德 国元素分析仪Vario EL III CHN analyzer进行；红外光谱测试通过使用日本岛津傅立叶 变换红外光谱仪IRPrestige-21进行；氯化磷酰胆碱妈盐四水化合物的纯度通过滴定法测 得。
[0036] 实施例1
[0037] 1)在25°C以及_0.09MPa下，将140g磷酸缓慢滴加（滴加速度为10滴/s)至100g 氯化胆碱粗产品（含有70%的氯化胆碱）中，滴加完毕后升温至70°C进行减压蒸馏直至无 蒸馏水，接着升温至120°C以及控制压力在-0. 09MPa下反应6h，然后加入50g水终止反应 以制得氯化磷酰胆碱混合物；
[0038] 2)在25°C下，将100g上述氯化磷酰胆碱混合物与3000g氢氧化钙 水溶液（氢氧 化钙的质量分数为15% )混合40min直至体系的pH至8以制得复分解混合物；
[0039] 3)在25°C以及35Pa下，将上述复分解混合物进行减压蒸馏直至至固体析出得到 固液混合物；
[0040] 4)将上述固液混合物降温至-5°c进行结晶40min，然后过滤并在100°C下干燥2h 制得100g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为100% );
[0041] 5)将上述过滤的滤液在-5°c下重结晶40min，然后过滤并在100°C下干燥2h制得 IOg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99% )。
[0042] 本实施例中产率为68% ;该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷 酰胆碱钙盐四水化合物的标准红外图谱相一致；元素分析结果为：含氯10. 7重量％、含磷 9. 6重量％、含钙12. 1重量％、含氢6. 3重量％、含氧38. 8重量％、含碳18. 2重量％、含氮 量为4. 2重量％，该结果与理论值相符合。
[0043] 实施例2
[0044] 按照实施1的方法进行，所不同的时将磷酸换成多聚磷酸。
[0045] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0046] 本实施例中产率为68%;其中，步骤4)中得到100. 2g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100%);步骤5)中得到9. Sg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99.5%)。
[0047] 实施例3
[0048] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为-10°C。
[0049] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0050] 本实施例中产率为67%;其中，步骤4)中得到100.0 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100% );步骤5)中得到10.1 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99. 4% )。
[0051] 实施例4
[0052] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为-1°C。
[0053] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0054] 本实施例中产率为68% ;其中，步骤4)中得到99. 9g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100% );步骤5)中得到10.1 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99. 6% )。
[0055] 对比例1
[0056] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，无步骤3)。
[0057] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0058] 本实施例中产率为52% ;其中，步骤4)中得到80g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为95% );步骤5)中得到6g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为90% )。
[0059] 对比例2
[0060] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为5°C。
[0061] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0062] 本实施例中产率为53% ;其中，步骤4)中得到78g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为97% );步骤5)中得到9g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为93% )。
[0063] 对比例3
[0064] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为_15°C。
[0065] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0066] 本实施例中产率为48% ;其中，步骤4)中得到70g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为95% );步骤5)中得到IOg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为91% )。
[0067] 由上述实施例和对比例可知，该制备方法对环境温和、产率高且产品的纯度高。
[0068] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0069] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。
[0070] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本 发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括： 1) 将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物； 2) 将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物； 3) 将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物； 4) 将所述固液混合物在-KTC~-rc下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰胆碱钙 盐四水化合物； 其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水溶液、 碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述氯化胆碱粗产品含 有50-80重量％的氯化胆碱； 优选地，相对于100重量份的所述氯化胆碱粗产品，所述磷酰化试剂的用量为70-150 重量份。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应满 足以下条件：反应温度为100-140°C，反应压力为-0. 15~-0. 05Mpa，反应时间为3-8h。4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应的 加料方式为：将所述磷酰化试剂滴加至所述氯化胆碱粗产品中，并且在滴加结束后通过减 压蒸馏去除磷酰化反应体系中的水； 优选地，滴加速度为5-10滴/s。5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应通 过向所述磷酰化反应的体系中加入水进行终止； 优选地，相对于100重量份的所述氯化胆碱粗产品，所述水的用量为30-50重量份。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述钙源水溶液中钙元 素的质量分数为5-9% ; 优选地，相对于1重量份所述氯化磷酰胆碱混合物，所述钙源水溶液的用量为25-30重 量份。7. 根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述复分解反应满 足以下条件：反应温度为15_35°C，反应时间为30-60min; 优选地，所述复分解混合物的pH为8-9。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述减压蒸馏符合以下 条件：压力为20~35pa。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述干燥满足以下条 件：干燥温度为100_120°C，干燥时间为l_2h。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)之后，所述制备方法包括： 将所述过滤处理得到的滤液在-i〇°c~-rc°c下进行重结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，所述制备方法包括：1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物；2)将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物；3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；4)将所述固液混合物在-10℃～-1℃下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物；其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。该制备方法对环境温和、产率高且产品的纯度高。
【IPC分类】C07F9/09
【公开号】CN104892664
【申请号】CN201510231109
【发明人】苏福男
【申请人】芜湖福民生物药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月7日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氯化磷酰胆碱 1?盐（英文全称：Phosphoryl Choline Chloride Calcicam Salt) 是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组成，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（英文简称 CDPC)的核心原料，其结构式如下：
[0003]
[0004] 根据结晶水的不一样，存在三种结构，一种不含结晶水，一种含一分子结晶水，一 种含四分子结晶水；通常情况下，用于医药原料药和中间体用途的是含四分子结晶水的氯 化磷酰胆碱钙盐。氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的质量规格通常如下表所示：
[0005]
[0006] 目前，氯化磷酰胆碱钙盐的合成，诸多文献均是从氯化胆碱为起始原料，与不同的 磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐，依 据不同的结晶工艺和干燥温度，可以得到三种不同结晶水结构中的一种。
[0007] 文献JP113924(A)使用磷酸二氢铵做磷酰化试剂，合成中用到醋酸做缩合剂，导 致原料成本较高，废水很难处理。文献JP026893使用三氯氧磷作为磷酰化试剂，但是反应 过程中有大量的氯化氢酸性气体放出，在设备与控制方面需要添置额外的措施，并且不利 于环保。文献CN 102584891使用多聚磷酸做磷酰化试剂以及使用氯化胆碱水溶液做起始 原料，反应过程会存在高能耗和高三废的问题。公开号为CN 103936785A的专利报道了以 磷酸为磷酰化试剂，但是在后处理的结晶过程中使用乙醇，极大地造成了环境污染。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，该制备方法 对环境温和、产率高且产品的纯度高。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物的制备方法，所述制备方法包括：
[0010] 1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合 物；
[0011] 2)将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合 物；
[0012] 3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；
[0013] 4)将所述固液混合物在-KTC~-1°C°C下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物；
[0014] 其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水 溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。
[0015] 通过上述技术方案，本发明首先采用磷酰化试剂与氯化胆碱粗产品中的氯化胆碱 进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物；接着，将氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液 进行复分解反应以得到复分解混合物；然后，将复分解混合物进行过滤，接着将滤液进行减 压蒸馏至析出固体得到固液混合物；最后，将所述固液混合物在-KTC~-rc°c下进行结 晶和离心，接着取下层沉淀物进行干燥以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物。与现有的氯 化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法相比，本发明提供的方法具有以下优势：1)本发明 中的原料使用的是氯化胆碱粗产品，而并非是纯的氯化胆碱，但是这并不影响氯化磷酰胆 碱钙盐四水化合物的产率；2)通过减压蒸馏、冷却结晶和离心的方式取得氯化磷酰胆碱钙 盐四水化合物，这个过程中并没有使用其他的化学试剂进行提纯，更没有对环境会造成污 染的乙醇，从而提高了该方法的完全满足绿色化学的理念；3)该方法制得的产品中氯化磷 酰胆碱钙盐四水化合物的纯度高。
[0016] 本发明的其他特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0017] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0018] 本发明提供了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，该制备方法包括：
[0019] 1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合 物；
[0020] 2)将氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物；
[0021] 3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；
[0022] 4)将所述固液混合物在-KTC~-1°C°C下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物；
[0023] 其中，磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；钙源水溶液选自氯化钙水溶液、碳酸 钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。
[0024] 在本发明的步骤1)中，各原料的具体用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高 磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，氯化胆碱粗产品含有50-80重量％的氯化 胆碱。
[0025] 在本发明的步骤1)中，参与磷酰化反应的氯化胆碱可以是纯的氯化胆碱，也可以 由氯化胆碱粗产品提供，但是从经济的角度考虑，优选地，相对于100重量份的氯化胆碱粗 产品，磷酰化试剂的用量为70-150重量份。
[0026] 在本发明的步骤1)中，磷酰化反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了 提高磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应满足以下条件：反应温度 为100-140°C，反应压力为-0· 15~-0· 05Mpa，反应时间为3-8h。
[0027] 在本发明的步骤1)中，为了避免磷酰化试剂的浓度过高而造成氯化胆碱的氧化， 进而提高磷酰化反应的产率和速率，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应的加料方式为：将所 述磷酰化试剂滴加至所述氯化胆碱粗产品中，并且在滴加结束后通过减压蒸馏去除磷酰化 反应体系中的水。更优选地，滴加速度为5-10滴/s。
[0028] 在本发明的步骤1)中，控制磷酰化反应的终止的方式具有多样性，可以是降低反 应体系的温度，也可以是其他的本领域中其他方式，但是便于及时地控制磷酰化反应的终 止，优选地，在步骤1)中，磷酰化反应通过向磷酰化反应的体系中加入水进行终止。更优选 地，相对于100重量份的氯化胆碱粗产品，水的用量为30-50重量份。
[0029] 在本发明的步骤2)中，各物料的具体用量可以在宽的范围内选择，但是为了提 高复分解反应的速率和产率，优选地，在步骤2)中，钙源水溶液中钙元素的质量分数为 5-9%。更优选地，相对于1重量份所述氯化磷酰胆碱混合物，所述钙源水溶液的用量为 25-30重量份。
[0030] 在本发明的步骤2)中，复分解反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了 使得复分解反应具有更优异的速率和产率，优选地，在步骤2)中，复分解反应满足以下条 件：反应温度为15_35°C，反应时间为30-60min。
[0031] 在本发明的步骤2)中，为了便于后续的结晶处理以提高产品的纯度，优选地，复 分解混合物的pH为8-9。
[0032] 在本发明的步骤3)中，减压蒸馏的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了便 于快速地析出固体，优选地，在步骤3)中，减压蒸馏符合以下条件：压力为20~35pa。
[0033] 在本发明的步骤4)中，干燥的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高 干燥效率，优选地，在步骤4)中，干燥满足以下条件：干燥温度为100-120°C，干燥时间为 1-2h〇
[0034] 在本发明中，为了进一步地提高产率，优选地，在步骤4)之后，制备方法包括：将 离心处理得到的上清液在-KTC~-rc下进行重结晶和离心，接着取下层沉淀物进行干燥 以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物。
[0035] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，元素分析通过使用德 国元素分析仪Vario EL III CHN analyzer进行；红外光谱测试通过使用日本岛津傅立叶 变换红外光谱仪IRPrestige-21进行；氯化磷酰胆碱妈盐四水化合物的纯度通过滴定法测 得。
[0036] 实施例1
[0037] 1)在25°C以及_0.09MPa下，将140g磷酸缓慢滴加（滴加速度为10滴/s)至100g 氯化胆碱粗产品（含有70%的氯化胆碱）中，滴加完毕后升温至70°C进行减压蒸馏直至无 蒸馏水，接着升温至120°C以及控制压力在-0. 09MPa下反应6h，然后加入50g水终止反应 以制得氯化磷酰胆碱混合物；
[0038] 2)在25°C下，将100g上述氯化磷酰胆碱混合物与3000g氢氧化钙 水溶液（氢氧 化钙的质量分数为15% )混合40min直至体系的pH至8以制得复分解混合物；
[0039] 3)在25°C以及35Pa下，将上述复分解混合物进行减压蒸馏直至至固体析出得到 固液混合物；
[0040] 4)将上述固液混合物降温至-5°c进行结晶40min，然后过滤并在100°C下干燥2h 制得100g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为100% );
[0041] 5)将上述过滤的滤液在-5°c下重结晶40min，然后过滤并在100°C下干燥2h制得 IOg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99% )。
[0042] 本实施例中产率为68% ;该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷 酰胆碱钙盐四水化合物的标准红外图谱相一致；元素分析结果为：含氯10. 7重量％、含磷 9. 6重量％、含钙12. 1重量％、含氢6. 3重量％、含氧38. 8重量％、含碳18. 2重量％、含氮 量为4. 2重量％，该结果与理论值相符合。
[0043] 实施例2
[0044] 按照实施1的方法进行，所不同的时将磷酸换成多聚磷酸。
[0045] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0046] 本实施例中产率为68%;其中，步骤4)中得到100. 2g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100%);步骤5)中得到9. Sg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99.5%)。
[0047] 实施例3
[0048] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为-10°C。
[0049] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0050] 本实施例中产率为67%;其中，步骤4)中得到100.0 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100% );步骤5)中得到10.1 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99. 4% )。
[0051] 实施例4
[0052] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为-1°C。
[0053] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0054] 本实施例中产率为68% ;其中，步骤4)中得到99. 9g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合 物（纯度为100% );步骤5)中得到10.1 g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为99. 6% )。
[0055] 对比例1
[0056] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，无步骤3)。
[0057] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0058] 本实施例中产率为52% ;其中，步骤4)中得到80g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为95% );步骤5)中得到6g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为90% )。
[0059] 对比例2
[0060] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为5°C。
[0061] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0062] 本实施例中产率为53% ;其中，步骤4)中得到78g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为97% );步骤5)中得到9g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为93% )。
[0063] 对比例3
[0064] 按照实施1的方法进行，所不同的步骤，步骤4)中结晶温度为_15°C。
[0065] 该氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物红外图谱参数与氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 的标准红外图谱相一致；元素分析结果为与理论值相符合。
[0066] 本实施例中产率为48% ;其中，步骤4)中得到70g氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物 (纯度为95% );步骤5)中得到IOg氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物（纯度为91% )。
[0067] 由上述实施例和对比例可知，该制备方法对环境温和、产率高且产品的纯度高。
[0068] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0069] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。
[0070] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本 发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括： 1) 将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物； 2) 将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物； 3) 将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物； 4) 将所述固液混合物在-KTC~-rc下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰胆碱钙 盐四水化合物； 其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水溶液、 碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述氯化胆碱粗产品含 有50-80重量％的氯化胆碱； 优选地，相对于100重量份的所述氯化胆碱粗产品，所述磷酰化试剂的用量为70-150 重量份。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应满 足以下条件：反应温度为100-140°C，反应压力为-0. 15~-0. 05Mpa，反应时间为3-8h。4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应的 加料方式为：将所述磷酰化试剂滴加至所述氯化胆碱粗产品中，并且在滴加结束后通过减 压蒸馏去除磷酰化反应体系中的水； 优选地，滴加速度为5-10滴/s。5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酰化反应通 过向所述磷酰化反应的体系中加入水进行终止； 优选地，相对于100重量份的所述氯化胆碱粗产品，所述水的用量为30-50重量份。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述钙源水溶液中钙元 素的质量分数为5-9% ; 优选地，相对于1重量份所述氯化磷酰胆碱混合物，所述钙源水溶液的用量为25-30重 量份。7. 根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述复分解反应满 足以下条件：反应温度为15_35°C，反应时间为30-60min; 优选地，所述复分解混合物的pH为8-9。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述减压蒸馏符合以下 条件：压力为20~35pa。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述干燥满足以下条 件：干燥温度为100_120°C，干燥时间为l_2h。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)之后，所述制备方法包括： 将所述过滤处理得到的滤液在-i〇°c~-rc°c下进行重结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰 胆碱钙盐四水化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，所述制备方法包括：1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物；2)将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物；3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；4)将所述固液混合物在-10℃～-1℃下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物；其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。该制备方法对环境温和、产率高且产品的纯度高。
【IPC分类】C07F9/09
【公开号】CN104892664
【申请号】CN201510231109
【发明人】苏福男
【申请人】芜湖福民生物药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月7日
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