手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用
手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用，具体涉及一 类具有螺环骨架的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法和在羰基化合物不对称催化氢 化反应方面的应用，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 手性过渡金属络合物催化的不对称反应是获得光学活性手性化合物最有效的 方法，并已在工业生产手性药物等方面得到了广泛的应用。在不对称催化反应中，手性 配体及其催化剂是实现手性化合物高效、高对映选择性合成的关键。正因如此，在过去 几十年的研宄中，发展新型高效、高选择性的手性配体及其催化剂一直受到关注。就目 前在工业生产上应用最多的不对称催化氢化反应而言，至今已有数以千计的手性配体及 其催化剂的文献报道，但成功的例子仍然不多，催化活性（TON值达到十万）和对映选 择性（ee值> 99 % )高的催化剂仍然屈指可数（Zhou，Q.-L. Eds，Privileged Chiral Ligands and Catalysis，Wiley-VCH :2011 ;Caprio,V. ；Williams? J. M. J. ? Eds? Catalysis in Asymmetric Synthesis ；Wiley VCH :Chichester，2009 ;de Vries，J.G. ;Elsevier， C.J.Eds. ；The Handbook of Homogeneous Hydrogenation ；Wiley-VCH ：Weinheim? 2007)。最近，我们研宄小组设计合成了一类结构新颖的手性螺环吡啶胺基膦三齿配体 SpiroPAP (Xie，J. -H. ；Liu, X. -Y. ；Xie, J. -B. ；ffang, L. -X. ；Zhou, Q. -L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50, 7329-9332.周其林，谢建华，刘晓艳，谢剑波，王立新CN 102040625A)，其铱络 合物Ir-SpiroPAP在羰基化合物的不对称催化氢化反应中有非常突出的表现，对映选择性 高达99 % ee，TON可高达450万。该手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP 对β -酮酸酯的不对称催化氢化也非常有效，除给出高达99% ee的映选择性外，TON可 高达 123 5(Xie，J.-H.;Liu，X.-Y.;Yang，X.-H.;Xie，J.-B. ;Wang，L.-X.;Zhou，Q.-L. Angew. Chem. Int. Ed 2012, 51，201-203)。然而，该手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 仅对 β -芳基-β -酮酸酯给出高的对映选择性，而对β -烷基-β -酮酸酯仅给出中等程度的对 映选择性（< 60 % ee)。目前对β -烷基-β -酮酸酯高效不对称催化氢化的催化剂仅限于 手性双膦配体的卤化钌催化剂，且绝大多数催化剂的TON不超过1万，往往还需要添加对金 属反应爸有腐蚀性的盐酸等添加剂（Ohkuma，T. ;Noyori，R. in Handbook of Homogeneous Hydrogenation, Eds. ：de Vries, J. G. ；Elsevier, C. J. , ffiley-VCH, ffeinheim,2007, pp. 1105)。因此，针对β-烷基-β-酮酸酯的不对称催化氢化这一在手性药物合成中有着 重要用途的不对称催化反应，设计和发展新型高效的手性配体及催化剂仍然是不对称催化 研宄领域的难点和挑战，具有重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用， 这类手性螺环三齿配体是基于手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP在 羰基化合物不对称催化氢化中结构与催化活性和对映选择性的关系设计的。在手性螺环胺 基膦配体5口化〇八？（父16，1-8.;父16，了.-!1.;1^11，父.-￥. ;1(〇叩，1.-1^;1^，5.;211〇11，0.-1^ J. Am. Chem. Soc. 2010,132,4538-4539.周其林，谢建华，谢剑波，王立新 CN CN101671365A) 上引入硫醚基团使之成为新型膦-氮-硫三齿配体，显著提高了催化剂对底物的手性控制， 并在β-烷基-β-酮酸酯等羰基化合物不对称催化氢化中获得了优秀的对映选择性（高 达99. 9% ee)和高达35万的转化数（TON)，从而为催化羰基化合物不对称氢化的手性配体 及其催化剂提供了 一类新产品。
[0004] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体，是具有式I或式II的化合物或所述 化合物的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。
[0005]
[0006] 其中，R1选自C1-Cltl的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所 述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为呋喃基、噻 吩基或吡啶基；
[0007] R2、R3、R4、R5分别独立选自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂 芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为(；~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳 基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或Cl~ClO烷氧基；或R 2~R 3、R4~R5并为C3~C7脂肪 环、芳香环；R2、R 3、R4、R5可以相同也可以不同；
[0008] R6、R7分别独立选自H、Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基，η = 0~3 ;或当η多2时，两个相邻的R6、R7可并为C3~C7脂肪环或芳香环，R 6、R7可以相同 也可以不同；
[0009] R8、R9分别独立选自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、 2_萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为 1~5,杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R 9可通过C2~C4的碳链，含氮、氧、硫的 碳链、芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R 9可以相同也可以不同。
[0010] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法，其特征是以具有手性螺 二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二 氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：
[0011] η
[0012] 其中，式1、2、3、4中R1~R9的含义上述一致，式2中X为H、Cl、Br、或咪唑基、或OH ; 具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的化合物是按文献方法制备（Jian-Bo Xie，Jian-Hua Xie，Xiao-Yan Liu，Wei-Ling Kong，Shen Li，Qi-Lin Zhou，J. Am. Chem. Soc. 2010,132， 4538 ;周其林，谢建华，谢剑波，王立新，CN 101671365A)。
[0013] 手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法描述如下：在有机溶剂和碱存在的条件 下，具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X不为H和0H)在反应器中反应2~24 小时制备得到式3所示的化合物；式3所示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的 手性螺环膦-氮-硫三齿配体；或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下具有式1所示的化 合物先与式2所示的化合物（X为H)在反应器中反应2~24小时直接制备得到式I所示 的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所示的化合物与式2所示的化合物以及使用的 还原试剂的摩尔比为I : 1~5 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0014] 或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2 所示的化合物（X为0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所 示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1 所示的化合物与式2所示的化合物（X为0H)以及使用的羧基活化试剂、还原试剂的摩尔比 为I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0015] 或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙二醛二甲 基缩醛在反应器中发生还原胺化反应制得式4所示的化合物，随后式4所示的化合物与硫 醇（R 8SH和R9SH)在路易斯酸催化下发生置换反应制得式II所示的手性螺环膦-氮-硫三 齿配体；所述具有式1所示的化合物与乙二醛二甲基缩醛、路易斯酸、硫醇（R 8SH和R9SH)的 摩尔比为I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;反应温度为-10~120°C;
[0016] 在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、 氯仿、1，2_二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱 可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N'-二环 己基碳二亚胺、羰基二咪唑；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼、三氯化铟、四氯化锆、 四氯化碲、硅钨酸、硫酸铜等。
[0017] 本发明所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，是用于催化β-酮酸酯、 β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
[0018] 作为优先方案，首先使所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配 合物，然后用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反 应。
[0019] 作为优先方案，在惰性气体氛围下，将所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过 渡金属盐加入有机溶剂中，在25~120°C的反应条件下反应0. 5~4小时；随后在0. 1~ 50atm的氢气氛围中搅拌反应0. 1~3小时制备得到手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡 金属盐形成的配合物。
[0020] 作为更进一步的优先方案，所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐的 摩尔比为I : 1~2 : 1，以1.5 : 1~2 : 1为最佳。
[0021] 作为更优先方案，所述过渡金属盐为铱的金属盐。所述的铱金属盐为[Ir(COD) Cl]2 (C0D =环辛二烯）、[Ir (COD)2]BF4、[Ir (COD)2]PF6、[Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。
[0022] 作为更进一步优先方案，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混 合溶剂。
[0023] 作为进一步优先方案，向制备所得到的配合物溶液中加入羰基化合物和碱，在 0. 1~IOOatm的氢气氛围和0~80°C条件下进行氢化反应；所述的羰基化合物与所述配 合物的摩尔比为100 : 1~500000 : 1。底物浓度为0.001~10. 0M，碱浓度为0.005M~ 1. 0M;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
[0024] 作为进一步优化方案，所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体选自如下化合物或所 述化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：
[0025]
[0026]
[0027] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体，主要结构特征是具有手性螺二氢茚 骨架和具有硫醚基团，可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应 中，即在铱催化包括芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯、酮酰胺在内的羰基化合物的不对称 氢化反应中取得了很高的收率（> 90% )和对映选择性（高达99. 9% ee)。反应的活性也 非常高，转化数可高达35万。与现有技术相比，本发明具有如下显著的效果：
[0028] 1)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物后用于 酮酸酯等羰基化合物的不对称氢化反应具有高催化活性和对映选择性，特别是在β -烷 基-β -酮酸酯的不对称氢化中给出了迄今最高的转化数。
[0029] 2)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法简单，特别适用于羰基 化合物的不对称催化氢化，反应条件温和，效率高、适于规模化生产，具有实用价值。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整的说明，列出的实施将有助于理解 本发明，但不能限制本发明的内容。
[0031] 实施例1 :
[0032] (R)-N_ (2_ (苯硫基）乙基）_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛基_1， P -螺二氢茚（Ia)的合成
[0033]
[0034] 在氣气氛围中，称取（R) _7 '-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7 '-氛基_1， 1' -螺二氢萌（193mg，0. 3mmol)，吡啶（119mg，I. 5mmol)以及 2mL 二氯甲烧于 15mL 干燥 的Schlenk管中。室温搅拌使固体溶解后，在冰水浴冷却下，向体系中滴加苯硫基乙酰氯 (84mg，0. 45mmol)的二氯甲烷溶液（2mL)。滴毕，室温搅拌2小时后，TLC检测反应完全（石 油醚：乙酸乙酯=10 : 1)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去 干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂后所得粗产品直接用于下一步还原反应。
[0035] 在氮气氛围中，称取无水氯化错（120mg，0. 9mmol)，氢化错锂（34mg，0. 9mmol)和 3mL无水乙醚于15mL干燥的Schlenk管中，油浴加热至40°C使体系回流反应0. 5小时后冷 却至室温。用注射器向体系中滴加上一步制备的酰胺粗产品的乙醚溶液（3mL)。滴毕，室温 搅拌2小时，TLC检测原料反应完全（TLC检测，石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)。在冰水浴冷 却下，向体系中滴加2mL水淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取（3mLX3)。有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余 物经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙醋=30 : 1)得到白色固体147mg，两步收率63%。
[0036] Mp 58-60。。，[a] g 228. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 30-7. 24 (m， 3H)，7· 23-7. 13(m，6H)，7· 09(t，J = 7· 8Hz，2H)，6· 93(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2H)，6· 72(dd，J = 7· 6,1. 6Hz，2H)，6· 66(d，J = 7. 3Hz，1H)，6· 09(d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 40(t，J = 5. 4Hz，1H)， 3· 12-2. 66(m，7H)，2· 66-2. 55(m，1H)，2· 38(dd，J = 22. 0,11. 0Hz，1H)，2· 21-2. 05(m，3H)， 1.19(s，18H)，1.15(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.9(s).13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 6. 8Hz)，149. 9 (d，J = 6. 0Hz)，144. 7 (d，J = 2. 6Hz)， 144. l(d，J = 7. 3Hz)，143. 8(d，J = 3. 4Hz)，138. 5(d，J = 11. 9Hz)，136. 4(d，J = 13. 3Hz)， 135. 8,135. 2,135. 0,134. 0(d，J = I. 9Hz)，130. 1，129.0,128.4 (d，J = 7.0Hz)，128. I (d， J = 9. 5Hz)，127. 8,127. 1，126. 4,125. 9,122. 4,121. 5,113. 8,108. 0,61. 7(d，J = 3. 4Hz)， 41. 9,39. 0(d，J = 3. 7Hz)，36. I，34. 9, 34. 8,33. 9,31. 6,31. 5,31. 3,31. 0· HRMS (MALDI) Calcd for C53H67NPS[M+H]+:780. 4726 ;Found :780. 4724.
[0037] (以下实施例中只是改变反应物，操作过程同实施例1，制备化合物Ib-化合物 Io) 〇
[0038] 实施例2 :
[0039] (R)-N-(2_ (苯硫基）乙基）_7二-(3, 5_二甲基苯基）勝基_7氛基_1， P -螺二氢茚（Ib)的合成
[0040]
[0041] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：65%。
[0042] Mp 58-60 °C，[a] 2d5 277. 0 (c 0· 5, CHCl3) · 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28-7. 08 (m， 8H)，7.03(t，J = 7.6Hz，lH)，6.84(s，lH)，6.81(s，lH)，6.72-6.63(m，3H)，6.58(d，J = 7.1Hz，2H)，5.92(d，J = 7.9Hz，lH)，3.17-3.11(m，lH)，3.08-2.96(m，4H)，2.78(td，J = 12. 9,6. 5Hz，1H)，2. 68-2. 53 (m，2H)，2. 53-2. 43 (m，1H)，2. 43-2. 33 (m，2H)，2. 33-2. 23 (m， 1H)，2.17(s，6H)，2.16(s，6H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-22.6(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 153. I (d，J = 25. 3Hz)，144. 6 (d，J = 2. 8Hz)，144. I (d，J = 7. 7Hz)，143. 5 (d，J = I. 8Hz)， 139. 5 (d，J = 13. 0Hz)，137. 3 (d，J = 6. 0Hz)，137. I (d，J = 8. 1Hz)，136. 2 (d，J = 13. 3Hz)， 135. 8,135. 0,134. 8,134. 4(d，J = 2. 9Hz)，133. 4(d，J = 3. 4Hz)，132. 5,132. 2,130. 9， 130. 7,130. 4,130. 1，129. 5,129. 0,128. 1，127. 5,126. 4,126. 0,113. 7,107. 9,61. 7(d，J = 3. 2Hz) ,41. 5,39. 9(d, J = 6. 0Hz), 36. 3, 33. 8, 31. 5, 31. I, 21. 4. HRMS (MALDI) Calcd for C41H43NPS [M+H]+:612. 2848 ;Found :612. 2845.
[0043] 实施例3 :
[0044] (R)-N-(2-(苯硫基）乙基）-7^ -二苯基膦基-7'-氨基-1，I'-螺二氢茚（Ic) 的合成
[0045]
[0046] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：51%。
[0047] Mp 55-58 °C，[a]g 245.5 (c 0.5, CHCl3).1!! NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 31-6. 91 (m， 19H)，6· 65 (d，J = 7. 3Hz，1H)，5· 93 (d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 27-3. 18 (m，1H)，3. 11-2. 93 (m， 4H)，2· 93-2. 81 (m，1H)，2· 68 (t，J = 6. 5Hz，2H)，2· 53-2. 33 (m，3H)，2· 32-2. 23 (m，1H)， 2.18-2.08(m，lH) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-22.3(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl53.3(d， J = 25. 3Hz)，144. 6 (d，J = 3. 1Hz)，144. 3 (d，J = 7. 8Hz)，143. 4,139. 7 (d，J = 13. 9Hz)， 136. 8(d，J = 14. 0Hz)，135. 6, 134. 5(d，J = 2. 5Hz)，134. 34, 134. 25,134. 1，134. 0， 133.3，133.2(d，J = 3.5Hz)，133.1，130.0，129.0，128.4(d，J = 3.6Hz)，128.1(d，J = 5. 5Hz)，128. 0(d，J = 7. 3Hz)，127. 7(d，J = 9. 9Hz)，126. 4,126. 3,113. 8,108. 0,61. 7(d， J = 3. 2Hz)，41. 3,40.0 (d，J = 5. 3Hz)，36. 2, 33. 9, 31. 5, 31. I. HRMS (MALDI) Calcd for C37H35NPS[M+H]+:556. 2222 ;Found :556. 2216.
[0048] 实施例4 :
[0049] (R) -N_ (2- (2,6_二甲基苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_二叔丁基苯基）勝 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Id)的合成
[0050]
[0051] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：69%。
[0052] Mp 71-74 °C，[a]2D5 159. 2 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 31-7. 27 (m， 2Η)，7· 23-7. 16 (m，2Η)，7· 12-7. 02 (m，5Η)，6· 94 (dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2Η)，6· 73 (dd，J = 7.6，1.6Hz，2H)，6.66(d，J = 7.4Hz，lH)，6.03(d，J = 8.0Hz，lH)，3.42-3.35(m，lH)， 3· 13-2. 87 (m，3H)，2· 86-2. 72 (m，2H)，2· 55-2. 44 (m，3H)，2· 39 (s，6H)，2· 20-2. 06 (m，3H)， 1.20(s，18H)，1.16(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 7Hz)，150. 0 (d，J = 6. 9Hz)，149. 9 (d，J = 6. 1Hz)，144. 6 (d，J = 3. 1Hz)， 144. l(d，J = 7. 4Hz)，143. 9(d，J = 3. 4Hz)，143. 3,138. 4(d，J = 11. 8Hz)，136. 4(d，J = 13. 5Hz)，135. I (d，J = 23. 2Hz)，133. 9 (d，J = I. 7Hz)，133. 2,132. 4 (d，J = 3. 3Hz)，128. 4， 128.3(d，J = 6.0Hz)，128. 2,128.1 (d，J = 2. 5Hz)，127. 9,127.1，126.0,122. 3,121. 5， 113.7，107.8,61.7(d，J = 3.2Hz)，42.4,38.9(d，J = 3·6Ηζ)，36·0,35·1，34·9,34·8， 31. 6,31. 5,31. 3,31. 0,22. 2. HRMS(MALDI)Calcd for C55H71NPS[M+H]+：808. 5039 ；Found ： 808. 5042.
[0053] 实施例5 :
[0054] (R)-N-(2_(3,5-二甲基苯硫基）乙基）-7-二_(3,5-二叔丁基苯基）膦 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Ie)的合成
[0055]
[0056] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：65%。
[0057] Mp 60-62 °C，[a]2D5 229. 0 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28-7. 13 (m， 4H)，7.12-7.05(m，2H)，6.92(d，J = 8.0Hz，2H)，6.82(s，2H)，6.77(s，lH)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.65(d，J = 7.4Hz，lH)，6.09(d，J = 8.0Hz，lH)，3.41(t，J = 5.5Hz，lH)， 3. 09-2. 57 (m，8H)，2. 43-2. 31 (m，1H)，2. 23 (s，6H)，2. 18-2. 06 (m，3H)，I. 18 (s，18H)， 1.14(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl52.6(d，J = 24. 5Hz), 150. 0 (d, J = 6. 6Hz), 149. 9 (d, J = 5. 9Hz), 144. 6 (d, J = 2. 8Hz), 144. I (d, J = 7. 4Hz)，143. 8 (d，J = 3. 2Hz)，138. 5,136. 3,135. 3,134. 9,133. 9,132. 6 (d，J = 3. 7Hz)， 128. 4,128. 3(d，J = 6. 6Hz)，128. 1，127. 9,127. 7,127. 1，125. 9,123. 3,122. 3,121. 5， 113.7，107.9,61.7(d，J = 3.0Hz)，42.0,39.0(d，J = 3·7Ηζ)，36·0,34·9,34·8,33·7， 31. 6,31. 5,31. 3,30. 9,21. 3. HRMS(MALDI)Calcd for C55H71NPS[M+H]+：808. 5039 ；Found ： 808.5039
[0058] 实施例6 :
[0059] (R)-N-(2_ (4_甲基苯硫基）乙基）_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（If)的合成
[006^1
[0061] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0062] Mp 60-62°C[a]2D5 236. l(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 29-7. 14 (m，4H)， 7· 13-6. 99(m，6H)，6· 92(d，J = 8· 0Ηζ，2Η)，6· 72(d，J = 7· 5Ηζ，2Η)，6· 65(d，J = 7· 3Hz， lH)，6.06(d，J = 7·9Ηζ，1Η)，3.40 (t，J = 5·3Ηζ，1Η)，3.09-2. 53 (m，8H)，2.44-2. 33 (m， 1Η)，2· 28(s，3H)，2· 17-2. 06(m，3H)，I. 18(s，18Η)，I. 1 4(s，18Η) ;31Ρ NMR(162MHz，CDCl3) δ-18. 9(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 5(d，J = 25. 0Hz)，149. 9(d， 6.5 Hz^ ), 149. 8 (d，J = 5. 9Hz)，144. 5 (d，J = 2. 3Hz)，143. 9 (d，J = 7. 7Hz)，143. 7 (d，J = 3. 2Hz)， 138. 3 (d，J = 11. 4Hz)，137. 2,136. 5,136. 3 (d，J = 13. 1Hz)，135. 1，134. 9,133. 8 (d，J = I. 8Hz)，132. 5 (d，J = 3. 8Hz)，131. 7,131. 0,129. 6,129. 2,128. 3 (d，J = 6. 8Hz)，128. 0 (d， J = 5.8Hz)，127.8，127.0，125.8，122.2，12L4，113.6，107.8,6L6(d，J = 3.3Hz)，4L7， 38. 9(d, J = 4. 3Hz) ,36. 0,34. 8,34. 7,34. 5,31. 5,31. 3,31. 2,30. 8,21. 0. HRMS(MALDI) Calcd for C54H69NPS[M+H]+:794. 4883 ;Found :794. 4886.
[0063] 实施例7 :
[0064] (R)-N_ (2-(2-蔡硫基）乙基）-7-二-(3, 5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7氛基-I， P -螺二氢茚（Ig)的合成
[0065]
[0066] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：59%。
[0067] Mp 69-71 °C，[a]JD5 188. l(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 75(d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 66 (t，J = 8. 5Hz，2H)，7· 60 (s，1H)，7· 48-7. 37 (m，2H)，7· 31-7. 05 (m，7H)， 6.93(d，J = 8.0Hz，2H)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.66(d，J = 7·3Ηζ，1Η)，6· ll(d，J = 7. 9HZ，1H)，3. 51-3. 41 (m，1H)，3. 09-2. 75 (m，7H)，2. 72-2. 60 (m，1H)，2. 46-2. 32 (m，1H)， 2.20-2.04(m，3H)，1.15(s，18H)，1.14(s，18H); 31PMMR(162MHz，CDCl3)S-18.82(s);13C NMR(101MHz，CDCl 3) δ 152. 6(d，J = 24. 5HZ)，150. 0(d，J = 6. 9Hz)，149. 9(d，J = 6. 1Hz)， 144. 7 (d，J = 2. 3Hz)，144. I (d，J = 7. 5Hz)，143. 8 (d，J = 3. 1Hz)，138. 5 (d，J = 11. 8Hz)， 136. 3 (d，J = 13. 1Hz)，135. I (d，J = 22. 9Hz)，134. 0,133. 8,133. 4,132. 7 (d，J = 3. 3Hz)， 132. 0,128. 44,128. 36,128. I (d，J = 9. 6Hz)，128. 0,127. 9,127. 8,127. 2,127. 1，126. 6， 126. 0,125. 8,122. 4,121. 5,113. 9,108. 0,61. 7(d，J = 3. 2Hz)，42. 0,39. 0(d，J = 4. 0Hz)， 36. 1,34. 9,34. 8,33. 8,31. 6,31. 5,31. 3,30. 9. HRMS(ESI)Calcd for C57H69NPS[M+H]+： 830. 4883 ;Found :830. 4885.
[0068] 实施例8 :
[0069] (R)-N_ (2-(4-甲氧基苯硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（Ih)的合成
[0070]
[0071] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0072] Mp 124-126°C，[a]2D5 194. 8(c 0· 5, CHCl3VH NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 27(m， 2Η)，7· 24-7. 15 (m，4Η)，7· 14-7. 05 (m，2Η)，6· 92 (d，J = 8· 0Hz，2Η)，6· 80-6. 70 (m，4Η)， 6· 66(d，J = 7· 3Hz，1Η)，6· 06(d，J = 7· 9Hz，1Η)，3· 78(s，3H)，3· 44-3. 37(m，1Η)， 3· 12-2. 74 (m，5H)，2.72-2. 53 (m，3H)，2.41 (dd，J = 22. 1，10. 8Ηζ，1Η)，2.22-2. 08 (m，3H)， 1.19(s，18H)，1.16(s，18H).31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.78(s).13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 159. 2,152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 4. 4Hz)，149. 9 (d，J = 3. 6Hz)，144. 6 (d，J =2. 7Hz)，144. l(d，J = 7. 4Hz)，143. 8(d，J = 3. 1Hz)，138. 4(d，J = 11. 9Hz)，136. 5(d，J =13. 3Hz)，135. 2 (d，J = 23. 5Hz)，134. I (s)，133. 9 (d，J = 2. 3Hz)，132. 5 (d，J = 3. 5Hz)， 128. 4(d，J = 9. 5Hz)，128. 1，127. 9,127. 1，125. 9,125. 6,122. 3,121. 5,114. 6,113. 7， 107. 8,61. 7 (d，J = 3. 4Hz)，55. 4,41. 7, 38. 98 (d，J = 3. 9Hz)，36. 2, 35. 8, 34. 9, 34. 8, 31. 6， 31. 5,31. 3,31. 0. HRMS(MALDI)Calcd for C54H69NOPS[M+H]+：810. 4832 ；Found ：810. 4836
[0073] 实施例9 :
[0074] (R) -N_ (2- (2，6_ 二氣苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7'-氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（Ii)的合成
[00751
[0076」 共仲侏1卞麥见头WJ I, I=T巴H乂竿：。
[0077] Mp 78-80 °C，[a]2D5 134. 7 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 36-7. 27 (m， 4Η)，7· 24-7. 18 (m，2Η)，7· 17-7. 07 (m，3Η)，6· 97 (dd，J = 8· 0,1. 1Hz，2Η)，6· 75 (dd，J = 7· 5, L 1Ηz，2Η)，6· 68(d，J = 7· 3Hz，1Η)，6· 07(d，J = 8· 0Hz，1Η)，3· 60(t，J = 5· 6Hz，1Η)， 3· 14-3. 04 (m，2H)，3· 03-2. 90 (m，1H)，2· 90-2. 66 (m，4H)，2· 53-2. 41 (m，2H)，2· 27-2. 11 (m， 3H)，1.20(s，18H)，1.17(s，18H) ;31Ρ 匪R(162MHz，CDC13) S-19.0(s) ;13C 匪R(101MHz， CDCl3) δ 152. 7 (d，J = 25. 0Hz)，150. 0 (d，J = 3. 8Hz)，149. 9 (d，J = 3. 0Hz)，144. 7 (d， J = 2. 6Hz)，144. I (d，J = 7. 6Hz)，143. 4 (d，J = 3. 4Hz)，141. 9,138. 6 (d，J = 12. OHz)， 136. 5 (d，J = 13. 2Hz)，135. O (d，J = 23. OHz)，134. I (d，J = 2. 5Hz)，132. 8,130. 0,128. 6， 128. 3 (d，J = 3. 3Hz)，128. O (d，J = 10. 6Hz)，127. 8,127. 1，126. 1，122. 2,121. 4,113. 7， 107. 6,61. 7 (d，J = 3. 3Hz)，41. 8, 39. I (d，J = 3. 9Hz)，35. 9, 35. 2, 34. 9, 34. 8, 31. 6, 31. 5， 31. 3,31. 0. HRMS(ESI)Calcd for C53H65Cl2NPS[M+H]+：848. 3947 ；Found ：848. 3928.
[0078] 实施例10 :
[0079] (R)-N_ (2-(4-氣苯硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（Ij)的合成
[0080]
[0081] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：66%。
[0082] Mp 129-131°C，[a]2D5 240. 3(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 30-7. 13(m， 6H)，7.12-7.06(m，4H)，6.92(dd，J = 8.0，1.3Hz，2H)，6.71(dd，J = 7·5，1·3Ηζ，2Η)， 6. 67(d，J = 7. 4Hz，1H)，6· 08(d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 39(t，J = 5. 5Hz，1H)，3· 10-2. 64(m， 7H)，2· 63-2. 52 (m，1H)，2· 42-2. 30 (m，1H)，2· 19-2. 06 (m，3H)，I. 18 (s，18H)，I. 14 (s，18H); 31P MMR(162MHz，CDCl3) S-18.9(s) ;13C MMR(101MHz，CDCl3) δ 152.6(d，J = 24.5Hz)， 150.1 (d，J = 7. 0Hz)，150. 0 (d，J = 6. 0Hz)，144. 7 (d，J = 3. 0Hz)，144. I (d，J = 7. 4Hz)， 143.7(d，J = 3.2Hz)，138.4(d，J = 11.7Hz)，136.3(d，J = 13·5Ηζ)，135· l(d，J = 23.6Hz)，134.3，134.0，132.7(d，J = 3.7Hz)，132.4，131.6，129.1，128.6，128.4(d，J = 3·9Ηζ)，128· l(d，J = 16·4Ηζ)，127·8，127· l，125.9，122.4，121.5，114.0，107.9,61.7(d， J = 3.2Hz)，41.8,39.0(d，J = 4·0Ηζ)，36·1，34·94,34·85,34·2,31·6,31·5,31·3， 31. 0· HRMS(ESI)Calcd for C53H66ClNPS [M+H]+:814. 4337 ;Found :814. 4331.
[0083] 实施例11 :
[0084] (R) -N_ (2- (4-二氣甲基苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_二叔丁基苯基）勝 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Ik)的合成
[0085]
[0086] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：57%。
[0087] Mp 96-98 °C，[a]2D5 376. I (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7· 43 (d，J = 8.1Hz，2H)，7.29-7.08(m，9H)，6.93(d，J = 8.0Hz，2H)，6.73-6.65(m，3H)，6.11(d，J = 7. 9Hz，1H)，3. 44-3. 36(m，1H)，3. 11-2. 74(m，7H)，2. 67-2. 56(m，1H)，2. 39-2. 27 (m，1H)， 2. 20-2. 05(m，3H)，I. 18(s，18H)，I. 14(s，18H) ;31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ-19. 0(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6(d，J = 24. 8Hz)，150. l(d，J = 7. 1Hz)，150. 0(d，J = 5. 8Hz)， 144. 8 (d，J = 2. 5Hz)，144. I (d，J = 7. 5Hz)，143. 7 (d，J = 3. 4Hz)，141. 7,138. 4 (d，J = 11. 9Hz)，136. 2 (d，J = 12. 9Hz)，135. I (d，J = 23. 3Hz)，134. 0 (d，J = I. 9Hz)，132. 7 (d， J = 3. 2Hz)，128. 4 (d，J = 2. 9Hz)，128. 2,127. 9 (d，J = 19. 7Hz)，127. 2,125. 9,125. 7 (d， J = 3. 7Hz)，122. 5,121. 5,114. 2,108. 0,61. 7(d，J = 3. 3Hz)，41. 9,38. 9(d，J = 3. 9Hz)， 36. 0,34. 94,34. 84,32. 8,31. 6, 31. 4,31. 3,30. 9 ；HRMS (ESI) Calcd for C54H66F3NPS [M+H]+： 848. 4600 ；Found ：848. 4605.
[0088] 实施例12 :
[0089] (R)-N_ (2-(乙硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7 ^ -氛基-I， P -螺二氢茚（Il)的合成
[0090]
Il
[0091] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：48%。
[0092] Mp 94-96 °C，[a]2D5 172. 3 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 33-7. 24 (m， 2H)，7.23-7.06(m，4H)，6.94(d，J = 7.9Hz，2H)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.67(d，J = 7. 3Hz，1H)，6. 16 (d，J = 7. 9Hz，1H)，3. 43-3. 33 (m，1H)，3. 13-2. 72 (m，5H)，2. 68-2. 55 (m， 1H)，2. 46-2. 25 (m，5H)，2. 21-2. 05 (m，3H)，I. 22 (s，18H)，I. 17-1. 08 (m，21H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl52.6(d，J = 24.7Hz)，150.0(d， J = 7. 2Hz)，149. 9 (d，J = 6. 1Hz)，144. 6 (d，J = 2. 5Hz)，144. 2 (d，J = 3. 1Hz)，144. I (d， J = 7. 2Hz)，138. 4(d，J = 11. 5Hz)，136. 4(d，J = 13. 5Hz)，135. 2,134. 9,133. 9,132. 5(d， J = 3. 6Hz)，128.4 (d，J = 2. 7Hz)，128. I (d，J = 10.5Hz)，127. 9,127. 1，125. 9,122. 3， 121.5，113.8，108.0,61.7(d，J = 3.2Hz)，42.8,38.9(d，J = 3·9Ηζ)，36·0,35·0,34·8， 31. 6,31. 5,31. 4,31. 3,30. 9,25. 9,15. 0. HRMS(ESI)Calcd for C49H67NPS[M+H]+：732. 4726 ； Found ：732. 4728.
[0093] 实施例13 :
[0094] (R)-N_ (2-(叔丁基硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（Im)的合成
[0095]
[0096] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：76%。
[0097] Mp 152-155°C，[a]2D5 196. 5(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 31-7. 24(m， 2Η)，7· 24-7. 07 (m，4Η)，6· 96-6. 90 (m，2Η)，6· 78-6. 71 (m，2Η)，6· 66 (d，J = 7· 3Hz，1Η)， 6· 16 (d，J = 7· 9Hz，1Η)，3· 50-3. 40 (m，1Η)，3· 14-2. 98 (m，2Η)，2· 95-2. 83 (m，2Η)， 2· 81-2. 70 (m，1Η)，2· 65-2. 54 (m，1Η)，2· 47-2. 37 (m，3Η)，2· 20-2. 02 (m，3Η)，1· 22 (s，18Η)， 1.19(s，9H)，1.16(s，18H) ;31Ρ 匪R(162MHz，CDCl3) S-18.4(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 8Hz)，149. 94 (d，J = 3. 4Hz)，149. 88 (d，J = 3. 0Hz)，144. 6 (d，J = 2. 2Hz)，144. 3 (d，J = 3. 4Hz)，144. 0 (d，J = 7. 5Hz)，138. 3 (d，J = 11. 8Hz)，136. 4 (d，J =13. 0Hz)，135. 0 (d，J = 23. 5Hz)，133. 8 (s)，132. 3 (d，J = 3. 3Hz)，128. 4 (s)，128. 3 (d， J = 11. 0Hz)，128. I (d，J = 9. 9Hz)，127. I (s)，125. 9 (s)，122. 2 (s)，121. 5 (s)，113. 7 (s)， 108.0(s)，61.7(d，J = 3.1Hz)，42.7(s)，41.8(s)，38.85(d，J = 3.6Hz)，35.92(s)， 34. 94 (s)，34. 8 (s)，31. 6 (s)，31. 5 (s)，31. 3 (s)，31. I (s)，30. 9 (s)，28. 5 (s) · HRMS (MALDI) Calcd for C51H71NPS[M+H]+:760. 5039 ;Found :760. 5036.
[0098] 实施例14 :
[0099] (R)-N_ (2-(环己基硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（In)的合成
[0100]
[0101] 具体操作参见实例1，无色油状液体，收率：45%。
[0102] 7. 23-7. 05(m，4H)，6. 93(dd，J = 8. 0,1. 8Hz，2H)，6. 73(dd，J = 7. 5,1. 8Hz，2H)，6. 66(d， J = 7.4Hz，lH)，6.14(d，J = 7.9Hz，lH)，3.39(t，J = 5.4Hz，lH)，3.11-2.73(m，5H)， 2. 66-2. 56 (m，1H)，2. 48-2. 27 (m，4H)，2. 19-2. 05 (m，3H)，I. 85-1. 77 (m，2H)，I. 75-1. 66 (m， 2H)，I. 62-1. 55 (m，1H)，I. 23-1. 13(m，41H). 31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ -18. 72(s). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，149. 97 (d，J = 4. 3Hz)，149. 91 (d，J = 3. 7Hz)， 144. 6 (d，J = 2. 6Hz)，144. 2 (d，J = 3. 2Hz)，143. 9 (d，J = 7. 3Hz)，138. 4 (d，J = 11. 9Hz)， 136. 5 (d，J = 13. 4Hz)，135. I (d，J = 23. 5Hz)，133. 8 (d，J = 2. 3Hz)，132. 5 (d，J = 3. 5Hz)， 128. 4(d，J = 11. 1Hz)，128. I (d，J = 3. 9Hz)，127. 9(s)，127. 0,125. 9,122. 2,121. 5,113. 7， 108. 0,61. 7(d，J = 3. 3Hz)，43. 3,42. 9,38. 9(d，J = 3. 8Hz)，36. 1，34. 9,34. 8,33. 9,31. 6， 31. 5,31. 3,31. 0, 30. 0,26. I，25. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C53H73NPS [M+H]+:786. 5196 ; Found ：786.5198.
[0103] 实施例15 :
[0104] (R)-N-(2-(节硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛基-I， P -螺二氢茚（Io)的合成 [01051
[0106] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0107] Mp 47-49 °C，[a] 2d5 168. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 07 (m， llH)，6.94(d，J = 8.0Hz，2H)，6.73(d，J = 7.5Hz，2H)，6.67(d，J = 7·4Ηζ，1Η)，6· ll(d， J = 7. 9Hz，1H)，3. 52 (d，J = 13. 4Hz，1H)，3. 47 (d，J = 13. 5Hz，1H)，3. 36 (t，J = 5. 2Hz， 1H)，3. 14-2. 72 (m，5H)，2. 58 (td，J = 11. 8, 6. 0Hz，1H)，2. 47-2. 28 (m，2H)，2. 28-2. 07 (m， 4H)，1.21(s，18H)，1.16(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) δ-18·8;13。NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 7. 5Hz)，149. 9 (d，J = 6. 9Hz)，144. 6 (d，J = 2. 8Hz)， 144.1(d，J = 3.9Hz)，144.0，138.5，138.4(d，J = 3·3Ηζ)，136·5，136·4，135·2，135·0， 133. 9 (d，J = I. 9Hz)，132. 6 (d，J = 3. 5Hz)，128. 9,128. 6,128. 4 (d，J = 3. 7Hz)，128. I (d， J = 8. 5Hz)，127. 9,127. I (d，J = 5. 7Hz)，125. 9,122. 3,121. 5,61. 7 (d，J = 3. 2Hz)，42. 4， 38. 9 (d，J = 4. 0Hz)，36. 2 (d，J = 17. 2Hz)，34. 9 (d，J = 10. 5Hz)，31. 6, 31. 5, 31. 3, 31. 0， 29. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C54H69NPS[M+H]+:794. 4883 ;Found :794. 4885.
[0108] 实施例16 :
[0109] (R)-N_ ((1，3_ 二噻烧-2-基）甲基）-7-二-(3, 5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7氛 基_1，1'-螺二氢茚（IIa)的合成
[0110]
[0111] 在装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入（R)-7-二-(3, 5-二叔丁基 苯基）膦基-7'-氨基 _1，1'-螺二氢茚（193mg，0.3mmol)和 10%钯碳（30?%，5811^)， 将体系置换为氩气氛围，依次加入无水乙醇（3mL)和乙二醛二甲基缩醛水溶液（60% aq.， 0. 66mL，3. Ommol)，搅拌均匀。将体系快速置换为氢气氛围，室温反应4小时，TLC检测反应 完全。反应体系用硅藻土过滤除去钯碳，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂，残余物用5mL乙酸乙 酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除 溶剂后所得粗产品直接用于下一步取代反应。
[0112] 在氮气氛围下，向装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入上述反应所得 粗产物，三氯化铟（139mg，0. 63mmol)，l，3-丙二硫醇（39mg，0. 36mmol)以及 3mL 1，2-二氯 乙烷。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，用10%氢氧化钠 水溶液（2mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析（石 油醚：乙酸乙酯=30 : 1)得白色固体143mg，收率65%。
[0113] Mp 115-118°C，[a]2D5 179. 9(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 29-7. 25(m， 2H)，7.24(t，J = 1.7Hz，lH)，7.15(m，2H)，7.10-7.05(m，lH)，6.92(dd，J = 7·9，1·8Ηζ， 2H)，6.78(dd，J = 7.7，1.8Hz，2H)，6.66(d，J = 7.3Hz，lH)，6.23(d，J = 7·9Ηζ，1Η)， 4. 19 (dd，J = 6. 9,4. 5Hz，1H)，3. 38-3. 29 (m，1H)，3. 18 (s，3H)，3. 03 (s，3H)，3. 10-2. 92 (m， 3H)，2. 91-2. 83 (m，1H)，2. 73-2. 61 (m，2H)，2. 43-2. 32 (m，1H)，2. 08 (dd，J = 12. 7,7. 3Hz， 2H)，2.03-1.91(m，lH)，1.20(s，18H)，1.17(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-17.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 3(d，J = 24. 4Hz)，150. 0(d，J = 2. 8Hz)，149. 9(d，J = 3. 1Hz)， 144. 6 (d，J = 2. 2Hz)，144. 5 (d，J = 3. 6Hz)，144. 0 (d，J = 7. 3Hz)，137. 9 (d，J = 11. 3Hz)， 136. 6(d，J = 13. 5Hz)，135. 4,135. 1，133. 5(d，J = I. 6Hz)，132. 4(d，J = 3. 2Hz)，128. 5， 128. 3(d，J = 7. 6Hz)，128. 2,127. 0,125. 6,122. 1，121. 7,113. 9,108. 1，103. 2,61. 7(d， J = 3. 2Hz)，54. 2, 53. 7, 45.1，38.5 (d，J = 3. 3Hz)，36. 2, 35.0,34. 9,31. 6, 31. 5, 31. 3， 30. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C49H67NO2P[M+H]+:732. 4904 ;Found :732. 4911.
[0114] 实施例17 :
[0115] (R)-N_ ((1，3_二噻烧-2-基）甲基）-7-二苯基勝基_7氛基-1，I螺二氛 茚（IIb)的合成
[0116]
[0117] 在装有磁力搅拌子的干燥洁净的15mL Schlenk管中加入（R)_7 '-二苯基膦 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（126mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（318mg， 1.5mmol)，将体系置换为氩气氛围，依次加入1，2-二氯乙烷（3mL)和乙二醛二甲基缩醛水 溶液（60% aq.，0. 33mL，I. 5mmol)，搅拌均匀。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测 反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX3)， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱 溶后所得粗产品直接用于下一步取代反应。
[0118] 在氮气氛围下，向装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入上述反应所得 粗产物，三氯化铟（139mg，0. 63mmol)，l，3-丙二硫醇（39mg，0. 36mmol)以及 3mL 1，2_ 二氯 乙烷。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，用10%氢氧化钠 水溶液（2mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析（石 油醚：乙酸乙酯=10 : 1)得白色固体86mg，收率52%。
[0119] Mp 62-64 °C，[a]S 274. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7· 31-6. 93 (m， 15H) ,6. 67(d, J = 7. 3Hz, 1H) ,5. 98(d, J = 7. 9Hz, 1H), 3. 75 (dd, J = 7. 4,6. 3Hz, 1H), 3. 30(dd，J = 6. 6,4. 2Hz，1H)，3. 11-2. 96(m，5H)，2. 76-2. 38 (m，7H)，2. 34-2. 26(m， 1H)，2. 18-2. 10(m，1H)，2. 02-1. 92 (m，1H)，I. 82-1. 70(m，1H). 31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ-22. 4 (s) · 13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 153.3 (d，J = 25.3Hz)，144.6 (d，J = 3.0Hz)， 144. 4 (d，J = 7. 9Hz)，142. 7 (d，J = I. 7Hz)，139. 8 (d，J = 13. 5Hz)，136. 8 (d，J = 14. OHz)， 134.5，134.3，134.1，133.9，133.4(d，J = 3.4Hz)，133.1，133.0，128.4(d，J = 4.3Hz)， 128.1，128.0，128.0，127.6(d，J = 8.7Hz)，113.8，107.9,61.6(d，J = 3·1Ηz)，46·1， 45. 3,40. 2(d, J = 5. 3Hz) ,36. 2,31. 5,31. 0,28. 6,28. 4,25. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C34H35NPS2 [M+H]+:552. 1943 ;Found :552. 1945.
[0120] 实施例18 :
[0121] 手性螺环膦-氮-硫三齿配体在羰基化合物不对称催化氢化反应中的应用。
[0122] V，'厂·
\，'厂"
[0123] 在手套箱中称取配体（R)-I 或 II (1.65 μ mol)和[Ir (COD) Cl]2(0.5mg， 0.75μηιο1)于装有磁力搅拌子的干燥洁净的IOmL Schlenk管中，密封备用。取出后加入 ImL无水甲醇，室温下搅拌0. 5小时。在氮气保护下，用注射器将该溶液加入到装有玻璃内 管和磁力搅拌子的氢化反应釜中，用氢气快速置换反应釜中的气体三次，调节氢气压力为 IOatm(配体（R)-II，此时调节氢气压力为30atm)，室温下搅拌反应0. 5小时后，缓慢释放出 反应釜中的氢气。在氮气保护下，用注射器向反应釜中先后加入7. 5~150_〇1底物（固体 底物用甲醇溶解后加入）和〇. 05~25mmol氢氧化钠的甲醇溶液（0. 5mL(0.1 mmol/mL)~ 25mL(lmmol/mL))。用氢气快速置换反应爸中的气体三次，最后调节氢气压力为8~10atm， 室温下搅拌反应至氢气压力不再降低为止。缓慢释放出反应釜中的氢气，旋转蒸发仪脱除 溶剂后得粗产物。经短硅胶柱过滤除去催化剂后，用气相色谱或者核磁共振分析反应的转 化率和收率，气相色谱或者高效液相色谱分析产物的光学纯度，所得氢化实验结果见表1。
[0124] 表1.羰基化合物的不对称催化氢化
[0125]
[0126]
[0127]
【主权项】
1. 一种手性螺环膦-氮-硫三齿配体，是具有通式I或通式II的化合物或所述化合物 的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。其中，R1选自C i~C 1(|的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的 苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为呋喃基、噻吩基 或吡啶基； R2、R3、R4、R5分别独立选自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基 或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为 呋喃基、噻吩基或吡啶基；或Cl~ClO烷氧基；或R2~R 3、R4~R5并为C3~C7脂肪环、芳 香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同； R6、R7分别独立选自H、C1~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基，η = 0~ 3 ;或当η多2时，两个相邻的R6、R7可并为C3~C7脂肪环或芳香环，R 6、R7可以相同也可 以不同； R8、R9分别独立选自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘 基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5， 杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R9可通过C2~C4的碳链，含氮、氧、硫的碳链、 芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R9可以相同也可以不同。2. 根据权利要求1所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的合成方法，其特征是以具 有手性螺二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基-1， P -螺二氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：其中，式1、2、3、4以及1和11中#~1?9的含义如权利要求1所述，式2中父为!1、(：1、 Br、或咪唑基、或OH。3. 根据权利要求1和2所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的合成方法，其特征包括 如下步骤： 在有机溶剂和碱存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X不为 H和0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所示的化合物随后 经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；或在有机溶剂和还原试剂 存在的条件下具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X为H)在反应器中反应2~ 24小时直接制备得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所示的化合物与 式2所示的化合物以及使用的还原试剂的摩尔比为I : 1~5 : 1~10 ;反应温度为-20~ 120。。； 或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2所 示的化合物（X为0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所示 的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所 示的化合物与式2所示的化合物（X为0H)以及使用的羧基活化试剂、还原试剂的摩尔比为 I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ; 或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙二醛二甲基 缩醛在反应器中发生还原胺化反应制得式4所示的化合物，随后式4所示的化合物与硫醇 (R8SH和R9SH)在路易斯酸催化下发生置换反应制得式II所示的手性螺环膦-氮-硫三齿 配体；所述具有式1所示的化合物与乙二醛二甲基缩醛、路易斯酸、硫醇（R8SH和R9SH)的 摩尔比为I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;;反应温度为-10~120°C; 在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲 苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、 1，2_二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼氢化 钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱可为 吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N'-二环己基 碳二亚胺、羰基二咪唑；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼、三氯化铟、四氯化锆、四氯 化碲、硅钨酸、硫酸铜等。4. 根据权利要求1或2中所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，其特征是用于 催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。5. 根据权利要求4中所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，其特征是首先将所 述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物，然后用于催化β -酮酸酯、 β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。6. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体是 具有如权利要求1中式I和II所述化合物的对映体、消旋体、或其催化可接受的盐。7. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体选 自如下化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：8. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述配合物的制备包括如下步骤：在有机 溶剂和25~120°C的反应条件下，手性螺环膦-氮-硫三齿配体首先与铱催化剂前体反应 0. 5~4小时，然后再在0. 1~50atm的氢气氛围中搅拌反应0. 1~3小时便可得到氢化反 应所需的手性催化剂；所述的手性螺环胺基膦配体与铱催化剂的摩尔比为I : 1~2 : 1; 所述的铱催化剂前体为[Ir(COD)Cl]2(COD=环辛二烯）、[Ir(COD)2]BF 4、[Ir(COD)2]PF6、 [Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所制备的配合物可直接不脱溶或脱溶后制 备成可存放的固体用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化 氢化反应。10. 根据权利要求4中所述的应用，其特征是在有机溶剂中，以权利要求8中所制备 的配合物为手性催化剂，加入羰基化合物和碱，并在0. 1~IOOatm的氢气氛围中搅拌反应 0. 1~80小时得到手性醇类化合物。11. 根据权利要求10所述的应用，其特征是羰基底物与催化剂的摩尔比为100 : 1~ 500000 : 1 (即催化剂用量为1~0. 0002mol % );底物浓度为0. 001~10.0 M ;碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三 丁胺或N-甲基吗啉；碱浓度为0. 005M~1.0 M ;反应温度为0~80°C。12. 根据权利要求8和10所述的应用，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一 种或其中几种的混合溶剂。
【专利摘要】本发明涉及一种手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体是具有式I或式II所示的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有硫醚基团。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体可以由具有螺环骨架的7-二芳/烷基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚类化合物为手性起始原料合成。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物后，可用于催化羰基化合物的不对称催化氢化反应。特别是其铱配合物在β-烷基-β-酮酸酯的不对称氢化反应中表现出很高的催化活性(催化剂用量可为0.0002％摩尔)和对映选择性(高达99.9％ee)，具有实用价值。
【IPC分类】C07C67/31, C07F9/50, C07C29/145, C07C33/22, C07C271/22, B01J31/24, C07B41/02, C07C69/675, C07C231/12, C07C235/06, C07C69/708, C07C269/06
【公开号】CN104892672
【申请号】CN201510246052
【发明人】周其林, 谢建华, 包登辉, 王立新
【申请人】南开大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用，具体涉及一 类具有螺环骨架的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法和在羰基化合物不对称催化氢 化反应方面的应用，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 手性过渡金属络合物催化的不对称反应是获得光学活性手性化合物最有效的 方法，并已在工业生产手性药物等方面得到了广泛的应用。在不对称催化反应中，手性 配体及其催化剂是实现手性化合物高效、高对映选择性合成的关键。正因如此，在过去 几十年的研宄中，发展新型高效、高选择性的手性配体及其催化剂一直受到关注。就目 前在工业生产上应用最多的不对称催化氢化反应而言，至今已有数以千计的手性配体及 其催化剂的文献报道，但成功的例子仍然不多，催化活性（TON值达到十万）和对映选 择性（ee值> 99 % )高的催化剂仍然屈指可数（Zhou，Q.-L. Eds，Privileged Chiral Ligands and Catalysis，Wiley-VCH :2011 ;Caprio,V. ；Williams? J. M. J. ? Eds? Catalysis in Asymmetric Synthesis ；Wiley VCH :Chichester，2009 ;de Vries，J.G. ;Elsevier， C.J.Eds. ；The Handbook of Homogeneous Hydrogenation ；Wiley-VCH ：Weinheim? 2007)。最近，我们研宄小组设计合成了一类结构新颖的手性螺环吡啶胺基膦三齿配体 SpiroPAP (Xie，J. -H. ；Liu, X. -Y. ；Xie, J. -B. ；ffang, L. -X. ；Zhou, Q. -L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50, 7329-9332.周其林，谢建华，刘晓艳，谢剑波，王立新CN 102040625A)，其铱络 合物Ir-SpiroPAP在羰基化合物的不对称催化氢化反应中有非常突出的表现，对映选择性 高达99 % ee，TON可高达450万。该手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP 对β -酮酸酯的不对称催化氢化也非常有效，除给出高达99% ee的映选择性外，TON可 高达 123 5(Xie，J.-H.;Liu，X.-Y.;Yang，X.-H.;Xie，J.-B. ;Wang，L.-X.;Zhou，Q.-L. Angew. Chem. Int. Ed 2012, 51，201-203)。然而，该手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 仅对 β -芳基-β -酮酸酯给出高的对映选择性，而对β -烷基-β -酮酸酯仅给出中等程度的对 映选择性（< 60 % ee)。目前对β -烷基-β -酮酸酯高效不对称催化氢化的催化剂仅限于 手性双膦配体的卤化钌催化剂，且绝大多数催化剂的TON不超过1万，往往还需要添加对金 属反应爸有腐蚀性的盐酸等添加剂（Ohkuma，T. ;Noyori，R. in Handbook of Homogeneous Hydrogenation, Eds. ：de Vries, J. G. ；Elsevier, C. J. , ffiley-VCH, ffeinheim,2007, pp. 1105)。因此，针对β-烷基-β-酮酸酯的不对称催化氢化这一在手性药物合成中有着 重要用途的不对称催化反应，设计和发展新型高效的手性配体及催化剂仍然是不对称催化 研宄领域的难点和挑战，具有重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用， 这类手性螺环三齿配体是基于手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP在 羰基化合物不对称催化氢化中结构与催化活性和对映选择性的关系设计的。在手性螺环胺 基膦配体5口化〇八？（父16，1-8.;父16，了.-!1.;1^11，父.-￥. ;1(〇叩，1.-1^;1^，5.;211〇11，0.-1^ J. Am. Chem. Soc. 2010,132,4538-4539.周其林，谢建华，谢剑波，王立新 CN CN101671365A) 上引入硫醚基团使之成为新型膦-氮-硫三齿配体，显著提高了催化剂对底物的手性控制， 并在β-烷基-β-酮酸酯等羰基化合物不对称催化氢化中获得了优秀的对映选择性（高 达99. 9% ee)和高达35万的转化数（TON)，从而为催化羰基化合物不对称氢化的手性配体 及其催化剂提供了 一类新产品。
[0004] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体，是具有式I或式II的化合物或所述 化合物的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。
[0005]
[0006] 其中，R1选自C1-Cltl的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所 述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为呋喃基、噻 吩基或吡啶基；
[0007] R2、R3、R4、R5分别独立选自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂 芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为(；~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳 基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或Cl~ClO烷氧基；或R 2~R 3、R4~R5并为C3~C7脂肪 环、芳香环；R2、R 3、R4、R5可以相同也可以不同；
[0008] R6、R7分别独立选自H、Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基，η = 0~3 ;或当η多2时，两个相邻的R6、R7可并为C3~C7脂肪环或芳香环，R 6、R7可以相同 也可以不同；
[0009] R8、R9分别独立选自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、 2_萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为 1~5,杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R 9可通过C2~C4的碳链，含氮、氧、硫的 碳链、芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R 9可以相同也可以不同。
[0010] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法，其特征是以具有手性螺 二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二 氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：
[0011] η
[0012] 其中，式1、2、3、4中R1~R9的含义上述一致，式2中X为H、Cl、Br、或咪唑基、或OH ; 具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的化合物是按文献方法制备（Jian-Bo Xie，Jian-Hua Xie，Xiao-Yan Liu，Wei-Ling Kong，Shen Li，Qi-Lin Zhou，J. Am. Chem. Soc. 2010,132， 4538 ;周其林，谢建华，谢剑波，王立新，CN 101671365A)。
[0013] 手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法描述如下：在有机溶剂和碱存在的条件 下，具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X不为H和0H)在反应器中反应2~24 小时制备得到式3所示的化合物；式3所示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的 手性螺环膦-氮-硫三齿配体；或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下具有式1所示的化 合物先与式2所示的化合物（X为H)在反应器中反应2~24小时直接制备得到式I所示 的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所示的化合物与式2所示的化合物以及使用的 还原试剂的摩尔比为I : 1~5 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0014] 或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2 所示的化合物（X为0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所 示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1 所示的化合物与式2所示的化合物（X为0H)以及使用的羧基活化试剂、还原试剂的摩尔比 为I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0015] 或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙二醛二甲 基缩醛在反应器中发生还原胺化反应制得式4所示的化合物，随后式4所示的化合物与硫 醇（R 8SH和R9SH)在路易斯酸催化下发生置换反应制得式II所示的手性螺环膦-氮-硫三 齿配体；所述具有式1所示的化合物与乙二醛二甲基缩醛、路易斯酸、硫醇（R 8SH和R9SH)的 摩尔比为I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;反应温度为-10~120°C;
[0016] 在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、 氯仿、1，2_二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱 可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N'-二环 己基碳二亚胺、羰基二咪唑；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼、三氯化铟、四氯化锆、 四氯化碲、硅钨酸、硫酸铜等。
[0017] 本发明所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，是用于催化β-酮酸酯、 β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
[0018] 作为优先方案，首先使所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配 合物，然后用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反 应。
[0019] 作为优先方案，在惰性气体氛围下，将所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过 渡金属盐加入有机溶剂中，在25~120°C的反应条件下反应0. 5~4小时；随后在0. 1~ 50atm的氢气氛围中搅拌反应0. 1~3小时制备得到手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡 金属盐形成的配合物。
[0020] 作为更进一步的优先方案，所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐的 摩尔比为I : 1~2 : 1，以1.5 : 1~2 : 1为最佳。
[0021] 作为更优先方案，所述过渡金属盐为铱的金属盐。所述的铱金属盐为[Ir(COD) Cl]2 (C0D =环辛二烯）、[Ir (COD)2]BF4、[Ir (COD)2]PF6、[Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。
[0022] 作为更进一步优先方案，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混 合溶剂。
[0023] 作为进一步优先方案，向制备所得到的配合物溶液中加入羰基化合物和碱，在 0. 1~IOOatm的氢气氛围和0~80°C条件下进行氢化反应；所述的羰基化合物与所述配 合物的摩尔比为100 : 1~500000 : 1。底物浓度为0.001~10. 0M，碱浓度为0.005M~ 1. 0M;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
[0024] 作为进一步优化方案，所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体选自如下化合物或所 述化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：
[0025]
[0026]
[0027] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体，主要结构特征是具有手性螺二氢茚 骨架和具有硫醚基团，可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应 中，即在铱催化包括芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯、酮酰胺在内的羰基化合物的不对称 氢化反应中取得了很高的收率（> 90% )和对映选择性（高达99. 9% ee)。反应的活性也 非常高，转化数可高达35万。与现有技术相比，本发明具有如下显著的效果：
[0028] 1)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物后用于 酮酸酯等羰基化合物的不对称氢化反应具有高催化活性和对映选择性，特别是在β -烷 基-β -酮酸酯的不对称氢化中给出了迄今最高的转化数。
[0029] 2)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法简单，特别适用于羰基 化合物的不对称催化氢化，反应条件温和，效率高、适于规模化生产，具有实用价值。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整的说明，列出的实施将有助于理解 本发明，但不能限制本发明的内容。
[0031] 实施例1 :
[0032] (R)-N_ (2_ (苯硫基）乙基）_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛基_1， P -螺二氢茚（Ia)的合成
[0033]
[0034] 在氣气氛围中，称取（R) _7 '-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7 '-氛基_1， 1' -螺二氢萌（193mg，0. 3mmol)，吡啶（119mg，I. 5mmol)以及 2mL 二氯甲烧于 15mL 干燥 的Schlenk管中。室温搅拌使固体溶解后，在冰水浴冷却下，向体系中滴加苯硫基乙酰氯 (84mg，0. 45mmol)的二氯甲烷溶液（2mL)。滴毕，室温搅拌2小时后，TLC检测反应完全（石 油醚：乙酸乙酯=10 : 1)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去 干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂后所得粗产品直接用于下一步还原反应。
[0035] 在氮气氛围中，称取无水氯化错（120mg，0. 9mmol)，氢化错锂（34mg，0. 9mmol)和 3mL无水乙醚于15mL干燥的Schlenk管中，油浴加热至40°C使体系回流反应0. 5小时后冷 却至室温。用注射器向体系中滴加上一步制备的酰胺粗产品的乙醚溶液（3mL)。滴毕，室温 搅拌2小时，TLC检测原料反应完全（TLC检测，石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)。在冰水浴冷 却下，向体系中滴加2mL水淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取（3mLX3)。有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余 物经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙醋=30 : 1)得到白色固体147mg，两步收率63%。
[0036] Mp 58-60。。，[a] g 228. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 30-7. 24 (m， 3H)，7· 23-7. 13(m，6H)，7· 09(t，J = 7· 8Hz，2H)，6· 93(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2H)，6· 72(dd，J = 7· 6,1. 6Hz，2H)，6· 66(d，J = 7. 3Hz，1H)，6· 09(d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 40(t，J = 5. 4Hz，1H)， 3· 12-2. 66(m，7H)，2· 66-2. 55(m，1H)，2· 38(dd，J = 22. 0,11. 0Hz，1H)，2· 21-2. 05(m，3H)， 1.19(s，18H)，1.15(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.9(s).13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 6. 8Hz)，149. 9 (d，J = 6. 0Hz)，144. 7 (d，J = 2. 6Hz)， 144. l(d，J = 7. 3Hz)，143. 8(d，J = 3. 4Hz)，138. 5(d，J = 11. 9Hz)，136. 4(d，J = 13. 3Hz)， 135. 8,135. 2,135. 0,134. 0(d，J = I. 9Hz)，130. 1，129.0,128.4 (d，J = 7.0Hz)，128. I (d， J = 9. 5Hz)，127. 8,127. 1，126. 4,125. 9,122. 4,121. 5,113. 8,108. 0,61. 7(d，J = 3. 4Hz)， 41. 9,39. 0(d，J = 3. 7Hz)，36. I，34. 9, 34. 8,33. 9,31. 6,31. 5,31. 3,31. 0· HRMS (MALDI) Calcd for C53H67NPS[M+H]+:780. 4726 ;Found :780. 4724.
[0037] (以下实施例中只是改变反应物，操作过程同实施例1，制备化合物Ib-化合物 Io) 〇
[0038] 实施例2 :
[0039] (R)-N-(2_ (苯硫基）乙基）_7二-(3, 5_二甲基苯基）勝基_7氛基_1， P -螺二氢茚（Ib)的合成
[0040]
[0041] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：65%。
[0042] Mp 58-60 °C，[a] 2d5 277. 0 (c 0· 5, CHCl3) · 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28-7. 08 (m， 8H)，7.03(t，J = 7.6Hz，lH)，6.84(s，lH)，6.81(s，lH)，6.72-6.63(m，3H)，6.58(d，J = 7.1Hz，2H)，5.92(d，J = 7.9Hz，lH)，3.17-3.11(m，lH)，3.08-2.96(m，4H)，2.78(td，J = 12. 9,6. 5Hz，1H)，2. 68-2. 53 (m，2H)，2. 53-2. 43 (m，1H)，2. 43-2. 33 (m，2H)，2. 33-2. 23 (m， 1H)，2.17(s，6H)，2.16(s，6H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-22.6(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 153. I (d，J = 25. 3Hz)，144. 6 (d，J = 2. 8Hz)，144. I (d，J = 7. 7Hz)，143. 5 (d，J = I. 8Hz)， 139. 5 (d，J = 13. 0Hz)，137. 3 (d，J = 6. 0Hz)，137. I (d，J = 8. 1Hz)，136. 2 (d，J = 13. 3Hz)， 135. 8,135. 0,134. 8,134. 4(d，J = 2. 9Hz)，133. 4(d，J = 3. 4Hz)，132. 5,132. 2,130. 9， 130. 7,130. 4,130. 1，129. 5,129. 0,128. 1，127. 5,126. 4,126. 0,113. 7,107. 9,61. 7(d，J = 3. 2Hz) ,41. 5,39. 9(d, J = 6. 0Hz), 36. 3, 33. 8, 31. 5, 31. I, 21. 4. HRMS (MALDI) Calcd for C41H43NPS [M+H]+:612. 2848 ;Found :612. 2845.
[0043] 实施例3 :
[0044] (R)-N-(2-(苯硫基）乙基）-7^ -二苯基膦基-7'-氨基-1，I'-螺二氢茚（Ic) 的合成
[0045]
[0046] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：51%。
[0047] Mp 55-58 °C，[a]g 245.5 (c 0.5, CHCl3).1!! NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 31-6. 91 (m， 19H)，6· 65 (d，J = 7. 3Hz，1H)，5· 93 (d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 27-3. 18 (m，1H)，3. 11-2. 93 (m， 4H)，2· 93-2. 81 (m，1H)，2· 68 (t，J = 6. 5Hz，2H)，2· 53-2. 33 (m，3H)，2· 32-2. 23 (m，1H)， 2.18-2.08(m，lH) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-22.3(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl53.3(d， J = 25. 3Hz)，144. 6 (d，J = 3. 1Hz)，144. 3 (d，J = 7. 8Hz)，143. 4,139. 7 (d，J = 13. 9Hz)， 136. 8(d，J = 14. 0Hz)，135. 6, 134. 5(d，J = 2. 5Hz)，134. 34, 134. 25,134. 1，134. 0， 133.3，133.2(d，J = 3.5Hz)，133.1，130.0，129.0，128.4(d，J = 3.6Hz)，128.1(d，J = 5. 5Hz)，128. 0(d，J = 7. 3Hz)，127. 7(d，J = 9. 9Hz)，126. 4,126. 3,113. 8,108. 0,61. 7(d， J = 3. 2Hz)，41. 3,40.0 (d，J = 5. 3Hz)，36. 2, 33. 9, 31. 5, 31. I. HRMS (MALDI) Calcd for C37H35NPS[M+H]+:556. 2222 ;Found :556. 2216.
[0048] 实施例4 :
[0049] (R) -N_ (2- (2,6_二甲基苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_二叔丁基苯基）勝 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Id)的合成
[0050]
[0051] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：69%。
[0052] Mp 71-74 °C，[a]2D5 159. 2 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 31-7. 27 (m， 2Η)，7· 23-7. 16 (m，2Η)，7· 12-7. 02 (m，5Η)，6· 94 (dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2Η)，6· 73 (dd，J = 7.6，1.6Hz，2H)，6.66(d，J = 7.4Hz，lH)，6.03(d，J = 8.0Hz，lH)，3.42-3.35(m，lH)， 3· 13-2. 87 (m，3H)，2· 86-2. 72 (m，2H)，2· 55-2. 44 (m，3H)，2· 39 (s，6H)，2· 20-2. 06 (m，3H)， 1.20(s，18H)，1.16(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 7Hz)，150. 0 (d，J = 6. 9Hz)，149. 9 (d，J = 6. 1Hz)，144. 6 (d，J = 3. 1Hz)， 144. l(d，J = 7. 4Hz)，143. 9(d，J = 3. 4Hz)，143. 3,138. 4(d，J = 11. 8Hz)，136. 4(d，J = 13. 5Hz)，135. I (d，J = 23. 2Hz)，133. 9 (d，J = I. 7Hz)，133. 2,132. 4 (d，J = 3. 3Hz)，128. 4， 128.3(d，J = 6.0Hz)，128. 2,128.1 (d，J = 2. 5Hz)，127. 9,127.1，126.0,122. 3,121. 5， 113.7，107.8,61.7(d，J = 3.2Hz)，42.4,38.9(d，J = 3·6Ηζ)，36·0,35·1，34·9,34·8， 31. 6,31. 5,31. 3,31. 0,22. 2. HRMS(MALDI)Calcd for C55H71NPS[M+H]+：808. 5039 ；Found ： 808. 5042.
[0053] 实施例5 :
[0054] (R)-N-(2_(3,5-二甲基苯硫基）乙基）-7-二_(3,5-二叔丁基苯基）膦 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Ie)的合成
[0055]
[0056] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：65%。
[0057] Mp 60-62 °C，[a]2D5 229. 0 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28-7. 13 (m， 4H)，7.12-7.05(m，2H)，6.92(d，J = 8.0Hz，2H)，6.82(s，2H)，6.77(s，lH)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.65(d，J = 7.4Hz，lH)，6.09(d，J = 8.0Hz，lH)，3.41(t，J = 5.5Hz，lH)， 3. 09-2. 57 (m，8H)，2. 43-2. 31 (m，1H)，2. 23 (s，6H)，2. 18-2. 06 (m，3H)，I. 18 (s，18H)， 1.14(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl52.6(d，J = 24. 5Hz), 150. 0 (d, J = 6. 6Hz), 149. 9 (d, J = 5. 9Hz), 144. 6 (d, J = 2. 8Hz), 144. I (d, J = 7. 4Hz)，143. 8 (d，J = 3. 2Hz)，138. 5,136. 3,135. 3,134. 9,133. 9,132. 6 (d，J = 3. 7Hz)， 128. 4,128. 3(d，J = 6. 6Hz)，128. 1，127. 9,127. 7,127. 1，125. 9,123. 3,122. 3,121. 5， 113.7，107.9,61.7(d，J = 3.0Hz)，42.0,39.0(d，J = 3·7Ηζ)，36·0,34·9,34·8,33·7， 31. 6,31. 5,31. 3,30. 9,21. 3. HRMS(MALDI)Calcd for C55H71NPS[M+H]+：808. 5039 ；Found ： 808.5039
[0058] 实施例6 :
[0059] (R)-N-(2_ (4_甲基苯硫基）乙基）_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（If)的合成
[006^1
[0061] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0062] Mp 60-62°C[a]2D5 236. l(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 29-7. 14 (m，4H)， 7· 13-6. 99(m，6H)，6· 92(d，J = 8· 0Ηζ，2Η)，6· 72(d，J = 7· 5Ηζ，2Η)，6· 65(d，J = 7· 3Hz， lH)，6.06(d，J = 7·9Ηζ，1Η)，3.40 (t，J = 5·3Ηζ，1Η)，3.09-2. 53 (m，8H)，2.44-2. 33 (m， 1Η)，2· 28(s，3H)，2· 17-2. 06(m，3H)，I. 18(s，18Η)，I. 1 4(s，18Η) ;31Ρ NMR(162MHz，CDCl3) δ-18. 9(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 5(d，J = 25. 0Hz)，149. 9(d， 6.5 Hz^ ), 149. 8 (d，J = 5. 9Hz)，144. 5 (d，J = 2. 3Hz)，143. 9 (d，J = 7. 7Hz)，143. 7 (d，J = 3. 2Hz)， 138. 3 (d，J = 11. 4Hz)，137. 2,136. 5,136. 3 (d，J = 13. 1Hz)，135. 1，134. 9,133. 8 (d，J = I. 8Hz)，132. 5 (d，J = 3. 8Hz)，131. 7,131. 0,129. 6,129. 2,128. 3 (d，J = 6. 8Hz)，128. 0 (d， J = 5.8Hz)，127.8，127.0，125.8，122.2，12L4，113.6，107.8,6L6(d，J = 3.3Hz)，4L7， 38. 9(d, J = 4. 3Hz) ,36. 0,34. 8,34. 7,34. 5,31. 5,31. 3,31. 2,30. 8,21. 0. HRMS(MALDI) Calcd for C54H69NPS[M+H]+:794. 4883 ;Found :794. 4886.
[0063] 实施例7 :
[0064] (R)-N_ (2-(2-蔡硫基）乙基）-7-二-(3, 5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7氛基-I， P -螺二氢茚（Ig)的合成
[0065]
[0066] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：59%。
[0067] Mp 69-71 °C，[a]JD5 188. l(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 75(d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 66 (t，J = 8. 5Hz，2H)，7· 60 (s，1H)，7· 48-7. 37 (m，2H)，7· 31-7. 05 (m，7H)， 6.93(d，J = 8.0Hz，2H)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.66(d，J = 7·3Ηζ，1Η)，6· ll(d，J = 7. 9HZ，1H)，3. 51-3. 41 (m，1H)，3. 09-2. 75 (m，7H)，2. 72-2. 60 (m，1H)，2. 46-2. 32 (m，1H)， 2.20-2.04(m，3H)，1.15(s，18H)，1.14(s，18H); 31PMMR(162MHz，CDCl3)S-18.82(s);13C NMR(101MHz，CDCl 3) δ 152. 6(d，J = 24. 5HZ)，150. 0(d，J = 6. 9Hz)，149. 9(d，J = 6. 1Hz)， 144. 7 (d，J = 2. 3Hz)，144. I (d，J = 7. 5Hz)，143. 8 (d，J = 3. 1Hz)，138. 5 (d，J = 11. 8Hz)， 136. 3 (d，J = 13. 1Hz)，135. I (d，J = 22. 9Hz)，134. 0,133. 8,133. 4,132. 7 (d，J = 3. 3Hz)， 132. 0,128. 44,128. 36,128. I (d，J = 9. 6Hz)，128. 0,127. 9,127. 8,127. 2,127. 1，126. 6， 126. 0,125. 8,122. 4,121. 5,113. 9,108. 0,61. 7(d，J = 3. 2Hz)，42. 0,39. 0(d，J = 4. 0Hz)， 36. 1,34. 9,34. 8,33. 8,31. 6,31. 5,31. 3,30. 9. HRMS(ESI)Calcd for C57H69NPS[M+H]+： 830. 4883 ;Found :830. 4885.
[0068] 实施例8 :
[0069] (R)-N_ (2-(4-甲氧基苯硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（Ih)的合成
[0070]
[0071] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0072] Mp 124-126°C，[a]2D5 194. 8(c 0· 5, CHCl3VH NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 27(m， 2Η)，7· 24-7. 15 (m，4Η)，7· 14-7. 05 (m，2Η)，6· 92 (d，J = 8· 0Hz，2Η)，6· 80-6. 70 (m，4Η)， 6· 66(d，J = 7· 3Hz，1Η)，6· 06(d，J = 7· 9Hz，1Η)，3· 78(s，3H)，3· 44-3. 37(m，1Η)， 3· 12-2. 74 (m，5H)，2.72-2. 53 (m，3H)，2.41 (dd，J = 22. 1，10. 8Ηζ，1Η)，2.22-2. 08 (m，3H)， 1.19(s，18H)，1.16(s，18H).31P NMR(162MHz，CDCl3) S-18.78(s).13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 159. 2,152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 4. 4Hz)，149. 9 (d，J = 3. 6Hz)，144. 6 (d，J =2. 7Hz)，144. l(d，J = 7. 4Hz)，143. 8(d，J = 3. 1Hz)，138. 4(d，J = 11. 9Hz)，136. 5(d，J =13. 3Hz)，135. 2 (d，J = 23. 5Hz)，134. I (s)，133. 9 (d，J = 2. 3Hz)，132. 5 (d，J = 3. 5Hz)， 128. 4(d，J = 9. 5Hz)，128. 1，127. 9,127. 1，125. 9,125. 6,122. 3,121. 5,114. 6,113. 7， 107. 8,61. 7 (d，J = 3. 4Hz)，55. 4,41. 7, 38. 98 (d，J = 3. 9Hz)，36. 2, 35. 8, 34. 9, 34. 8, 31. 6， 31. 5,31. 3,31. 0. HRMS(MALDI)Calcd for C54H69NOPS[M+H]+：810. 4832 ；Found ：810. 4836
[0073] 实施例9 :
[0074] (R) -N_ (2- (2，6_ 二氣苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7'-氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（Ii)的合成
[00751
[0076」 共仲侏1卞麥见头WJ I, I=T巴H乂竿：。
[0077] Mp 78-80 °C，[a]2D5 134. 7 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 36-7. 27 (m， 4Η)，7· 24-7. 18 (m，2Η)，7· 17-7. 07 (m，3Η)，6· 97 (dd，J = 8· 0,1. 1Hz，2Η)，6· 75 (dd，J = 7· 5, L 1Ηz，2Η)，6· 68(d，J = 7· 3Hz，1Η)，6· 07(d，J = 8· 0Hz，1Η)，3· 60(t，J = 5· 6Hz，1Η)， 3· 14-3. 04 (m，2H)，3· 03-2. 90 (m，1H)，2· 90-2. 66 (m，4H)，2· 53-2. 41 (m，2H)，2· 27-2. 11 (m， 3H)，1.20(s，18H)，1.17(s，18H) ;31Ρ 匪R(162MHz，CDC13) S-19.0(s) ;13C 匪R(101MHz， CDCl3) δ 152. 7 (d，J = 25. 0Hz)，150. 0 (d，J = 3. 8Hz)，149. 9 (d，J = 3. 0Hz)，144. 7 (d， J = 2. 6Hz)，144. I (d，J = 7. 6Hz)，143. 4 (d，J = 3. 4Hz)，141. 9,138. 6 (d，J = 12. OHz)， 136. 5 (d，J = 13. 2Hz)，135. O (d，J = 23. OHz)，134. I (d，J = 2. 5Hz)，132. 8,130. 0,128. 6， 128. 3 (d，J = 3. 3Hz)，128. O (d，J = 10. 6Hz)，127. 8,127. 1，126. 1，122. 2,121. 4,113. 7， 107. 6,61. 7 (d，J = 3. 3Hz)，41. 8, 39. I (d，J = 3. 9Hz)，35. 9, 35. 2, 34. 9, 34. 8, 31. 6, 31. 5， 31. 3,31. 0. HRMS(ESI)Calcd for C53H65Cl2NPS[M+H]+：848. 3947 ；Found ：848. 3928.
[0078] 实施例10 :
[0079] (R)-N_ (2-(4-氣苯硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-1，Ρ -螺二氢茚（Ij)的合成
[0080]
[0081] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：66%。
[0082] Mp 129-131°C，[a]2D5 240. 3(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 30-7. 13(m， 6H)，7.12-7.06(m，4H)，6.92(dd，J = 8.0，1.3Hz，2H)，6.71(dd，J = 7·5，1·3Ηζ，2Η)， 6. 67(d，J = 7. 4Hz，1H)，6· 08(d，J = 7. 9Hz，1H)，3· 39(t，J = 5. 5Hz，1H)，3· 10-2. 64(m， 7H)，2· 63-2. 52 (m，1H)，2· 42-2. 30 (m，1H)，2· 19-2. 06 (m，3H)，I. 18 (s，18H)，I. 14 (s，18H); 31P MMR(162MHz，CDCl3) S-18.9(s) ;13C MMR(101MHz，CDCl3) δ 152.6(d，J = 24.5Hz)， 150.1 (d，J = 7. 0Hz)，150. 0 (d，J = 6. 0Hz)，144. 7 (d，J = 3. 0Hz)，144. I (d，J = 7. 4Hz)， 143.7(d，J = 3.2Hz)，138.4(d，J = 11.7Hz)，136.3(d，J = 13·5Ηζ)，135· l(d，J = 23.6Hz)，134.3，134.0，132.7(d，J = 3.7Hz)，132.4，131.6，129.1，128.6，128.4(d，J = 3·9Ηζ)，128· l(d，J = 16·4Ηζ)，127·8，127· l，125.9，122.4，121.5，114.0，107.9,61.7(d， J = 3.2Hz)，41.8,39.0(d，J = 4·0Ηζ)，36·1，34·94,34·85,34·2,31·6,31·5,31·3， 31. 0· HRMS(ESI)Calcd for C53H66ClNPS [M+H]+:814. 4337 ;Found :814. 4331.
[0083] 实施例11 :
[0084] (R) -N_ (2- (4-二氣甲基苯硫基）乙基）-7-二-(3，5_二叔丁基苯基）勝 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（Ik)的合成
[0085]
[0086] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：57%。
[0087] Mp 96-98 °C，[a]2D5 376. I (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7· 43 (d，J = 8.1Hz，2H)，7.29-7.08(m，9H)，6.93(d，J = 8.0Hz，2H)，6.73-6.65(m，3H)，6.11(d，J = 7. 9Hz，1H)，3. 44-3. 36(m，1H)，3. 11-2. 74(m，7H)，2. 67-2. 56(m，1H)，2. 39-2. 27 (m，1H)， 2. 20-2. 05(m，3H)，I. 18(s，18H)，I. 14(s，18H) ;31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ-19. 0(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6(d，J = 24. 8Hz)，150. l(d，J = 7. 1Hz)，150. 0(d，J = 5. 8Hz)， 144. 8 (d，J = 2. 5Hz)，144. I (d，J = 7. 5Hz)，143. 7 (d，J = 3. 4Hz)，141. 7,138. 4 (d，J = 11. 9Hz)，136. 2 (d，J = 12. 9Hz)，135. I (d，J = 23. 3Hz)，134. 0 (d，J = I. 9Hz)，132. 7 (d， J = 3. 2Hz)，128. 4 (d，J = 2. 9Hz)，128. 2,127. 9 (d，J = 19. 7Hz)，127. 2,125. 9,125. 7 (d， J = 3. 7Hz)，122. 5,121. 5,114. 2,108. 0,61. 7(d，J = 3. 3Hz)，41. 9,38. 9(d，J = 3. 9Hz)， 36. 0,34. 94,34. 84,32. 8,31. 6, 31. 4,31. 3,30. 9 ；HRMS (ESI) Calcd for C54H66F3NPS [M+H]+： 848. 4600 ；Found ：848. 4605.
[0088] 实施例12 :
[0089] (R)-N_ (2-(乙硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7 ^ -氛基-I， P -螺二氢茚（Il)的合成
[0090]
Il
[0091] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：48%。
[0092] Mp 94-96 °C，[a]2D5 172. 3 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 33-7. 24 (m， 2H)，7.23-7.06(m，4H)，6.94(d，J = 7.9Hz，2H)，6.72(d，J = 7.5Hz，2H)，6.67(d，J = 7. 3Hz，1H)，6. 16 (d，J = 7. 9Hz，1H)，3. 43-3. 33 (m，1H)，3. 13-2. 72 (m，5H)，2. 68-2. 55 (m， 1H)，2. 46-2. 25 (m，5H)，2. 21-2. 05 (m，3H)，I. 22 (s，18H)，I. 17-1. 08 (m，21H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-18.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDC13) Sl52.6(d，J = 24.7Hz)，150.0(d， J = 7. 2Hz)，149. 9 (d，J = 6. 1Hz)，144. 6 (d，J = 2. 5Hz)，144. 2 (d，J = 3. 1Hz)，144. I (d， J = 7. 2Hz)，138. 4(d，J = 11. 5Hz)，136. 4(d，J = 13. 5Hz)，135. 2,134. 9,133. 9,132. 5(d， J = 3. 6Hz)，128.4 (d，J = 2. 7Hz)，128. I (d，J = 10.5Hz)，127. 9,127. 1，125. 9,122. 3， 121.5，113.8，108.0,61.7(d，J = 3.2Hz)，42.8,38.9(d，J = 3·9Ηζ)，36·0,35·0,34·8， 31. 6,31. 5,31. 4,31. 3,30. 9,25. 9,15. 0. HRMS(ESI)Calcd for C49H67NPS[M+H]+：732. 4726 ； Found ：732. 4728.
[0093] 实施例13 :
[0094] (R)-N_ (2-(叔丁基硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（Im)的合成
[0095]
[0096] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：76%。
[0097] Mp 152-155°C，[a]2D5 196. 5(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 31-7. 24(m， 2Η)，7· 24-7. 07 (m，4Η)，6· 96-6. 90 (m，2Η)，6· 78-6. 71 (m，2Η)，6· 66 (d，J = 7· 3Hz，1Η)， 6· 16 (d，J = 7· 9Hz，1Η)，3· 50-3. 40 (m，1Η)，3· 14-2. 98 (m，2Η)，2· 95-2. 83 (m，2Η)， 2· 81-2. 70 (m，1Η)，2· 65-2. 54 (m，1Η)，2· 47-2. 37 (m，3Η)，2· 20-2. 02 (m，3Η)，1· 22 (s，18Η)， 1.19(s，9H)，1.16(s，18H) ;31Ρ 匪R(162MHz，CDCl3) S-18.4(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 8Hz)，149. 94 (d，J = 3. 4Hz)，149. 88 (d，J = 3. 0Hz)，144. 6 (d，J = 2. 2Hz)，144. 3 (d，J = 3. 4Hz)，144. 0 (d，J = 7. 5Hz)，138. 3 (d，J = 11. 8Hz)，136. 4 (d，J =13. 0Hz)，135. 0 (d，J = 23. 5Hz)，133. 8 (s)，132. 3 (d，J = 3. 3Hz)，128. 4 (s)，128. 3 (d， J = 11. 0Hz)，128. I (d，J = 9. 9Hz)，127. I (s)，125. 9 (s)，122. 2 (s)，121. 5 (s)，113. 7 (s)， 108.0(s)，61.7(d，J = 3.1Hz)，42.7(s)，41.8(s)，38.85(d，J = 3.6Hz)，35.92(s)， 34. 94 (s)，34. 8 (s)，31. 6 (s)，31. 5 (s)，31. 3 (s)，31. I (s)，30. 9 (s)，28. 5 (s) · HRMS (MALDI) Calcd for C51H71NPS[M+H]+:760. 5039 ;Found :760. 5036.
[0098] 实施例14 :
[0099] (R)-N_ (2-(环己基硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛 基-I，P -螺二氢茚（In)的合成
[0100]
[0101] 具体操作参见实例1，无色油状液体，收率：45%。
[0102] 7. 23-7. 05(m，4H)，6. 93(dd，J = 8. 0,1. 8Hz，2H)，6. 73(dd，J = 7. 5,1. 8Hz，2H)，6. 66(d， J = 7.4Hz，lH)，6.14(d，J = 7.9Hz，lH)，3.39(t，J = 5.4Hz，lH)，3.11-2.73(m，5H)， 2. 66-2. 56 (m，1H)，2. 48-2. 27 (m，4H)，2. 19-2. 05 (m，3H)，I. 85-1. 77 (m，2H)，I. 75-1. 66 (m， 2H)，I. 62-1. 55 (m，1H)，I. 23-1. 13(m，41H). 31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ -18. 72(s). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，149. 97 (d，J = 4. 3Hz)，149. 91 (d，J = 3. 7Hz)， 144. 6 (d，J = 2. 6Hz)，144. 2 (d，J = 3. 2Hz)，143. 9 (d，J = 7. 3Hz)，138. 4 (d，J = 11. 9Hz)， 136. 5 (d，J = 13. 4Hz)，135. I (d，J = 23. 5Hz)，133. 8 (d，J = 2. 3Hz)，132. 5 (d，J = 3. 5Hz)， 128. 4(d，J = 11. 1Hz)，128. I (d，J = 3. 9Hz)，127. 9(s)，127. 0,125. 9,122. 2,121. 5,113. 7， 108. 0,61. 7(d，J = 3. 3Hz)，43. 3,42. 9,38. 9(d，J = 3. 8Hz)，36. 1，34. 9,34. 8,33. 9,31. 6， 31. 5,31. 3,31. 0, 30. 0,26. I，25. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C53H73NPS [M+H]+:786. 5196 ; Found ：786.5198.
[0103] 实施例15 :
[0104] (R)-N-(2-(节硫基）乙基）-7-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛基-I， P -螺二氢茚（Io)的合成 [01051
[0106] 具体操作参见实例1，白色固体，收率：70%。
[0107] Mp 47-49 °C，[a] 2d5 168. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 07 (m， llH)，6.94(d，J = 8.0Hz，2H)，6.73(d，J = 7.5Hz，2H)，6.67(d，J = 7·4Ηζ，1Η)，6· ll(d， J = 7. 9Hz，1H)，3. 52 (d，J = 13. 4Hz，1H)，3. 47 (d，J = 13. 5Hz，1H)，3. 36 (t，J = 5. 2Hz， 1H)，3. 14-2. 72 (m，5H)，2. 58 (td，J = 11. 8, 6. 0Hz，1H)，2. 47-2. 28 (m，2H)，2. 28-2. 07 (m， 4H)，1.21(s，18H)，1.16(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDCl3) δ-18·8;13。NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 6 (d，J = 24. 5Hz)，150. 0 (d，J = 7. 5Hz)，149. 9 (d，J = 6. 9Hz)，144. 6 (d，J = 2. 8Hz)， 144.1(d，J = 3.9Hz)，144.0，138.5，138.4(d，J = 3·3Ηζ)，136·5，136·4，135·2，135·0， 133. 9 (d，J = I. 9Hz)，132. 6 (d，J = 3. 5Hz)，128. 9,128. 6,128. 4 (d，J = 3. 7Hz)，128. I (d， J = 8. 5Hz)，127. 9,127. I (d，J = 5. 7Hz)，125. 9,122. 3,121. 5,61. 7 (d，J = 3. 2Hz)，42. 4， 38. 9 (d，J = 4. 0Hz)，36. 2 (d，J = 17. 2Hz)，34. 9 (d，J = 10. 5Hz)，31. 6, 31. 5, 31. 3, 31. 0， 29. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C54H69NPS[M+H]+:794. 4883 ;Found :794. 4885.
[0108] 实施例16 :
[0109] (R)-N_ ((1，3_ 二噻烧-2-基）甲基）-7-二-(3, 5_ 二叔丁基苯基）勝基 _7氛 基_1，1'-螺二氢茚（IIa)的合成
[0110]
[0111] 在装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入（R)-7-二-(3, 5-二叔丁基 苯基）膦基-7'-氨基 _1，1'-螺二氢茚（193mg，0.3mmol)和 10%钯碳（30?%，5811^)， 将体系置换为氩气氛围，依次加入无水乙醇（3mL)和乙二醛二甲基缩醛水溶液（60% aq.， 0. 66mL，3. Ommol)，搅拌均匀。将体系快速置换为氢气氛围，室温反应4小时，TLC检测反应 完全。反应体系用硅藻土过滤除去钯碳，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂，残余物用5mL乙酸乙 酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除 溶剂后所得粗产品直接用于下一步取代反应。
[0112] 在氮气氛围下，向装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入上述反应所得 粗产物，三氯化铟（139mg，0. 63mmol)，l，3-丙二硫醇（39mg，0. 36mmol)以及 3mL 1，2-二氯 乙烷。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，用10%氢氧化钠 水溶液（2mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析（石 油醚：乙酸乙酯=30 : 1)得白色固体143mg，收率65%。
[0113] Mp 115-118°C，[a]2D5 179. 9(c 0· 5, CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 29-7. 25(m， 2H)，7.24(t，J = 1.7Hz，lH)，7.15(m，2H)，7.10-7.05(m，lH)，6.92(dd，J = 7·9，1·8Ηζ， 2H)，6.78(dd，J = 7.7，1.8Hz，2H)，6.66(d，J = 7.3Hz，lH)，6.23(d，J = 7·9Ηζ，1Η)， 4. 19 (dd，J = 6. 9,4. 5Hz，1H)，3. 38-3. 29 (m，1H)，3. 18 (s，3H)，3. 03 (s，3H)，3. 10-2. 92 (m， 3H)，2. 91-2. 83 (m，1H)，2. 73-2. 61 (m，2H)，2. 43-2. 32 (m，1H)，2. 08 (dd，J = 12. 7,7. 3Hz， 2H)，2.03-1.91(m，lH)，1.20(s，18H)，1.17(s，18H) ;31P NMR(162MHz，CDC13) S-17.8(s) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 152. 3(d，J = 24. 4Hz)，150. 0(d，J = 2. 8Hz)，149. 9(d，J = 3. 1Hz)， 144. 6 (d，J = 2. 2Hz)，144. 5 (d，J = 3. 6Hz)，144. 0 (d，J = 7. 3Hz)，137. 9 (d，J = 11. 3Hz)， 136. 6(d，J = 13. 5Hz)，135. 4,135. 1，133. 5(d，J = I. 6Hz)，132. 4(d，J = 3. 2Hz)，128. 5， 128. 3(d，J = 7. 6Hz)，128. 2,127. 0,125. 6,122. 1，121. 7,113. 9,108. 1，103. 2,61. 7(d， J = 3. 2Hz)，54. 2, 53. 7, 45.1，38.5 (d，J = 3. 3Hz)，36. 2, 35.0,34. 9,31. 6, 31. 5, 31. 3， 30. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C49H67NO2P[M+H]+:732. 4904 ;Found :732. 4911.
[0114] 实施例17 :
[0115] (R)-N_ ((1，3_二噻烧-2-基）甲基）-7-二苯基勝基_7氛基-1，I螺二氛 茚（IIb)的合成
[0116]
[0117] 在装有磁力搅拌子的干燥洁净的15mL Schlenk管中加入（R)_7 '-二苯基膦 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚（126mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（318mg， 1.5mmol)，将体系置换为氩气氛围，依次加入1，2-二氯乙烷（3mL)和乙二醛二甲基缩醛水 溶液（60% aq.，0. 33mL，I. 5mmol)，搅拌均匀。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测 反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX3)， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱 溶后所得粗产品直接用于下一步取代反应。
[0118] 在氮气氛围下，向装有磁力搅拌子的干燥的15mL Schlenk管中加入上述反应所得 粗产物，三氯化铟（139mg，0. 63mmol)，l，3-丙二硫醇（39mg，0. 36mmol)以及 3mL 1，2_ 二氯 乙烷。油浴加热至85°C回流反应2小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，用10%氢氧化钠 水溶液（2mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取（3mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，静置。抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析（石 油醚：乙酸乙酯=10 : 1)得白色固体86mg，收率52%。
[0119] Mp 62-64 °C，[a]S 274. 8 (c 0· 5, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7· 31-6. 93 (m， 15H) ,6. 67(d, J = 7. 3Hz, 1H) ,5. 98(d, J = 7. 9Hz, 1H), 3. 75 (dd, J = 7. 4,6. 3Hz, 1H), 3. 30(dd，J = 6. 6,4. 2Hz，1H)，3. 11-2. 96(m，5H)，2. 76-2. 38 (m，7H)，2. 34-2. 26(m， 1H)，2. 18-2. 10(m，1H)，2. 02-1. 92 (m，1H)，I. 82-1. 70(m，1H). 31P 匪R(162MHz，CDCl3) δ-22. 4 (s) · 13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 153.3 (d，J = 25.3Hz)，144.6 (d，J = 3.0Hz)， 144. 4 (d，J = 7. 9Hz)，142. 7 (d，J = I. 7Hz)，139. 8 (d，J = 13. 5Hz)，136. 8 (d，J = 14. OHz)， 134.5，134.3，134.1，133.9，133.4(d，J = 3.4Hz)，133.1，133.0，128.4(d，J = 4.3Hz)， 128.1，128.0，128.0，127.6(d，J = 8.7Hz)，113.8，107.9,61.6(d，J = 3·1Ηz)，46·1， 45. 3,40. 2(d, J = 5. 3Hz) ,36. 2,31. 5,31. 0,28. 6,28. 4,25. 9. HRMS(MALDI)Calcd for C34H35NPS2 [M+H]+:552. 1943 ;Found :552. 1945.
[0120] 实施例18 :
[0121] 手性螺环膦-氮-硫三齿配体在羰基化合物不对称催化氢化反应中的应用。
[0122] V，'厂·
\，'厂"
[0123] 在手套箱中称取配体（R)-I 或 II (1.65 μ mol)和[Ir (COD) Cl]2(0.5mg， 0.75μηιο1)于装有磁力搅拌子的干燥洁净的IOmL Schlenk管中，密封备用。取出后加入 ImL无水甲醇，室温下搅拌0. 5小时。在氮气保护下，用注射器将该溶液加入到装有玻璃内 管和磁力搅拌子的氢化反应釜中，用氢气快速置换反应釜中的气体三次，调节氢气压力为 IOatm(配体（R)-II，此时调节氢气压力为30atm)，室温下搅拌反应0. 5小时后，缓慢释放出 反应釜中的氢气。在氮气保护下，用注射器向反应釜中先后加入7. 5~150_〇1底物（固体 底物用甲醇溶解后加入）和〇. 05~25mmol氢氧化钠的甲醇溶液（0. 5mL(0.1 mmol/mL)~ 25mL(lmmol/mL))。用氢气快速置换反应爸中的气体三次，最后调节氢气压力为8~10atm， 室温下搅拌反应至氢气压力不再降低为止。缓慢释放出反应釜中的氢气，旋转蒸发仪脱除 溶剂后得粗产物。经短硅胶柱过滤除去催化剂后，用气相色谱或者核磁共振分析反应的转 化率和收率，气相色谱或者高效液相色谱分析产物的光学纯度，所得氢化实验结果见表1。
[0124] 表1.羰基化合物的不对称催化氢化
[0125]
[0126]
[0127]
【主权项】
1. 一种手性螺环膦-氮-硫三齿配体，是具有通式I或通式II的化合物或所述化合物 的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。其中，R1选自C i~C 1(|的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的 苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为呋喃基、噻吩基 或吡啶基； R2、R3、R4、R5分别独立选自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基 或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5,杂芳基为 呋喃基、噻吩基或吡啶基；或Cl~ClO烷氧基；或R2~R 3、R4~R5并为C3~C7脂肪环、芳 香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同； R6、R7分别独立选自H、C1~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基，η = 0~ 3 ;或当η多2时，两个相邻的R6、R7可并为C3~C7脂肪环或芳香环，R 6、R7可以相同也可 以不同； R8、R9分别独立选自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘 基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基，取代基数量为1~5， 杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R9可通过C2~C4的碳链，含氮、氧、硫的碳链、 芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R9可以相同也可以不同。2. 根据权利要求1所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的合成方法，其特征是以具 有手性螺二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基-1， P -螺二氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：其中，式1、2、3、4以及1和11中#~1?9的含义如权利要求1所述，式2中父为!1、(：1、 Br、或咪唑基、或OH。3. 根据权利要求1和2所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的合成方法，其特征包括 如下步骤： 在有机溶剂和碱存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X不为 H和0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所示的化合物随后 经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；或在有机溶剂和还原试剂 存在的条件下具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物（X为H)在反应器中反应2~ 24小时直接制备得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所示的化合物与 式2所示的化合物以及使用的还原试剂的摩尔比为I : 1~5 : 1~10 ;反应温度为-20~ 120。。； 或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与式2所 示的化合物（X为0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物；式3所示 的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体；所述式1所 示的化合物与式2所示的化合物（X为0H)以及使用的羧基活化试剂、还原试剂的摩尔比为 I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ; 或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙二醛二甲基 缩醛在反应器中发生还原胺化反应制得式4所示的化合物，随后式4所示的化合物与硫醇 (R8SH和R9SH)在路易斯酸催化下发生置换反应制得式II所示的手性螺环膦-氮-硫三齿 配体；所述具有式1所示的化合物与乙二醛二甲基缩醛、路易斯酸、硫醇（R8SH和R9SH)的 摩尔比为I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;;反应温度为-10~120°C; 在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲 苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、 1，2_二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼氢化 钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱可为 吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N'-二环己基 碳二亚胺、羰基二咪唑；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼、三氯化铟、四氯化锆、四氯 化碲、硅钨酸、硫酸铜等。4. 根据权利要求1或2中所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，其特征是用于 催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。5. 根据权利要求4中所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用，其特征是首先将所 述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物，然后用于催化β -酮酸酯、 β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。6. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体是 具有如权利要求1中式I和II所述化合物的对映体、消旋体、或其催化可接受的盐。7. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体选 自如下化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：8. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述配合物的制备包括如下步骤：在有机 溶剂和25~120°C的反应条件下，手性螺环膦-氮-硫三齿配体首先与铱催化剂前体反应 0. 5~4小时，然后再在0. 1~50atm的氢气氛围中搅拌反应0. 1~3小时便可得到氢化反 应所需的手性催化剂；所述的手性螺环胺基膦配体与铱催化剂的摩尔比为I : 1~2 : 1; 所述的铱催化剂前体为[Ir(COD)Cl]2(COD=环辛二烯）、[Ir(COD)2]BF 4、[Ir(COD)2]PF6、 [Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所制备的配合物可直接不脱溶或脱溶后制 备成可存放的固体用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化 氢化反应。10. 根据权利要求4中所述的应用，其特征是在有机溶剂中，以权利要求8中所制备 的配合物为手性催化剂，加入羰基化合物和碱，并在0. 1~IOOatm的氢气氛围中搅拌反应 0. 1~80小时得到手性醇类化合物。11. 根据权利要求10所述的应用，其特征是羰基底物与催化剂的摩尔比为100 : 1~ 500000 : 1 (即催化剂用量为1~0. 0002mol % );底物浓度为0. 001~10.0 M ;碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三 丁胺或N-甲基吗啉；碱浓度为0. 005M~1.0 M ;反应温度为0~80°C。12. 根据权利要求8和10所述的应用，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一 种或其中几种的混合溶剂。
【专利摘要】本发明涉及一种手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体是具有式I或式II所示的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有硫醚基团。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体可以由具有螺环骨架的7-二芳/烷基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚类化合物为手性起始原料合成。该手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物后，可用于催化羰基化合物的不对称催化氢化反应。特别是其铱配合物在β-烷基-β-酮酸酯的不对称氢化反应中表现出很高的催化活性(催化剂用量可为0.0002％摩尔)和对映选择性(高达99.9％ee)，具有实用价值。
【IPC分类】C07C67/31, C07F9/50, C07C29/145, C07C33/22, C07C271/22, B01J31/24, C07B41/02, C07C69/675, C07C231/12, C07C235/06, C07C69/708, C07C269/06
【公开号】CN104892672
【申请号】CN201510246052
【发明人】周其林, 谢建华, 包登辉, 王立新
【申请人】南开大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
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