一种头孢洛林酯的制备方法
一种头孢洛林酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢类药物的制备方法，具体涉及一种头孢洛林酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢洛林是从第四代头孢菌素头孢唑兰衍生而来的第五代头孢菌素类抗生素，主 要用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，其由日本武田 制药和Forest Laboratories公司共同研制开发，于2010年10月在美国上市。头孢洛林对 多重耐药的革兰阳性菌具有良好的抗菌活性，其作用机制与其他β -内酰胺类抗菌药物的 作用机制一样，也是通过作用于青霉素结合蛋白，从而干扰细菌细胞壁的合成，发挥抗微生 物作用。实验表明，头孢洛林酯不与其他合用药物出现抗拮，可以与第二种抗菌药物合用， 具有良好的发展前景。
[0003] 授权号CN1189471C的专利中公开了一种合成头孢洛林酯的方法，它是以 7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯为原 料，依次经甲基化、酰胺键水解、酯基水解、7位上引侧链，最终得到3-[4-(1_甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。该方法所得中间体及最终产品的纯度均较低，往往需要大 量的后处理才能达到较好的纯度，这使得生产操作变得复杂，生产成本大幅提高，不利于工 业化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种头孢洛林酯的制备方法，以解决现有技术中存在的提 纯操作繁琐和生产成本高的问题。
[0005] 本发明的目的是这样实现的： 一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a. 将原料7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，待反应完毕，将反应液加入到异丁醇中，析晶，得中间 体I ; b. 将上述中间体I悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，待反应完毕，向反应液中加入乙 酸乙酯，析晶，得中间体II ; C.将上述中间体II溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二 唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯室温搅拌反应，待反应完毕，降温，加入硅烷化试剂， 搅拌反应，随后将反应液倒入冰水中，加入四氢呋喃，析晶，得中间体III ; d.将上述中间体III溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得 3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-7 β - [2-( 5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。
[0006] 优选地，所述步骤a中7β-[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与PCl5的摩尔比为1 :2~5,与吡啶的摩尔比为I :2~5. 优选地，所述步骤b中的中间体I与浓盐酸的摩尔比为1 :20~80。
[0007] 优选地，所述步骤c中的硅烷化试剂为N，O-双(三甲基硅烷)乙酰胺或三甲基氯硅 烧中的任意一种。
[0008] 优选地，所述步骤d中的中间体III与碘甲烷的摩尔比为1 :2~5。
[0009] 该方法的反应方程式为：
本发明提供的头孢洛林酯的制备方法，每一步反应所得中间体及最终产品无需提纯处 理即可达到很高的纯度，从而大大简化了生产工艺，降低了生产成本，提高了产品收率。
【具体实施方式】
[0010] 在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所 用试剂未标明来源、规格的均为市售分析纯或化学纯。
[0011] 中间体及终产物的结构均由核磁共振谱进行表征。
[0012] 实施例1 酰胺键水解：称取7. 37gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取2. 8g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7 β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度99%。
[0013] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 91(d, J = 6. 0 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 44 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8. 99 (s, 1H), 7. 23-7. 25 (m, 1H), 7. 27-7. 30 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 4H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 6. 0 Hz, 1H) 〇
[0014] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取42ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌0. 5h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0015] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 82 (d, J = 18. 0 Hz, 1H), 3. 94 (d, J= 18. 0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6. 0 Hz, 2H)，8.94 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，9.05 (s，1H)。
[0016] 侧链的引入：称取I. 5g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取2. 56g的2-(5-二氯磷酰 氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应 45min后，将反应液降温至0°C，称取I. 32g的N，0-双(三甲硅烷基）乙酰胺溶于8ml乙腈 中，将该溶液滴到反应瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入 15ml的THF，0°C搅拌反应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫 基]-7 β -[2-(5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头 孢烯-4-羧酸，收率85%，纯度99%。
[0017] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.24 (t, J = 6. 0 Hz, 3H), 3.62 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.17-4.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.94-5.96 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (s, 2H)，9.72 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，10.36 (d，J = 6.0 Hz, 1H)。
[0018] 甲基化：称取0.5g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 32g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 47g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：75%，纯度98%。
[0019] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.45 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6. 0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8. 62 (d, J = 6. 0 Hz, 2H). 实施例2 酰胺键水解：称取4. 31gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取I. 63g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度98%。
[0020] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4 -吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取14ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌8h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0021] 侧链的引入：称取1.5g的7β-氨基-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取Ig的2-(5-二氯磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应45min 后，将反应液降温至〇°C，称取I. 37g的三甲基氯硅烷溶于8ml乙腈中，将该溶液滴到反应 瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入15ml的THF，(TC搅拌反 应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7 β -[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Ζ)_乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率85%， 纯度98%。
[0022] 甲基化：称取0.5g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 21g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 45g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：72%，纯度97%。
[0023] 实施例3 酰胺键水解：称取10. 75gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取4. 08g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度97%。
[0024] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取56ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌0. 5h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0025] 侧链的引入：称取I. 5g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取Ig的2-(5-二氯磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应45min 后，将反应液降温至〇°C，称取I. 37g的三甲基氯硅烷溶于8ml乙腈中，将该溶液滴到反应 瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入15ml的THF，(TC搅拌反 应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7 β -[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Ζ)_乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率85%， 纯度98%。
[0026] 甲基化：称取0.5g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 53g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 47g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：75%，纯度98%。
[0027] 对比例 甲基化：称取12g的7 β -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯，溶于30mlDMF，加入7. 54g碘甲烷，室温搅拌2h，反应完毕，加入10 倍体积的乙酸乙酯，搅拌lh，有油状物粘附于瓶壁，将清液倒出，再加入乙酸乙酯，搅拌，析 出黄色固体，抽滤，干燥，得产品12. 32g，收率：90%，纯度：90%。
[0028] 酰胺键水解：称取6. 32g五氯化磷，悬浮于70ml的DCM，在0°C条件下慢慢加入 2. 37g吡啶，升温至5°C，搅拌lh，称取7. Og的7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡 啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，取140ml异丁醇，在-KTC条件下，将 反应液滴加至异丁醇中，室温搅拌3h，旋去DCM，有黄色固体析出，抽滤，依次用乙酸乙酯和 甲基叔丁基醚洗，干燥，得产品5. 17g，收率：89%，纯度：88%。
[0029] 酯基的水解：称取5g的7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫 基]-3-头孢稀-4-羧酸二苯甲基醋，悬浮于30ml乙腈，滴加14ml浓盐酸，室温搅拌8h，加 入60ml乙酸乙酯，室温搅拌10h，有固体析出，抽滤，用乙腈洗涤，干燥，得产品I. 53g，收率： 72%，纯度：84%。
[0030] 侧链的引入：称取0. 4g的7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫 基]-3-头孢烯-4-羧酸，悬浮于24ml水，在0°C条件下，加入5. 5ml浓度为2Μ的乙酸钠溶 液，称取I. 18g的2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰 氯，溶于12ml乙腈，将该溶液滴加到反应液中，-KTC搅拌2h，反应完毕，旋去大部分乙腈， 加入乙酸乙酯，萃取，分液，将水相减压浓缩至六分之一体积，加入2体积的乙醇，室温搅拌 30min，在-KTC条件下搅拌30min，有黄色固体析出，抽滤，依次用乙醇水溶液（1/2)和乙醇 洗涤，干燥，得产品〇. 51g，收率：75%，纯度：85%。
【主权项】
1. 一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a. 将原料7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，待反应完毕，将反应液加入到异丁醇中，析晶，得中间 体I; b. 将上述中间体I悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，待反应完毕，向反应液中加入乙 酸乙酯，析晶，得中间体II; c. 将上述中间体II溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二 唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯室温搅拌反应，待反应完毕，降温，加入硅烷化试剂， 搅拌反应，随后将反应液倒入冰水中，加入四氢呋喃，析晶，得中间体III; d. 将上述中间体III溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得 3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-7 0 - [2-( 5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。2. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤a中 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与PCl5 的摩尔比为1 :2~5,与吡啶的摩尔比为1 :2~5。3. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的中间体 I与浓盐酸的摩尔比为1 :20~80。4. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的硅烷化 试剂为N，O-双(三甲基硅烷）乙酰胺或三甲基氯硅烷中的任意一种。5. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的中间体 III与碘甲烷的摩尔比为1 :2~5。
【专利摘要】本发明提供了一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：将原料7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，进行酰胺键的水解得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，进行酯基的水解得中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯反应得中间体Ⅲ；将中间体Ⅲ溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得终产品。本发明提供的头孢洛林酯的制备方法，每一步反应所得中间体及最终产品无需提纯处理即可达到很高的纯度，简化了生产工艺，提高了产品收率，降低了生产成本。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN104892674
【申请号】CN201510339882
【发明人】李玮, 胥稳智, 杨瑜涛, 徐志栋
【申请人】河北大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月18日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢类药物的制备方法，具体涉及一种头孢洛林酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢洛林是从第四代头孢菌素头孢唑兰衍生而来的第五代头孢菌素类抗生素，主 要用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，其由日本武田 制药和Forest Laboratories公司共同研制开发，于2010年10月在美国上市。头孢洛林对 多重耐药的革兰阳性菌具有良好的抗菌活性，其作用机制与其他β -内酰胺类抗菌药物的 作用机制一样，也是通过作用于青霉素结合蛋白，从而干扰细菌细胞壁的合成，发挥抗微生 物作用。实验表明，头孢洛林酯不与其他合用药物出现抗拮，可以与第二种抗菌药物合用， 具有良好的发展前景。
[0003] 授权号CN1189471C的专利中公开了一种合成头孢洛林酯的方法，它是以 7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯为原 料，依次经甲基化、酰胺键水解、酯基水解、7位上引侧链，最终得到3-[4-(1_甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。该方法所得中间体及最终产品的纯度均较低，往往需要大 量的后处理才能达到较好的纯度，这使得生产操作变得复杂，生产成本大幅提高，不利于工 业化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种头孢洛林酯的制备方法，以解决现有技术中存在的提 纯操作繁琐和生产成本高的问题。
[0005] 本发明的目的是这样实现的： 一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a. 将原料7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，待反应完毕，将反应液加入到异丁醇中，析晶，得中间 体I ; b. 将上述中间体I悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，待反应完毕，向反应液中加入乙 酸乙酯，析晶，得中间体II ; C.将上述中间体II溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二 唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯室温搅拌反应，待反应完毕，降温，加入硅烷化试剂， 搅拌反应，随后将反应液倒入冰水中，加入四氢呋喃，析晶，得中间体III ; d.将上述中间体III溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得 3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-7 β - [2-( 5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。
[0006] 优选地，所述步骤a中7β-[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与PCl5的摩尔比为1 :2~5,与吡啶的摩尔比为I :2~5. 优选地，所述步骤b中的中间体I与浓盐酸的摩尔比为1 :20~80。
[0007] 优选地，所述步骤c中的硅烷化试剂为N，O-双(三甲基硅烷)乙酰胺或三甲基氯硅 烧中的任意一种。
[0008] 优选地，所述步骤d中的中间体III与碘甲烷的摩尔比为1 :2~5。
[0009] 该方法的反应方程式为：
本发明提供的头孢洛林酯的制备方法，每一步反应所得中间体及最终产品无需提纯处 理即可达到很高的纯度，从而大大简化了生产工艺，降低了生产成本，提高了产品收率。
【具体实施方式】
[0010] 在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所 用试剂未标明来源、规格的均为市售分析纯或化学纯。
[0011] 中间体及终产物的结构均由核磁共振谱进行表征。
[0012] 实施例1 酰胺键水解：称取7. 37gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取2. 8g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7 β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度99%。
[0013] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 91(d, J = 6. 0 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 44 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8. 99 (s, 1H), 7. 23-7. 25 (m, 1H), 7. 27-7. 30 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 4H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 6. 0 Hz, 1H) 〇
[0014] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取42ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌0. 5h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0015] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 82 (d, J = 18. 0 Hz, 1H), 3. 94 (d, J= 18. 0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6. 0 Hz, 2H)，8.94 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，9.05 (s，1H)。
[0016] 侧链的引入：称取I. 5g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取2. 56g的2-(5-二氯磷酰 氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应 45min后，将反应液降温至0°C，称取I. 32g的N，0-双(三甲硅烷基）乙酰胺溶于8ml乙腈 中，将该溶液滴到反应瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入 15ml的THF，0°C搅拌反应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫 基]-7 β -[2-(5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头 孢烯-4-羧酸，收率85%，纯度99%。
[0017] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.24 (t, J = 6. 0 Hz, 3H), 3.62 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.17-4.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.94-5.96 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (s, 2H)，9.72 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，10.36 (d，J = 6.0 Hz, 1H)。
[0018] 甲基化：称取0.5g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 32g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 47g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：75%，纯度98%。
[0019] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.45 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6. 0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8. 62 (d, J = 6. 0 Hz, 2H). 实施例2 酰胺键水解：称取4. 31gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取I. 63g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度98%。
[0020] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4 -吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取14ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌8h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0021] 侧链的引入：称取1.5g的7β-氨基-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取Ig的2-(5-二氯磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应45min 后，将反应液降温至〇°C，称取I. 37g的三甲基氯硅烷溶于8ml乙腈中，将该溶液滴到反应 瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入15ml的THF，(TC搅拌反 应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7 β -[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Ζ)_乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率85%， 纯度98%。
[0022] 甲基化：称取0.5g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 21g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 45g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：72%，纯度97%。
[0023] 实施例3 酰胺键水解：称取10. 75gPCl5加到反应瓶中，取49ml二氯甲烷加到反应瓶中，降温至 5°C ;称取4. 08g吡啶缓慢滴到反应瓶中，加毕搅拌30min，称取7. Og的7β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，缓慢加到反应瓶中，反应 完毕后将反应液滴入100mL已降温至-KTC的异丁醇中，加毕搅拌IOmin后，将反应瓶移至 室温搅拌3h，抽滤，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，纯度97%。
[0024] 酯基的水解：称取5. Og的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反应瓶中，加入40ml乙腈，取56ml浓盐酸，缓慢滴入反应瓶中， 边加边搅拌，加毕，搅拌反应0. 5h，向反应瓶中加入85ml乙酸乙酯，搅拌0. 5h，抽滤，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率82%，纯 度 99%。
[0025] 侧链的引入：称取I. 5g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸加到反应瓶中，加入30ml乙腈，搅拌使其溶解，称取Ig的2-(5-二氯磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯加到反应瓶中，室温搅拌反应45min 后，将反应液降温至〇°C，称取I. 37g的三甲基氯硅烷溶于8ml乙腈中，将该溶液滴到反应 瓶中，搅拌反应30min，待反应完毕，将反应液倒入30g冰中，加入15ml的THF，(TC搅拌反 应16h，抽滤，真空干燥，得I. 99g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7 β -[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Ζ)_乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率85%， 纯度98%。
[0026] 甲基化：称取0.5g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸加到反 应瓶中，加入5ml的DMF，搅拌使其溶解，称取0. 53g碘甲烷滴入反应瓶中室温搅拌反应3h， 向反应瓶中加入20ml甲醇，搅拌3h后抽滤，真空干燥，得0. 47g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基 乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，收率：75%，纯度98%。
[0027] 对比例 甲基化：称取12g的7 β -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯，溶于30mlDMF，加入7. 54g碘甲烷，室温搅拌2h，反应完毕，加入10 倍体积的乙酸乙酯，搅拌lh，有油状物粘附于瓶壁，将清液倒出，再加入乙酸乙酯，搅拌，析 出黄色固体，抽滤，干燥，得产品12. 32g，收率：90%，纯度：90%。
[0028] 酰胺键水解：称取6. 32g五氯化磷，悬浮于70ml的DCM，在0°C条件下慢慢加入 2. 37g吡啶，升温至5°C，搅拌lh，称取7. Og的7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡 啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，取140ml异丁醇，在-KTC条件下，将 反应液滴加至异丁醇中，室温搅拌3h，旋去DCM，有黄色固体析出，抽滤，依次用乙酸乙酯和 甲基叔丁基醚洗，干燥，得产品5. 17g，收率：89%，纯度：88%。
[0029] 酯基的水解：称取5g的7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫 基]-3-头孢稀-4-羧酸二苯甲基醋，悬浮于30ml乙腈，滴加14ml浓盐酸，室温搅拌8h，加 入60ml乙酸乙酯，室温搅拌10h，有固体析出，抽滤，用乙腈洗涤，干燥，得产品I. 53g，收率： 72%，纯度：84%。
[0030] 侧链的引入：称取0. 4g的7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫 基]-3-头孢烯-4-羧酸，悬浮于24ml水，在0°C条件下，加入5. 5ml浓度为2Μ的乙酸钠溶 液，称取I. 18g的2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰 氯，溶于12ml乙腈，将该溶液滴加到反应液中，-KTC搅拌2h，反应完毕，旋去大部分乙腈， 加入乙酸乙酯，萃取，分液，将水相减压浓缩至六分之一体积，加入2体积的乙醇，室温搅拌 30min，在-KTC条件下搅拌30min，有黄色固体析出，抽滤，依次用乙醇水溶液（1/2)和乙醇 洗涤，干燥，得产品〇. 51g，收率：75%，纯度：85%。
【主权项】
1. 一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a. 将原料7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，待反应完毕，将反应液加入到异丁醇中，析晶，得中间 体I; b. 将上述中间体I悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，待反应完毕，向反应液中加入乙 酸乙酯，析晶，得中间体II; c. 将上述中间体II溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二 唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯室温搅拌反应，待反应完毕，降温，加入硅烷化试剂， 搅拌反应，随后将反应液倒入冰水中，加入四氢呋喃，析晶，得中间体III; d. 将上述中间体III溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得 3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-7 0 - [2-( 5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。2. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤a中 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与PCl5 的摩尔比为1 :2~5,与吡啶的摩尔比为1 :2~5。3. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的中间体 I与浓盐酸的摩尔比为1 :20~80。4. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的硅烷化 试剂为N，O-双(三甲基硅烷）乙酰胺或三甲基氯硅烷中的任意一种。5. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的中间体 III与碘甲烷的摩尔比为1 :2~5。
【专利摘要】本发明提供了一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：将原料7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶体系中，进行酰胺键的水解得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ悬浮于乙腈中，缓慢滴入浓盐酸，进行酯基的水解得中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯反应得中间体Ⅲ；将中间体Ⅲ溶于DMF，加入碘甲烷，反应，待反应完毕，加入甲醇，析晶，得终产品。本发明提供的头孢洛林酯的制备方法，每一步反应所得中间体及最终产品无需提纯处理即可达到很高的纯度，简化了生产工艺，提高了产品收率，降低了生产成本。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN104892674
【申请号】CN201510339882
【发明人】李玮, 胥稳智, 杨瑜涛, 徐志栋
【申请人】河北大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月18日
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