20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20, 23-二哌啶基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，CAS号为328898-40-4,分子式为 C41H71N3O8,分子量为734. 02,熔点为192°C，溶于极性有机溶剂（如甲醇、丙酮等），水中微 溶。结构式如下：
[0003]
[0004] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯是由国外公司开发的最新动物专 用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起 的呼吸系统感染性疾病。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会（CVMP)准许了英特威公 司以20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为主要成分的无菌注射液（商品名为 Zuprevo)的市场许可申请。
[0005] 专利US4820695、US6514946和W02008012343都有关于泰乐菌素类大环内酯化合 物的报道。一直以来，为了提高其抗菌活性和选择性已经开发了多种泰乐菌素类大环内酯 化合物。
[0006] 在US4820695中，Debono论述了各种醛化合物（包括泰乐菌素）与胺的还原性胺 化，氰基硼氢化钠和硼氢化钠列举为适合的还原剂，并且无水甲醇列举为适合的溶剂。
[0007] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯被认为具有安全和有效治疗例如巴 斯德菌病、牛呼吸道疾病和猪呼吸道疾病的药物代谢动力学和药效学属性，此化合物治疗 家畜和家禽疾病的用途在美国专利6514946中有具体论述。
[0008] 专利W02008012343中，报道了 20,23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的 合成方法，以泰乐菌素或其盐为原料，通过20位的还原胺化，两次水解，23位活化，胺化五 步反应最终得到产品。此合成方法，23位进行哌啶基衍生化时采用如下方法：
[0009]
[0010] 其中：L是离去基团，例如L为碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基 等。此合成方法，反应步骤较长，副产物较多，最终产品通过多次重结晶提纯，收率较低。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备 方法。
[0012] 为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
[0013] 一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
[0014] (1)将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式1)溶于二氯甲烷中，加入选择 性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯 (式 2);
[0015] (2)向23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式2)中加入溶剂，然后按摩尔比 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶=I :(3-8) :(2-6)加入哌啶和甲酸，发 生还原胺化反应，得到20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式3)。
[0016] 本发明的合成工艺路线如下：
[0017]
[0018] 在本发明的技术方案中，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备可采用现有 技术中所有的技术方案，优选地，采用泰乐菌素或其盐与酸反应生产23-羟基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内酯。
[0019] 具体的，所述泰乐菌素或其盐选自酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素中的一种或几 种，优选酒石酸泰乐菌素。
[0020] 所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种，优 选为氢溴酸，更优选的，氢溴酸的质量浓度为24%。
[0021] 具体的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的 质量比为1 : (5-10)，保持温度为45-60°C，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为 (10-20) : 1，水解反应5-8h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内酯。
[0022] 最佳的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质 量比为1 :10,保持温度为55°C，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为15 :1，水解反 应6h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0023] 在本发明的技术方案中，具体的，步骤（1)中所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯 甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-酮中 (DMP)的一种或两种；
[0024] 更具体的，2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX(2_碘酰基苯甲酸乙酯）或 Me-IBX中的一种或两种。
[0025] 作为优选的技术方案，选择性氧化剂选自Ac-IBX或DMP中的一种或两种。
[0026] 步骤（1)具体为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入 选择性氧化剂，按摩尔比，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂为I : (1~ 1. 2)，在-5~25°C的条件下反应2-3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌， 分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0027] 当选用选择性氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP = I :1. 1加入 DMP，在0°C反应2. 5小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用 干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内醋。
[0028] 作为本发明步骤（1)的另一技术方案，步骤（1)中所述组合氧化剂体系由NaCIO、 KBr、TEMPO 和 NaHCOjfi成或由 NaCIO、KBr、TEMPO 的衍生物和 NaHCO 3组成。
[0029] 具体的，步骤（1)中所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMP0(4-甲磺酰 基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物）或4-乙酰氨基-TEMPO (4-乙酰氨基-2, 2, 6, 6-四甲 基哌啶氮氧化物）中的一种。
[0030] 步骤（1)具体为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加 入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯0. 5~1. 5% molTEMPO (或TEMPO的衍生 物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯5~15% mol溴化钾水溶液，再加入 用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8~10,在-10~ l〇°C反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥 剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0031] 在组合氧化剂中NaHCO3的作用是为了调整NaClO溶液的PH值为8. 5~9 ;PH值 为8. 5~9的次氯酸钠水溶液的作用是为了调整反应体系的PH值至8-10 ;因此NaClO和 NaHCO3的加入量根据PH值情况而定。
[0032] 当选用组合氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯1 % mol的TEMPO(或TEMPO的衍生物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯10% mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次 氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~KTC反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分 别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0033] 步骤⑵中所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙醋、乙酸丁醋、甲苯或二甲苯中 的一种或几种；优选的，所述溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。一般的，23-醛基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为1: (5-6)。 [0034] 优选地，步骤（3)中按摩尔比，23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶 为 1 :7 :6〇
[0035] 在本发明的技术方案中，干燥剂可选用无水硫酸镁或无水硫酸钠。
[0036] 作为本发明的最佳实施方式，20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制 备方法，包括以下步骤：
[0037] (1)将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP= I :1. 1加入DMP，在(TC反应2. 5~3小时，待反应结 束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
[0038] 或将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至 5°C，加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1 % mol的TEMPO (或TEMPO的衍生 物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10% mol的溴化钾水溶液，然后缓慢 滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~ l〇°C反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干 燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
[0039] (2)将23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉 胺糖基 -泰乐内醋：甲酸：哌啶=1 :4 :6加入哌啶和甲酸，在55~70°C的条件下反应2. 5~ 5. 5h，冷却，加水，调节pH值至3-4,分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤 后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤 即得纯净的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0040] 本发明提供的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法路线更 短、操作简便，更加适用于工业生产。
【附图说明】
[0041] 图1为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的H谱；
[0042] 图2为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的C谱；
[0043] 图3为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的质谱。
【具体实施方式】
[0044] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0045] 实施例1
[0046] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以 采用如下的制备方法得到，具体的，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法为： 将酒石酸泰乐菌素200g加入至1200g水中，然后加热至50°C，在此温度下加入49%硫酸 600g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓 慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。 合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯75g。
[0047] 本实施例中一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括 以下步骤：
[0048] (1)将75g23_羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降 至5°C，加入0. 2gTEMP0和25ml (其加入量相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的 10% )的0. 5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9. 5 的次氯酸钠水溶液，调PH值至9,待反应结束后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水 洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖 基-泰乐内醋51g。
[0049] (2)将51g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入15.8g甲 酸和43. 7g哌啶，然后将混合物加热至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入 800g水，然后用I. 5N盐酸调pH值至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢 氧化钠调PH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化 钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内 酯56g，产品HPLC纯度为98%，对所得产品进行H谱和C谱测试，分别如图1和图2所示。
[0050] 如图3所不，经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0051] 实施例2
[0052] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至400g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入20%氢溴酸1200g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三 次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下 用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯90g。
[0053] 本实施例中20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下 步骤：
[0054] (1)将90g 23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0°C， 在此温度下加入70gDMP，(TC反应2. 5~3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅 拌20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品62g。
[0055] (2)将62g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入800ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯65g，产品HPLC纯度为98%。
[0056] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0057] 实施例3
[0058] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至1000 g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入40 %氢溴酸700g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次， 将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下用 二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳霉 胺糖基 -泰乐内醋82g。
[0059] 本实施例中20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下 步骤：
[0060] (1)将82g 3-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0°C，在 此温度下加入49g Ac-IBX，0°C反应4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌 20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品49g。
[0061] (2)将49g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入650ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯50g，产品HPLC纯度为98%。
[0062] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0063] 实施例4
[0064] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至500g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入24%氢溴酸1000g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三 次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下 用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯89g。
[0065] 本实施例中一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括 以下步骤：
[0066] (1)将89g 23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降 至5°C，加入0. 35g 4-甲磺酰基-TEMPO和30.0 ml的0. 5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢 滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9. 5的次氯酸钠水溶液。调PH值至9,待反应结束 后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过 柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g。
[0067] (2)将58g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入750ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g，产品HPLC纯度为98%。
[0068] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0069] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： (1) 将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组 合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (2) 向23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶=I:(3-8) :(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原 胺化反应，得到20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯 甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-酮中的 一种或两种。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自 Ac-IBX或Me-IBX中的一种或两种。4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内醋：选择性氧化剂=I: (1~1. 2)的比例加入选择性氧化齐I」，在-5~25°C的条件下反 应2-4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥， 旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内醋。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合氧化剂体系由NaCIO、KBr、 TEMPO和NaHC0#i成或由NaCIO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰 基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO中的一种。7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖 基-泰乐内酯〇. 5~1. 5 %molTEMPO(或TEMPO的衍生物）和相当于23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯5~10%mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为 8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8~10,在-10~10°C反应1-2小时，反应结束后分 液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加入相当于23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1 %mol的TEMP0/TEMP0的衍生物和相当于23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10%mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液 中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~10°C反应1-2小时，待 反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过 柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所述溶剂选自氯仿、二氯 甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或二甲苯中的一种或几种；优选的，所述溶剂为乙酸乙酯或 乙酸丁酯。10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP=I:1. 1加入DMP，在(TC反应2. 5~3小时，待反应结 束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； 或将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加 入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1%mol的TEMP0/TEMP0的衍生物和相当 于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10%mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸 氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~10°C反应1-2 小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋 干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (2) 将23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内醋：甲酸：哌啶=1 :4 :6加入哌啶和甲酸，在55~70°C的条件下反应2. 5~ 5. 5h，冷却，加水，调节pH值至3-4,分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤 后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤 即得纯净的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
【专利摘要】本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本发明提供的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。
【IPC分类】C07H17/08, C07H1/00
【公开号】CN104892704
【申请号】CN201510162270
【发明人】张传良, 宋敏, 齐鹏, 张国栋, 葛辛玫, 赵梅仙, 吴家鑫, 马佳颖, 王大旭
【申请人】中牧实业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20, 23-二哌啶基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，CAS号为328898-40-4,分子式为 C41H71N3O8,分子量为734. 02,熔点为192°C，溶于极性有机溶剂（如甲醇、丙酮等），水中微 溶。结构式如下：
[0003]
[0004] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯是由国外公司开发的最新动物专 用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起 的呼吸系统感染性疾病。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会（CVMP)准许了英特威公 司以20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为主要成分的无菌注射液（商品名为 Zuprevo)的市场许可申请。
[0005] 专利US4820695、US6514946和W02008012343都有关于泰乐菌素类大环内酯化合 物的报道。一直以来，为了提高其抗菌活性和选择性已经开发了多种泰乐菌素类大环内酯 化合物。
[0006] 在US4820695中，Debono论述了各种醛化合物（包括泰乐菌素）与胺的还原性胺 化，氰基硼氢化钠和硼氢化钠列举为适合的还原剂，并且无水甲醇列举为适合的溶剂。
[0007] 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯被认为具有安全和有效治疗例如巴 斯德菌病、牛呼吸道疾病和猪呼吸道疾病的药物代谢动力学和药效学属性，此化合物治疗 家畜和家禽疾病的用途在美国专利6514946中有具体论述。
[0008] 专利W02008012343中，报道了 20,23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的 合成方法，以泰乐菌素或其盐为原料，通过20位的还原胺化，两次水解，23位活化，胺化五 步反应最终得到产品。此合成方法，23位进行哌啶基衍生化时采用如下方法：
[0009]
[0010] 其中：L是离去基团，例如L为碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基 等。此合成方法，反应步骤较长，副产物较多，最终产品通过多次重结晶提纯，收率较低。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备 方法。
[0012] 为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
[0013] 一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
[0014] (1)将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式1)溶于二氯甲烷中，加入选择 性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯 (式 2);
[0015] (2)向23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式2)中加入溶剂，然后按摩尔比 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶=I :(3-8) :(2-6)加入哌啶和甲酸，发 生还原胺化反应，得到20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式3)。
[0016] 本发明的合成工艺路线如下：
[0017]
[0018] 在本发明的技术方案中，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备可采用现有 技术中所有的技术方案，优选地，采用泰乐菌素或其盐与酸反应生产23-羟基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内酯。
[0019] 具体的，所述泰乐菌素或其盐选自酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素中的一种或几 种，优选酒石酸泰乐菌素。
[0020] 所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种，优 选为氢溴酸，更优选的，氢溴酸的质量浓度为24%。
[0021] 具体的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的 质量比为1 : (5-10)，保持温度为45-60°C，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为 (10-20) : 1，水解反应5-8h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内酯。
[0022] 最佳的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质 量比为1 :10,保持温度为55°C，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为15 :1，水解反 应6h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0023] 在本发明的技术方案中，具体的，步骤（1)中所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯 甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-酮中 (DMP)的一种或两种；
[0024] 更具体的，2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX(2_碘酰基苯甲酸乙酯）或 Me-IBX中的一种或两种。
[0025] 作为优选的技术方案，选择性氧化剂选自Ac-IBX或DMP中的一种或两种。
[0026] 步骤（1)具体为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入 选择性氧化剂，按摩尔比，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂为I : (1~ 1. 2)，在-5~25°C的条件下反应2-3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌， 分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0027] 当选用选择性氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP = I :1. 1加入 DMP，在0°C反应2. 5小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用 干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内醋。
[0028] 作为本发明步骤（1)的另一技术方案，步骤（1)中所述组合氧化剂体系由NaCIO、 KBr、TEMPO 和 NaHCOjfi成或由 NaCIO、KBr、TEMPO 的衍生物和 NaHCO 3组成。
[0029] 具体的，步骤（1)中所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMP0(4-甲磺酰 基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物）或4-乙酰氨基-TEMPO (4-乙酰氨基-2, 2, 6, 6-四甲 基哌啶氮氧化物）中的一种。
[0030] 步骤（1)具体为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加 入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯0. 5~1. 5% molTEMPO (或TEMPO的衍生 物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯5~15% mol溴化钾水溶液，再加入 用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8~10,在-10~ l〇°C反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥 剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0031] 在组合氧化剂中NaHCO3的作用是为了调整NaClO溶液的PH值为8. 5~9 ;PH值 为8. 5~9的次氯酸钠水溶液的作用是为了调整反应体系的PH值至8-10 ;因此NaClO和 NaHCO3的加入量根据PH值情况而定。
[0032] 当选用组合氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯1 % mol的TEMPO(或TEMPO的衍生物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐 内酯10% mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次 氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~KTC反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分 别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0033] 步骤⑵中所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙醋、乙酸丁醋、甲苯或二甲苯中 的一种或几种；优选的，所述溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。一般的，23-醛基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为1: (5-6)。 [0034] 优选地，步骤（3)中按摩尔比，23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶 为 1 :7 :6〇
[0035] 在本发明的技术方案中，干燥剂可选用无水硫酸镁或无水硫酸钠。
[0036] 作为本发明的最佳实施方式，20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制 备方法，包括以下步骤：
[0037] (1)将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP= I :1. 1加入DMP，在(TC反应2. 5~3小时，待反应结 束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
[0038] 或将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至 5°C，加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1 % mol的TEMPO (或TEMPO的衍生 物）和相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10% mol的溴化钾水溶液，然后缓慢 滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~ l〇°C反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干 燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
[0039] (2)将23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉 胺糖基 -泰乐内醋：甲酸：哌啶=1 :4 :6加入哌啶和甲酸，在55~70°C的条件下反应2. 5~ 5. 5h，冷却，加水，调节pH值至3-4,分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤 后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤 即得纯净的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
[0040] 本发明提供的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法路线更 短、操作简便，更加适用于工业生产。
【附图说明】
[0041] 图1为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的H谱；
[0042] 图2为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的C谱；
[0043] 图3为20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的质谱。
【具体实施方式】
[0044] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0045] 实施例1
[0046] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以 采用如下的制备方法得到，具体的，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法为： 将酒石酸泰乐菌素200g加入至1200g水中，然后加热至50°C，在此温度下加入49%硫酸 600g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓 慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。 合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯75g。
[0047] 本实施例中一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括 以下步骤：
[0048] (1)将75g23_羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降 至5°C，加入0. 2gTEMP0和25ml (其加入量相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的 10% )的0. 5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9. 5 的次氯酸钠水溶液，调PH值至9,待反应结束后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水 洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖 基-泰乐内醋51g。
[0049] (2)将51g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入15.8g甲 酸和43. 7g哌啶，然后将混合物加热至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入 800g水，然后用I. 5N盐酸调pH值至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢 氧化钠调PH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化 钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内 酯56g，产品HPLC纯度为98%，对所得产品进行H谱和C谱测试，分别如图1和图2所示。
[0050] 如图3所不，经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0051] 实施例2
[0052] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至400g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入20%氢溴酸1200g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三 次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下 用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯90g。
[0053] 本实施例中20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下 步骤：
[0054] (1)将90g 23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0°C， 在此温度下加入70gDMP，(TC反应2. 5~3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅 拌20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品62g。
[0055] (2)将62g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入800ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯65g，产品HPLC纯度为98%。
[0056] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0057] 实施例3
[0058] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至1000 g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入40 %氢溴酸700g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次， 将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下用 二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳霉 胺糖基 -泰乐内醋82g。
[0059] 本实施例中20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下 步骤：
[0060] (1)将82g 3-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0°C，在 此温度下加入49g Ac-IBX，0°C反应4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌 20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品49g。
[0061] (2)将49g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入650ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯50g，产品HPLC纯度为98%。
[0062] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0063] 实施例4
[0064] 本实施例中的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采 用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至500g水中，然后加热至 50°C，在此温度下加入24%氢溴酸1000g，55°C反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三 次，将水相产物冷却到4-8°C，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到彡10。在环境温度下 用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯89g。
[0065] 本实施例中一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括 以下步骤：
[0066] (1)将89g 23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降 至5°C，加入0. 35g 4-甲磺酰基-TEMPO和30.0 ml的0. 5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢 滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9. 5的次氯酸钠水溶液。调PH值至9,待反应结束 后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过 柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g。
[0067] (2)将58g 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙醋，加入甲酸，哌啶， 按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1 :4 :6,然后将混合物加热 至70°C，反应2. 5小时，待反应结束，冷却至室温，加入750ml水，然后用I. 5N盐酸调pH值 至3-4,分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将 滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过 滤即得产品20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g，产品HPLC纯度为98%。
[0068] 经液质联用，测得分子信号峰为734. 53。
[0069] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： (1) 将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组 合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (2) 向23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶=I:(3-8) :(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原 胺化反应，得到20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯 甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-酮中的 一种或两种。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自 Ac-IBX或Me-IBX中的一种或两种。4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内醋：选择性氧化剂=I: (1~1. 2)的比例加入选择性氧化齐I」，在-5~25°C的条件下反 应2-4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥， 旋干，重结晶得23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内醋。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合氧化剂体系由NaCIO、KBr、 TEMPO和NaHC0#i成或由NaCIO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰 基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO中的一种。7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖 基-泰乐内酯〇. 5~1. 5 %molTEMPO(或TEMPO的衍生物）和相当于23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯5~10%mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为 8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8~10,在-10~10°C反应1-2小时，反应结束后分 液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得 23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)具体为：将23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加入相当于23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1 %mol的TEMP0/TEMP0的衍生物和相当于23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10%mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液 中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~10°C反应1-2小时，待 反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过 柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所述溶剂选自氯仿、二氯 甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或二甲苯中的一种或几种；优选的，所述溶剂为乙酸乙酯或 乙酸丁酯。10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP=I:1. 1加入DMP，在(TC反应2. 5~3小时，待反应结 束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； 或将23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5°C，加 入相当于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯1%mol的TEMP0/TEMP0的衍生物和相当 于23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯10%mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸 氢钠溶液中和到PH值为8. 5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10,在-10~10°C反应1-2 小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋 干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (2) 将23-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内醋：甲酸：哌啶=1 :4 :6加入哌啶和甲酸，在55~70°C的条件下反应2. 5~ 5. 5h，冷却，加水，调节pH值至3-4,分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤 后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4,溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤 即得纯净的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
【专利摘要】本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本发明提供的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。
【IPC分类】C07H17/08, C07H1/00
【公开号】CN104892704
【申请号】CN201510162270
【发明人】张传良, 宋敏, 齐鹏, 张国栋, 葛辛玫, 赵梅仙, 吴家鑫, 马佳颖, 王大旭
【申请人】中牧实业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日
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