一种合成奈拉滨的新方法
一种合成奈拉滨的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种合成奈拉滨的新方法。 技术背景
[0002] 奈拉滨，英文名nelarabine，化学名2-氨基-9-β -D-阿糖呋喃糖腺嗓呤-6-甲氧 基-9Η-嘌呤。2005年10月获得美国FDA的批准，2006年在美国正式上市。是治疗血液系 统肿瘤的核苷类似物，用于治疗对至少两种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T细胞 淋巴母细胞性白血病。
[0003] 奈拉滨的结构式如式（I):
[0004]
[0005] 奈拉滨合成文献报道较少，欧洲专利ΕΡ0294114、文献Tetrahedron Letters 46(2005)2961~2964及中国专利CN88103820. 2公开的方法为：以2-氨基-6-甲氧基嘌呤 和D-阿拉伯呋喃糖基嘧啶为原料，使用生物方法，通过缩合反应得到目标产物奈拉滨。该 方案的难点在于菌种较难得到，反应时间较长，在缩合步骤中会产生异构体，不利于工业化 生产。反应式表示如下：
[0007] 而中国专利CN200710119140. 0公开的一种奈拉滨的合成方法，是以6-氯鸟苷为 原料，经化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该方法合成路线长，反 应过程中需经选择性脱保护、构型转换等反应要求高的操作，产物中产生的异构体含量较 高，纯度均难以受控。
[0008] 中国专利CN101402662B公开的以2-氨基-6-甲氧基-9-β -0-(2,3,5-三-0-苄 基-阿拉伯呋喃糖基）-9Η-嘌呤为原料，与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨。该方法用 到重金属催化剂钯，成本高，污染环境，产物中容易有重金属残留。且脱除三个苄基，使得 整个路线的原子经济性很低，产生的副产物多。
[0009] 由以上可知，文献报道的奈拉滨的合成方法存在的问题为：（1)缩合法会生成不 需要的α异构体，分离困难，收率降低；（2)路线长，原料价格高，用到金属钯，污染环境，产 品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成奈拉滨，是本领域技术 人员亟待解决的技术难点。
【发明内容】
[0010] 本发明所解决的技术问题之一是提供一种不产生α异构体、原料价格低廉、工艺 可控性强、收率高的奈拉滨的制备工艺。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
[0012] 本发明提供了一种奈拉滨的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
[0013] 步骤1 :阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3。
[0014] 优选地，以醋酸酐为溶剂，加入阿糖腺苷，加热到60°C反应2小时，反应完毕后，真 空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。
[0015] 步骤2 :中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4。
[0016] 在步骤2中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯，优选为亚硝酸 叔丁酯。优选地，将原料2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回 流条件下继续反应10小时。中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1~20。反应结 束，降至室温，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓 缩，得到中间体4。
[0017] 步骤3 :中间体4和三氟甲磺酸酐与硝酸铵反应，生成中间体5。
[0018] 优选地，在0°C的冷却条件下，将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴 加三氟甲磺酸酐。中间体4:硝酸铵：三氟甲磺酸酐=1:2:1. 5。滴加完毕，升至室温，并在 室温条件下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液 用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
[0019] 步骤4:中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除保护基团，得到目 标产物1。在步骤4中，在醋酸溶液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时， 脱除糖环上的三个乙酰基。过滤，真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。
[0020] 其合成路线为下式：
[0022] 本发明与现有技术相比，其优点在于：
[0023] (1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所 以目标产物奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤；
[0024] (2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法 生产出的奈拉滨成本降低；
[0025] (3)本发明方法仅4步反应，操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩 大生产。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下 对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0027] 实施例1 :
[0028] 将阿糖腺苷（54g，0. 2mol)加入到醋酸酐（200mL)中，加热到60°C反应2小时， 薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。降至室温，将反应液转移到茄形瓶中，真空浓缩 回收醋酸酐，加入乙醇（10mL)，再真空浓缩，加入乙醇（50mL)，室温搅拌1小时，有白色固 体析出，过滤，滤饼用乙醇（IOmL)洗涤，滤饼烘干得73g，收率92%，即为中间体3。白色 固体，m. P. 150-152? · 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ 8. 07(s，1H)，7. 97(s，1H)，6. 96(brs，2H)，6 .16 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 78 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 59-5. 57 (m, 1H), 4. 42-4. 37 (m, 3H), 2. 13 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 2. 06 (s, 3H) ；13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 170. 5, 169. 7, 169. 6, 156. 4, 15 4. 4, 150. 6, 138. 8, 118. 5, 85. 8, 80. 4, 73. 2, 70. 6, 63. I, 20. 8, 20. 6, 20. 5 ；HRMS calcd for C10H14N5O4 [M+H+] 268. 1040, found 268. 1042.
[0029] 实施例2 :
[0030] 中间体3(0.393g，lmmol)，加入到甲醇（5mL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯 (0. 29mL，I. 5mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完 全。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析纯化得到油状物中 间体4,0.35 8，收率85%。
[0031] 无色油状物，1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ : 8. 33 (s, 1H)，7. 95 (s, 1H)，6. 18 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 5. 92 (t, J = 5. 2Hz, 1H), 5. 66 (t, J = 4. 4Hz, 1H), 4. 45-4. 42 (m, 2H), 4. 38-4. 33 ( m, 1H), 3· 85 (s, 3H), 2· 12 (s, 3H), 2· 09 (s, 3H), 2· 01 (s, 3H) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ :170. 2, 169. 6, 169. 4, 155. 6, 153. 0, 149. 7, 138. 9, 120. 1, 86. 3, 80. 3, 73. 2, 70. 7, 63. 1, 46. 5, 20. 8, 20. 7, 20. 5 ；HRMS calcd for C17H21N4O8 [Μ+Η+ ] 409. 1354, found 409. 1354.
[0032] 实施例3 :
[0033] 中间体4(0.408g，lmmol)溶解到二氯甲烷（5mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸铵 (0. 16g，2mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（0. 13mL，I. 5mmol)，继续反应10小时，薄层板显示 原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（5mL)，分出有机相，转移到茄形瓶中，在 旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析分离，得到中间体5,0. 35g，收率78%。
[0034] 无色油状物，1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8. 05-7. 87 (m，6H), 6.21 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 78 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 56 (t, J = 4. 8Hz, 1H), 4. 44-4. 35 (m, 3H), 3. 51 (s, 3H )，2. ll(s, 3H), 2. 08(s, 3H), 2. 03(s, 3H) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ 170. 3, 169. 6, 169. 4, 15 4. 7, 152. 7, 150. 6, 144. 2, 133. 6, 86. I, 80. 6, 73. I, 70. 5, 62. 9, 48. 2, 20. 8, 20. 5, 20. 4 ；HRMS calcd for C17H19N5NaO10 [M+Na+] 476. 1024, found 476. 1020.
[0035] 实施例4 :
[0036] 中间体5(5g，llmmol)，铁粉（1.85g，33mmol)加入到水（50mL)中，快速搅拌，用盐 酸调pH值到4-5,加热升温至100度，反应6小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加入乙醇 (20mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物1，2. 8g，收率86%。
[0037] 白色固体,m. p. 234-236 °C . 1H NM R (D M S O - d 6, 4 0 0 MH z ) δ 8. 34 (s, 1H), 7. 35 (s, 2H), 5. 88 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 47-5. 44 (m, 2H), 5. 21 (d, J = 4. 4Hz ,1H), 4. 62-4. 58 (m, 1H), 4. 15-4. 12 (m, 1H), 3. 97-3. 95 (m, 1H), 3. 75 (s, 2H), 3. 69-3. 64 (m ，1H), 3· 57-3. 52(m, 1H) ;13C 匪R(DMS0-d6, 100MHz) δ 156. 6, 152. 9, 149. 5, 140. 4, 119. 8， 88. 4, 86. 4, 73. 9, 71. 2, 62. 2, 47. 8 ；HRMS calcd for C11H15N5NaO5[M+Na+] 320. 0965, found 320. 0965.
[0038] 实施例5 :
[0039] 中间体3(10g，25. 4mmol)，加入到甲醇（IOOmL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯 (7. 4mL，38mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。 将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入氯仿（20mL)，水洗，分出有 机相，转移到茄形瓶中，真空浓缩，得到油状物中间体4,油泵抽至无气泡产生，8. 7g，收率 83%〇
[0040] 实施例6 :
[0041] 中间体4(10g，24. 5mmol)溶解到二氯甲烷（50mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸铵 (3. 9g，49mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（3. 2mL，36. 8mL)，继续反应10小时，薄层板显示原 料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（20mL)，分出有机相，水洗，转移到茄形瓶 中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5,8. 6g，收率78 %。
[0042] 实施例7 :
[0043] 中间体4(50g，122. 5mmol)溶解到二氯甲烷（300mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸 铵（19. 5g，245mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（16mL，184mL)，继续反应10小时，薄层板显示 原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（IOOmL)，分出有机相，水洗，转移到茄形 瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5,41. 3g，收率75%。
[0044] 实施例8 :
[0045] 中间体 5(50g，IlOmmol)，铁粉（18. 5g，330mmol)加入到水（500mL)中，快速搅拌， 用盐酸调pH值到4-5,加热升温至100度，反应8小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加 入乙醇（200mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物l，28g，收率 86%〇
[0046] 以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润 饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体步骤是：步骤1 :阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3 ;步骤 2 :中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4 ;步骤3 :中间体4和三氟甲磺酸酐与硝 酸铵反应，生成中间体5 ;步骤4 :中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除 保护基团，得到目标产物1。2. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在步骤4中，在醋酸溶 液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时，脱除糖环上的三个乙酰基；过滤， 真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。3. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，以醋酸酐为溶剂，加入 阿糖腺苷，加热到60°C反应2小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留 的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。4. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在步骤2中，亚硝酸酯 为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯或亚硝酸叔丁酯。5. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，所述步骤1中将原料 2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回流条件下继续反应10小 时；中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1~20 ;反应结束，降至室温，真空浓缩除 去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。6. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在(TC的冷却条件下， 将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，其各物质之间物质的 量比为：中间体4 :硝酸铵：三氟甲磺酸酐=1:2:1.5 ;滴加完毕，升至室温，并在室温条件 下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤， 分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
【专利摘要】本发明公开了奈拉滨的新合成方法。该方法以阿糖腺苷为原料，经过乙酰化、甲氧基化、硝基化和还原反应等4步反应，以52％的总收率得到目标产物奈拉滨。该方法最大的优点是所制备的奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤。且原料均为常见的化工原料，来源广泛。操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。
【IPC分类】C07H19/19, C07H1/00
【公开号】CN104892709
【申请号】CN201510301957
【发明人】孙莉萍, 夏然
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月4日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种合成奈拉滨的新方法。 技术背景
[0002] 奈拉滨，英文名nelarabine，化学名2-氨基-9-β -D-阿糖呋喃糖腺嗓呤-6-甲氧 基-9Η-嘌呤。2005年10月获得美国FDA的批准，2006年在美国正式上市。是治疗血液系 统肿瘤的核苷类似物，用于治疗对至少两种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T细胞 淋巴母细胞性白血病。
[0003] 奈拉滨的结构式如式（I):
[0004]
[0005] 奈拉滨合成文献报道较少，欧洲专利ΕΡ0294114、文献Tetrahedron Letters 46(2005)2961~2964及中国专利CN88103820. 2公开的方法为：以2-氨基-6-甲氧基嘌呤 和D-阿拉伯呋喃糖基嘧啶为原料，使用生物方法，通过缩合反应得到目标产物奈拉滨。该 方案的难点在于菌种较难得到，反应时间较长，在缩合步骤中会产生异构体，不利于工业化 生产。反应式表示如下：
[0007] 而中国专利CN200710119140. 0公开的一种奈拉滨的合成方法，是以6-氯鸟苷为 原料，经化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该方法合成路线长，反 应过程中需经选择性脱保护、构型转换等反应要求高的操作，产物中产生的异构体含量较 高，纯度均难以受控。
[0008] 中国专利CN101402662B公开的以2-氨基-6-甲氧基-9-β -0-(2,3,5-三-0-苄 基-阿拉伯呋喃糖基）-9Η-嘌呤为原料，与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨。该方法用 到重金属催化剂钯，成本高，污染环境，产物中容易有重金属残留。且脱除三个苄基，使得 整个路线的原子经济性很低，产生的副产物多。
[0009] 由以上可知，文献报道的奈拉滨的合成方法存在的问题为：（1)缩合法会生成不 需要的α异构体，分离困难，收率降低；（2)路线长，原料价格高，用到金属钯，污染环境，产 品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成奈拉滨，是本领域技术 人员亟待解决的技术难点。
【发明内容】
[0010] 本发明所解决的技术问题之一是提供一种不产生α异构体、原料价格低廉、工艺 可控性强、收率高的奈拉滨的制备工艺。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
[0012] 本发明提供了一种奈拉滨的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
[0013] 步骤1 :阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3。
[0014] 优选地，以醋酸酐为溶剂，加入阿糖腺苷，加热到60°C反应2小时，反应完毕后，真 空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。
[0015] 步骤2 :中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4。
[0016] 在步骤2中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯，优选为亚硝酸 叔丁酯。优选地，将原料2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回 流条件下继续反应10小时。中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1~20。反应结 束，降至室温，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓 缩，得到中间体4。
[0017] 步骤3 :中间体4和三氟甲磺酸酐与硝酸铵反应，生成中间体5。
[0018] 优选地，在0°C的冷却条件下，将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴 加三氟甲磺酸酐。中间体4:硝酸铵：三氟甲磺酸酐=1:2:1. 5。滴加完毕，升至室温，并在 室温条件下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液 用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
[0019] 步骤4:中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除保护基团，得到目 标产物1。在步骤4中，在醋酸溶液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时， 脱除糖环上的三个乙酰基。过滤，真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。
[0020] 其合成路线为下式：
[0022] 本发明与现有技术相比，其优点在于：
[0023] (1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所 以目标产物奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤；
[0024] (2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法 生产出的奈拉滨成本降低；
[0025] (3)本发明方法仅4步反应，操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩 大生产。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下 对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0027] 实施例1 :
[0028] 将阿糖腺苷（54g，0. 2mol)加入到醋酸酐（200mL)中，加热到60°C反应2小时， 薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。降至室温，将反应液转移到茄形瓶中，真空浓缩 回收醋酸酐，加入乙醇（10mL)，再真空浓缩，加入乙醇（50mL)，室温搅拌1小时，有白色固 体析出，过滤，滤饼用乙醇（IOmL)洗涤，滤饼烘干得73g，收率92%，即为中间体3。白色 固体，m. P. 150-152? · 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ 8. 07(s，1H)，7. 97(s，1H)，6. 96(brs，2H)，6 .16 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 78 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 59-5. 57 (m, 1H), 4. 42-4. 37 (m, 3H), 2. 13 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 2. 06 (s, 3H) ；13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 170. 5, 169. 7, 169. 6, 156. 4, 15 4. 4, 150. 6, 138. 8, 118. 5, 85. 8, 80. 4, 73. 2, 70. 6, 63. I, 20. 8, 20. 6, 20. 5 ；HRMS calcd for C10H14N5O4 [M+H+] 268. 1040, found 268. 1042.
[0029] 实施例2 :
[0030] 中间体3(0.393g，lmmol)，加入到甲醇（5mL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯 (0. 29mL，I. 5mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完 全。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析纯化得到油状物中 间体4,0.35 8，收率85%。
[0031] 无色油状物，1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ : 8. 33 (s, 1H)，7. 95 (s, 1H)，6. 18 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 5. 92 (t, J = 5. 2Hz, 1H), 5. 66 (t, J = 4. 4Hz, 1H), 4. 45-4. 42 (m, 2H), 4. 38-4. 33 ( m, 1H), 3· 85 (s, 3H), 2· 12 (s, 3H), 2· 09 (s, 3H), 2· 01 (s, 3H) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ :170. 2, 169. 6, 169. 4, 155. 6, 153. 0, 149. 7, 138. 9, 120. 1, 86. 3, 80. 3, 73. 2, 70. 7, 63. 1, 46. 5, 20. 8, 20. 7, 20. 5 ；HRMS calcd for C17H21N4O8 [Μ+Η+ ] 409. 1354, found 409. 1354.
[0032] 实施例3 :
[0033] 中间体4(0.408g，lmmol)溶解到二氯甲烷（5mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸铵 (0. 16g，2mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（0. 13mL，I. 5mmol)，继续反应10小时，薄层板显示 原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（5mL)，分出有机相，转移到茄形瓶中，在 旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析分离，得到中间体5,0. 35g，收率78%。
[0034] 无色油状物，1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8. 05-7. 87 (m，6H), 6.21 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 78 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 56 (t, J = 4. 8Hz, 1H), 4. 44-4. 35 (m, 3H), 3. 51 (s, 3H )，2. ll(s, 3H), 2. 08(s, 3H), 2. 03(s, 3H) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ 170. 3, 169. 6, 169. 4, 15 4. 7, 152. 7, 150. 6, 144. 2, 133. 6, 86. I, 80. 6, 73. I, 70. 5, 62. 9, 48. 2, 20. 8, 20. 5, 20. 4 ；HRMS calcd for C17H19N5NaO10 [M+Na+] 476. 1024, found 476. 1020.
[0035] 实施例4 :
[0036] 中间体5(5g，llmmol)，铁粉（1.85g，33mmol)加入到水（50mL)中，快速搅拌，用盐 酸调pH值到4-5,加热升温至100度，反应6小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加入乙醇 (20mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物1，2. 8g，收率86%。
[0037] 白色固体,m. p. 234-236 °C . 1H NM R (D M S O - d 6, 4 0 0 MH z ) δ 8. 34 (s, 1H), 7. 35 (s, 2H), 5. 88 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 47-5. 44 (m, 2H), 5. 21 (d, J = 4. 4Hz ,1H), 4. 62-4. 58 (m, 1H), 4. 15-4. 12 (m, 1H), 3. 97-3. 95 (m, 1H), 3. 75 (s, 2H), 3. 69-3. 64 (m ，1H), 3· 57-3. 52(m, 1H) ;13C 匪R(DMS0-d6, 100MHz) δ 156. 6, 152. 9, 149. 5, 140. 4, 119. 8， 88. 4, 86. 4, 73. 9, 71. 2, 62. 2, 47. 8 ；HRMS calcd for C11H15N5NaO5[M+Na+] 320. 0965, found 320. 0965.
[0038] 实施例5 :
[0039] 中间体3(10g，25. 4mmol)，加入到甲醇（IOOmL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯 (7. 4mL，38mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。 将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入氯仿（20mL)，水洗，分出有 机相，转移到茄形瓶中，真空浓缩，得到油状物中间体4,油泵抽至无气泡产生，8. 7g，收率 83%〇
[0040] 实施例6 :
[0041] 中间体4(10g，24. 5mmol)溶解到二氯甲烷（50mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸铵 (3. 9g，49mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（3. 2mL，36. 8mL)，继续反应10小时，薄层板显示原 料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（20mL)，分出有机相，水洗，转移到茄形瓶 中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5,8. 6g，收率78 %。
[0042] 实施例7 :
[0043] 中间体4(50g，122. 5mmol)溶解到二氯甲烷（300mL)中，冷却至0°C以下，加入硝酸 铵（19. 5g，245mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐（16mL，184mL)，继续反应10小时，薄层板显示 原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（IOOmL)，分出有机相，水洗，转移到茄形 瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5,41. 3g，收率75%。
[0044] 实施例8 :
[0045] 中间体 5(50g，IlOmmol)，铁粉（18. 5g，330mmol)加入到水（500mL)中，快速搅拌， 用盐酸调pH值到4-5,加热升温至100度，反应8小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加 入乙醇（200mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物l，28g，收率 86%〇
[0046] 以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润 饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体步骤是：步骤1 :阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3 ;步骤 2 :中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4 ;步骤3 :中间体4和三氟甲磺酸酐与硝 酸铵反应，生成中间体5 ;步骤4 :中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除 保护基团，得到目标产物1。2. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在步骤4中，在醋酸溶 液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时，脱除糖环上的三个乙酰基；过滤， 真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。3. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，以醋酸酐为溶剂，加入 阿糖腺苷，加热到60°C反应2小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留 的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。4. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在步骤2中，亚硝酸酯 为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯或亚硝酸叔丁酯。5. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，所述步骤1中将原料 2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回流条件下继续反应10小 时；中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1~20 ;反应结束，降至室温，真空浓缩除 去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。6. 根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，在(TC的冷却条件下， 将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，其各物质之间物质的 量比为：中间体4 :硝酸铵：三氟甲磺酸酐=1:2:1.5 ;滴加完毕，升至室温，并在室温条件 下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤， 分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
【专利摘要】本发明公开了奈拉滨的新合成方法。该方法以阿糖腺苷为原料，经过乙酰化、甲氧基化、硝基化和还原反应等4步反应，以52％的总收率得到目标产物奈拉滨。该方法最大的优点是所制备的奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤。且原料均为常见的化工原料，来源广泛。操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。
【IPC分类】C07H19/19, C07H1/00
【公开号】CN104892709
【申请号】CN201510301957
【发明人】孙莉萍, 夏然
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月4日
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