3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法
3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种留体药物的化学制备方法，具体涉及一种化合物3β，21-二羟 基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3β，21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯是一种重要的甾 体的中间体，可以用来合成氟可龙等产品。彼得罗·ν，威廉姆森· DM在文献《经修饰的 留体激素，第十一部分，16 α -皮质酮乙酸醋》（Petrow V，Williamson D Μ. 721. Modified steroid hormones. Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc. ,1959:3595-3597)中报道了一条合成该物质的方法，工艺路线如下：
[0003]
[0004] 化合物IV经过上溴、上碘、置换三步反应得到化合物I。但该文献中对于化合物 IV的合成方法并没有描述。而且，通过该方法合成化合物I的收率不足50%，且发明人在 重复该工艺过程中发现由化合物VI到化合物VII的反应中，副产物较多，对成品的纯化和 质量有较多不利的影响，不能满足工业化生产的要求。
[0005] 而对于D环16位甲基化的方法，经过文献检索，仅发现《有机化学杂志》在 1962,27(10) :3677-3680 中公开的由 Nathansohn G G、Donadelli F、Testa E 等在 16 β-甲基去氧皮质酮醋酸醋（Nathansohn G G, Donadelli F, Testa E，et al. 16 β-Me thyldesoxycorticosterone Acetate(16 β -Methyl D0CA)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1962, 27(10) :3677-3680)中报道了如下方法，经过重氮化、热解、催化氢化三步 得到与化合物I类似的16 β甲基的结构。
[0006]
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，它可以满足工业化生产的要求。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明化合物3β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：
[0009] 以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0010] J- V 丄
[0011] 所述格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏 试剂，反应得到化合物III ;
[0012] 所述水解反应为：将化合物III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物 IV；
[0013] 所述上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试 剂，反应得到化合物V ;
[0014] 所述置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与置换反应试剂反应，得到化合物 I，即3β，21_二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。
[0015] 所述格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比为1:0. 1~ 0. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反应中化合物III :无机碱的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;所述 上碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化试剂的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~ 3〇
[0016] 所述格式反应溶剂是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂。所述卤化亚铜盐是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种。所述有机碱 是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种。所述格氏试剂是氯甲基镁、溴甲基镁中的任 意一种。
[0017] 所述水解反应溶剂是醇类、酮类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述无机 碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
[0018] 所述上碘反应溶剂是低级脂肪醇、卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶 剂；所述碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制而成；所述脱水剂为氧化钙；所述催化剂为 无水氯化钙。
[0019] 所述置换反应溶剂是低级脂肪醇、酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的 混和溶剂；所述置换反应试剂是醋酸钾与DMF的组合、醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺 的组合中的任意一种。
[0020] 所述格氏反应的反应温度为-20°c~20°C ;所述水解反应的反应温度为0°C~ 60°C ;所述上碘反应的反应温度为0°C~60°C ;所述置换反应的反应温度为20°C~80°C。
[0021] 所述制备方法具体包括以下步骤：
[0022] 第一步，格氏反应；
[0023] 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保 温反应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁 的摩尔比为1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0024] 第二步，水解反应；
[0025] 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，0~60°C保温反应完全，经后处 理得化合物IV ;水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;
[0026] 第三步，上碘反应；
[0027] 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完 后继续于〇~6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化 钙：氧化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0028] 第四步，置换反应；
[0029] 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经 后处理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反 应中化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0030] 本发明可以达到的技术效果是：
[0031] 本发明以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏、水解、上碘、置换四步反 应合成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸醋，提供了一条全新的合 成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的路线。
[0032] 本发明的合成方法原料易得，没有使用到昂贵的物料，工艺简单，操作简便，成本 低，适合工业化生产。
[0033] 本发明的合成方法摩尔收率高，所得产品质量好，大幅降低了成本；同时杂质减 少，相应地减少了带入后续合成步骤的杂质。由于对药品杂质的控制是保证用药安全的重 要环节，本发明的路线较短，不含后续步骤难以除去的杂质，这从另一方面使得本发明的技 术更符合药物的工业化生产。
【具体实施方式】
[0034] 本发明化合物3β, 21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制 备方法，以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0035]
V I
[0036] 格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏试 剂，反应得到化合物III ;格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比 为 1:0. 1 ~0· 2:0. 1 ~0· 2:4 ~5 ;
[0037] 格式反应溶剂可以是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂；
[0038] 卤化亚铜盐可以是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种；
[0039] 有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种；
[0040] 格氏试剂可以是氯甲基镁、溴甲基镁中的任意一种；
[0041] 格氏反应的反应温度为-20 °C~20 °C。
[0042] 水解反应为：将化合物 III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物IV ;
[0043] 水解反应溶剂可以是醇类、酮类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；无机碱可 以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种；水解反应中化合物III:无机碱的摩尔 比为1 :0. 5~I. 0 ;水解反应的反应温度为0°C~60°C。
[0044] 上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试剂，反 应得到化合物V ;
[0045] 上碘反应溶剂可以是低级脂肪醇、卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶 剂；碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制而成；脱水剂为氧化钙；催化剂为无水氯化钙；上 碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化试剂的摩尔比为1:0. 5~1.0 : I. 1~1. 3:2~3 ; 上碘反应的反应温度为0 °C~60 °C。
[0046] 置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与反应试剂反应，得到化合物I，即3β， 21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯；
[0047] 置换反应溶剂可以是低级脂肪醇、酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的 混和溶剂；置换反应中使用的反应试剂可以是醋酸钾与DMF(N，N-二甲基甲酰胺）的组合、 醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺的组合中的任意一种；置换反应的反应温度为20°C~ 80。。。
[0048] 本发明的制备方法具体包括以下步骤：
[0049] 第一步，格氏反应；
[0050] 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保 温反应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁 的摩尔比为1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0051] 第二步，水解反应；
[0052] 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，0~60°C保温反应完全，经后处 理得化合物IV，水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;
[0053] 第三步，上碘反应；
[0054] 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完 后继续于〇~ 6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化 钙：氧化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0055] 第四步，置换反应；
[0056] 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经 后处理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反 应中化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0057] 下面将通过实施例对本发明进行进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作 进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应改 进，仍属于本发明的保护范围。
[0058] 实施例1 :
[0059] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g、1000ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全，缓慢滴 加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水、氯化钠水洗，有机层减压浓缩 出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100. 1%，HPLC 94. 4%。
[0060] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时；反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率94. 7%， HPLC 98.1 % 〇
[0061] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g、无 水氯化钙15g、160mL甲醇、氧化钙8g，搅拌10分钟，5°C避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度5°C;滴完后继续于5°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水与 I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过滤， 抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 95. 6%。
[0062] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率85. 6%，HPLC含量98. 5%。
[0063] 四步总收率81.1%。
[0064] 以上粗品经过甲醇重结晶得到精品，HPLC含量98. 5%。
[0065] mp:154_157°C，[a ]D2。= 10.4。（c = L0，CHC1 3).
[0066] 1H-NMR (CDCl3) ： δ 〇. 58 (s, 3H), 0. 88-0. 89 (d, 3H), 0. 93 (s, 3H), I. 18-1. 20 (m, 1H), 1. 25-1. 41 (m, 5H), I. 511-1. 55 (m, 3H), I. 38 (m, 1H), I. 76-1. 80 (d, 1H), I. 85-1. 91 (m, 2H), 2 ? 085 (s，3H)，2· 11 (m，1H)，2· 20-2. 22 (d，1H)，2· 55-2. 57 (m，1H)，3· 24-3. 28 (m，1H)，4· 625-4 ? 70(dd，2H)，5· 25-5. 26(t，1H)。
[0067] 实施例2 :
[0068] (I)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g，800ml的二甲基四氢呋喃， 降温至0°C，加入5g的氯化亚铜，7ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的溴甲基镁格氏试剂 300mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，15°C反应2小时至反应完全，缓慢滴加入 氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩出四 氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率99. 0%，HPLC 95. 4%。
[0069] (2)水解反应：将上批制备的化合物III100g，25°C下用2L的乙醇搅勾，滴加 lmol/L的氢氧化钾水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴80ml 的盐酸IL水溶液中和，减压浓缩回收乙醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收 率 93. 4 %，HPLC 含量 97. 8 %。
[0070] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘 液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入格氏化合物IV 80g、无水氯化钙15g、160mL乙醇、氧化钙8g，搅拌10分钟，25°C避光滴加配置好的碘液，以 褪色快慢调节滴加速度，保持温度25°C ;滴完后继续于25°C保温反应4小时；在上碘水析 罐中，加入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌 约30分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V直接投入下一步； HPLC 含量 92. 0%。
[0071] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 6L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率84. 3%，HPLC含量98. 2%。
[0072] 四步总收率77. 9%。
[0073] 实施例3 :
[0074] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g，1600ml的乙醚，降温至 0°C，加入8g的溴化亚铜，7ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的溴甲基镁格氏试剂460mL， 控制温度10~15°C，0. 5小时左右滴毕，1 5°C反应2小时至反应完全，缓慢滴加入氯化铵水 10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩出乙醚，得化合 物III ;摩尔收率101. 〇%，HPLC含量93. 8%。
[0075] (2)水解反应：将上批制备的化合物III 100g，25°C下用2L的乙醇搅匀，滴加 lmol/L的碳酸钾水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴80ml 的盐酸IL水溶液中和，减压浓缩回收乙醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收 率 82%，HPLC 含量 97. 8%。
[0076] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘 液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入格氏化合物IV 80g，无水氯化1? 15g、160mL乙醇，氧化1? 8g，搅拌10分钟，60°C避光滴加碘液，以褪色快慢 调节滴加速度，保持温度60°C ;滴完后继续于60°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加 入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30 分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V直接投入下一步；HPLC 92. 2%〇
[0077] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 8L三乙胺，再缓慢滴加入0. 5L醋酸，升温到20°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率82. 5%，HPLC 98. 5%。
[0078] 四步总收率68. 3 %。
[0079] 实施例4 :
[0080] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯l〇〇g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，-20°C反应2小时至反应完全，缓慢 滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水、氯化钠水洗，有机层减压浓 缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100. 5%，HPLC 92. 4%。
[0081] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的碳 酸钠水溶液0. 5L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率95. 3%， HPLC 94. 8%。
[0082] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g、无水 氯化钙15g、160mL二氯甲烷、氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴 加速度，保持温度(TC;滴完后继续于(TC保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水 与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过 滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步，HPLC 93. 5%。
[0083] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 120g醋酸钾，再缓慢滴加入0. 2L DMF，升温到80°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I，两步总摩尔收率85. 8 %，HPLC含量98. 2 %。
[0084] 四步总收率82. 2%。
[0085] 实施例5 :
[0086] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入6g的氯化亚铜，6ml的吡啶，20°C开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，20°C反应2小时至反应完全，缓慢滴 加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩 出四氢呋喃，得化合物III，摩尔收率101. 1%，HPLC 94. 7%。
[0087] (2)水解反应：将化合物III 100g，60°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至60°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率93. 9%， HPLC 97. 2%。
[0088] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、四氢呋喃IL投入 碘液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无水氯化1? 15g、160mL四氢呋喃，氧化1? 8g，搅拌10分钟，40°C避光滴加碘液，以褪色 快慢调节滴加速度，保持温度40°C ;滴完后继续于40°C保温反应4小时；在上碘水析罐中， 加入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30 分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 93. 6%〇
[0089] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL甲醇放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到60°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 甲醇，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 6%，HPLC含量98. 9%。
[0090] 四步总收率79. 3%。
[0091] 实施例6:
[0092] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的二异丙基乙胺，0°C开始滴加3mol/L的氯甲基 镁格氏试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全， 缓慢滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减 压浓缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100.0%，HPLC 94. 8%。
[0093] (2)水解反应：将化合物III 100g，0°C下用2L的甲醇搅匀，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，在(TC下反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL水溶 液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率94. 6%，HPLC 98. 3%〇
[0094] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无 水氯化钙15g、160mL甲醇，氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度〇°C;滴完后继续于(TC保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水与 I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过滤， 抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 96. 3%。
[0095] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 6%，HPLC含量98. 4%。
[0096] 四步总收率79.1%。
[0097] 实施例7 :
[0098] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入9. 5g的碘化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格 氏试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全，缓慢 滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓 缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔 收率102. 0%，HPLC 91.8%。
[0099] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅匀，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率95. 0%， HPLC 96. 3%。
[0100] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用。在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无 水氯化钙15g、160mL甲醇，氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度〇°C。滴完后继续于0°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水 与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过 滤，抽干。30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 94.4%。 [0101] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 8%，HPLC含量98. 8%。
[0102] 四步总收率81. 2%。
[0103] 比较例：
[0104] 本比较例按照文献 Petrow V，Williamson D M. 721. Modified steroid hormones.Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc.，1959:3595-3597.中的方法实施。
[0105] (I)化合物VI的制备：
[0106] 将9. 6g液溴溶于30mL醋酸中，再将该溶液滴加至IOg化合物IV的300mL乙醚溶 液中，搅拌30分钟，加入IOOmL饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，以无水硫酸钠干燥。加 压蒸去乙醚，加入30mL甲醇重结晶，得到化合物VI直接投入下一步。
[0107] (2)化合物VII的制备：
[0108] 将IOg化合物VI投入IOOmL苯中，在25°C下滴加6. 6g碘化钠的45mL乙醇溶液， 25°C下搅拌15小时，加入IOOmL水，搅拌，静置分液，有机相以50mL的5%亚硫酸氢钠洗涤， 有机相减压浓缩除去苯，以甲醇重结晶，得到化合物VII，摩尔收率57. 9%，HPLC 92. 5%。
[0109] (3)化合物I的制备：
[0110] 将3g化合物VII、30mL丙酮加入至6g碳酸氢钾和3. 8mL醋酸中，回流24小时，反 应液倒入120mL中析料，过滤，水洗，滤饼在甲醇中重结晶，得到化合物I，摩尔收率80. 5 %， HPLC 97. 5%。
[0111] 三步总收率46. 6%。
【主权项】
1. 一种化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方 法，其特征在于：以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反 应、置换反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)， 路线如下：〇2. 根据权利要求1所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应为：将化合物II溶于 格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏试剂，反应得到化合物III ; 所述水解反应为：将化合物III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物IV ; 所述上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试剂，反 应得到化合物V ; 所述置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与置换反应试剂反应，得到化合物I，即 3 β，21_二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。3. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应中化合物II :卤化亚 铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比为1:0. 1~〇. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反应中化合 物III :无机碱的摩尔比为1 :〇. 5~I. 0 ;所述上碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化 试剂的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3。4. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应溶剂是四氢呋喃、二 甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述卤化亚铜盐是溴化亚铜、氯 化亚铜、碘化亚铜中的任意一种；所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种； 所述格氏试剂是氯甲基镁、溴甲基镁中的任意一种。5. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述水解反应溶剂是醇类、酮类中 的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述无机碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中 的一种。6. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述上碘反应溶剂是低级脂肪醇、 卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制 而成；所述脱水剂为氧化钙；所述催化剂为无水氯化钙。7. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述置换反应溶剂是低级脂肪醇、 酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述置换反应试剂是醋酸钾与 DMF的组合、醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺的组合中的任意一种。8. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的反应温度 为-20°C~20°C ;所述水解反应的反应温度为0°C~60°C ;所述上碘反应的反应温度为 0°C~60°C ;所述置换反应的反应温度为20°C~80°C。9. 根据权利要求1所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤： 第一步，格氏反应； 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保温反 应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁的摩 尔比为 1 :〇· 1 ~〇· 2 :0· 1 ~0· 2 :4 ~5 ; 第二步，水解反应； 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，〇~60°C保温反应完全，经后处理得 化合物IV ;水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ; 第三步，上碘反应； 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完后继 续于〇~6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化钙：氧 化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ; 第四步，置换反应； 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经后处 理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反应中 化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，以化合物孕酮醋酸酯(II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换反应，得到化合物3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯(I)。本发明的合成方法原料易得，没有使用到昂贵的物料，成本低，工艺简单，操作简便，适合工业化生产。本发明的合成方法摩尔收率高，所得产品质量好。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN104892712
【申请号】CN201510279273
【发明人】金宁, 赵俊志
【申请人】浙江仙琚制药股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种留体药物的化学制备方法，具体涉及一种化合物3β，21-二羟 基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3β，21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯是一种重要的甾 体的中间体，可以用来合成氟可龙等产品。彼得罗·ν，威廉姆森· DM在文献《经修饰的 留体激素，第十一部分，16 α -皮质酮乙酸醋》（Petrow V，Williamson D Μ. 721. Modified steroid hormones. Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc. ,1959:3595-3597)中报道了一条合成该物质的方法，工艺路线如下：
[0003]
[0004] 化合物IV经过上溴、上碘、置换三步反应得到化合物I。但该文献中对于化合物 IV的合成方法并没有描述。而且，通过该方法合成化合物I的收率不足50%，且发明人在 重复该工艺过程中发现由化合物VI到化合物VII的反应中，副产物较多，对成品的纯化和 质量有较多不利的影响，不能满足工业化生产的要求。
[0005] 而对于D环16位甲基化的方法，经过文献检索，仅发现《有机化学杂志》在 1962,27(10) :3677-3680 中公开的由 Nathansohn G G、Donadelli F、Testa E 等在 16 β-甲基去氧皮质酮醋酸醋（Nathansohn G G, Donadelli F, Testa E，et al. 16 β-Me thyldesoxycorticosterone Acetate(16 β -Methyl D0CA)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1962, 27(10) :3677-3680)中报道了如下方法，经过重氮化、热解、催化氢化三步 得到与化合物I类似的16 β甲基的结构。
[0006]
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，它可以满足工业化生产的要求。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明化合物3β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：
[0009] 以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0010] J- V 丄
[0011] 所述格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏 试剂，反应得到化合物III ;
[0012] 所述水解反应为：将化合物III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物 IV；
[0013] 所述上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试 剂，反应得到化合物V ;
[0014] 所述置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与置换反应试剂反应，得到化合物 I，即3β，21_二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。
[0015] 所述格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比为1:0. 1~ 0. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反应中化合物III :无机碱的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;所述 上碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化试剂的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~ 3〇
[0016] 所述格式反应溶剂是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂。所述卤化亚铜盐是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种。所述有机碱 是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种。所述格氏试剂是氯甲基镁、溴甲基镁中的任 意一种。
[0017] 所述水解反应溶剂是醇类、酮类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述无机 碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
[0018] 所述上碘反应溶剂是低级脂肪醇、卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶 剂；所述碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制而成；所述脱水剂为氧化钙；所述催化剂为 无水氯化钙。
[0019] 所述置换反应溶剂是低级脂肪醇、酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的 混和溶剂；所述置换反应试剂是醋酸钾与DMF的组合、醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺 的组合中的任意一种。
[0020] 所述格氏反应的反应温度为-20°c~20°C ;所述水解反应的反应温度为0°C~ 60°C ;所述上碘反应的反应温度为0°C~60°C ;所述置换反应的反应温度为20°C~80°C。
[0021] 所述制备方法具体包括以下步骤：
[0022] 第一步，格氏反应；
[0023] 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保 温反应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁 的摩尔比为1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0024] 第二步，水解反应；
[0025] 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，0~60°C保温反应完全，经后处 理得化合物IV ;水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;
[0026] 第三步，上碘反应；
[0027] 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完 后继续于〇~6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化 钙：氧化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0028] 第四步，置换反应；
[0029] 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经 后处理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反 应中化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0030] 本发明可以达到的技术效果是：
[0031] 本发明以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏、水解、上碘、置换四步反 应合成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸醋，提供了一条全新的合 成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的路线。
[0032] 本发明的合成方法原料易得，没有使用到昂贵的物料，工艺简单，操作简便，成本 低，适合工业化生产。
[0033] 本发明的合成方法摩尔收率高，所得产品质量好，大幅降低了成本；同时杂质减 少，相应地减少了带入后续合成步骤的杂质。由于对药品杂质的控制是保证用药安全的重 要环节，本发明的路线较短，不含后续步骤难以除去的杂质，这从另一方面使得本发明的技 术更符合药物的工业化生产。
【具体实施方式】
[0034] 本发明化合物3β, 21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制 备方法，以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0035]
V I
[0036] 格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏试 剂，反应得到化合物III ;格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比 为 1:0. 1 ~0· 2:0. 1 ~0· 2:4 ~5 ;
[0037] 格式反应溶剂可以是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂；
[0038] 卤化亚铜盐可以是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种；
[0039] 有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种；
[0040] 格氏试剂可以是氯甲基镁、溴甲基镁中的任意一种；
[0041] 格氏反应的反应温度为-20 °C~20 °C。
[0042] 水解反应为：将化合物 III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物IV ;
[0043] 水解反应溶剂可以是醇类、酮类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；无机碱可 以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种；水解反应中化合物III:无机碱的摩尔 比为1 :0. 5~I. 0 ;水解反应的反应温度为0°C~60°C。
[0044] 上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试剂，反 应得到化合物V ;
[0045] 上碘反应溶剂可以是低级脂肪醇、卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶 剂；碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制而成；脱水剂为氧化钙；催化剂为无水氯化钙；上 碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化试剂的摩尔比为1:0. 5~1.0 : I. 1~1. 3:2~3 ; 上碘反应的反应温度为0 °C~60 °C。
[0046] 置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与反应试剂反应，得到化合物I，即3β， 21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯；
[0047] 置换反应溶剂可以是低级脂肪醇、酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的 混和溶剂；置换反应中使用的反应试剂可以是醋酸钾与DMF(N，N-二甲基甲酰胺）的组合、 醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺的组合中的任意一种；置换反应的反应温度为20°C~ 80。。。
[0048] 本发明的制备方法具体包括以下步骤：
[0049] 第一步，格氏反应；
[0050] 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保 温反应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁 的摩尔比为1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0051] 第二步，水解反应；
[0052] 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，0~60°C保温反应完全，经后处 理得化合物IV，水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;
[0053] 第三步，上碘反应；
[0054] 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完 后继续于〇~ 6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化 钙：氧化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0055] 第四步，置换反应；
[0056] 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经 后处理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反 应中化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0057] 下面将通过实施例对本发明进行进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作 进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应改 进，仍属于本发明的保护范围。
[0058] 实施例1 :
[0059] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g、1000ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全，缓慢滴 加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水、氯化钠水洗，有机层减压浓缩 出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100. 1%，HPLC 94. 4%。
[0060] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时；反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率94. 7%， HPLC 98.1 % 〇
[0061] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g、无 水氯化钙15g、160mL甲醇、氧化钙8g，搅拌10分钟，5°C避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度5°C;滴完后继续于5°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水与 I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过滤， 抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 95. 6%。
[0062] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率85. 6%，HPLC含量98. 5%。
[0063] 四步总收率81.1%。
[0064] 以上粗品经过甲醇重结晶得到精品，HPLC含量98. 5%。
[0065] mp:154_157°C，[a ]D2。= 10.4。（c = L0，CHC1 3).
[0066] 1H-NMR (CDCl3) ： δ 〇. 58 (s, 3H), 0. 88-0. 89 (d, 3H), 0. 93 (s, 3H), I. 18-1. 20 (m, 1H), 1. 25-1. 41 (m, 5H), I. 511-1. 55 (m, 3H), I. 38 (m, 1H), I. 76-1. 80 (d, 1H), I. 85-1. 91 (m, 2H), 2 ? 085 (s，3H)，2· 11 (m，1H)，2· 20-2. 22 (d，1H)，2· 55-2. 57 (m，1H)，3· 24-3. 28 (m，1H)，4· 625-4 ? 70(dd，2H)，5· 25-5. 26(t，1H)。
[0067] 实施例2 :
[0068] (I)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g，800ml的二甲基四氢呋喃， 降温至0°C，加入5g的氯化亚铜，7ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的溴甲基镁格氏试剂 300mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，15°C反应2小时至反应完全，缓慢滴加入 氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩出四 氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率99. 0%，HPLC 95. 4%。
[0069] (2)水解反应：将上批制备的化合物III100g，25°C下用2L的乙醇搅勾，滴加 lmol/L的氢氧化钾水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴80ml 的盐酸IL水溶液中和，减压浓缩回收乙醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收 率 93. 4 %，HPLC 含量 97. 8 %。
[0070] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘 液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入格氏化合物IV 80g、无水氯化钙15g、160mL乙醇、氧化钙8g，搅拌10分钟，25°C避光滴加配置好的碘液，以 褪色快慢调节滴加速度，保持温度25°C ;滴完后继续于25°C保温反应4小时；在上碘水析 罐中，加入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌 约30分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V直接投入下一步； HPLC 含量 92. 0%。
[0071] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 6L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率84. 3%，HPLC含量98. 2%。
[0072] 四步总收率77. 9%。
[0073] 实施例3 :
[0074] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g，1600ml的乙醚，降温至 0°C，加入8g的溴化亚铜，7ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的溴甲基镁格氏试剂460mL， 控制温度10~15°C，0. 5小时左右滴毕，1 5°C反应2小时至反应完全，缓慢滴加入氯化铵水 10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩出乙醚，得化合 物III ;摩尔收率101. 〇%，HPLC含量93. 8%。
[0075] (2)水解反应：将上批制备的化合物III 100g，25°C下用2L的乙醇搅匀，滴加 lmol/L的碳酸钾水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴80ml 的盐酸IL水溶液中和，减压浓缩回收乙醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收 率 82%，HPLC 含量 97. 8%。
[0076] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘 液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入格氏化合物IV 80g，无水氯化1? 15g、160mL乙醇，氧化1? 8g，搅拌10分钟，60°C避光滴加碘液，以褪色快慢 调节滴加速度，保持温度60°C ;滴完后继续于60°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加 入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30 分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V直接投入下一步；HPLC 92. 2%〇
[0077] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 8L三乙胺，再缓慢滴加入0. 5L醋酸，升温到20°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率82. 5%，HPLC 98. 5%。
[0078] 四步总收率68. 3 %。
[0079] 实施例4 :
[0080] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯l〇〇g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，-20°C反应2小时至反应完全，缓慢 滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水、氯化钠水洗，有机层减压浓 缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100. 5%，HPLC 92. 4%。
[0081] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的碳 酸钠水溶液0. 5L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率95. 3%， HPLC 94. 8%。
[0082] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g、无水 氯化钙15g、160mL二氯甲烷、氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴 加速度，保持温度(TC;滴完后继续于(TC保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水 与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过 滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步，HPLC 93. 5%。
[0083] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 120g醋酸钾，再缓慢滴加入0. 2L DMF，升温到80°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I，两步总摩尔收率85. 8 %，HPLC含量98. 2 %。
[0084] 四步总收率82. 2%。
[0085] 实施例5 :
[0086] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入6g的氯化亚铜，6ml的吡啶，20°C开始滴加3mol/L的氯甲基镁格氏 试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，20°C反应2小时至反应完全，缓慢滴 加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓缩 出四氢呋喃，得化合物III，摩尔收率101. 1%，HPLC 94. 7%。
[0087] (2)水解反应：将化合物III 100g，60°C下用2L的甲醇搅勾，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至60°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率93. 9%， HPLC 97. 2%。
[0088] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、四氢呋喃IL投入 碘液配制罐，25°C搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无水氯化1? 15g、160mL四氢呋喃，氧化1? 8g，搅拌10分钟，40°C避光滴加碘液，以褪色 快慢调节滴加速度，保持温度40°C ;滴完后继续于40°C保温反应4小时；在上碘水析罐中， 加入I. 6L冰水与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30 分钟，静置，过滤，抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 93. 6%〇
[0089] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL甲醇放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到60°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 甲醇，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 6%，HPLC含量98. 9%。
[0090] 四步总收率79. 3%。
[0091] 实施例6:
[0092] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入5g的氯化亚铜，5ml的二异丙基乙胺，0°C开始滴加3mol/L的氯甲基 镁格氏试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全， 缓慢滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减 压浓缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔收率100.0%，HPLC 94. 8%。
[0093] (2)水解反应：将化合物III 100g，0°C下用2L的甲醇搅匀，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，在(TC下反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL水溶 液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率94. 6%，HPLC 98. 3%〇
[0094] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用；在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无 水氯化钙15g、160mL甲醇，氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度〇°C;滴完后继续于(TC保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水与 I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过滤， 抽干；30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 96. 3%。
[0095] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 6%，HPLC含量98. 4%。
[0096] 四步总收率79.1%。
[0097] 实施例7 :
[0098] (1)格氏反应：在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g，1000 ml的四氢 呋喃，降温至〇°C，加入9. 5g的碘化亚铜，5ml的三乙胺，(TC开始滴加3mol/L的氯甲基镁格 氏试剂400mL，控制温度在10~15°C，0. 5小时左右滴毕，5°C反应2小时至反应完全，缓慢 滴加入氯化铵水10V，搅拌约30min，分层有机层再用氯化铵水，氯化钠水洗，有机层减压浓 缩出四氢呋喃，得化合物ΠΙ ;摩尔 收率102. 0%，HPLC 91.8%。
[0099] (2)水解反应：将化合物III 100g，25°C下用2L的甲醇搅匀，滴加0· 5mol/L的氢 氧化钠水溶液1L，15分钟滴毕，升温至25°C反应3小时，反应完全后，再滴70ml的盐酸IL 水溶液中和，减压浓缩除去甲醇，抽入40V的水水析，抽滤，得化合物IV ;摩尔收率95. 0%， HPLC 96. 3%。
[0100] (3)上碘反应：在干燥的反应罐中避光，将碘160g、氧化钙16g、甲醇IL投入碘液 配制罐，(TC搅拌30分钟以上，密闭，待用。在干燥的反应罐中投入加入化合物IV 80g，无 水氯化钙15g、160mL甲醇，氧化钙8g，搅拌10分钟，(TC避光滴加碘液，以褪色快慢调节滴加 速度，保持温度〇°C。滴完后继续于0°C保温反应4小时；在上碘水析罐中，加入I. 6L冰水 与I. 6L冰醋酸，备用；将上碘反应液压入上碘水析罐中进行酸析，搅拌约30分钟，静置，过 滤，抽干。30°C抽真空干燥16小时至恒重得化合物V，直接投入下一步；HPLC 94.4%。 [0101] (4)置换反应：将上述反应中的化合物V全部与IL丙酮放入置换反应瓶中，投入 0. 6L三乙胺，再缓慢滴加入0. 4L醋酸，升温到50°C，保温反应2小时反应完全，减压浓缩出 丙酮，再加入5L的水，过滤，再用温水淋洗，经过甲醇重结晶得到精品，65°C烘料20小时得 化合物I ;两步总摩尔收率83. 8%，HPLC含量98. 8%。
[0102] 四步总收率81. 2%。
[0103] 比较例：
[0104] 本比较例按照文献 Petrow V，Williamson D M. 721. Modified steroid hormones.Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc.，1959:3595-3597.中的方法实施。
[0105] (I)化合物VI的制备：
[0106] 将9. 6g液溴溶于30mL醋酸中，再将该溶液滴加至IOg化合物IV的300mL乙醚溶 液中，搅拌30分钟，加入IOOmL饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，以无水硫酸钠干燥。加 压蒸去乙醚，加入30mL甲醇重结晶，得到化合物VI直接投入下一步。
[0107] (2)化合物VII的制备：
[0108] 将IOg化合物VI投入IOOmL苯中，在25°C下滴加6. 6g碘化钠的45mL乙醇溶液， 25°C下搅拌15小时，加入IOOmL水，搅拌，静置分液，有机相以50mL的5%亚硫酸氢钠洗涤， 有机相减压浓缩除去苯，以甲醇重结晶，得到化合物VII，摩尔收率57. 9%，HPLC 92. 5%。
[0109] (3)化合物I的制备：
[0110] 将3g化合物VII、30mL丙酮加入至6g碳酸氢钾和3. 8mL醋酸中，回流24小时，反 应液倒入120mL中析料，过滤，水洗，滤饼在甲醇中重结晶，得到化合物I，摩尔收率80. 5 %， HPLC 97. 5%。
[0111] 三步总收率46. 6%。
【主权项】
1. 一种化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方 法，其特征在于：以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反 应、置换反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)， 路线如下：〇2. 根据权利要求1所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应为：将化合物II溶于 格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏试剂，反应得到化合物III ; 所述水解反应为：将化合物III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物IV ; 所述上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试剂，反 应得到化合物V ; 所述置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与置换反应试剂反应，得到化合物I，即 3 β，21_二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。3. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应中化合物II :卤化亚 铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比为1:0. 1~〇. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反应中化合 物III :无机碱的摩尔比为1 :〇. 5~I. 0 ;所述上碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化 试剂的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3。4. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格式反应溶剂是四氢呋喃、二 甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述卤化亚铜盐是溴化亚铜、氯 化亚铜、碘化亚铜中的任意一种；所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种； 所述格氏试剂是氯甲基镁、溴甲基镁中的任意一种。5. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述水解反应溶剂是醇类、酮类中 的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述无机碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中 的一种。6. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述上碘反应溶剂是低级脂肪醇、 卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制 而成；所述脱水剂为氧化钙；所述催化剂为无水氯化钙。7. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述置换反应溶剂是低级脂肪醇、 酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述置换反应试剂是醋酸钾与 DMF的组合、醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺的组合中的任意一种。8. 根据权利要求2所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的反应温度 为-20°C~20°C ;所述水解反应的反应温度为0°C~60°C ;所述上碘反应的反应温度为 0°C~60°C ;所述置换反应的反应温度为20°C~80°C。9. 根据权利要求1所述的化合物3β，21_二羟基-16α-甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤： 第一步，格氏反应； 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保温反 应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁的摩 尔比为 1 :〇· 1 ~〇· 2 :0· 1 ~0· 2 :4 ~5 ; 第二步，水解反应； 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，〇~60°C保温反应完全，经后处理得 化合物IV ;水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ; 第三步，上碘反应； 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完后继 续于〇~6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化钙：氧 化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ; 第四步，置换反应； 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经后处 理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反应中 化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，以化合物孕酮醋酸酯(II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换反应，得到化合物3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯(I)。本发明的合成方法原料易得，没有使用到昂贵的物料，成本低，工艺简单，操作简便，适合工业化生产。本发明的合成方法摩尔收率高，所得产品质量好。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN104892712
【申请号】CN201510279273
【发明人】金宁, 赵俊志
【申请人】浙江仙琚制药股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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