特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法
特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，属于环糊精衍生物合成、分子识 另IJ、手性拆分、药物辅料领域。
【背景技术】
[0002] 环糊精（cyclodextrin，简称CD)是由淀粉经环糊精糖基转移酶作用后形成的环 状寡糖，具有一个由亲水的外表和疏水的内腔构成的，形状为上宽下窄和两端开口的环状 中空锥桶型立体构型的空间结构。这一独特的分子结构，使环糊精可与客体分子形成超 分子包结物，改变客体分子的理化性质，因此环糊精成为超分子化学中一种便宜易得、生物 相容性良好的重要主体分子，并在催化、自组装、分子识别、药物运输等领域应用广泛。参 见文献 Shi, J. H. and Zhou, Y. F. Inclusion interaction of chloramphenicol and hep takis(2,6_di-〇-methyl)-beta-cyclodextrin:phase solubility and spectroscopic methods[J] · Spectrochimica acta. Part A, Molecular and biomolecular spectroscopy, Dec, 2011，83(1) :570-574.
[0003] 环糊精的化学组成为D-吡喃葡萄糖通过a-1，4-糖苷键连接而成的环状低 聚糖化合物，根据形成分子的D-吡喃葡萄糖单元数量不同，环糊精又可以进一步细分 为a-⑶，β-⑶，γ-⑶等（分别含6, 7, 8个葡萄糖单元）。其中β-⑶由于在分子的 空间几何构型和尺寸、有效性以及价格等几方面的优势而最为常用，占据了目前环糊精 用量的 95 % 以上。参见文献 Ren, L.，Zhou, Υ.，Wei, Ρ.，Li, Μ. and Chen, G. Preparation and pharmacokinetic study of aprepitant-sulfobutyI ether-beta-cyclodextrin compIex[J]. AAPS PharmSciTech1Feb, 2014, 15(1):121-130.
[0004] 然而，天然的⑶由于其自身水溶性差（25°C时溶解度仅为18.5g/L)、肾毒 性大、溶血作用强等原因，严重制约了其在药学、手性拆分、分子识别等领域的应用范 围。为了克服天然β-CD的缺点，人们合成了一系列β-CD的衍生物，主要分为甲基化或 烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类。其中磺烷 基醚-β-环糊精由于引入了磺酸基阴离子基团而具有较高的水溶性和较低的毒性，是 一种很有潜力的生物材料。参见文献 Qu, Q.，Tucker, Ε. and Christian, S. D. Sulfoalkyl ether β -cyclodextrin derivatives: synthesis and characterizations [J]. Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry, 2002, 43(3-4):213-222.
[0005] 磺丁基醚- β -环糊精作为一种新型的环糊精衍生物，较环糊精和其它衍生物具 有水溶解性好，毒副作用少，稳定性高等特点，在药物辅料、手性拆分、分子识别等领域应用 广泛。目前已报道磺丁基醚-β-环糊精的合成方法有：美国专利US5134127首次采用在水 溶剂中合成磺丁基醚-β -环糊精的方法，利用β -环糊精葡萄糖单元的2, 3, 6位碳上的羟 基与1，4-丁磺内酯在碱性溶液中发生取代反应，得到单取代度和多取代度的产物，其不足 之处在于多取代的产物取代度范围较宽；美国专利US6153746改进了这一方法，得到取代 度为6. 6-7. 1的产物，收率为50-80%，其不足之处在于产品的收率较低且不稳定；中国专 利CN1858071A使用金属钠在有机溶剂1，4-二氧六环中夺取β -环糊精羟基上的氢，产生 碱性更强的醇钠，与1，4-丁磺内酯发生亲核取代反应，得到单取代和多取代度产物，收率 在50-60%之间，其不足之处在于产品的收率较低，并且金属钠是危险性较高的活泼金属， 反应条件苛刻，有机溶剂价格昂贵，毒性大，可能造成环境污染；中国专利CN103694376A改 进了上述两种方法，在碱性水溶液中引入有机溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环或2-甲基四氢 呋喃中的一种，提高了 1，4-丁磺内酯的溶解度，得到平均取代度是6. 7的磺丁基醚-β -环 糊精，收率在75-80%之间，其不足之处在于使用了有机溶剂且电泳图中各取代度对应的峰 不呈严格正态分布的规律。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能控制平均取代度且各取代 度所组成的产品含量呈正态分布，所得产品的电泳图表征明显呈正态分布，产品收率高且 稳定、过程污染少的一种特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精的合成方法。
[0007] 本发明的技术方案概述如下：
[0008] 特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在搅拌条件下，将β -环糊精放入盛有12. 5-15% Wt的NaOH水溶液的反应容 器中，所述NaOH为β-环糊精摩尔量的1.6-6. 5倍，控制温度65-75°C，搅拌30-120min ;
[0010] ⑵滴加1，4-丁磺内酯到反应容器中，所述1，4-丁磺内酯用量为β-环糊精摩尔 量的2-8倍，在温度65-75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器（也可 以装在pH自动平衡仪）中的浓度为12. 5-15% wt NaOH水溶液调节溶液pH在8. 80-9. 70之 间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化时，将装在加样器中的剩余的NaOH水 溶液全部加入，继续反应6-12h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的0. 6-2. 5 倍；
[0011] (3)检测β-环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入25-30% Wt的NaOH 水溶液，本步骤NaOH相当于β -环糊精摩尔量的0. 4-1. 5倍，继续在温度65-75°C下反应 10-15h，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色 透明溶液，用葡聚糖凝胶柱或者纳滤装置除去亮黄色透明溶液中的盐和副产物，蒸发得到 粉末状固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精。
[0012] 上述各个步骤中的温度优选为70°C。
[0013] 葡聚糖凝胶柱由凝胶的型号为A-25的葡聚糖凝胶柱和凝胶的型号为G-25的葡聚 糖凝胶柱组成。
[0014] 本发明的优点：
[0015] 1.以环糊精和1，4_ 丁磺内酯为原料，通过控制碱液浓度和加入量，提高了 环糊精烷氧负离子化，促进了反应进行，大大提高了反应收率；
[0016] 2.通过控制1，4_ 丁磺内酯加入量，保持反应体系pH = 8. 80-9. 70,获得了平均取 代度范围集中的磺丁基醚-β -环糊精，分别有单取代、平均取代度为3. 4-4. 2及6. 2-6. 9 范围的特定平均取代度磺丁基醚-β_环糊精，以此用于分子识别、手性拆分、药物辅料领 域；
[0017] 3.采用pH自动平衡仪控制碱液加入量，保持反应体系pH = 8. 80-9. 70,使产品稳 定且重现性高，适合工业化生产需要；获得平均取代度范围集中的产物且收率较高，收率为 80-90 %，适合规模化生产。
[0018] 4.利用高效毛细管电泳仪检测产物的平均取代度，从谱图上可以看出，取代度呈 严格正态分布，表明产品组成分布稳定。
[0019] 5.本发明方法反应条件温和，后处理简单。
【附图说明】
[0020] 图1为实施例2制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0021] 图2为实施例3制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0022] 图3为实施例4制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0023] 图4为实施例5制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域 的技术人员能够更好地理解本发明，但并不能作为对本发明的限制，凡是依据本发明中的 设计精神所做出的等效变化或修饰或等比例放大或缩小等，均应认为落入本发明的保护范 围。
[0025] 本发明所涉及的不同取代度磺丁基醚环糊精的合成工艺过程如下：
[0026]
[0027] 买施例1
[0028] 特定平均取代度为1的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0029] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将10g|3-环糊精溶于3. 8mL 15% wt的 NaOH水溶液中，NaOH为β -环糊精摩尔量的1. 6倍，控制反应温度65°C，搅拌30min ;
[0030] (2)滴加1.8mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯用量为β-环 糊精摩尔量的2倍，在65°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器中的浓 度为15% wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当反应体系 pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入，继续 反应6h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的0. 6倍；
[0031] (3)检测β-环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入0. 5mL 25% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH相当于β -环糊精摩尔量的0. 4倍，继续在温度65°C下反应 l〇h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶 的型号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色 透明溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到 磺丁基醚-β -环糊精9. 8g，收率84%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均 取代度是1. 23,且谱图中各取代度呈严格正态分布。
[0032] 实施例2
[0033] 特定平均取代度为3. 4-4. 2的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括 如下步骤：
[0034] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^-环糊精溶于IL 5mL 12. 5% wt 的NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的4倍，控制反应温度75°C，搅拌时间 30min ；
[0035] (2)滴加4.5mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的5倍，在75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器 中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当 反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在加样器中剩余的NaOH水溶液全部 加入，继续反应6h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的1. 6倍；
[0036] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入I. ImL 30% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的0. 9倍，继续在温度75°C下反应 l〇h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm ;反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，干燥，得到磺 丁基醚-β -环糊精12. 6g，收率81 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均 取代度是3. 91，且谱图（图1)中各取代度呈严格正态分布。
[0037] 实施例3
[0038] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0039] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^ -环糊精溶18. 3mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 30min ；
[0040] (2)滴加7.2mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自 动平衡仪中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的 NaOH水溶液全部加入，继续反应6h ;所述装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔 量的2. 5倍；
[0041] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入2mL 25% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应 12h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β -环糊精16. 25g，收率86 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均取代 度是6. 46,且谱图（图2)中各取代度呈严格正态分布。
[0042] 实施例4
[0043] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0044] (1)在500mL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将100g^ -环糊精溶183mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 40min ；
[0045] (2)滴加72mL 1,4-丁磺内酯到500mL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为β-环 糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡 仪中的浓度为12. 5 % WtNaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间， 当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的NaOH水 溶液全部加入，继续反应IOh ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0046] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入20mL 25% wt的 NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应12h，用HPLC 跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0.5% wt，用GC跟踪检 测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液至6. 8-7. 2,过 滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤膜分离设备，除去氯化钠和未反应的β -环糊 精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基醚-β -环糊精153. 7g， 收率80%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是6. 69,且谱图（图 3)中各取代度呈严格正态分布。
[0047] 实施例5
[0048] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0049] (1)在5L三颈烧瓶中，搅拌条件下，将lkg|3-环糊精溶于1833mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 120min ；
[0050] (2)加721mL 1，4- 丁磺内酯到5L三颈烧瓶中，1，4- 丁磺内酯添加量为β -环糊 精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡仪 中的NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在 8. 80-9. 70之间不再发生变化，将容器中剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应12h ;所述 装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0051] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1%及以下时，加入211mL 25% wt 的NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C下反应15h， 用HPLC跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4-丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤装置纳滤膜分离设备，除去氯化 钠和未反应的β -环糊精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β-环糊精I. 6kg，收率85%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代 度是6. 68,且谱图（图4)中各取代度呈严格正态分布。
[0052] 本发明以β -环糊精和1，4- 丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加 入量，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生有效烷氧化，生成烷氧基负离子，而烷氧基负离 子更易于和1，4- 丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β -环糊精；通过控制1，4- 丁 磺内酯的加入量以及溶液PH范围，实现不同取代度范围、不同组成分布的磺丁基醚-β_环 糊精的制备，获得了平均取代度范围集中、组成分布成正态分布的目标产物；通过分步加入 碱液，加快了反应速率，降低了副产物4-羟基丁磺酸钠和二磺丁基化醚钠的生成及原料残 留量。
【主权项】
1. 特定平均取代度磺丁基醚-e-环糊精的合成方法，其特征是包括如下步骤： (1) 在搅拌条件下，将0 -环糊精放入盛有12. 5-15%wt的NaOH水溶液的反应容器中， 所述NaOH为0 -环糊精摩尔量的1. 6-6. 5倍，控制温度65-75°C，搅拌30-120min; (2) 滴加1，4-丁磺内酯到反应容器中，所述1，4-丁磺内酯用量为0 -环糊精摩尔量的 2-8倍，在温度65-75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器中的浓度 为12. 5-15%wtNaOH水溶液调节溶液pH在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间不再发生变化时，将装在加样器中的剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应6-12h;所 述装在加样器中的NaOH为0 -环糊精摩尔量的0. 6-2. 5倍； (3) 检测0 -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入25-30%wt的NaOH水 溶液，似〇11相当于0-环糊精摩尔量的〇.4-1.5倍，继续在温度65-751：下反应1〇-151 1， 反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶 液，用葡聚糖凝胶柱或者纳滤装置除去亮黄色透明溶液中的盐和副产物，蒸发得到粉末状 固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到特定平均取代度磺丁基醚-0 -环糊精。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于温度为70°C。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述葡聚糖凝胶柱由凝胶的型号为A-25的 葡聚糖凝胶柱和凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱组成。
【专利摘要】本发明公开了特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，步骤为：(1)在搅拌下，将β-环糊精溶于用量为β-环糊精摩尔量的1.6-6.5倍的NaOH溶液中；(2)滴加1,4-丁磺内酯，回流醚化，当pH降到8.8时，加NaOH溶液调节pH保持在8.80-9.70之间，直至pH值不再发生变化，将加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入到反应容器中；(3)检测β-环糊精在反应容器中的剩余质量在1％及以下时，加入用量为β-环糊精摩尔量的0.4-1.5倍的NaOH溶液。本发明能获得特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精产品且收率高；获得的产物平均取代度范围集中且产物组成呈严格正态分布；反应条件温和，后处理简单。
【IPC分类】C08B37/16
【公开号】CN104892797
【申请号】CN201510282508
【发明人】张毅民, 马冬雅, 徐景娜, 李夏阳
【申请人】天津大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月28日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，属于环糊精衍生物合成、分子识 另IJ、手性拆分、药物辅料领域。
【背景技术】
[0002] 环糊精（cyclodextrin，简称CD)是由淀粉经环糊精糖基转移酶作用后形成的环 状寡糖，具有一个由亲水的外表和疏水的内腔构成的，形状为上宽下窄和两端开口的环状 中空锥桶型立体构型的空间结构。这一独特的分子结构，使环糊精可与客体分子形成超 分子包结物，改变客体分子的理化性质，因此环糊精成为超分子化学中一种便宜易得、生物 相容性良好的重要主体分子，并在催化、自组装、分子识别、药物运输等领域应用广泛。参 见文献 Shi, J. H. and Zhou, Y. F. Inclusion interaction of chloramphenicol and hep takis(2,6_di-〇-methyl)-beta-cyclodextrin:phase solubility and spectroscopic methods[J] · Spectrochimica acta. Part A, Molecular and biomolecular spectroscopy, Dec, 2011，83(1) :570-574.
[0003] 环糊精的化学组成为D-吡喃葡萄糖通过a-1，4-糖苷键连接而成的环状低 聚糖化合物，根据形成分子的D-吡喃葡萄糖单元数量不同，环糊精又可以进一步细分 为a-⑶，β-⑶，γ-⑶等（分别含6, 7, 8个葡萄糖单元）。其中β-⑶由于在分子的 空间几何构型和尺寸、有效性以及价格等几方面的优势而最为常用，占据了目前环糊精 用量的 95 % 以上。参见文献 Ren, L.，Zhou, Υ.，Wei, Ρ.，Li, Μ. and Chen, G. Preparation and pharmacokinetic study of aprepitant-sulfobutyI ether-beta-cyclodextrin compIex[J]. AAPS PharmSciTech1Feb, 2014, 15(1):121-130.
[0004] 然而，天然的⑶由于其自身水溶性差（25°C时溶解度仅为18.5g/L)、肾毒 性大、溶血作用强等原因，严重制约了其在药学、手性拆分、分子识别等领域的应用范 围。为了克服天然β-CD的缺点，人们合成了一系列β-CD的衍生物，主要分为甲基化或 烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类。其中磺烷 基醚-β-环糊精由于引入了磺酸基阴离子基团而具有较高的水溶性和较低的毒性，是 一种很有潜力的生物材料。参见文献 Qu, Q.，Tucker, Ε. and Christian, S. D. Sulfoalkyl ether β -cyclodextrin derivatives: synthesis and characterizations [J]. Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry, 2002, 43(3-4):213-222.
[0005] 磺丁基醚- β -环糊精作为一种新型的环糊精衍生物，较环糊精和其它衍生物具 有水溶解性好，毒副作用少，稳定性高等特点，在药物辅料、手性拆分、分子识别等领域应用 广泛。目前已报道磺丁基醚-β-环糊精的合成方法有：美国专利US5134127首次采用在水 溶剂中合成磺丁基醚-β -环糊精的方法，利用β -环糊精葡萄糖单元的2, 3, 6位碳上的羟 基与1，4-丁磺内酯在碱性溶液中发生取代反应，得到单取代度和多取代度的产物，其不足 之处在于多取代的产物取代度范围较宽；美国专利US6153746改进了这一方法，得到取代 度为6. 6-7. 1的产物，收率为50-80%，其不足之处在于产品的收率较低且不稳定；中国专 利CN1858071A使用金属钠在有机溶剂1，4-二氧六环中夺取β -环糊精羟基上的氢，产生 碱性更强的醇钠，与1，4-丁磺内酯发生亲核取代反应，得到单取代和多取代度产物，收率 在50-60%之间，其不足之处在于产品的收率较低，并且金属钠是危险性较高的活泼金属， 反应条件苛刻，有机溶剂价格昂贵，毒性大，可能造成环境污染；中国专利CN103694376A改 进了上述两种方法，在碱性水溶液中引入有机溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环或2-甲基四氢 呋喃中的一种，提高了 1，4-丁磺内酯的溶解度，得到平均取代度是6. 7的磺丁基醚-β -环 糊精，收率在75-80%之间，其不足之处在于使用了有机溶剂且电泳图中各取代度对应的峰 不呈严格正态分布的规律。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能控制平均取代度且各取代 度所组成的产品含量呈正态分布，所得产品的电泳图表征明显呈正态分布，产品收率高且 稳定、过程污染少的一种特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精的合成方法。
[0007] 本发明的技术方案概述如下：
[0008] 特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在搅拌条件下，将β -环糊精放入盛有12. 5-15% Wt的NaOH水溶液的反应容 器中，所述NaOH为β-环糊精摩尔量的1.6-6. 5倍，控制温度65-75°C，搅拌30-120min ;
[0010] ⑵滴加1，4-丁磺内酯到反应容器中，所述1，4-丁磺内酯用量为β-环糊精摩尔 量的2-8倍，在温度65-75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器（也可 以装在pH自动平衡仪）中的浓度为12. 5-15% wt NaOH水溶液调节溶液pH在8. 80-9. 70之 间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化时，将装在加样器中的剩余的NaOH水 溶液全部加入，继续反应6-12h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的0. 6-2. 5 倍；
[0011] (3)检测β-环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入25-30% Wt的NaOH 水溶液，本步骤NaOH相当于β -环糊精摩尔量的0. 4-1. 5倍，继续在温度65-75°C下反应 10-15h，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色 透明溶液，用葡聚糖凝胶柱或者纳滤装置除去亮黄色透明溶液中的盐和副产物，蒸发得到 粉末状固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到特定平均取代度磺丁基醚-β -环糊精。
[0012] 上述各个步骤中的温度优选为70°C。
[0013] 葡聚糖凝胶柱由凝胶的型号为A-25的葡聚糖凝胶柱和凝胶的型号为G-25的葡聚 糖凝胶柱组成。
[0014] 本发明的优点：
[0015] 1.以环糊精和1，4_ 丁磺内酯为原料，通过控制碱液浓度和加入量，提高了 环糊精烷氧负离子化，促进了反应进行，大大提高了反应收率；
[0016] 2.通过控制1，4_ 丁磺内酯加入量，保持反应体系pH = 8. 80-9. 70,获得了平均取 代度范围集中的磺丁基醚-β -环糊精，分别有单取代、平均取代度为3. 4-4. 2及6. 2-6. 9 范围的特定平均取代度磺丁基醚-β_环糊精，以此用于分子识别、手性拆分、药物辅料领 域；
[0017] 3.采用pH自动平衡仪控制碱液加入量，保持反应体系pH = 8. 80-9. 70,使产品稳 定且重现性高，适合工业化生产需要；获得平均取代度范围集中的产物且收率较高，收率为 80-90 %，适合规模化生产。
[0018] 4.利用高效毛细管电泳仪检测产物的平均取代度，从谱图上可以看出，取代度呈 严格正态分布，表明产品组成分布稳定。
[0019] 5.本发明方法反应条件温和，后处理简单。
【附图说明】
[0020] 图1为实施例2制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0021] 图2为实施例3制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0022] 图3为实施例4制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
[0023] 图4为实施例5制备的磺丁基醚-β -环糊精毛细管电泳图。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域 的技术人员能够更好地理解本发明，但并不能作为对本发明的限制，凡是依据本发明中的 设计精神所做出的等效变化或修饰或等比例放大或缩小等，均应认为落入本发明的保护范 围。
[0025] 本发明所涉及的不同取代度磺丁基醚环糊精的合成工艺过程如下：
[0026]
[0027] 买施例1
[0028] 特定平均取代度为1的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0029] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将10g|3-环糊精溶于3. 8mL 15% wt的 NaOH水溶液中，NaOH为β -环糊精摩尔量的1. 6倍，控制反应温度65°C，搅拌30min ;
[0030] (2)滴加1.8mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯用量为β-环 糊精摩尔量的2倍，在65°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器中的浓 度为15% wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当反应体系 pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入，继续 反应6h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的0. 6倍；
[0031] (3)检测β-环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入0. 5mL 25% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH相当于β -环糊精摩尔量的0. 4倍，继续在温度65°C下反应 l〇h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶 的型号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色 透明溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到 磺丁基醚-β -环糊精9. 8g，收率84%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均 取代度是1. 23,且谱图中各取代度呈严格正态分布。
[0032] 实施例2
[0033] 特定平均取代度为3. 4-4. 2的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括 如下步骤：
[0034] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^-环糊精溶于IL 5mL 12. 5% wt 的NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的4倍，控制反应温度75°C，搅拌时间 30min ；
[0035] (2)滴加4.5mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的5倍，在75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器 中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当 反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在加样器中剩余的NaOH水溶液全部 加入，继续反应6h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的1. 6倍；
[0036] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入I. ImL 30% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的0. 9倍，继续在温度75°C下反应 l〇h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm ;反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，干燥，得到磺 丁基醚-β -环糊精12. 6g，收率81 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均 取代度是3. 91，且谱图（图1)中各取代度呈严格正态分布。
[0037] 实施例3
[0038] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0039] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^ -环糊精溶18. 3mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 30min ；
[0040] (2)滴加7.2mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自 动平衡仪中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的 NaOH水溶液全部加入，继续反应6h ;所述装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔 量的2. 5倍；
[0041] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入2mL 25% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应 12h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β -环糊精16. 25g，收率86 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均取代 度是6. 46,且谱图（图2)中各取代度呈严格正态分布。
[0042] 实施例4
[0043] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0044] (1)在500mL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将100g^ -环糊精溶183mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 40min ；
[0045] (2)滴加72mL 1,4-丁磺内酯到500mL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为β-环 糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡 仪中的浓度为12. 5 % WtNaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间， 当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的NaOH水 溶液全部加入，继续反应IOh ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0046] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入20mL 25% wt的 NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应12h，用HPLC 跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0.5% wt，用GC跟踪检 测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液至6. 8-7. 2,过 滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤膜分离设备，除去氯化钠和未反应的β -环糊 精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基醚-β -环糊精153. 7g， 收率80%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是6. 69,且谱图（图 3)中各取代度呈严格正态分布。
[0047] 实施例5
[0048] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0049] (1)在5L三颈烧瓶中，搅拌条件下，将lkg|3-环糊精溶于1833mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 120min ；
[0050] (2)加721mL 1，4- 丁磺内酯到5L三颈烧瓶中，1，4- 丁磺内酯添加量为β -环糊 精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡仪 中的NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在 8. 80-9. 70之间不再发生变化，将容器中剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应12h ;所述 装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0051] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1%及以下时，加入211mL 25% wt 的NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C下反应15h， 用HPLC跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4-丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤装置纳滤膜分离设备，除去氯化 钠和未反应的β -环糊精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β-环糊精I. 6kg，收率85%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代 度是6. 68,且谱图（图4)中各取代度呈严格正态分布。
[0052] 本发明以β -环糊精和1，4- 丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加 入量，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生有效烷氧化，生成烷氧基负离子，而烷氧基负离 子更易于和1，4- 丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β -环糊精；通过控制1，4- 丁 磺内酯的加入量以及溶液PH范围，实现不同取代度范围、不同组成分布的磺丁基醚-β_环 糊精的制备，获得了平均取代度范围集中、组成分布成正态分布的目标产物；通过分步加入 碱液，加快了反应速率，降低了副产物4-羟基丁磺酸钠和二磺丁基化醚钠的生成及原料残 留量。
【主权项】
1. 特定平均取代度磺丁基醚-e-环糊精的合成方法，其特征是包括如下步骤： (1) 在搅拌条件下，将0 -环糊精放入盛有12. 5-15%wt的NaOH水溶液的反应容器中， 所述NaOH为0 -环糊精摩尔量的1. 6-6. 5倍，控制温度65-75°C，搅拌30-120min; (2) 滴加1，4-丁磺内酯到反应容器中，所述1，4-丁磺内酯用量为0 -环糊精摩尔量的 2-8倍，在温度65-75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器中的浓度 为12. 5-15%wtNaOH水溶液调节溶液pH在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间不再发生变化时，将装在加样器中的剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应6-12h;所 述装在加样器中的NaOH为0 -环糊精摩尔量的0. 6-2. 5倍； (3) 检测0 -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入25-30%wt的NaOH水 溶液，似〇11相当于0-环糊精摩尔量的〇.4-1.5倍，继续在温度65-751：下反应1〇-151 1， 反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶 液，用葡聚糖凝胶柱或者纳滤装置除去亮黄色透明溶液中的盐和副产物，蒸发得到粉末状 固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到特定平均取代度磺丁基醚-0 -环糊精。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于温度为70°C。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述葡聚糖凝胶柱由凝胶的型号为A-25的 葡聚糖凝胶柱和凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱组成。
【专利摘要】本发明公开了特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，步骤为：(1)在搅拌下，将β-环糊精溶于用量为β-环糊精摩尔量的1.6-6.5倍的NaOH溶液中；(2)滴加1,4-丁磺内酯，回流醚化，当pH降到8.8时，加NaOH溶液调节pH保持在8.80-9.70之间，直至pH值不再发生变化，将加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入到反应容器中；(3)检测β-环糊精在反应容器中的剩余质量在1％及以下时，加入用量为β-环糊精摩尔量的0.4-1.5倍的NaOH溶液。本发明能获得特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精产品且收率高；获得的产物平均取代度范围集中且产物组成呈严格正态分布；反应条件温和，后处理简单。
【IPC分类】C08B37/16
【公开号】CN104892797
【申请号】CN201510282508
【发明人】张毅民, 马冬雅, 徐景娜, 李夏阳
【申请人】天津大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月28日
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