氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用
氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用高分子材料领域，具体涉及一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚 乳酸及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是危害人类健康的头号杀手。靶向药物在治疗肿瘤患者延长生存期、改 善生活质量中备受关注。大多数恶性肿瘤细胞具有高代谢特征，有氧和无氧代谢并存，肿瘤 细胞过表达葡萄糖转运蛋白以摄取足够的葡萄糖，所以葡萄糖可以作为识别肿瘤细胞的靶 向分子。
[0003] 目前，D-氨基葡萄糖等被标上放射性核素18F,作为肿瘤诊断和分析的利器已有大 量报道，但修饰生物降解材料（比如PLA-PEG)形成聚合物作为药物载体未见报道。
[0004] 聚乳酸是由乳酸脱水聚合成的丙交酯，再由丙交酯开环聚合而成，其化学结构式 可简单表不为： _[-O-CH(CH3) _C0_]η-。
[0005] 聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和生物可降解性的聚合物，经美国FDA批准 可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料。聚乳酸和聚乙二醇 结合而成的嵌段共聚物（PLA-b-PEG)，由于PEG的引入，破坏了原有晶体的结构规整性，使 其结晶性能下降，分子链的柔性也随着PEG柔性链的引入而提高，有效的调节了材料的物 理机械性能和表面性能，使其成为性能更加优良的医用生物高分子材料。PLA-b-PEG作为一 些半衰期短，稳定性差，易降解且毒副作用大的药物控制释放制剂的可溶蚀基材，有效拓宽 了给药次数和给药量，提高了药物的生物利用度，最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾 的毒副作用。然而，PLA-b-PEG作为药物载体在运输药物治疗过程中，由于缺乏特定的靶向 性，而带来较低的疗效和较高的毒副作用。
【发明内容】
[0006] 为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种氨基葡萄糖 修饰的聚乙二醇-聚乳酸。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方 法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的用途。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其化学结构式如下：
[0011]
[0012] 化学结构式中的X和y为大于零的整数。
[0013] 所述化学结构式中X优选为10~1000, y优选为10~1000。
[0014] 上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)在氮气的保护下，将10~50g M-COOH-PEG(羧基修饰的聚乙二醇）加入80~ 400g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应4~10小时，抽真空氮气置换，在真空状态下加热 熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入1~IOg催化剂辛酸亚锡后真空 状态下反应20~30小时；将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干燥，得到 M-C00H-PEG-PLA 聚合物；
[0016] (2)将5~20g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在10~40mL二甲基甲酰胺（DMF)中形 成AG溶液；取10~40g步骤（1)制得的M-C00H-PEG-PLA聚合物室温溶解在20~80mL溶 剂中，先后加入5~20g二环己基碳二亚胺（DCC)和2~IOgN-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅 拌8~12小时，得NHS-PEG-PLA ;而后将AG溶液滴加入NHS-PEG-PLA溶液中，滴加时间维 持1~4小时，调节pH值为7. 4~7. 6,搅拌40~60小时得产物；过滤，滤液纯化后减压 冷冻干燥，即得最终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG-PLA)。
[0017] 步骤（1)所述加热熔融并搅拌使各原料混合均匀的真空条件是-0. 05~-0.1 MPa。
[0018] 步骤（2)所述过滤是用滤纸过滤。
[0019] 步骤（2)所述滤液纯化是使用1500~3000分子量透析袋纯化，纯化时间为24~ 48小时。
[0020] 步骤（2)所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
[0021] 根据上面的合成方法，用于M-C00H-PEG-PLA的溶剂并无限制，只要具有适当的溶 解度即可，适合的溶剂实例包括三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。
[0022] M-COOH-PEG中PEG的分子量并无特殊限制，可以是低分子量的，如分子量为400， 600 ;也可以是高分子量的，如5000,10000等。
[0023] 上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸作为靶向给药系统的载体的应用。
[0024] 所述应用为将氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸制备成微球、纳米粒或者凝胶 作为靶向给药系统的载体。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0026] 本发明将AG接枝在PEG-PLA上，得到一种新型的靶向聚合物，其作为药物载体使 用，能达到提高治疗肿瘤疗效的目的。其中PEG-PLA已经被美国FDA认可，并广泛用于生物 医药领域，因此AG-PEG-PLA安全性高，能较好的运用于临床。
【附图说明】
[0027] 图 1 为 PEG-PLA 的 HNMR 图。
[0028] 图 2 为 AG-PEG-PLA 的 HNMR 图。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0030] 实施例1
[0031] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0032] (1)在氮气的保护下，将IOg M-COOH-PEG4tltl (羧基修饰的聚乙二醇，北京键凯科技 有限公司）加入到80g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应6hrs，抽真空氮气置换3次，在真空 状态下（-0.1 MPa)加热熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入催化剂辛 酸亚锡（2g)后真空状态下反应25hrs ;将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干 燥，得到 m-cooh-peg_-pla72Q聚合物；
[0033] (2)将5g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在IOmL DMF中形成AG溶液；取IOg步骤⑴制 得的M-Cooh-PEG4qq-PLA72q聚合物室温溶解在20mL二甲基甲酰胺（DMF)中，先后加入5g二 环己基碳二亚胺（DCC)、2g N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅拌整夜（IOhrs)得NHS-PEG4qq-PLA72q 溶液，而后将AG溶液滴加入到NHS-PEG4qq-PLA72q溶液中（维持70min)，调节pH 7. 5,搅拌 48hrs得产物；滤纸过滤，滤液使用3000分子量透析袋纯化（48hrs)，减压冷冻干燥，即得最 终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG 4cici-PLA72ci)。[0034] 分别取2mg PEG4qq-PLA72q和AG-PEG 4Q(I-PLA72Q溶解在重水中，而后使用仪器： (Avance?600, Bruker, Germany)做核磁共振氢谱，PEG4qq-PLA72c!的核磁共振氢谱（HNMR)见 图1，氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的核磁共振氢谱（HNMR)见图2。
[0035] 图 2 中：δ = PLA :1. 5ppm (1H, m) ；5. 2ppm(lH, m) ； PEG : 3 . 6ppm ； AG: 5. 43ppm(lH, m) ； 3. 90-3. 84ppm (1H, m) ；3. 90-3. 84 (1H, m) ； 3. 78-3. 73 (1H, m)； 3. 49-3. 44 (1H, m) ;2. 66-2. 22 (2H, m)。
[0036] 从图I和图2中可看到，在PEG-PLA中，显著没有AG: 3. 90-3. 84ppm(lH, m); 3. 90-3. 84 (1H, m)
[0037] 本实施例制得的AG-PEG4cici-PLA72ci的结构式如下：
[0038]
[0039] 实施例2
[0040] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0041] (1)在氮气的保护下，将50g m-cooh-peg2_(羧基修饰的聚乙二醇，北京键凯科技 有限公司）加入到400g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应6hrs，抽真空氮气置换3次，在真 空状态下（_〇. IMPa)加热熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入催化剂 辛酸亚锡（IOg)后真空状态下反应30hrs;将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真 空干燥，得到 m-cooh-peg_-pla66(i(^合物；
[0042] (2)将20g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在40mL DMF中形成AG溶液；取40g步骤 (1)制得的M-Cooh-PEG2qqq-PLA66qq聚合物室温溶解在80mL二甲基甲酰胺（DMF)中，先后 加入20g二环己基碳二亚胺（DCC)UOg N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅拌整夜（12hrs)得 NHS-PEG2cicici-PLA66cici溶液，而后将 AG 溶液滴加入到 NHS-PEG 2(I(I(I-PLA66(I(I溶液中（维持 4hrs)， 调节pH 7. 5,搅拌60hrs得产物；滤纸过滤，滤液使用3000分子量透析袋纯化（48hrs)，减 压冷冻干燥，即得最终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG 2cicici-PLA66J。
[0043] 取2mg AG-PEG2qqq-PLA66qc^解在重水中，而后使用仪器： (Avance?600, Bruker, Germany)做核磁共振氢谱。
[0044] AG-PEG50-PLA9^ 磁共振氢谱为：δ = PLA: I. 5ppm(lH, m) ;5· 2ppm(lH, m); PEG: 3. 6ppm ；AG:5. 43ppm(lH, m) ；3. 90-3. 84ppm(lH, m) ； 3. 90-3. 84 (1H, m)； 3. 78-3. 73 (1H, m) ;3. 49-3. 44 (1H, m) ;2. 66-2. 22 (2H, m)。
[0045] 本实施例制得的AG-PEG_-PLA_的结构式如下：
[0046]
[0047] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其特征在于，其化学结构式如下：化学结构式中的X和y为大于零的整数。2. 根据权利要求1所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其特征在于，所述化学 结构式中X为10~1〇〇〇, y为10~1〇〇〇。3. 权利要求1或2所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 在氮气的保护下，将10~50g羧基修饰的聚乙二醇加入80~400g乳酸溶液中，室 温搅拌反应4~10小时，抽真空氮气置换，在真空状态下加热熔融并搅拌使各原料混合均 匀，氮气保护恢复常压，加入1~IOg催化剂辛酸亚锡后真空状态下反应20~30小时；将 产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干燥，得到M-COOH-PEG-PLA聚合物； (2) 将5~20g氨基葡萄糖室温溶解在10~40mL二甲基甲酰胺中形成AG溶液； 取10~40g步骤（1)制得的M-COOH-PEG-PLA聚合物室温溶解在20~80mL溶剂中，先 后加入5~20g二环己基碳二亚胺和2~IOg N-羟基琥?自酰亚胺搅拌8~12小时，得 NHS-PEG-PLA ;而后将AG溶液滴加入NHS-PEG-PLA溶液中，滴加时间维持1~4小时，调节 pH值为7. 4~7. 6,搅拌40~60小时得产物；过滤，滤液纯化后减压冷冻干燥，即得最终产 物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸。4. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（1)所述加热熔融并搅拌使各原料混合均匀的真空条件是-〇. 05~-0.1 MPa。5. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述过滤是用滤纸过滤。6. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述滤液纯化是使用1500~3000分子量透析袋纯化，纯化时间为24~48小 时。7. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。8. 权利要求1或2所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸作为靶向给药系统的载 体的应用。9. 根据权利要求8所述应用，其特征在于，将氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸制备 成微球、纳米粒或者凝胶作为靶向给药系统的载体。
【专利摘要】本发明公开了一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用。其化学结构如下：结构中的x和y为大于零的整数。本发明将AG接枝在PEG-PLA上，得到一种新型的靶向聚合物，能提高治疗肿瘤疗效的目的，能作为药物载体使用。其中PEG-PLA已经被美国FDA认可，并广泛用于生物医药领域，因此AG-PEG-PLA安全性高，能较好的运用于临床。
【IPC分类】C08G63/664, C08G63/91, A61K9/06, A61K47/34, A61P35/00, A61K9/16, A61K9/14
【公开号】CN104892917
【申请号】CN201510114628
【发明人】周毅, 王赫, 杜玲然, 彭维
【申请人】广州医科大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月16日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用高分子材料领域，具体涉及一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚 乳酸及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是危害人类健康的头号杀手。靶向药物在治疗肿瘤患者延长生存期、改 善生活质量中备受关注。大多数恶性肿瘤细胞具有高代谢特征，有氧和无氧代谢并存，肿瘤 细胞过表达葡萄糖转运蛋白以摄取足够的葡萄糖，所以葡萄糖可以作为识别肿瘤细胞的靶 向分子。
[0003] 目前，D-氨基葡萄糖等被标上放射性核素18F,作为肿瘤诊断和分析的利器已有大 量报道，但修饰生物降解材料（比如PLA-PEG)形成聚合物作为药物载体未见报道。
[0004] 聚乳酸是由乳酸脱水聚合成的丙交酯，再由丙交酯开环聚合而成，其化学结构式 可简单表不为： _[-O-CH(CH3) _C0_]η-。
[0005] 聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和生物可降解性的聚合物，经美国FDA批准 可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料。聚乳酸和聚乙二醇 结合而成的嵌段共聚物（PLA-b-PEG)，由于PEG的引入，破坏了原有晶体的结构规整性，使 其结晶性能下降，分子链的柔性也随着PEG柔性链的引入而提高，有效的调节了材料的物 理机械性能和表面性能，使其成为性能更加优良的医用生物高分子材料。PLA-b-PEG作为一 些半衰期短，稳定性差，易降解且毒副作用大的药物控制释放制剂的可溶蚀基材，有效拓宽 了给药次数和给药量，提高了药物的生物利用度，最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾 的毒副作用。然而，PLA-b-PEG作为药物载体在运输药物治疗过程中，由于缺乏特定的靶向 性，而带来较低的疗效和较高的毒副作用。
【发明内容】
[0006] 为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种氨基葡萄糖 修饰的聚乙二醇-聚乳酸。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方 法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的用途。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其化学结构式如下：
[0011]
[0012] 化学结构式中的X和y为大于零的整数。
[0013] 所述化学结构式中X优选为10~1000, y优选为10~1000。
[0014] 上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)在氮气的保护下，将10~50g M-COOH-PEG(羧基修饰的聚乙二醇）加入80~ 400g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应4~10小时，抽真空氮气置换，在真空状态下加热 熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入1~IOg催化剂辛酸亚锡后真空 状态下反应20~30小时；将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干燥，得到 M-C00H-PEG-PLA 聚合物；
[0016] (2)将5~20g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在10~40mL二甲基甲酰胺（DMF)中形 成AG溶液；取10~40g步骤（1)制得的M-C00H-PEG-PLA聚合物室温溶解在20~80mL溶 剂中，先后加入5~20g二环己基碳二亚胺（DCC)和2~IOgN-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅 拌8~12小时，得NHS-PEG-PLA ;而后将AG溶液滴加入NHS-PEG-PLA溶液中，滴加时间维 持1~4小时，调节pH值为7. 4~7. 6,搅拌40~60小时得产物；过滤，滤液纯化后减压 冷冻干燥，即得最终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG-PLA)。
[0017] 步骤（1)所述加热熔融并搅拌使各原料混合均匀的真空条件是-0. 05~-0.1 MPa。
[0018] 步骤（2)所述过滤是用滤纸过滤。
[0019] 步骤（2)所述滤液纯化是使用1500~3000分子量透析袋纯化，纯化时间为24~ 48小时。
[0020] 步骤（2)所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
[0021] 根据上面的合成方法，用于M-C00H-PEG-PLA的溶剂并无限制，只要具有适当的溶 解度即可，适合的溶剂实例包括三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。
[0022] M-COOH-PEG中PEG的分子量并无特殊限制，可以是低分子量的，如分子量为400， 600 ;也可以是高分子量的，如5000,10000等。
[0023] 上述氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸作为靶向给药系统的载体的应用。
[0024] 所述应用为将氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸制备成微球、纳米粒或者凝胶 作为靶向给药系统的载体。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0026] 本发明将AG接枝在PEG-PLA上，得到一种新型的靶向聚合物，其作为药物载体使 用，能达到提高治疗肿瘤疗效的目的。其中PEG-PLA已经被美国FDA认可，并广泛用于生物 医药领域，因此AG-PEG-PLA安全性高，能较好的运用于临床。
【附图说明】
[0027] 图 1 为 PEG-PLA 的 HNMR 图。
[0028] 图 2 为 AG-PEG-PLA 的 HNMR 图。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0030] 实施例1
[0031] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0032] (1)在氮气的保护下，将IOg M-COOH-PEG4tltl (羧基修饰的聚乙二醇，北京键凯科技 有限公司）加入到80g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应6hrs，抽真空氮气置换3次，在真空 状态下（-0.1 MPa)加热熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入催化剂辛 酸亚锡（2g)后真空状态下反应25hrs ;将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干 燥，得到 m-cooh-peg_-pla72Q聚合物；
[0033] (2)将5g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在IOmL DMF中形成AG溶液；取IOg步骤⑴制 得的M-Cooh-PEG4qq-PLA72q聚合物室温溶解在20mL二甲基甲酰胺（DMF)中，先后加入5g二 环己基碳二亚胺（DCC)、2g N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅拌整夜（IOhrs)得NHS-PEG4qq-PLA72q 溶液，而后将AG溶液滴加入到NHS-PEG4qq-PLA72q溶液中（维持70min)，调节pH 7. 5,搅拌 48hrs得产物；滤纸过滤，滤液使用3000分子量透析袋纯化（48hrs)，减压冷冻干燥，即得最 终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG 4cici-PLA72ci)。[0034] 分别取2mg PEG4qq-PLA72q和AG-PEG 4Q(I-PLA72Q溶解在重水中，而后使用仪器： (Avance?600, Bruker, Germany)做核磁共振氢谱，PEG4qq-PLA72c!的核磁共振氢谱（HNMR)见 图1，氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的核磁共振氢谱（HNMR)见图2。
[0035] 图 2 中：δ = PLA :1. 5ppm (1H, m) ；5. 2ppm(lH, m) ； PEG : 3 . 6ppm ； AG: 5. 43ppm(lH, m) ； 3. 90-3. 84ppm (1H, m) ；3. 90-3. 84 (1H, m) ； 3. 78-3. 73 (1H, m)； 3. 49-3. 44 (1H, m) ;2. 66-2. 22 (2H, m)。
[0036] 从图I和图2中可看到，在PEG-PLA中，显著没有AG: 3. 90-3. 84ppm(lH, m); 3. 90-3. 84 (1H, m)
[0037] 本实施例制得的AG-PEG4cici-PLA72ci的结构式如下：
[0038]
[0039] 实施例2
[0040] 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
[0041] (1)在氮气的保护下，将50g m-cooh-peg2_(羧基修饰的聚乙二醇，北京键凯科技 有限公司）加入到400g乳酸（LA)溶液中，室温搅拌反应6hrs，抽真空氮气置换3次，在真 空状态下（_〇. IMPa)加热熔融并搅拌使各原料混合均匀，氮气保护恢复常压，加入催化剂 辛酸亚锡（IOg)后真空状态下反应30hrs;将产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真 空干燥，得到 m-cooh-peg_-pla66(i(^合物；
[0042] (2)将20g氨基葡萄糖（AG)室温溶解在40mL DMF中形成AG溶液；取40g步骤 (1)制得的M-Cooh-PEG2qqq-PLA66qq聚合物室温溶解在80mL二甲基甲酰胺（DMF)中，先后 加入20g二环己基碳二亚胺（DCC)UOg N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)搅拌整夜（12hrs)得 NHS-PEG2cicici-PLA66cici溶液，而后将 AG 溶液滴加入到 NHS-PEG 2(I(I(I-PLA66(I(I溶液中（维持 4hrs)， 调节pH 7. 5,搅拌60hrs得产物；滤纸过滤，滤液使用3000分子量透析袋纯化（48hrs)，减 压冷冻干燥，即得最终产物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸（AG-PEG 2cicici-PLA66J。
[0043] 取2mg AG-PEG2qqq-PLA66qc^解在重水中，而后使用仪器： (Avance?600, Bruker, Germany)做核磁共振氢谱。
[0044] AG-PEG50-PLA9^ 磁共振氢谱为：δ = PLA: I. 5ppm(lH, m) ;5· 2ppm(lH, m); PEG: 3. 6ppm ；AG:5. 43ppm(lH, m) ；3. 90-3. 84ppm(lH, m) ； 3. 90-3. 84 (1H, m)； 3. 78-3. 73 (1H, m) ;3. 49-3. 44 (1H, m) ;2. 66-2. 22 (2H, m)。
[0045] 本实施例制得的AG-PEG_-PLA_的结构式如下：
[0046]
[0047] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其特征在于，其化学结构式如下：化学结构式中的X和y为大于零的整数。2. 根据权利要求1所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸，其特征在于，所述化学 结构式中X为10~1〇〇〇, y为10~1〇〇〇。3. 权利要求1或2所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 在氮气的保护下，将10~50g羧基修饰的聚乙二醇加入80~400g乳酸溶液中，室 温搅拌反应4~10小时，抽真空氮气置换，在真空状态下加热熔融并搅拌使各原料混合均 匀，氮气保护恢复常压，加入1~IOg催化剂辛酸亚锡后真空状态下反应20~30小时；将 产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀纯化，减压真空干燥，得到M-COOH-PEG-PLA聚合物； (2) 将5~20g氨基葡萄糖室温溶解在10~40mL二甲基甲酰胺中形成AG溶液； 取10~40g步骤（1)制得的M-COOH-PEG-PLA聚合物室温溶解在20~80mL溶剂中，先 后加入5~20g二环己基碳二亚胺和2~IOg N-羟基琥?自酰亚胺搅拌8~12小时，得 NHS-PEG-PLA ;而后将AG溶液滴加入NHS-PEG-PLA溶液中，滴加时间维持1~4小时，调节 pH值为7. 4~7. 6,搅拌40~60小时得产物；过滤，滤液纯化后减压冷冻干燥，即得最终产 物氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸。4. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（1)所述加热熔融并搅拌使各原料混合均匀的真空条件是-〇. 05~-0.1 MPa。5. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述过滤是用滤纸过滤。6. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述滤液纯化是使用1500~3000分子量透析袋纯化，纯化时间为24~48小 时。7. 根据权利要求3所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸的制备方法，其特征在 于，步骤（2)所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。8. 权利要求1或2所述的氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸作为靶向给药系统的载 体的应用。9. 根据权利要求8所述应用，其特征在于，将氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸制备 成微球、纳米粒或者凝胶作为靶向给药系统的载体。
【专利摘要】本发明公开了一种氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用。其化学结构如下：结构中的x和y为大于零的整数。本发明将AG接枝在PEG-PLA上，得到一种新型的靶向聚合物，能提高治疗肿瘤疗效的目的，能作为药物载体使用。其中PEG-PLA已经被美国FDA认可，并广泛用于生物医药领域，因此AG-PEG-PLA安全性高，能较好的运用于临床。
【IPC分类】C08G63/664, C08G63/91, A61K9/06, A61K47/34, A61P35/00, A61K9/16, A61K9/14
【公开号】CN104892917
【申请号】CN201510114628
【发明人】周毅, 王赫, 杜玲然, 彭维
【申请人】广州医科大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月16日
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