通过透皮给予非甾族抗炎药来治疗痛经的制作方法
专利名称：通过透皮给予非甾族抗炎药来治疗痛经的制作方法
通过透皮给予非留族抗炎药来治疗痛经相关申请的交叉引用按照35U. S. C. § 119(E)，本申请要求美国临时专利申请系列No. 61/055,061(2008 年5月21日申请)的申请日作为优先权；本文结合其公开内容作为参考。Mit疼痛(不论是急性、慢性或复发性疼痛)是发病和伤残的主要原因，每年所耗费的 直接和间接费用达到几十亿美元。在女性中，骨盆疼痛是到目前为止最常见的疼痛疾病类 型，对其的治疗也在探索之中。在对患有骨盆疼痛的患者的诊疗过程中，重要的是把急性和慢性疼痛，与痛经的 周期性症状，或疼痛的月经来潮区分开。痛经的发病率通常很难估计；然而，据估计，作为痛经的结果，10%和15%之间的 女性会经历充分的劳动能力丧失的痛苦，她们每月都耽误工作、学习或家务时间。可以把痛 经归类为原发性或继发性痛经。原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前 列腺素的敏感性增大或这两种原因，并且在较年轻的患者之中更常见。继发性痛经是作用 于子宫、输卵管、卵巢或骨盆膜的可以确认的病理性或医原性病症的继发性病症，并且在年 长患者中更常见。已经研制了各种治疗剂来用于治疗患有骨盆疼痛的患者。口服许多药剂，例如 阿司匹林、醋氨酚和NSAIDS(例如，布洛芬和萘普生)具有副作用，包括胃紊乱、胃肠出血 和溃疡形成，和肝脏与肾脏损伤。药物例如钙拮抗剂(硝苯地平)或解痉药(异克舒令 (IS0XUPRINE)，罂粟碱，利托君)可以抑制子宫活性，但因为它们的副作用，这些药剂限制 了临床可用性。MM本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛 经。本发明的方面包括透皮给予患者有效量的非留族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗 炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本发明方法中获得应用。 本文使用的术语“活性剂”、“药理学活性剂”或“药物”指的是化合物或其物质的 组合物，当给予有机体(人或动物)时，它们通过局部和/或全身作用，可以引起所需要的 药理学和/或生理效果。本文的活性剂是非留族抗炎药(NSAIDS)和其药理学可接受的盐、 碱、酯、酰胺、衍生物或前体药物。“治疗”是指与使患者受折磨的病理性病症有关的症状的至少一种改善，其中广义 上使用改善，指的是至少一个参数的大小得到降低，例如，与所治疗的病理性病症有关的症 状，例如，疼痛的程度，或其它相关副作用。就完全预防或部分预防疾病或其症状而言，效果 可以是预防性的，和/或，就部分或完全治愈疾病和/或疾病所造成的不良影响而言，效果 可以是治疗性的。由此，作为本文使用的术语，本发明“治疗”患者的方法包括预防易感染 个体的病症或症状(例如骨盆疼痛)和治疗临床上有症状个体的病症或症状。“疼痛减轻”是指患者所感受的疼痛的水平或严重程度降低，这可以用本领域已知的和下面公开的疼痛评价工具来评价。例如，“疼痛减轻至少50%”是指患者感受和/或报 告疼痛的水平或严重程度低于患者最初所感受疼痛水平的一半，这可以用下面公开的任何 合适的疼痛评价方法来评价。“治疗有效性”或“有效量”是指给予患者、以便提供所需要的治疗效果的活性剂 (例如非留族抗炎剂)的非毒性的、但足够的数量。有效量是足以减轻或终止骨盆疼痛的剂 量。有效量随患者的年龄和身体条件、所治疗疼痛的严重程度、所治疗的任何病症的性质、 治疗的持续时间、任何并行治疗的性质、所使用的药用填料(如果有的话)和在本领域技术 人员的知识和专业范围之内的类似因素而变化。“透皮”给药是指将药物(即活性剂)给予个体的皮肤表面，以使药物通过皮组织 并进入患者的血流中，由此提供治疗效果。皮肤的“面积”是指所递送的活性剂组合物所通过的面积，用其来限定完整未破损 的有生命的面积，其中皮肤是角质化皮肤。皮肤的给定面积可以在ICM2至200CM2的范围， 例如2CM2至100CM2，并且包括4CM2至50CM2。使用术语“身体表面”指的是皮组织，具体指 的是角质化皮肤。本文使用的“单位剂量”或“单位剂型”是指适合作为人患者的单位剂量的物理分 散单位，每个单位含有预定数量的药物(即药理学药剂)，该数量与可药用稀释剂、填料或 赋形剂结合足以产生预期效果。本发明的药理学药剂的单位剂型的标准取决于例如，在患 者中所使用的具体药理学药剂和要获得的效果，与具体药理学药剂相关的药效学，等等。“可药用载体”是指组合物中的组分，例如载体、稀释剂、赋形剂，等等，其与目标活 性剂组合物的一或多种药理学药剂及其它任选组分相容，在这方面，可药用载体可以同药 理学药剂相结合，不会消除一或多种药理学药剂的生物或治疗有效活性，并且适合于在本 文所提供的患者中使用，没有过度的不良副作用(例如毒性、发炎或过敏反应)。当药学药 剂所提供的危险超过益处时，副作用是“过度”的。详细说明本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛 经。本发明的方面包括透皮给予患者有效量的非留族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗 炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本方法中获得应用。在更详细地描述本发明之前，应该理解，本发明不局限于所描述的具体实施方案， 其当然可以变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并不 是用来加以限制，这是由于本发明的范围仅仅由附加的权利要求来限定。在提供数值范围的情况下，应该理解，除非上下文清楚地另外规定，否则在该范围 的上下限之间的每个居中值(到该下限单位的十分之一)和该宣称范围中的任何其它确定 或居中值都包括在本发明范围之内。这些较小范围的上下限可以被独立地包括在较小的范 围内，并且还包括在本发明范围之内，接受在所指定的范围内的任何具体排除限制。如果所 指定的范围包括一个或两个限制，排除所包括的限制中的任何一个或两个的范围也包括在 本发明中。本文用数值提供某些范围，在数值之前使用术语“大约”。本文使用术语“大约”来 对它后面的精确数值提供字面支持，以及对接近或近似于该术语后面数值的数值提供字面 支持。在确定某一数值是否接近或近似于一个具体列举的数值时，接近或近似于未列举的数值可以是一个数值，该数值在其存在的上下文中提供具体列举的数值的实质等同值。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通 技术人员通常所理解含义相同的含义。虽然还可以在本发明的实践或试验中使用与本文所 描述那些相似或等效的任何方法和物质，但现在描述代表性的说明性方法和物质。将该说明书中引用的所有出版物和专利通过引证结合到本文，如同每个单一出版 物或专利是具体和单独地指明被引证结合那样，并且通过引证结合入本文以披露和描述与 引用该出版物有关的方法和/或原料。任何出版物的引用都是为了在申请日之前公开其内 容，不应该理解为由于先前的发明而使本发明不享有居先于这种出版物的权利的承认。进 一步的，所提供的出版日期可以不同于实际出版日期，其可能需要独立地确定。注意到，本文和附加权利要求中使用的单数形式“一种㈧”、“一个(AN) ”和“该 (THE) ”包括多个对象，除非上下文另外清楚地予以规定。进一步注意的是，权利要求可以撰 写成排除任何任选的要素。因此，这种声明用来充当在前的基础，以便使用与权利要求要素 的叙述有关的排它性术语例如“只”、“仅仅”等等，或使用“否定的”限制。应注意，如同绘制一些化学结构的常规方式一样，为了清楚的目的，省略了绘制结 构中的一些氢基团，但应该理解它是存在的，例如，在绘制结构中需要完全填写碳的价键的 情况下。本领域技术人员阅读本公开后可以明确的是，本文描述和举例说明的每个单独的 实施方案具有独立的组成部分和特征，其可以容易地与没有背离本发明的范围或精神的任 何其它一些实施方案的特征区分开，或容易与这些特征相结合。按照所列举事项的次序，或 按照逻辑上可能的任何其它次序，可以进行所列举的任何方法。方法正如上面概括的那样，本发明提供了治疗患者痛经的方法。本发明治疗的患者通 常是温血动物患者，更具体地说，雌性温血动物患者，例如人类女性患者。本发明方法治疗 的痛经包括原发性和继发性痛经，例如，下面更详细描述的痛经。本发明方法的方面包括给患者的皮肤位点局部施加透皮性非留族抗炎药组合物 (透皮NSAID组合物)，其施加方式应该足够给予所述患者有效量的NSAID，以便治疗患者的 所述痛经。在本发明的方法中，将透皮NSAID组合物(在下面更详细描述其实施方案)施 用于患者的皮肤位点，例如患者的角质化皮肤位点。在给皮肤位点施加该组合物之后，使局部组合物保持在皮肤位点上一段时间 (即，时间周期)，该时间应该足够给予患者有效量的NSAID。在某些实施方案中，局部制剂 在皮肤位点上保持的时间范围是6小时至7天，例如，12小时至3天，包括1至2天。在给患者施加透皮NSAID组合物之后，与未经治疗的对照相比较，患者会感受到 统计上显著的疼痛(包括骨盆疼痛)减轻。按照本发明的方法的疼痛评价可以包括但不局 限于评价工具，例如MCGILL疼痛问卷(MPQ)，其可以包括疼痛反应指数(I3RI)和现时疼痛 指数(PPI)，视觉模拟评分(VAS)，敷字化量表，分类量表，疼痛表情评估，等等。还可以使用 本领域已知的类似的疼痛评价工具和调查。除了骨盆疼痛评价之外，在一些实施方案中，评 价还可以包括评价相关症状的存在和严重程度或强度，相关症状例如背痛和恶心。在一些 实施方案中，疼痛评价还可以包括本领域已知的客观测度，例如，测定生理参数，例如血压， 或使用探测器来测定生理参数，等等。
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在评价患者所感受的疼痛程度过程中，可以评价使用本发明的组合物和方法所造 成的疼痛减轻的起始时间、疼痛减轻的程度和疼痛减轻的持续时间。例如，可以在给予本组 合物之前、以及给予本组合物之后，例如在15分钟、30分钟、60分钟、120分钟时，等等，评价 患者感受的疼痛水平。如果靶向症状，例如，骨盆疼痛，在除去透皮组合物之后产生复发，可以施加新的 透皮组合物。根据需要和如果希望，可以重复该方法，并且希望获得靶向痛经病症的治疗， 例如，疼痛减轻。在一些实施方案中，本方法中所使用的非留族抗炎剂的渗透是控制释放制剂，并 且在施加组合物之后几小时期间内，患者感受到疼痛减轻。在一些实施方案中，组合物包含 活性剂的制剂，其可以使快速吸收和控制释放制剂相结合。本发明组合物所施加的皮肤位点可以变化，只要能施加给皮肤位点组合物、导致 NSAID活性剂的充分给予患者、以使治疗患者的靶向痛经病症即可。在某些实施方案中，皮 肤位点是躯干皮肤位点，例如，背部，胸部，腹部，等等，在某些实施方案中，皮肤位点是腹部 皮肤位点。施加到皮肤位点的组合物数量可以变化。例如，在局部给药是施加到腹部的贴片、 溶液剂、凝胶剂、洗剂、乳膏剂、泡沫剂或气雾剂的情况下，所施加组合物(贴片形式)的覆 盖面积可以覆盖患者皮肤位点(例如，腹部皮肤位点)的1至200CM2，例如2至100CM2，包 括4至50CM2。如果需要的话，组合物可以包括覆盖物(任选地施加到它的上面)。方便地， 组合物可以以单位剂量形式提供。给患者施加透皮NSAID组合物可以导致对患者的NSAID的治疗效果足以治疗患者 的靶向痛经状况。在一些实施方案中，在月经起始或在症状起始时，患者可以应用本组合物，以便治 疗靶向痛经状况(例如，骨盆疼痛)的症状。在其它实施方案中，患者可以在月经起始之前 或在症状起始之前应用本组合物，以便防止症状(例如，骨盆疼痛)出现。在某些实施方案 中，患者已经计算或确定了月经开始的时间，并且在月经起始之前一段时间给皮肤位点施 加透皮NSAID组合物，例如，在月经起始之前2天或更多天，例如，在月经起始之前1天或更 多天。在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断患者是否存在靶向痛经病症。使用的 诊断方案可以变化。在某些实施方案中，诊断方案可以包括完全的历史和身体检查，以及 检验，包括血液检验、尿分析、反射镜测试，在某些情况下，包括诊断和/或治疗程序，例如 腹腔镜检查。评价患者可以包括在治疗前后，测定疼痛的时间、性质和严重程度。在痛经 病症的目标系统是疼痛的情况下，例如骨盆疼痛，骨盆疼痛可以是急性、慢性和/或周期性 的，例如，在经血期间加重，即原发性或继发性痛经的症状。可以使用本发明的方法和组合 物来治疗由于原发性和继发性痛经所造成的骨盆疼痛。在年轻的患者之中，原发性痛经更常见，而继发性痛经在年长的患者中更常见。有 证据说明，原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前列腺素的敏感性增大 或这两种原因都存在。继发性痛经是作用于子宫、输卵管、卵巢或骨盆膜的可以确认的病理 性或医原性病症所引起的，或是其继发性病症。当这些过程改变骨盆结构中或其周围的压 力时，疼痛结果可以改变或限制血流，或引起骨盆腹膜的发炎。这些过程可以与月经正常生理机能组合起作用，产生不适感，或它们可以独立地起作用，同时它们的症状在月经期间变 得显著。当在月经周期之间出现症状时，这些过程可以导致慢性骨盆疼痛来源。可以将继发性痛经和慢性疼痛的原因广泛地归类为子宫内或子宫外的原因。可以 影响骨盆脏器并引起急性疼痛的几乎任何过程都可能是慢性疼痛或继发性痛经的原因。可 能的子宫内原因包括但不局限于子宫内膜异位，肌瘤，息肉，子宫节育器(IUCD)，感染和 良性病症，例如子宫颈狭窄。可能的子宫外的原因包括但不局限于子宫内膜异位，良性和 恶性肿瘤，囊肿，各种原因引起的炎症或感染，粘附，诊断患有“心因性”疼痛的患者，和盆腔 充血综合征。子宫内膜异位是以子宫内膜良性侵入子宫肌肉系统中为特征的病症，常常伴有肌 肉系统的弥漫性肥大。据报道，这种病症占子宫切除病例的25%至40%之间。大体上，子宫 可能略微地增大，并且通常是勻称的。对于患有子宫内膜异位的患者来说，腹痛性痛经和月 经过多是最频繁出现的疾病。子宫内膜异位中所见到的疼痛常常指的是直肠或骶骨疼痛。 在大约15%的病例中同时存在子宫内膜异位。子宫内膜异位的最后诊断必须在显微镜下进 行。肌瘤或子宫纤维瘤是最频繁出现的人类肿瘤，并且据报道，20%超过30岁的女性 和30%超过40岁的女性存在这种肿瘤。这些肿瘤的大小不同，从非常小至重量超过100 磅。尽管这些肿瘤可以存在于子宫、宫颈或阔韧带的任何部分中，但最可能成为继发性痛经 起由的是引起子宫和子宫腔变形的那些部分。人们认为疼痛是由正常子宫肌肉活动中断或 子宫内压力改变所引起的。纤维瘤的诊断通常基于身体诊断发现子宫增大和扭曲来进行 的。息肉是不常见的痛经病因，然而，子宫腔内的有蒂息肉是月经疼痛的原因。当足够 大至有症状的时候，由于子宫增大或脱出宫颈，这些增长通常是可检测的。继发性痛经的常见的医原性病因是子宫节育器(IU⑶)。IU⑶的存在可以导致子 宫活动性增加，这可能是痛苦的，特别是对于还没有孩子的女性。感染和其后遗症可以导致继发性痛经或慢性骨盆疼痛。当活动(ACTIVE)感染存 在时，其常常以急性方式出现，并且可以按照上面所讨论的方式进行诊断。感染所造成的疤 痕和腹腔内粘附可以导致骨盆脏器的运动受限和疼痛。疼痛可能仅仅在月经、性交、大便或 肉体活动期间感受到，或在性质上是稳定和慢性的。诊断可以根据骨盆感染历史作出，尤其 是重复性急性发作，同痛苦的骨盆检验、附件的增厚和骨盆脏器的运动受限相结合。阴道和宫颈的良性疾病例如子宫颈狭窄是月经或其它骨盆疼痛的不常见的原因。 用窥器检查来对宫颈进行检查，可以显示病变的存在。可以利用探针来确定子宫颈的狭窄。骨盆疼痛的子宫外原因包括子宫内膜异位，其是类似于正常子宫内补的组织在子 宫外部的各种位置异常出现的一种病症。可以安放内膜植入片的主要位置是卵巢；子宫 韧带；直肠阴道隔；骨盆腹膜、(输卵)管、直肠、乙状结肠和膀胱；和更远的位置，例如肚脐 和阴道。内膜植入片的大小可以变化，从针头大小至几厘米大的骨盆块。子宫内膜异位在 30和40岁之间的白种女性中最常见。尽管大约8-10%的患者存在急性症状，但大部分患 者存在严重的痛经，同时涉及背部和直肠疼痛。在临床上另外存在例如慢性盆腔炎的患者 中，子宫骶骨区域中存在结节可以提高子宫内膜异位的可能性。在子宫或附件结构中产生的或扩散到其中的良性或恶性肿瘤是痛经或骨盆疼痛的病因。在骨盆检验中，肿块的存在应该能够提示医生来考虑肿瘤的可能性。慢性发炎可以是慢性骨盆疼痛和痛经的原因。因为炎症的活性效果，或由于过去 感染所产生的疤痕，可以出现这种后果。以前的炎性过程或外科手术介入所产生的粘附可 以是慢性骨盆疼痛和痛经的原因。在评价这种可能的病因过程中，患者的历史是有帮助的。在大约5-10%患有慢性骨盆疼痛的患者中，还没有可以确定的确切病因。在某些 情况下，这些患者被诊断为“心因性”痛经或慢性骨盆疼痛。在这些患者中，疼痛本身可能 会变成疾病。只是在已经消除其它身体因素以后，才可以进行这种诊断。盆腔充血综合征可以在卵巢和骨盆静脉曲张(与腿的静脉曲张相似的存在下看 到。另外，腹壁、膀胱、直肠、乙状结肠和骨盆的骨胳组成部分都可能是急性或慢性骨盆疼痛 的潜在原因。这些区域中的每一个应该包括在患有骨盆疼痛疾病的患者的病史和身体评价 中。上述讨论到的病症是在继发性痛经的诊断过程中所考虑的可能原因。在评价患者 过程中，例如抱怨月经量大，并伴有疼痛，可能暗示着子宫内膜异位、肌瘤或息肉。感觉骨盆 沉重感或腹位外形改变，会增加腹内肿瘤形成的可能性。发热、寒冷和不适感暗示着炎性过 程。同时存在的不孕疾病可能说明存在子宫内膜异位的可能性，等等。在女性中，在她们接近二十岁至二十多岁前期的年龄段，原发性痛经的发病率是 最大的。在年轻女性的头三至六个月经周期期间，出现真实的原发性痛经的机率很小。发 病率随着年龄增大而降低，但甚至可以影响40多岁的女性。分娩似乎不会影响发病率。原发性痛经的疼痛常常大于继发性痛经时经历的疼痛。除了疼痛之外，这些患者 常常感受到使人虚弱的恶心、呕吐、腹泻和有症状的血管收缩。对于患有原发性痛经的女性 来说，这可能是使其生活显著失调的原因。疼痛典型地刚好在月经的起始前或后开始，并且 持续大约48至72小时。在月经的第一或第二天，疼痛常常是最严重的。有证据说明，原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前列腺素的 敏感性增大或这两种原因。前列腺素F2A是有效的子宫肌肉刺激物。前列腺素F2A的水平 升高可以导致子宫收缩活动性、局部缺血和疼痛的提高。前列腺素F2A还是胃肠道的平滑 肌的有效刺激物，导致常常感受到的恶心、呕吐和腹泻症状。前列腺素是通常在细胞壁中发现的脂肪酸的衍生物。在黄体酮的影响下，子宫中 产生的前列腺素增加，在月经开始时或开始以后不久达到峰值。一旦月经开始，从脱落的子 宫内膜中释放出所形成的前列腺素。另外，子宫内膜细胞的坏死可以为合成过程提供增加 的底物。子宫中产生两种主要的前列腺素前列腺素F2A和前列腺素E2。前列腺素F2A是 有效的平滑肌刺激物和血管收缩剂。前列腺素E2是有效的血管扩张剂和血小板分解剂。前 列腺素E2涉及原发性月经过多的病因。在原发性痛经的患者中，子宫收缩力量的增加可能是惊人的。在正常月经期间，产 生50至80MMHG的压力并持续15至30秒的收缩不是罕见的。这通常以十分钟收缩一至四 次之间的频率发生。子宫中的正常静止压力通常是5至15MMHG。然而，在痛经女性中，收缩 可以达到超过400MMHG的峰值压力，并且持续90秒以上。收缩还可以更频繁，同时在收缩 之间小于15秒。子宫中的基线压力有时可以高达80至100MMHG。这种大小的压力和持续 时间可以导致显著的局部缺血。产生痛觉的确切机理还是未知的。最近的研究显示，疼痛 和疼痛减轻与下列参数之间具有强相关性子宫工作、收缩的最高压、频率和性质、压力变化速度和在子宫收缩之间“静止”的性质。原发性痛经患者通常存在周期性的不适感，一月又一月，间歇性的下腹痛出现在 月经的第一至第三天。疼痛广泛地位于耻骨上区域，同时辐射到周围，并且可以达到背部。 分娩状疼痛被称作“来来回回的疼痛”，并且患者常常使用拳头打开和闭合来解释她们的描 述。这种疼痛常常伴有中度至严重的恶心。呕吐和/或腹泻也是常见的。患者常常弯成胎 儿型体位，以便努力减轻疼痛。许多患者说，已经尝试用加热垫或热水瓶来努力减轻她们的 不适感。在大部分具有痛经或慢性骨盆疼痛的不适感的患者中，身体检查，如果不是诊断 本身，通常可以提供诊断线索。子宫出现不对称的或不规则的增大暗示着肌瘤或其它肿瘤。 子宫的对称增大常常存在于子宫内膜异位的情况下，并且当存在子宫内息肉时，也偶尔出 现这种情况。在子宫的后凹窟(CUL-DE-SAC)和受限运动中存在疼痛肌结节暗示着子宫内 膜异位。在由于粘附或炎症所造成的骨盆疤痕病例中也发现了子宫的受限运动。炎性过程 常常导致附件结构的增厚。这种增厚可以在身体检查过程中触摸到。原发性痛经患者的身 体检查应该是正常的。应该没有可触摸得到的子宫或附件的异常。窥镜和腹位诊察应该类 似于正常。如果在实际症状期间检验患者，常常发现她们没有血色和处于“休克状态”。然 而，在没有充分评价和消除其它可能原因的情况下，不应该进行原发性痛经的诊断。患有继发性痛经或慢性骨盆疼痛的患者的实验室评价可以包括血液检验，例如 评价过量失血的血细胞比容法。血沉速率可以帮助确定慢性炎性过程。用X射线、CT、MRI 等等对患者的放射性评价可以帮助检测是否存在疼痛的妇科和非妇科原因，例如，胃肠或 尿路疼痛。骨盆的超声诊察可以显示例如肌瘤、附件及其它肿瘤的存在和程度，或定位子宫 内IUCD。在骨盆疼痛的很多情况下，为了获得额外的诊断信息和/或疗法，需要对盆腔内器 官进行腹腔镜检查。在原发性痛经患者中，实验室和/或图像检验通常是正常的，并且主要 是具有排除继发性痛经原因的价值。一旦已经确诊了原发性或继发性痛经，并且已经评价和治疗了任何可治疗的疼痛 原因，那么可以使用本发明的非留族抗炎药组合物和方法来治疗与痛经有关的疼痛，例如， 如上所述的组合物和方法。在本方法中使用的透皮组合物包括非留族抗炎药物(作为活性剂)，存在于透皮 组合物中。在一些实施方案中，两个或更多不同的非留族抗炎药可以存在于本组合物中。 在一些实施方案中，非留族抗炎剂(例如氟比洛芬)是存在于透皮组合物中的唯一活性剂。 例如，透皮组合物可以包含非留族的抗炎剂，当以局部制剂形式给予时，其可以渗入皮肤 表面，从而使有效量的非留族抗炎剂到达血流中，而不需要额外的药剂，例如，渗透增强剂 (即，提供增加皮肤渗透性的药剂)。因此，在一些实施方案中，透皮组合物可以包含非甾族 的抗炎剂，不包含渗透增强剂(例如，亲水性的药剂，例如氢氧化物_释放剂，或亲脂性的增 强剂或辅助增强剂，例如脂肪醇，脂肪族醚或脂肪酸酯，包括多元醇例如丙二醇和甘油的脂 肪酸酯，或由亲水性组分和亲脂性组分组成的渗透增强剂)。在一些实施方案中，透皮组合物可以包含非甾族的抗炎剂(例如，氟比洛芬)作为 存在于粘合性组合物(例如，实施例I中的粘附物质)中的唯一活性剂。在粘合性组合物 中，可以将非留族抗炎剂(例如，氟比洛芬)进一步涂布在膜上，例如聚乙二醇对酞酸酯膜， 并且可以进一步具有衬里层(例如，聚酯机织织物或无纺织物)。在一些实施方案中，在粘合性组合物(将其涂布在膜上，将膜进一步放置在背上)中，透皮组合物可以主要由非甾族 抗炎剂(例如，氟比洛芬)组成。在本方法中使用的非留族抗炎剂是这样的非留族抗炎剂 当以局部制剂形式给予时，其可以渗入皮肤表面，以使有效量的非留族抗炎剂到达血流中， 导致患者的骨盆疼痛减轻。在本发明的方法和组合物中，可以使用任何合适的非留族抗炎组合物，例如，公开 在非留族抗炎药的示范性家族中的那些，如下面表1所示。表 1.非甾族抗炎药的示范性家族 *fda批准，用于原发性痛经由 smith rp gynecology in primary care. williams and^ilkins‘ baltimore' maryland，1996，p. 399 力口以 改进。有两种主要类别的nsaid化合物，其中每种具有下位组，如表1所示。烯醇酸类型 的药物似乎是前列腺素合成的主要类型ii抑制剂。这些药剂通过在形成pge2和pgf2a过程中抑制异构酶/还原酶步骤来起作用。在烯醇酸组中最常使用的药剂是苯丁唑酮和吡罗 昔康。在这些药剂之中，在半衰期、副作用等等方面是有差别的。羧酸盐是最通常使用的疼痛减轻(包括痛经)药剂。在这个主要组中，有四个家 族的化合物，它们具有独立的特性。水杨酸和酯通过将它们的乙酰基给予酶而似乎可以抑 制环加氧酶。在乙酸组中可以看到提高的效能。尽管舒林酸(Curam)必须在变得有活性之 前还原成硫化物形式，但该组中的大部分药物可有效作为抗炎药和止痛药。在一些研究中， 抗炎痛显示了治疗痛经的效果，但口服副作用的中等发生率限制了它和该类别中的大部分 其它药物在治疗痛经中的应用。对于痛经来说，最通常使用的药物来自两种类型芳香基链烷酸(丙酸衍生物)和 氨茴酸(芬那酸)。布洛芬(Motkin, Rufen)和萘普生(NAPK_，Anapeox)通常用于治疗痛经。该 类别的其它药物(苯噁洛芬，酮洛芬，苯氧苯丙酸)已经用于疼痛减轻或关节炎治疗。布洛 芬是在痛经研究中的该类别的第一种药物，并且在随后的主观研究中已经显示了效果。萘 普生和萘普生钠的主观研究已经在痛经治疗中显示了良好的疼痛减轻效果，甚至在避孕环 的存在下也如此。在我国，甲灭酸(P ·)被批准用于治疗痛经，并且支持使用甲氯灭酸 (Meclomen)的临床研究也在较好地进行中。新的体外研究已经显示，甲氯灭酸可以抑制5-脂 氧合酶的活性。上面或在表1的表格中公开的任何非留族抗炎药可以在本发明的方法和组合物 中使用。本组合物的非留族抗炎剂可以是羧酸盐或烯醇酸化合物。羧酸盐化合物可以包 括但不局限于水杨酸、吲哚乙酸、丙酸和芬那酸。烯醇酸化合物可以包括但不局限于吡 唑啉酮和昔康(Oxkam)。可以在本发明中使用的化合物包括但不局限于丙酸衍生物，例如 酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，苯氧苯丙酸，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡咯芬，卡洛芬，奥沙 普秦，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，布替布芬，芬布芬和泰普菲酸；乙酰水杨酸；阿扎丙宗； 双氯芬酸；联苯吡胺；二氟苯水杨酸；依托度酸；氟芬那酸；抗炎痛；酮咯酸；甲氯灭酸；甲 灭酸；萘丁美酮；苯丁唑酮；吡罗昔康；水杨酸；舒林酸；甲苯酰吡酸；和上述的任一项的组
I=I ο在一些实施方案中，组合物可以包含一种以上的非留族抗炎剂。在一些实施方案 中，也可以使用这种NSAIDs的可药用类似物，包括盐、酯、酰胺、前体药物或其它衍生物。在 某些实施方案中，非留族抗炎剂以游离碱形式存在于组合物中，以便促进药剂渗透过皮肤 表面。按照本方法，当局部给药等时，存在于本组合物中的非留族抗炎剂的数量应该足 够提供有效量的药剂。存在于透皮制剂中的非留族抗炎剂的确切数量取决于具体使用的药 剂，并且可以在0. 1至50% (W/W)的范围，例如0. 5至20% (W/W)，包括1至10% (W/W)，包 括 1 至 5% (W/W)。在一些实施方案中，本组合物的制剂是快速吸收制剂，从而可以使活性剂(即非 甾族抗炎活性剂)的吸收速率快速地吸收通过皮肤表面，进入到患者的系统循环中。在一 些实施方案中，本组合物的制剂是控制释放制剂，从而可以使活性剂(即非留族抗炎活性 剂)的吸收速率随着时间以特定的一或多个速度释放。在一些实施方案中，本组合物的制剂是快速吸收和控制释放制剂的组合制剂，从 而可以使非留族抗炎活性剂快速地吸附通过皮肤表面，进入到患者的系统循环中，并且活性剂随着时间的推移也以特定的一或多个速度释放。 局部非留族抗炎剂组合物可以是下列形式贴片，乳膏剂，洗剂，泡沫剂，软膏剂， 糊剂，溶液剂，凝胶剂，乳剂，混悬剂，溶液剂，敷药棒，胶冻剂，涂剂，粉剂，气溶胶喷射剂，或 可以制备成脂质体、微团或微球体。在一些实施方案中，本方法可以包括使用给药装置， 或物理性地增加皮肤渗透的方法，例如，电泳技术，例如离子电渗疗法，或超声波法(使 用超声)，以便增加活性剂组合物的物理性渗透。在一些实施方案中，当以局部制剂形式 给药时，透皮组合物可以渗入皮肤表面，从而可以使有效量的非留族抗炎剂到达血流中， 不需要物理性增加皮肤渗透的给药装置或方法。在某些实施方案中，可以通过透皮贴片 或膜系统给予一或多种药理学药剂，例如或类似于下列美国专利中所描述的那些，例如 US 6，645，520 ；6，503，532 ；5，302，395 ；5，262，165 ；5，248，501 ；5，232，702 ；5，230，896 ；
5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，302 ；5，154，922 ；5，139，786 ；5，122，3835，023，252 ；4，978，532 ；5，324，521 ；5，306，503 ；5，302，395 ；5，296，230 ；5，286，4915，252，334 ；5，248，501 ；5，230，896 ；5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，3025，171,576 ；5，139，786 ；5，133，972 ；5，122，383 ；5，120，546 ；5，118，509 ；5，077，0545，066，494 ；5，049，387 ；5，028，435 ；5，023，252 ；5，000，956 ；4，911，916 ；4，898，734
4，883，669 ；4，882，377 ；4，840，796 ；4，818，540 ；4，814，173 ；4，806，341 ；4，789，547 ； 4，786，277 ；4，702，732 ；4，690，683 ；4，627，429 ；和 4，585，452，本文结合其公开内容作为参考。使人们感兴趣的实施方案包括适合于保持与接受者的表皮密切接触一段时间的 不连续贴片或膜或硬膏剂或“粘附物质”等等形式的药理学制剂。例如，这种透皮贴片可以 包括粘附基质层，例如聚合物层，或“储层”，在其中容纳一或多种药理学药剂。粘附基质层 (当存在时)包含适合用于医学应用的胶粘剂，例如聚合物胶粘剂，包括但不局限于例如， 丙烯型、合成橡胶型和天然橡胶型物质。在一些实施方案中，可以将硬膏剂或粘合剂形式的 药理学制剂涂布在膜(例如，聚乙二醇对酞酸酯(PET)膜)上。在这种实施方案中，含有 非甾族抗炎剂的粘合性组合物可以具有30至400 μ M的厚度，例如，50至300 μ Μ，或70至 250 μ M0在一些实施方案中，胶粘剂是烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其存在数量是 40訂％或更多。在一些实施方案中，使用一种类型或两种类型或更多类型的烷基(甲基) 丙烯酸酯与一种类型或两种类型的更多类型的共聚合单体的共聚物，在一些实施方案中， 存在一种类型或两种类型或更多类型的烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其数量是大约 50WT%至大约98WT% ；和存在一种类型或两种类型的更多类型的共聚合单体，其数量是大 约2WT%至大约50WT%。合适的烷基(甲基)丙烯酸酯包括伯至叔醇的酯，例如，烷基的碳 数是2至18，或4至12。在一些实施方案中，使用丙烯酸或甲基丙烯酸。合适的共聚合单 体通常具有至少一个参与共聚合反应的不饱和双键，或侧链上具有官能团的单体。官能团 包括，例如，羧基，例如(甲基)丙烯酸，衣康酸，马来酸，亚砜基(SULF0XYL)，例如苯乙烯磺 酸，磺丙基(甲基)丙烯酸酯，烯丙基磺酸；羟基，例如(甲基)羟乙基丙烯酸酯，(甲基) 羟基丙基丙烯酸酯；氨基，例如氨乙基(甲基)丙烯酸酯，二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸 酯；酰胺基，例如(甲基)丙烯酰胺，二甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基丙烯酰胺；和烷氧 基，例如甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯，甲氧基乙二醇(甲基)丙烯酸酯，甲氧基聚乙二醇
13(甲基)丙烯酸酯。适合于共聚合的其它单体包括但不局限于N-乙烯基-2-吡咯烷酮，甲 基乙烯基吡咯烷酮，(甲基)丙烯腈，醋酸乙烯酯，乙烯基丙酸酯，乙烯基吡啶，乙烯基哌啶 酮，乙烯基嘧啶，乙烯基哌啶，乙烯基吡嗪，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己内酰胺，乙烯 基噁唑和乙烯基吗啉。合适的丙烯型胶粘剂包括但不局限于丙烯酸-辛基丙烯酸酯共聚 物；2-乙基己基丙烯酸酯_乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液；2-甲氧基乙基丙烯酸酯_醋酸乙 烯酯共聚物；丙烯酸2-乙基己基酯-2-乙基己基甲基丙烯酸酯_十二烷基甲基丙烯酸酯共 聚物；和丙烯酸甲酯_丙烯酸2-乙基己基酯共聚物树脂乳剂。有益的还有合成橡胶胶粘剂。合适的合成橡胶型胶粘剂包括但不局限于苯乙 烯_异戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物，聚异丁烯，异戊二烯橡胶，苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌 段共聚物，丁苯橡胶和硅橡胶在一些实施方案中，胶粘剂包含一种类型的合成橡胶。在其它 实施方案中，胶粘剂包含两种或多种类型的合成橡胶。在一些实施方案中，合成橡胶型胶粘 剂或天然橡胶型胶粘剂具有低粘附力。在这些实施方案中，可以加入一或多种粘附力增强 剂，以便增加粘附力。合适的粘附力增强剂包括但不局限于多萜树脂类型，石油树脂类型， 松香类型，松香酯类型和油溶性酚。基质层可以与支撑物或衬垫(例如聚酯机织织物，或无纺织物)操作性相关联。 贴片还可以包含独立的含有非药物的粘附层和/或防护涂层。对于贴片或类似制剂，制剂 可以具有任何方便的形状。在某些实施方案中，制剂可以具有环形或椭圆形。在一些实施 方案中，可以将贴片切为所需要的形状。在某些实施方案中，制剂可以具有深色或黑色背 衬料。在一些实施方案中，活性剂可以是凝胶形式，例如，公开在美国专利6，346，271和 5，897，271中的那些，将其结合到本文中作为参考。适合于透皮给药的药理学制剂还可以通 过离子电渗法递送，并且可以采用任选缓冲的药理学药剂化合物的水溶液形式。合适的制 剂可以包含柠檬酸盐或BIS/TRIS缓冲液(PH6)或乙醇/水，并且可以含有合适数量的活性 组分。本组合物的非留族抗炎药可以与一或多种额外的活性剂共同给予，例如，其它药 理学活性剂。因此，除了非留族抗炎剂之外，本组合物可以任选含有至少一种用于治疗病症 例如骨盆疼痛、痛经的其它治疗剂。相应地，药剂可以单独给予，或与适当的联合物一起或 在适当的联合物中给予，以及以结合的方式，与其它药学活性化合物共同给予。本文使用的 “与...一起给予”是指在足够接近的时间内给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂 (包括一或多种其它药理学药剂)，与在相同时间点给予一种药理学药剂和至少一种其它 佐剂(包括一或多种其它药理学药剂)时所获得的结果相比较，所观察到的结果难以分辨。 药理学药剂和至少一种其它佐剂可以同时给予(即，并行)或顺序给予。同时给药可以如 下进行在给药之前，将至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂混合，或在相同时间点给 予药理学药剂和至少一种其它佐剂。这种给药可以在不同的解剖学位点处进行。词语“并 行给药”、“组合给药”、“同时给药”或“同时给予”还可以互换使用，并且是指在相同时间点 给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂，或在给予一种之后立即给予另一种。在后 面的案例中，在足够接近的时间内给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂，所产生 的结果是协同的，和/或，与在相同时间点给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂 所获得的结果相比较，产生的结果是难以分辨的。或者，药理学药剂可以与佐剂分开给予， 这可以导致协同效应或独立的效果。本文描述的方法和赋形剂仅仅是示范性的，一点也没有限制的意思。本组合物还可以包含局部、透皮或透粘膜制剂的可药用载体或任何其它必要的组 分和递送装置，例如增溶剂，悬浮剂，分散剂，防腐剂，动物和植物脂肪、油或蜡，稳定剂，增 稠或胶凝剂，缓冲剂或胶粘剂。可药用组分的非限制性例子包括但不局限于任何标准药学 载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳剂，例如油/水乳化液或水/油乳化液，微乳状液和 各种型式的湿润剂。本发明组合物使用的合适的非毒性可药用载体对药学制剂领域技术人 员来说是显而易见的，实例描述在下述文献中REMINGT0N' S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19. SUp.THEDITI0N, A. R. GENNAEOjED.，1995。合适载体的选择取决于所需要的具体剂型的确切性质， 例如，是否将活性组分配制为乳膏剂、洗剂、泡沫剂、软膏剂、糊剂、溶液剂或凝胶剂，以及取 决于活性组分。实用性本发明的方法可以在治疗痛经中获得应用，包括原发性和继发性痛经。如上面所 述，治疗是指靶向痛经病症(例如疼痛，例如，骨盆疼痛)的至少一种症状的改善。在一些实施方案中，本方法可用于治疗具有中度痛经历史(至少5年，例如至少8 年，或至少10年，等等)的患者。在其它实施方案中，本方法可用于治疗具有严重痛经历史 (至少5年，例如至少8年，或至少10年，等等)的患者。在本发明的一些方面中，本方法可 以包括治疗已经对其它治疗方法有抗力的、具有中度或严重痛经历史的患者。对其它治疗 方法有抗力是指用其它治疗方法未曾感受到与痛经相关症状(例如，骨盆疼痛或腹部绞 痛的程度，等等)的显著改善的原发性或继发性痛经的患者。正如以上的讨论，中度或严重 痛经可以是原发性痛经，或它可以是继发性痛经。本方法可以包括确定患者的月经何时开始的步骤。确定经期何时开始的方法可以 包括基于具体患者的经期日程和已知的时间长短，计算开始日期，还可以包括相关症状起 始的评价，例如头痛，腹胀感，恶心，乳房不适，等等，这些可能是由经前的水分保持或激素 波动所引起的。本方法可以包括在经期起始之前治疗患者。例如，本方法可以包括在月经起始 之前，例如，经期起始之前1天，或经期起始之前2天，给皮肤位点施加一段时间的透皮氟比 洛芬组合物(例如，氟比洛芬透皮胶带)。本方法还可以包括在经期期间治疗患者。例如， 本方法可以包括在经期期间，例如，2天或更多天，例如3天或更多天，或4天或更多天，或 5天或更多天，等等，给皮肤位点施加一段时间的透皮氟比洛芬组合物(例如，氟比洛芬透 皮胶带)。在一些实施方案中，本方法可以包括在经期起始之前，给皮肤位点施加一段时 间的透皮氟比洛芬组合物，并且在经期期间连续治疗一段时间。在一些实施方案中，本方法可以包括以足以治疗痛经患者的方式，给患有中度或 严重痛经的患者的皮肤位点施加3%氟比洛芬透皮组合物。例如，本方法可以包括给患有 中度或严重痛经的患者的皮肤位点施加3%氟比洛芬透皮组合物，以使患者一天接受总剂 量63MG的氟比洛芬。在一些实施方案中，氟比洛芬透皮组合物是氟比洛芬透皮胶带。本方法可以进一步用于治疗具有中度或严重痛经历史的患者，使用有效量的透皮 组合物，例如，透皮氟比洛芬组合物，以使痛经症状的疼痛强度降低。例如，本方法可以包 括用有效量的透皮组合物，例如，透皮氟比洛芬组合物，治疗具有中度或严重痛经历史的 患者，以使骨盆疼痛的疼痛强度降低。在一些实施方案中，与患者在用本方法治疗之前的月经周期期间所感受的骨盆疼痛程度相比，患者可以感受到疼痛，例如骨盆疼痛，明显减轻。 例如，在一些实施方案中，以足够局部给予有效量的氟比洛芬的方式给皮肤位点施加透皮 氟比洛芬组合物来治疗痛经患者，可以使疼痛明显减轻，例如，患者感受到的骨盆疼痛的水 平或严重程度“良好”或“出色”地减轻。在其它实施方案中，以足够局部给予有效量的氟比 洛芬的方式给皮肤位点施加透皮氟比洛芬组合物来治疗痛经患者，可以使疼痛明显减轻， 例如，患者感受到的最严重的骨盆疼痛的严重程度“良好”或“出色”地减轻。因此，本组合物可以在痛经(原发性或继发性痛经)的治疗中获得应用。相应地， 本发明提供了治疗痛经的新的和高效方法，包括原发性和继发性痛经。试剂盒本发明还提供了试剂盒，其可以在实践本方法中获得应用，其中本试剂盒至少包 括如上所述的透皮非留族抗炎剂组合物。在试剂盒中的本活性剂组合物可以存在于如上所 述的包装中。试剂盒可以包括适合于单次施加(例如，单位剂量或单剂量)或多次施加数 量的透皮非留族抗炎剂组合物。在组合物以足够施加一次以上的数量存在于试剂盒中的情 况下，可以提供多个包装(如上所述)，每个含有单次施加所需数量的透皮非留族抗炎剂组 合物。本试剂盒还可以包括在给患者递送非留族抗炎剂的方法中如何使用组合物的说 明书。说明书可以包括有关给药日程表等等的信息，和/或，如何使用包装的组合物的信 息。在某些实施方案中，本试剂盒可以包括如何使用组合物来治疗具体疾病症状例如原发 性痛经的说明书。说明书可以记录在合适的记录介质上。例如，说明书可以打印在基体上， 例如纸或塑料，等等。因此，说明书可以以包装插页的形式存在于试剂盒中，在试剂盒的容 器的标签或其组成部分中(即，与包装或副包装关联)，等等。在其它实施方案中，说明书以 电子存储数据档案(存在于合适电脑可读取的存储介质上，例如CD-ROM，软盘，等等)的形 式提供。提出下列实施例，以便给本领域普通技术人员提供如何进行和使用本发明的完全 公开和描述，并且这些实施例不是用来限制本发明人所认为的其发明的范围，也不是用来 表示下面的实验是进行的所有或唯一实验。虽然已经努力保证所使用数字(例如数量，温 度，等等)的精确性，但还应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量 份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是常压或接近常压。继I.氟比洛芬胶带A.制剂 B.制作在加工按照上述配方的局部硬膏剂组合物过程中，将苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯 嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、聚丁烯、二丁基羟基甲苯和液体石蜡加热熔化。然后将氟比 洛芬加入到上述胶粘剂中，搅拌混合，制备硬膏剂的粘附物质。将由此制备的粘附物质涂布 在聚对苯二甲酸乙二酯膜上，形成具有50至300 μ M厚度的粘附层。将获得的粘附层与聚 酯机织织物或非纺织物(其是衬垫)进行层叠，然后将得到的制品切成所需要的大小与形 状，制得所需要的氟比洛芬硬膏剂组合物。II.治疗痛经的氟比洛芬硬膏剂Α.方案在六个中度至严重痛经的女性中，按照上面I中所描述方法制备的氟比洛芬硬膏 剂配方显示了治疗或预防月经疼痛的应用性和效果。在经期起始之前和经期起始之后2-5 天，用FTD (3 %氟比洛芬，每天63MG)治疗六个女人(年龄24至36岁，具有8至25年时间 的中度至严重痛经的历史)1-2天。B.结果结果提供于下面表2中。表2 如上表所示，一个女人报告了 “出色的”结果，五个女人报告了“良好的”结果。这些女人中的三个具有长期的严重痛经历史，但当接受氟比洛芬 硬膏剂配方治疗的时候，仅仅报告了轻微或中度疼痛。尽管为了清楚理解而通过举例说明和实施例已经相当详细地描述了前述发明，但 在不背离附加权利要求的精神或范围的条件下，可以按照本发明的教导进行某些变化和修 饰，这对本领域普通技术人员是显而易见的。相应地，前面仅仅解释了本发明的原理。应理解，本领域技术人员可以设计出将本 发明的原理具体化并且包括在其精神和范围之内的各种排列方式，虽然本文没有明确地描 述或显示这些排列方式。此外，本文列举的所有实施例和条件性语言文字主要用来帮助读 者理解本发明的原理和由发明人提供的推动技术发展的概念，而且不应该将其理解为局限 于这种具体列举的实施例和条件。此外，在这里列举的本发明的原理、方面和实施方案以及 其具体实施例的所有陈述包括其结构和功能的等效物。另外，这种等效物包括目前已知的 等效物和将来研发的等效物，即，研发的可完成相同功能、与结构无关的任何要素。因此，本发明的范围不限于本文所显示和描述的示范性实施方案。相反，本发明的 范围和精神是由附加的权利要求具体表达的。
权利要求
治疗痛经患者的方法，所述方法包括以足够局部给予所述患者有效量的非甾族抗炎药(NSAID)，以便治疗所述痛经患者的方式，给患者的皮肤位点施加透皮非甾族抗炎药组合物。
2.按照权利要求1的方法，其中所述患者是女人。
3.按照权利要求2的方法，其中所述方法进一步包括对患有痛经的女人进行诊断。
4.按照权利要求2的方法，其中所述治疗包括降低所述痛经的疼痛强度。
5.按照权利要求1的方法，其中所述NSAID以0.1至50% (W/W)范围的数量存在于所 述组合物中。
6.按照权利要求1的方法，其中所述NSAID是氟比洛芬。
7.按照权利要求1的方法，其中所述透皮组合物是贴片。
8.按照权利要求7的方法，其中所述贴片包括粘附基质，粘附基质包含所述NSAID。
9.按照权利要求8的方法，其中所述粘附基质包括合成橡胶。
10.按照权利要求9的方法，其中所述合成橡胶是SIS。
11.按照权利要求1的方法，其中所述皮肤位点是腹部皮肤位点。
12.按照权利要求1的方法，其中所述痛经是原发性痛经。
13.按照权利要求1的方法，其中所述痛经是继发性痛经。
全文摘要
本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛经。本发明的方式包括透皮给予患者有效量的非甾族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本方法中获得应用。
文档编号A61F13/00GK101917945SQ200980102112
公开日2010年12月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月21日
发明者A·科里 申请人:帝国制药美国公司
通过透皮给予非留族抗炎药来治疗痛经相关申请的交叉引用按照35U. S. C. § 119(E)，本申请要求美国临时专利申请系列No. 61/055,061(2008 年5月21日申请)的申请日作为优先权；本文结合其公开内容作为参考。Mit疼痛(不论是急性、慢性或复发性疼痛)是发病和伤残的主要原因，每年所耗费的 直接和间接费用达到几十亿美元。在女性中，骨盆疼痛是到目前为止最常见的疼痛疾病类 型，对其的治疗也在探索之中。在对患有骨盆疼痛的患者的诊疗过程中，重要的是把急性和慢性疼痛，与痛经的 周期性症状，或疼痛的月经来潮区分开。痛经的发病率通常很难估计；然而，据估计，作为痛经的结果，10%和15%之间的 女性会经历充分的劳动能力丧失的痛苦，她们每月都耽误工作、学习或家务时间。可以把痛 经归类为原发性或继发性痛经。原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前 列腺素的敏感性增大或这两种原因，并且在较年轻的患者之中更常见。继发性痛经是作用 于子宫、输卵管、卵巢或骨盆膜的可以确认的病理性或医原性病症的继发性病症，并且在年 长患者中更常见。已经研制了各种治疗剂来用于治疗患有骨盆疼痛的患者。口服许多药剂，例如 阿司匹林、醋氨酚和NSAIDS(例如，布洛芬和萘普生)具有副作用，包括胃紊乱、胃肠出血 和溃疡形成，和肝脏与肾脏损伤。药物例如钙拮抗剂(硝苯地平)或解痉药(异克舒令 (IS0XUPRINE)，罂粟碱，利托君)可以抑制子宫活性，但因为它们的副作用，这些药剂限制 了临床可用性。MM本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛 经。本发明的方面包括透皮给予患者有效量的非留族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗 炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本发明方法中获得应用。 本文使用的术语“活性剂”、“药理学活性剂”或“药物”指的是化合物或其物质的 组合物，当给予有机体(人或动物)时，它们通过局部和/或全身作用，可以引起所需要的 药理学和/或生理效果。本文的活性剂是非留族抗炎药(NSAIDS)和其药理学可接受的盐、 碱、酯、酰胺、衍生物或前体药物。“治疗”是指与使患者受折磨的病理性病症有关的症状的至少一种改善，其中广义 上使用改善，指的是至少一个参数的大小得到降低，例如，与所治疗的病理性病症有关的症 状，例如，疼痛的程度，或其它相关副作用。就完全预防或部分预防疾病或其症状而言，效果 可以是预防性的，和/或，就部分或完全治愈疾病和/或疾病所造成的不良影响而言，效果 可以是治疗性的。由此，作为本文使用的术语，本发明“治疗”患者的方法包括预防易感染 个体的病症或症状(例如骨盆疼痛)和治疗临床上有症状个体的病症或症状。“疼痛减轻”是指患者所感受的疼痛的水平或严重程度降低，这可以用本领域已知的和下面公开的疼痛评价工具来评价。例如，“疼痛减轻至少50%”是指患者感受和/或报 告疼痛的水平或严重程度低于患者最初所感受疼痛水平的一半，这可以用下面公开的任何 合适的疼痛评价方法来评价。“治疗有效性”或“有效量”是指给予患者、以便提供所需要的治疗效果的活性剂 (例如非留族抗炎剂)的非毒性的、但足够的数量。有效量是足以减轻或终止骨盆疼痛的剂 量。有效量随患者的年龄和身体条件、所治疗疼痛的严重程度、所治疗的任何病症的性质、 治疗的持续时间、任何并行治疗的性质、所使用的药用填料(如果有的话)和在本领域技术 人员的知识和专业范围之内的类似因素而变化。“透皮”给药是指将药物(即活性剂)给予个体的皮肤表面，以使药物通过皮组织 并进入患者的血流中，由此提供治疗效果。皮肤的“面积”是指所递送的活性剂组合物所通过的面积，用其来限定完整未破损 的有生命的面积，其中皮肤是角质化皮肤。皮肤的给定面积可以在ICM2至200CM2的范围， 例如2CM2至100CM2，并且包括4CM2至50CM2。使用术语“身体表面”指的是皮组织，具体指 的是角质化皮肤。本文使用的“单位剂量”或“单位剂型”是指适合作为人患者的单位剂量的物理分 散单位，每个单位含有预定数量的药物(即药理学药剂)，该数量与可药用稀释剂、填料或 赋形剂结合足以产生预期效果。本发明的药理学药剂的单位剂型的标准取决于例如，在患 者中所使用的具体药理学药剂和要获得的效果，与具体药理学药剂相关的药效学，等等。“可药用载体”是指组合物中的组分，例如载体、稀释剂、赋形剂，等等，其与目标活 性剂组合物的一或多种药理学药剂及其它任选组分相容，在这方面，可药用载体可以同药 理学药剂相结合，不会消除一或多种药理学药剂的生物或治疗有效活性，并且适合于在本 文所提供的患者中使用，没有过度的不良副作用(例如毒性、发炎或过敏反应)。当药学药 剂所提供的危险超过益处时，副作用是“过度”的。详细说明本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛 经。本发明的方面包括透皮给予患者有效量的非留族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗 炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本方法中获得应用。在更详细地描述本发明之前，应该理解，本发明不局限于所描述的具体实施方案， 其当然可以变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并不 是用来加以限制，这是由于本发明的范围仅仅由附加的权利要求来限定。在提供数值范围的情况下，应该理解，除非上下文清楚地另外规定，否则在该范围 的上下限之间的每个居中值(到该下限单位的十分之一)和该宣称范围中的任何其它确定 或居中值都包括在本发明范围之内。这些较小范围的上下限可以被独立地包括在较小的范 围内，并且还包括在本发明范围之内，接受在所指定的范围内的任何具体排除限制。如果所 指定的范围包括一个或两个限制，排除所包括的限制中的任何一个或两个的范围也包括在 本发明中。本文用数值提供某些范围，在数值之前使用术语“大约”。本文使用术语“大约”来 对它后面的精确数值提供字面支持，以及对接近或近似于该术语后面数值的数值提供字面 支持。在确定某一数值是否接近或近似于一个具体列举的数值时，接近或近似于未列举的数值可以是一个数值，该数值在其存在的上下文中提供具体列举的数值的实质等同值。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通 技术人员通常所理解含义相同的含义。虽然还可以在本发明的实践或试验中使用与本文所 描述那些相似或等效的任何方法和物质，但现在描述代表性的说明性方法和物质。将该说明书中引用的所有出版物和专利通过引证结合到本文，如同每个单一出版 物或专利是具体和单独地指明被引证结合那样，并且通过引证结合入本文以披露和描述与 引用该出版物有关的方法和/或原料。任何出版物的引用都是为了在申请日之前公开其内 容，不应该理解为由于先前的发明而使本发明不享有居先于这种出版物的权利的承认。进 一步的，所提供的出版日期可以不同于实际出版日期，其可能需要独立地确定。注意到，本文和附加权利要求中使用的单数形式“一种㈧”、“一个(AN) ”和“该 (THE) ”包括多个对象，除非上下文另外清楚地予以规定。进一步注意的是，权利要求可以撰 写成排除任何任选的要素。因此，这种声明用来充当在前的基础，以便使用与权利要求要素 的叙述有关的排它性术语例如“只”、“仅仅”等等，或使用“否定的”限制。应注意，如同绘制一些化学结构的常规方式一样，为了清楚的目的，省略了绘制结 构中的一些氢基团，但应该理解它是存在的，例如，在绘制结构中需要完全填写碳的价键的 情况下。本领域技术人员阅读本公开后可以明确的是，本文描述和举例说明的每个单独的 实施方案具有独立的组成部分和特征，其可以容易地与没有背离本发明的范围或精神的任 何其它一些实施方案的特征区分开，或容易与这些特征相结合。按照所列举事项的次序，或 按照逻辑上可能的任何其它次序，可以进行所列举的任何方法。方法正如上面概括的那样，本发明提供了治疗患者痛经的方法。本发明治疗的患者通 常是温血动物患者，更具体地说，雌性温血动物患者，例如人类女性患者。本发明方法治疗 的痛经包括原发性和继发性痛经，例如，下面更详细描述的痛经。本发明方法的方面包括给患者的皮肤位点局部施加透皮性非留族抗炎药组合物 (透皮NSAID组合物)，其施加方式应该足够给予所述患者有效量的NSAID，以便治疗患者的 所述痛经。在本发明的方法中，将透皮NSAID组合物(在下面更详细描述其实施方案)施 用于患者的皮肤位点，例如患者的角质化皮肤位点。在给皮肤位点施加该组合物之后，使局部组合物保持在皮肤位点上一段时间 (即，时间周期)，该时间应该足够给予患者有效量的NSAID。在某些实施方案中，局部制剂 在皮肤位点上保持的时间范围是6小时至7天，例如，12小时至3天，包括1至2天。在给患者施加透皮NSAID组合物之后，与未经治疗的对照相比较，患者会感受到 统计上显著的疼痛(包括骨盆疼痛)减轻。按照本发明的方法的疼痛评价可以包括但不局 限于评价工具，例如MCGILL疼痛问卷(MPQ)，其可以包括疼痛反应指数(I3RI)和现时疼痛 指数(PPI)，视觉模拟评分(VAS)，敷字化量表，分类量表，疼痛表情评估，等等。还可以使用 本领域已知的类似的疼痛评价工具和调查。除了骨盆疼痛评价之外，在一些实施方案中，评 价还可以包括评价相关症状的存在和严重程度或强度，相关症状例如背痛和恶心。在一些 实施方案中，疼痛评价还可以包括本领域已知的客观测度，例如，测定生理参数，例如血压， 或使用探测器来测定生理参数，等等。
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在评价患者所感受的疼痛程度过程中，可以评价使用本发明的组合物和方法所造 成的疼痛减轻的起始时间、疼痛减轻的程度和疼痛减轻的持续时间。例如，可以在给予本组 合物之前、以及给予本组合物之后，例如在15分钟、30分钟、60分钟、120分钟时，等等，评价 患者感受的疼痛水平。如果靶向症状，例如，骨盆疼痛，在除去透皮组合物之后产生复发，可以施加新的 透皮组合物。根据需要和如果希望，可以重复该方法，并且希望获得靶向痛经病症的治疗， 例如，疼痛减轻。在一些实施方案中，本方法中所使用的非留族抗炎剂的渗透是控制释放制剂，并 且在施加组合物之后几小时期间内，患者感受到疼痛减轻。在一些实施方案中，组合物包含 活性剂的制剂，其可以使快速吸收和控制释放制剂相结合。本发明组合物所施加的皮肤位点可以变化，只要能施加给皮肤位点组合物、导致 NSAID活性剂的充分给予患者、以使治疗患者的靶向痛经病症即可。在某些实施方案中，皮 肤位点是躯干皮肤位点，例如，背部，胸部，腹部，等等，在某些实施方案中，皮肤位点是腹部 皮肤位点。施加到皮肤位点的组合物数量可以变化。例如，在局部给药是施加到腹部的贴片、 溶液剂、凝胶剂、洗剂、乳膏剂、泡沫剂或气雾剂的情况下，所施加组合物(贴片形式)的覆 盖面积可以覆盖患者皮肤位点(例如，腹部皮肤位点)的1至200CM2，例如2至100CM2，包 括4至50CM2。如果需要的话，组合物可以包括覆盖物(任选地施加到它的上面)。方便地， 组合物可以以单位剂量形式提供。给患者施加透皮NSAID组合物可以导致对患者的NSAID的治疗效果足以治疗患者 的靶向痛经状况。在一些实施方案中，在月经起始或在症状起始时，患者可以应用本组合物，以便治 疗靶向痛经状况(例如，骨盆疼痛)的症状。在其它实施方案中，患者可以在月经起始之前 或在症状起始之前应用本组合物，以便防止症状(例如，骨盆疼痛)出现。在某些实施方案 中，患者已经计算或确定了月经开始的时间，并且在月经起始之前一段时间给皮肤位点施 加透皮NSAID组合物，例如，在月经起始之前2天或更多天，例如，在月经起始之前1天或更 多天。在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断患者是否存在靶向痛经病症。使用的 诊断方案可以变化。在某些实施方案中，诊断方案可以包括完全的历史和身体检查，以及 检验，包括血液检验、尿分析、反射镜测试，在某些情况下，包括诊断和/或治疗程序，例如 腹腔镜检查。评价患者可以包括在治疗前后，测定疼痛的时间、性质和严重程度。在痛经 病症的目标系统是疼痛的情况下，例如骨盆疼痛，骨盆疼痛可以是急性、慢性和/或周期性 的，例如，在经血期间加重，即原发性或继发性痛经的症状。可以使用本发明的方法和组合 物来治疗由于原发性和继发性痛经所造成的骨盆疼痛。在年轻的患者之中，原发性痛经更常见，而继发性痛经在年长的患者中更常见。有 证据说明，原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前列腺素的敏感性增大 或这两种原因都存在。继发性痛经是作用于子宫、输卵管、卵巢或骨盆膜的可以确认的病理 性或医原性病症所引起的，或是其继发性病症。当这些过程改变骨盆结构中或其周围的压 力时，疼痛结果可以改变或限制血流，或引起骨盆腹膜的发炎。这些过程可以与月经正常生理机能组合起作用，产生不适感，或它们可以独立地起作用，同时它们的症状在月经期间变 得显著。当在月经周期之间出现症状时，这些过程可以导致慢性骨盆疼痛来源。可以将继发性痛经和慢性疼痛的原因广泛地归类为子宫内或子宫外的原因。可以 影响骨盆脏器并引起急性疼痛的几乎任何过程都可能是慢性疼痛或继发性痛经的原因。可 能的子宫内原因包括但不局限于子宫内膜异位，肌瘤，息肉，子宫节育器(IUCD)，感染和 良性病症，例如子宫颈狭窄。可能的子宫外的原因包括但不局限于子宫内膜异位，良性和 恶性肿瘤，囊肿，各种原因引起的炎症或感染，粘附，诊断患有“心因性”疼痛的患者，和盆腔 充血综合征。子宫内膜异位是以子宫内膜良性侵入子宫肌肉系统中为特征的病症，常常伴有肌 肉系统的弥漫性肥大。据报道，这种病症占子宫切除病例的25%至40%之间。大体上，子宫 可能略微地增大，并且通常是勻称的。对于患有子宫内膜异位的患者来说，腹痛性痛经和月 经过多是最频繁出现的疾病。子宫内膜异位中所见到的疼痛常常指的是直肠或骶骨疼痛。 在大约15%的病例中同时存在子宫内膜异位。子宫内膜异位的最后诊断必须在显微镜下进 行。肌瘤或子宫纤维瘤是最频繁出现的人类肿瘤，并且据报道，20%超过30岁的女性 和30%超过40岁的女性存在这种肿瘤。这些肿瘤的大小不同，从非常小至重量超过100 磅。尽管这些肿瘤可以存在于子宫、宫颈或阔韧带的任何部分中，但最可能成为继发性痛经 起由的是引起子宫和子宫腔变形的那些部分。人们认为疼痛是由正常子宫肌肉活动中断或 子宫内压力改变所引起的。纤维瘤的诊断通常基于身体诊断发现子宫增大和扭曲来进行 的。息肉是不常见的痛经病因，然而，子宫腔内的有蒂息肉是月经疼痛的原因。当足够 大至有症状的时候，由于子宫增大或脱出宫颈，这些增长通常是可检测的。继发性痛经的常见的医原性病因是子宫节育器(IU⑶)。IU⑶的存在可以导致子 宫活动性增加，这可能是痛苦的，特别是对于还没有孩子的女性。感染和其后遗症可以导致继发性痛经或慢性骨盆疼痛。当活动(ACTIVE)感染存 在时，其常常以急性方式出现，并且可以按照上面所讨论的方式进行诊断。感染所造成的疤 痕和腹腔内粘附可以导致骨盆脏器的运动受限和疼痛。疼痛可能仅仅在月经、性交、大便或 肉体活动期间感受到，或在性质上是稳定和慢性的。诊断可以根据骨盆感染历史作出，尤其 是重复性急性发作，同痛苦的骨盆检验、附件的增厚和骨盆脏器的运动受限相结合。阴道和宫颈的良性疾病例如子宫颈狭窄是月经或其它骨盆疼痛的不常见的原因。 用窥器检查来对宫颈进行检查，可以显示病变的存在。可以利用探针来确定子宫颈的狭窄。骨盆疼痛的子宫外原因包括子宫内膜异位，其是类似于正常子宫内补的组织在子 宫外部的各种位置异常出现的一种病症。可以安放内膜植入片的主要位置是卵巢；子宫 韧带；直肠阴道隔；骨盆腹膜、(输卵)管、直肠、乙状结肠和膀胱；和更远的位置，例如肚脐 和阴道。内膜植入片的大小可以变化，从针头大小至几厘米大的骨盆块。子宫内膜异位在 30和40岁之间的白种女性中最常见。尽管大约8-10%的患者存在急性症状，但大部分患 者存在严重的痛经，同时涉及背部和直肠疼痛。在临床上另外存在例如慢性盆腔炎的患者 中，子宫骶骨区域中存在结节可以提高子宫内膜异位的可能性。在子宫或附件结构中产生的或扩散到其中的良性或恶性肿瘤是痛经或骨盆疼痛的病因。在骨盆检验中，肿块的存在应该能够提示医生来考虑肿瘤的可能性。慢性发炎可以是慢性骨盆疼痛和痛经的原因。因为炎症的活性效果，或由于过去 感染所产生的疤痕，可以出现这种后果。以前的炎性过程或外科手术介入所产生的粘附可 以是慢性骨盆疼痛和痛经的原因。在评价这种可能的病因过程中，患者的历史是有帮助的。在大约5-10%患有慢性骨盆疼痛的患者中，还没有可以确定的确切病因。在某些 情况下，这些患者被诊断为“心因性”痛经或慢性骨盆疼痛。在这些患者中，疼痛本身可能 会变成疾病。只是在已经消除其它身体因素以后，才可以进行这种诊断。盆腔充血综合征可以在卵巢和骨盆静脉曲张(与腿的静脉曲张相似的存在下看 到。另外，腹壁、膀胱、直肠、乙状结肠和骨盆的骨胳组成部分都可能是急性或慢性骨盆疼痛 的潜在原因。这些区域中的每一个应该包括在患有骨盆疼痛疾病的患者的病史和身体评价 中。上述讨论到的病症是在继发性痛经的诊断过程中所考虑的可能原因。在评价患者 过程中，例如抱怨月经量大，并伴有疼痛，可能暗示着子宫内膜异位、肌瘤或息肉。感觉骨盆 沉重感或腹位外形改变，会增加腹内肿瘤形成的可能性。发热、寒冷和不适感暗示着炎性过 程。同时存在的不孕疾病可能说明存在子宫内膜异位的可能性，等等。在女性中，在她们接近二十岁至二十多岁前期的年龄段，原发性痛经的发病率是 最大的。在年轻女性的头三至六个月经周期期间，出现真实的原发性痛经的机率很小。发 病率随着年龄增大而降低，但甚至可以影响40多岁的女性。分娩似乎不会影响发病率。原发性痛经的疼痛常常大于继发性痛经时经历的疼痛。除了疼痛之外，这些患者 常常感受到使人虚弱的恶心、呕吐、腹泻和有症状的血管收缩。对于患有原发性痛经的女性 来说，这可能是使其生活显著失调的原因。疼痛典型地刚好在月经的起始前或后开始，并且 持续大约48至72小时。在月经的第一或第二天，疼痛常常是最严重的。有证据说明，原发性痛经的出现是因为子宫前列腺素F2A的增加、对前列腺素的 敏感性增大或这两种原因。前列腺素F2A是有效的子宫肌肉刺激物。前列腺素F2A的水平 升高可以导致子宫收缩活动性、局部缺血和疼痛的提高。前列腺素F2A还是胃肠道的平滑 肌的有效刺激物，导致常常感受到的恶心、呕吐和腹泻症状。前列腺素是通常在细胞壁中发现的脂肪酸的衍生物。在黄体酮的影响下，子宫中 产生的前列腺素增加，在月经开始时或开始以后不久达到峰值。一旦月经开始，从脱落的子 宫内膜中释放出所形成的前列腺素。另外，子宫内膜细胞的坏死可以为合成过程提供增加 的底物。子宫中产生两种主要的前列腺素前列腺素F2A和前列腺素E2。前列腺素F2A是 有效的平滑肌刺激物和血管收缩剂。前列腺素E2是有效的血管扩张剂和血小板分解剂。前 列腺素E2涉及原发性月经过多的病因。在原发性痛经的患者中，子宫收缩力量的增加可能是惊人的。在正常月经期间，产 生50至80MMHG的压力并持续15至30秒的收缩不是罕见的。这通常以十分钟收缩一至四 次之间的频率发生。子宫中的正常静止压力通常是5至15MMHG。然而，在痛经女性中，收缩 可以达到超过400MMHG的峰值压力，并且持续90秒以上。收缩还可以更频繁，同时在收缩 之间小于15秒。子宫中的基线压力有时可以高达80至100MMHG。这种大小的压力和持续 时间可以导致显著的局部缺血。产生痛觉的确切机理还是未知的。最近的研究显示，疼痛 和疼痛减轻与下列参数之间具有强相关性子宫工作、收缩的最高压、频率和性质、压力变化速度和在子宫收缩之间“静止”的性质。原发性痛经患者通常存在周期性的不适感，一月又一月，间歇性的下腹痛出现在 月经的第一至第三天。疼痛广泛地位于耻骨上区域，同时辐射到周围，并且可以达到背部。 分娩状疼痛被称作“来来回回的疼痛”，并且患者常常使用拳头打开和闭合来解释她们的描 述。这种疼痛常常伴有中度至严重的恶心。呕吐和/或腹泻也是常见的。患者常常弯成胎 儿型体位，以便努力减轻疼痛。许多患者说，已经尝试用加热垫或热水瓶来努力减轻她们的 不适感。在大部分具有痛经或慢性骨盆疼痛的不适感的患者中，身体检查，如果不是诊断 本身，通常可以提供诊断线索。子宫出现不对称的或不规则的增大暗示着肌瘤或其它肿瘤。 子宫的对称增大常常存在于子宫内膜异位的情况下，并且当存在子宫内息肉时，也偶尔出 现这种情况。在子宫的后凹窟(CUL-DE-SAC)和受限运动中存在疼痛肌结节暗示着子宫内 膜异位。在由于粘附或炎症所造成的骨盆疤痕病例中也发现了子宫的受限运动。炎性过程 常常导致附件结构的增厚。这种增厚可以在身体检查过程中触摸到。原发性痛经患者的身 体检查应该是正常的。应该没有可触摸得到的子宫或附件的异常。窥镜和腹位诊察应该类 似于正常。如果在实际症状期间检验患者，常常发现她们没有血色和处于“休克状态”。然 而，在没有充分评价和消除其它可能原因的情况下，不应该进行原发性痛经的诊断。患有继发性痛经或慢性骨盆疼痛的患者的实验室评价可以包括血液检验，例如 评价过量失血的血细胞比容法。血沉速率可以帮助确定慢性炎性过程。用X射线、CT、MRI 等等对患者的放射性评价可以帮助检测是否存在疼痛的妇科和非妇科原因，例如，胃肠或 尿路疼痛。骨盆的超声诊察可以显示例如肌瘤、附件及其它肿瘤的存在和程度，或定位子宫 内IUCD。在骨盆疼痛的很多情况下，为了获得额外的诊断信息和/或疗法，需要对盆腔内器 官进行腹腔镜检查。在原发性痛经患者中，实验室和/或图像检验通常是正常的，并且主要 是具有排除继发性痛经原因的价值。一旦已经确诊了原发性或继发性痛经，并且已经评价和治疗了任何可治疗的疼痛 原因，那么可以使用本发明的非留族抗炎药组合物和方法来治疗与痛经有关的疼痛，例如， 如上所述的组合物和方法。在本方法中使用的透皮组合物包括非留族抗炎药物(作为活性剂)，存在于透皮 组合物中。在一些实施方案中，两个或更多不同的非留族抗炎药可以存在于本组合物中。 在一些实施方案中，非留族抗炎剂(例如氟比洛芬)是存在于透皮组合物中的唯一活性剂。 例如，透皮组合物可以包含非留族的抗炎剂，当以局部制剂形式给予时，其可以渗入皮肤 表面，从而使有效量的非留族抗炎剂到达血流中，而不需要额外的药剂，例如，渗透增强剂 (即，提供增加皮肤渗透性的药剂)。因此，在一些实施方案中，透皮组合物可以包含非甾族 的抗炎剂，不包含渗透增强剂(例如，亲水性的药剂，例如氢氧化物_释放剂，或亲脂性的增 强剂或辅助增强剂，例如脂肪醇，脂肪族醚或脂肪酸酯，包括多元醇例如丙二醇和甘油的脂 肪酸酯，或由亲水性组分和亲脂性组分组成的渗透增强剂)。在一些实施方案中，透皮组合物可以包含非甾族的抗炎剂(例如，氟比洛芬)作为 存在于粘合性组合物(例如，实施例I中的粘附物质)中的唯一活性剂。在粘合性组合物 中，可以将非留族抗炎剂(例如，氟比洛芬)进一步涂布在膜上，例如聚乙二醇对酞酸酯膜， 并且可以进一步具有衬里层(例如，聚酯机织织物或无纺织物)。在一些实施方案中，在粘合性组合物(将其涂布在膜上，将膜进一步放置在背上)中，透皮组合物可以主要由非甾族 抗炎剂(例如，氟比洛芬)组成。在本方法中使用的非留族抗炎剂是这样的非留族抗炎剂 当以局部制剂形式给予时，其可以渗入皮肤表面，以使有效量的非留族抗炎剂到达血流中， 导致患者的骨盆疼痛减轻。在本发明的方法和组合物中，可以使用任何合适的非留族抗炎组合物，例如，公开 在非留族抗炎药的示范性家族中的那些，如下面表1所示。表 1.非甾族抗炎药的示范性家族 *fda批准，用于原发性痛经由 smith rp gynecology in primary care. williams and^ilkins‘ baltimore' maryland，1996，p. 399 力口以 改进。有两种主要类别的nsaid化合物，其中每种具有下位组，如表1所示。烯醇酸类型 的药物似乎是前列腺素合成的主要类型ii抑制剂。这些药剂通过在形成pge2和pgf2a过程中抑制异构酶/还原酶步骤来起作用。在烯醇酸组中最常使用的药剂是苯丁唑酮和吡罗 昔康。在这些药剂之中，在半衰期、副作用等等方面是有差别的。羧酸盐是最通常使用的疼痛减轻(包括痛经)药剂。在这个主要组中，有四个家 族的化合物，它们具有独立的特性。水杨酸和酯通过将它们的乙酰基给予酶而似乎可以抑 制环加氧酶。在乙酸组中可以看到提高的效能。尽管舒林酸(Curam)必须在变得有活性之 前还原成硫化物形式，但该组中的大部分药物可有效作为抗炎药和止痛药。在一些研究中， 抗炎痛显示了治疗痛经的效果，但口服副作用的中等发生率限制了它和该类别中的大部分 其它药物在治疗痛经中的应用。对于痛经来说，最通常使用的药物来自两种类型芳香基链烷酸(丙酸衍生物)和 氨茴酸(芬那酸)。布洛芬(Motkin, Rufen)和萘普生(NAPK_，Anapeox)通常用于治疗痛经。该 类别的其它药物(苯噁洛芬，酮洛芬，苯氧苯丙酸)已经用于疼痛减轻或关节炎治疗。布洛 芬是在痛经研究中的该类别的第一种药物，并且在随后的主观研究中已经显示了效果。萘 普生和萘普生钠的主观研究已经在痛经治疗中显示了良好的疼痛减轻效果，甚至在避孕环 的存在下也如此。在我国，甲灭酸(P ·)被批准用于治疗痛经，并且支持使用甲氯灭酸 (Meclomen)的临床研究也在较好地进行中。新的体外研究已经显示，甲氯灭酸可以抑制5-脂 氧合酶的活性。上面或在表1的表格中公开的任何非留族抗炎药可以在本发明的方法和组合物 中使用。本组合物的非留族抗炎剂可以是羧酸盐或烯醇酸化合物。羧酸盐化合物可以包 括但不局限于水杨酸、吲哚乙酸、丙酸和芬那酸。烯醇酸化合物可以包括但不局限于吡 唑啉酮和昔康(Oxkam)。可以在本发明中使用的化合物包括但不局限于丙酸衍生物，例如 酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，苯氧苯丙酸，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡咯芬，卡洛芬，奥沙 普秦，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，布替布芬，芬布芬和泰普菲酸；乙酰水杨酸；阿扎丙宗； 双氯芬酸；联苯吡胺；二氟苯水杨酸；依托度酸；氟芬那酸；抗炎痛；酮咯酸；甲氯灭酸；甲 灭酸；萘丁美酮；苯丁唑酮；吡罗昔康；水杨酸；舒林酸；甲苯酰吡酸；和上述的任一项的组
I=I ο在一些实施方案中，组合物可以包含一种以上的非留族抗炎剂。在一些实施方案 中，也可以使用这种NSAIDs的可药用类似物，包括盐、酯、酰胺、前体药物或其它衍生物。在 某些实施方案中，非留族抗炎剂以游离碱形式存在于组合物中，以便促进药剂渗透过皮肤 表面。按照本方法，当局部给药等时，存在于本组合物中的非留族抗炎剂的数量应该足 够提供有效量的药剂。存在于透皮制剂中的非留族抗炎剂的确切数量取决于具体使用的药 剂，并且可以在0. 1至50% (W/W)的范围，例如0. 5至20% (W/W)，包括1至10% (W/W)，包 括 1 至 5% (W/W)。在一些实施方案中，本组合物的制剂是快速吸收制剂，从而可以使活性剂(即非 甾族抗炎活性剂)的吸收速率快速地吸收通过皮肤表面，进入到患者的系统循环中。在一 些实施方案中，本组合物的制剂是控制释放制剂，从而可以使活性剂(即非留族抗炎活性 剂)的吸收速率随着时间以特定的一或多个速度释放。在一些实施方案中，本组合物的制剂是快速吸收和控制释放制剂的组合制剂，从 而可以使非留族抗炎活性剂快速地吸附通过皮肤表面，进入到患者的系统循环中，并且活性剂随着时间的推移也以特定的一或多个速度释放。 局部非留族抗炎剂组合物可以是下列形式贴片，乳膏剂，洗剂，泡沫剂，软膏剂， 糊剂，溶液剂，凝胶剂，乳剂，混悬剂，溶液剂，敷药棒，胶冻剂，涂剂，粉剂，气溶胶喷射剂，或 可以制备成脂质体、微团或微球体。在一些实施方案中，本方法可以包括使用给药装置， 或物理性地增加皮肤渗透的方法，例如，电泳技术，例如离子电渗疗法，或超声波法(使 用超声)，以便增加活性剂组合物的物理性渗透。在一些实施方案中，当以局部制剂形式 给药时，透皮组合物可以渗入皮肤表面，从而可以使有效量的非留族抗炎剂到达血流中， 不需要物理性增加皮肤渗透的给药装置或方法。在某些实施方案中，可以通过透皮贴片 或膜系统给予一或多种药理学药剂，例如或类似于下列美国专利中所描述的那些，例如 US 6，645，520 ；6，503，532 ；5，302，395 ；5，262，165 ；5，248，501 ；5，232，702 ；5，230，896 ；
5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，302 ；5，154，922 ；5，139，786 ；5，122，3835，023，252 ；4，978，532 ；5，324，521 ；5，306，503 ；5，302，395 ；5，296，230 ；5，286，4915，252，334 ；5，248，501 ；5，230，896 ；5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，3025，171,576 ；5，139，786 ；5，133，972 ；5，122，383 ；5，120，546 ；5，118，509 ；5，077，0545，066，494 ；5，049，387 ；5，028，435 ；5，023，252 ；5，000，956 ；4，911，916 ；4，898，734
4，883，669 ；4，882，377 ；4，840，796 ；4，818，540 ；4，814，173 ；4，806，341 ；4，789，547 ； 4，786，277 ；4，702，732 ；4，690，683 ；4，627，429 ；和 4，585，452，本文结合其公开内容作为参考。使人们感兴趣的实施方案包括适合于保持与接受者的表皮密切接触一段时间的 不连续贴片或膜或硬膏剂或“粘附物质”等等形式的药理学制剂。例如，这种透皮贴片可以 包括粘附基质层，例如聚合物层，或“储层”，在其中容纳一或多种药理学药剂。粘附基质层 (当存在时)包含适合用于医学应用的胶粘剂，例如聚合物胶粘剂，包括但不局限于例如， 丙烯型、合成橡胶型和天然橡胶型物质。在一些实施方案中，可以将硬膏剂或粘合剂形式的 药理学制剂涂布在膜(例如，聚乙二醇对酞酸酯(PET)膜)上。在这种实施方案中，含有 非甾族抗炎剂的粘合性组合物可以具有30至400 μ M的厚度，例如，50至300 μ Μ，或70至 250 μ M0在一些实施方案中，胶粘剂是烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其存在数量是 40訂％或更多。在一些实施方案中，使用一种类型或两种类型或更多类型的烷基(甲基) 丙烯酸酯与一种类型或两种类型的更多类型的共聚合单体的共聚物，在一些实施方案中， 存在一种类型或两种类型或更多类型的烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其数量是大约 50WT%至大约98WT% ；和存在一种类型或两种类型的更多类型的共聚合单体，其数量是大 约2WT%至大约50WT%。合适的烷基(甲基)丙烯酸酯包括伯至叔醇的酯，例如，烷基的碳 数是2至18，或4至12。在一些实施方案中，使用丙烯酸或甲基丙烯酸。合适的共聚合单 体通常具有至少一个参与共聚合反应的不饱和双键，或侧链上具有官能团的单体。官能团 包括，例如，羧基，例如(甲基)丙烯酸，衣康酸，马来酸，亚砜基(SULF0XYL)，例如苯乙烯磺 酸，磺丙基(甲基)丙烯酸酯，烯丙基磺酸；羟基，例如(甲基)羟乙基丙烯酸酯，(甲基) 羟基丙基丙烯酸酯；氨基，例如氨乙基(甲基)丙烯酸酯，二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸 酯；酰胺基，例如(甲基)丙烯酰胺，二甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基丙烯酰胺；和烷氧 基，例如甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯，甲氧基乙二醇(甲基)丙烯酸酯，甲氧基聚乙二醇
13(甲基)丙烯酸酯。适合于共聚合的其它单体包括但不局限于N-乙烯基-2-吡咯烷酮，甲 基乙烯基吡咯烷酮，(甲基)丙烯腈，醋酸乙烯酯，乙烯基丙酸酯，乙烯基吡啶，乙烯基哌啶 酮，乙烯基嘧啶，乙烯基哌啶，乙烯基吡嗪，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己内酰胺，乙烯 基噁唑和乙烯基吗啉。合适的丙烯型胶粘剂包括但不局限于丙烯酸-辛基丙烯酸酯共聚 物；2-乙基己基丙烯酸酯_乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液；2-甲氧基乙基丙烯酸酯_醋酸乙 烯酯共聚物；丙烯酸2-乙基己基酯-2-乙基己基甲基丙烯酸酯_十二烷基甲基丙烯酸酯共 聚物；和丙烯酸甲酯_丙烯酸2-乙基己基酯共聚物树脂乳剂。有益的还有合成橡胶胶粘剂。合适的合成橡胶型胶粘剂包括但不局限于苯乙 烯_异戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物，聚异丁烯，异戊二烯橡胶，苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌 段共聚物，丁苯橡胶和硅橡胶在一些实施方案中，胶粘剂包含一种类型的合成橡胶。在其它 实施方案中，胶粘剂包含两种或多种类型的合成橡胶。在一些实施方案中，合成橡胶型胶粘 剂或天然橡胶型胶粘剂具有低粘附力。在这些实施方案中，可以加入一或多种粘附力增强 剂，以便增加粘附力。合适的粘附力增强剂包括但不局限于多萜树脂类型，石油树脂类型， 松香类型，松香酯类型和油溶性酚。基质层可以与支撑物或衬垫(例如聚酯机织织物，或无纺织物)操作性相关联。 贴片还可以包含独立的含有非药物的粘附层和/或防护涂层。对于贴片或类似制剂，制剂 可以具有任何方便的形状。在某些实施方案中，制剂可以具有环形或椭圆形。在一些实施 方案中，可以将贴片切为所需要的形状。在某些实施方案中，制剂可以具有深色或黑色背 衬料。在一些实施方案中，活性剂可以是凝胶形式，例如，公开在美国专利6，346，271和 5，897，271中的那些，将其结合到本文中作为参考。适合于透皮给药的药理学制剂还可以通 过离子电渗法递送，并且可以采用任选缓冲的药理学药剂化合物的水溶液形式。合适的制 剂可以包含柠檬酸盐或BIS/TRIS缓冲液(PH6)或乙醇/水，并且可以含有合适数量的活性 组分。本组合物的非留族抗炎药可以与一或多种额外的活性剂共同给予，例如，其它药 理学活性剂。因此，除了非留族抗炎剂之外，本组合物可以任选含有至少一种用于治疗病症 例如骨盆疼痛、痛经的其它治疗剂。相应地，药剂可以单独给予，或与适当的联合物一起或 在适当的联合物中给予，以及以结合的方式，与其它药学活性化合物共同给予。本文使用的 “与...一起给予”是指在足够接近的时间内给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂 (包括一或多种其它药理学药剂)，与在相同时间点给予一种药理学药剂和至少一种其它 佐剂(包括一或多种其它药理学药剂)时所获得的结果相比较，所观察到的结果难以分辨。 药理学药剂和至少一种其它佐剂可以同时给予(即，并行)或顺序给予。同时给药可以如 下进行在给药之前，将至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂混合，或在相同时间点给 予药理学药剂和至少一种其它佐剂。这种给药可以在不同的解剖学位点处进行。词语“并 行给药”、“组合给药”、“同时给药”或“同时给予”还可以互换使用，并且是指在相同时间点 给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂，或在给予一种之后立即给予另一种。在后 面的案例中，在足够接近的时间内给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂，所产生 的结果是协同的，和/或，与在相同时间点给予至少一种药理学药剂和至少一种其它佐剂 所获得的结果相比较，产生的结果是难以分辨的。或者，药理学药剂可以与佐剂分开给予， 这可以导致协同效应或独立的效果。本文描述的方法和赋形剂仅仅是示范性的，一点也没有限制的意思。本组合物还可以包含局部、透皮或透粘膜制剂的可药用载体或任何其它必要的组 分和递送装置，例如增溶剂，悬浮剂，分散剂，防腐剂，动物和植物脂肪、油或蜡，稳定剂，增 稠或胶凝剂，缓冲剂或胶粘剂。可药用组分的非限制性例子包括但不局限于任何标准药学 载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳剂，例如油/水乳化液或水/油乳化液，微乳状液和 各种型式的湿润剂。本发明组合物使用的合适的非毒性可药用载体对药学制剂领域技术人 员来说是显而易见的，实例描述在下述文献中REMINGT0N' S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19. SUp.THEDITI0N, A. R. GENNAEOjED.，1995。合适载体的选择取决于所需要的具体剂型的确切性质， 例如，是否将活性组分配制为乳膏剂、洗剂、泡沫剂、软膏剂、糊剂、溶液剂或凝胶剂，以及取 决于活性组分。实用性本发明的方法可以在治疗痛经中获得应用，包括原发性和继发性痛经。如上面所 述，治疗是指靶向痛经病症(例如疼痛，例如，骨盆疼痛)的至少一种症状的改善。在一些实施方案中，本方法可用于治疗具有中度痛经历史(至少5年，例如至少8 年，或至少10年，等等)的患者。在其它实施方案中，本方法可用于治疗具有严重痛经历史 (至少5年，例如至少8年，或至少10年，等等)的患者。在本发明的一些方面中，本方法可 以包括治疗已经对其它治疗方法有抗力的、具有中度或严重痛经历史的患者。对其它治疗 方法有抗力是指用其它治疗方法未曾感受到与痛经相关症状(例如，骨盆疼痛或腹部绞 痛的程度，等等)的显著改善的原发性或继发性痛经的患者。正如以上的讨论，中度或严重 痛经可以是原发性痛经，或它可以是继发性痛经。本方法可以包括确定患者的月经何时开始的步骤。确定经期何时开始的方法可以 包括基于具体患者的经期日程和已知的时间长短，计算开始日期，还可以包括相关症状起 始的评价，例如头痛，腹胀感，恶心，乳房不适，等等，这些可能是由经前的水分保持或激素 波动所引起的。本方法可以包括在经期起始之前治疗患者。例如，本方法可以包括在月经起始 之前，例如，经期起始之前1天，或经期起始之前2天，给皮肤位点施加一段时间的透皮氟比 洛芬组合物(例如，氟比洛芬透皮胶带)。本方法还可以包括在经期期间治疗患者。例如， 本方法可以包括在经期期间，例如，2天或更多天，例如3天或更多天，或4天或更多天，或 5天或更多天，等等，给皮肤位点施加一段时间的透皮氟比洛芬组合物(例如，氟比洛芬透 皮胶带)。在一些实施方案中，本方法可以包括在经期起始之前，给皮肤位点施加一段时 间的透皮氟比洛芬组合物，并且在经期期间连续治疗一段时间。在一些实施方案中，本方法可以包括以足以治疗痛经患者的方式，给患有中度或 严重痛经的患者的皮肤位点施加3%氟比洛芬透皮组合物。例如，本方法可以包括给患有 中度或严重痛经的患者的皮肤位点施加3%氟比洛芬透皮组合物，以使患者一天接受总剂 量63MG的氟比洛芬。在一些实施方案中，氟比洛芬透皮组合物是氟比洛芬透皮胶带。本方法可以进一步用于治疗具有中度或严重痛经历史的患者，使用有效量的透皮 组合物，例如，透皮氟比洛芬组合物，以使痛经症状的疼痛强度降低。例如，本方法可以包 括用有效量的透皮组合物，例如，透皮氟比洛芬组合物，治疗具有中度或严重痛经历史的 患者，以使骨盆疼痛的疼痛强度降低。在一些实施方案中，与患者在用本方法治疗之前的月经周期期间所感受的骨盆疼痛程度相比，患者可以感受到疼痛，例如骨盆疼痛，明显减轻。 例如，在一些实施方案中，以足够局部给予有效量的氟比洛芬的方式给皮肤位点施加透皮 氟比洛芬组合物来治疗痛经患者，可以使疼痛明显减轻，例如，患者感受到的骨盆疼痛的水 平或严重程度“良好”或“出色”地减轻。在其它实施方案中，以足够局部给予有效量的氟比 洛芬的方式给皮肤位点施加透皮氟比洛芬组合物来治疗痛经患者，可以使疼痛明显减轻， 例如，患者感受到的最严重的骨盆疼痛的严重程度“良好”或“出色”地减轻。因此，本组合物可以在痛经(原发性或继发性痛经)的治疗中获得应用。相应地， 本发明提供了治疗痛经的新的和高效方法，包括原发性和继发性痛经。试剂盒本发明还提供了试剂盒，其可以在实践本方法中获得应用，其中本试剂盒至少包 括如上所述的透皮非留族抗炎剂组合物。在试剂盒中的本活性剂组合物可以存在于如上所 述的包装中。试剂盒可以包括适合于单次施加(例如，单位剂量或单剂量)或多次施加数 量的透皮非留族抗炎剂组合物。在组合物以足够施加一次以上的数量存在于试剂盒中的情 况下，可以提供多个包装(如上所述)，每个含有单次施加所需数量的透皮非留族抗炎剂组 合物。本试剂盒还可以包括在给患者递送非留族抗炎剂的方法中如何使用组合物的说 明书。说明书可以包括有关给药日程表等等的信息，和/或，如何使用包装的组合物的信 息。在某些实施方案中，本试剂盒可以包括如何使用组合物来治疗具体疾病症状例如原发 性痛经的说明书。说明书可以记录在合适的记录介质上。例如，说明书可以打印在基体上， 例如纸或塑料，等等。因此，说明书可以以包装插页的形式存在于试剂盒中，在试剂盒的容 器的标签或其组成部分中(即，与包装或副包装关联)，等等。在其它实施方案中，说明书以 电子存储数据档案(存在于合适电脑可读取的存储介质上，例如CD-ROM，软盘，等等)的形 式提供。提出下列实施例，以便给本领域普通技术人员提供如何进行和使用本发明的完全 公开和描述，并且这些实施例不是用来限制本发明人所认为的其发明的范围，也不是用来 表示下面的实验是进行的所有或唯一实验。虽然已经努力保证所使用数字(例如数量，温 度，等等)的精确性，但还应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量 份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是常压或接近常压。继I.氟比洛芬胶带A.制剂 B.制作在加工按照上述配方的局部硬膏剂组合物过程中，将苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯 嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、聚丁烯、二丁基羟基甲苯和液体石蜡加热熔化。然后将氟比 洛芬加入到上述胶粘剂中，搅拌混合，制备硬膏剂的粘附物质。将由此制备的粘附物质涂布 在聚对苯二甲酸乙二酯膜上，形成具有50至300 μ M厚度的粘附层。将获得的粘附层与聚 酯机织织物或非纺织物(其是衬垫)进行层叠，然后将得到的制品切成所需要的大小与形 状，制得所需要的氟比洛芬硬膏剂组合物。II.治疗痛经的氟比洛芬硬膏剂Α.方案在六个中度至严重痛经的女性中，按照上面I中所描述方法制备的氟比洛芬硬膏 剂配方显示了治疗或预防月经疼痛的应用性和效果。在经期起始之前和经期起始之后2-5 天，用FTD (3 %氟比洛芬，每天63MG)治疗六个女人(年龄24至36岁，具有8至25年时间 的中度至严重痛经的历史)1-2天。B.结果结果提供于下面表2中。表2 如上表所示，一个女人报告了 “出色的”结果，五个女人报告了“良好的”结果。这些女人中的三个具有长期的严重痛经历史，但当接受氟比洛芬 硬膏剂配方治疗的时候，仅仅报告了轻微或中度疼痛。尽管为了清楚理解而通过举例说明和实施例已经相当详细地描述了前述发明，但 在不背离附加权利要求的精神或范围的条件下，可以按照本发明的教导进行某些变化和修 饰，这对本领域普通技术人员是显而易见的。相应地，前面仅仅解释了本发明的原理。应理解，本领域技术人员可以设计出将本 发明的原理具体化并且包括在其精神和范围之内的各种排列方式，虽然本文没有明确地描 述或显示这些排列方式。此外，本文列举的所有实施例和条件性语言文字主要用来帮助读 者理解本发明的原理和由发明人提供的推动技术发展的概念，而且不应该将其理解为局限 于这种具体列举的实施例和条件。此外，在这里列举的本发明的原理、方面和实施方案以及 其具体实施例的所有陈述包括其结构和功能的等效物。另外，这种等效物包括目前已知的 等效物和将来研发的等效物，即，研发的可完成相同功能、与结构无关的任何要素。因此，本发明的范围不限于本文所显示和描述的示范性实施方案。相反，本发明的 范围和精神是由附加的权利要求具体表达的。
权利要求
治疗痛经患者的方法，所述方法包括以足够局部给予所述患者有效量的非甾族抗炎药(NSAID)，以便治疗所述痛经患者的方式，给患者的皮肤位点施加透皮非甾族抗炎药组合物。
2.按照权利要求1的方法，其中所述患者是女人。
3.按照权利要求2的方法，其中所述方法进一步包括对患有痛经的女人进行诊断。
4.按照权利要求2的方法，其中所述治疗包括降低所述痛经的疼痛强度。
5.按照权利要求1的方法，其中所述NSAID以0.1至50% (W/W)范围的数量存在于所 述组合物中。
6.按照权利要求1的方法，其中所述NSAID是氟比洛芬。
7.按照权利要求1的方法，其中所述透皮组合物是贴片。
8.按照权利要求7的方法，其中所述贴片包括粘附基质，粘附基质包含所述NSAID。
9.按照权利要求8的方法，其中所述粘附基质包括合成橡胶。
10.按照权利要求9的方法，其中所述合成橡胶是SIS。
11.按照权利要求1的方法，其中所述皮肤位点是腹部皮肤位点。
12.按照权利要求1的方法，其中所述痛经是原发性痛经。
13.按照权利要求1的方法，其中所述痛经是继发性痛经。
全文摘要
本发明提供了治疗患有痛经的患者的方法和组合物，痛经包括原发性和继发性痛经。本发明的方式包括透皮给予患者有效量的非甾族抗炎剂。本发明还提供了包括上述抗炎剂的透皮NSAID制剂和试剂盒，其可在实践本方法中获得应用。
文档编号A61F13/00GK101917945SQ200980102112
公开日2010年12月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月21日
发明者A·科里 申请人:帝国制药美国公司
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