蛋白激酶抑制剂及其用途的制作方法

专利名称：蛋白激酶抑制剂及其用途的制作方法
蛋白激酶抑制剂及其用途
背景技术：
蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，在调节广泛的各种细胞过程起着中枢作用， 维持对细胞功能的控制。以下为这些激酶的一部分清单Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、 dyrk2、印ha2、fgfr3, igflr、IKK2、JNK3、VEGFRU VEGFR2、VEGFR3 (也称作 Flt_4)、KDR、 MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、Src, TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、 c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAKl、LimK、Flt-3、Flt-I、PDKl 和 Erk。对这些激酶的抑制已经成 为一个重要的治疗标靶。已经知道某些疾病与血管生成(血管生长)和/或淋巴管生成(淋巴管生长)的 下调有关。这些疾病的例子包括淋巴瘤、眼部新生血管形成、角膜移植排斥、老年黄斑病变、 银屑癣、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎症疾病、动脉或移植后动脉硬化、子宫内膜异 位、肿瘤类疾病(包括实体瘤、液体瘤如白血病、以及转移物肿瘤疾病)。血管内皮生长因子受体(VEGFR)是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特点是具有带 7个免疫球蛋白样域的胞外结构域和胞内酪氨酸酶结构域。目前已经知道了各类VEGF受 体，例如 VEGFRl (也称 Flt-1)、VEGFR2 (也称 KDR)以及 VEGFR3 (也称 Flt-4)。VEGFR2 和 VEGFR3分别主要在血管和淋巴内皮上表达(Stacker等，FASEB J. 16 =9222-934, (2002))。 VEGFR3 传导淋巴管生成的信号(Detmar 等，Clin. Cancer Res.，12 (23) 6865-6868 (2006))， 而 VEGFR2 则与血管生成有关(Olsson 等，Nature Reviews Molecular Cell 二 ology，7， 359-371(2006))。血管内皮生长因子(VEGF)是大约40kDa的二聚糖蛋白，是胚胎形成与成人血管生 成过程中血管发育的内在调节剂。VEGFR3与两种VEGF VEGF-C和VEGF-D结合(Olsson等， Nature Reviews Molecular Cell 二 ology，7，359—371 (2006))。淋巴管与血管在一些方面是有不同的。大的集合淋巴管的管壁和瓣膜含有血管平 滑肌细胞，防止淋巴倒流。不过，淋巴毛细管与典型的血管毛细管不同，缺少周细胞和连续 的基膜，但具有大的内皮间开口(Lohela等，Thromb. Haemost. ,90 =167(2003)) 由于它们 的通透性较大，淋巴毛细管比血管毛细管更有效地允许肿瘤细胞通过。因此，淋巴管生成抑 制剂在降低肿瘤细胞的迁移性和侵入性、减少肿瘤转移以及破坏淋巴管形成等方面发挥重 要作用，这反过来减低细胞增殖。肿瘤细胞转移至局部淋巴结是转移性肿瘤扩散的早期症状。肿瘤细胞扩散由许多 机制介导，其中有组织侵入、淋巴感染、血液感染以及体腔或身体表面的直接移种。临床和 病理观察提示，很多肿瘤开始扩散的共同路径是通过淋巴系统。VEGFR3信号传导在肿瘤细 胞迁移和侵入、淋巴内皮细胞增殖和迁移、以及内皮细胞增殖和迁移上起着多方面的作用。 另夕卜，VEGFR3与各种各样的人恶性肿瘤，如肺腺癌、大肠腺癌、头颈癌、前列腺癌、白血病和 卡波氏肉瘤有关(Su，J-L 等，Cancer Cell，9，209-223 (2006))。血管生成被认为是直径生长超过大约l_2mm的肿瘤的先决条件。肿瘤小于l_2mm， 氧和营养物可通过扩散供给肿瘤细胞，但肿瘤大于2mm，不论它的起源位置和发生的原因， 其继续生长都取决于血管生成。
15
以下三个主要机制对于抑制肿瘤的血管生成抑制剂的活性发挥重要作用1)抑 制血管特别是毛细管生长成无血管静止肿瘤，这样由于细胞死亡与增殖达到平衡，不再 有净余肿瘤细胞生长；2)阻止肿瘤细胞迁移，这是通过血液不流向肿瘤或不自肿瘤流出 而引致的；以及3)抑制内皮细胞增殖，从而避免通常位于脉管内壁的内皮细胞对周围 组织所起的旁分泌生长刺激作用(R-Connell & J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114(2001))。VEGF是独特的，这是因为它们是已知的唯一血管生成生长因子能影响脉管过高通 透性以及影响与其它许多生长因子的表达或给予相关的水肿。产生VEGF似乎能介导脉管 过高通透性和水肿过程。VEGF的产生由炎性细胞因子如IL-I和肿瘤坏死因子刺激。因为 许多肿瘤(包括液体肿瘤和实体瘤)表达促炎性细胞因子，这些细胞因子的中枢作用是调 节VEGF-C和VEGF-D，所以VEGF的信号传导途径在治疗学上引起很大的注意。因为血管生 成和淋巴管生成在很多疾病状态具有重要作用，所以血管生成和淋巴管生成的调节剂已经 成为重要的治疗标靶。

发明内容
本发明一方面提供如通式I所示的化合物 W1 是 CR8 或 N，W2 是-C-C = C-Ar ；或者 W1 是 _C_C = C-Ar，W2 是 CR8 或 N ；Y 是-S-、-0-、-NH-或-NHCH2- ；X 是 N 或 N+-CT^^代表单键或双键；Ar是芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；其中芳基和杂芳基任选地和独立地被最多4 个以R3表示的基团取代，碳环基和杂环基任选地和独立地被最多4个以R43表示的基团取 代；R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、5-10 元杂环烷基、-C(O)OR5、-C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O) NR5R6, -NR5C(O) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C (0)R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S(O) PR5、-NR5S(O)pR5,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自是取代的或未 取代的；或者R1和R2可与它们的介于其间的原子一起形成取代的或未取代的(C5-C6)环烷 基环；P是0至2的整数；每个R3 独立地是i)卤素、-X1-OH, -X1-CN, -X1-OR10, -X1-CO2R10, -X1-NR10C (0) N (R10)2, -X1-NR10C (S) N (R10)2, -X1-NR10CO2R10, -X1-COR10, _X「N (R10)2, -X1-N+ (R10) 3、_X「OCOR10、 -XfSO2N (R10) 2、-X1-S (0) nR10、-X1-NR10S (0) nR10,-X1-NRl0COR10、_X「0C (0) N (R10) 2、-X1-CON (R10) 2或-X1-NR10CO2R10 ；或者 ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、 (C2-C6)炔基或(C2-C6)卤代炔基；或者iii)芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳烷基或杂芳 氧基，它们各自任选地和独立地被最多3个以下基团取代卤素、-CN、-Ol-NHy-NH(C1-C6) 烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷 氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷 基或-CO2H ；或者iv)碳环基或杂环基，它们各自任选地和独立地被最多3个以下基团取 代卤素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -CONH(C1-C6)烷 基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO(C1-C6)烷基、_C02H、芳基、杂芳基、氧和硫代；每个X1独立地是共价键、(C1-C6)亚烷基，(C1-C6)亚烯基或(C1-C6)亚炔基；每个R4独立地是以R3表示的基团、氧和硫代；变量η是0至2的整数；每个R5和R6独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或苯基；其中所述烷基、 环烷基和苯基任选地和独立地被卤素、-CN、-OH、-NH2, -OCF3> -OMe或(C1-C3)烷基取代；R7和R8独立地是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-0R5、 (C3-C8)环烷基、5-10 元杂环烷基、-C (0) OR5、-C (0) R5、-OC (0) R5、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0) PNR5R6、-NR5R6、-SR5、-NR5S (0) PR5，其中 所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基各自是取代的或未取代的；每个Riq 独立地是 H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环 烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔 基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被 卤素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-CONH2, -CONH(C1-C3)烷 基、-CON((C1-C3)烷基)2、-CO(C1-C3)烷基、-C02H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3) 烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C3-C7)环烷基或苯基 取代。本发明的范围也包括实施例1-42和表I所列的化合物及其药学上可接受的盐。另外，本发明提供一种治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的方法，所述方法包括向 该受试者给予有效量的通式I所示的激酶抑制剂。本发明提供一种减低癌症受试者的癌症转移的方法，所述方法包括向该受试者给 予有效量的通式I所示的激酶抑制剂。本发明的其它实施例包括通式I所示的化合物用作药物；通式I所示的化合物 在制备治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的药物中的用途；以及通式I所示的化合物在制备 抑制(减低)癌症受试者的癌症转移的药物中的用途。本发明还包括通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗上使用。本发明 还包括本发明公开的蛋白激酶抑制剂，即通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在 治疗上的用途，例如治疗需要抑制激酶蛋白的受试者，所述受试者患有过度增殖性疾病或 炎症疾病。本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含有效量的通式I所示的化合物或 其药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
1具体实施例方式本发明一方面提供通式I所示的新颖化合物，它们可用于治疗过度增殖性疾病和 炎症疾病。具体地，本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂。结果，本发明第一方面提供通式I 所示的新颖化合物及其药学上可接受的盐和具有药学活性的衍生物，它们可用于治疗需要 抑制蛋白激酶的受试者。通式中各变量的定义和特定定义将在以下段落中给出。Ar如上所描述。或者，Ar选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、IH-吲哚基、2-氧-二 氢吲哚基、苯并[l，3-d]间二氧杂环戊烯基和呋喃基，它们各自任选地和独立地被最多3个 以R3表示的取代基取代。另一个可能性是Ar是任选的取代的苯基。另外，Ar是任选的取 代的吡啶基。或者，Ar是任选的取代的嘧啶基。另外，Ar可以是任选的取代的咪唑基。Ar 还可以是任选的取代的IH-二氢吲哚基。或者，Ar是任选的取代的2-氧-二氢吲哚基。另 一个可能性是Ar是任选的取代的苯并[l，3-d]间二氧杂环戊烯基。Ar可以是任选的取代 的呋喃基。R1和R2如上所描述。或者，R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、5-10元杂环烷基、-C(O) OR5、-C(0)R5、-OC(O) R5、-C(O) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C(O) R5、-NR5C(S) NR5R6, -S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S (O)pR5, -NR5S (O)pR5 ；或者 R1 和 R2 可与它们的介于其间的原子 一起形成(C5-C6)环烷基环；其中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环 烷基、杂环烷基或(C5-C6)环烷基环任选地和独立地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷 基、-M(C1-C6)烷基)P(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N( C1-C6)烷基 CONHy-N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON ((C1-C6) 烷基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)P-NHC(S)NHy-N(C1-C6)烧基 C ⑶ NH2、-N(C「C6) 烷基C⑶NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、_N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代。或者，R1和R2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被卤 素、-0H、-CN、-NH2、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、羟基苯基或甲氧基 苯基取代。R3如上所描述。或者每个R3独立地是i)卤素、-X1-OM1-CH1-CO2Ric^-X1-OR1 0、-XfNR10C (0) N (R10) 2、-X1-NR10C (S) N (R10) 2、_X「COR10、-X1-N (R10) 2、_X「N (R10) 3、_X「OCOR10、-X1 -SO2N (R10) 2、-X1-S (0) nR10,-X1-NR10S (0)nR10,-X1-NRl0COR10,-X1-CON (R10) 2 或-X1-NR10CO2R10 ；或者 ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)炔基或(C2-C6) 卤代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶 基、卩比唑基或吡咯基，它们各自任选地和独立地被最多2个选自卤素、-CN、-0H、-NH2、(C1-C3) 烷基、卤代(C1-C3)烷基、苯基[任选地被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷 基、(C「C3)卤代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-C0NH2、-CONH(C1-C3)烷基、-CO(C1-C3)烷基或-CO2H的基团取代；或者iv) 1,3- 二氧 戊环基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基或吗啉基，它们各自任选地和独立地被最多2个选自卤素、-OH、-NH2, -O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧和硫代的基团取代。 另个选择是，每个 R3 独立地是-F、-Cl、-CN、-COMe、-CONH2、-CO2Me、-CO (环丙基)、-0CF3、_0 Me、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-NMe2、-NHPh、-Me、-Et、烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN 、-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3 > -CH2COMe^-CH2CO2H, -CH2NH2, -CH2NHC0CF3 > -SO2NH2、-SO2Me，
或者是以下基团 或者，以R3表示的一个基团选自以下结构式 其它R3基团，若存在的话，独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3) 卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-CN和-NO2。或者，每个R3独立地是卤素、(C1-C6)烷基、商 代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-Cl-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NHy-NH(C1-C6) 烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO (C1-C6)烷基、-CH2NHC0CF3>
或者R4如上所描述。或者，每个R4独立地是卤素、-OMH^-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)焼 基、苯基、-CO2H、氧或硫代。R7和R8如上所描述。或者，R7和R8独立地是H、卤素、氰基、(C「C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)环烷基、5-10 元杂环烷基、-C(O) OR5、-C(O) R5、-OC(O) R5、-C(O) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C(O) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S(O) pNR5R6、-NR5R6, -SR5, -NR5S(O)pR5,其中由R7和R8代表的所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂 环烷基各自任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烧
CN 101918079 A
说明书
6/73 页
20基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代。或者，R7和R8独立地是H、卤素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被卤 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代。R10如上所描述。或者，每个Rw独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基、 吗啉基、苄基或苯基；其中由Rw代表的所述烷基、环烷基、哌啶基、吗啉基、苄基和苯基任 选地和独立地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-M(C1-C3)烷基)2、-COMe、-CO2H, (C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代。W、Y、X、p、n、R5和R6全部如上所描述。每个X1独立地是共价键、(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基或(C1-C6)亚炔基。或者， 每个X1独立地是共价键或(C1-C2)亚烷基。本发明另一方面提供如通式II、IIa-IIf, III和IIIa-IIIi所示的化合物

式I所描述。在第一具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的各变量有以下含 义R1和R2，若存在的话，独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、5_10 元杂环烷基、-C (O)OR5、-C (O)R5、-OC (O)R5、-C(O) NR5R6, -NR5C(O) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C (0)R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S(O) PR5、-NR5S(O)pR5 ；或者R1和R2可与它们的介于其间的原子一起形成(C5-C6)环烷基环；其 中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基或(C5-C6)环烷 基环任选地和独立地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷 基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代。R7和R8，若存在的话，独立地是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)环烷基、5-10 元杂环烷基、-C(O) OR5、-C(O) R5、-OC(O) R5、-C(O)NR5R6, -NR5C(O)NR5R6, -NR5C(O) OR5、-NR5C(O)R5, -NR5C(S)NR5R6, -S(O) pNR5R6、-NR5R6, -SR5, -NR5S(O)pR5,其中所述以R7和R8代表的烷基、烯基、炔基、环烷基和杂 环烷基各自任选地被卤素、—CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷 基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。在第二具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量中，Ar选自苯 基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、IH-吲哚基、2-氧-二氢吲哚基、苯并[l，3-d]间二氧杂环戊烯 基和呋喃基，它们各自任选地和独立地被最多3个独立地选自以R3代表的取代基取代，其 余变量的定义和特定定义如通式I所描述。或者R1、! 2、! 7和R8如第一具体实施例所描述， 其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。在第三具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量中，R1和R2， 若存在的话，各自独立地是H或C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被卤素、-OH、-CN、-NH2, (C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基或苯基取代，其余变量的定义和特定定义如通式I所描 述。或者，Ar如第二具体实施例所描述，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。在第四具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量有如下含义每个R3独立地是i)卤素、-Χ「0Η、-X1-CN,-X1-CO2R10,-X1-OR10,-X1-NR10C (0) N(R10)2^-X1-NR10C (S) N(R 10) 2、-X1-COR10、-X「N (R10) 2、-X1-N (R10) 3、_X「0C0R1CI、_X「S02N (R10) 2、-X1-S (0) nR10、-X1-NR10S (0) nR10、-X1-NRl0COR10, -X1-CON(Rici)2 或-X1-NRiciCO2Riq ；或者ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)炔基 或(C2-C6)卤代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑 基或吡咯基，它们各自任选地和独立地被最多2个选自卤素、-CN、-OH、-NH2, (C1-C3)烷基、 卤代(C1-C3)烷基、苯基[任选地被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、 (C1-C3)卤代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-CONHy-CONH(C1-C3)烷基、-CO (C1-C3)烷基或-CO2H的基团取代；或者iv) 1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基或吗啉基，它们各自 任选地和独立地被最多2个选自卤素、-OH、-NH^-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-C02H、 氧和硫代的基团取代。每个R4独立地是卤素、-OH、-NH2、-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧或 硫代。每个X1独立地是共价键或(C1-C2)亚烷基。变量η是0至2的整数。R7和R8独立地是H、卤素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被卤 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代。
每个Rltl独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基、吗啉基、苄基或苯 基；其中以Rltl代表的所述烷基、环烷基、哌啶基、吗啉基、苄基和苯基任选地和独立地被卤 素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-COMe, -CO2H, (C1-C3)烷基、卤代 (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代，其余变量的定义和特定定义如通 式I所描述。或者，Ar如第二具体实施例所描述，其余变量的定义和特定定义如通式I所 描述。在第五具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量有如下含义Ar是苯基，任选地被最多3个取代基R3取代，每个R3独立地是-F、-C 1、-CN、-COMe 、-CONH2、-CO2Me、-CO (环丙基)、-0CF3>-0Me、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-We2、-NHPh、-Me、-Et、烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN、-CH2OH, CH2CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2COMe、-CH2CO2H 、-CH2NH2、-CH2NHCOCF3、-SO2NH2、-SO2Me、或者选自以下基团
以及 其它R3基团，若存在的话，选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烧氧基、(C「C3)卤代烷 基、(C1-C3)卤代烷氧基、-CN和-NO2,其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。或者， R4> n、R7> R8和Rw如第四具体实施例所描述，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。在第六具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量有如下含义Ar是苯基、吡啶基、IH-B引哚基、2-氧-二氢吲哚基、嘧啶基、苯并[l，3_d]间二氧 杂环戊烯基或呋喃基，它们各自任选地被最多3个取代基R3取代。 或者Ar是苯基，任选地被1、2或3个取代基R3取代，其中以R3表示的一个取代基
选自以下结构式
,0
O
ζΝ
O
CN 101918079 A
说明书14/73页
28
卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN，-CO(C1-C4)烷 基、-CO2 (C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基 或-CH2NHC0CF3，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。或者，R4、n、R7、R8和Riq如第 四具体实施例所描述，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。在第七具体实施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的变量有如下含义Ar是苯基、吡啶基、IH-B引哚基、2-氧-二氢吲哚基、嘧啶基、苯并[l，3_d]间二氧 杂环戊烯基或呋喃基，它们各自任选地被最多3个取代基R3取代。每个R3独立地是 卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-CO(C1-C4)烷 基、-CO2 (C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基 或-CH2NHC0CF3，假若一个R3以选自以下结构式表示 其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。或者，R4、n、R7、R8和Rki如第四具体 实施例所描述，其余变量的定义和特定定义如通式I所描述。本发明另一个实施例是通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但
不包括以下两个化合物(组A)及其药学上可接受的盐 本发明另一个替换实施例是通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物， 但不包括这样的化合物(组B)及其药学上可接受的盐，其中X和W是N ;Y是S5R1和R2可 与它们的介于其间的原子一起形成未取代的环己基，在R1和R2之间有双键；R7是H ；以及Ar 是被卤素、甲基或CF3取代的苯基，可再额外被0-4个选自卤素、0札^0&、而2、(C1-C4)烧 基、(C1-C4)烯基和(C1-C4)炔基的基团取代。或者，本发明不包括这样的通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物 (组C)，其中Ar是取代的或未取代的2，4- 二氨基-1，3-嘧啶基，及其药学上可接受的盐。另外，本发明具体实施了通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括组A和组B的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但不包括组A和组C的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括组B和组C的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括组A、B和C的化合物。定义"Cm-Cn”或"Cm-Cn-基团”单独使用或者作为前缀词，指有m至η个碳原子的任何基团。“环烷基”指含有3至20个碳原子、或3至12个碳原子、或3至8个碳原子的饱和 或不饱和单环或多环的非芳香族环系统。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环辛基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等等。“杂环烷基”指含有3至20个碳原子、3至12个碳原子、或3至8个碳原子的非芳 香族环的饱和或不饱和单环或多环系统，其中1至4个环杂原子选自0、N、S。杂环烷基的例 子包括吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、异噁唑烷、1，3- 二氧戊环、 1，3- 二硫杂环戊烷、1，3- 二噁烷、1，4- 二噁烷、1，3- 二噻烷、1，4- 二噻烷、吗啉、硫代吗啉、 硫代吗啉-1，1- 二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪-1，1- 二氧化物、异噻唑烷-1，1- 二氧化物、 吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮以及吗啉-2-酮等等。“卤素”和“卤代”指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”指被一或多个卤素原子取代的烷基。类似地，“卤代烯基”、“卤代炔基” 等等指被一或多个卤素原子取代的基团(例如烯基或炔基)。“氰基”指基团-CN。“氧”指二价基团=0。“硫代”指二价基团=S。“Ph，，指苯基。“羰基”指二价基团-C(0)-。“烷基”指典型地有1至12个碳原子的直链或支链饱和脂肪基团。更具体地，脂肪 基团可以有1至8、1至6、或1至4个碳原子。该术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。“烯基”指有至少一个双键的直链或支链脂肪基团。典型地，烯基有2至12、2至 8、2至6、或2至4个碳原子。烯基的例子包括乙烯基(-CH = CH2)、正2-丙烯基(烯丙 基，-CH2CH = CH2)、戊烯基、己烯基等等。“炔基”指有至少一个炔基不饱和位的直链或支链脂肪基团。典型地，炔基有 2至12、2至8、2至6、或2至4个碳原子。炔基的例子包括乙炔基CH)、丙炔基 (-CH2C ^ CH)、戊炔基、己炔基等等。“亚烷基”指二价饱和直链烃，例如C1-C6亚烷基包括-(CH2) 6_、-CH2-CH- (CH2) 3CH3、 -CH2-^H-(CH2)3CH3等等。“二价”指的是亚烷基通过两个不同碳原子与分子的其余部分连接。“亚烯基”指其中一个碳-碳单键被双键置换的亚烷基。“亚炔基”指其中一个碳-碳单键被三键置换的亚烷基。“芳基”指有单环或多个缩环的6至14个碳原子的芳香族碳环基团。术语“芳基”
31也包括与环烷基或杂环烷基稠合的芳香族碳环基团。芳基的例子包括苯基、苯并[d][l，3] 间二氧杂环戊烯基、萘基、菲基等等。“芳氧基”指基团-OAr，其中0是氧原子，Ar是如上所定义的芳基。“芳烷基”指至少一个烷基氢原子被芳基置换的烷基，例如苄基、-(CH2)2苯 基、(CH2) 3苯基、-CH (苯基)2等等。“烷基环烷基”指至少一个烷基氢原子被环烷基置换的烷基，例如-CH2-环己 基、-CH2-环己烯基等等。“杂芳基”指5至14元单环、双环或三环的杂芳香族环系统，其1至4个环杂原子 选自氮、氧和硫。术语“杂芳基”还包括与环烷基或杂环烷基稠合的杂芳香族环。杂芳基 的具体例子包括任选地取代的吡啶基、批咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异 噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2， 4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃 基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚 基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 喹嗪基、喹唑啉基、2，3- 二氮杂萘基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、1，5- 二氮杂萘基 (napthyridinyl)、吡啶并[3，4_b]吡啶基、吡啶并[3，2_b]吡啶基、吡啶并[4，3_b]吡啶 基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、嘌呤基，蝶 啶基，咔唑基，占吨基或苯并喹啉基等等。“杂芳氧基”指基团-OHet，其中0是氧原子，Het是如上所定义的杂芳基。“杂芳烷基”指至少一个烷基氢原子被杂芳基置换的烷基，例如-CH2-吡啶 基、-CH2-嘧啶基等等。“烷氧基”指基团-0-R，其中R是“烷基”、“环烷基”、“烯基”或“炔基”。烷氧基的
例子包括甲氧基、乙氧基、乙烯氧基等等。“烷基杂环烷基”指至少一个烷基氢原子被杂环烷基置换的烷基，例如-CH2-吗啉 代、-CH2-哌啶基等等。“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR,其中R是“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环
烷基”、“芳基”或“杂芳基”。“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”或“杂芳基”等基团的
合适取代基是指不会明显影响蛋白激酶抑制活性例如不会导致活性降低超过10倍或 100倍的基团。合适的取代基的例子选自卤素、-CN、-OH、-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤 代烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、(5-7元)杂环烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6) 烷基)2、(C1-C6)烷氧基、C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N(C1-C6)烷 基 CONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷 基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC (S) NH2、-N(CrC6)烧基 C ⑶ NH2、-N(CfC6)烷 基 C (S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC (S) N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-C02H。更具体地，取代基选自卤素、-CN、-OH、-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基和(C3-C7)环烷基。在本发明的框架内，所述“取代”还可包括相邻取代 基已经历闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，于是形成例如内酰胺、内酯、 环酐、缩醛、硫代缩醛、缩醛胺等。当本发明的化合物发生超过一个构象即各个化合物的互变异构体时，申请人要求 分别保护两种结构以及要求保护它们以任何比例混合的混合物。通常发生互变现象的功能 团的例子是酮一一烯醇。另外，当描述本发明的化合物为立体异构体、对映体、顺式/反式 异构体、和/或构象体时，申请人要求分别保护所有的结构异构体以及要求保护它们以任 何比例混合的混合物(例如对映体的外消旋混合物)。本发明的术语“受试者”一般地指人，但也可以是需要治疗的动物，例如伴侣动物 (狗、猫等)、农场动物(牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(大鼠、小鼠、天竺鼠等)。本发明的术语“治疗”包括减弱有需要抑制蛋白激酶的受试者的症状、减慢疾病进 程、延迟发病和/或延长寿命。术语“治疗”还包括预防性把本发明的化合物给予易患上需 要抑制蛋白激酶的疾病的受试者。预防性治疗包括抑制(部分地或完全地)与蛋白激酶的 表达相关的所述疾病，进一步包括若发病的话，减弱疾病的严重性。预防性治疗还包括在所 述疾病发生之前给予本发明的蛋白激酶抑制剂，能够延迟疾病发作的时间和/或减小发展 为疾病的可能性。“减低癌症转移”指减慢有需要受试者的癌症转移的进程和/或延迟有需要受试 者的癌症转移的发作。或者“减低癌症转移”包括减小受癌症转移影响到的器官和/或系 统的数目，减慢受癌症转移影响到的器官和/或系统的癌症生长和/或进程。“减低癌症转 移”还包括预防性治疗癌症有可能转移的癌症受试者，以延迟、避免癌症转移的发作，减小 发作的可能性或减弱发作的严重性。预防性治疗对于处于癌症转移风险的癌症受试者特别 有利。本发明包括在治疗原发性肿瘤之后或过程中给予通式I所示的蛋白激酶抑制剂。本 发明的化合物可用于治疗原发性肿瘤和/或与治疗原发性肿瘤的其它治疗方法(即放射性 治疗、手术等)联用以减低癌症转移。本发明使用的“需要抑制激酶蛋白的受试者”指患有与蛋白激酶的表达或活性直 接或间接相关的过度增殖性疾病或炎症疾病的受试者。例如，许多肿瘤直接产生蛋白激酶， 促进肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞存活。类似地，许多肿瘤产生刺激蛋白激酶产生的配体， 因而间接地产生蛋白激酶，反过来促进肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞存活。很多情况下，蛋 白激酶的表达增加是局部的而不是全身的。所以，本发明包括局部地和全身地抑制蛋白激 酶相关性过度增殖性疾病和炎症疾病。“蛋白激酶抑制剂”指与蛋白激酶结合从而降低其活性的本发明化合物。在本发 明范围之内的蛋白激酶包括 Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、印ha2、fgfr3、igflr、 IKK2、JNK3、VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3 (也称 Flt_4)、KDR、MEK1、MET、P70s6K、P1 k 1、RSK1、Src、 TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK、FAK, PDGFR、TAKULimK, Flt-3、PDK1和Erk。在一个实施例中，蛋白激酶是VEGFR2、VEGFR3、PDKl和/或Flt_3。本发明使用的术语“过度增殖性疾病”指涉及细胞病态生长的疾病或身体状况。过 度增殖性疾病包括瘤形成如癌症和癌症转移，包括但不限于癌症例如膀胱癌、乳癌、大肠 癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、 甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋 巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统的造血肿瘤(包括急 性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病)；源自间叶细胞的肿 瘤(包括纤维肉瘤和眼眶横纹肌肉瘤以及其他肉瘤例如软组织和骨肉瘤)；中枢和周围神 经系统肿瘤(包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其他肿瘤，包括 黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波 氏肉瘤。或者，本发明的化合物可用于治疗以下瘤形成肺癌、大肠癌、头颈癌、前列腺癌、白 血病、淋巴瘤和卡波氏肉瘤。非癌症的增殖性疾病包括平滑肌细胞增殖、全身性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫 综合症、特发性心肌病、红班狼疮、视网膜病例如糖尿病视网膜病或其他视网膜病、心组织 增殖、生殖系统相关性疾病例如良性前列腺增生和卵巢囊肿、肺纤维化、子宫内膜异位、纤 维瘤病、错构瘤、淋巴管瘤、肉样瘤病、硬纤维瘤等。非癌症的增殖性疾病还包括皮肤细胞的 过度增殖，例如银屑病及其各种临床形式、赖特综合征、毛发红糠疹和角质化疾病的过度增 殖变异(例如光线性角化病、老年性角化病)、硬皮病等。平滑肌细胞增殖包括增殖性血管疾病，例如内膜平滑肌细胞增殖、再狭窄和血管 闭塞，特别是在生物学或机械介导的血管损伤例如球囊成形术或血管狭窄相关的血管损伤 之后的器官狭窄。此外，内膜平滑肌细胞增殖可包括血管系统外的平滑肌增殖，例如胆管堵 塞、哮喘病人的肺支气管、肾间质纤维化病人的肾脏等等的增殖。本发明使用的"炎症疾病"指以发炎为特点的疾病或适应症。炎症包括免疫系统 对感染或刺激的第一个反应，有时也被称作先天级联。炎症的典型特点是具有以下一或多 个症状受影响器官发红、发热、肿胀、疼痛以及功能紊乱。本发明可以治疗的炎症疾病的例子包括但不限于移植排斥；慢性关节炎症疾 病，例如关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、与骨 吸收增加相关的骨关节炎和骨病；炎症性肠病，例如回肠炎，溃疡性结肠炎，巴瑞特综合征 (Barrett's Syndrome)、和克罗恩氏病(Crohn ‘ s disease)；炎症性肺病，例如哮喘、成 人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性阻塞性气道疾病；炎症性眼病， 例如角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；慢性炎症性牙龈 疾病，例如齿龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；炎症性肾病，例如尿毒症并发症、肾小球性肾 炎和肾病；炎症性肝病，例如病毒性肝炎和自体免疫性肝炎；炎症性皮肤疾病，例如硬化性 皮炎、银屑病、红斑、湿疹或接触性皮炎；炎症性中枢神经系统疾病，例如中风、慢性神经系 统脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关的神经退化疾病和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜 炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏症、肌萎缩性侧索硬化症以及病毒性或自体免疫性脑 炎；自身免疫性疾病，例如糖尿病、免疫复合物血管炎、系统性红斑性狼疮(SLE)；炎症性心 脏疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、血胆脂醇过多和动脉粥样硬化；以及由各种疾病引起 的炎症，例如先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤以及癌症。本发明可以治疗的炎症疾病 的例子还包括身体的系统性炎症。系统性炎症的例子包括但不限于革兰氏阳性或阴性休 克、脓毒症、感染性休克、出血性或过敏性休克、以及全身炎性反应综合征。炎症疾病的其它 例子包括循环性休克、失血性休克和心原性休克。更具体地，本发明可以治疗的炎症疾病包括炎症性类风湿性或风湿性疾病，特别是运动器上的表现形式，例如类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎或银屑病关节炎；瘤外综 合征或肿瘤诱导的炎症疾病；turbin effusion ；胶原性疾病，例如系统性红斑性狼疮、多 肌炎、皮肌炎；系统性硬皮病或混合性胶原病；感染后关节炎(其中在身体受感染部位上或 部位内都找不到存活的致病生物)；血清反应阴性椎关节炎，例如强直性脊柱炎；以及血管 炎。本发明的化合物也可用于治疗与VEGF的有害作用相关的炎症适应症。这些适应 症包括眼部适应症，例如角膜移植排斥、眼内血管新生、视网膜血管新生包括受伤或感染后 的血管新生、糖尿病视网膜病、晶状体后纤维增生症以及新生血管性青光眼。特别地，本发 明的化合物可用于治疗角膜移植排斥。当本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐以结构命名或描述时，应当理解到 也包括该化合物的溶剂化物或水合物。“溶剂化物”指在结晶过程中溶剂分子结合到晶格的 晶型。溶剂化物可以包括水性或非水性溶剂例如乙醇、异丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺以及乙酸 乙酯。其中，水作为溶剂分子结合到晶格的溶剂化物一般称作“水合物”。水合物包括化学 计量水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明的化合物可以作为单一活性药剂来给药，也可与本发明的一或多种化合物 或其他药剂联用。当与其他药剂联用时，治疗药剂可配制成单独的组合物，同时给药或在不 同时间给药，或者治疗药剂可以配制成单一组合物给药。术语“一起治疗”或“联合治疗”指本发明的化合物与另一种药剂一起使用，包括 在给药方案中依次给予每种药剂，能够提供联合用药的有益效果。另外，它也包括在大致相 同的时间一起给予这些药剂，例如含有固定比例的活性成分的单一胶囊，或者多个胶囊，每 个胶囊含有一种药剂。具体地，本发明的化合物可与本领域技术人员公知的预防或治疗瘤形成的其他治 疗例如放射性治疗一起使用，或者与细胞生长抑制剂或胞毒药物一起使用。如果配制成固定剂量，这些药物组合中本发明的化合物的使用量为可接受的剂量 范围内。若组合制剂是不适合的话，可以依次给予通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所 示的化合物，并与已知的抗癌药物或胞毒药物联用。本发明不限于给药次序；本发明的化合 物的给药可以先于、同时或后于已知的抗癌药物或胞毒药物的给药。目前，原发性肿瘤的标准治疗是手术切除，然后施以放射性或静脉给药化疗。典型 的化疗方案是DNA烷基化剂、DNA插入试剂、CDK抑制剂或者微管毒剂。使用的化疗剂量要 正好低于最大耐受量，因此剂量限制毒性一般包括恶心、呕吐、腹泻、掉发、中性粒细胞减少寸寸。本发明还涉及治疗过度增殖性疾病，包括给予治疗有效量的通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的化合物，并结合给予抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物选自有丝分裂 原抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、 拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗荷尔蒙、血管生成抑制剂以及抗雄激素。众所周知， 抗肿瘤药物在联合治疗中是有效的。术语“药学上可接受的盐”指以通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的具 体化合物的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于由通式I、II、IIa-IIf、III或 IIIa-IIIi所示的化合物与无机碱或有机碱，或者与有机伯、仲或叔烷基胺反应形成的碱加
35成盐，无机碱或有机碱例如是金属离子如碱金属(如钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)的 氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐。本发明也包括由甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙 胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N，- 二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙 醇胺、乙烯二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等衍生的胺盐。其他的例子是与无机酸 (例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的盐、与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥 珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚麸胺酸、萘磺酸、 甲烷磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸)形成的盐、以及与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸形 成的盐。这些盐的其他例子可参见Berge等的J. Pharm. Sci. ,66,1 (1977)。“药学上可接受的载体”指有足够纯度和质量用在配制本发明的组合物中，并且当 它们被适当地给予动物或人时，不会产生不良反应的化合物和组合物。本发明包括制备组合物的方法，所述方法包括把一或多种本发明的化合物与任选 的药学上可接受的载体一起混合；本发明还包括由这样一种方法制成的组合物，所述方法 包括常规药物技术。组合物包括口服、直肠、表面、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉)、眼睛(眼内)、肺 部(鼻或口腔吸入)、或鼻内给药的组合物，但是任一给定情况下最适当的途径取决于要治 疗的病情性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以单位剂量形式方便地提供，可通 过药物领域上任一公知的方法制备。实际使用时，可以按照常规药物化合技术，将本发明的通式I、II、Ila-IIf、III或 IIIa-IIIi所示的化合物作为活性成分与药学载体掺合。依据所希望的给药制剂形式(如 口服或肠胃外包括静脉内)，载体有很多种形式。制备口服剂量形式的组合物时，可选用任 一常用药物介质，例如对于口服液制剂(如混悬液、酏剂和溶剂)，可采用水、乙二醇、油、乙 醇、调味剂、防腐剂、色料等等；对于口服固体制剂(如粉剂、硬胶囊和软胶囊、片剂)，可选 用淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，固体口服制剂 比液体制剂好。片剂和胶囊由于容易给药，所以是最适宜的口服剂量单位形式，显然，片剂和胶囊 中包含固体药物载体。有需要的话，可以用标准水性或非水性技术给片剂包衣。这些组合 物和制剂应该含有至少0. 活性化合物。当然，在这些组合物中活性化合物、药学上可接 受的盐或其组合物的百分比可以是变化的，通常占剂量单位重量的约2%至约60%。在这 些治疗上有用的组合物中活性化合物的含量要使得剂量是有效的。活性化合物也可通过鼻 内给予，例如液滴或喷剂。片剂、丸剂、胶囊等等还可含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶; 赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味 剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，它除了含有上述类型的材料之外，还可 含有液体载体如脂肪油。各种其它材料也可以作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可 用虫胶、糖或二者包衣。糖剂或酏剂除了含有活性成分之外，也可含有蔗糖作为甜味剂；甲 基和丙基羟基苯甲酸酯类作为防腐剂；樱桃味或橙味作为色料和调味剂。本发明的化合物可经肠胃外给药。在水中与表面活性剂如羟基-丙基纤维素适当 地混合，可制成这些活性化合物的溶液或混悬液。在甘油、液体乙二醇及其油性混合物中，
36可制成分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及即时制作无菌水溶液或分 散液的无菌粉末。所有情况下的形式都必须是消毒灭菌而且必须具有一定的流动性以方便 注射。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且防止细胞和真菌等微生物的污染。载体 可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体乙二醇)、其适当的混合物以及植 物油的溶剂或分散介质。可采用任何合适的给药途径将有效量的本发明化合物给予哺乳动物特别是人。例 如，口服、直肠、表面、肠胃夕卜、眼内、肺部、鼻内等等给药途径。剂量形式包括片剂、锭剂、分 散剂、混悬液、溶液、胶囊、霜剂、药膏、气雾剂等等。较佳地，本发明的化合物以口服途径给 药。活性成分的有效使用剂量可以依据选用的具体化合物、给药方式、要治疗的疾病、 疾病的严重程度等而改变。本领域技术人员很容易就可以确定这样的剂量。要用本发明的化合物治疗过度增殖性疾病或炎症疾病时，当本发明的化合物的给 药量是如下时一般可获得满意效果每日剂量为每千克动物体重的约0.1毫克至约100毫 克，较佳地每日单剂量给予或者每日分成2至6剂给予，或者缓释形式。对较大型的哺乳动 物，每日剂量的总量约1. 0毫克至约1000毫克，较好为约1毫克至约50毫克。对于体重70 千克的成人，每日剂量的总量大致约7毫克至约350毫克。剂量方案可调整至获得最佳治 疗反应。本发明包括制备通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的化合物的方法。本发明的化合物可采用合适的材料按照以下方案和实施例的步骤制备，下面的具 体实施例将作进一步阐述。但是，采用本文所描述的方法步骤并结合本领域的常规技术，可 轻易制备本发明要求保护的其它化合物。实施例列出的化合物不能解释为本发明要考虑 的唯一种类。实施例进一步阐述了制备本发明通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示 的化合物的详细情况。本领域技术人员应该容易理解，以下制备步骤的条件和过程可作出 各种已知的变换，同样可制备这些化合物。本发明的化合物一般地以它们的药学上可接受 的盐(如上文所述的那些)形式分离出来。与合适的碱(如碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶 液、氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液)中和，在有机溶剂中萃取自由的不含有胺的碱再 蒸发，可得到对应这些分离的盐的不含有胺的碱。将以此方式分离的不含胺的碱溶解在有 机溶剂中，再加入适当的酸，然后蒸发、沉淀或结晶，它们可被进一步转化为另一药学上可 接受的盐。一般合成步骤流程1-6示出了制备本发明通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物 的示例。除非在流程中另外指出，否则各变量的定义与上文相同。以下流程中所述的具体 反应条件将在实施例中详细描述。流程1 与流程1示出的方法类似，流程2给出了 Sonagashira偶联反应的另一种途径，也 可被本领域技术人员采用。 流程1示出了通过钯介导的Sonagashira偶联反应可制备IH-吡咯並[2，3_b]批e⑶。另外，流程2示出的方法也可以制备IH-吡咯並[2，3_b]吡啶(3)。流稈2
SiMe3
1)NaI,乙酰氯,800C
2)INNaOH125 0C
7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(6)的合成可采用类似流程1或流程2的方法来进行。 对于以下实施例，最常用的是流程3所示的合成途径。流稈3 流程4示出了合成IH-吡咯並[2，3-b]吡啶衍生物(8)的途径。流稈4 四氢-[1，8]萘啶(U)(流程5)的合成可采用类似流程1的合成途径来进行。流稈5 通过类似流程1所示的钯介导的偶联反应可轻易地制备四氢[1]苯並噻吩並[2， 3-d]嘧啶(13)。流稈6 如本领域技术人员所理解的那样，上述合成流程不是包括可以合成本申请描述和 要求保护的化合物的完整清单的所有方式。例如，在上述任一个流程中，Ar的取代基可以 经本领域技术人员所知的标准技术来操作。另外，其他合成方法对本领域技术人员来说也 是显而易见的。上文描述的各种合成步骤可以交替的顺序或次序进行，得到所希望的化合 物。再者，用于合成本发明的抑制剂化合物的合成化学转换和保护基方法(保护和脱保护) 已为本领域所知。 本发明的化合物可采用合适的材料按照以下方案和实施例的步骤制备，下面的具 体实施例将作进一步阐述。但是，采用本文所描述的方法步骤并结合本领域的常规技术，可 轻易制备本发明要求保护的其它化合物。实施例列出的化合物不能解释为本发明要考虑的 唯一种类。实施例进一步阐述了制备本发明化合物的详细情况。本领域技术人员应该容易 理解，以下制备步骤的条件和过程可作出各种已知的变换，同样可制备这些化合物。本发明的化合物一般地以它们的药学上可接受的盐(如上文所述的那些)形式分离出来。与合适 的碱(如碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液)中和，在有 机溶剂中萃取自由的不含有胺的碱再蒸发，可得到对应这些分离的盐的不含有胺的碱。将 以此方式分离的不含胺的碱溶解在有机溶剂中，再加入适当的酸，然后蒸发、沉淀或结晶， 它们可被进一步转化为另一药学上可接受的盐。本发明的化合物可通过附加的合适官能度加以修饰以增强选择性生物性质。这些 修饰已为本领域所知，包括如下的修饰增大生物穿透进入给定生物腔室(例如血液、淋巴 系统、中枢神经系统)、提高口服生物利用度、增加溶解度以便允许注射给药、改变新陈代谢 以及改变排泄率。分析方法使用以下两种方法进行分析性LC/MS方法A 使用Discovery C18，5 μ m，3 X 30mm 柱，流速为 400 μ L/min，5 μ L 的进样环路，流 动相㈧含0. 甲酸的甲醇，流动相⑶含0. 甲酸的水；停留时间以分钟表示。具 体做法(1)流过带ESI+modus中UV/Vis 二极管阵列探测器G1315B (Agilent)和Finnigan LCQ Duo MS探测器的四元泵G1311A (Agilent)，在254和280nm处进行UV-探测，采用梯度 为15-95%的流动相(B)，3. 2分钟线性梯度；(II)保持95%的(B) 1. 4分钟；(III)流动相 (B)从95%降到15%,0. 1分钟线性梯度；(IV)保持15%的(B) 2. 3分钟。方法B 使用Waters Symmetry C18，3. 5 μ m，4. 6 X 75讓柱，流速为 400 μ L/min，5 μ L进样 环路，流动相㈧含有0. 甲酸的甲醇，流动相⑶含有0. 甲酸的水；停留时间以分 钟表示。具体做法(I)流过带ESI+modus中UV/Vis 二极管阵列探测器G1315B (Agilent) 和 Applied Biosystems API3000 MS 探测器的二元泵 G1312A(Agilent)，在 254和 280nm处 进行UV-探测，采用梯度为20-95%的流动相(B)，10分钟线性梯度；(II)保持95%的(B)I 分钟；(III)流动相(B)从95%降到20%，0.2分钟线性梯度；(IV)保持20%的(B) 3. 8分 钟。若希望的话，利用本领域公知的方法例如液相色谱法分离异构体。另外，可以利用 本领域公知的方法即手性固定相液相色谱法分离对映体。此外，也可以将对映体转化为非 对映体异构体来分离对映体，即将对映体与对映体级纯的辅助化合物偶联，然后分离得到 的非对映体异构体并裂解辅助残基。另一个选择是，以光学纯级起始材料通过立体选择合 成方法可以得到本发明化合物的任一对映体。实施例部分
缩略语
ATP5'-三磷酸腺苷
CDCl3氯仿-d
CuI碘化铜
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DMSO-Cl6d6-二甲亚砜
4-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 中间体L 1 :4_碘-IH-吡咯并「2,3-bl吡啶把乙酰氯(2.34mL，2. 57g，32. 8mmol)滴加入 4_ 氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 (2. OOg, 13. Immol)和碘化钠(13. 8g，91. 8mmol)在乙腈(25mL)中溶液中。得到的悬液 在80°C加热7天。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，在残留物中加入碳酸钾饱和溶 液(50mL)。混合物用二氯甲烷(3X50mL)萃取，合并有机相，并用亚硫酸氢钠饱和溶液 (2X50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物溶解在THF(25mL)中，加入 到IN氢氧化钠水溶液(15mL)中。得到的溶液在25°C搅拌3小时。反应混合物再次真空浓 缩，在残留物中加入水(IOOmL)。混合物用二氯甲烷(3X50mL)萃取，合并有机相，并用盐水 (50mL)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色谱法纯化，洗脱剂为己 烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(1.26g，39% )，为黄色固体(HPLC:66%,RT:5. 77min) 0 1H NMR(CDCl3) δ = 11. 77 (br s，1Η)，7. 94 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 51 (d，J = 5. IHz, 1H), 7. 44 (d, J = 3. 7Hz, 1Η)，6· 41 (d, J = 3. 3Hz, 1Η) ；MS (m/z) 245 [Μ+Η] +(127I)。实施例1 :4-(苯基乙炔基)-1Η-吡咯并「2,3-bl吡啶把双(三苯基膦)二氯化钯(II) (5. 8mg,0. 0082mmol)、碘化亚铜(3. Img, 0. 016mmol)和三乙胺(288 μ L, 207mg, 2. 05mmol)加入到中间体 1. 1 (lOOmg，0. 410mmol)和 苯乙炔(89. lyL，83. 7mg，0.820mmol)在1，4_ 二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封试管 内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后密封试管，反应混合物90°C加热2小时。冷却后， 经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色谱法纯化，洗脱剂为己 烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(79mg,88% )，为黄色固体(HPLC 99%, RT 6. 69min)。1H 匪R(DMS0-d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 24 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70-7. 66 (m, 2H), 7. 61 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 50-7. 46 (m，3Η)，7. 22 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6. 65 (dd, J = 3. 3，1. 8Ηζ, 1Η) ；MS(m/z)219[M+H] +。实施例24-[(3-氯苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶
43 按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和1-氯-3-乙炔基苯制备标题化合物， 得率为 83%。(HPLC :99%,RT 7. 24min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 95 (br s, 1Η) ,8. 25 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 80(dd, J = 1. 8，1. 5Hz, 1Η)，7. 66(td, J = 7. 3，1. 5Hz, 1Η)，7. 63(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7· 58-7. 48 (m，2Η)，7. 23 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 70 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1Η)； MS (m/z) 253 [Μ+Η] +(35Cl)。实施例34_(吡啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和2-乙炔基吡啶制备标题化合物，得率 为 42%。(HPLC :99%,RT 4. 98min) 1H NMR(CDCl3) δ = 8. 69 (br s，1H)，7. 75 (td，J = 7. 7， 1. 5Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. IHz, 1H)，7. 47 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 37 (br s, 1H)，7. 32 (ddd, J =7. 5,4. 9,1. 1Hz, 1H) ,6. 83 (br s, 1H) ；MS (m/z) 220 [M+H]+。实施例44-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和4-乙炔基苯甲醚制备标题化合物，得 率为 50%。(HPLC :99%,RT 6. 65min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 89 (br s, 1H)，8. 22(d，J = 实施例54-[(2，4_ 二氟苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和1-乙炔基_2，4-二氟苯制备标题化 合物，得率为 87%。(HPLC :91%，RT :6· 77min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 98 (br s，1H)， 8. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 84(ddd, J = 15. 0,8. 4,6. 6Hz, 1H)，7. 63 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 50(td, J = 9. 7,2. 6Hz, 1H)，7. 27-7. 21(m，2H)，6· 60(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/ z)255[M+H]+。实施例64_(吡啶-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和4-乙炔基吡啶盐酸盐制备标题化合 物，得率为 38%。(HPLC :88 %，RT :4· 85min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 12. 01 (br s，1H)， 8. 69 (dd, J = 4. 4，1. 5Hz,2H)，8. 28 (d，J = 4. 8，1H)，7. 67-7. 65 (m, 3H)，7. 28 (d, J = 5. IHz, 1H) ,6. 68 (dd, J = 3. 5，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 220 [M+H]+。实施例73-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯胺 按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和3-乙炔基苯胺制备标题化合物，得 率为 63%。(HPLC -.99%, RT 4. 75min) 1H NMR(DMS0-d6) δ = 11. 91 (brs, 1Η), 8. 22 (d, J = 5· 1，1Η)，7· 59 (dd, J = 3. 3,2. 9Hz, 1Η)，7· 17 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 10 (t, J = 7. 7Ηζ, 1Η)，6· 83 (t, J=L 8Hz, 1Η)，6· 78 (dt, J = 7. 3，1. 5Hz, 1Η)，6· 65 (dd, J = 8. 1,2. 2Hz, 1Η)， 6. 57 (dd, J = 3. 3,1. 8Ηζ, 1Η), 5. 32 (br s，2H) ；MS (m/z) 234 [Μ+Η]+。实施例8Ν-[3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙酰胺 把乙酰氯(0.107mL, 118mg, 1. 50mmol)小心地加入到 3_(1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡 啶-4-基乙炔基)苯胺(实施例7，70.0mg，0.300mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。黄色 溶液在25°C搅拌过夜，然后真空浓缩。残留物溶解在THF(2mL)中，加入IN氢氧化钠溶液 (2mML)，得到的混合物在25°C搅拌2小时，然后真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色 谱法纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(49mg，59%)，为白色固体(HPLC: 99%,RT 5. 54min) 1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s, 1H), 10. 12 (br s, 1Η) ,8. 24(d, J = 4. 8Hz, 1Η)，8· 13(dd, J = 8. 8,5. 5Hz, 1Η)，7. 96(dd, J = 1. 8，1. 5Hz, 1Η)，7. 61(dd，J = 3. 3， 2. 9Hz, 1Η)，7· 59(ddd, J = 8. 1,2. 2，1. 5Hz, 1Η)，7. 40(dd, J = 8. 1,7. 7Hz, 1Η)，7. 34(dt, J = 7. 7,1. 5Hz, 1Η) ,7. 22 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 60 (dd，J = 3· 3，1· 8Hz，1Η)，2. 08 (s, 3Η) ；MS (m/ ζ)276[Μ+Η]+。实施例9N，N- 二甲基-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯胺 按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和1-乙炔基-4-二甲基苯胺制备标题化 合物，得率为 16%。(HPLC -.99%, RT:6.80min)。1H NMR(DMS0_d6) δ = 12. 38 (br s，1H)， 8. 30 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 54 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7. 30 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，6· 80 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 3. 7,2. 2Hz, 1Η)，3· 00(s，6H) ；MS (m/ ζ)262[Μ+Η]+。实施例104-氟-2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯甲腈 中间体10. 1 :4_「(三甲硅烷基)乙炔基1-IH-吡咯并「2,3_bl吡啶按照实施例1描述的方法，从中间体1. 1和乙炔基三甲基硅烷制备中间体10. 1， 得率为 84%。(HPLC :99%,RT 6. 80min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 92 (br s, 1Η) ,8. 19 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 58 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 11 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 46 (dd, J = 3. 3， 1. 8Hz, 1Η)，0· 29(s，9H) ；MS (m/z) 215 [Μ+Η] +。中间体10. 2 4~乙炔基-IH-吡咯并「2,3-bl吡啶把IN氢氧化钠溶液(14mL，14mmol)加入到中间体10. l(600mg,2. 80mmol)在甲 醇(20mL)中的溶液中。得到的反应混合物在25°C搅拌2小时，然后真空浓缩。残留物悬 于水(50mL)中，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干 燥，真空浓缩，得到标题化合物(397mg，99% )，为黄色固体(HPLC -.66%, RT 4. 59min)。1H 匪R (DMS0-d6) δ = 11. 92 (br s，1H)，8. 20 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 58 (dd，J = 3. 3，2. 6Hz，1H)， 7. 15 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 50 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 67 (s, 1Η) ；MS (m/z) 143 [Μ+Η] +。实施例10 4~氟-2-(1Η-吡咯并「2, 3_b1吡啶土基乙炔基)苯甲腈把双(三苯基膦)二氯化钯(II)(29. 6mg，0. 0422mmol)和三乙胺(742 μ L，534mg， 5. 28mmol)加入到中间体 10. 2 (150mg，1. 06mmol)和 2-溴-4-氟苯甲腈(1. 06g,5. 28mmol) 在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中，置于密封试管内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后密封试管，反应混合物80°C加热2小时。冷却后，经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。残留物用 SPl Biotage系统色谱法纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(33mg，12%), 为黄色固体(HPLC 99%, RT 6. 20min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 12. 05 (br s，1Η)，8· 31 (d，J =5. IHz, 1H)，8· 13 (dd, J = 8. 8,5. 5Hz, 1Η)，7. 90 (dd, J = 9. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 69 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7· 59 (td, J = 8. 4,2. 6Hz, 1Η)，7. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 78 (dd, J = 3. 7， 1.8Ηζ，1Η) ;MS(m/z)262[M+H] +。实施例112-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙醇 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和2-溴苯基乙醇制备标题化合 物，得率为 46%。(HPLC :99 %，RT :2· 99min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s，1H)， 8. 69(dd, J = 4. 4，1. 5Ηζ，2Η)，8· 25(d, J = 5. 1，1H)，7. 65-7. 60 (m，2H)，7. 40(d, J = 4. OHz， 2H), 7. 35-7. 28 (m, 1Η), 7. 22 (d, J = 4. 8Hz，1Η)，6. 65 (dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1Η)，4. 82 (t， J = 5. 1Hz，1Η)，3. 74(ddd，J = 7. 3，7. 9，5. 1Hz，2Η)，3. 07 (t，J = 7·3Ηζ，2Η) ；MS (m/ ζ)263[Μ+Η]+。实施例122-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苄基氨基甲酸叔丁酯 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和2-溴苄基氨基甲酸叔丁酯制备标题 化合物，得率为 29%。(HPLC :99%,RT 6. 52min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s，1Η)， 8. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 65 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 52-7. 45 (m, 2H)，7. 39-7. 32 (m, 2H)，7. 26 (d, J = 5. 1Hz, 1H)，6. 64 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，4. 46 (d, J = 5. 9Hz，2H)，1. 41 (s,9H) ；MS (m/z) 348 [M+H] +。实施例132-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苄胺
向2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例12， 119mg，0. 343mmol)在甲醇(3mL)和乙醚(6mL)中的溶液加入2N氯化氢(1. 71mL，3. 43mmol) 在乙醚中的溶液。无色溶液在25°C搅拌过夜，缓慢地生成沉淀。滤出黄色固体，用乙醚 洗涤，真空干燥，得到标题化合物(82mg，84% )，为盐酸盐(HPLC 99%, RT :0. 45min)。1H 匪R (DMS0-d6) δ = 12. 15 (br s, 1H) ,8. 60 (br s，2H)，8. 31 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 78 (dd，J =7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 70 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 68 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 58 (td, J = 7. 7， 1. 5Hz，1H)，7. 51 (td，J = 7. 7，1. 1Hz，1H)，7. 34 (dd，J = 5. 1，0. 7Hz，1H)，6. 74 (m，1H)， 4. 38-4. 33(m,2H) ；MS(m/z)248[M+H] +。实施例14(1S)-1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙醇 按照实施例10描述的方法，从中间体10.2和(1S)-1_(2-溴苯基)乙醇制备标 题化合物，得率为 38%。(HPLC :99%，RT :5· 91min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 96 (br s, 1H)，8· 25(d, J = 4. 8，1H)，7. 66(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 63(dd, J = 3. 7,2. 6Hz, 1H)，7. 60 (dd, J = 7. 7，1. IHz, 1H)，7. 48 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 33 (td, J = 7. 5，1. 5Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 5. IHz, 1H)，6· 59 (dd, J = 3. 3,2. OHz, 1H)，5. 41 (d, J = 4. OHz, 1Η)，5. 34-5. 28 (m, 1H)， 1. 44 (d, J = 6. 6Hz，3H) ；MS (m/z) 363 [M+H] +。实施例154-[(2，6_ 二氯苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和1，3-二氯-2-碘苯制备标题化合 物，得率为 61%。(HPLC :99 %，RT :7· 25min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 12. 03 (br s，1H)， 8. 29 (d, J = 4. 8，1H)，7. 67 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 66 (dd, J = 3. 7，2. 6Hz, 1H)，7. 51 (dd, J = 8. 6,7. 7Hz, 1H)，7· 26 (d, J = 5. 1Hz，1H)，6· 63 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η) ；MS (m/ Z)287[M+H] + (35C1+37C1)。实施例164_[ (2-噻吩-2-基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和2-(2_溴苯基)噻吩制备标题化 合物，得率为 47%。(HPLC 98%, RT 7. 20min) 1H NMR(DMS0-d6) δ = 11. 95 (br s，1Η)， 8. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 80 (dd, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 74-7. 70 (m, 3H)，7. 60 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 53(td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 44(td, J = 7. 5，1. 5Hz, 1H)，7. 23(dd, J = 5. 1,3. 7Hz, 1H)，7. 20(d, J = 4. 8Hz, 1H)，6. 50(dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 301 [M+H]+。实施例174-{[2-(1，3-噁唑-5-基)苯基]乙炔基}_1Η_吡咯并[2，3_b]吡啶 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和5-(2_溴苯基)_1，3_噁唑制备标 题化合物，得率为 49%。1H 匪R(DMS0-d6) δ = 12. 00 (br s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 29 (d，J =5. 1Hz, 1H) ,7. 99 (s，1H)，7. 85(ddd, J = 7. 7,2. 2，1. 5Ηζ，2Η)，7· 65(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)， 7. 60(td, J = 8. 1，1. 5Hz, 1H)，7. 28(d, J = 4. 8Hz, 1H)，6. 60(dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/ z)286[M+H]+。实施例184-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 把双(三苯基膦)二氯化钯(II)(23mg,0. 033mmol)、碘化亚铜(12mg，0. 065mmol) 和三乙胺(451 μ L，33Omg, 3. 26mmol)加入到 4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(IOOmg, 0. 651mmol)和苯乙炔(215 μ L，200mg，1. 95mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，置于密封试管 内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后密封试管，反应混合物100°C加热2小时。冷却至 室温后，经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色谱法纯化，洗脱剂 为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(82mg,57% )，为绿色固体(HPLC :99%,RT 7. 09min)。 1H 匪R (DMS0-d6) δ = 12. 38 (br s，lH)，8. 77(s，lH)，7. 77-7. 73 (m，2H)，7. 71 (dd, J = 3. 3， 2. 6Hz, 1H)，7· 55-7. 50(m，3H)，6· 76 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η) ；MS (m/z) 220 [Μ+Η]+。实施例194- (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺 按照实施例18描述的方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4_乙炔基苯胺制 备标题化合物，得率为 32%。(HPLC -.99%, RT 3. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 23 (br s, 1H)，8. 68 (s，1H)，7. 62 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7. 38 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6. 67 (d, J = 3. 7，1.8Hz，lH)，6. 61(d，J = 8. 4Hz,2H) ,5. 85(brs,2H) ；MS (m/z) 235 [M+H]+。实施例20N，N- 二甲基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺 按照实施例18描述的方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和1_乙炔基_4_ 二 甲基苯胺制备标题化合物，得率为 39% ο (hplc 99%, rt 5. 81min)。1hnmr(dmso-ci6) δ =12. 25 (br s, 1H)，8· 69 (s, 1H)，7· 63 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 53 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)， 6. 77 (d, J = 9. 2Ηζ，2Η)，6· 71 (d, J = 3. 3，1· 8Ηζ，1Η)，2· 30(s，6H) ；MS (m/z) 263 [Μ+Η] +。实施例215-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 把双(三苯基膦)二氯化钯(II)(18mg，0. 026mmol)、碘化亚铜(10mg，0. 053mmol) 和三乙胺(352 μ L，257mg，2. 54mmol)加 Λ 到 5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(IOOmg, 0. 507mmol)和苯基乙炔(167 μ L，155mg，1. 52mmol)在 1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置 于密封试管内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后密封试管，反应混合物90°C加热过 夜。冷却至室温后，经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色谱法 纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(23mg，21% )，为黄色固体(HPLC:99%， RT:6. 78min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s，1Η)，8. 40 (d，J = 1. 8Hz，1Η)，8. 18 (d，J =1. 5Hz，1H)，7. 59-7. 55(m，3H)，7. 47-7. 39(m，3H)，6. 50(dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1H) ；MS (m/ z)219[M+H]+。实施例224-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 把哌啶(251 μ L，216mg，2. 54mmol)、二(苯甲腈)二 氯化钯(II) (3. 9mg， O.OlOmmol)、碘化亚铜(3.9mg，0.021mmol)和二(叔丁基)(2'，4'，6'-三异丙基 _1，1' - 二苯基-2-基)膦(13mg;0. 031mmol)加入到 5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(IOOmg, 0. 507mmol)和4-乙炔基苯胺(89mg，0. 76mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封 试管内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后密封试管，反应混合物100°C加热过夜。冷却至 室温后，经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统色谱法纯化，洗脱剂 为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(29mg，25%)，为黄色固体(HPLC :99%,RT 5. 03min)。 1H 匪R(DMS0-d6) δ = 11. 83 (br s, 1H) ,8. 30 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 05 (d, J=L 8Hz, 1H)， 7. 52(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 56 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 46(dd, J =3. 3,1. 8Hz, 1H) ,5. 54 (br s，2H) ；MS (m/z) 234 [M+H]+。实施例232-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 按照实施例21描述的方法，从5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和2_乙炔基苯胺 制备标题化合物，得率为 9%。(HPLC :97%,RT 5. 92min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 87 (br s, 1H) ,8. 44 (d, J = 2. 2Hz，lH)，8. 21(d，J = 1. 8Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 3. 1，2. 8Hz，lH)， 7. 24 (dd, J = 7. 5，1. 8Hz, 1H)，7. 07(ddd, J = 8. 3,7. 2，1. 8Hz, 1H)，6. 73 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 54 (td, J = 7. 3，1. IHz, 1H) ,6. 48 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，5. 51 (br s，2H) ；MS (m/ z)234[M+H]+。实施例243-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 按照实施例21描述的方法，从5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和3_乙炔基苯胺制 备标题化合物，得率为 28%。(HPLC -.99%, RT 5. 02min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 90 (br s, 1H)，8· 35 (d, J=L 8Hz, 1H)，8· 13 (d, J=L 5Hz, 1H)，7. 55 (dd, J = 3. 3,2. 9Hz, 1H)， 7. 24 (dd, J = 7· 5，1. 8Hz, 1Η)，7· 05 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，6· 74 (t, J=L 8Hz, 1Η)，6· 69 (dt, J = 7. 3，1. IHz, 1Η)，6· 59(ddd, J = 8. 1,2. 6，1. IHz, 1Η)，6· 48 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1Η)， 5. 26(br s，2H) ；MS(m/z)234[M+H] +。实施例255-{[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 按照实施例21描述的方法，从5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和1_乙炔基_2_(三 氟甲基)苯制备标题化合物，得率为18%。(HPLC :99%,RT 6. 86min)。力NMR(DMS0-d6) δ = 12. 01(br s, 1Η)，8· 38(d, J = 2. 2Hz, 1H)，8· 17(d, J = 1. 8Hz, 1H)，7. 84(t, J = 7. 3Hz，2H)， 7. 74 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 59(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，6. 69(dt, J =7. 3，1. IHz, 1H)，6. 54 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 287 [M+H] +。实施例265-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照实施例21描述的方法，从5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和1_乙炔基_4_甲 氧基苯制备标题化合物，得率为 25%。(HPLC 99%, RT 6. 73min) 1H NMR(DMS0-d6) δ =11. 89 (br s, 1Η)，8· 36 (d, J=L 8Hz, 1Η)，8· 13 (d, J=L 8Hz, 1Η)，7· 55 (dd, J = 3· 3，
2.6Hz, 1Η)，7· 51(d，J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 99(d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 48(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，
3.80(s，3H) ；MS (m/z) 249 [M+H] +。实施例273，3-二甲基-Ν-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-丁酰胺 把1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg，0. 21mmol)、l-羟基苯 并三唑(29mg,0. 21mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(146 μ 1，114mg，0. 88mmol)加入到 3，3-二 甲基-丁酸(22μ l，21mg，0. 18mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中。反应混合物在25°C搅 拌15分钟，然后加入1-[2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基乙炔基)苯基]甲胺(实施例 13，50mg，0. 18mmol)。得到的混合物在25°C搅拌过夜，真空浓缩。残留物用SPl Biotage 系统色谱法纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(29mg，47% )，为白色固体
54(HPLC :98%，RT :6· 25min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 33 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，8· 25 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7. 67 (dd, J = 7. 5，1. 5Hz, 1Η)，7. 62 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)， 7. 46 (td, J = 7. 3，1. 5Hz，1Η)，7. 40(d，J = 6. 6Hz，1Η)，7. 36 (td，J = 7· 3，1· 5Hz，1Η)， 7. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 64 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 59 (d, J = 5. 5Ηζ，2Η)，2· 08 (s, 2Η)，0· 98(s，9H) ；MS (m/z) 346 [Μ+Η] +。实施例28Ν-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-苯甲酰胺 按照实施例27描述的方法，从1- [2- (1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔 基)苯基]甲胺(实施例13)和苯甲酸制备标题化合物，得率为59%。(HPLC:99%，RT: 5.91min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s, 1H) ,9. 13 (t, J = 5. 9Hz, 1H) ,8. 25 (d, J = 5. IHz, 1H), 7. 96-7. 93 (m, 2Η), 7. 69 (dd, J = 7. 7，1. 1Hz，1Η)，7. 61 (dd，J = 3. 3,2. 2Ηζ, 1Η)，7. 58-7. 35(m，6H)，7. 26 (d, J = 5. IHz，1Η)，6. 66(dd, J = 3. 1，1. 8Hz, 1Η)，4. 82 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η) ；MS(m/z)352[Μ+Η]+。实施例29 4-二甲基氨基-N-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-苯甲酰 胺 按照实施例27描述的方法，从1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯 基]甲胺(实施例13)和4-二甲基氨基苯甲酸制备标题化合物，得率为53%。(HPLC 99%, RT:6.06min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 77 (t, J = 5. 9Hz, 1H) ,8. 25 (d, J =4. 8Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 67 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz, 1H)，7. 44 (td, J = 7. 7,1. 1Hz, 1H)，7. 39-7. 33 (m, 2H)，7. 26 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6. 73 (d, J =9. 2Ηζ，2Η)，6· 66 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 78 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η)，2· 98(s，6H) ；MS (m/
NH
〈
N
55z)395[M+H]+。实施例304-甲氧基-N-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)_苄基]-苯甲酰胺 按照实施例27描述的方法，从1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯 基]甲胺(实施例13)和4-甲氧基苯甲酸制备标题化合物，得率为62%。(HPLC:99%， RT:5. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s，1Η)，8. 99 (t，J = 5. 9Hz，1Η)，8. 29 (d，J =5. IHz, 1H)，7. 93 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 69 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 61 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz, 1H)，7. 45 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 41-7. 34(m，2H)，7. 26 (d, J = 5. IHz, 1H)，7. 02 (d, J =8. 8Hz，2H)，6. 66 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H), 4. 80 (d, J = 5. 5Hz，2H)，3. 82(s，3H) ；MS (m/ z)382[M+H]+。实施例312，2，2-三氟-N-[2-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-乙酰胺 按照实施例10描述的方法，从中间体10. 2和2，2，2-三氟_N_ (2_碘苄基)乙酰胺 制备标题化合物，得率为 65%。(HPLC :99%,RT 5. 90min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s, 1H)，10. 09 (t, J = 5. 9，1H)，8· 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7· 71 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7· 62 (t, J =2. 9Hz, 1Η)，7. 50 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 42 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 39 (d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7· 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 65(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 72 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η) ；MS (m/ ζ)344[Μ+Η]+。实施例321-苯基-3-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-脲 把1-[2_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]甲胺(实施例13，50mg， 0. 18mmol)、异氰酸苯酯(58 μ l，63mg，0. 53mmol)和 N, N- 二异丙基乙胺(146 μ 1，114mg, 0. 88mmol)溶解在无水THF (ImL)中，25°C搅拌过夜。反应混合物用DMSO (5mL)稀释，在溶液 中加入5N氢氧化钠溶液(2mL)，25°C搅拌1小时。反应混合物用水(IOOmL)进一步稀释，形 成沉淀物，滤出。棕褐色固体用三氯甲烷和甲醇研磨，过滤，得到标题化合物(12mg，19%)， 为浅褐色固体(HPLC :98%,RT 5. 03min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 66 (br s, 1H) ,8. 75 (s, 1H)，8. 20 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 46 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 41 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz，1H)，7. 33 (t，J = 7. 3Hz,3H)，7. 08-7. 00 (m, 3H)，6. 93 (d, J = 8. IHz, 1H)，6· 27 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，5. 17(s，2H) ；MS (m/z) 367 [Μ+Η]+。实施例331-叔丁基-3-[2_(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-苄基]-脲 按照实施例32描述的方法，从1-[2_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基) 苯基]甲胺(实施例1)和异氰酸叔丁酯制备标题化合物，得率为27%。(HPLC:98%， RT:6. 03min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 92 (br s，1Η)，8. 25 (d，J = 4. 8Hz，1Η)，7. 65 (d，J =7. 7Hz, 1H)，7. 61 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1H)， 7. 34 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，6· 65 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1H)，6· 17 (t，J =5. 9Hz, 1H)，5· 87 (s，1H)，4· 48 (d, J = 5. 9Hz，2H)，1. 24(s，9H) ；MS (m/z) 347 [Μ+Η] +。实施例34[2-(lH_吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙酸 把双(三苯基膦)二氯化钯(17mg，0. 024mmol)和三乙胺(335 μ L，241mg， 2. 39mmol)加入到中间体 10. 2 (102mg，1. 06mmol)禾Π (2-碘苯基)乙酸(125mg，0. 48mmol) 在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封试管内。反应混合物中鼓泡氮气5分钟，然后 密封试管，反应混合物60°C加热过夜。冷却至室温后，经硅藻土过滤褐色溶液，真空浓缩。 残留物溶解在5N氢氧化钠溶液中，乙酸乙酯(3X20mL)洗涤，5N盐酸溶液中和，过滤，得 到标题化合物(60mg，45% )，为浅褐色固体(HPLC 99%, RT 6. 19min)。1H NMR(DMS0-d6) δ = 8. 25 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 3· 3，2. 6Hz, 1Η)， 7. 45-735 (m, 3Η)，7· 21 (d，J = 5· IHz, 1Η)，6. 66 (dd, J = 3· 5，1· 8Hz，1Η)，3. 90 (s, 2Η) ；MS (m/ ζ)277[Μ+Η]+。实施例35N-叔丁基-2-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙酰胺 把1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg，0. 16mmol)、l-羟 基苯并三唑(21mg，0. 16mmol)和 N, N-二异丙基乙胺(108 μ l,84mg,0. 65mmol)加入至Ij [2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基乙炔基)-苯基]-乙酸(实施例34，36mg，0. 13mmol) 在无水DMF(2mL)中的溶液中。反应混合物在25°C搅拌15分钟，然后加入叔丁胺(14μ1， 10mg，0. 13mmol)。得到的混合物在25°C搅拌过夜，真空浓缩。残留物用SPl Biotage系统 色谱法纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯，得到标题化合物(6mg，14% )，为白色固体(HPLC: 98 %, RT:5. 89min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 11. 91 (br s，1H)，8. 25 (d，J = 4. 8Ηζ，1Η)， 7. 74 (s, 1H) ,7. 64 (d, J = 7. 7Hz，1H)，7. 61 (dd，J = 3. 3，2. 9Hz，1H)，7. 43-7. 31 (m，3H)， 7. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,6. 68 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz，1H)，3. 73 (s，2H)，1. 21 (s，9H) ；MS (m/ z)332[M+H]+。实施例36N-(4-甲氧基苄基)-2-[2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙 酰胺 按照实施例35描述的方法，从[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(实施例34)和4-甲氧基苄胺制备标题化合物，得率为54%。(HPLC :99%,RT 5. 80min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 91 (br s，1H)，8. 46 (t，J = 5. 9Hz，1H)，8. 22 (d，J = 4. 8Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 59 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 44-7. 33 (m, 3H)，7. 19 (d, J =4. 8Hz, 1H)，7· 13 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 69 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 65 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ,4. 21 (d, J = 5. 9Hz,2H)，3. 84 (s, 2H)，3. 66 (s, 3H) ；MS (m/z) 396 [M+H]+。实施例37N-(4-甲氧基苯基)-2-[2_(lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙 酰胺按照实施例35描述的方法，从[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(实施例34)和对氨基苯甲醚制备标题化合物，得率为56%。(HPLC 99%, RT
5.81min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 87 (br s，1H)，10. 14 (s，1H)，8. 18 (d，J = 5. 1Hz，1H)， 7. 68 (d, J = 7. 3Hz，1H)，7. 53-7. 49(m，3H)，7. 46-7. 35(m，3H)，7. 19(d，J = 4. 8Hz，lH)，
6.86 (d, J = 9. lHz，2H)，6. 62(dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，3. 99 (s，2H)，3. 71 (s，3H) ；MS (m/ z)382[M+H]+。实施例384-({2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧乙基]苯基}乙炔基)_1Η_吡咯并[2， 3-b]吡啶 按照实施例35描述的方法，从[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(实施例34)和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备标题化合物，得率为49%。(HPLC: 99 %, RT:5. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s，1H)，8. 24(d，J = 5. IHz, 1H), 7. 66 (d, J = 7. 7Hz，1Η)，7. 60(dd，J = 3. 3，2. 6Hz，1Η)，7. 45-7. 32 (m，3Η)，7. 18 (d，J = 5. IHz, 1Η)，6· 57 (dd, J = 3· 7，1. 8Hz, 1Η)，4· 06(s，2H)，3· 69-3. 54(m，4H)，1. 99-1. 80 (m, 4Η) ;MS(m/z)380[M+H] +。实施例392，2，2-三氟-N-[2-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基乙炔基)-苄基]-乙酰胺 中间体39. 1 :4_三甲基硅烷基乙炔基-7Η-吡咯并「2,3_dl嘧啶按照实施例18描述的方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶和乙炔基三甲基 硅烧制备中间体 39. 1，得率为 29%。(HPLC :98%，RT :6· 13min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 8. 72 (s, 1H) ,7. 68 (dd, J = 3. 7，2. 2Hz，1H)，6. 55 (dd，J = 3. 5，1. 8Hz，1H)，0. 31 (s，9H)； MS (m/z)216[M+H]+。中间体39. 2 4~乙炔基_7H_吡咯并「2, 3_dl嘧啶按照制备中间体10. 2描述的方法，从中间体39. 1制备中间体39. 2，得率为88%。 (HPLC :92%，RT :3· 15min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 38 (br s, 1H) ,8. 74 (s, 1H), 7. 68 (dd, J = 3. 3,2. 2Hz, 1H)，6· 59 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 84(s, 1Η) ；MS(m/z) 144[Μ+Η]+。实施例39 :2,2,2-三氟-Ν-「2_(7Η-吡咯并「2,3_dl嘧啶基乙炔基)-苄 基1-乙酰胺按照实施例10描述的方法，从中间体39. 2和2，2，2-三氟-N-(2-碘苄基)乙酰胺 制备标题化合物，得率为 31%。(HPLC :99%,RT 5. 64min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 39 (br s, 1H)，10. 14 (t，J = 5. 5Hz, 1H)，8· 78 (s, 1Η)，7. 77 (dd, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 72 (dd, J = 3. 3，2. 2Hz, 1Η)，7. 55 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 45 (td, J = 7. 7，1. IHz, 1Η)，7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1Η)，6· 75 (dd, J = 3· 7，1. 5Hz, 1Η)，4· 74 (d, J = 5. 5Ηζ，2Η) ；MS (m/z) 345 [Μ+Η] +。
实施例403- (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-4-基乙炔基)-苯胺的合成 中间体40. 1 :5_碘乙炔基-1,2,3,4-四氢-「1,81萘啶按照制备中间体1. 1描述的方法，从5-氯-1，2，3，4-四氢_1，8_萘啶制备中间 体 40. 1，得率为 2 %。1H 匪R (DMSO-Cl6) δ = 7. 37 (d, J = 5. 5Hz，1H)，6. 89 (d，J = 5. 5Hz， 1H)，6· 64 (br s, 1H)，3· 25-3. 18(m，2H)，2· 58 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，1. 82-1. 75 (m, 2Η) ；MS (m/ z)261[M+H]+。实施例40 :3-(5,6,7,8-四氢-「1,81萘啶基乙炔基)-苯胺按照实施例1描述的方法，从中间体40. 1和3-乙炔基苯胺制备标题化合物。 纯产物溶解在甲醇(2mL)中，加入2N氯化氢在醚(5mL)和醚(IOmL)中的溶液，沉淀出 盐酸盐。滤出沉淀物，得到标题化合物(15mg，45% )，为浅褐色固体(HPLC:98%，RT: 2.82min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 8. 64 (br s，1H)，7· 83 (d，J = 6. 6Hz，1H)，7· 39-7. 34 (m， 1H)，7. 26-7. 22(m，2H)，7. 12 (br d, J = 10. 3Hz, 1H)，6. 87 (d, J = 6. 6Hz, 1H)，3. 44 (br s, 2H)，2. 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，1. 93-1. 87 (m, 2H) ；MS (m/z) 250 [M+H]+。实施例414-(苯基乙炔基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶 一般程序A把双(三苯基膦)二氯化钯(II) (17. 6mg ；0. 03mmol ；0. 05当量)、碘化亚铜 (9. 6mg ；0. 05mmol ；0. 10 当量)和三乙胺(0. 35ml ；2. 5mmol ；5. 0 当量)加入到 4-氯-5，6， 7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶(113. Omg ；0. 50mmol ；1. 00 当量)和炔(2. 5Immol ； 5. 00当量)在无水二噁烷(2ml)中的溶液中。清除反应混合物中的氮气，盖上盖子，在90°C 加热4小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩。粗混合物用硅胶快速柱色 谱法纯化，得到所希望的产物。
61 按照一般程序A的方法合成4_(苯基乙炔基)-5，6，7，8_四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶，为淡黄色固体，得率 72%。1H NMR (in CDCl3) δ = 1. 90-1. 97 (m，4Η)， 2. 86-2. 93 (m, 2H)，3. 19-3. 25 (m, 2H)，7. 38-7. 43 (m, 3H)，7. 61-7. 65 (m, 2H)，8. 93 (s, 1H)。质 谱M+H+:291。实施例42N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3_d]嘧啶_4_基乙炔基)苯 胺按照一般程序A的方法合成N，N-二甲基-4-(5，6，7，8_四氢[1]苯并噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4-基乙炔基)苯胺，为金黄色固体，得率61%。1H NMR(in DMS0_d6) δ = 1. 89 (br, 4H), 2. 89 (br, 2Η), 2. 99 (s, 6Η), 3. 17 (br, 2Η), 6. 77 (dt, J = 7. 6 禾口 1·8Ηζ，2Η)， 7. 48 (dt, J = 7· 6 和 1· 8Ηζ，2Η)，8· 87 (s, 1Η)。质谱:Μ+Η+ :334。材料和方法使用Caliper Life Sciences LC3000 系统 Olopkinton，MA)测定 VEGFR3、VEGFR2 和Flt3的酶活性。该系统以电渗流原理来分离磷酸化荧光素标记的肽(产物)和未磷酸 化荧光素标记的肽(底物)，并对产物和底物作定量分析。产物和底物的数量通过测量电泳 图的峰高来确定。然后，将产物的数量除以产物和底物的总量，就可以定量分析酶活性。取 一个样本，比较在该样本存在下的酶活性与在二甲亚砜(DMSO)存在下的酶活性，就可以测 定该样本的抑制活性。各种酶的具体测定条件如下VEGFR3 测定试验把 ΙμΜ 肽底物(FITC-KKKKEEIYFFF-C0NH2 ；在 Tufts 大学合成，马萨诸塞州波士顿)与400 μ M ATP(对应于酶/底物反应的米氏常数 (Michaelis-Menten(Km))、0· 4nM VEGFR3 (Mi llpore Corp. , Cat. No. 14-681)室温下一起培 养90分钟。90分钟之后，加入IOmM EDTA终止反应。然后用LC3000系统将底物与产物分罔。VEGFR2 测定试验把 1 μ M 肽底物(5-FL-EEPLYWSFPAKKK-C0NH2 ；在 Tufts 大学合成，马萨诸塞州波士顿)与160 μ M ATP(对应于酶/底物反应的米氏常数 (Michaelis-Menten(Km))UnM VEGFR2 (BPS Bioscience ；San Diego，CA ;Cat. No. 40301)室 温下一起培养90分钟。90分钟之后，加入IOmM EDTA终止反应。然后用LC3000系统将底 物与产物分离。Flt3 测定试验把 1 μ M 肽底物(FITC-AHA-UEAIYAAPFAKKK-C0NH2 ；在 Tufts 大学合成，马萨诸塞州波士顿)与350μΜ ATP(对应于酶/底物反应的米氏常数 (Michaelis-Menten(Km))、3nM Flt3(BPS Bioscience ；San Diego, CA ；Cat. No. 40225)室温下一起培养90分钟。90分钟之后，加入IOmM EDTA终止反应。然后用LC3000系统将底物
与产物分离。^ 1本发明的化合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐

代码数据</ = IOOnm = ***，IOOnM-IOOOnM = **，>/ = IOOOnM = *虽然结合本发明的具体实施例对本发明作了特别说明和描述，但本领域技术人员 应当理解到，在不脱离所附权利要求书限定的本发明范围内，可以作出各种形式的变换和 具体做法。
8权利要求
如以下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐式中W1是CR8或N，W2是 C C≡C Ar；或者W1是 C C≡C Ar，W2是CR8或N；Y是 S 、 O 、 NH 或 NHCH2 ；X是N或N+ O ；代表单键或双键；Ar是芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基任选地和独立地被最多4个以R3表示的基团取代，所述碳环基和杂环基任选地和独立地被最多4个以R4表示的基团取代；R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、(C1 C6)烷氧基、(C3 C8)环烷基、5 10元杂环烷基、 C(O)OR5、 C(O)R5、 OC(O)R5、 C(O)NR5R6、 NR5C(O)NR5R6、 NR5C(O)OR5、 NR5C(O)R5、 NR5C(S)NR5R6、 S(O)pNR5R6、 NR5R6、 S(O)pR5、 NR5S(O)pR5，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自是取代的或未取代的；或者R1和R2可与它们的介于其间的原子一起形成取代的或未取代的(C5 C6)环烷基环；p是0至2的整数；每个R3独立地是i)卤素、 X1 OH、 X1 CN、 X1 OR10、 X1 CO2R10、 X1 NR10C(O)N(R10)2、 X1 NR10C(S)N(R10)2、 X1 NR10CO2R10、 X1 COR10、 X1 N(R10)2、 X1 N+(R10)3、 X1 OCOR10、 X1 SO2N(R10)2、 X1 S(O)nR10、 X1 NR10S(O)nR10、 X1 NR10COR10、 X1 OC(O)N(R10)2、 X1 CON(R10)2或 X1 NR10CO2R10；或者ii)(C1 C6)烷基、(C1 C6)卤代烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)卤代烯基、(C2 C6)炔基或(C2 C6)卤代炔基；或者iii)芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳烷基或杂芳氧基，它们各自任选地和独立地被最多3个以下基团取代卤素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C6)烷基、 N((C1 C6)烷基)2、(C1 C6)烷基、卤代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、卤代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、 CONH2、 CONH(C1 C6)烷基、 CON((C1 C6)烷基)2、 CO(C1 C6)烷基或 CO2H；或者iv)碳环基或杂环基，它们各自任选地和独立地被最多3个以下基团取代卤素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C6)烷基、 N((C1 C6)烷基)2、(C1 C6)烷基、卤代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、卤代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、 CONH2、 CONH(C1 C6)烷基、 CON((C1 C6)烷基)2、 CO(C1 C6)烷基、 CO2H、芳基、杂芳基、氧和硫代；每个X1独立地是共价键、(C1 C6)亚烷基，(C1 C6)亚烯基或(C1 C6)亚炔基；每个R4独立地是以R3表示的基团、氧和硫代；n是0至2的整数；每个R5和R6独立地选自H、(C1 C4)烷基、(C3 C8)环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基任选地和独立地被卤素、 CN、 OH、 NH2、 OCF3、 OMe或(C1 C3)烷基取代；R7和R8独立地是H、卤素、氰基、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、 OR5、(C3 C8)环烷基、5 10元杂环烷基、 C(O)OR5、 C(O)R5、 OC(O)R5、 C(O)NR5R6、 NR5C(O)NR5R6、 NR5C(O)OR5、 NR5C(O)R5、 NR5C(S)NR5R6、 S(O)pNR5R6、 NR5R6、 SR5、 NR5S(O)pR5，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基各自是取代的或未取代的；每个R10独立地是H、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、(C3 C8)环烷基、5 10元杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被卤素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C3)烷基、 N((C1 C3)烷基)2、 CONH2、 CONH(C1 C3)烷基、 CON((C1 C3)烷基)2、 CO(C1 C3)烷基、 CO2H、(C1 C3)烷基、(C1 C3)卤代烷基、(C1 C3)烷氧基、(C1 C3)卤代烷基、(C1 C3)卤代烷氧基、(C1 C3)烷氧基羰基、(C3 C7)环烷基或苯基取代。FPA00001183239700011.tif,FPA00001183239700012.tif
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷 氧基、(C3-C8)环烷基、5-10 元杂环烷基、-C (O)OR5、-C (O)R5、-OC (O)R5、-C (O)NR5R6、-NR5C(O) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0)PNR5R6、-NR5R6、-S (0)PR5、-NR5S (0)PR5 ； 或者R1和R2可与它们的介于其间的原子一起形成(C5-C6)环烷基环； 其中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基或 (C5-C6)环烷基环任选地和独立地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6) 烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N(C1-C6)烷 基 CONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷 基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC (S) NH2、-N(CrC6)烧基 C ⑶ NH2、-N(CfC6)烷 基 C (S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC (S) N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代；以及R7和R8独立地是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)环 烷基、5-10 元杂环烷基、-C (0) OR5、-C (0) R5、-OC (0) R5、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0)PNR5R6、-NR5R6、-SR5、-NR5S (0)PR5，其中由 R7 和 R8 代表 的所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基各自任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6) 烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N (C1-C6)烷基 CONHy-N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH (C1-C6)烷基、-NHCON ((C1-C6) 烷基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)P-NHC(S)NHy-N(C1-C6)烧基 C ⑶ NH2、-N(C「C6) 烷基C⑶NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、_N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-0C0NH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-0C0 (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O)H或-CO2H取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通 式表不 式中，W是N或CR8。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式表示
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接收的盐，其中所述化合物以如下通式表示 式中，W是N或CR8。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式表示
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接收的盐，其中所述化合物以如下通式表示
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式表
9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式表
10.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式表示
11.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式 表不
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以如下通式 表不
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Ar选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、IH-叼丨哚基、2-氧-二氢叼丨哚基、苯并[l，3-d]间二氧杂环戊烯基和呋喃基，所述每个 基团任选地和独立地被最多3个以R3表示的取代基取代。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是H或(C1-C6) 烷基，其中所述烷基任选地被卤素、-0H、-CN、-NH2、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、苯 基、卤代苯基、羟基苯基或甲氧基苯基取代。
15.如权利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任选地被最多3个独立地选 自以R3表示的取代基取代。
16.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任选地被最多3个独立 地选自以R3表示的取代基取代。
17.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是吡啶基，所述吡啶基任选地被最多3个独立地选自以R3表示的取代基取代。
18.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是IH-吲哚基，所述IH-吲哚基任选地被 最多3个独立地选自以R3表示的取代基取代。
19.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是2-氧-二氢吲哚基，所述2-氧-二氢 吲哚基任选地被最多3个独立地选自以R3表示的取代基取代。
20.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是苯并[l，3-d]间二氧杂环戊烯基，所述 苯并[1，3-d]间二氧杂环戊烯基任选地被最多3个独立地选自以R3所表示的取代基取代。
21.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是嘧啶基，所述嘧啶基任选地被最多3个 独立地选自以R3表示的取代基取代。
22.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是呋喃基，所述呋喃基任选地被最多3个 独立地选自以R3表示的取代基取代。
23.如权利要求8或9所述的化合物，其中Ar是N-烷基-咪唑基，所述N-烷基-咪唑 基任选地被最多3个独立地选自以R3表示的取代基取代。
24.如权利要求11或12所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任选地被最多3个独 立地选自以R3表示的取代基取代。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是i)卤素、-X1-OH,-X1-CN、-X1-CO2R10, -X1-OR10, -X1-NR10C (O)N(R10)2, -X1-NR10C(S)N(Riq) 2、-X1-COR10, -X1-N(R10)2, -X1-N(R10)3^ -X1-OCOR10, _X「S02N (R1CI) 2、-X1-S (O)nR10, -X1-NR10S (0) nR10、-X1-NRl0COR10, -X1-CON(Rici)2 或-X1-NRiciCO2Riq ；或者ii)(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)炔基或 (C2-C6)卤代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或 吡咯基，它们各自任选地和独立地被最多2个选自卤素、-CN、-OH、-NH2, (C1-C3)烷基、卤 代(C1-C3)烷基、苯基[任选地被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、 (C1-C3)卤代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-CONHy-CONH(C1-C3)烷基、-CO (C1-C3)烷基或-CO2H的基团取代；或者iv)1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基或吗啉基，它们各自任选 地和独立地被最多2个选自卤素、-OH、-NH2, -O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧 和硫代的基团取代；X1是共价键或(C1-C2)亚烷基；每个R4独立地是卤素、-OH、-NH2,-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧或硫代；η是0到2的整数；R7和R8独立地是H、卤素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被卤 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代；以及每个Rltl独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、哌啶基、吗啉基、苄基或苯基； 其中以Rltl表示的所述烷基、环烷基、哌啶基、吗啉基、苄基和苯基任选地和独立地被卤 素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-COMe、-CO2H, (C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代。
26.如权利要求16所述的化合物，其中每个R3独立地是-F、-Cl、-CN,-COMe、-CONH2、-CO 2Me、-CO (环丙基)、-OCF3、-OMe、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-NMe2、NHPh、-Me、-Et、 烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3、-CH2COMe、-CH2CO2H、-CH2NH2、-CH2 NHC0CF3、_S02NH2、-SO2Me,或者是以下基团
27.如权利要求16所述的化合物，其中Ar是被1、2、或3个以R3表示的取代基取代的苯基，其中以R3表示的一个基团以如下结构式表示 以及 其他R3基团，如果存在的话，独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烧氧基、(CfC3)卤 代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-CN和-NO2。
28.如权利要求15和17-22中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是卤素、 (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-CO(C1-C4)烷基、-CO2 (C1-C4)烷 基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO (C1-C6)烷基、_CH2NHC0CF3、
29.选自以下组内的化合物或其药学上可接受的盐3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；1-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酮；4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酮；4-(间甲苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-( 二苯基-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺4- ((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-胺；4-((4-氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-乙烯基苯基 )乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(吡啶-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；4-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-乙烯基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-乙基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-( 二苯基-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺； 4-((4-乙烯基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙腈； 2-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙腈；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酰胺；4-((5-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；4_((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯磺酰胺；4_((4-( 二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(E)-3-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-乙基丙烯酰胺；(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲醇；4-((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶甲腈；4-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈； 4-((4-(甲基磺酰基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4- ((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-2-甲基苯甲腈；3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯磺酰胺；4-((2-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-(嘧啶-5-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；6-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯；4_(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4-((IH-吲哚-5-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；10(4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)(环丙基)m乙酮；3-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑； 2-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯； 4-(邻甲苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3，5-二甲基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲醇；4-((3，4-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；4-(4' -((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)二苯基-4-基)-1，2，3_噻二4-((1Η-吲哚-6-基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((1Η-吲哚-4-基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯氧基)乙腈； 4_((3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑； 4-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)吗啉； 4-((2-(1!1-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-(1!1-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((3-(1Η-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4-( 二苯基-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_ ((4-(硫代苯-2-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)吗啉；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-4_甲基苯基)乙酰胺；4-(对甲苯基乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇；1-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙-2-酮；4-((3-(1Η-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((3-异丙氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(6-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)乙酮；4-((1-甲基-IH-咪唑并1-5-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，6-二氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)异噁唑；4-((2-(1!1-吡咯-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N-苯基苯胺； 6-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)二氢吲哚-2-酮；4-(嘧啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)烟腈；4-((3-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_(呋喃-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-氯苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(吡啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，4-二氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈；4-(吡啶-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇；2-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基氨基甲酸叔丁酯； (2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲胺；4-((2，6-二氯苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(S)-I-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇； N-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺； 4_ ((2-(硫代苯-2-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑； 5-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺； 4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯胺；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；3-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯胺；5-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙炔基)苯胺；4- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙炔基)-N，N- 二甲基苯胺；4-(苯基乙炔基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶；N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3_d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酸；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)_3，3-二甲基丁酰胺；N-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)苯甲酰胺；121-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)-3-苯基脲；2-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-叔丁基乙酰胺； Ν-(2-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)_4-( 二甲基氨基)苯甲酰胺；N-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)-4-甲氧基苯甲酰胺； Ν-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺； 2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-1-(4，4_二氟哌啶-1-基) 乙酮；Ν-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺； 1-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)-3-叔丁基脲；以及3-((5，6，7，8_四氢-1，8-萘啶-4-基)乙炔基)苯胺。
30.一种治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的方法，所述方法包括把有效量的权利要求 1-29中任一项所述的激酶抑制剂给予该受试者。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述激酶蛋白是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDK1。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述受试者患有过度增殖性疾病或炎症疾病。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者患有过度增殖性疾病，所述过度增殖 性疾病选自淋巴瘤、卵巢癌、乳腺瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌和表皮癌。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者患有炎症疾病，所述炎症疾病选自多 发性硬化症、银屑病、肺部炎症、系统性红斑性狼疮、血栓形成、脑膜炎、脑炎、类风湿性关节 炎、炎性肠道疾病以及动脉粥样硬化。
35.一种减低癌症受试者的癌症转移的方法，所述方法包括把有效量的权利要求1-29 中任一项所述的激酶抑制剂给予该受试者。
36.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，用作药物。
37.如权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要抑制激酶蛋白的 受试者的药物中的用途。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述蛋白激酶是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDKl。
39.如权利要求37或38所述的用途，其中所述受试者患有过度增殖性疾病或炎症疾病。
40.如权利要求39所述的用途，其中所述过度增殖性疾病选自淋巴瘤、卵巢癌、乳腺 瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌或表皮癌。
41.如权利要求39所述的用途，其中所述炎症疾病选自多发性硬化症、银屑病、肺部炎 症、系统性红斑性狼疮、血栓形成、脑膜炎、脑炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病或动脉粥 样硬化。
42.如权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备用于抑制有需要的受试者的癌症 转移的药物中的用途。
43.如权利要求1-29中任一项所述的蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗 中的用途，例如用于治疗需要抑制激酶蛋白的受试者，其中所述受试者患有过度增殖性疾 病或炎症疾病。
44.如权利要求40所述的用途，其中所述蛋白激酶是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDKl。
45.如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用在治疗上。
46.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1-29中任一项所述的 化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了如以下通式I所示的化合物式中，W1是CR8或N，W2是-C-C≡C-Ar；或者W1是-C-C≡C-Ar，W2是CR8或N；Y是-S-、-O-、-NH-或-NHCH2-；X是N或N+-O-；本发明一方面提供如通式I所示的新颖化合物，它们可用于治疗过度增殖性疾病和炎症疾病。具体地，本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂。因此，本发明第一方面提供如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和具有药学活性的衍生物，它们可用治疗需要抑制蛋白激酶的受试者。通式中各变量的定义和特定定义如说明书中所描述。
文档编号A61K31/4375GK101918079SQ200980102115
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者A·萨顿, B·C·艾斯丘, N·布鲁格, R·兰 申请人:默克专利有限公司