咪喹莫特制剂的制作方法
专利名称：咪喹莫特制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物活性化合物的溶解度的领域，具体地涉及增加咪喹莫特和咪唑并 喹啉族药物的其它成员的溶解度、稳定性和皮肤渗透性的领域。
背景技术：
咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉_4_胺)是咪唑并喹啉族 药物的成员。该族的其他成员包括咪喹莫特的类似物，诸如R-848 (瑞奎莫德)、R-842 (咪 喹莫特的羟基化代谢物)、S-27609和S-28463。该族药物类似于核苷类似物，并且已经显 示具有免疫应答调节剂和刺激剂的性质，但是它们作用的确切机制还未知。当在各种皮肤疾病包括基底细胞癌、光化性角化病和Bowen’ s病(鳞状细胞原位 癌)的治疗中被局部施用时，咪喹莫特及其类似物已经显示出是有用的。Navi和Huntley， Dermatology Online Journal, 10(1) :4(2004)。Gerster 的美国专利 4，689，338 公开了咪 喹莫特的其它类似物，并公开了咪喹莫特及其类似物具有抗病毒效力。在Skwierczynski 的美国专利6，245，776和Wick的美国专利5，238，944中公开了咪喹莫特及其类似物作为 免疫应答调节剂和用于治疗各种皮肤病症包括肿瘤和病毒性疾病的效力。目前市场上销售作为乳膏制剂的供局部施用的咪喹莫特，以Aldara Cream(Graceway Pharmaceuticals, Bristol, Tennessee)之名销售。Aldara⑧ Cream 制齐[J 已经被FDA批准用于治疗光化性角化病、基底细胞癌以及外生殖器疣和肛周疣。除了生殖 器疣和肛周疣之外，Aldara Oeam也已经用于治疗皮肤疣，虽然未获准用于该用途。咪喹莫特具有如以下式I显示的结构式。
^^N八 NH式I咪喹莫特是平面的芳香性分子，其容易与相邻的咪喹莫特分子相互作用从而可能 形成叠加的排列。这种强的咪喹莫特_咪喹莫特分子间力和叠加趋势使咪喹莫特非常不易 溶解于水和有机溶剂，并且还因为溶液中相邻的咪喹莫特分子相互作用、叠加在一起和从 沉淀出溶液而使咪喹莫特溶液变得不稳定。Wick 的美国专利 5，238，944 和 Skwierczynski 的美国专利 6，245，776 公开了，通
过混合咪喹莫特与脂肪酸诸如异硬脂酸或油酸来制备油相，可获得含有咪喹莫特的水包油
型乳液制剂。Wick公开了乳膏、软膏或压敏粘合剂组合物形式的咪喹莫特药物制剂。所述
软膏和压敏组合物不含水。水以45% -85%的浓度存在于所述乳膏制剂中。
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Skwierczynski公开了含有咪喹莫特、脂肪酸、乳化剂、增粘剂和防腐剂的制剂。该 制剂的剩余部分由水组成。目前市场上销售的咪喹莫特制剂Aldara Oeam是以Wick的公开为基础的乳液， 其含有5%咪喹莫特和25%异硬脂酸。该含有咪喹莫特和异硬脂酸的水包油型Aldam Cream乳液呈现出几个需要解决的问题。咪喹莫特在该乳液的油相中的溶液不稳定，并且， 随着时间的推移，咪喹莫特容易沉淀。据信，该咪喹莫特乳液缺乏物理稳定性是Aldara Cream以单次使用小包形式销售和建议应丢弃治疗期间未使用的小包的一个原因。其次，Aldara Oeam中的咪喹莫特通过非角质化的人皮肤的渗透性很差，甚至更 不易渗透穿过角质化的人皮肤。在非生殖器区和肛周区的位置出现的皮肤疣比生殖器疣和 肛周疣更高程度地角质化。由于Aldam Cream制剂的咪喹莫特通过角质化的人皮肤的渗 透性极差，所以，经常利用封闭性包裹来完成用Aldara Cream治疗皮肤疣，所述封闭性包 裹除了临床上笨重以外，还未证明可显著提高效力。Aldara Cream还与给药部位极高的刺激发生率有关。AMara Cream的一部分刺 激可能性似乎是由于高浓度的脂肪酸溶剂诸如异硬脂酸的存在造成的，所述脂肪酸溶剂是 将咪喹莫特溶解在乳液的油相中所需要的。刺激的第二个原因是咪喹莫特本身。Aldam Cream中的咪喹莫特以5%的浓度存在。此类高浓度时必要的，因为咪喹莫特透过人皮肤的 渗透性很差。Yosha的美国专利申请公布2007/0264317解决了关于Aldara Cream制剂的问 题，特别是关于其中包含的咪喹莫特的不良渗透性和异硬脂酸的高浓度的问题。Yosha的组 合物含有微粒化形式的咪喹莫特，据公开所述微粒化形式是获得咪喹莫特的良好渗透性所 必需的。Yosha中公开的各组合物都含有至少40%的水。Yosha的组合物还含有与硬脂酸 和油醇中任一者或它们两者混合的脂肪酸诸如油酸或亚油酸。Yosha没有提供关于该含有 油酸或亚油酸的咪喹莫特制剂的刺激可能性的数据。然而，已知液态脂肪酸诸如油酸对皮 肤是刺激性的。非常需要含有咪喹莫特或其类似物的药物制剂，其是物理上稳定的，具有相比含 有咪喹莫特的现有技术制剂减小的刺激可能性，并且提供对皮肤特别是角质化皮肤的改善 的渗透性。
发明内容
已经发现，通过在含有低水平的水、优选地基本上不含水的溶剂体系中混合咪喹 莫特或类似物诸如R-848、R-842、S-27609和S-28463与合适的氢键形成剂化合物，增加了 所述咪喹莫特及其类似物的溶解度。如此所得的制剂优选地具有低水平的或基本上不含在 室温下为液态的脂肪酸。已进一步发现，与含有咪喹莫特的现有技术制剂相比，本发明优选 的制剂提供增加的咪喹莫特或其类似物进入人皮肤的渗透性。因此，本发明提供关于含有咪喹莫特的现有技术制剂的问题的几种解决方案。本 发明提供咪喹莫特的溶液，其具有低水平的或基本上不含异硬脂酸，并且优选地具有低水 平的或基本上不含在室温下为液态的任意脂肪酸。因此，当利用本发明的该制剂时，由于此 类脂肪酸、特别是高水平的此类脂肪酸的存在而引起的刺激不再是问题。
而且，因为本发明优选的制剂提供增加的咪喹莫特进入人皮肤的渗透性，所以，可 以有效地利用低于目前可利用的现有技术的5%咪喹莫特制剂的咪喹莫特浓度。因此，当给 药这样的本发明的制剂时，可显著地减小由于高浓度咪喹莫特的存在而导致的咪喹莫特制 剂的刺激可能性。而且，制备咪喹莫特或类似物(本领域中已知这类化合物的合成非常昂 贵)的有效的药物组合物的成本大大降低。在本说明书中，主要根据咪喹莫特说明本发明。然而，应该理解，咪喹莫特是咪唑 并喹啉族药物的示例，并且咪喹莫特的类似物包括本文中公开的那些都包括在本发明的范 围内。所述咪喹莫特或其类似物在引入本发明的制剂之前可以是任意粒径的。例如，所 述咪喹莫特或类似物在粒径方面可以是不加控制的，或者可以是粗糙的、微粒化的或纳米 微粒的。本发明制剂的组分的浓度以重量％ (% w/w)计。本发明制剂的组分的浓度在室温 和海平面处大气压的标准条件下测定。术语“低水平的水”表示水在所述制剂中的量小于会阻止所述氢键形成剂化合物 与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量。水容易形成极稳定的氢键，有人 提出水会与氢键形成剂形成稳定的氢键。因此，据推理，足量水的存在会成功地和竞争性 地抑制咪喹莫特和所述氢键形成剂化合物之间氢键的形成。因此，控制本发明制剂中的水 含量的目的是减少或消除所述氢键形成剂与水之间竞争性地形成氢键并由此能够在所述 氢键形成剂与咪喹莫特之间形成氢键。为了本申请的目的，水在所述制剂中的量(该量小 于会阻止所述氢键形成剂化合物与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量) 是所述制剂的重量的30%或更少。因此，含有的水的量小于会阻止所述氢键形成剂化合物 与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量的本发明的制剂可以含有30%、 25%、20%、15%、10%、5%或0%的水，或者0-30%之间的任意浓度。术语“基本上不含水”表示所述制剂含有的水的量小于10% w/w。优选地，基本上 不含水的制剂的水的浓度小于5% w/w。甚至更优选地，水的浓度小于3%。在特别优选的 实施方案中，水的浓度是约2%或更小。优选地，本发明制剂中水的浓度小于所述制剂中咪喹莫特的溶解浓度的10倍。更 优选地，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度的5倍。甚至更优选地，水的浓度小于咪喹莫特 的溶解浓度的2倍。最优选地，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度。在特别优选的实施方 案中，在所述制剂中，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度的50%。因此，对于含有溶解的咪喹莫特的制剂，优选水的浓度应该小于10%、更优选 地应该小于5%、甚至更优选地应该小于2%、最优选地应该小于1%。特别优选地，水的浓 度小于0.5%。当利用作为水的共沸物的溶剂时(其中，所述制剂中水的浓度不能减少到上述水 平)，优选(但不是必须地)所述溶剂体系中水的浓度不大于可通过蒸馏获得的在各单一 溶剂中的水的最小浓度的三倍。更优选地，所述溶剂中水的浓度不大于可通过蒸馏获得的 在各单一溶剂中的水的最小浓度的两倍。最优选地，水的浓度应不大于可通过蒸馏获得的 在各单一溶剂中的水的最小浓度。水的共沸混合物的例子包括乙醇、甘油、苯甲醇、I-N-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)和丙二醇。
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当涉及异硬脂酸或在室温下为液态的脂肪酸时，术语“低水平”表示所述制剂含有 12. 5%或更少的这样的异硬脂酸或脂肪酸。当涉及异硬脂酸或在室温下为液态的脂肪酸时，术语“基本上不含”表示所述制剂 含有2. 5%或更少的这样的异硬脂酸或脂肪酸。优选地，所述制剂含有1. 0%或更少的异硬 脂酸或脂肪酸。更优选地，所述制剂含有0.5%或更少。最优选地，所述制剂含有0.25%或 更少。而且，在最优选的实施方案中，本发明的制剂完全不含异硬脂酸或在室温下为液态的 其他脂肪酸。如果需要，本发明的制剂可以含有在室温下为固态的脂肪酸诸如硬脂酸。此类固 态脂肪酸是温和的并对皮肤无刺激性。当测定所述制剂是否基本上不含在室温下为液态的 脂肪酸时，此类固态脂肪酸的浓度不包括在内。本发明的氢键形成剂化合物是含有至少两个位点的化合物，所述位点能与咪喹莫 特形成氢键或者能给予或部分地给予咪喹莫特质子以提供与咪喹莫特的非共价分子间键， 或者能从咪喹莫特接受或部分地接受质子以提供与咪喹莫特的非共价分子间键。在本说明 书中，术语“氢键形成剂化合物，，用于表示本发明的氢键形成剂化合物。相信，所述氢键形 成剂化合物与咪喹莫特在非水溶剂中混合，产生与咪喹莫特的络合物。所述络合物比在缺 乏所述氢键形成剂化合物的情况下的咪喹莫特更易溶解于所述非水溶剂中。所述氢键形成剂化合物在所述制剂中的浓度足以增加咪喹莫特或其类似物在含 有低水平的水、优选地基本上不含水的制剂中的溶解度。所述氢键形成剂化合物与所述眯喹莫特在所述络合物中的摩尔比率可以根据所 用的具体氢键形成剂化合物以及溶液中存在的咪喹莫特、氢键形成剂化合物和水的相对 浓度而变化。据推理，优选氢键形成剂化合物与咪喹莫特在所述络合物中的摩尔比率是 1 1。然而，所述比率可以高于1 1，例如是2 1、3 1或甚至4 1。或者，所述比 率可以低于1 1，例如是1 2、1 3或甚至1 4。还考虑，氢键形成剂化合物与咪喹 莫特在所述络合物中的摩尔比率可以高于4 1或低于1 4。用于本发明的方法和制剂的合适的氢键形成剂化合物的例子包括但不限于， α -羟酸，诸如乳酸和乙醇酸；β "羟酸，诸如水杨酸和龙胆酸；烷基_肌氨酸盐，诸如椰油 酰(cocoyl)肌氨酸和N-月桂酰肌氨酸；阴离子型聚乙二醇化的(pegylated) 二甲聚硅氧 烷衍生物，诸如二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯、二甲聚硅氧烷PEG-7琥珀酸酯和二甲聚 硅氧烷PEG-8磷酸酯；阴离子型油基醚表面活性剂，诸如油醇聚醚_3磷酸酯；阴离子型聚 乙二醇月桂基醚(Iaureth)表面活性剂，诸如聚乙二醇月桂基醚_4羧酸；环状酸，诸如苯甲 酸和五倍子酸；和环状酸性糖，诸如葡糖醛酸。根据本发明的用于制备含有咪喹莫特的溶液的方法，将咪喹莫特与一种或多种氢 键形成剂化合物混合在含有低水平的水、优选地基本上不含水的非水溶剂体系中。由此得 到的所述咪喹莫特的饱和溶解浓度高于咪喹莫特在其中未加入所述一种或多种氢键形成 剂化合物的相同的非水溶剂体系中的饱和溶解浓度。本发明的非水溶剂体系是其中可以发生咪喹莫特与所述氢键形成剂化合物的相 互作用的任意溶剂体系。因此相信，根据本发明，实践上可以利用含有低水平的水的任意溶 剂体系，诸如基本上无水的溶剂体系。据推理，含有一种或多种极性溶剂的溶剂体系通过与 所述咪喹莫特或与所述氢键形成剂化合物相互作用，可以提供更好的咪喹莫特溶解度。而
8且，据推理，本发明的极性无水溶剂体系还可帮助抑制咪喹莫特_咪喹莫特相互作用。此 外，极性溶剂可以更有能力溶解所述氢键形成剂化合物和含有所述咪喹莫特和所述氢键形 成剂化合物的络合物。因此，极性溶剂优于非极性溶剂。本发明的溶剂体系可以仅包括单 种溶剂。或者，本发明的溶剂体系可以包括多种溶剂。本发明的溶剂体系应该是药学上可接受的，并且应该具有某种程度的对咪喹莫特 的固有溶解度(所述溶解度高于咪喹莫特在水中的固有溶解度)，并且还应该具有某种程 度的对所述氢键形成剂化合物的固有溶解度。因此，所述溶剂体系促进所述咪喹莫特与所 述氢键形成剂化合物之间的相互作用。用于本发明的溶剂体系的合适溶剂的例子包括但不限于，非质子溶剂，诸如NMP 和二甲基亚砜(DMSO)；环状醇，诸如苯甲醇；短链液态醇，诸如乙醇，以及二醇或三醇，诸如 丙二醇、甘油和丁二醇；酯，诸如乳酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸异丙酯和乙酸乙酯；醚，诸如二甘 醇单乙醚 WPTmnscutol ,Gattefosse，Gennevilliers，France)和异山梨醇二甲基醚；药 用油，诸如甘油三酸酯；和硅酮，诸如挥发性的或非挥发性的硅酮，分别如二甲聚硅氧烷和 环二甲基硅酮。本发明的溶液是物理上稳定的。制备所述溶液后12周，在稳态水平时测定咪喹莫 特的溶解水平。而且，已发现在25°C、40°C或50°C陈化12周后，本发明的组合物基本上不 含咪喹莫特的沉淀物。以上列出的优选的氢键形成剂化合物和优选的非水溶剂的组合产生出乎预料的 而且相对现有技术产品(Aldara &eam)明显增加的局部递送和皮肤渗透性。当在体现 本发明的组合物中利用明显低很多的咪喹莫特负荷剂量时，实现了统计学上显著更好的递 送。我们提出，实现这些结果的原因是由本发明的溶剂和氢键形成剂化合物导致的咪喹莫 特在皮肤中溶解度的增加和角质层脂质的增溶作用/流化作用的组合。除了所述咪喹莫特和所述氢键形成剂化合物以外，本发明的溶液可以含有聚合 物。所述聚合物可以用作增稠剂并且可以提高本发明的咪喹莫特溶液的稳定性。据推理， 聚合物试剂例如羟丙基纤维素(HPC)、卡波姆(羧基乙烯聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮，可以 与“游离的”咪喹莫特形成氢键型相互作用，由此起到稳定剂和抗成核剂的作用。此外，聚合 物可以对相邻咪喹莫特分子的相互作用提供位阻。这些相互作用被认为可提高咪喹莫特在 本发明优选的溶剂体系中的稳定性，并且在一些情况下(诸如HPC)还可提供增加的粘度。优选地，所述聚合物在所述制剂的溶剂体系中应具有至少0. 01%的溶解度。更优 选地，所述聚合物在所述溶剂体系中具有至少0. 05%的溶解度。最优选地，所述聚合物在所 述溶剂体系中具有至少0. 10%的溶解度。如果所述制剂中包含聚合物，那么优选但不是必 须地，所述聚合物具有与咪喹莫特以非共价键诸如氢键结合的能力。这样的相互作用还会 起到稳定本发明的溶液的作用。适用于本发明的溶液的聚合物的例子包括纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素；甲基丙烯酸共聚物，诸如以商品名 Eudragit (Evonik Industries AG, Essen, Germany)销售的那些；卡波姆，诸如以商品名
Carbopol 或Pemulen (LubrizolAdvanced Materials, Inc. , Cleveland, Ohio)销售的 那些；含吡咯烷酮的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氧乙烯，诸如聚乙二醇，如PEG
9400 和 Polyox (The Dow Chemical Co. ,Midland,Michigan)；聚氧乙烯 / 聚氧丙烯嵌段共 聚物，诸如泊洛沙姆(BASF Corporation, Florham Park, New JerseyUSA)和聚乙烯醇。优 选地，所述聚合物的浓度小于所述制剂的10% w/w。更优选地，所述浓度小于5%，而且，最 优选地小于2. 5%。在最优选的实施方案中，所述聚合物的浓度是或更小。本发明的制剂还可以包含药学上可接受的聚合物和/或非聚合物赋形剂，这些赋 形剂通常用于制剂中并且是本领域的技术人员已知的。这样的赋形剂包括例如增稠剂和/ 或胶凝剂、脂肪酯系胶凝剂或蜡质胶凝剂、湿润剂、软化剂、PH稳定剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明的制剂优选是溶液。然而，如果需要，本发明的溶液可以形成本发明制剂的 部分。例如，所述溶液可以构成乳液、特别是非水性乳液的内相或外相。使用本发明优选的制剂，已意外地测出，当局部施用于皮肤时，来自这些制剂的 咪喹莫特具有增加的渗透性。此类制剂含有咪喹莫特、一种或多种如上所述的氢键形成 剂化合物、如上所述的溶剂体系和任选的如上所述的赋形剂。我们认为，相比现有技术的 Aldara 制剂，实际上本发明的任意制剂都会提供增加的咪喹莫特的皮肤渗透性。在随后 的实施例中，制备了本发明的9种不同的制剂并测试了咪喹莫特的皮肤渗透性。相比来自 Aldara Cream的咪喹莫特的渗透性，所测的制剂中的8种提供增加的咪喹莫特的皮肤渗 透性。在这些实施例中，被测的Aldara Oeam制剂含有5%咪喹莫特，而本发明的各制 剂仅含有咪喹莫特。在所测的9种制剂中的8种之中，发现渗透的咪喹莫特占施用剂量 的百分比(％)高于来自Aldara Oeam的百分比。这8种制剂中的5种之中，发现渗透的 咪喹莫特占施用剂量的百分比(％)至少是来自Aldara Oeam的百分比的5倍。因此，即 使所测试的制剂含有咪喹莫特的浓度仅是Aldara Cream的20%，但被发现渗透入皮肤的 咪喹莫特的绝对量还是高于来自Aldara Cream的咪喹莫特的量。因此，在另一个实施方案中，本发明是用于提供增加的咪喹莫特皮肤渗透性的方 法。根据该实施方案，获得包含本发明的溶液的制剂并将其局部施用于皮肤。在以下的非限制性实施例中将对本发明作进一步说明。实施例1-单一液体赋形剂中咪喹莫特的饱和溶解度如以下表1中所示，使用各种单一赋形剂制备咪喹莫特的溶液。用过量的咪喹莫 特制备所述溶液并在25°C下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹 莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。如表1中所示，咪喹莫特在 不同类型的纯液体赋形剂中显示出宽范围的溶解度。 表 1实施例2-各种氢键形成化合物导致的在各种溶剂中的溶解度增加使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，评价各种氢键形成 化合物在单一体系中的增溶作用。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液，并 在25°C、40°C和50°C保温达12周。在开始、4周间隔和12周间隔时取样。通过离心或过滤 除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。实施例2A-NMP
制备含有5%咪喹莫特、溶剂NMP和氢键形成化合物的各种制剂。这些制剂的组分 显示在表2中。在40°C保温12周后，在25°C下咪喹莫特在各制剂中的溶解浓度显示在表 3中。
表2 表 3如表3中所示，咪喹莫特在NMP/氢键形成化合物溶液的上清液中的浓度在开始时 和4周时的取样点之间减小了。然而，随后在4周和12周取样间隔之间，咪喹莫特的浓度 似乎到达平稳状态。通过在NMP中加入氢键形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程 度总结在表4中，该表显示在25°C储存12周后，咪喹莫特在含有NMP和氢键形成剂化合物 的制剂中的溶解度相对在单独的NMP中的溶解度的增加。相对咪喹莫特在100% NMP中的 饱和溶解度(0. 17% w/w)来计算数据。 表 4实施例2B-DMS0制备含有5%咪喹莫特、溶剂DMSO和氢键形成化合物的各种制剂。这些制剂的组 分显示在表5中。在40°C保温12周后，如上所述测定的咪喹莫特在各制剂中的溶解浓度显 示在表6中。
N/T-未测试表6如表6中所示，DMSO/水杨酸和DMSO/龙胆酸的组合显示出比其他DMSO/氢键形 成剂化合物组合明显更好的咪喹莫特溶解度，而且该溶解度在本研究的12周期间保持相 对恒定。通过在DMSO中加入氢键形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程度总结在 表7中，该表显示在25°C储存12周后，咪喹莫特在含有DMSO和氢键形成剂化合物的制剂中 的溶解度相对在单独的DMSO中的溶解度的增加。相对咪喹莫特在100% DMSO中的饱和溶 解度(0. 09% w/w)来计算数据。
.12494-35BDMSO/椰油酰肌氨酸3.6-0.5n/a-未得到表 7比较了咪喹莫特在实施例2A的NMP/氢键形成化合物制剂和在实施例2B的DMSO/ 氢键形成化合物制剂中的初始饱和溶解度，并显示在以下表8中。在25°C保存12周后，咪 喹莫特在这些制剂中的饱和溶解度显示在以下表9中。 n/a-未得到表8 n/a-未得到表 9如通过在25°C储存12周所测定的，该实施例的研究证明，含有本发明的溶剂和氢 键形成化合物的本发明的组合物提供增加的咪喹莫特溶解度，并且该增加的咪喹莫特溶解 度是稳定的。实施例3-咪喹莫特溶解度在具有不同的液态氢键形成化合物的溶剂中的增加按照实施例1的溶解度研究，四种表10的赋形剂用作与各种溶剂组合的液态氢键 形成化合物。所测的这四种氢键形成化合物是油醇聚醚_3磷酸酯(0-3P)、椰油酰肌氨酸、 二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯和三聚乙二醇月桂基醚-4磷酸酯(表1)。不同极性和 溶解度的单一溶剂体系与作为增溶剂的这四种氢键形成化合物一起使用。异丙醇是极性挥 发性的溶剂，对咪喹莫特的溶解度低。NMP是极性非挥发性的溶剂，对咪喹莫特的溶解度略 高。乳酸肉豆蔻酯是相对非极性的和非挥发性的溶剂，对咪喹莫特的增溶能力类似于NMP。
用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物与溶剂的溶液并在25°C下、在恒定搅拌下 保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的 咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫特的溶解度显示在表10中。
表 10如表10中所示，相比理论溶解度(其基于咪喹莫特在溶剂中和在液态氢键形成化 合物中的单独的溶解度的总和)，所述溶剂和氢键形成化合物的组合提供咪喹莫特溶解度 的显著增加。该数据证明了利用本发明的组合时出乎预料的咪喹莫特协同增溶作用。该数 据还显示，当使用NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯的组合时，饱和溶解度相对理论 溶解度减小。这说明NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯的组合在咪喹莫特的溶解 方面不产生这种协同作用，但是，结合不同溶剂使用作为氢键形成化合物的二甲聚硅氧烷 PEG-7邻苯二甲酸酯可以产生这样的协同作用。实施例4-含有氢键形成剂化合物的各种溶剂体系导致的溶解度增加制备几种溶剂混合物以评价制剂的咪喹莫特增溶能力，所述制剂含有基本上不含 水的极性溶剂混合物和示例性的氢键形成化合物——油醇聚醚_3磷酸酯。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液并在25°C下、在恒定搅拌下保 温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪 喹莫特的浓度。含有溶剂的混合物和氢键形成化合物油醇聚醚_3磷酸酯的制剂的组成以 及咪喹莫特在各制剂中的溶解度显示在表11中。
表 11如表11中所示，相比理论溶解度(其基于咪喹莫特在所述混合物的各溶剂中和在 油醇聚醚_3磷酸酯中的单独的溶解度的总和)，溶剂混合物和代表性的氢键形成化合物油 醇聚醚-3磷酸酯的组合提供咪喹莫特溶解度的显著增加。该数据证明，当使用这样的含有 本发明的无水溶剂的混合物的组合时，获得了在咪喹莫特的增溶作用方面的协同作用。实施例5-本发明的含有咪喹莫特的溶液的提高的稳定性评价了所选的本发明含有w/w咪喹莫特的组合物的稳定性。被评价的配方的 组成总结在表12中。表 12于5/50°C循环中以及25°C、40°C、50。C和70V下在玻璃闪烁瓶中保温各制剂达12 周，并使用HPLC-UV评价该时期内的化学和物理稳定性。50°保温的结果(它们代表所有 储存条件下所得的数据)显示在表13中。如表13中所示，这些数据证明，在实时和加速的条件下保温后，没有观察到咪喹莫特浓度的显著变化。该数据表明，这些组合物显示出良好
的物理和化学稳定性。 表 13实施例6-增加的咪喹莫特饱和溶解度制备几种本发明的溶剂混合物以评价含有优选的氢键形成化合物的基本上不含 水的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备含有多种非水溶剂和氢键形成化 合物的混合物的溶液并在25°c下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的 咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫 特在各溶液中的溶解度显示在表14中。
*溶解度增加比率=饱和溶解度/理论溶解度表14表14的数据显示，制剂59A、59B和59C获得高于理论溶解度的溶解度。对制剂 60A和60B，未观察到这种超过理论溶解度的增加。该数据显示，虽然与氢键形成剂化合物 组合的具体溶剂引起咪喹莫特溶解度的增加，但是，当使用溶剂的混合物时，此类溶剂体系 必须通过实验进行优化。实施例7-咪喹莫特皮肤渗透性的增加进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Crem的咪喹莫特的体外经皮渗透。被测制 剂的组成显示在表15中。本发明的制剂含有w/w咪喹莫特，而Aldara Crem含有5% w/w咪喹莫特。
表 15从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的(dermatomed)人皮肤。向该组织 给药5mg/cm2的用额定的1. 0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的 3. 2mg剂量/池。通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经 皮吸收。每种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流 体——含有0. 1% w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6 小时的间隔收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(tape stripping) (3次剥离/ 池)除去留在皮肤表面上的残余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用 液体闪烁分析技术测定胶带剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时 剂量回收率(衡算计量)是施用剂量的87. 6-101%。组织渗透数据(施用剂量的渗透％， 以及平均渗透量，ng/cm2)显示在表15的底部。如表15中所示，来自Aldam Oeam的(14C)-咪喹莫特的受体相，即渗透皮肤的 物质的水平，是施用剂量的0.09 士 0.04% (215±90ng/cm2)。来自含有1 %咪喹莫特的本发 明的9种制剂的组织渗透的范围是施用剂量的0.03-1. 64% (分别相当于16. lng/cm2和 820ng/cm2的咪喹莫特)，以上范围的两个端值分别来自制剂2592-17B和2592-15A。因此， 不仅来自被测9种制剂中的8种制剂具有更高百分率的咪喹莫特的施用剂量渗透入皮肤， 而且，来自本发明的9种制剂中的7种制剂的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量也大约等于或 高于来自Aldam Cream的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量，即使本发明的制剂中的咪喹莫 特的量仅是Aldara Cream制剂中含有的量的20%。实施例8-具有多种质子供体时咪喹莫特的增加的溶解度制备几种溶剂混合物以评价含有几种氢键形成化合物的基本上不含水的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液并在25°C下、在 恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的 上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫特在各溶液中的溶解度显示在表16 中。
* -理论溶解度=Σ (组分的溶解度X组分的％ w/w)测得的溶解度/理论溶解度t_水杨酸在室温下是固体，这阻止在室温下测定咪喹莫特在该组分中的溶解度。表 16如表16中所示，被测的本发明的4种制剂中的3种观察到溶解度增加。表16的 数据表明，使用多种氢键形成剂相对于相应的各个氢键形成剂可产生额外的咪喹莫特溶解 度增加。该数据表明，当组合两种氢键形成剂诸如油醇聚醚_3磷酸酯和水杨酸时发生咪喹 莫特溶解度的协同增加。实施例9-咪喹莫特增加的皮肤渗透性进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹莫特的体外经皮渗透。被测制 剂的组成显示在表17中。本发明的制剂含有0. 5-1% w/w咪喹莫特，而Aldara Cream含 有5% w/w咪喹莫特。 表17从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向该组织给药5mg/cm2的 用额定的1.0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/ 池。通过将所述切取的组织固定在32 的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每 种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有 0. 1 % w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔 收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/池)除去留在皮肤表面上的残 余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带 剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是 施用剂量的82. 7-88. 9% ο 表 18如表18中所示，来自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受体相，即渗透皮肤的 物质的水平，是施用剂量的0. 238 (士 0.04)% (594+89ng/cm2)。含有0. 5或1 %咪喹莫特的 本发明的9种制剂的组织渗透是施用剂量的0. 198-20. 2%。渗透皮肤的咪喹莫特的质量是 49. 6-5638ng/cm2。因此，不仅来自被测9种制剂中的6种制剂具有更高百分率的咪喹莫特 的施用剂量渗透入皮肤，而且，来自本发明的9种制剂种的6种制剂的咪喹莫特渗透入皮肤 的绝对量大约等于或高于来自Aldara Cream的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量，即使本发 明的制剂中的咪喹莫特的量仅是现有技术Aldara Oeam制剂中含有的量的10%或20%。实施例10-增加的咪喹莫特溶解度制备几种本发明的溶剂混合物以评价含有各种氢键形成化合物的基本上不含水 的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备含有多种非水溶剂的混合物和一系
23列氢键形成化合物的溶液，并在25°C下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过 量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪 喹莫特在各溶液中的溶解度显示在表19中。
理论溶解度'(^iw/w)1. 061. 051. 061. 060. 170. 170. 171.001.041.041. 310. 451. 31饱和溶解度(％ w/w)2. 532. 632. 712. 651. 081. 131.291.292.031.953. 622. 503.25溶解度增加比率H2. 42. 52. 62. 56. 26. 67. 61. 32.01.92.85. 52. 5t_水杨酸在室温下是固体，这阻止在室温下测定咪喹莫特在该组分中的溶解度。表 19表19的数据显示，本发明的所有制剂都获得高于理论溶解度的增加。实施例11-来自本发明的制剂的咪喹莫特的增加的递送进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹莫特的体外透皮渗透。被测 制剂的组成和渗透数据显示在表20中。本发明的制剂含有0. 5-1.0% w/w咪喹莫特，而 Aldara Cream含有5% w/w咪喹莫特。从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向该组织给药5mg/cm2的 用额定的1.0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/ 池。通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每 种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有 0. 1 % w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔
24收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/池)除去留在皮肤表面上的残 余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带 剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是 83. 2-98. 6%。
表 20如表20中所示，来自Aldara Oeam的(14C)-咪喹莫特的受体相水平是施用剂量 的0.0536%，这对应于1341^/(^2。来自本发明的制剂的(14C)-咪喹莫特的组织渗透是施 用剂量的0. 023-0. 563% (相当于23. 3ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。制剂2737-74B 和2737-77A产生最高的(14C)-咪喹莫特的渗透量，分别是施用剂量的0. 424%和0. 563%(相当于424ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。因此，不仅来自被测10种制剂中的8种制 剂具有更高百分率的咪喹莫特施用剂量渗透入皮肤，而且，来自本发明的10种制剂种的5 种的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量大约等于或高于来自Aldara Cream的咪喹莫特渗透入 皮肤的绝对量，即使本发明的制剂中的咪喹莫特的量仅是Aldam Oeam制剂中含有的量 的 10%或 20%。实施例12-本发明的咪喹莫特制剂的提高的稳定性基于皮肤渗透性和初步物理稳定性数据，评价了本发明的两种制剂2737-77A和 2737-74B的稳定性特征。将样品置于冷冻/解冻循环(F/T)中以及5°C、25°C、40°C和50°C， 并分期观察和分析样品直到12周。制剂2737-77A和2737-74B的稳定性数据分别总结于 表21和22中。 N/A-不适用；N/T-未测定表 21 N/A-不适用；N/T-未测定表 22如表21和22中所示，本发明的制剂在所有测试的温度下于12周的期间内显示出 良好的物理和化学稳定性。在40°C和50°C的加速条件下测试的稳定性显示，本发明的制剂 在较低温度诸如室温下在大大超过12周的持续时间内是温定的。多元醇诸如甘油的存在 似乎增加本发明的制剂在咪喹莫特随时间推移发生沉淀方面的物理稳定性。实施例13-伴随挥发性溶剂浓度的增加产生的本发明制剂的溶解性和稳定性的 增加向制剂中加入增加的量的挥发性组分经常是有用的，因为这可以改善皮肤施用参 数，诸如容易涂抹(rub-in)。挥发性组分诸如醇如乙醇在非封闭性局部施用后快速挥发并 减少需要涂抹和吸收进皮肤的剩余非挥发性物质的量。提高的施用容易性可以改善病人的 顺应性并因此提高效力。为了评价可包含在本发明的制剂中的挥发性组分诸如乙醇的量，选择并改进了代 表性的基础制剂。表23中列出了所述基础制剂组合物，它显示协同的溶解度增加、具有所 需的物理稳定性(在25°C和40°C下在12周内无沉淀)并且可高效地渗透皮肤(比Aldara Cream更有效)。
组分% w/w
28 表 23被测配方的组成显示在表24中，它们含有2. 2-3. 0% w/w咪喹莫特和34_60% w/ w作为所述挥发性组分的乙醇。已确定，在改进的组合物中可溶解的咪喹莫特是基础制剂中 的1. 3-1. 7倍，由此证明因为增加的浓度的所述挥发性组分的存在而引起协同的溶解度增 加。这些配方也是物理上稳定的，因为它们在5°C、25°C、40°C和50°C下12周后没有显示出沉淀。 表24实施例14-来自含有超过30%挥发性组分的本发明制剂的咪喹莫特的相当的皮 肤递送
进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自含有增加的浓度的挥发性组分 的8种本发明制剂的(14C)-咪喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹 莫特的渗透的体外经皮渗透。使用组成变化和物理稳定性作为选择标准，选择来自实施例 13的几种制剂用于皮肤渗透性评价。被测制剂的组成和渗透数据显示在表25中。本发明 的制剂含有2. 5-3. 0% w/w咪喹莫特，而Aldam Cream含有5% w/w咪喹莫特。从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向组织给药5mg/cm2的用 额定的ι. ο μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/池。 通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每种制剂 进行六个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有0. 1% w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔收集。 24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/单元)除去留在皮肤表面上的残余制 剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带剥离 物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是施用 剂量的 73. 6-83. 5%。 表 25如表25中所示，来自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受体相水平是施用剂 量的0. 168%，这对应于420ng/cm2的咪喹莫特。来自本发明的制剂的(14C)-咪喹莫特的 组织渗透是施用剂量的0. 105-0. 223% (相当于131ng/Cm2-279ng/Cm2的咪喹莫特)。制剂 2828_1C(3%咪喹莫特)和2828-9A(2.5%咪喹莫特)具有最高的(14C)-咪喹莫特渗透效 率，分别是施用剂量的0. 213%和0. 223% (相当于319ng/cm2和279ng/cm2的咪喹莫特)。 本发明的8种配方中的5种的递送效率(施用剂量的百分率)大于Aldara Cream。实施例15-具有低水平的在室温下为液态的脂肪酸的本发明制剂制备以下如表26中显示的含有低水平的一种或多种在室温下为液态的脂肪酸的本发明制剂。这些制剂提供增加的咪喹莫特溶解度和良好的物理稳定性。 表 26本文中所述的本发明的其他修改、用途和应用对于本领域的技术人员来说是显而 易见的。这样的修改包括在以上的说明书和以下的权利要求书中。
权利要求
溶液，其含有一种或多种非水极性溶剂、溶解在所述一种或多种溶剂中的咪喹莫特或其类似物、和溶解在所述一种或多种溶剂中的氢键形成化合物，并且任选地含有水，其中所述溶液含有30％w/w或更少的水。
2.权利要求1的溶液，其基本不含水。
3.权利要求1的溶液，其含有水。
4.权利要求3的溶液，其中所述溶液中所含的水的浓度小于所述溶液中所含的咪喹莫 特或其类似物的浓度的5倍。
5.权利要求3的溶液，其中所述溶液含有小于25%的水。
6.权利要求5的溶液，其中所述溶液含有小于20%的水。
7.权利要求6的溶液，其中所述溶液含有小于15%的水。
8.权利要求1的溶液，其含有低水平的在室温下为液态的脂肪酸。
9.权利要求8的溶液，其基本上不含在室温下为液态的脂肪酸。
10.权利要求1的溶液，其中所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成化合物的摩尔 比率是4 1-1 4。
11.权利要求1的溶液，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、β-羟酸、烷基-肌氨 酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子型 聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
12.权利要求1的溶液，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
13.权利要求1的溶液，其包含在所述一种或多种溶剂中的溶解度至少为0.01%的聚 合物。
14.权利要求13的溶液，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
15.权利要求13的溶液，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
16.权利要求1的溶液，其包含多种溶剂。
17.权利要求1的溶液，其形成乳液的外相或内相。
18.权利要求16的溶液，其包含至少30%w/w的挥发性溶剂。
19.权利要求20的溶液，其中所述挥发性溶剂是醇。
20.权利要求1的溶液，其含有多元醇。
21.权利要求20的溶液，其中所述多元醇是甘油。
22.用于制备溶液的方法，所述方法包括混合一种或多种非水极性溶剂，将咪喹莫特或 其类似物和足以增加所述咪喹莫特或类似物在所述溶液中的溶解度的量的氢键形成化合 物溶解在所述一种或多种溶剂中，以及任选地以所述溶液的30% w/w或更小的浓度在所述 溶液中加入水。
23.权利要求22的方法，其中基本上不在所述溶液中加入水。
24.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入水。
25.权利要求24的方法，其中加入所述溶液中的水的浓度小于混合在所述溶液中的所 述咪喹莫特或其类似物的浓度的5倍。
26.权利要求24的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的25%w/w。
27.权利要求26的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的20%w/w。
28.权利要求27的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的15%w/w。
29.权利要求22的方法，其中以12.5% w/w或更小的浓度在所述溶液中加入在室温下 为液态的脂肪酸。
30.权利要求22的方法，其中所述溶液中基本上不加入在室温下为液态的脂肪酸。
31.权利要求22的方法，其中所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成化合物以 4:1-1: 4的摩尔比率混合。
32.权利要求22的方法，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、羟酸、烷基-肌 氨酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
33.权利要求22的方法，其中所述非水溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二 醇、三醇、酯、醚、药用油和硅酮。
34.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入溶解度至少为0.01%的聚合物。
35.权利要求34的方法，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
36.权利要求34的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
37.权利要求22的方法，其中加入多种非水极性溶剂。
38.权利要求37的方法，其中至少一种所述非水极性溶剂是浓度高于30%的挥发性溶剂。
39.权利要求38的方法，其中所述挥发性溶剂是醇。
40.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入多元醇。
41.权利要求40的方法，其中所述多元醇是甘油。
42.用于增加咪喹莫特或其类似物的皮肤渗透性的方法，所述方法包括局部施用包含 溶液的药物制剂，所述溶液包含一种或多种非水极性溶剂、溶解在所述一种或多种溶剂中 的咪喹莫特或其类似物、和溶解在所述一种或多种溶剂中的氢键形成化合物，并且任选地 含有水，其中所述溶液含有30 % w/w或更少的水。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
44.权利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含水。
45.权利要求42的方法，其中所述溶液含有水。
46.权利要求45的方法，其中所述溶液中的水的浓度小于所述溶液中所含的咪喹莫特 或其类似物的浓度的5倍。
47.权利要求45的方法，其中所述溶液中水的浓度小于25%。
48.权利要求47的方法，其中所述溶液中水的浓度小于20%。
49.权利要求48的方法，其中所述溶液中水的浓度小于15%。
50.权利要求42的方法，其中所述溶液含有低水平的在室温下为液态的脂肪酸。
51.权利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含在室温下为液态的脂肪酸。
52.权利要求42的方法，其中所述溶液中的所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成 化合物的摩尔比率是4 1-1 4。
53.权利要求42的方法，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、羟酸、烷基-肌 氨酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
54.权利要求42的方法，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
55.权利要求42的方法，其中所述溶液包含在所述一种或多种溶剂中的溶解度至少为 0.01%的聚合物。
56.权利要求55的方法，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
57.权利要求55的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
58.权利要求42的方法，其中所述溶液包含多种非水溶剂。
59.权利要求42的方法，其中所述溶液形成乳液的外相或内相。
60.权利要求58的方法，其中至少一种所述溶剂是在所述溶液中的浓度至少为30%w/ w的挥发性溶剂。
61.权利要求60的方法，其中所述挥发性溶剂是醇。
62.权利要求42的方法，其中所述溶液包含多元醇。
63.权利要求62的方法，其中所述多元醇是甘油。
全文摘要
通过在含有一种或多种非水溶剂和氢键形成化合物的溶剂体系中加入咪唑并喹啉族药物的成员诸如咪喹莫特或其类似物来制备所述药物的溶液，其中所述溶剂体系含有低水平的水。
文档编号A61L15/16GK101909664SQ200980102276
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者D·W·奥斯本, G·温克尔 申请人:陶氏制药科学公司
技术领域：
本发明涉及药物活性化合物的溶解度的领域，具体地涉及增加咪喹莫特和咪唑并 喹啉族药物的其它成员的溶解度、稳定性和皮肤渗透性的领域。
背景技术：
咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉_4_胺)是咪唑并喹啉族 药物的成员。该族的其他成员包括咪喹莫特的类似物，诸如R-848 (瑞奎莫德)、R-842 (咪 喹莫特的羟基化代谢物)、S-27609和S-28463。该族药物类似于核苷类似物，并且已经显 示具有免疫应答调节剂和刺激剂的性质，但是它们作用的确切机制还未知。当在各种皮肤疾病包括基底细胞癌、光化性角化病和Bowen’ s病(鳞状细胞原位 癌)的治疗中被局部施用时，咪喹莫特及其类似物已经显示出是有用的。Navi和Huntley， Dermatology Online Journal, 10(1) :4(2004)。Gerster 的美国专利 4，689，338 公开了咪 喹莫特的其它类似物，并公开了咪喹莫特及其类似物具有抗病毒效力。在Skwierczynski 的美国专利6，245，776和Wick的美国专利5，238，944中公开了咪喹莫特及其类似物作为 免疫应答调节剂和用于治疗各种皮肤病症包括肿瘤和病毒性疾病的效力。目前市场上销售作为乳膏制剂的供局部施用的咪喹莫特，以Aldara Cream(Graceway Pharmaceuticals, Bristol, Tennessee)之名销售。Aldara⑧ Cream 制齐[J 已经被FDA批准用于治疗光化性角化病、基底细胞癌以及外生殖器疣和肛周疣。除了生殖 器疣和肛周疣之外，Aldara Oeam也已经用于治疗皮肤疣，虽然未获准用于该用途。咪喹莫特具有如以下式I显示的结构式。
^^N八 NH式I咪喹莫特是平面的芳香性分子，其容易与相邻的咪喹莫特分子相互作用从而可能 形成叠加的排列。这种强的咪喹莫特_咪喹莫特分子间力和叠加趋势使咪喹莫特非常不易 溶解于水和有机溶剂，并且还因为溶液中相邻的咪喹莫特分子相互作用、叠加在一起和从 沉淀出溶液而使咪喹莫特溶液变得不稳定。Wick 的美国专利 5，238，944 和 Skwierczynski 的美国专利 6，245，776 公开了，通
过混合咪喹莫特与脂肪酸诸如异硬脂酸或油酸来制备油相，可获得含有咪喹莫特的水包油
型乳液制剂。Wick公开了乳膏、软膏或压敏粘合剂组合物形式的咪喹莫特药物制剂。所述
软膏和压敏组合物不含水。水以45% -85%的浓度存在于所述乳膏制剂中。
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Skwierczynski公开了含有咪喹莫特、脂肪酸、乳化剂、增粘剂和防腐剂的制剂。该 制剂的剩余部分由水组成。目前市场上销售的咪喹莫特制剂Aldara Oeam是以Wick的公开为基础的乳液， 其含有5%咪喹莫特和25%异硬脂酸。该含有咪喹莫特和异硬脂酸的水包油型Aldam Cream乳液呈现出几个需要解决的问题。咪喹莫特在该乳液的油相中的溶液不稳定，并且， 随着时间的推移，咪喹莫特容易沉淀。据信，该咪喹莫特乳液缺乏物理稳定性是Aldara Cream以单次使用小包形式销售和建议应丢弃治疗期间未使用的小包的一个原因。其次，Aldara Oeam中的咪喹莫特通过非角质化的人皮肤的渗透性很差，甚至更 不易渗透穿过角质化的人皮肤。在非生殖器区和肛周区的位置出现的皮肤疣比生殖器疣和 肛周疣更高程度地角质化。由于Aldam Cream制剂的咪喹莫特通过角质化的人皮肤的渗 透性极差，所以，经常利用封闭性包裹来完成用Aldara Cream治疗皮肤疣，所述封闭性包 裹除了临床上笨重以外，还未证明可显著提高效力。Aldara Cream还与给药部位极高的刺激发生率有关。AMara Cream的一部分刺 激可能性似乎是由于高浓度的脂肪酸溶剂诸如异硬脂酸的存在造成的，所述脂肪酸溶剂是 将咪喹莫特溶解在乳液的油相中所需要的。刺激的第二个原因是咪喹莫特本身。Aldam Cream中的咪喹莫特以5%的浓度存在。此类高浓度时必要的，因为咪喹莫特透过人皮肤的 渗透性很差。Yosha的美国专利申请公布2007/0264317解决了关于Aldara Cream制剂的问 题，特别是关于其中包含的咪喹莫特的不良渗透性和异硬脂酸的高浓度的问题。Yosha的组 合物含有微粒化形式的咪喹莫特，据公开所述微粒化形式是获得咪喹莫特的良好渗透性所 必需的。Yosha中公开的各组合物都含有至少40%的水。Yosha的组合物还含有与硬脂酸 和油醇中任一者或它们两者混合的脂肪酸诸如油酸或亚油酸。Yosha没有提供关于该含有 油酸或亚油酸的咪喹莫特制剂的刺激可能性的数据。然而，已知液态脂肪酸诸如油酸对皮 肤是刺激性的。非常需要含有咪喹莫特或其类似物的药物制剂，其是物理上稳定的，具有相比含 有咪喹莫特的现有技术制剂减小的刺激可能性，并且提供对皮肤特别是角质化皮肤的改善 的渗透性。
发明内容
已经发现，通过在含有低水平的水、优选地基本上不含水的溶剂体系中混合咪喹 莫特或类似物诸如R-848、R-842、S-27609和S-28463与合适的氢键形成剂化合物，增加了 所述咪喹莫特及其类似物的溶解度。如此所得的制剂优选地具有低水平的或基本上不含在 室温下为液态的脂肪酸。已进一步发现，与含有咪喹莫特的现有技术制剂相比，本发明优选 的制剂提供增加的咪喹莫特或其类似物进入人皮肤的渗透性。因此，本发明提供关于含有咪喹莫特的现有技术制剂的问题的几种解决方案。本 发明提供咪喹莫特的溶液，其具有低水平的或基本上不含异硬脂酸，并且优选地具有低水 平的或基本上不含在室温下为液态的任意脂肪酸。因此，当利用本发明的该制剂时，由于此 类脂肪酸、特别是高水平的此类脂肪酸的存在而引起的刺激不再是问题。
而且，因为本发明优选的制剂提供增加的咪喹莫特进入人皮肤的渗透性，所以，可 以有效地利用低于目前可利用的现有技术的5%咪喹莫特制剂的咪喹莫特浓度。因此，当给 药这样的本发明的制剂时，可显著地减小由于高浓度咪喹莫特的存在而导致的咪喹莫特制 剂的刺激可能性。而且，制备咪喹莫特或类似物(本领域中已知这类化合物的合成非常昂 贵)的有效的药物组合物的成本大大降低。在本说明书中，主要根据咪喹莫特说明本发明。然而，应该理解，咪喹莫特是咪唑 并喹啉族药物的示例，并且咪喹莫特的类似物包括本文中公开的那些都包括在本发明的范 围内。所述咪喹莫特或其类似物在引入本发明的制剂之前可以是任意粒径的。例如，所 述咪喹莫特或类似物在粒径方面可以是不加控制的，或者可以是粗糙的、微粒化的或纳米 微粒的。本发明制剂的组分的浓度以重量％ (% w/w)计。本发明制剂的组分的浓度在室温 和海平面处大气压的标准条件下测定。术语“低水平的水”表示水在所述制剂中的量小于会阻止所述氢键形成剂化合物 与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量。水容易形成极稳定的氢键，有人 提出水会与氢键形成剂形成稳定的氢键。因此，据推理，足量水的存在会成功地和竞争性 地抑制咪喹莫特和所述氢键形成剂化合物之间氢键的形成。因此，控制本发明制剂中的水 含量的目的是减少或消除所述氢键形成剂与水之间竞争性地形成氢键并由此能够在所述 氢键形成剂与咪喹莫特之间形成氢键。为了本申请的目的，水在所述制剂中的量(该量小 于会阻止所述氢键形成剂化合物与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量) 是所述制剂的重量的30%或更少。因此，含有的水的量小于会阻止所述氢键形成剂化合物 与所述咪喹莫特或其类似物之间形成稳定的络合物的量的本发明的制剂可以含有30%、 25%、20%、15%、10%、5%或0%的水，或者0-30%之间的任意浓度。术语“基本上不含水”表示所述制剂含有的水的量小于10% w/w。优选地，基本上 不含水的制剂的水的浓度小于5% w/w。甚至更优选地，水的浓度小于3%。在特别优选的 实施方案中，水的浓度是约2%或更小。优选地，本发明制剂中水的浓度小于所述制剂中咪喹莫特的溶解浓度的10倍。更 优选地，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度的5倍。甚至更优选地，水的浓度小于咪喹莫特 的溶解浓度的2倍。最优选地，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度。在特别优选的实施方 案中，在所述制剂中，水的浓度小于咪喹莫特的溶解浓度的50%。因此，对于含有溶解的咪喹莫特的制剂，优选水的浓度应该小于10%、更优选 地应该小于5%、甚至更优选地应该小于2%、最优选地应该小于1%。特别优选地，水的浓 度小于0.5%。当利用作为水的共沸物的溶剂时(其中，所述制剂中水的浓度不能减少到上述水 平)，优选(但不是必须地)所述溶剂体系中水的浓度不大于可通过蒸馏获得的在各单一 溶剂中的水的最小浓度的三倍。更优选地，所述溶剂中水的浓度不大于可通过蒸馏获得的 在各单一溶剂中的水的最小浓度的两倍。最优选地，水的浓度应不大于可通过蒸馏获得的 在各单一溶剂中的水的最小浓度。水的共沸混合物的例子包括乙醇、甘油、苯甲醇、I-N-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)和丙二醇。
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当涉及异硬脂酸或在室温下为液态的脂肪酸时，术语“低水平”表示所述制剂含有 12. 5%或更少的这样的异硬脂酸或脂肪酸。当涉及异硬脂酸或在室温下为液态的脂肪酸时，术语“基本上不含”表示所述制剂 含有2. 5%或更少的这样的异硬脂酸或脂肪酸。优选地，所述制剂含有1. 0%或更少的异硬 脂酸或脂肪酸。更优选地，所述制剂含有0.5%或更少。最优选地，所述制剂含有0.25%或 更少。而且，在最优选的实施方案中，本发明的制剂完全不含异硬脂酸或在室温下为液态的 其他脂肪酸。如果需要，本发明的制剂可以含有在室温下为固态的脂肪酸诸如硬脂酸。此类固 态脂肪酸是温和的并对皮肤无刺激性。当测定所述制剂是否基本上不含在室温下为液态的 脂肪酸时，此类固态脂肪酸的浓度不包括在内。本发明的氢键形成剂化合物是含有至少两个位点的化合物，所述位点能与咪喹莫 特形成氢键或者能给予或部分地给予咪喹莫特质子以提供与咪喹莫特的非共价分子间键， 或者能从咪喹莫特接受或部分地接受质子以提供与咪喹莫特的非共价分子间键。在本说明 书中，术语“氢键形成剂化合物，，用于表示本发明的氢键形成剂化合物。相信，所述氢键形 成剂化合物与咪喹莫特在非水溶剂中混合，产生与咪喹莫特的络合物。所述络合物比在缺 乏所述氢键形成剂化合物的情况下的咪喹莫特更易溶解于所述非水溶剂中。所述氢键形成剂化合物在所述制剂中的浓度足以增加咪喹莫特或其类似物在含 有低水平的水、优选地基本上不含水的制剂中的溶解度。所述氢键形成剂化合物与所述眯喹莫特在所述络合物中的摩尔比率可以根据所 用的具体氢键形成剂化合物以及溶液中存在的咪喹莫特、氢键形成剂化合物和水的相对 浓度而变化。据推理，优选氢键形成剂化合物与咪喹莫特在所述络合物中的摩尔比率是 1 1。然而，所述比率可以高于1 1，例如是2 1、3 1或甚至4 1。或者，所述比 率可以低于1 1，例如是1 2、1 3或甚至1 4。还考虑，氢键形成剂化合物与咪喹 莫特在所述络合物中的摩尔比率可以高于4 1或低于1 4。用于本发明的方法和制剂的合适的氢键形成剂化合物的例子包括但不限于， α -羟酸，诸如乳酸和乙醇酸；β "羟酸，诸如水杨酸和龙胆酸；烷基_肌氨酸盐，诸如椰油 酰(cocoyl)肌氨酸和N-月桂酰肌氨酸；阴离子型聚乙二醇化的(pegylated) 二甲聚硅氧 烷衍生物，诸如二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯、二甲聚硅氧烷PEG-7琥珀酸酯和二甲聚 硅氧烷PEG-8磷酸酯；阴离子型油基醚表面活性剂，诸如油醇聚醚_3磷酸酯；阴离子型聚 乙二醇月桂基醚(Iaureth)表面活性剂，诸如聚乙二醇月桂基醚_4羧酸；环状酸，诸如苯甲 酸和五倍子酸；和环状酸性糖，诸如葡糖醛酸。根据本发明的用于制备含有咪喹莫特的溶液的方法，将咪喹莫特与一种或多种氢 键形成剂化合物混合在含有低水平的水、优选地基本上不含水的非水溶剂体系中。由此得 到的所述咪喹莫特的饱和溶解浓度高于咪喹莫特在其中未加入所述一种或多种氢键形成 剂化合物的相同的非水溶剂体系中的饱和溶解浓度。本发明的非水溶剂体系是其中可以发生咪喹莫特与所述氢键形成剂化合物的相 互作用的任意溶剂体系。因此相信，根据本发明，实践上可以利用含有低水平的水的任意溶 剂体系，诸如基本上无水的溶剂体系。据推理，含有一种或多种极性溶剂的溶剂体系通过与 所述咪喹莫特或与所述氢键形成剂化合物相互作用，可以提供更好的咪喹莫特溶解度。而
8且，据推理，本发明的极性无水溶剂体系还可帮助抑制咪喹莫特_咪喹莫特相互作用。此 外，极性溶剂可以更有能力溶解所述氢键形成剂化合物和含有所述咪喹莫特和所述氢键形 成剂化合物的络合物。因此，极性溶剂优于非极性溶剂。本发明的溶剂体系可以仅包括单 种溶剂。或者，本发明的溶剂体系可以包括多种溶剂。本发明的溶剂体系应该是药学上可接受的，并且应该具有某种程度的对咪喹莫特 的固有溶解度(所述溶解度高于咪喹莫特在水中的固有溶解度)，并且还应该具有某种程 度的对所述氢键形成剂化合物的固有溶解度。因此，所述溶剂体系促进所述咪喹莫特与所 述氢键形成剂化合物之间的相互作用。用于本发明的溶剂体系的合适溶剂的例子包括但不限于，非质子溶剂，诸如NMP 和二甲基亚砜(DMSO)；环状醇，诸如苯甲醇；短链液态醇，诸如乙醇，以及二醇或三醇，诸如 丙二醇、甘油和丁二醇；酯，诸如乳酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸异丙酯和乙酸乙酯；醚，诸如二甘 醇单乙醚 WPTmnscutol ,Gattefosse，Gennevilliers，France)和异山梨醇二甲基醚；药 用油，诸如甘油三酸酯；和硅酮，诸如挥发性的或非挥发性的硅酮，分别如二甲聚硅氧烷和 环二甲基硅酮。本发明的溶液是物理上稳定的。制备所述溶液后12周，在稳态水平时测定咪喹莫 特的溶解水平。而且，已发现在25°C、40°C或50°C陈化12周后，本发明的组合物基本上不 含咪喹莫特的沉淀物。以上列出的优选的氢键形成剂化合物和优选的非水溶剂的组合产生出乎预料的 而且相对现有技术产品(Aldara &eam)明显增加的局部递送和皮肤渗透性。当在体现 本发明的组合物中利用明显低很多的咪喹莫特负荷剂量时，实现了统计学上显著更好的递 送。我们提出，实现这些结果的原因是由本发明的溶剂和氢键形成剂化合物导致的咪喹莫 特在皮肤中溶解度的增加和角质层脂质的增溶作用/流化作用的组合。除了所述咪喹莫特和所述氢键形成剂化合物以外，本发明的溶液可以含有聚合 物。所述聚合物可以用作增稠剂并且可以提高本发明的咪喹莫特溶液的稳定性。据推理， 聚合物试剂例如羟丙基纤维素(HPC)、卡波姆(羧基乙烯聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮，可以 与“游离的”咪喹莫特形成氢键型相互作用，由此起到稳定剂和抗成核剂的作用。此外，聚合 物可以对相邻咪喹莫特分子的相互作用提供位阻。这些相互作用被认为可提高咪喹莫特在 本发明优选的溶剂体系中的稳定性，并且在一些情况下(诸如HPC)还可提供增加的粘度。优选地，所述聚合物在所述制剂的溶剂体系中应具有至少0. 01%的溶解度。更优 选地，所述聚合物在所述溶剂体系中具有至少0. 05%的溶解度。最优选地，所述聚合物在所 述溶剂体系中具有至少0. 10%的溶解度。如果所述制剂中包含聚合物，那么优选但不是必 须地，所述聚合物具有与咪喹莫特以非共价键诸如氢键结合的能力。这样的相互作用还会 起到稳定本发明的溶液的作用。适用于本发明的溶液的聚合物的例子包括纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素；甲基丙烯酸共聚物，诸如以商品名 Eudragit (Evonik Industries AG, Essen, Germany)销售的那些；卡波姆，诸如以商品名
Carbopol 或Pemulen (LubrizolAdvanced Materials, Inc. , Cleveland, Ohio)销售的 那些；含吡咯烷酮的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氧乙烯，诸如聚乙二醇，如PEG
9400 和 Polyox (The Dow Chemical Co. ,Midland,Michigan)；聚氧乙烯 / 聚氧丙烯嵌段共 聚物，诸如泊洛沙姆(BASF Corporation, Florham Park, New JerseyUSA)和聚乙烯醇。优 选地，所述聚合物的浓度小于所述制剂的10% w/w。更优选地，所述浓度小于5%，而且，最 优选地小于2. 5%。在最优选的实施方案中，所述聚合物的浓度是或更小。本发明的制剂还可以包含药学上可接受的聚合物和/或非聚合物赋形剂，这些赋 形剂通常用于制剂中并且是本领域的技术人员已知的。这样的赋形剂包括例如增稠剂和/ 或胶凝剂、脂肪酯系胶凝剂或蜡质胶凝剂、湿润剂、软化剂、PH稳定剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明的制剂优选是溶液。然而，如果需要，本发明的溶液可以形成本发明制剂的 部分。例如，所述溶液可以构成乳液、特别是非水性乳液的内相或外相。使用本发明优选的制剂，已意外地测出，当局部施用于皮肤时，来自这些制剂的 咪喹莫特具有增加的渗透性。此类制剂含有咪喹莫特、一种或多种如上所述的氢键形成 剂化合物、如上所述的溶剂体系和任选的如上所述的赋形剂。我们认为，相比现有技术的 Aldara 制剂，实际上本发明的任意制剂都会提供增加的咪喹莫特的皮肤渗透性。在随后 的实施例中，制备了本发明的9种不同的制剂并测试了咪喹莫特的皮肤渗透性。相比来自 Aldara Cream的咪喹莫特的渗透性，所测的制剂中的8种提供增加的咪喹莫特的皮肤渗 透性。在这些实施例中，被测的Aldara Oeam制剂含有5%咪喹莫特，而本发明的各制 剂仅含有咪喹莫特。在所测的9种制剂中的8种之中，发现渗透的咪喹莫特占施用剂量 的百分比(％)高于来自Aldara Oeam的百分比。这8种制剂中的5种之中，发现渗透的 咪喹莫特占施用剂量的百分比(％)至少是来自Aldara Oeam的百分比的5倍。因此，即 使所测试的制剂含有咪喹莫特的浓度仅是Aldara Cream的20%，但被发现渗透入皮肤的 咪喹莫特的绝对量还是高于来自Aldara Cream的咪喹莫特的量。因此，在另一个实施方案中，本发明是用于提供增加的咪喹莫特皮肤渗透性的方 法。根据该实施方案，获得包含本发明的溶液的制剂并将其局部施用于皮肤。在以下的非限制性实施例中将对本发明作进一步说明。实施例1-单一液体赋形剂中咪喹莫特的饱和溶解度如以下表1中所示，使用各种单一赋形剂制备咪喹莫特的溶液。用过量的咪喹莫 特制备所述溶液并在25°C下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹 莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。如表1中所示，咪喹莫特在 不同类型的纯液体赋形剂中显示出宽范围的溶解度。 表 1实施例2-各种氢键形成化合物导致的在各种溶剂中的溶解度增加使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，评价各种氢键形成 化合物在单一体系中的增溶作用。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液，并 在25°C、40°C和50°C保温达12周。在开始、4周间隔和12周间隔时取样。通过离心或过滤 除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。实施例2A-NMP
制备含有5%咪喹莫特、溶剂NMP和氢键形成化合物的各种制剂。这些制剂的组分 显示在表2中。在40°C保温12周后，在25°C下咪喹莫特在各制剂中的溶解浓度显示在表 3中。
表2 表 3如表3中所示，咪喹莫特在NMP/氢键形成化合物溶液的上清液中的浓度在开始时 和4周时的取样点之间减小了。然而，随后在4周和12周取样间隔之间，咪喹莫特的浓度 似乎到达平稳状态。通过在NMP中加入氢键形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程 度总结在表4中，该表显示在25°C储存12周后，咪喹莫特在含有NMP和氢键形成剂化合物 的制剂中的溶解度相对在单独的NMP中的溶解度的增加。相对咪喹莫特在100% NMP中的 饱和溶解度(0. 17% w/w)来计算数据。 表 4实施例2B-DMS0制备含有5%咪喹莫特、溶剂DMSO和氢键形成化合物的各种制剂。这些制剂的组 分显示在表5中。在40°C保温12周后，如上所述测定的咪喹莫特在各制剂中的溶解浓度显 示在表6中。
N/T-未测试表6如表6中所示，DMSO/水杨酸和DMSO/龙胆酸的组合显示出比其他DMSO/氢键形 成剂化合物组合明显更好的咪喹莫特溶解度，而且该溶解度在本研究的12周期间保持相 对恒定。通过在DMSO中加入氢键形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程度总结在 表7中，该表显示在25°C储存12周后，咪喹莫特在含有DMSO和氢键形成剂化合物的制剂中 的溶解度相对在单独的DMSO中的溶解度的增加。相对咪喹莫特在100% DMSO中的饱和溶 解度(0. 09% w/w)来计算数据。
.12494-35BDMSO/椰油酰肌氨酸3.6-0.5n/a-未得到表 7比较了咪喹莫特在实施例2A的NMP/氢键形成化合物制剂和在实施例2B的DMSO/ 氢键形成化合物制剂中的初始饱和溶解度，并显示在以下表8中。在25°C保存12周后，咪 喹莫特在这些制剂中的饱和溶解度显示在以下表9中。 n/a-未得到表8 n/a-未得到表 9如通过在25°C储存12周所测定的，该实施例的研究证明，含有本发明的溶剂和氢 键形成化合物的本发明的组合物提供增加的咪喹莫特溶解度，并且该增加的咪喹莫特溶解 度是稳定的。实施例3-咪喹莫特溶解度在具有不同的液态氢键形成化合物的溶剂中的增加按照实施例1的溶解度研究，四种表10的赋形剂用作与各种溶剂组合的液态氢键 形成化合物。所测的这四种氢键形成化合物是油醇聚醚_3磷酸酯(0-3P)、椰油酰肌氨酸、 二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯和三聚乙二醇月桂基醚-4磷酸酯(表1)。不同极性和 溶解度的单一溶剂体系与作为增溶剂的这四种氢键形成化合物一起使用。异丙醇是极性挥 发性的溶剂，对咪喹莫特的溶解度低。NMP是极性非挥发性的溶剂，对咪喹莫特的溶解度略 高。乳酸肉豆蔻酯是相对非极性的和非挥发性的溶剂，对咪喹莫特的增溶能力类似于NMP。
用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物与溶剂的溶液并在25°C下、在恒定搅拌下 保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的 咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫特的溶解度显示在表10中。
表 10如表10中所示，相比理论溶解度(其基于咪喹莫特在溶剂中和在液态氢键形成化 合物中的单独的溶解度的总和)，所述溶剂和氢键形成化合物的组合提供咪喹莫特溶解度 的显著增加。该数据证明了利用本发明的组合时出乎预料的咪喹莫特协同增溶作用。该数 据还显示，当使用NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯的组合时，饱和溶解度相对理论 溶解度减小。这说明NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7邻苯二甲酸酯的组合在咪喹莫特的溶解 方面不产生这种协同作用，但是，结合不同溶剂使用作为氢键形成化合物的二甲聚硅氧烷 PEG-7邻苯二甲酸酯可以产生这样的协同作用。实施例4-含有氢键形成剂化合物的各种溶剂体系导致的溶解度增加制备几种溶剂混合物以评价制剂的咪喹莫特增溶能力，所述制剂含有基本上不含 水的极性溶剂混合物和示例性的氢键形成化合物——油醇聚醚_3磷酸酯。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液并在25°C下、在恒定搅拌下保 温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪 喹莫特的浓度。含有溶剂的混合物和氢键形成化合物油醇聚醚_3磷酸酯的制剂的组成以 及咪喹莫特在各制剂中的溶解度显示在表11中。
表 11如表11中所示，相比理论溶解度(其基于咪喹莫特在所述混合物的各溶剂中和在 油醇聚醚_3磷酸酯中的单独的溶解度的总和)，溶剂混合物和代表性的氢键形成化合物油 醇聚醚-3磷酸酯的组合提供咪喹莫特溶解度的显著增加。该数据证明，当使用这样的含有 本发明的无水溶剂的混合物的组合时，获得了在咪喹莫特的增溶作用方面的协同作用。实施例5-本发明的含有咪喹莫特的溶液的提高的稳定性评价了所选的本发明含有w/w咪喹莫特的组合物的稳定性。被评价的配方的 组成总结在表12中。表 12于5/50°C循环中以及25°C、40°C、50。C和70V下在玻璃闪烁瓶中保温各制剂达12 周，并使用HPLC-UV评价该时期内的化学和物理稳定性。50°保温的结果(它们代表所有 储存条件下所得的数据)显示在表13中。如表13中所示，这些数据证明，在实时和加速的条件下保温后，没有观察到咪喹莫特浓度的显著变化。该数据表明，这些组合物显示出良好
的物理和化学稳定性。 表 13实施例6-增加的咪喹莫特饱和溶解度制备几种本发明的溶剂混合物以评价含有优选的氢键形成化合物的基本上不含 水的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备含有多种非水溶剂和氢键形成化 合物的混合物的溶液并在25°c下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的 咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫 特在各溶液中的溶解度显示在表14中。
*溶解度增加比率=饱和溶解度/理论溶解度表14表14的数据显示，制剂59A、59B和59C获得高于理论溶解度的溶解度。对制剂 60A和60B，未观察到这种超过理论溶解度的增加。该数据显示，虽然与氢键形成剂化合物 组合的具体溶剂引起咪喹莫特溶解度的增加，但是，当使用溶剂的混合物时，此类溶剂体系 必须通过实验进行优化。实施例7-咪喹莫特皮肤渗透性的增加进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Crem的咪喹莫特的体外经皮渗透。被测制 剂的组成显示在表15中。本发明的制剂含有w/w咪喹莫特，而Aldara Crem含有5% w/w咪喹莫特。
表 15从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的(dermatomed)人皮肤。向该组织 给药5mg/cm2的用额定的1. 0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的 3. 2mg剂量/池。通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经 皮吸收。每种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流 体——含有0. 1% w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6 小时的间隔收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(tape stripping) (3次剥离/ 池)除去留在皮肤表面上的残余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用 液体闪烁分析技术测定胶带剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时 剂量回收率(衡算计量)是施用剂量的87. 6-101%。组织渗透数据(施用剂量的渗透％， 以及平均渗透量，ng/cm2)显示在表15的底部。如表15中所示，来自Aldam Oeam的(14C)-咪喹莫特的受体相，即渗透皮肤的 物质的水平，是施用剂量的0.09 士 0.04% (215±90ng/cm2)。来自含有1 %咪喹莫特的本发 明的9种制剂的组织渗透的范围是施用剂量的0.03-1. 64% (分别相当于16. lng/cm2和 820ng/cm2的咪喹莫特)，以上范围的两个端值分别来自制剂2592-17B和2592-15A。因此， 不仅来自被测9种制剂中的8种制剂具有更高百分率的咪喹莫特的施用剂量渗透入皮肤， 而且，来自本发明的9种制剂中的7种制剂的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量也大约等于或 高于来自Aldam Cream的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量，即使本发明的制剂中的咪喹莫 特的量仅是Aldara Cream制剂中含有的量的20%。实施例8-具有多种质子供体时咪喹莫特的增加的溶解度制备几种溶剂混合物以评价含有几种氢键形成化合物的基本上不含水的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备氢键形成化合物/溶剂溶液并在25°C下、在 恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的 上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪喹莫特在各溶液中的溶解度显示在表16 中。
* -理论溶解度=Σ (组分的溶解度X组分的％ w/w)测得的溶解度/理论溶解度t_水杨酸在室温下是固体，这阻止在室温下测定咪喹莫特在该组分中的溶解度。表 16如表16中所示，被测的本发明的4种制剂中的3种观察到溶解度增加。表16的 数据表明，使用多种氢键形成剂相对于相应的各个氢键形成剂可产生额外的咪喹莫特溶解 度增加。该数据表明，当组合两种氢键形成剂诸如油醇聚醚_3磷酸酯和水杨酸时发生咪喹 莫特溶解度的协同增加。实施例9-咪喹莫特增加的皮肤渗透性进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹莫特的体外经皮渗透。被测制 剂的组成显示在表17中。本发明的制剂含有0. 5-1% w/w咪喹莫特，而Aldara Cream含 有5% w/w咪喹莫特。 表17从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向该组织给药5mg/cm2的 用额定的1.0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/ 池。通过将所述切取的组织固定在32 的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每 种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有 0. 1 % w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔 收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/池)除去留在皮肤表面上的残 余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带 剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是 施用剂量的82. 7-88. 9% ο 表 18如表18中所示，来自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受体相，即渗透皮肤的 物质的水平，是施用剂量的0. 238 (士 0.04)% (594+89ng/cm2)。含有0. 5或1 %咪喹莫特的 本发明的9种制剂的组织渗透是施用剂量的0. 198-20. 2%。渗透皮肤的咪喹莫特的质量是 49. 6-5638ng/cm2。因此，不仅来自被测9种制剂中的6种制剂具有更高百分率的咪喹莫特 的施用剂量渗透入皮肤，而且，来自本发明的9种制剂种的6种制剂的咪喹莫特渗透入皮肤 的绝对量大约等于或高于来自Aldara Cream的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量，即使本发 明的制剂中的咪喹莫特的量仅是现有技术Aldara Oeam制剂中含有的量的10%或20%。实施例10-增加的咪喹莫特溶解度制备几种本发明的溶剂混合物以评价含有各种氢键形成化合物的基本上不含水 的极性溶剂组合物的增溶能力。用过量的咪喹莫特制备含有多种非水溶剂的混合物和一系
23列氢键形成化合物的溶液，并在25°C下、在恒定搅拌下保温约1周。通过离心或过滤除去过 量的咪喹莫特并通过HPLC-UV测定澄清的上清液中的咪喹莫特的浓度。各溶液的组成和咪 喹莫特在各溶液中的溶解度显示在表19中。
理论溶解度'(^iw/w)1. 061. 051. 061. 060. 170. 170. 171.001.041.041. 310. 451. 31饱和溶解度(％ w/w)2. 532. 632. 712. 651. 081. 131.291.292.031.953. 622. 503.25溶解度增加比率H2. 42. 52. 62. 56. 26. 67. 61. 32.01.92.85. 52. 5t_水杨酸在室温下是固体，这阻止在室温下测定咪喹莫特在该组分中的溶解度。表 19表19的数据显示，本发明的所有制剂都获得高于理论溶解度的增加。实施例11-来自本发明的制剂的咪喹莫特的增加的递送进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自9种本发明的制剂的(14C)-咪 喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹莫特的体外透皮渗透。被测 制剂的组成和渗透数据显示在表20中。本发明的制剂含有0. 5-1.0% w/w咪喹莫特，而 Aldara Cream含有5% w/w咪喹莫特。从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向该组织给药5mg/cm2的 用额定的1.0 μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/ 池。通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每 种制剂进行五个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有 0. 1 % w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔
24收集。24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/池)除去留在皮肤表面上的残 余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带 剥离物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是 83. 2-98. 6%。
表 20如表20中所示，来自Aldara Oeam的(14C)-咪喹莫特的受体相水平是施用剂量 的0.0536%，这对应于1341^/(^2。来自本发明的制剂的(14C)-咪喹莫特的组织渗透是施 用剂量的0. 023-0. 563% (相当于23. 3ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。制剂2737-74B 和2737-77A产生最高的(14C)-咪喹莫特的渗透量，分别是施用剂量的0. 424%和0. 563%(相当于424ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。因此，不仅来自被测10种制剂中的8种制 剂具有更高百分率的咪喹莫特施用剂量渗透入皮肤，而且，来自本发明的10种制剂种的5 种的咪喹莫特渗透入皮肤的绝对量大约等于或高于来自Aldara Cream的咪喹莫特渗透入 皮肤的绝对量，即使本发明的制剂中的咪喹莫特的量仅是Aldam Oeam制剂中含有的量 的 10%或 20%。实施例12-本发明的咪喹莫特制剂的提高的稳定性基于皮肤渗透性和初步物理稳定性数据，评价了本发明的两种制剂2737-77A和 2737-74B的稳定性特征。将样品置于冷冻/解冻循环(F/T)中以及5°C、25°C、40°C和50°C， 并分期观察和分析样品直到12周。制剂2737-77A和2737-74B的稳定性数据分别总结于 表21和22中。 N/A-不适用；N/T-未测定表 21 N/A-不适用；N/T-未测定表 22如表21和22中所示，本发明的制剂在所有测试的温度下于12周的期间内显示出 良好的物理和化学稳定性。在40°C和50°C的加速条件下测试的稳定性显示，本发明的制剂 在较低温度诸如室温下在大大超过12周的持续时间内是温定的。多元醇诸如甘油的存在 似乎增加本发明的制剂在咪喹莫特随时间推移发生沉淀方面的物理稳定性。实施例13-伴随挥发性溶剂浓度的增加产生的本发明制剂的溶解性和稳定性的 增加向制剂中加入增加的量的挥发性组分经常是有用的，因为这可以改善皮肤施用参 数，诸如容易涂抹(rub-in)。挥发性组分诸如醇如乙醇在非封闭性局部施用后快速挥发并 减少需要涂抹和吸收进皮肤的剩余非挥发性物质的量。提高的施用容易性可以改善病人的 顺应性并因此提高效力。为了评价可包含在本发明的制剂中的挥发性组分诸如乙醇的量，选择并改进了代 表性的基础制剂。表23中列出了所述基础制剂组合物，它显示协同的溶解度增加、具有所 需的物理稳定性(在25°C和40°C下在12周内无沉淀)并且可高效地渗透皮肤(比Aldara Cream更有效)。
组分% w/w
28 表 23被测配方的组成显示在表24中，它们含有2. 2-3. 0% w/w咪喹莫特和34_60% w/ w作为所述挥发性组分的乙醇。已确定，在改进的组合物中可溶解的咪喹莫特是基础制剂中 的1. 3-1. 7倍，由此证明因为增加的浓度的所述挥发性组分的存在而引起协同的溶解度增 加。这些配方也是物理上稳定的，因为它们在5°C、25°C、40°C和50°C下12周后没有显示出沉淀。 表24实施例14-来自含有超过30%挥发性组分的本发明制剂的咪喹莫特的相当的皮 肤递送
进行了研究以表征局部施用于离体人皮肤后，来自含有增加的浓度的挥发性组分 的8种本发明制剂的(14C)-咪喹莫特相比来自商业化咪喹莫特产品Aldara Cream的咪喹 莫特的渗透的体外经皮渗透。使用组成变化和物理稳定性作为选择标准，选择来自实施例 13的几种制剂用于皮肤渗透性评价。被测制剂的组成和渗透数据显示在表25中。本发明 的制剂含有2. 5-3. 0% w/w咪喹莫特，而Aldam Cream含有5% w/w咪喹莫特。从选择性腹壁成形术后的单个供体获取切取的人皮肤。向组织给药5mg/cm2的用 额定的ι. ο μ Ci/剂放射性标记的咪喹莫特示踪的制剂，这对应于额定的3. 2mg剂量/池。 通过将所述切取的组织固定在32°C的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每种制剂 进行六个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有0. 1% w/v叠氮化钠和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮肤下，并且以6小时的间隔收集。 24小时的接触期后，通过重复的胶带剥离(3次剥离/单元)除去留在皮肤表面上的残余制 剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁分析技术测定胶带剥离 物、表皮、真皮和受体相样品中的放射性的量。研究结束时剂量回收率(衡算计量)是施用 剂量的 73. 6-83. 5%。 表 25如表25中所示，来自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受体相水平是施用剂 量的0. 168%，这对应于420ng/cm2的咪喹莫特。来自本发明的制剂的(14C)-咪喹莫特的 组织渗透是施用剂量的0. 105-0. 223% (相当于131ng/Cm2-279ng/Cm2的咪喹莫特)。制剂 2828_1C(3%咪喹莫特)和2828-9A(2.5%咪喹莫特)具有最高的(14C)-咪喹莫特渗透效 率，分别是施用剂量的0. 213%和0. 223% (相当于319ng/cm2和279ng/cm2的咪喹莫特)。 本发明的8种配方中的5种的递送效率(施用剂量的百分率)大于Aldara Cream。实施例15-具有低水平的在室温下为液态的脂肪酸的本发明制剂制备以下如表26中显示的含有低水平的一种或多种在室温下为液态的脂肪酸的本发明制剂。这些制剂提供增加的咪喹莫特溶解度和良好的物理稳定性。 表 26本文中所述的本发明的其他修改、用途和应用对于本领域的技术人员来说是显而 易见的。这样的修改包括在以上的说明书和以下的权利要求书中。
权利要求
溶液，其含有一种或多种非水极性溶剂、溶解在所述一种或多种溶剂中的咪喹莫特或其类似物、和溶解在所述一种或多种溶剂中的氢键形成化合物，并且任选地含有水，其中所述溶液含有30％w/w或更少的水。
2.权利要求1的溶液，其基本不含水。
3.权利要求1的溶液，其含有水。
4.权利要求3的溶液，其中所述溶液中所含的水的浓度小于所述溶液中所含的咪喹莫 特或其类似物的浓度的5倍。
5.权利要求3的溶液，其中所述溶液含有小于25%的水。
6.权利要求5的溶液，其中所述溶液含有小于20%的水。
7.权利要求6的溶液，其中所述溶液含有小于15%的水。
8.权利要求1的溶液，其含有低水平的在室温下为液态的脂肪酸。
9.权利要求8的溶液，其基本上不含在室温下为液态的脂肪酸。
10.权利要求1的溶液，其中所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成化合物的摩尔 比率是4 1-1 4。
11.权利要求1的溶液，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、β-羟酸、烷基-肌氨 酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子型 聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
12.权利要求1的溶液，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
13.权利要求1的溶液，其包含在所述一种或多种溶剂中的溶解度至少为0.01%的聚 合物。
14.权利要求13的溶液，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
15.权利要求13的溶液，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
16.权利要求1的溶液，其包含多种溶剂。
17.权利要求1的溶液，其形成乳液的外相或内相。
18.权利要求16的溶液，其包含至少30%w/w的挥发性溶剂。
19.权利要求20的溶液，其中所述挥发性溶剂是醇。
20.权利要求1的溶液，其含有多元醇。
21.权利要求20的溶液，其中所述多元醇是甘油。
22.用于制备溶液的方法，所述方法包括混合一种或多种非水极性溶剂，将咪喹莫特或 其类似物和足以增加所述咪喹莫特或类似物在所述溶液中的溶解度的量的氢键形成化合 物溶解在所述一种或多种溶剂中，以及任选地以所述溶液的30% w/w或更小的浓度在所述 溶液中加入水。
23.权利要求22的方法，其中基本上不在所述溶液中加入水。
24.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入水。
25.权利要求24的方法，其中加入所述溶液中的水的浓度小于混合在所述溶液中的所 述咪喹莫特或其类似物的浓度的5倍。
26.权利要求24的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的25%w/w。
27.权利要求26的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的20%w/w。
28.权利要求27的方法，其中加入的水的浓度小于所述溶液的15%w/w。
29.权利要求22的方法，其中以12.5% w/w或更小的浓度在所述溶液中加入在室温下 为液态的脂肪酸。
30.权利要求22的方法，其中所述溶液中基本上不加入在室温下为液态的脂肪酸。
31.权利要求22的方法，其中所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成化合物以 4:1-1: 4的摩尔比率混合。
32.权利要求22的方法，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、羟酸、烷基-肌 氨酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
33.权利要求22的方法，其中所述非水溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二 醇、三醇、酯、醚、药用油和硅酮。
34.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入溶解度至少为0.01%的聚合物。
35.权利要求34的方法，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
36.权利要求34的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
37.权利要求22的方法，其中加入多种非水极性溶剂。
38.权利要求37的方法，其中至少一种所述非水极性溶剂是浓度高于30%的挥发性溶剂。
39.权利要求38的方法，其中所述挥发性溶剂是醇。
40.权利要求22的方法，其中在所述溶液中加入多元醇。
41.权利要求40的方法，其中所述多元醇是甘油。
42.用于增加咪喹莫特或其类似物的皮肤渗透性的方法，所述方法包括局部施用包含 溶液的药物制剂，所述溶液包含一种或多种非水极性溶剂、溶解在所述一种或多种溶剂中 的咪喹莫特或其类似物、和溶解在所述一种或多种溶剂中的氢键形成化合物，并且任选地 含有水，其中所述溶液含有30 % w/w或更少的水。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
44.权利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含水。
45.权利要求42的方法，其中所述溶液含有水。
46.权利要求45的方法，其中所述溶液中的水的浓度小于所述溶液中所含的咪喹莫特 或其类似物的浓度的5倍。
47.权利要求45的方法，其中所述溶液中水的浓度小于25%。
48.权利要求47的方法，其中所述溶液中水的浓度小于20%。
49.权利要求48的方法，其中所述溶液中水的浓度小于15%。
50.权利要求42的方法，其中所述溶液含有低水平的在室温下为液态的脂肪酸。
51.权利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含在室温下为液态的脂肪酸。
52.权利要求42的方法，其中所述溶液中的所述咪喹莫特或其类似物与所述氢键形成 化合物的摩尔比率是4 1-1 4。
53.权利要求42的方法，其中所述氢键形成化合物选自α-羟酸、羟酸、烷基-肌 氨酸盐、阴离子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、阴离子型油基醚表面活性剂、阴离子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性剂、环状酸和环状酸性糖。
54.权利要求42的方法，其中所述溶剂选自非质子溶剂、环状醇、短链液态醇、二醇、三 醇、酯、醚、药用油和硅酮。
55.权利要求42的方法，其中所述溶液包含在所述一种或多种溶剂中的溶解度至少为 0.01%的聚合物。
56.权利要求55的方法，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
57.权利要求55的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的浓度小于10%w/w。
58.权利要求42的方法，其中所述溶液包含多种非水溶剂。
59.权利要求42的方法，其中所述溶液形成乳液的外相或内相。
60.权利要求58的方法，其中至少一种所述溶剂是在所述溶液中的浓度至少为30%w/ w的挥发性溶剂。
61.权利要求60的方法，其中所述挥发性溶剂是醇。
62.权利要求42的方法，其中所述溶液包含多元醇。
63.权利要求62的方法，其中所述多元醇是甘油。
全文摘要
通过在含有一种或多种非水溶剂和氢键形成化合物的溶剂体系中加入咪唑并喹啉族药物的成员诸如咪喹莫特或其类似物来制备所述药物的溶液，其中所述溶剂体系含有低水平的水。
文档编号A61L15/16GK101909664SQ200980102276
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者D·W·奥斯本, G·温克尔 申请人:陶氏制药科学公司
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