用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法
用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种溶出度的测定方法，特别是涉及一种含胶体果胶铋制剂中胶体果 胶铋的溶出度测定方法。
【背景技术】
[0002] 胶体果胶铋是一种由果胶与金属铋（Bi)形成的组成不定的复合物，黄色粉末，含 果胶铋（以铋计算）为14. 0%~16. 0%，pH值8. 5~10. 5,沉降容积比1~0? 97,不溶于乙 醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，在水中可形成稳定的胶体分散系。
[0003] 胶体果胶铋以生物大分子果胶取代了小分子酸根，相较于碱式没食子酸铋、碱式 硝酸铋、水杨酸铋、枸橼酸铋钾等其他铋制剂，胶体特性更强、黏度更大，人体吸收少。胶体 果胶铋与溃疡面的亲和力较强，通过铋与溃疡面的粘蛋白形成螯合物，覆盖于胃黏膜表面， 起到促进上皮细胞分泌黏液、抑制胃蛋白酶活性等作用，从而保护胃黏膜，同时铋还具有杀 灭幽门螺杆菌作用。相比传统药物，胶体果胶铋的黏膜保护作用更强，广泛应用于胃及十二 指肠溃疡、慢性胃炎等肠胃疾病的治疗。
[0004] 胶体果胶铋及其胶囊剂是山西振东安特生物制药有限公司的前身太原市红星制 药厂在世界范围内的原研药，1992年首家取得中华人民共和国卫生部新药证书和生产批 件，收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部。现有胶体果胶铋制剂均无溶出度检查 项。
[0005] 口服固体制剂的质量受到处方设计、制剂工艺、贮存条件等多方面因素的影响，溶 出和吸收过程决定其有效性。溶出度与崩解时限均是固体制剂控制的重要指标，但仅依靠 崩解时限检查作为评定标准显然不够完善。崩解时限仅仅是药物溶出的最初阶段，后面的 继续分散和溶解过程，崩解时限检查均无法反映，而溶出度检查却包括了崩解、分散和溶解 过程，因此研宄固体制剂的溶出度有更重要的意义。
[0006] 胶体果胶铋是由生物大分子物质果胶与金属铋形成的复合物，与一般药物存在较 大差异，且人体不易吸收，但其溶出量直接影响着胶体果胶铋的胃粘膜保护和杀灭幽门螺 杆菌作用；另外，测定胶体果胶铋制剂的溶出度，可以更加客观地反映药物与辅料之间的相 互关系和影响，反映制剂处方工艺波动、贮存条件对药品质量的影响，更好的保证制剂的均 一性、有效性和稳定性，意义十分重大。
[0007] 然而，由于果胶与金属铋螯合而成的胶体果胶铋性质非常稳定，且胶体黏度较大， 溶于溶出介质后为胶体分散系，如果完全按照中国药典2010年版二部中胶体果胶铋含量 测定方法结合附录XC的溶出度测定法测定溶出度，一则消耗滴定液体积极少，且形成的胶 体分散系对络合滴定法滴定终点的判断影响大，导致测定方法的重复性和准确度不高，二 则由于用于过滤溶出液的微孔滤膜规格一般为200nm~1ym，会造成溶出度测定的回收率 低。因此无法准确测定出含胶体果胶铋制剂中果胶铋的溶出度，需要对方法进行修正。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是建立一种用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，以能够测定 出含胶体果胶铋制剂中胶体果胶铋的溶出度，更好地控制含胶体果胶铋制剂的质量。
[0009] 本发明提供的用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法是照"中国药典2010年 版二部附录XC"溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中，以30~150转/分 钟的转速溶解3~120分钟，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度达到 0. 8~1. 2mol/L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色 溶液显色，得到供试品溶液，在380~470nm波长处测定所述供试品溶液的吸光度，与相同 条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算以铋计的胶体果胶铋溶出量；其中，所述 的溶出介质为水、PH1. 0~10. 0的缓冲溶液、酸溶液。
[0010] 进一步地，本发明上述方法中，所述的缓冲溶液为pHl. 0~10. 0的醋酸盐缓冲溶 液、领苯二甲酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或硼酸盐缓冲溶液，所述的酸溶液为〇. 005~ 0?lmol/L盐酸溶液。
[0011] 本发明上述方法中，所述溶出度测定法为"中国药典2010年版二部附录XC"中第 一法(篮法)、第二法(浆法）或第三法(小杯法）的任意一种。
[0012] 其中，所述的质子酸解离剂可以是硝酸、盐酸或硫酸，优选地，所述质子酸解离剂 为硝酸。
[0013] 将本发明所述经质子酸解离剂解离后的溶出液以7000~10000转/分钟的转速 离心5~15分钟后，能够将溶出液中解离出的高分子果胶完全沉降下来，获得符合分光光 度法测定要求的、没有干扰的铋检测溶液。
[0014] 本发明测定方法中，所述的显色溶液为碘化钾的水溶液或0. 2~2mol/L硝酸溶 液，并在显色溶液中添加有柠檬酸或抗坏血酸。
[0015] 进一步地，所述显色溶液中含柠檬酸或抗坏血酸0. 5wt%~10wt%，碘化钾 2.5wt% ~25wt%。
[0016] 更进一步地，所述显色溶液中优选含柠檬酸或抗坏血酸2. 5wt%，碘化钾12. 5wt%。
[0017] 本发明方法中，是以硝酸将金属铋溶解后，加水稀释并加有显色溶液制成满足测 定要求的适宜浓度的铋对照品溶液。
[0018] 具体地，是每1ml供试品溶液或铋对照品溶液中含铋0. 1~50yg。优选地，每1ml 供试品溶液或铋对照品溶液中含铋2~20yg。更优选地，每lml供试品溶液或铋对照品溶 液中含祕5~12yg。
[0019] 本发明可以采用单波长测定法对铋含量进行测定。也可以采用双波长测定法，以 更好的消除干扰。
[0020] 铋与碘化钾生成的黄色碘化铋钾在399±2nm(峰）、433±2nm(谷）、 463±2nm(峰）处有特征吸收光谱，采用单波长测定法时，所述检测波长可以是399nm、 433nm、463nm中的任意一个波长，优选采用463nm。
[0021] 采用双波长测定法时，所述检测波长可以选择399nm、433nm、463nm中的任意二个 波长组合，以吸光度的差值计算含量。本发明优选采用433nm和463nm组合。
[0022] 本发明所提供的用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法适合于以各种方法制 备的含胶体果胶铋的单方或复方制剂，包括片剂、分散片、肠溶片、结肠溶片、胶囊、软胶囊、 肠溶胶囊、结肠溶胶囊、颗粒剂、滴丸、微囊或干混悬剂等一切适宜的剂型。
[0023] 针对胶体果胶铋是由生物大分子物质果胶与铋形成的复合物，溶于溶出介质后为 胶体分散系，与碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、水杨酸铋、枸橼酸铋钾等小分子铋制剂有较 大差异的特点，本发明对溶出液取样后不采取过滤操作，而是直接加入质子酸进行解离处 理，使金属铋从果胶中解离出来，再通过高速离心的方式，使果胶及辅料沉淀与铋充分分 离。
[0024] 进而，本发明利用在酸性介质中，铋与碘化钾生成黄色碘化铋钾的特征反应，建立 了紫外-可见分光光度法测定铋含量的测定方法，可以准确测定出含胶体果胶铋制剂溶出 液中的铋含量。
[0025] 本发明根据胶体果胶铋的特性，建立了含胶体果胶铋制剂的溶出度测定方法，本 发明建立的溶出度测定方法回收率高，重复性好，可以很好地测定含胶体果胶铋制剂的溶 出曲线和溶出度，更好的保证制剂的均一性、有效性和稳定性，以其取代崩解时限检查，能 更真实反映出制剂的内在质量，对于提升产品质量的可控性，保证产品质量意义重大。
【附图说明】
[0026] 图1为胶体果胶铋胶囊在水中的溶出曲线。
[0027] 图2为胶体果胶铋片在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1 :胶体果胶铋分散片（规格50mg，以铋计)。
[0029] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化钾 12. 5%的显色溶液。
[ 0030] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液2ml，置100ml 容量瓶中，以lmol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋55yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0031] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋分散片，照"中国药典2010年版二部附录XC 溶出度测定法第二法(浆法)"，以900ml水为溶出介质，以100转/分钟的转速溶解20分 钟，取溶出液，精密量取5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液5ml，振摇10分 钟，以8000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶 液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0032] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液 5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0033] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在463nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋分散片的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0034] 测定出6片胶体果胶铋分散片的溶出度分别为96. 2%、92. 5%、94. 3%、95. 6%、 91. 5%、93. 3%，平均值 94%。
[0035] 实施例2 :胶体果胶铋肠溶片（规格100mg，以铋计)。
[0036] 1)显色溶液制备：取柠檬酸15g，碘化钾50g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸7. 5%、碘化钾 25%的显色溶液。
[0037] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液2ml，置50ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋110yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0038] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋肠溶片，照"中国药典2010年版二部附录XC 溶出度测定法第一法(篮法)"测定，以PH6. 8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，以50转/ 分钟的转速溶解60分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L的硝酸 溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液5ml，置25ml 容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0039] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0040] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在399nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋肠溶片的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0041] 测定出6片胶体果胶铋肠溶片的溶出度分别为94. 2%、93. 2%、96. 3%、94. 8%、 96. 5%、96. 1%，平均值 95%。
[0042] 实施例3 :胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)。
[0043] 1)显色溶液制备：取柠檬酸lg，碘化钾5g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇 使溶解，加10m〇l/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸0. 5%、碘化钾 2. 5%的显色溶液。
[0044] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置100ml容量瓶 中，加1.lmol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋27. 5yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液lml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0045] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第一法(篮法)"测定，以PH4. 0醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，以75转/分 钟的转速溶解45分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 2mol/L的盐酸溶 液5ml，振摇5分钟，以10000转/分钟的转速离心5分钟，精密量取上清液lml，置25ml容 量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0046] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 2mol/L盐酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取lml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0047] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在399nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋胶囊的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0048] 测定出6粒胶体果胶铋胶囊的溶出度分别为96. 5%、98. 7%、95. 4%、97. 3%、96. 1%、 94. 7%，平均值 96%。
[0049] 实施例4 :胶体果胶铋结肠溶胶囊(规格50mg，以铋计)。
[0050] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸20g，碘化钾20g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液50ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸10%、碘化 钾10%的显色溶液。
[0051] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置25ml容量瓶 中，加0. 6mol/L的硫酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋110yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液l〇ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0052] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋结肠溶胶囊，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以pH8. 5硼酸钠缓冲液200ml为溶出介质，以30 转/分钟的转速溶解90分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 2mol/L的 硫酸溶液5ml，振摇5分钟，以8000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液10ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0053] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 2mol/L的硫酸 溶液5ml，振摇5分钟，精密量取10ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白 溶液。
[0054] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在433nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋结肠溶胶囊的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0055] 测定出6粒胶体果胶铋结肠溶胶囊的溶出度分别为98. 2%、97. 3%、96. 9%、99. 6%、 97. 8%、99. 2%，平均值 98%。
[0056] 实施例5 :胶体果胶铋散(规格100mg，以铋计)。
[0057] 1)显色溶液制 备：取抗坏血酸10g，碘化钾30g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加5mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸5%、碘化钾 15%的显色溶液。
[0058] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置50ml容量瓶 中，加1.lmol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋100yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0059] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋散，照"中国药典2010年版二部附录XC溶出 度测定法第二法(浆法)"测定，以PH5. 8邻苯二甲酸盐缓冲液500ml为溶出介质，以30转 /分钟的转速溶解120分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 2mol/L的硝 酸溶液5ml，振摇5分钟，以10000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液5ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0060] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 2mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0061] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在433nm和463nm的波长处测定吸光度，以两波长吸光度的差 值，按外标法计算溶出液中以铋（Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋散的胶体果胶铋 标示量比较，计算出溶出度。
[0062] 测定出6袋胶体果胶铋散的溶出度分别为95. 1%、99. 3%、97. 9%、、96. 2%、95. 6%、 98. 3%，平均值 97%。
[0063] 实施例6 :胶体果胶铋颗粒(规格150mg，以铋计)。
[0064] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾40g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化 钾20%的显色溶液。
[0065]2)铋对照品溶液制备：取金属铋500mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置50ml容量瓶 中，加0. 9mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋100yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0066] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋颗粒，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第二法(桨法)"测定，以0.Olmol/L的盐酸溶液750ml为溶出介质，以50转/ 分钟的转速溶解30分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 8mol/L的硝酸 溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液2ml，置25ml 容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0067] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 8mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0068] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在399nm和433nm的波长处测定吸光度，以两波长吸光度的差 值，按外标法计算溶出液中以铋（Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋颗粒的胶体果胶 祕标示量比较，计算出溶出度。
[0069] 测定出6袋胶体果胶铋颗粒的溶出度分别为93. 2%、94. 0%、92. 9%、96. 7%、94. 7%、 90. 6%，平均值 94%。
[0070] 实施例7 :胶体果胶铋干混悬剂(规格150mg，以铋计)。
[0071] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸8g，碘化钾50g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸4%、碘化钾25%的显色溶液。
[0072] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液5ml，置25ml容量瓶 中，加0. 8mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋500yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。
[0073] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋干混悬剂，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以0.lmol/L的盐酸溶液150ml为溶出介质，以45 转/分钟的转速溶解60分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 6mol/L的 硝酸溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液2ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0074] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 6mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0075] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光 光度法，用lcm的石英比色皿，在433nm的波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋干混悬剂的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出 度。
[0076] 测定出6袋胶体果胶铋干混悬剂的溶出度分别为95. 2%、93. 3%、91. 6%、92. 9%、 93. 0%、90. 1%，平均值 93%。
[0077] 实施例8 :复方胶体果胶铋胶囊（由胶体果胶铋、甲硝唑、盐酸四环素组成，其中每 粒胶囊含胶体果胶铋以铋计35mg)。
[0078] 1)显色溶液制备：取柠檬酸15g，碘化钾30g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸7. 5%、碘化钾 15%的显色溶液。
[0079] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液3ml，置100ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋75yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0080] 3)供试品溶液制备：取复方胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以0.Olmol/L的盐酸溶液250ml为溶出介质，以 150转/分钟的转速溶解5分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L 的盐酸溶液5ml，振摇10分钟，以7000转/分钟的转速离心12分钟，精密量取上清液5ml， 置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0081] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L盐酸溶 液5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0082] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光 光度法，用lcm的石英比色皿，在399nm的波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与复方胶体 果胶铋胶囊中胶体果胶铋的标示量比较，计算出溶 出度。
[0083] 测定出6粒复方胶体果胶铋胶囊中胶体果胶铋的溶出度分别为92. 3%、91. 6%、 90. 9%、92. 1%、89. 6%、94. 1%，平均值 92%。
[0084] 实施例9 :胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计）溶出曲线的测定。
[0085] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化 钾12. 5%的显色溶液。
[0086] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液2ml，置100ml容量瓶 中，加lmol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋55yg的溶液，作为铋标准溶液。精 密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0087] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第二法(浆法)"测定，以水900ml为溶出介质，以75转/分钟的转速溶解60分 钟，分别于10、20、30、45、60分钟时取溶出液10ml，精密量取溶出液5ml，置离心管中，精密 加入2mol/L的硝酸溶液5ml，振摇，以8000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液 5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0088] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液 5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0089] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋胶囊中胶体果胶铋的标示量比较计算不同时间点 的溶出量，绘制溶出曲线。
[0090] 测定出6粒胶体果胶铋胶囊在10、20、30、45、60分钟的平均溶出量分别为7. 8%、 28. 5%、70. 3%、87. 4%、10L3%，溶出曲线如图 1。
[0091] 实施例10 :胶体果胶铋片（规格50mg，以铋计）溶出曲线的测定。
[0092] 1)显色溶液制备：取柠檬酸10g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加4mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸5%、碘化钾 12. 5%的显色溶液。
[0093] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置100ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml约含铋27. 5yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0094] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋片，照"中国药典2010年版二部附录XC溶出 度测定法第一法(篮法)"测定，以PH6. 8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，以100转/ 分钟的转速溶解60分钟，分别于10、20、30、45、60分钟时取溶出液10ml，精密量取溶出液 5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L的硝酸溶液5ml，振摇，以10000转/分钟的转速离心 5分钟，精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0095] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L硝酸溶液 5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0096] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋片中胶体果胶铋的标示量比较计算不同时间点的 溶出量，绘制溶出曲线。
[0097] 测定出6粒胶体果胶铋片在10、20、30、45、60分钟的平均溶出量分别为12. 3%、 48. 9%、86. 2%、103. 6%、101. 7%，溶出曲线如图 2。
【主权项】
1. 用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，是照"中国药典2010年版二部附录 X C"溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中，以30~150转/分钟的转速溶解 3~120分钟，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度达到0. 8~I. 2mol/ L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，得到 供试品溶液，在380~470nm波长处测定所述供试品溶液的吸光度，与相同条件下已知浓 度铋对照品溶液的吸光度比较，计算以铋计的胶体果胶铋溶出量；其中，所述的溶出介质为 水、pHl. 0~10. 0的缓冲溶液、酸溶液。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述含胶体果胶铋的制剂为任何含胶体果胶 铋的单方或复方制剂，包括片剂、分散片、肠溶片、结肠溶片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、结肠 溶胶囊、颗粒剂、滴丸、微囊或干混悬剂一切适宜的剂型。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的缓冲溶液为pHl. 0~10. 0的醋酸盐缓 冲溶液、领苯二甲酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或硼酸盐缓冲溶液。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的酸溶液为0. 005~0. lmol/L盐酸溶 液。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述溶出度测定法为"中国药典2010年版二 部附录X C"中篮法、浆法或小杯法的任意一种。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的质子酸解离剂是硝酸、盐酸或硫酸。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的显色溶液为柠檬酸或抗坏血酸与碘化 钾的水或〇. 2~2mol/L硝酸溶液。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征是所述显色溶液中含柠檬酸或抗坏血酸 0· 5wt% ~10wt%，碘化钾 2. 5wt% ~25wt%。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述铋对照品溶液是将金属铋以硝酸溶解 后，加水稀释并加有显色溶液的铋对照品溶液。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述每1ml供试品溶液或铋对照品溶液中含 祕 0. 1 ~50 μ g。11. 根据权利要求1所述的方法，其特征是将所述质子酸解离剂解离后的溶出液以 7000~10000转/分钟的转速离心5~15分钟。12. 根据权利要求1所述的方法，其特征是采用399nm、433nm、463nm中的任意一个波 长，以单波长法测定，或采用其中任意二个波长，以双波长法测定。
【专利摘要】本发明公开了一种用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，是照“中国药典2010年版二部附录C”溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中溶解后，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度0.8～1.2mol/L，离心分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，以分光光度法测定并计算以铋计的胶体果胶铋溶出量。本发明建立的胶体果胶铋制剂溶出度测定方法，可以较好地测定含胶体果胶铋的制剂中胶体果胶铋的溶出曲线和溶出度，满足其质量控制的要求。
【IPC分类】G01N21/78, G01N21/33
【公开号】CN104897668
【申请号】CN201510348307
【发明人】李安平, 崔锋, 朱平, 秦正国, 郑台, 吴月侠
【申请人】山西振东安特生物制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月23日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种溶出度的测定方法，特别是涉及一种含胶体果胶铋制剂中胶体果 胶铋的溶出度测定方法。
【背景技术】
[0002] 胶体果胶铋是一种由果胶与金属铋（Bi)形成的组成不定的复合物，黄色粉末，含 果胶铋（以铋计算）为14. 0%~16. 0%，pH值8. 5~10. 5,沉降容积比1~0? 97,不溶于乙 醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，在水中可形成稳定的胶体分散系。
[0003] 胶体果胶铋以生物大分子果胶取代了小分子酸根，相较于碱式没食子酸铋、碱式 硝酸铋、水杨酸铋、枸橼酸铋钾等其他铋制剂，胶体特性更强、黏度更大，人体吸收少。胶体 果胶铋与溃疡面的亲和力较强，通过铋与溃疡面的粘蛋白形成螯合物，覆盖于胃黏膜表面， 起到促进上皮细胞分泌黏液、抑制胃蛋白酶活性等作用，从而保护胃黏膜，同时铋还具有杀 灭幽门螺杆菌作用。相比传统药物，胶体果胶铋的黏膜保护作用更强，广泛应用于胃及十二 指肠溃疡、慢性胃炎等肠胃疾病的治疗。
[0004] 胶体果胶铋及其胶囊剂是山西振东安特生物制药有限公司的前身太原市红星制 药厂在世界范围内的原研药，1992年首家取得中华人民共和国卫生部新药证书和生产批 件，收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部。现有胶体果胶铋制剂均无溶出度检查 项。
[0005] 口服固体制剂的质量受到处方设计、制剂工艺、贮存条件等多方面因素的影响，溶 出和吸收过程决定其有效性。溶出度与崩解时限均是固体制剂控制的重要指标，但仅依靠 崩解时限检查作为评定标准显然不够完善。崩解时限仅仅是药物溶出的最初阶段，后面的 继续分散和溶解过程，崩解时限检查均无法反映，而溶出度检查却包括了崩解、分散和溶解 过程，因此研宄固体制剂的溶出度有更重要的意义。
[0006] 胶体果胶铋是由生物大分子物质果胶与金属铋形成的复合物，与一般药物存在较 大差异，且人体不易吸收，但其溶出量直接影响着胶体果胶铋的胃粘膜保护和杀灭幽门螺 杆菌作用；另外，测定胶体果胶铋制剂的溶出度，可以更加客观地反映药物与辅料之间的相 互关系和影响，反映制剂处方工艺波动、贮存条件对药品质量的影响，更好的保证制剂的均 一性、有效性和稳定性，意义十分重大。
[0007] 然而，由于果胶与金属铋螯合而成的胶体果胶铋性质非常稳定，且胶体黏度较大， 溶于溶出介质后为胶体分散系，如果完全按照中国药典2010年版二部中胶体果胶铋含量 测定方法结合附录XC的溶出度测定法测定溶出度，一则消耗滴定液体积极少，且形成的胶 体分散系对络合滴定法滴定终点的判断影响大，导致测定方法的重复性和准确度不高，二 则由于用于过滤溶出液的微孔滤膜规格一般为200nm~1ym，会造成溶出度测定的回收率 低。因此无法准确测定出含胶体果胶铋制剂中果胶铋的溶出度，需要对方法进行修正。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是建立一种用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，以能够测定 出含胶体果胶铋制剂中胶体果胶铋的溶出度，更好地控制含胶体果胶铋制剂的质量。
[0009] 本发明提供的用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法是照"中国药典2010年 版二部附录XC"溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中，以30~150转/分 钟的转速溶解3~120分钟，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度达到 0. 8~1. 2mol/L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色 溶液显色，得到供试品溶液，在380~470nm波长处测定所述供试品溶液的吸光度，与相同 条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算以铋计的胶体果胶铋溶出量；其中，所述 的溶出介质为水、PH1. 0~10. 0的缓冲溶液、酸溶液。
[0010] 进一步地，本发明上述方法中，所述的缓冲溶液为pHl. 0~10. 0的醋酸盐缓冲溶 液、领苯二甲酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或硼酸盐缓冲溶液，所述的酸溶液为〇. 005~ 0?lmol/L盐酸溶液。
[0011] 本发明上述方法中，所述溶出度测定法为"中国药典2010年版二部附录XC"中第 一法(篮法)、第二法(浆法）或第三法(小杯法）的任意一种。
[0012] 其中，所述的质子酸解离剂可以是硝酸、盐酸或硫酸，优选地，所述质子酸解离剂 为硝酸。
[0013] 将本发明所述经质子酸解离剂解离后的溶出液以7000~10000转/分钟的转速 离心5~15分钟后，能够将溶出液中解离出的高分子果胶完全沉降下来，获得符合分光光 度法测定要求的、没有干扰的铋检测溶液。
[0014] 本发明测定方法中，所述的显色溶液为碘化钾的水溶液或0. 2~2mol/L硝酸溶 液，并在显色溶液中添加有柠檬酸或抗坏血酸。
[0015] 进一步地，所述显色溶液中含柠檬酸或抗坏血酸0. 5wt%~10wt%，碘化钾 2.5wt% ~25wt%。
[0016] 更进一步地，所述显色溶液中优选含柠檬酸或抗坏血酸2. 5wt%，碘化钾12. 5wt%。
[0017] 本发明方法中，是以硝酸将金属铋溶解后，加水稀释并加有显色溶液制成满足测 定要求的适宜浓度的铋对照品溶液。
[0018] 具体地，是每1ml供试品溶液或铋对照品溶液中含铋0. 1~50yg。优选地，每1ml 供试品溶液或铋对照品溶液中含铋2~20yg。更优选地，每lml供试品溶液或铋对照品溶 液中含祕5~12yg。
[0019] 本发明可以采用单波长测定法对铋含量进行测定。也可以采用双波长测定法，以 更好的消除干扰。
[0020] 铋与碘化钾生成的黄色碘化铋钾在399±2nm(峰）、433±2nm(谷）、 463±2nm(峰）处有特征吸收光谱，采用单波长测定法时，所述检测波长可以是399nm、 433nm、463nm中的任意一个波长，优选采用463nm。
[0021] 采用双波长测定法时，所述检测波长可以选择399nm、433nm、463nm中的任意二个 波长组合，以吸光度的差值计算含量。本发明优选采用433nm和463nm组合。
[0022] 本发明所提供的用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法适合于以各种方法制 备的含胶体果胶铋的单方或复方制剂，包括片剂、分散片、肠溶片、结肠溶片、胶囊、软胶囊、 肠溶胶囊、结肠溶胶囊、颗粒剂、滴丸、微囊或干混悬剂等一切适宜的剂型。
[0023] 针对胶体果胶铋是由生物大分子物质果胶与铋形成的复合物，溶于溶出介质后为 胶体分散系，与碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、水杨酸铋、枸橼酸铋钾等小分子铋制剂有较 大差异的特点，本发明对溶出液取样后不采取过滤操作，而是直接加入质子酸进行解离处 理，使金属铋从果胶中解离出来，再通过高速离心的方式，使果胶及辅料沉淀与铋充分分 离。
[0024] 进而，本发明利用在酸性介质中，铋与碘化钾生成黄色碘化铋钾的特征反应，建立 了紫外-可见分光光度法测定铋含量的测定方法，可以准确测定出含胶体果胶铋制剂溶出 液中的铋含量。
[0025] 本发明根据胶体果胶铋的特性，建立了含胶体果胶铋制剂的溶出度测定方法，本 发明建立的溶出度测定方法回收率高，重复性好，可以很好地测定含胶体果胶铋制剂的溶 出曲线和溶出度，更好的保证制剂的均一性、有效性和稳定性，以其取代崩解时限检查，能 更真实反映出制剂的内在质量，对于提升产品质量的可控性，保证产品质量意义重大。
【附图说明】
[0026] 图1为胶体果胶铋胶囊在水中的溶出曲线。
[0027] 图2为胶体果胶铋片在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1 :胶体果胶铋分散片（规格50mg，以铋计)。
[0029] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化钾 12. 5%的显色溶液。
[ 0030] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液2ml，置100ml 容量瓶中，以lmol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋55yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0031] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋分散片，照"中国药典2010年版二部附录XC 溶出度测定法第二法(浆法)"，以900ml水为溶出介质，以100转/分钟的转速溶解20分 钟，取溶出液，精密量取5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液5ml，振摇10分 钟，以8000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶 液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0032] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液 5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0033] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在463nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋分散片的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0034] 测定出6片胶体果胶铋分散片的溶出度分别为96. 2%、92. 5%、94. 3%、95. 6%、 91. 5%、93. 3%，平均值 94%。
[0035] 实施例2 :胶体果胶铋肠溶片（规格100mg，以铋计)。
[0036] 1)显色溶液制备：取柠檬酸15g，碘化钾50g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸7. 5%、碘化钾 25%的显色溶液。
[0037] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液2ml，置50ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋110yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0038] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋肠溶片，照"中国药典2010年版二部附录XC 溶出度测定法第一法(篮法)"测定，以PH6. 8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，以50转/ 分钟的转速溶解60分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L的硝酸 溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液5ml，置25ml 容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0039] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0040] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在399nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋肠溶片的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0041] 测定出6片胶体果胶铋肠溶片的溶出度分别为94. 2%、93. 2%、96. 3%、94. 8%、 96. 5%、96. 1%，平均值 95%。
[0042] 实施例3 :胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)。
[0043] 1)显色溶液制备：取柠檬酸lg，碘化钾5g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇 使溶解，加10m〇l/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸0. 5%、碘化钾 2. 5%的显色溶液。
[0044] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置100ml容量瓶 中，加1.lmol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋27. 5yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液lml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0045] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第一法(篮法)"测定，以PH4. 0醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，以75转/分 钟的转速溶解45分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 2mol/L的盐酸溶 液5ml，振摇5分钟，以10000转/分钟的转速离心5分钟，精密量取上清液lml，置25ml容 量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0046] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 2mol/L盐酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取lml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0047] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在399nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋胶囊的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0048] 测定出6粒胶体果胶铋胶囊的溶出度分别为96. 5%、98. 7%、95. 4%、97. 3%、96. 1%、 94. 7%，平均值 96%。
[0049] 实施例4 :胶体果胶铋结肠溶胶囊(规格50mg，以铋计)。
[0050] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸20g，碘化钾20g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液50ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸10%、碘化 钾10%的显色溶液。
[0051] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置25ml容量瓶 中，加0. 6mol/L的硫酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋110yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液l〇ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0052] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋结肠溶胶囊，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以pH8. 5硼酸钠缓冲液200ml为溶出介质，以30 转/分钟的转速溶解90分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 2mol/L的 硫酸溶液5ml，振摇5分钟，以8000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液10ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0053] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 2mol/L的硫酸 溶液5ml，振摇5分钟，精密量取10ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白 溶液。
[0054] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm石英比色皿，在433nm波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋（Bi)计 的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋结肠溶胶囊的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出度。
[0055] 测定出6粒胶体果胶铋结肠溶胶囊的溶出度分别为98. 2%、97. 3%、96. 9%、99. 6%、 97. 8%、99. 2%，平均值 98%。
[0056] 实施例5 :胶体果胶铋散(规格100mg，以铋计)。
[0057] 1)显色溶液制 备：取抗坏血酸10g，碘化钾30g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加5mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸5%、碘化钾 15%的显色溶液。
[0058] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置50ml容量瓶 中，加1.lmol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋100yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0059] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋散，照"中国药典2010年版二部附录XC溶出 度测定法第二法(浆法)"测定，以PH5. 8邻苯二甲酸盐缓冲液500ml为溶出介质，以30转 /分钟的转速溶解120分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 2mol/L的硝 酸溶液5ml，振摇5分钟，以10000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液5ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0060] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 2mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0061] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在433nm和463nm的波长处测定吸光度，以两波长吸光度的差 值，按外标法计算溶出液中以铋（Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋散的胶体果胶铋 标示量比较，计算出溶出度。
[0062] 测定出6袋胶体果胶铋散的溶出度分别为95. 1%、99. 3%、97. 9%、、96. 2%、95. 6%、 98. 3%，平均值 97%。
[0063] 实施例6 :胶体果胶铋颗粒(规格150mg，以铋计)。
[0064] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾40g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加2mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化 钾20%的显色溶液。
[0065]2)铋对照品溶液制备：取金属铋500mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置50ml容量瓶 中，加0. 9mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋100yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0066] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋颗粒，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第二法(桨法)"测定，以0.Olmol/L的盐酸溶液750ml为溶出介质，以50转/ 分钟的转速溶解30分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 8mol/L的硝酸 溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液2ml，置25ml 容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0067] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 8mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0068] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在399nm和433nm的波长处测定吸光度，以两波长吸光度的差 值，按外标法计算溶出液中以铋（Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋颗粒的胶体果胶 祕标示量比较，计算出溶出度。
[0069] 测定出6袋胶体果胶铋颗粒的溶出度分别为93. 2%、94. 0%、92. 9%、96. 7%、94. 7%、 90. 6%，平均值 94%。
[0070] 实施例7 :胶体果胶铋干混悬剂(规格150mg，以铋计)。
[0071] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸8g，碘化钾50g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸4%、碘化钾25%的显色溶液。
[0072] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液5ml，置25ml容量瓶 中，加0. 8mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋500yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。
[0073] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋干混悬剂，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以0.lmol/L的盐酸溶液150ml为溶出介质，以45 转/分钟的转速溶解60分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入1. 6mol/L的 硝酸溶液5ml，振摇5分钟，以7000转/分钟的转速离心15分钟，精密量取上清液2ml，置 25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0074] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入1. 6mol/L硝酸溶 液5ml，振摇5分钟，精密量取2ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0075] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光 光度法，用lcm的石英比色皿，在433nm的波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋干混悬剂的胶体果胶铋标示量比较，计算出溶出 度。
[0076] 测定出6袋胶体果胶铋干混悬剂的溶出度分别为95. 2%、93. 3%、91. 6%、92. 9%、 93. 0%、90. 1%，平均值 93%。
[0077] 实施例8 :复方胶体果胶铋胶囊（由胶体果胶铋、甲硝唑、盐酸四环素组成，其中每 粒胶囊含胶体果胶铋以铋计35mg)。
[0078] 1)显色溶液制备：取柠檬酸15g，碘化钾30g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸7. 5%、碘化钾 15%的显色溶液。
[0079] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋250mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液3ml，置100ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋75yg的溶液，作为铋标准溶液。 精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0080] 3)供试品溶液制备：取复方胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法(小杯法)"测定，以0.Olmol/L的盐酸溶液250ml为溶出介质，以 150转/分钟的转速溶解5分钟，取溶出液，精密量取5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L 的盐酸溶液5ml，振摇10分钟，以7000转/分钟的转速离心12分钟，精密量取上清液5ml， 置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0081] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L盐酸溶 液5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶 液。
[0082] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光 光度法，用lcm的石英比色皿，在399nm的波长处测定吸光度，以外标法计算溶出液中以铋 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与复方胶体 果胶铋胶囊中胶体果胶铋的标示量比较，计算出溶 出度。
[0083] 测定出6粒复方胶体果胶铋胶囊中胶体果胶铋的溶出度分别为92. 3%、91. 6%、 90. 9%、92. 1%、89. 6%、94. 1%，平均值 92%。
[0084] 实施例9 :胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计）溶出曲线的测定。
[0085] 1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加lmol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2. 5%、碘化 钾12. 5%的显色溶液。
[0086] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液2ml，置100ml容量瓶 中，加lmol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml含铋55yg的溶液，作为铋标准溶液。精 密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
[0087] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊，照"中国药典2010年版二部附录XC溶 出度测定法第二法(浆法)"测定，以水900ml为溶出介质，以75转/分钟的转速溶解60分 钟，分别于10、20、30、45、60分钟时取溶出液10ml，精密量取溶出液5ml，置离心管中，精密 加入2mol/L的硝酸溶液5ml，振摇，以8000转/分钟的转速离心10分钟，精密量取上清液 5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0088] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2mol/L硝酸溶液 5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0089] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋胶囊中胶体果胶铋的标示量比较计算不同时间点 的溶出量，绘制溶出曲线。
[0090] 测定出6粒胶体果胶铋胶囊在10、20、30、45、60分钟的平均溶出量分别为7. 8%、 28. 5%、70. 3%、87. 4%、10L3%，溶出曲线如图 1。
[0091] 实施例10 :胶体果胶铋片（规格50mg，以铋计）溶出曲线的测定。
[0092] 1)显色溶液制备：取柠檬酸10g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 摇使溶解，加4mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸5%、碘化钾 12. 5%的显色溶液。
[0093] 2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸 6. 4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。取铋标准储备液lml，置100ml容量瓶 中，加1. 2mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每lml约含铋27. 5yg的溶液，作为铋标准溶 液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶 液。
[0094] 3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋片，照"中国药典2010年版二部附录XC溶出 度测定法第一法(篮法)"测定，以PH6. 8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，以100转/ 分钟的转速溶解60分钟，分别于10、20、30、45、60分钟时取溶出液10ml，精密量取溶出液 5ml，置离心管中，精密加入2. 4mol/L的硝酸溶液5ml，振摇，以10000转/分钟的转速离心 5分钟，精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，作为供试品溶液。
[0095] 4)空白溶液制备：精密量取水5ml，置15ml离心管中，精密加入2. 4mol/L硝酸溶液 5ml，振摇10分钟，精密量取5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为空白溶液。
[0096] 5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光 度法，用lcm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出溶出液中以祕 (Bi)计的胶体果胶铋含量，与胶体果胶铋片中胶体果胶铋的标示量比较计算不同时间点的 溶出量，绘制溶出曲线。
[0097] 测定出6粒胶体果胶铋片在10、20、30、45、60分钟的平均溶出量分别为12. 3%、 48. 9%、86. 2%、103. 6%、101. 7%，溶出曲线如图 2。
【主权项】
1. 用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，是照"中国药典2010年版二部附录 X C"溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中，以30~150转/分钟的转速溶解 3~120分钟，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度达到0. 8~I. 2mol/ L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，得到 供试品溶液，在380~470nm波长处测定所述供试品溶液的吸光度，与相同条件下已知浓 度铋对照品溶液的吸光度比较，计算以铋计的胶体果胶铋溶出量；其中，所述的溶出介质为 水、pHl. 0~10. 0的缓冲溶液、酸溶液。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述含胶体果胶铋的制剂为任何含胶体果胶 铋的单方或复方制剂，包括片剂、分散片、肠溶片、结肠溶片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、结肠 溶胶囊、颗粒剂、滴丸、微囊或干混悬剂一切适宜的剂型。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的缓冲溶液为pHl. 0~10. 0的醋酸盐缓 冲溶液、领苯二甲酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或硼酸盐缓冲溶液。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的酸溶液为0. 005~0. lmol/L盐酸溶 液。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述溶出度测定法为"中国药典2010年版二 部附录X C"中篮法、浆法或小杯法的任意一种。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的质子酸解离剂是硝酸、盐酸或硫酸。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的显色溶液为柠檬酸或抗坏血酸与碘化 钾的水或〇. 2~2mol/L硝酸溶液。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征是所述显色溶液中含柠檬酸或抗坏血酸 0· 5wt% ~10wt%，碘化钾 2. 5wt% ~25wt%。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述铋对照品溶液是将金属铋以硝酸溶解 后，加水稀释并加有显色溶液的铋对照品溶液。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述每1ml供试品溶液或铋对照品溶液中含 祕 0. 1 ~50 μ g。11. 根据权利要求1所述的方法，其特征是将所述质子酸解离剂解离后的溶出液以 7000~10000转/分钟的转速离心5~15分钟。12. 根据权利要求1所述的方法，其特征是采用399nm、433nm、463nm中的任意一个波 长，以单波长法测定，或采用其中任意二个波长，以双波长法测定。
【专利摘要】本发明公开了一种用于检测含胶体果胶铋制剂溶出度的方法，是照“中国药典2010年版二部附录C”溶出度测定法，取含胶体果胶铋的制剂于溶出介质中溶解后，直接取溶出液，加质子酸解离剂至溶出液中氢离子浓度0.8～1.2mol/L，离心分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，以分光光度法测定并计算以铋计的胶体果胶铋溶出量。本发明建立的胶体果胶铋制剂溶出度测定方法，可以较好地测定含胶体果胶铋的制剂中胶体果胶铋的溶出曲线和溶出度，满足其质量控制的要求。
【IPC分类】G01N21/78, G01N21/33
【公开号】CN104897668
【申请号】CN201510348307
【发明人】李安平, 崔锋, 朱平, 秦正国, 郑台, 吴月侠
【申请人】山西振东安特生物制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月23日
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