(2e，6z，8e)-n-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制备方法，以及包含该化合物...的制作方法
专利名称：(2e，6z，8e)-n-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制备方法，以及包含该化合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用作香精或香料化合物的千日菊酰胺的制备方法及其用途。
背景技术：
已知某些物质会引起剧烈或者麻木的刺激感和/或针扎般的刺激感。这些物质作 为常规的调味品和/或药草调味品而用于食品或饮料中。作为具有这些刺激感的物质，已 知有金钮扣油树脂；包含在金钮扣(金钮扣属)、天文草(spilanthes acmella)等中的 千日菊酰胺；包含在胡椒木(zanthoxylum pepperitum)中的山椒素-I、山椒素-II和山椒 酰胺；包含在黑胡椒(Piper nigrum)中的胡椒脂碱和胡椒碱，等等。特别是，已知(2E，6Z， 8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)可作为具有强烈的麻刺感作用的有效成 分，并且关于它的合成方法有一些报道。然而，已报道的方法存在许多问题，例如，必需使用 毒性高的试剂和昂贵的试剂以及采用不适用于大量制备的硅胶柱色谱之类的纯化步骤，因 此，需要在工业上实用的制备方法以大量提供该化合物。
发明内容
本发明所要解决的问题本发明的目的是提供一种不使用昂贵的试剂就能够大量制造千日菊酰胺的方法。解决问题所采用的手段为了解决上述问题，本发明人进行了研究，结果发现了一种工业上实用的制造千 日菊酰胺的方法。S卩，本发明涉及下面的[1]到[23]。[1]N_异丁基-2，6，8_癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需 要柱色谱纯化步骤。[2]根据[1]所述的制备方法，其中，所述整个过程是在-20°C以上的反应温度下 进行的。[3]根据[1]或[2]所述的制备方法，其中，N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的化学 纯度为80%以上，并且，N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的2E，6Z，8E-异构体的含量为65% 以上。[4]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(Al)通过将式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备式(Α2)表示的β -羟基羧酸 酯(还原步骤)，[化学式1] (在式(Al)和式(A2)中，X表示氯原子或溴原子，并且Rai表示具有1至4个碳原 子的烷基)；(AII)通过将式(A2)表示的β _羟基羧酸酯进行磺酸酯化，从而制备式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步骤)，[化学式2] (在式(A2)中，X和Rai的定义与上述定义相同，并且，在式(A3)中，X表示氯原子 或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，以及Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯 磺酰基)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)所表示的β -磺酰氧基羧酸酯制备式(Α4)表示 的α，β-不饱和羧酸酯(消除步骤)，[化学式3] (在式(A3)中，X、Rai和Ra2的定义与上述定义相同，并且，在式(Α4)中，X表示氯 原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；(AIV)在碱性条件下，使衍生自式(Α4)所表示的α，β -不饱和羧酸酯的、由式 (Α5)所表示的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌 希反应步骤)[化学式4] (在式(A5)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示烷基或可以具有取代基的芳基，Rai 表示具有1至4个碳原子的烷基，并且，在式(A6)中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；以及(AV)通过在催化剂的存在下使式(A6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者 通过将式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁基胺 反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。[5]根据[4]所述的制备方法，其中，在(AIV)的魏悌希反应步骤中所用的碱为碳 酸钾。[6]根据[4]或[5]所述的制备方法，其中，在(AV)的酰胺化步骤中所使用的催化 剂为脂肪酶。[7]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8_癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(Bi)通过式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备式 (B2)表示的羟基缩醛(缩醛化步骤)，[化学式δ] (在式(Bi)中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，并且，在式(B2)中，Rbi和 Rm'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二价碳链)；(BII)制备式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步骤)，[化学式6] (在式(B2)中，Rbi和Rbu的定义与上述定义相同，并且，在式(B3)中，Rbi和Rbi 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 价碳链，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；(BIII)制备式(B4)表示的卤化物(卤化步骤)，[化学式7]
13 (在式(B3)中，RB1、RB1'和Rb2的定义与上述定义相同，并且，在式(B4)中，Rbi和 Rm'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二价碳链，并且X表示卤素原子)；(BIV)通过在碱性条件下使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而 制备式(B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯缩醛(魏悌希反应步骤)，[化学式8] (在式(B5)中，RB1、RB1'和X的定义与上述定义相同，Y表示可具有取代基的烷基 或芳基，并且，在式(B6)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者 Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链)；(BV)通过在酸催化剂的存在下，将式(6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备式 (B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛(脱保护步骤)，[化学式9] (在式(B6)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同)；(BVI)通过在碱性条件下使式(B7)表示的(4Z，6E)-辛二烯醛与丙二酸类发生缩 合，从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯 酰胺的混合物(Knoevenagel步骤1)，其中，作为所述丙二酸类，使单异丁基丙二酸酰胺进 行反应；[化学式10]
以及(BVII)在碱性条件下，将在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的位 置异构体混合物中的由式(B8)所表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁 基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(异构化步骤)，[化学式11] [8]根据[7]所述的制备方法，该方法包括在碱性条件下，在[7]所述的(BVI)步骤中，将丙二酸或丙二酸单酯作为丙二酸类 进行反应，从而制备式(B9)所表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步骤2)，[化学式12] (在式(B9)中，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基)；以及通过在催化剂的存在下使式(B9)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通过 将由式(B9)表示的癸三烯酸酯水解、将所获得的癸三烯酸转化成酰卤、随后使其与异丁基 胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。[9]根据[7]或[8]所述的制备方法，其中，在上述步骤(BIV)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。[10]根据[8]或[9]所述的制备方法，其中，在酰胺化步骤中所使用的催化剂为脂肪酶。[11]根据[1]所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其包括(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代 丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反 应步骤)，
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[化学式13] (在各式中，Rci为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷 基或可具有取代基的芳基)；(CII)通过将通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备式(C4)表示 的(4Z，6E)_辛二烯醛(还原步骤)，[化学式14] (在式中，Rci的定义与上述定义相同)；(CIII)通过在碱性条件下使式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与通式(C5)表示 的膦酰基磷酸酯反应，从而制备通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反应)，[化学式I5] (在该式中，Rc2和Re3为具有1至4个碳原子的烷基)；以及(CIV)通过在催化剂的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或 者通过将通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、然后将所述酸转化成酰卤、并且使该酰卤与异 丁基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)，[化学式16] (在该式中，Rc2的定义与上述定义相同)。
[12]根据[11]所述的制备方法，其中，在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。[13]根据[11]或[12]所述的制备方法，其中，在(CIV)的酰胺化步骤中所使用的 催化剂为脂肪酶。[14]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(DI)通过在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_卤代 丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备通式(D3)所表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希 反应步骤)，[化学式17] (在各式中，Rdi为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷 基或可具有取代基的芳基)；(DII)通过将通式(D3)所表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯水解，从而制备式(D4)表 示的(4Z，6E)_辛二烯酸(水解步骤)，[化学式18] (在式中，Rdi的定义与上述定义相同)；(DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示 的酰卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步骤)，[化学式19] (在各式中，Rd2为具有1至4个碳原子的烷基，X2为氯原子或溴原子)；(DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸』 反应，从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯(增碳步骤)，[化学式2O] (在各式中，Rd2的定义与上述定义相同，Rd3为具有1至4个碳原子的烷基，M为钠 或钾)；(DV)通过将由通式(D8)表示的3-氧代_6，8_癸二烯酸酯的酮部分还原，从而制 备由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯(还原步骤)，[化学式2I] (在各式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3-羟基-6，8_癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而 制备由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(酰胺化步骤)，[化学式22] (在式中，Rd3的定义与上述定义相同)(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺进行磺酸 酯化，从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(磺酸酯化 步骤)，[化学式23] (在式中，Rm为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；以及(DVIII)通过在碱性条件下，用碱来处理通式(Dll)所表示的N-异丁基_3_磺酰 氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三 烯酰胺(消除步骤)，[化学式24] (在式中，Rm的定义与上述定义相同)。[15]根据[14]所述的制备方法，其中，在(DI)的魏悌希反应步骤中所使用的碱为 碳酸钾。[16]根据[14]或[15]所述的制备方法，其中，将脂肪酶用作(DVI)的酰胺化步骤 中的催化剂。[17] 一种香精或香料组合物、食品或饮料、香料或化妆品、或者药物，其包含根据 [1]至[16]中任意一项所述的方法而制备的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺。[18]由式(A3)表示的β-磺酰氧基羧酸酯，[化学式邪] (在式(A3)中，X表示氯原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，并且 Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。[19]由式(A8)表示的癸三烯酰卤， [化学式26] (在式(A8)中，X表示氯原子或溴原子)。[20]由式(B3)表示的磺酸酯， [化学式27] (在式中，Rbi和R1'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rb1和Rm' 可以形成可具有取代基的二价碳链，并且，在式中，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺 酰基)。[21]由式(B6)表示的辛二烯醛的缩醛，[化学式28] (在式中，Rbi和Rbi‘各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi ‘ 可以形成可具有取代基的二价碳链)。[22]由式(DlO)表示的N-异丁基_3_羟基_6，8_癸二烯酰胺[化学式29] [23]由式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺[化学式3O] (在式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。发明效果通过本发明，可以在不使用昂贵的试剂并且不经过诸如柱色谱之类的纯化步骤的 情况下，工业化地制备千日菊酰胺。本发明所获得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。本发明的最佳实施方式本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制备方法 在所有步骤中不需要柱色谱纯化步骤。此外，本发明制备方法的所有步骤优选在-20°C以 上、更优选在0至120°C的反应温度下进行。作为本发明的制备方法的示例性实施方案，可以列举下面所示的制备方法A到D。〈制备方法A>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法是通过包括下面所示步骤的各反应而进行的。[化学式3I] (在各式中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或 甲苯磺酰基，X表示氯原子或溴原子，并且Y表示烷基或可以具有取代基的芳基)。即，(Al)通过将由式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备由式(Α2)表示的β -羟基 羧酸酯的步骤(还原步骤)；(AII)通过式(Α2)表示的β _羟基羧酸酯的磺酸酯化，从而制备由式(A3)表示的 β-磺酰氧基羧酸酯的步骤(磺酸酯化步骤)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)表示的β -磺酰氧基羧酸酯来制备由式(Α4)表 示的α，β-不饱和羧酸酯的步骤(消除步骤)；(AIV)通过使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α，β -不饱和羧酸酯的 鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯的步骤(魏悌希反 应步骤)；(AV)通过在催化剂的存在下使式(Α6)所表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应、或 者通过将式(Α6)所表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁 基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法Α，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法A中的(Al)还原步骤没有特别限定，但是可以采用这样的反 应使用含有诸如钌、钯和镍等过渡金属的均相催化剂或非均相催化剂而进行的催化氢化 反应、采用诸如硼氢化钠等金属氢化物而进行的氢化还原，等等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在40°C至100°C的温度 下进行。可以通过在碱的存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(Al)中所获得的 由式(A2)所表示的羟基羧酸酯反应，来进行本发明的制备方法A中的(AII)磺酸酯化 步骤。作为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯 和对甲苯磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在方面，该步骤中所获得的由式(A3)表示的β-磺酰 氧基羧酸酯为新型化合物。对所使用的碱没有特别的限定，优选可以列举三乙胺、三丁胺、 吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在-10至50°C的温度下 进行。通过在碱的存在下，优选加热上述(AII)中所获得的由式(A3)表示的羧酸酯，从 而可以进行本发明的制备方法A中的(AIII)消除步骤。对所使用的碱没有特别的限定，优 选可以列举三乙胺、三丁胺、吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在40至100°C的温度下 进行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法A中的(AIV)魏悌希反应步骤使上 述(AIII)中所获得的由式(A4)表示的α，β _不饱和羧酸酯与叔膦反应而转化为鳞盐，然 后在碱性条件下将其与巴豆醛反应。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以优选列举
22碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧 化钙、氢氧化钡等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C 120°C、优选在40 100°C的温度下 进行。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性的卤素原子来替换由式 (A4)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子，或者相反)。作为该情况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳 基)等化合物。作为Y所表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛 基、癸基、环己基等。另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基，可以列举苯基、萘基等，并 且，作为取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。还可以在不进行纯化操作的情况下，将上述(Al) (AIV)各步骤中的目标物作为 粗产物而用于随后的步骤中，或者可以在进行通常所使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之 后，将其使用于随后的步骤中。可以通过以下的过程来进行本发明的制备方法A中的(AV)酰胺化步骤在催化剂 的存在下，直接将上述(AIV)中所获得的由式(A6)表示的癸三烯酸酯进行酰胺化，或者将 由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解从而将其转化成相应的癸三烯酸、然后使其与酰卤化剂 反应从而将其转化成癸三烯酰卤、并在碱的存在下将所述酰卤与异丁基胺进行酰胺化。作为该步骤中可以使用的催化剂，可以列举诸如醋酸锌、三氟醋酸锌或其簇合物 以及诸如脂肪酶之类的酶。关于使用催化剂的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选在 20 80°C的温度下进行。关于经由酰卤的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选 在-10 50°C的温度下进行。在这方面，作为该步骤中的中间体的、由式(A8)表示的(2E，6Z，8E)-2，6，8-癸三 酰氯和(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三酰溴为新型化合物。此外，必要时，可以通过进 行诸如蒸馏等纯化步骤来提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日 菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。〈制备方法B>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法B是通过包括下面所示步骤的反应而进行的。[化学式32]
(在各式中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，Rbi和Rbi'各自独立地表示具 有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，Rb2表示烷 烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基，并且，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。)即，(Bi)通过由式(B 1)表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备由式 (B2)表示的羟基缩醛的步骤(缩醛化步骤)；(BII)制备由式(B3)表示的磺酸酯的步骤(磺酸酯化步骤)；(BIII)制备由式(B4)表示的卤化物的步骤(卤化步骤)； (BIV)通过在碱性条件下，使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而 制备由式(B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的缩醛的步骤(魏悌希反应步骤)；(BV)通过在酸催化剂的存在下，将由式(B6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备 由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的步骤(脱保护步骤)；(BVI)通过在碱性条件下，使由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与丙二酸类进行 缩合，从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三 烯酰胺的混合物的步骤(Knoevenagel步骤1)，其中，作为所述丙二酸类，使单异丁基丙二 酸酰胺进行反应；以及(BVII)在碱性条件下，使在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的 位置异构体混合物中的由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁 基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的步骤(异构化步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法B，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法B中的(Bi)缩醛化步骤没有特别的限定，但是可以这样进 行使用诸如甲醇和乙醇等一元醇、诸如乙二醇等二元醇、诸如原甲酸甲酯等原甲酸酯等对 4_酰氧基丁醛的甲酰基进行常规的缩醛化反应。此外，在缩醛化反应之后通过水解进行的脱酰基化也可以通过常规方法而进行， 并且可以获得相应的羟基形式。作为该情况中所使用的4-酰氧基丁醛的酰基，可以列举诸 如乙酰基、丙酰基和丁酰基等酰基。另外，作为由Rbi和Rbi'形成的、并且成为缩醛部分的二价碳链，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2，3-丁二基等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 40°C的温度下进 行。可以通过在碱的存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(Bi)中所获得的 由式(B2)表示的羟基缩醛反应，来进行本发明的制备方法B中的(BII)磺酸酯化步骤。作 为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯和对甲苯 磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在这方面，该步骤中所获得的由式(B3)表示的磺酸酯为新型化 合物。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 10°C的温度下进 行。可以通过使上述步骤(BII)中所获得的由式(B3)表示的磺酸酯与诸如溴化锂等 碱金属卤化物反应，来进行本发明的制备方法B中的卤化步骤(BIII)。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 40°C的温度下进 行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法B中的(BIV)魏悌希反应步骤使上 述(BIII)中所获得的由式(B4)表示的缩醛卤化物与叔膦反应而转化为鳞盐，然后将其在 碱性条件下与巴豆醛反应。作为该步骤中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或 可以具有取代基的芳基)等化合物。作为由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子 的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、环己基等。另外，作为由Y表示的可以具有取代基的芳基的 芳基，可以列举苯基、萘基等，并且，作为所述取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。 在这方面，该步骤中所获得的4Z，6E-辛二烯醛的缩醛为新型化合物。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在30 90°C的温度下进 行。对本发明的制备方法B中的脱保护步骤(BV)没有特别的限定，其可以采用通常使 用的将缩醛转化成醛的方法。关于该步骤中的反应温度，其可以在10°c 100°C、优选在 50 80°C的温度下进行。可以采用常规方法进行本发明的制备方法B中的(BVDKnoevenagel步骤1，其中 在碱的存在下使醛和活性亚甲基化合物进行反应，并且通过使用4Z，6E-辛二烯醛作为所 述醛、以及单异丁基丙二酸酰胺作为所述活性亚甲基化合物来进行该反应。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在30 90°C的温度下进 行。在本发明的制备方法B中的异构化反应步骤(BVII)中，可以通过在碱的存在下对 上述步骤(BVI)中所获得的两种异构体的混合物进行加热，从而选择性地将β Y不饱和异 构体异构化为α β不饱和异构体。作为该情况中所使用的碱，优选为无机碱。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在50 90°C的温度下进 行。此外，如本发明的制备方法中的Knoevenagel步骤2(BVIII)所示，可以采用丙二 酸或丙二酸半酯来代替上述Knoevenagel步骤1中所使用的单异丁基丙二酸酰胺，从而获 得作为千日菊酰胺的前体的癸三烯酸或其酯。如酰胺化步骤(BIX)所示，必要时还可以通过常规方法水解所获得的癸三烯酸或其酯，然后使用酰氯形成剂将其转化为酰氯并使其与 异丁基胺反应，从而获得千日菊酰胺。另外，还可以通过使用酶(如脂肪酶)或金属化合物(如醋酸锌和三氟醋酸锌) 作为催化剂，直接缩合癸三烯酸酯和异丁基胺，从而获得千日菊酰胺。可以在不进行纯化操作的情况下将上述各步骤中的目标物作为粗产物用于随后 的步骤中，或者可以在进行通常所使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之后将其用于随后的 步骤中。但是，优选的是，必要时，通过进行纯化步骤(如蒸馏)来提高千日菊酰胺的化学 纯度和异构体比例。〈制备方法C>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法C通过包括下面所示步骤(Cl)到(CIV)的反应而进行。[化学式33] (在各式中，Rei、Re2和Re3为具有1至4个碳原子的烷基；X为氯原子或溴原子；并 且，Y为烷基或可以具有取代基的芳基。)艮P，(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代 丁酸酯和叔膦的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯的 步骤(魏悌希反应步骤)；(CII)通过将由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备由式(C4) 表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的步骤(还原步骤)；(CIII)通过在碱性条件下使由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与通式(C5)表 示的膦酰基磷酸酯反应，从而制备由通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯的步骤(魏 悌希反应)；以及
(CIV)通过在催化剂的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或 者通过将通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁 基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)。一系列的这些反应示于上述的反应流程图中。根据本发明的制备方法C，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法C中的(Cl)魏悌希反应步骤没有特别的限定，并且可以通过 以下过程进行使由式(C 1)表示的4-卤代丁酸酯与叔膦反应而将其转化成鳞盐，随后在 碱性条件下使其与巴豆醛反应。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性 的卤素原子来替代由式(Cl)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子、或者相 反)。作为该情况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基) 等化合物。作为由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸 基、环己基等。另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基，可以列举苯基、萘基等， 并且，作为所述取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。对本发明的制备方法C中的(CII)还原步骤没有特别的限定，条件是其为能够将 酯转化成羧酸的还原方法，并且，通过使用诸如DIBALH、Red-AU LTEA等金属氢化物，可以 将在上述(Cl)中所获得的由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯羧酸酯还原。对本发明的制备方法C中的(CIII)魏悌希反应步骤没有特别的限定，并且可以这 样进行在碱性条件下使上述(CII)中所获得的由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与由 通式(C5)表示的膦酰基磷酸酯反应。可以在不进行纯化操作的情况下将上述(Cl)至(CIII)各步骤中的目标物作为粗 产物用于随后的步骤中，或者可以在进行通常使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之后将其 用于随后的步骤中。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法C中的(CIV)酰胺化步骤在催化剂 的存在下直接将上述(CIII)中所获得的由式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺进行酰胺 化，或者将由式(C6)表示的癸三烯酸酯水解而将其转化成相应的癸三烯酸，随后使其与酰 卤化剂反应而转化成癸三烯酰卤，并在碱的存在下将所述酰卤和异丁基胺进行酰胺化。此 外，必要时，通过进行纯化操作(如蒸馏)可以提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6， 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。<制备方法D>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法D通过包括下面所示步骤(DI)到(DVIII)的反应而进行。[化学式34] (在各式中，RD1、Rd2和Rd3为具有1至4个碳原子的烷基；Rd4为烷烃磺酰基、苯磺 酰基或甲苯磺酰基；X1和X2为氯原子或溴原子；并且Y为烷基或可具有取代基的芳基。)即，(DI)通过在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_卤 代丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯的步骤 (魏悌希反应步骤)；(DII)通过将由通式(D3)表示的(4Z，6E)-辛二烯酸酯水解，从而制备由式(D4) 表示的(4Z，6E)_辛二烯酸的步骤(水解步骤)；(DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示 的酰卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐的步骤(混合酸酐的合成步骤)；(DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐 反应，从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯的步骤(增碳步骤)；(DV)通过将由通式(D8)表示的3_氧代_6，8_癸二烯酸酯的酮部分还原，从而制 备由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯的步骤(还原步骤)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3_羟基_6，8_癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而 制备由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)；(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基_3_羟基_6，8_癸二烯酰胺进行磺酸 酯化，从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺的步骤(磺 酸酯化步骤)；以及
(DVIII)通过在碱性条件下，用碱来处理由通式(Dll)表示的N-异丁基_3_磺酰 氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三 烯酰胺的步骤(消除步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法D，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法D中的魏悌希反应步骤(DI)没有特别的限定，并且可以这样 进行使由通式(Dl)表示的4-卤代丁酸酯与叔膦反应而将转化成鳞盐，随后在碱性条件下 使其与巴豆醛反应。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性的卤素原子来 替代由式(Dl)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子、或者相反)。作为该情 况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基)等化合物。作为 由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、环己基等。 另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基，可以列举苯基、萘基等，并且，作为所述 取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以 优选列举碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧 化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在70 90°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DII)水解步骤没有特别的限定，条件是其为能够将 酯转化为羧酸的还原方法，但是可以使用这样的方法在碱的存在下、在有机溶剂中，将上 述(DI)中所获得的由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯进行水解。对所使用的碱没 有特别的限定，但是，可以优选列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢 氧化钙、氢氧化钡等，更优选列举氢氧化钾或氢氧化钠。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在20 40°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DIII)水解步骤没有特别的限定，条件是其为可以 将羧酸转化成混合酸酐的还原方法，并且可以使用这样的方法在碱性条件下、在有机溶剂 中，使上述(DII)中所获得的由通式(D4)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸与由通式(D5)表示的 酰卤进行反应。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以优选列举三乙胺、三丁胺、吡啶寸。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 50°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的增碳步骤(DIV)没有特别的限定，并且可以使用这样 的方法在碱性条件下、在有机溶剂中，使上述(DIII)中所获得的由通式(D6)表示的混合 酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐进行反应。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选为0 50°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DV)还原步骤没有特别的限定，但是可以采用这样的 方法使上述(DIV)中所获得的由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯的酮部分进行接触氢化反应(其使用含有诸如钌、钯或镍等过渡金属的均相催化剂或非均相催化剂)、 或者进行采用诸如硼氢化钠等金属氢化物的氢化还原等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 20°C的温度下进 行。可以通过以下过程进行本发明的制备方法D中的(DVI)酰胺化步骤在催化剂的 存在下直接将上述(DV)中所获得的由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯与异丁基 胺进行酰胺化，或者通过常规的方法水解由通式(D6)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯而 将其转化成相应的3-羟基-6，8-癸二烯酸，随后使其与酰卤化剂反应而转化成3-羟基-6， 8-癸二烯酰卤，并在碱的存在下将所述酰卤和异丁基胺进行酰胺化。在这方面，该步骤中所 获得的由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺为新型化合物。作为催化剂，可以列举诸如脂肪酶等酶以及诸如醋酸锌或三氟醋酸锌等金属化合 物。关于采用催化剂的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在 20 80°C的温度下进行。关于经由酰卤的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选 在-10 50°C的温度下进行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法D中的(DVII)磺酸酯化步骤在碱的 存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(DVI)中所获得的由式(DlO)表示的N-异丁 基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺反应。作为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯 等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在这方面，该步骤中所获 得的由式(D3)表示的磺酰氧基羧酸酯为新型化合物。虽然对所使用的碱没有特别的 限定，但是，可以优选列举三乙胺、三丁胺、吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 10°C的温度下进 行。通过在碱的存在下、优选加热上述(DVII)中所获得的由通式(Dll)表示的N-异 丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺来进行本发明的制备方法D中的消除步骤(DVIII)。 此外，必要时，通过进行纯化操作(如蒸馏)可以提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2， 6，8_癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 15°C的温度下进 行。以上述方式获得的千日菊酰胺可单独地或者通过与感觉(味觉、皮肤知觉等)刺 激剂(如，现有的清凉剂和温热剂)组合而用作食品或饮料、香料或化妆品或者药物等的香 味添加剂。作为上述现有的清凉剂，(例如)可以列举薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡 薄荷醇、桉油酚、薄荷液、薄荷油、绿薄荷油、桉叶油、1-甲氧基丙烷-1，2-二醇、N-烷基-对 薄荷烷-3-羧酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2- 二醇、对薄荷烷_3，8- 二醇、2_1_薄 荷氧基乙烷-1-醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1-醇、乳酸1-薄荷酯、薄荷甘油缩酮、N-甲基-2， 2_异丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、薄荷液、薄荷油、绿薄荷油等，这些清凉剂可 以单独使用、或者可任选地混合其中的两种以上使用。
此外，作为温热(辛辣)剂，(例如)可以列举香兰基乙醚、香兰基丙醚、香兰基丁 醚、香兰素丙二醇缩醛、乙基香兰素丙二醇缩醛、辣椒素、姜辣素、红辣椒油、红辣椒油树脂、 姜油树脂、香兰基壬酸酰胺、金钮扣油树脂、日本辣椒提取物、山椒素-I、山椒素-II、山椒 酰胺、胡椒提取物、胡椒脂碱、胡椒碱等，这些温热剂可以单独使用、或者可任选地混合其中 的两种以上使用。在这方面，可以将千日菊酰胺直接混合在各种产品(如食品或饮料、香料或化妆 品、以及药物)中，但是特别是，还可以将千日菊酰胺与感觉刺激剂一起混合在香精或香料 组合物中，然后将该香精或香料组合物混合在产品中。作为食品或饮料，(例如)可以列举饮料，如果汁、果酒、乳饮料、碳酸饮料、软饮料 和饮料配制物；冷制品，如冰淇淋、果汁冻(sherbet)和冰糖；甜点，如果冻和布丁 ；西式甜 食，如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖；日式甜食，如豆馅糕点、甜凉粉(sweet beans jelly)和 羊羹(uiro)；果酱；糖；面包；茶饮料或嗜好饮料，如绿茶、乌龙茶、红茶、柿叶茶、德国洋甘 菊茶、低条纹竹筒茶(low striped bambootea)、桑叶茶、鱼腥草茶、普洱茶、马黛茶(Mate tea)、路易波士茶(Rooibos tea)、金奈玛抗糖茶(Gymnema tea)、番石榴茶、咖啡和可可饮 料；汤类，如日式汤、西式汤和中式汤；调味品(flavorcondiment)；各种方便饮料或食品； 各种小吃，等。作为香料或化妆品，(例如)可以列举香蕈产品，如淡香精、香露和古龙水等；基础 化妆品，如洗面霜、洁肤霜、冷霜、按摩霜、乳液、保湿液、美容液、面膜和卸妆液等；定妆化妆 品(finishingcosmetic)，如粉底液、扑面粉、固体扑面粉(solid face powder)、爽身粉、口 红、唇膏、胭脂、眼线、染眉毛油、眼影和眼膜；发用化妆品，如润发油、梳整水(set lotion)、 发油、护发素、发膏、生发剂、发液、发胶、活力生发剂(revitalizing hair tonic)和染发 剂；药用化妆品，如防晒化妆品、止汗剂、须后水和须后者哩、烫发剂、药皂、药用洗发水和药 用皮肤化妆品；护发产品，如洗发露、润丝剂(rinse)、润丝洗发露(rinse in shampoo)、护 发素(conditioner)、护理液(treatment)和发膜；身体清洁剂，如香皂、全身用香皂、沐浴 露和洗手液；洗浴剂，如洗浴用配制物(浴盐、浴片、浴液等)、泡沫浴(foam bath)(泡沫洗 浴剂等)、浴油(洗浴香水、洗浴胶囊等)、乳浴、洗浴胶(bath jelly)和洗浴香精块(bath cube)；清洁剂；柔肤剂(soft finishes)；防臭剂或芳香剂；驱虫剂；口用制剂，如牙膏、口 含液(buccal wash)和漱口液(mouth wash)；其它杂货等。作为药物，(例如)可以列举皮肤外用制剂，如糊剂和软膏；片剂；内服药等。根据目标物等，将本发明的千日菊酰胺添加到各种食品或饮料、香料或化妆品、或 者药物中的混合量明显不同，但是，通常优选将混合量设定为目标物的0. 00001质量％ 30质量％的范围，更优选将混合量设定为目标物的0. 0001质量％ 10质量％。
实施例下面基于实施例详细地对本发明进行描述，但是本发明并不局限于此。在此，下面 的仪器用于测定以下实施例中所获得的化合物的物理性质。匪R =DRX 500 (由 Bruker 公司制造)GC/MS GCMS-QP 2010 (由 Shimadzu 公司制造)柱=RTX-I (长度30mX内径0. 25mm,液相膜厚度为0. 25 μ m)
GC 纯度GC-14A (由 Shimadzu 公司制造)柱ChromatoPackCR-4A (由 Shimadzu 公司制造)由J&W Scientific公司制造的毛细管柱DB-I (长度30mX内径0. 25mm，液相膜厚 度为 0. 25 μ m)温度条件柱100°C X 2分钟一2500C (10°C /分钟)，注射口为300°C，检测器为 300 0C (FID)(实施例Al)(1)缩合反应[化学式邪] 在氮气气氛下，将乙酰乙酸甲酯(480g，4. 14mol)、氢氧化钙(80. Og, 1. 08mol)和 甲苯(4822ml)加入到10升容量的烧瓶中，并在甲苯回流的条件下进行脱水/排水。1小时 后，冷却至60°C，并向其中滴加4-氯丁酰氯(254g，1.8mol)，接着，在60°C下搅拌。再经1 小时后，向其中加入甲醇(1325g，41.4mol)，随后在甲醇回流下搅拌6小时。反应结束后，用 432ml (2. 16mol)的5N盐酸使反应停止，然后分离出有机层，并用5%的碳酸钠水溶液以及 水来洗涤有机层。使用蒸馏器，在减压下蒸发溶剂之后，在减压(75 85°C /0. 1托)下蒸 馏残余物，从而获得214. 9g的粗产物6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1) (GC纯度为60. 3% )。6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1)GC/MS (m/e) ；178 (M+, 2%), 142(11), 129(8), 116 (72)，105 (100)，77 (34)，59 (46)， 41(56)1H-WR(CDCl3) ； δ 3. 74(s，3H)，3. 58(t，2H，J = 6. 2Hz)，3. 48(s，2H)，2. 76(t，2H，J =6. 9Hz)，2. 09 (tt, 2H, J = 6. 2,6. 9Hz)13C-WR(CDCl3) ； δ 201. 92，167. 83，52. 81，49. 49，44. 47，40. 02，26. 44(2)还原步骤[化学式加] 将214.9g 的上述粗产物 6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1), Ru2Cl4 [ (S)-Segphosl2 (N Et) 3(60. 7mg，0. 0725X 10-3mol)和甲醇(130ml)放入到500ml容量的高压灭菌器内，并在氢 气(3Mpa)、65°C-70°C的条件下搅拌6小时。反应结束后，使用蒸发器，在减压下蒸发溶剂， 然后，在减压(75 85°C /0. 1托)下蒸馏残余物，从而获得178. 2g的6-氯-3-羟基-己 酸甲酯(2) {GC纯度为80. 1%，纯量为142. 7g(0. 790mol，产率为44% /4-氯丁酰氯)}。6-氯-3-羟基-己酸甲酯(2)GC/MS (m/e) ；179(1 % ), 162(1), 147(1), 127(3) ,113(15), 103(100) ,71 (68), 61 (28)，43 (84)1H-WR(CDCl3) ； δ 4. 04 (m, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 60 (m, 2H), 2. 53 (dd, 1H, J = 3.2， 2. 45 (dd, 1H，J = 8. 9，16. 6Hz)，1. 98 (m, 1H)，1. 86 (m, 1H)，1. 64 (m, 2H) 13C-NMR(CDCl3) ； δ 173. 71,67. 64,52. 21,45. 33,41. 52,33. 96,29. 05 (3)磺酸酯化步骤和消除步骤 [化学式37]在氮气气氛下，将66. 5g的6-氯-3-羟基-己酸甲酯⑵{GC纯度为79. 1%，纯量 为52. 6g(0. 295mol)}、三乙胺(44. 7g，0. 443mol)和甲苯(250ml)加入到500毫升容量的 烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加甲磺酰氯(37.(^，0.325!1101)，接着，在51下搅拌0.5 小时，从而获得6-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)的甲苯溶液。随后，向其中进一步加入三乙胺(44.7g，0.443mol)，随后在三乙胺回流下搅拌 0.5小时。反应结束后，向其中加水以分离有机层。在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂之后，在 减压(60 70°C/0. 1托)下蒸馏残余物，从而获得55. 7g的6-氯-2-己烯酸甲酯(4) {GC 纯度为 81. 4%，纯量为 45. 4g(0. 279mol，产率为 95% /(2)}06-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)GC/MS(m/e) ；227(1 % )，181(14)，163(4)，147(12)，131(33)，105 (20)，85 (100)， 71 (48)，41 (27)6-氯-2-己烯酸甲酯(4)GC/MS (m/e) ； 162 (M+, 12% ), 131 (44)，113 (100) ,81 (20)，67 (32)，55 (28)，41 (38)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 94 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz)，5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6，1. 6Hz)， 3. 74 (s，3H)，3. 55 (t, 2H, J = 6. 4Hz)，2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz)，1. 95 (tt, 2H, J = 6. 4,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 79，147. 22，122. 09,51. 46,43. 89,30. 69,29. 18(4)溴化[化学式劝] 在氮气气氛下，将188. 8g的6-氯_2_己烯酸甲酯(4C1) {GC纯度为83. 6%，纯量 为 157. 9g(0. 971mol)}、溴化锂(126. 5g，1. 457mol)和庚烷(16ml)加入到 500ml 容量的 烧瓶中，然后在庚烷回流的条件下搅拌6小时。反应结束后，加入庚烷作为萃取溶剂，并向 其中加水以分离有机层。在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂，然后在减压(70 80°C /0. 1 托)下蒸馏残余物，从而获得203. 4g的6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) {GC纯度为82.3%，纯 量(4Br)为 167. 5g(0. 809mol，产率为 83% / (4C1)}。6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) 16. 6Hz)， GC/MS (m/e) ；208，206 (M+，10 % )，177 (16)，175 (16)，127 (38)，113 (100)，67 (38)， 55(28)，41 (39)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 93 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz)，5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6，1. 6Hz)， 3. 74 (s，3H)，3. 42 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz)，2. 02 (tt, 2H, J = 6. 6,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 77，147. 02，122. 17,51. 47,32. 47,30. 77,30. 42(5)魏悌希反应步骤[化学式洲] 在氮气气氛下，将203. 4g的6-溴_2_己烯酸甲酯(4) {GC纯度为82. 3%，纯量为 167. 5g(0. 809mol)}、三苯基膦(254. 5g，0. 970mol)和乙腈(167ml)加入到1升容量的烧瓶 中，然后在90°C下搅拌18小时。反应结束后，向其中加入甲苯(1900ml)以获得鳞盐(5)的
甲苯溶液。随后冷却到65°C，然后向其中加入碳酸钾(335. 3g,2. 426mol)和巴豆醛(169. 8g， 2. 426mol)，接着在65°C下搅拌6小时。反应结束后，向其中加入含水甲醇并分离有机层。 在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂，然后在减压(70 80°C/0. 1托)下蒸馏残余物，从而获 得138. 2g的2，6，8-癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为81. 2%，纯量为112. 2g(0. 623mol，产率 为 82% /(4)}。2，6，8-癸三烯酸甲酯(6)GC/MS (m/e) ； 180 (M+, 7 % )，148 (7)，121 (6)，100 (24)，81 (100)，68 (8)，53 (23)， 41(22)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7，6. 6Hz)，6. 28 (m，1H)，5. 98 (dd，1H，J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1H, J = 15. 7Hz)，5. 70 (m, 1H)，5. 25 (m, 1H)，3. 73 (s, 3H)，2. 2-2. 4 (m, 4H)， 1. 78(d，3H，J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 167. 01, 148. 63，130. 09，129. 65，127. 22，126. 60，121. 30， 51. 38,32. 27,26. 11，18. 27(6)酰胺化步骤[化学式40]
II sost* 11 ^ 在氮气气氛下，将19. Ig的2，6，8-癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为93. 9%，纯量为 17. 9g(0. 0995mol)}和5mol/l的氢氧化钾水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量的烧 瓶中，然后在70°C下搅拌2小时。反应结束后，用5mol/l的盐酸(63ml，0. 315mol)使反应停止，然后用甲苯(32ml)进行萃取，从而获得2，6，8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液。在氮气气氛下，将上述2，6，8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液和DMF (3. 7g，0. 05mol)加 入到IOOml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加亚硫酰氯(11.9g，0. lOmol)，接着 在5°C下搅拌0.5小时，从而获得2，6，8-癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液。在氮气气氛下，将异丁基胺(7. 3g，0. lOmol)、三乙胺(10. lg，0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。随后，向其中滴加上述所获得的2，6， 8_癸三酰氯(8)的甲苯溶液，并在5°C下搅拌0.5小时。反应结束后，加水以停止反应，然 后分离有机层，并用5%的碳酸钠水溶液、0. lmol/1的氢氧化钠水溶液和水依次洗涤该有 机层。在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂之后，在减压(130 135°C/0. 1托)下蒸馏残余 物，从而获得19. 7g的千日菊酰胺(9) {GC纯度为91.2%，纯量为18. Og(0. 0817mol，产率为 82% /(6)}。2，6，8-癸三烯酸(7)GC/MS (m/e) ； 166 (Μ.，8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5), 53(18),41 (16)2，6，8-癸三烯酰氯(8)GC/MS (m/e) ； 184 (M+，6 % )，149 (7)，121 (3)，105 (2)，93 (3)，81 (100)，68 (14)， 53(15),41 (14)千日菊酰胺(9)GC/MS (m/e) ； 221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8，6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 45，143. 74，130. 29，129. 83，128. 03，127. 09，124. 65， 47. 26，32. 50，28. 97，26. 79，20. 53，18. 67(实施例A2)采用酶进行异丁基酰胺化[化学式41] 将IOg实施例Al中所制得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96 %，纯量 为 8. 3g (0. 046mol)，(2E，6Z，8E)-型的 GC 纯度为 82. 9 % }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到50ml容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。反 应结束后，过滤所述的酶，接着，在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂，之后进行蒸馏纯化，从而 获得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E，6Z，8E)-S&GC^iK S85.7%)。(实施例B1)千日菊酰胺的合成
(1)缩醛化反应[化学式4幻 将232g(l. 78mol)的乙酰氧基丁醛放入到1升容量的四颈蒸馏烧瓶中，并在5°C 下、在冰冷条件下，向其中加入109ml (1.1当量)的乙二醇。然后，向其中加入1. 10g(0.5 重量％)的对甲苯磺酸水合物，接着在室温下进行搅拌。1.5小时后，加热到40°C，在减压 下进行脱水反应，接着在同一温度下进行搅拌。2小时后，在冰冷却下，向其中加入232ml的 水和78. 4g(l. 1当量)的NaOH，接着搅拌3小时，然后向其中加入1160ml的乙酸乙酯并分 离有机层。在减压下，将所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得224g的目标物缩醛化合 物(产率为95% )。(2)磺酸酯化反应[化学式4幻 将158g(l. 2mol)上述(1)中所获得的羟基缩醛化合物和183ml (1当量)的三乙 胺溶解在790ml的甲苯中，并在冰冷却下，花费2小时的时间向其中滴加93ml(l当量)的 甲磺酰氯。滴加结束后，于同一温度下搅拌1小时，然后向其中加入300ml的水，并分离有 机层(PH = 9)，然后用300ml的水(pH = 9)洗涤3次。在减压下将所获得的有机层进行溶 剂蒸发，从而获得205g(产率为81%)的目标物甲磺酸酯(Ms化合物)。GC/MS (m/e) ；209 (M-H)，113 (M-O3SMe)，84. 73(3)溴化反应[化学式44] 将205g(978mmol)上述(2)中所获得的Ms化合物溶解在410ml的二甲基亚砜 (DMSO)中，并在室温下向其中加入84. 7g(l当量)的LiBr。在35°C下将反应液搅拌22小 时后，向其中加入400ml的甲苯和400ml的水(s/s = 2)，并分离有机层，接着用200ml的水 再洗涤。在减压下对所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得163g(产率为86%)的目标 物溴化化合物。(4)鳞盐的合成[化学式4δ]
溶解在163ml的乙腈中，接着在90°C下搅拌18小时，然后，在同一温度下将该反应液加入 到489ml的甲苯中。立即有结晶析出，然后自然地冷却到室温，并过滤和干燥，从而获得 256g(产率为67%)的目标物鳞盐。(5)魏悌希反应[化学式4幻
500ml甲苯和50ml DMSO中，并向其中加入73ml (4当量)的巴豆醛，接着在80°C下搅拌24 小时。分离有机层并用200ml的水洗涤2次，然后向其中加入IOOml的(BuO)3P0，接着，通 过韦氏蒸馏(Vigreux distillation)进行溶剂蒸发和减压蒸馏(60 70°C /1托)，从而 获得32. 3g的目标物二烯化合物(产率为88%，异构体比例E Z = 16 84，GC纯度为 73. 1% ) οGC/MS(m/e) 167(M-H)，153，139，125，99，73(6)脱保护[化学式47] 将57g(338. 8mmol)上述(5)中所获得的二烯化合物混悬于114ml水中，并向其中 加入114ml的50%乙醛酸水溶液，接着在70°C下搅拌3小时。分离有机层之后，将114ml 水、以及114ml的50%乙醛酸水溶液加入到有机层中，接着在70°C下搅拌3小时。向反应 液中加入114ml庚烷和57ml的5% Na2CO3水溶液，分离有机层并用57ml水洗涤2次，然后， 通过韦氏(Vigreux)蒸馏进行溶剂蒸发和蒸馏(40 50°C/2托)，从而获得32. 7g的目标 物二烯醛化合物(产率为78% )。(7) Knoevenagel 步骤 1[化学式4幻 将20.7g(97.5mmOl，l. 1当量)的单异丁基丙二酸酰胺、1. 08g (0. 1当量)的4-N， N- 二甲氨基-吡啶(DMAP)和0. 88ml (0. 1当量)的哌啶混悬于22ml甲苯和Ilml吡啶中， 接着在80°C下搅拌，并用30分钟的时间向其中滴加Ilg上述(6)中所获得的二烯醛化合 物。滴加结束后，于同一温度下搅拌2小时，并冷却到室温，通过加入22ml水(pH = 8)分 离有机层，用10%的硫酸水溶液洗涤2次，水洗，用5% Na2CO3水溶液洗涤，最后水洗2次， 然后在减压下蒸发溶剂，从而获得18. 4g的目标物千日菊酰胺混合物(产率为94%，α β 不饱和型(千日菊酰胺)β Y不饱和型(8) = 43 57)。(8)异构化反应[化学式4幻 将0.05g(10重量％)的K3PO4和0.05g(10重量％)的聚乙二醇(PEG 400)加入到 0.5g上述(7)中所获得的千日菊酰胺混合物(α β不饱和型β γ不饱和型=43 57) 中，接着在80°C下搅拌16小时。根据GC证实了 α β不饱和型与β γ不饱和型的比例转 变为α β不饱和型β Y不饱和型=99 1。将该反应液冷却后，并且随后通过加入5ml 甲苯和5ml水来分液之后，在减压下对有机层进行溶剂蒸发，从而获得0. 5g的目标物千日 菊酰胺(产率为99%，α β不饱和型β γ不饱和型=99 1)0(实施例Β2)千日菊酰胺的合成(I)Knoevenagel 反应 2[化学式5O] 将 25. lg(240mmol,l. 1 当量)的丙二酸、2. 7g(0. 1 当量)的 DMAP 和 2. 2ml (0. 1 当 量)的哌啶混悬于57ml甲苯和27ml比啶中，接着在70°C下搅拌，并用10分钟的时间向其 中滴加27. 2g的二烯醛化合物。滴加结束后，于同一温度下搅拌2小时，并冷却到室温之后， 通过加入82ml的6N HCl (pH = 1)来分离有机层，然后用水洗涤2次，并在减压下对有机层 进行溶剂蒸发，从而获得30. 2g的目标物三烯羧酸(产率为93% )。
(2)酰胺化反应[化学式5I] 将30. 2g(180. 5mmol)上述实施例B2(l)中所获得的三烯羧酸溶解在90ml庚烷 和12ml 二甲基甲酰胺(DMF)中，在冰冷却下进行搅拌的同时，用1小时的时间向其中滴加 14. 5ml(l. 1当量)的亚硫酰氯。滴加结束后，接着搅拌1小时，通过加入60ml水进行分液。 在冰冷却下，用2小时的时间将所获得的酰氯的庚烷溶液滴加到60ml甲苯、21. 5ml (1. 2当 量)异丁基胺和30. 2ml (1.2当量)三乙胺形成的混合物中，并在滴加完成后，在室温下搅 拌2小时。通过加入120ml的水来分离有机层，用120ml的0. IN NaOH水溶液洗涤该有机 层后，用120ml的水洗涤2次。在减压下对所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得35. 3g 的目标物千日菊酰胺(产率为88%)。(实施例B3)采用脂肪酶进行异丁基酰胺化[化学式52] 将IOg实施例Bl中所获得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96 %，纯量 为 8. 3g (0. 046mol)，(2E，6Z，8E)-型的 GC 纯度为 82. 9 % }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到50ml容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。 反应结束后过滤酶，减压蒸发溶剂，并且进行蒸馏纯化(130 135°C /0. 1托)，从而获得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E，6Z，8E)-S&GC^iK S85.7%)。[实施例Cl](1)魏悌希反应步骤[化学式53] 在氮气气流下，将4-溴丁酸乙酯(1) (195g，1. Omol)、三苯基膦(288g，1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到装有回流冷凝器、搅拌器和温度计的1升容量烧瓶中，然后加热至90°C 并搅拌40小时。当将该反应液滴加到甲苯(800ml)中并冷却到20°C时，析出白色固体。滤该固体，随后减压(50°C/1托)干燥，从而获得鳞盐(2) (420g，0. 92mol，产率为92%)。4-三苯基溴化鳞丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) ； δ 1. 23(t，3H，J = 7.2), 1. 90-1. 97 (m，2H)，2. 87(t，2H，J = 6· 3)， 3. 94-4. 04 (m, 2H)，4. 10 (q, 2H, J = 7· 2)，7· 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ； δ 24. 04在氮气气流下，将鳞盐(2) (420g，0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸钾(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g，3. 66mol)放入到装有搅拌器和温度计的5升容量烧瓶中，然后 加热到65°C并继续搅拌7小时。将反应溶液冷却到室温，与水(840g)混合，接着搅拌30分 钟，然后进行分液。当减压蒸发有机层中的溶剂时，有固体析出，并过滤除去该固体。减压 (65 70°C/1托)蒸馏该溶液，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g，0. 68mol，产 率为74% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ； 168 (M+, 55 % ), 123 (14)，94 (100) ,81 (93)，79 (95)，67 (19)，55 (20)， 41(23)(2)还原步骤 [化学式54] 将(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (26. 9g，0. 16mol)和二乙醚(250ml)放入到装有滴 液漏斗和搅拌器的500ml容量的反应容器中，然后冷却到_75。C。将DIBAL (1. Omol/1庚烷 溶液，195. 8ml,0. 192mol)放入到滴液漏斗中，并用3小时的时间进行滴加，由此使得温度 不上升。滴加结束后，于同一温度下搅拌30分钟。将4N盐酸水溶液(547g)冷却到0°C， 并向其中加入反应液以使反应停止。用醚(50ml)萃取水层，然后用饱和盐水洗涤有机层1 次。用硫酸镁干燥有机层，然后进行浓缩，从而获得(4Z，6E)_辛二烯醛(4) (20. 0g，纯度为 96% )。(4Z，6E)_ 辛二烯醛(4)GC/MS (m/e) ； 124 (M+，72 % )，109 (8)，96 (65)，81 (71)，79 (83)，67 (100)，53 (55)， 41(62)(3)魏悌希反应步骤[化学式55]
在氮气气流下，将氢化钠(纯度为55%，7.37g，0. 161mol)和甲苯(100ml)放入 到装有温度计、滴液漏斗和搅拌器的500ml容量烧瓶中，然后冷却到0°C。将上述所获得的 (4Z，6E)_辛二烯醛(4) (20. Og)、膦酰基乙酸三甲酯(30. 8g,0. 169mol)和甲苯(200ml)放 入到滴液漏斗中，并在使其保持0°C的同时，用1. 5小时的时间进行滴加。滴加结束后，使温 度上升至室温(25°C )并继续搅拌4小时。根据气相色谱确认没有醛之后，向其中加入4N 盐酸水溶液(50ml)，以进行分液。用己烷(50ml)萃取水层2次。将有机层合并，随后用水 (pH = 5. 5)洗涤两次并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，减压(75°C/0.5托)蒸馏，从而获 得(2E，6Z，8E)_癸三烯酸甲酯(19. 69g，从还原反应开始的产率为68.3%)。(2E，6Z，8E)_癸三烯酸甲酯GC/MS (m/e) ； 180 (M+, 7 % )，148 (7)，121 (6)，100 (24)，81 (100)，68 (8)，53 (23)， 41(22)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7,6. 6Hz), 6. 28 (m, 1H), 5. 98 (dd, 1Η, J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1Η, J = 15. 7Ηζ)，5. 70 (m, 1Η)，5. 25 (m, 1Η)，3. 73 (s, 3Η)，2. 2-2. 4 (m, 4H)， 1. 78(d，3H，J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 167. 01, 148. 63，130. 09，129. 65，127. 22，126. 60，121. 30， 51. 38,32. 27,26. 11，18. 27(4)酰胺化步骤[化学式56]
15. 9g(0. 0881mol)}和5mol/l的氢氧化钾水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量烧瓶 中，然后在70°C下搅拌2小时。反应结束后，用5mol/l盐酸(63ml,0. 315mol)使反应停止， 然后用甲苯(32ml)萃取，从而获得2，6，8-癸三烯羧酸酯/甲苯溶液。在氮气气氛下，将上述所获得的2，6，8-癸三烯酸甲苯溶液和DMF (3. Ig, 0. 05mol) 加入到IOOml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加亚硫酰氯(11.9g，0. lOmol)，并 在5°C下搅拌0. 5小时，从而获得2，6，8-癸三烯酰氯的甲苯溶液。在氮气气氛下，将异丁基胺(7. 3g，0. lOmol)、三乙胺(10. lg，0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。随后，向其中滴加上述所获得的2， 6，8_癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液，并在5°C下搅拌0.5小时。反应结束后，加入水以停止反 应，然后分离有机层，并用5%的碳酸钠水溶液、0. lmol/1的氢氧化钠水溶液和水依次洗涤 该有机层。在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂，然后在减压(130 135°C/0. 1托)下将残余物 蒸馏纯化，从而获得19. 7g的千日菊酰胺(7) {GC纯度为78. 7%，纯量为15. 5g(0. 0700mol, 产率为79% /(6)}02，6，8-癸三烯酸GC/MS (m/e) ； 166 (M+，8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5),53(18),41 (16)2，6，8-癸三烯酰氯GC/MS (m/e) ； 184 (M+，6 % )，149 (7)，121 (3)，105 (2)，93 (3)，81 (100)，68 (14)， 53(15),41 (14)千日菊酰胺⑵GC/MS (m/e) ； 221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 45，143. 74，130. 29，129. 83，128. 03，127. 09，124. 65， 47. 26，32. 50，28. 97，26. 79，20. 53，18. 67(实施例C2)采用酶进行异丁基酰胺化[化学式W] 将IOg实施例C 1中所制得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96%，2Ε，6Ζ，8Ε % 82. 9% }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、Novozym435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到 50ml 容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。反应结束后过滤酶，在减压下使用蒸发器蒸发溶剂， 随后进行蒸馏纯化，从而获得11. Ig的千日菊酰胺(7) (2E，6Z，8E为85. 7% )。[实施例Dl](1)魏悌希反应步骤[化学式明] 在氮气气流下，将4-溴丁酸乙酯(1) (195g，1. Omol)、三苯基膦(288g，1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到装有回流冷凝器、搅拌器和温度计的1升容量的烧瓶中，然后加热到 90°C并搅拌40小时。当将该反应溶液滴加到甲苯(800ml)中并冷却到20°C时，有白色固体 析出，过滤该固体，然后减压(50°C /1托)干燥，从而获得鳞盐(2) (420g，0. 92mol，产率为 92% )。4-三苯基溴化鳞丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) δ 1. 23 (t，3H，J = 7. 2)，1. 90-1. 97 (m，2H)，2. 87 (t，2H，J =
2
426. 3)，3. 94-4. 04 (m, 2H)，4. 10 (q, 2H, J = 7. 2)，7. 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ； δ 24. 04在氮气气流下，将鳞盐(2) (420g，0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸钾(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g，3. 66mol)放入到装有搅拌器和温度计的5升容量的烧瓶中，然 后加热到65°C，并继续搅拌7小时。将反应溶液冷却到室温，随后与水(840g)混合，搅拌 30分钟，然后进行分液。当在减压下蒸发有机层中的溶剂时，有固体析出，并过滤除去该固 体。减压(65 70°C/1.5托)蒸馏该溶液，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g， 0. 68mol，产率为 74% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ； 168 (M+, 55 % ), 123 (14)，94 (100) ,81 (93)，79 (95)，67 (19)，55 (20)， 41(23)(2)水解步骤[化学式 将20 %的氢氧化钾水溶液(477g，1. 7mol)和(4Z，6E)-辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g，0. 68mol)放入到装有温度计和搅拌器的四颈蒸馏烧瓶中，然后加热到45°C并继 续搅拌3小时。将该反应溶液冷却到室温，向其中加入庚烷(230ml)，并向其中滴加35%的 盐酸(177g)。分液之后，用水洗涤1次，减压蒸发溶剂，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸(4) (90. 6g，0. 65mol，产率为 95% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸(4)GC/MS (m/e) ； 140 (M+, 68 % )，122 (5)，95 (22)，81 (100)，79 (90)，67 (22)，53 (24)， 41(31)(3)混合酸酐的合成步骤[化学式⑶] 在氮气气流下，将(4Z，6E)-辛二烯酸(4) (90. 6g，0. 65mol)、甲苯(720ml)和特戊 酰氯(5) (85. 7g，0. 071mol)加入到装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的2升容量的反应容器 中，然后冷却到5°C。由滴液漏斗用1小时的时间滴加三乙胺(71.9g，0.71mol)，然后使温度逐渐上升至室温，接着搅拌2小时。在用水洗涤3次、随后浓缩之后，获得139. Sg的粗产 物特戊酰基(4Z，6E)_辛二烯酸酐(6)。特戊酰基(4Z，6E)-辛二烯酸酐(6)GC/MS (m/e) ；224 (M+, 3 % ), 196 (3)，140 (68)，123 (97)，94 (88) ,81 (100)，57 (98)， 51(51)(4)增碳反应步骤[化学式ei] 将上述所获得的粗产物特戊酰基(4Z，6E)_辛二烯酸酐(6) (139. 8g) ,THF(HOml) 和三乙胺(69. 3g，0. 685mol)放入到装有搅拌器和温度计的500ml容量的烧瓶中，然后冷却 到5°C，向其中加入咪唑(45. 2g，0. 72mol)，接着搅拌1小时。在氮气气流下，将氯化镁(75. 3g，0. 79mol) ,THF(560ml)和丙二酸甲酯单钾盐(7) (155g，0. 996mol)放入到装有滴液漏斗、搅拌器和温度计的2升容量的烧瓶中，并由滴液漏 斗用1小时的时间滴加上述的反应溶液，然后进一步搅拌5小时。向其中滴加35%的盐酸 水溶液(265g，2. 55mol)，然后进行分液，随后用10%的碳酸钠水溶液洗涤2次。减压蒸发 溶剂，并减压(90°C/0.5托)蒸馏，从而获得3-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g，产率 为 70% )。3-氧代_6，8-癸二烯酸甲酯(8)GC/MS(m/e) ;196(M+，15 % )，178 (8)，164 (12)，146 (18)，135 (8)，122 (88)， 101(20)，94(78),81(56)，79(100)，55 (20)，41 (22)(5)还原步骤[化学式62] 在氮气气流下，将硼氢化钠(5. Ig,0. 14mol)和THF(360ml)放入到装有搅拌器、滴 液漏斗和温度计的1升容量的烧瓶中，然后冷却到0°c，并由滴液漏斗用1小时的时间滴加 3-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g，0. 45mol)。滴加结束后，向其中滴加35%的盐酸水溶液(47g)，随后用乙酸乙酯(180ml)萃取2次。用水洗涤有机层，然后减压蒸发溶剂，从而 获得3-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig,0. 43mol，产率为96% )03-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) GC/MS (m/e) 198 (M+, 6 % )，180 (45)，165 (3)，149 (12)，129 (13)，120 (40)， 106(100) ,91(72)，79(95)，67(33)，55(39)，41 (40)(6)酰胺化步骤[化学式⑶] 将3-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig, 0. 43mol)和异丁基胺(95. 3g，1. 3mol) 放入到装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的500ml容量的烧瓶中，然后加热到90°C并搅 拌24小时。减压回收异丁基胺后，加入庚烷(700ml)、随后冷却到0°C时，有白色固体析 出。过滤该固体并减压干燥，从而获得N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(10)(85.2g， 0. 35mol，产率为 82% )GC/MS (m/e) ； 239 (M+，45% ) ,221 (40)，206 (12)，192 (7)，170 (5)，157 (8)，144 (12)， 128 (7)，115 (62)，107 (43) ,81 (52)，79 (85)，57 (100)，55 (30)，41 (53)，30 (54)(7)磺酸酯化步骤[化学式M]在氮气气流下，将N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(10) (85. 2g，0. 35mol)、 乙酸乙酯(680ml)和三乙胺(72. Ig,0. 70mol)放入到装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的 1升容量的烧瓶中，随后冷却到5°C，然后用1小时的时间向其中滴加甲磺酰氯(44. 7g， 0.392mol)。滴加结束后，向其中加水(170ml)以进行分液。通过进一步用水洗涤三次，并 且减压蒸发溶剂，从而获得N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(11) (108. 9g，产率为 98% )。N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(11)GC/MS (m/e) ； 317 (M+, 3 % ) ,301 (18)，288 (2)，260 (3)，243 (1)，222 (48)，206 (12)， 192(7)，178(5)，155(4)，141 (18)，128(40)，115(50)，107 (53)，93 (63)，79 (80)，57 (100)， 41(68)(8)消除步骤
[化学式6δ] 向通过将N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8_癸二烯酰胺(ll)(108.9g)溶解在 THF(425ml)中而形成的溶液中，用1小时的时间滴加28%的甲醇钠-甲醇溶液(75. 5g， 0. 39mol)，并冷却到0°C，滴加结束后，进一步搅拌2小时。加水(170g)进行分液，然后用水 洗涤2次，并减压蒸发溶剂，以获得粗产物。减压(140°C /0. 3托)蒸馏该粗产物，从而获得 N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(12) (58. 8g，0. 27mol，纯度为 98.9% )0N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(12)GC/MS (m/e) ；221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)虽然参照具体实施方案对本发明进行了详细描述，但是对于本领域技术人员来说 显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。本申请基于2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申 请No. 2008-009295) ,2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请 No. 2008-009832)、2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请No. 2008-009821) 和2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请No. 2008-009851)，它们的全部内 容以引用的方式并入本文。工业实用性根据本发明，可以在不使用昂贵的试剂且不经过诸如柱色谱等纯化步骤的情况 下，工业化地制备千日菊酰胺。本发明中所获得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。
权利要求
N 异丁基 2，6，8 癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需要柱色谱纯化步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述整个过程是在-20°C以上的反应温度下 进行的。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的 化学纯度为80%以上，并且，所述N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的2E，6Z，8E-异构体的含 量为65%以上。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法， 其包括(Al)通过将由式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备由式(Α2)表示的β-羟基羧酸 酯(还原步骤)，[化学式1] (在式(Al)和式(Α2)中，X表示氯原子或溴原子，并且Rai表示具有1至4个碳原子的 烷基)；(AII)通过将由式(Α2)表示的羟基羧酸酯进行磺酸酯化，从而制备由式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步骤)， [化学式2](在式(Α2)中，X和Rai的定义与上述定义相同，并且，在式(A3)中，X表示氯原子或溴 原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，以及Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰 基)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)所表示的磺酰氧基羧酸酯制备由式(Α4)表示的 α，β-不饱和羧酸酯(消除步骤)， [化学式3](在式(A3)中，X、Rai和Ra2的定义与上述定义相同，并且，在式(Α4)中，X表示氯原子 或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；(AIV)在碱性条件下，使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α，β _不饱和羧 酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌希反 应步骤)，[化学式4] (在式(A5)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示烷基或可具有取代基的芳基，Rai表示具 有1至4个碳原子的烷基，并且，在式(A6)中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；以及(AV)通过在催化剂的存在下使由式(A6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通 过将由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁基胺 反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在所述魏悌希反应步骤(AIV)中所用的碱为 碳酸钾。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，在所述酰胺化步骤(AV)中所使用的催 化剂为脂肪酶。
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法， 其包括(Bi)通过式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备由式(B2) 表示的羟基缩醛(缩醛化步骤)，[化学式5] (在式(Bi)中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，并且，在式(B2)中，Rbi和Rbi 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 价碳链)；(BII)制备由式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步骤)， [化学式6] (在式(B2)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同，并且，在式(B3)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)； (BIII)制备由式(B4)表示的卤化物(卤化步骤)， [化学式7] (在式(B3)中，RB1、RB1'和Rb2的定义与上述定义相同，并且，在式(B4)中，Rbi和Rbi' 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二 价碳链，X表示卤素原子)；(BIV)在碱性条件下，使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而制备由式 (B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的缩醛(魏悌希反应步骤)， [化学式8] (在式(B5)中，RB1、RB1'和X的定义与上述定义相同，Y表示烷基或可具有取代基的芳 基，并且，在式(B6)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和 Rm'可以形成可具有取代基的二价碳链)；(BV)在酸催化剂的存在下，使由式(B6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备由式(B7) 表示的(4Z，6E)_辛二烯醛(脱保护步骤)， [化学式9] (在式(B6)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同)；(BVI)通过在碱性条件下使由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与丙二酸类发生缩合， 从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺的混合物(Knoevenagel步骤1)，其中，使单异丁基丙 应；酸酰胺作为所述丙二酸类进行反 [化学式10]以及(BVII)在碱性条件下，将在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的位置异 构体混合物中的由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁基-2，6， 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(异构化步骤)， [化学式11]
8.根据权利要求7所述的制备方法，该方法包括在碱性条件下，在权利要求7所述的(BVI)步骤中，将丙二酸或丙二酸单酯作为所述丙 酸类进行反应，从而制备由式(9)表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步骤2)， [化学式12] (在式(B9)中，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基)；以及 通过在催化剂的存在下使由式(B9)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通过将 由式(B9)表示的癸三烯酸和癸三烯酸酯水解、将所获得的癸三烯酸转化成酰卤、随后使其 与异丁基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，在上述步骤(BIV)的魏悌希反应步骤中 使用的碱为碳酸钾。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，在所述酰胺化步骤中使用的催化剂为脂肪酶。
11.根据权利要求1所述的N-异丁基_2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其包括(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代丁酸 酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反应 步骤)，[化学式13] (在各式中，Rci为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷基或 可具有取代基的芳基)；(CII)通过将由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备由式(C4)表示 的(4Z，6E)-辛二烯醛(还原步骤)， [化学式14] (在式中，Ra的定义与上述定义相同)；(CIII)通过在碱性条件下使由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与由通式(C5)表示 的膦酰基磷酸酯反应，从而制备由通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反 应)，[化学式15] (在各式中，Rc2和Rra为具有1至4个碳原子的烷基)；以及(CIV)通过在催化剂的存在下使由通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者 通过将由通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、将所述酸转化成酰卤、随后使该酰卤与异丁基 胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)， [化学式16] (在式中，Rc2的定义与上述定义相同)。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其中，在酰胺化步骤(CIV)中所使用的催 化剂为脂肪酶。
14.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，包括(DI)在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)表示的4-卤代丁酸酯的鳞 盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反应步骤)， [化学式17] (在各式中，Rm为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷基或 可具有取代基的芳基)；(DII)通过将由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯水解，从而制备由式(D4)表示 的(4Z，6E)-辛二烯酸(水解步骤)， [化学式18](03) (D4)(在式中，Rdi的定义与上述定义相同)； (DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示的酰 卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步骤)， [化学式19](在各式中，Rd2为具有1至4个碳原子的烷基，X2为氯原子或溴原子)； (DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐反应， 从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯(增碳步骤)， [化学式20] (在各式中，Rd2的定义与上述定义相同，Rd3为具有1至4个碳原子的烷基，M为钠或 钾)；(DV)通过还原由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯中的酮部分，从而制备由 通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯(还原步骤)， [化学式21] (在各式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而制备 由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(酰胺化步骤)， [化学式22] (在式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺进行磺酸酯化， 从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(磺酸酯化步骤)， [化学式23] (在式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；以及(DVIII)在碱性条件下，用碱来处理由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(消 除步骤)，[化学式24](在式中，Rd4的定义与上述定义相同)。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，在魏悌希反应步骤(DI)中所使用的碱为 碳酸钾。
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其中，将脂肪酶用作酰胺化步骤(DVI)中 的催化剂。
17.一种香精或香料组合物、食品或饮料、香料或化妆品、或者药物，其包含根据权利要 求1至16中任意一项所述的方法而制备的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺。
18.式(A3)表示的磺酰氧基羧酸酯， [化学式25](式(A3)中，X表示氯原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，并且Ra2表 示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。 19.式(Α8)表示的癸三烯酰卤， [化学式26] (式(A8)中，X表示氯原子或溴原子)。 20.式(B3)表示的磺酸酯， [化学式27] (式中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，并且，在该式中，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰 基)。
19.
20.
21.式(B6)表示的辛二烯醛的缩醛， [化学式28](式中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以 形成可具有取代基的二价碳链)。
22.式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺， [化学式29]
23.式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺 [化学式30](式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。
全文摘要
本发明的目的是提供一种无需使用昂贵的试剂而大量地制备千日菊酰胺的方法。本发明提供N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需要柱色谱纯化步骤。
文档编号A61K47/16GK101910116SQ200980102349
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月18日
发明者八木健司, 氏原秀雄, 田中茂, 石田贤哉 申请人:高砂香料工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一种可用作香精或香料化合物的千日菊酰胺的制备方法及其用途。
背景技术：
已知某些物质会引起剧烈或者麻木的刺激感和/或针扎般的刺激感。这些物质作 为常规的调味品和/或药草调味品而用于食品或饮料中。作为具有这些刺激感的物质，已 知有金钮扣油树脂；包含在金钮扣(金钮扣属)、天文草(spilanthes acmella)等中的 千日菊酰胺；包含在胡椒木(zanthoxylum pepperitum)中的山椒素-I、山椒素-II和山椒 酰胺；包含在黑胡椒(Piper nigrum)中的胡椒脂碱和胡椒碱，等等。特别是，已知(2E，6Z， 8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)可作为具有强烈的麻刺感作用的有效成 分，并且关于它的合成方法有一些报道。然而，已报道的方法存在许多问题，例如，必需使用 毒性高的试剂和昂贵的试剂以及采用不适用于大量制备的硅胶柱色谱之类的纯化步骤，因 此，需要在工业上实用的制备方法以大量提供该化合物。
发明内容
本发明所要解决的问题本发明的目的是提供一种不使用昂贵的试剂就能够大量制造千日菊酰胺的方法。解决问题所采用的手段为了解决上述问题，本发明人进行了研究，结果发现了一种工业上实用的制造千 日菊酰胺的方法。S卩，本发明涉及下面的[1]到[23]。[1]N_异丁基-2，6，8_癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需 要柱色谱纯化步骤。[2]根据[1]所述的制备方法，其中，所述整个过程是在-20°C以上的反应温度下 进行的。[3]根据[1]或[2]所述的制备方法，其中，N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的化学 纯度为80%以上，并且，N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的2E，6Z，8E-异构体的含量为65% 以上。[4]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(Al)通过将式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备式(Α2)表示的β -羟基羧酸 酯(还原步骤)，[化学式1] (在式(Al)和式(A2)中，X表示氯原子或溴原子，并且Rai表示具有1至4个碳原 子的烷基)；(AII)通过将式(A2)表示的β _羟基羧酸酯进行磺酸酯化，从而制备式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步骤)，[化学式2] (在式(A2)中，X和Rai的定义与上述定义相同，并且，在式(A3)中，X表示氯原子 或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，以及Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯 磺酰基)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)所表示的β -磺酰氧基羧酸酯制备式(Α4)表示 的α，β-不饱和羧酸酯(消除步骤)，[化学式3] (在式(A3)中，X、Rai和Ra2的定义与上述定义相同，并且，在式(Α4)中，X表示氯 原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；(AIV)在碱性条件下，使衍生自式(Α4)所表示的α，β -不饱和羧酸酯的、由式 (Α5)所表示的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌 希反应步骤)[化学式4] (在式(A5)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示烷基或可以具有取代基的芳基，Rai 表示具有1至4个碳原子的烷基，并且，在式(A6)中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；以及(AV)通过在催化剂的存在下使式(A6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者 通过将式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁基胺 反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。[5]根据[4]所述的制备方法，其中，在(AIV)的魏悌希反应步骤中所用的碱为碳 酸钾。[6]根据[4]或[5]所述的制备方法，其中，在(AV)的酰胺化步骤中所使用的催化 剂为脂肪酶。[7]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8_癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(Bi)通过式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备式 (B2)表示的羟基缩醛(缩醛化步骤)，[化学式δ] (在式(Bi)中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，并且，在式(B2)中，Rbi和 Rm'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二价碳链)；(BII)制备式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步骤)，[化学式6] (在式(B2)中，Rbi和Rbu的定义与上述定义相同，并且，在式(B3)中，Rbi和Rbi 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 价碳链，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；(BIII)制备式(B4)表示的卤化物(卤化步骤)，[化学式7]
13 (在式(B3)中，RB1、RB1'和Rb2的定义与上述定义相同，并且，在式(B4)中，Rbi和 Rm'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二价碳链，并且X表示卤素原子)；(BIV)通过在碱性条件下使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而 制备式(B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯缩醛(魏悌希反应步骤)，[化学式8] (在式(B5)中，RB1、RB1'和X的定义与上述定义相同，Y表示可具有取代基的烷基 或芳基，并且，在式(B6)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者 Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链)；(BV)通过在酸催化剂的存在下，将式(6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备式 (B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛(脱保护步骤)，[化学式9] (在式(B6)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同)；(BVI)通过在碱性条件下使式(B7)表示的(4Z，6E)-辛二烯醛与丙二酸类发生缩 合，从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯 酰胺的混合物(Knoevenagel步骤1)，其中，作为所述丙二酸类，使单异丁基丙二酸酰胺进 行反应；[化学式10]
以及(BVII)在碱性条件下，将在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的位 置异构体混合物中的由式(B8)所表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁 基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(异构化步骤)，[化学式11] [8]根据[7]所述的制备方法，该方法包括在碱性条件下，在[7]所述的(BVI)步骤中，将丙二酸或丙二酸单酯作为丙二酸类 进行反应，从而制备式(B9)所表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步骤2)，[化学式12] (在式(B9)中，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基)；以及通过在催化剂的存在下使式(B9)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通过 将由式(B9)表示的癸三烯酸酯水解、将所获得的癸三烯酸转化成酰卤、随后使其与异丁基 胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。[9]根据[7]或[8]所述的制备方法，其中，在上述步骤(BIV)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。[10]根据[8]或[9]所述的制备方法，其中，在酰胺化步骤中所使用的催化剂为脂肪酶。[11]根据[1]所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其包括(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代 丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反 应步骤)，
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[化学式13] (在各式中，Rci为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷 基或可具有取代基的芳基)；(CII)通过将通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备式(C4)表示 的(4Z，6E)_辛二烯醛(还原步骤)，[化学式14] (在式中，Rci的定义与上述定义相同)；(CIII)通过在碱性条件下使式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与通式(C5)表示 的膦酰基磷酸酯反应，从而制备通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反应)，[化学式I5] (在该式中，Rc2和Re3为具有1至4个碳原子的烷基)；以及(CIV)通过在催化剂的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或 者通过将通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、然后将所述酸转化成酰卤、并且使该酰卤与异 丁基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)，[化学式16] (在该式中，Rc2的定义与上述定义相同)。
[12]根据[11]所述的制备方法，其中，在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。[13]根据[11]或[12]所述的制备方法，其中，在(CIV)的酰胺化步骤中所使用的 催化剂为脂肪酶。[14]根据[1]至[3]中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，其包括(DI)通过在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_卤代 丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备通式(D3)所表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希 反应步骤)，[化学式17] (在各式中，Rdi为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷 基或可具有取代基的芳基)；(DII)通过将通式(D3)所表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯水解，从而制备式(D4)表 示的(4Z，6E)_辛二烯酸(水解步骤)，[化学式18] (在式中，Rdi的定义与上述定义相同)；(DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示 的酰卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步骤)，[化学式19] (在各式中，Rd2为具有1至4个碳原子的烷基，X2为氯原子或溴原子)；(DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸』 反应，从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯(增碳步骤)，[化学式2O] (在各式中，Rd2的定义与上述定义相同，Rd3为具有1至4个碳原子的烷基，M为钠 或钾)；(DV)通过将由通式(D8)表示的3-氧代_6，8_癸二烯酸酯的酮部分还原，从而制 备由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯(还原步骤)，[化学式2I] (在各式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3-羟基-6，8_癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而 制备由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(酰胺化步骤)，[化学式22] (在式中，Rd3的定义与上述定义相同)(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺进行磺酸 酯化，从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(磺酸酯化 步骤)，[化学式23] (在式中，Rm为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；以及(DVIII)通过在碱性条件下，用碱来处理通式(Dll)所表示的N-异丁基_3_磺酰 氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三 烯酰胺(消除步骤)，[化学式24] (在式中，Rm的定义与上述定义相同)。[15]根据[14]所述的制备方法，其中，在(DI)的魏悌希反应步骤中所使用的碱为 碳酸钾。[16]根据[14]或[15]所述的制备方法，其中，将脂肪酶用作(DVI)的酰胺化步骤 中的催化剂。[17] 一种香精或香料组合物、食品或饮料、香料或化妆品、或者药物，其包含根据 [1]至[16]中任意一项所述的方法而制备的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺。[18]由式(A3)表示的β-磺酰氧基羧酸酯，[化学式邪] (在式(A3)中，X表示氯原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，并且 Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。[19]由式(A8)表示的癸三烯酰卤， [化学式26] (在式(A8)中，X表示氯原子或溴原子)。[20]由式(B3)表示的磺酸酯， [化学式27] (在式中，Rbi和R1'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rb1和Rm' 可以形成可具有取代基的二价碳链，并且，在式中，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺 酰基)。[21]由式(B6)表示的辛二烯醛的缩醛，[化学式28] (在式中，Rbi和Rbi‘各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi ‘ 可以形成可具有取代基的二价碳链)。[22]由式(DlO)表示的N-异丁基_3_羟基_6，8_癸二烯酰胺[化学式29] [23]由式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺[化学式3O] (在式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。发明效果通过本发明，可以在不使用昂贵的试剂并且不经过诸如柱色谱之类的纯化步骤的 情况下，工业化地制备千日菊酰胺。本发明所获得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。本发明的最佳实施方式本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制备方法 在所有步骤中不需要柱色谱纯化步骤。此外，本发明制备方法的所有步骤优选在-20°C以 上、更优选在0至120°C的反应温度下进行。作为本发明的制备方法的示例性实施方案，可以列举下面所示的制备方法A到D。〈制备方法A>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法是通过包括下面所示步骤的各反应而进行的。[化学式3I] (在各式中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或 甲苯磺酰基，X表示氯原子或溴原子，并且Y表示烷基或可以具有取代基的芳基)。即，(Al)通过将由式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备由式(Α2)表示的β -羟基 羧酸酯的步骤(还原步骤)；(AII)通过式(Α2)表示的β _羟基羧酸酯的磺酸酯化，从而制备由式(A3)表示的 β-磺酰氧基羧酸酯的步骤(磺酸酯化步骤)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)表示的β -磺酰氧基羧酸酯来制备由式(Α4)表 示的α，β-不饱和羧酸酯的步骤(消除步骤)；(AIV)通过使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α，β -不饱和羧酸酯的 鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯的步骤(魏悌希反 应步骤)；(AV)通过在催化剂的存在下使式(Α6)所表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应、或 者通过将式(Α6)所表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁 基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法Α，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法A中的(Al)还原步骤没有特别限定，但是可以采用这样的反 应使用含有诸如钌、钯和镍等过渡金属的均相催化剂或非均相催化剂而进行的催化氢化 反应、采用诸如硼氢化钠等金属氢化物而进行的氢化还原，等等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在40°C至100°C的温度 下进行。可以通过在碱的存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(Al)中所获得的 由式(A2)所表示的羟基羧酸酯反应，来进行本发明的制备方法A中的(AII)磺酸酯化 步骤。作为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯 和对甲苯磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在方面，该步骤中所获得的由式(A3)表示的β-磺酰 氧基羧酸酯为新型化合物。对所使用的碱没有特别的限定，优选可以列举三乙胺、三丁胺、 吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在-10至50°C的温度下 进行。通过在碱的存在下，优选加热上述(AII)中所获得的由式(A3)表示的羧酸酯，从 而可以进行本发明的制备方法A中的(AIII)消除步骤。对所使用的碱没有特别的限定，优 选可以列举三乙胺、三丁胺、吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C至120°C、优选在40至100°C的温度下 进行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法A中的(AIV)魏悌希反应步骤使上 述(AIII)中所获得的由式(A4)表示的α，β _不饱和羧酸酯与叔膦反应而转化为鳞盐，然 后在碱性条件下将其与巴豆醛反应。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以优选列举
22碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧 化钙、氢氧化钡等。关于该步骤中的反应温度，其可以在_20°C 120°C、优选在40 100°C的温度下 进行。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性的卤素原子来替换由式 (A4)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子，或者相反)。作为该情况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳 基)等化合物。作为Y所表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛 基、癸基、环己基等。另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基，可以列举苯基、萘基等，并 且，作为取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。还可以在不进行纯化操作的情况下，将上述(Al) (AIV)各步骤中的目标物作为 粗产物而用于随后的步骤中，或者可以在进行通常所使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之 后，将其使用于随后的步骤中。可以通过以下的过程来进行本发明的制备方法A中的(AV)酰胺化步骤在催化剂 的存在下，直接将上述(AIV)中所获得的由式(A6)表示的癸三烯酸酯进行酰胺化，或者将 由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解从而将其转化成相应的癸三烯酸、然后使其与酰卤化剂 反应从而将其转化成癸三烯酰卤、并在碱的存在下将所述酰卤与异丁基胺进行酰胺化。作为该步骤中可以使用的催化剂，可以列举诸如醋酸锌、三氟醋酸锌或其簇合物 以及诸如脂肪酶之类的酶。关于使用催化剂的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选在 20 80°C的温度下进行。关于经由酰卤的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选 在-10 50°C的温度下进行。在这方面，作为该步骤中的中间体的、由式(A8)表示的(2E，6Z，8E)-2，6，8-癸三 酰氯和(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三酰溴为新型化合物。此外，必要时，可以通过进 行诸如蒸馏等纯化步骤来提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日 菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。〈制备方法B>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法B是通过包括下面所示步骤的反应而进行的。[化学式32]
(在各式中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，Rbi和Rbi'各自独立地表示具 有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，Rb2表示烷 烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基，并且，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。)即，(Bi)通过由式(B 1)表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备由式 (B2)表示的羟基缩醛的步骤(缩醛化步骤)；(BII)制备由式(B3)表示的磺酸酯的步骤(磺酸酯化步骤)；(BIII)制备由式(B4)表示的卤化物的步骤(卤化步骤)； (BIV)通过在碱性条件下，使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而 制备由式(B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的缩醛的步骤(魏悌希反应步骤)；(BV)通过在酸催化剂的存在下，将由式(B6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备 由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的步骤(脱保护步骤)；(BVI)通过在碱性条件下，使由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与丙二酸类进行 缩合，从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三 烯酰胺的混合物的步骤(Knoevenagel步骤1)，其中，作为所述丙二酸类，使单异丁基丙二 酸酰胺进行反应；以及(BVII)在碱性条件下，使在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的 位置异构体混合物中的由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁 基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的步骤(异构化步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法B，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法B中的(Bi)缩醛化步骤没有特别的限定，但是可以这样进 行使用诸如甲醇和乙醇等一元醇、诸如乙二醇等二元醇、诸如原甲酸甲酯等原甲酸酯等对 4_酰氧基丁醛的甲酰基进行常规的缩醛化反应。此外，在缩醛化反应之后通过水解进行的脱酰基化也可以通过常规方法而进行， 并且可以获得相应的羟基形式。作为该情况中所使用的4-酰氧基丁醛的酰基，可以列举诸 如乙酰基、丙酰基和丁酰基等酰基。另外，作为由Rbi和Rbi'形成的、并且成为缩醛部分的二价碳链，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2，3-丁二基等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 40°C的温度下进 行。可以通过在碱的存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(Bi)中所获得的 由式(B2)表示的羟基缩醛反应，来进行本发明的制备方法B中的(BII)磺酸酯化步骤。作 为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯和对甲苯 磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在这方面，该步骤中所获得的由式(B3)表示的磺酸酯为新型化 合物。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 10°C的温度下进 行。可以通过使上述步骤(BII)中所获得的由式(B3)表示的磺酸酯与诸如溴化锂等 碱金属卤化物反应，来进行本发明的制备方法B中的卤化步骤(BIII)。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 40°C的温度下进 行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法B中的(BIV)魏悌希反应步骤使上 述(BIII)中所获得的由式(B4)表示的缩醛卤化物与叔膦反应而转化为鳞盐，然后将其在 碱性条件下与巴豆醛反应。作为该步骤中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或 可以具有取代基的芳基)等化合物。作为由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子 的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、环己基等。另外，作为由Y表示的可以具有取代基的芳基的 芳基，可以列举苯基、萘基等，并且，作为所述取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。 在这方面，该步骤中所获得的4Z，6E-辛二烯醛的缩醛为新型化合物。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在30 90°C的温度下进 行。对本发明的制备方法B中的脱保护步骤(BV)没有特别的限定，其可以采用通常使 用的将缩醛转化成醛的方法。关于该步骤中的反应温度，其可以在10°c 100°C、优选在 50 80°C的温度下进行。可以采用常规方法进行本发明的制备方法B中的(BVDKnoevenagel步骤1，其中 在碱的存在下使醛和活性亚甲基化合物进行反应，并且通过使用4Z，6E-辛二烯醛作为所 述醛、以及单异丁基丙二酸酰胺作为所述活性亚甲基化合物来进行该反应。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在30 90°C的温度下进 行。在本发明的制备方法B中的异构化反应步骤(BVII)中，可以通过在碱的存在下对 上述步骤(BVI)中所获得的两种异构体的混合物进行加热，从而选择性地将β Y不饱和异 构体异构化为α β不饱和异构体。作为该情况中所使用的碱，优选为无机碱。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在50 90°C的温度下进 行。此外，如本发明的制备方法中的Knoevenagel步骤2(BVIII)所示，可以采用丙二 酸或丙二酸半酯来代替上述Knoevenagel步骤1中所使用的单异丁基丙二酸酰胺，从而获 得作为千日菊酰胺的前体的癸三烯酸或其酯。如酰胺化步骤(BIX)所示，必要时还可以通过常规方法水解所获得的癸三烯酸或其酯，然后使用酰氯形成剂将其转化为酰氯并使其与 异丁基胺反应，从而获得千日菊酰胺。另外，还可以通过使用酶(如脂肪酶)或金属化合物(如醋酸锌和三氟醋酸锌) 作为催化剂，直接缩合癸三烯酸酯和异丁基胺，从而获得千日菊酰胺。可以在不进行纯化操作的情况下将上述各步骤中的目标物作为粗产物用于随后 的步骤中，或者可以在进行通常所使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之后将其用于随后的 步骤中。但是，优选的是，必要时，通过进行纯化步骤(如蒸馏)来提高千日菊酰胺的化学 纯度和异构体比例。〈制备方法C>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法C通过包括下面所示步骤(Cl)到(CIV)的反应而进行。[化学式33] (在各式中，Rei、Re2和Re3为具有1至4个碳原子的烷基；X为氯原子或溴原子；并 且，Y为烷基或可以具有取代基的芳基。)艮P，(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代 丁酸酯和叔膦的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯的 步骤(魏悌希反应步骤)；(CII)通过将由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备由式(C4) 表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的步骤(还原步骤)；(CIII)通过在碱性条件下使由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与通式(C5)表 示的膦酰基磷酸酯反应，从而制备由通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯的步骤(魏 悌希反应)；以及
(CIV)通过在催化剂的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或 者通过将通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁 基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)。一系列的这些反应示于上述的反应流程图中。根据本发明的制备方法C，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法C中的(Cl)魏悌希反应步骤没有特别的限定，并且可以通过 以下过程进行使由式(C 1)表示的4-卤代丁酸酯与叔膦反应而将其转化成鳞盐，随后在 碱性条件下使其与巴豆醛反应。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性 的卤素原子来替代由式(Cl)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子、或者相 反)。作为该情况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基) 等化合物。作为由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸 基、环己基等。另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基，可以列举苯基、萘基等， 并且，作为所述取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。对本发明的制备方法C中的(CII)还原步骤没有特别的限定，条件是其为能够将 酯转化成羧酸的还原方法，并且，通过使用诸如DIBALH、Red-AU LTEA等金属氢化物，可以 将在上述(Cl)中所获得的由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯羧酸酯还原。对本发明的制备方法C中的(CIII)魏悌希反应步骤没有特别的限定，并且可以这 样进行在碱性条件下使上述(CII)中所获得的由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与由 通式(C5)表示的膦酰基磷酸酯反应。可以在不进行纯化操作的情况下将上述(Cl)至(CIII)各步骤中的目标物作为粗 产物用于随后的步骤中，或者可以在进行通常使用的纯化操作(蒸馏、重结晶等)之后将其 用于随后的步骤中。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法C中的(CIV)酰胺化步骤在催化剂 的存在下直接将上述(CIII)中所获得的由式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺进行酰胺 化，或者将由式(C6)表示的癸三烯酸酯水解而将其转化成相应的癸三烯酸，随后使其与酰 卤化剂反应而转化成癸三烯酰卤，并在碱的存在下将所述酰卤和异丁基胺进行酰胺化。此 外，必要时，通过进行纯化操作(如蒸馏)可以提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6， 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。<制备方法D>作为概要，本发明的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制备方法D通过包括下面所示步骤(DI)到(DVIII)的反应而进行。[化学式34] (在各式中，RD1、Rd2和Rd3为具有1至4个碳原子的烷基；Rd4为烷烃磺酰基、苯磺 酰基或甲苯磺酰基；X1和X2为氯原子或溴原子；并且Y为烷基或可具有取代基的芳基。)即，(DI)通过在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_卤 代丁酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯的步骤 (魏悌希反应步骤)；(DII)通过将由通式(D3)表示的(4Z，6E)-辛二烯酸酯水解，从而制备由式(D4) 表示的(4Z，6E)_辛二烯酸的步骤(水解步骤)；(DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示 的酰卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐的步骤(混合酸酐的合成步骤)；(DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐 反应，从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯的步骤(增碳步骤)；(DV)通过将由通式(D8)表示的3_氧代_6，8_癸二烯酸酯的酮部分还原，从而制 备由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯的步骤(还原步骤)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3_羟基_6，8_癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而 制备由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺的步骤(酰胺化步骤)；(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基_3_羟基_6，8_癸二烯酰胺进行磺酸 酯化，从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺的步骤(磺 酸酯化步骤)；以及
(DVIII)通过在碱性条件下，用碱来处理由通式(Dll)表示的N-异丁基_3_磺酰 氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三 烯酰胺的步骤(消除步骤)。一系列的这些反应示于上述反应流程图中。根据本发明的制备方法D，具有1至4个碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。对本发明的制备方法D中的魏悌希反应步骤(DI)没有特别的限定，并且可以这样 进行使由通式(Dl)表示的4-卤代丁酸酯与叔膦反应而将转化成鳞盐，随后在碱性条件下 使其与巴豆醛反应。此外，在制备鳞盐之前，可以用对鳞盐形成具有更高活性的卤素原子来 替代由式(Dl)表示的化合物的卤素原子(例如，从氯原子到溴原子、或者相反)。作为该情 况中所使用的叔膦，可以列举诸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基)等化合物。作为 由Y表示的烷基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、环己基等。 另外，作为由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基，可以列举苯基、萘基等，并且，作为所述 取代基，可以列举具有1至4个碳原子的烷基。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以 优选列举碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧 化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在70 90°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DII)水解步骤没有特别的限定，条件是其为能够将 酯转化为羧酸的还原方法，但是可以使用这样的方法在碱的存在下、在有机溶剂中，将上 述(DI)中所获得的由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯进行水解。对所使用的碱没 有特别的限定，但是，可以优选列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢 氧化钙、氢氧化钡等，更优选列举氢氧化钾或氢氧化钠。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在20 40°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DIII)水解步骤没有特别的限定，条件是其为可以 将羧酸转化成混合酸酐的还原方法，并且可以使用这样的方法在碱性条件下、在有机溶剂 中，使上述(DII)中所获得的由通式(D4)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸与由通式(D5)表示的 酰卤进行反应。对所使用的碱没有特别的限定，但是，可以优选列举三乙胺、三丁胺、吡啶寸。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 50°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的增碳步骤(DIV)没有特别的限定，并且可以使用这样 的方法在碱性条件下、在有机溶剂中，使上述(DIII)中所获得的由通式(D6)表示的混合 酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐进行反应。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选为0 50°C的温度下进 行。对本发明的制备方法D中的(DV)还原步骤没有特别的限定，但是可以采用这样的 方法使上述(DIV)中所获得的由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯的酮部分进行接触氢化反应(其使用含有诸如钌、钯或镍等过渡金属的均相催化剂或非均相催化剂)、 或者进行采用诸如硼氢化钠等金属氢化物的氢化还原等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 20°C的温度下进 行。可以通过以下过程进行本发明的制备方法D中的(DVI)酰胺化步骤在催化剂的 存在下直接将上述(DV)中所获得的由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯与异丁基 胺进行酰胺化，或者通过常规的方法水解由通式(D6)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯而 将其转化成相应的3-羟基-6，8-癸二烯酸，随后使其与酰卤化剂反应而转化成3-羟基-6， 8-癸二烯酰卤，并在碱的存在下将所述酰卤和异丁基胺进行酰胺化。在这方面，该步骤中所 获得的由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺为新型化合物。作为催化剂，可以列举诸如脂肪酶等酶以及诸如醋酸锌或三氟醋酸锌等金属化合 物。关于采用催化剂的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在 20 80°C的温度下进行。关于经由酰卤的酰胺化步骤中的反应温度，其可以在-20°C 120°C、优选 在-10 50°C的温度下进行。可以通过以下过程来进行本发明的制备方法D中的(DVII)磺酸酯化步骤在碱的 存在下，使诸如甲磺酰氯等磺酸酯化剂与上述(DVI)中所获得的由式(DlO)表示的N-异丁 基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺反应。作为磺酸酯化剂，可以列举诸如甲磺酰氯和乙磺酰氯 等烷烃磺酰氯、诸如苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯等芳烃磺酰氯，等。在这方面，该步骤中所获 得的由式(D3)表示的磺酰氧基羧酸酯为新型化合物。虽然对所使用的碱没有特别的 限定，但是，可以优选列举三乙胺、三丁胺、吡啶等。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 10°C的温度下进 行。通过在碱的存在下、优选加热上述(DVII)中所获得的由通式(Dll)表示的N-异 丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺来进行本发明的制备方法D中的消除步骤(DVIII)。 此外，必要时，通过进行纯化操作(如蒸馏)可以提高所获得的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2， 6，8_癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化学纯度和异构体比例。关于该步骤中的反应温度，其可以在-10°C 100°C、优选在0 15°C的温度下进 行。以上述方式获得的千日菊酰胺可单独地或者通过与感觉(味觉、皮肤知觉等)刺 激剂(如，现有的清凉剂和温热剂)组合而用作食品或饮料、香料或化妆品或者药物等的香 味添加剂。作为上述现有的清凉剂，(例如)可以列举薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡 薄荷醇、桉油酚、薄荷液、薄荷油、绿薄荷油、桉叶油、1-甲氧基丙烷-1，2-二醇、N-烷基-对 薄荷烷-3-羧酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2- 二醇、对薄荷烷_3，8- 二醇、2_1_薄 荷氧基乙烷-1-醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1-醇、乳酸1-薄荷酯、薄荷甘油缩酮、N-甲基-2， 2_异丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、薄荷液、薄荷油、绿薄荷油等，这些清凉剂可 以单独使用、或者可任选地混合其中的两种以上使用。
此外，作为温热(辛辣)剂，(例如)可以列举香兰基乙醚、香兰基丙醚、香兰基丁 醚、香兰素丙二醇缩醛、乙基香兰素丙二醇缩醛、辣椒素、姜辣素、红辣椒油、红辣椒油树脂、 姜油树脂、香兰基壬酸酰胺、金钮扣油树脂、日本辣椒提取物、山椒素-I、山椒素-II、山椒 酰胺、胡椒提取物、胡椒脂碱、胡椒碱等，这些温热剂可以单独使用、或者可任选地混合其中 的两种以上使用。在这方面，可以将千日菊酰胺直接混合在各种产品(如食品或饮料、香料或化妆 品、以及药物)中，但是特别是，还可以将千日菊酰胺与感觉刺激剂一起混合在香精或香料 组合物中，然后将该香精或香料组合物混合在产品中。作为食品或饮料，(例如)可以列举饮料，如果汁、果酒、乳饮料、碳酸饮料、软饮料 和饮料配制物；冷制品，如冰淇淋、果汁冻(sherbet)和冰糖；甜点，如果冻和布丁 ；西式甜 食，如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖；日式甜食，如豆馅糕点、甜凉粉(sweet beans jelly)和 羊羹(uiro)；果酱；糖；面包；茶饮料或嗜好饮料，如绿茶、乌龙茶、红茶、柿叶茶、德国洋甘 菊茶、低条纹竹筒茶(low striped bambootea)、桑叶茶、鱼腥草茶、普洱茶、马黛茶(Mate tea)、路易波士茶(Rooibos tea)、金奈玛抗糖茶(Gymnema tea)、番石榴茶、咖啡和可可饮 料；汤类，如日式汤、西式汤和中式汤；调味品(flavorcondiment)；各种方便饮料或食品； 各种小吃，等。作为香料或化妆品，(例如)可以列举香蕈产品，如淡香精、香露和古龙水等；基础 化妆品，如洗面霜、洁肤霜、冷霜、按摩霜、乳液、保湿液、美容液、面膜和卸妆液等；定妆化妆 品(finishingcosmetic)，如粉底液、扑面粉、固体扑面粉(solid face powder)、爽身粉、口 红、唇膏、胭脂、眼线、染眉毛油、眼影和眼膜；发用化妆品，如润发油、梳整水(set lotion)、 发油、护发素、发膏、生发剂、发液、发胶、活力生发剂(revitalizing hair tonic)和染发 剂；药用化妆品，如防晒化妆品、止汗剂、须后水和须后者哩、烫发剂、药皂、药用洗发水和药 用皮肤化妆品；护发产品，如洗发露、润丝剂(rinse)、润丝洗发露(rinse in shampoo)、护 发素(conditioner)、护理液(treatment)和发膜；身体清洁剂，如香皂、全身用香皂、沐浴 露和洗手液；洗浴剂，如洗浴用配制物(浴盐、浴片、浴液等)、泡沫浴(foam bath)(泡沫洗 浴剂等)、浴油(洗浴香水、洗浴胶囊等)、乳浴、洗浴胶(bath jelly)和洗浴香精块(bath cube)；清洁剂；柔肤剂(soft finishes)；防臭剂或芳香剂；驱虫剂；口用制剂，如牙膏、口 含液(buccal wash)和漱口液(mouth wash)；其它杂货等。作为药物，(例如)可以列举皮肤外用制剂，如糊剂和软膏；片剂；内服药等。根据目标物等，将本发明的千日菊酰胺添加到各种食品或饮料、香料或化妆品、或 者药物中的混合量明显不同，但是，通常优选将混合量设定为目标物的0. 00001质量％ 30质量％的范围，更优选将混合量设定为目标物的0. 0001质量％ 10质量％。
实施例下面基于实施例详细地对本发明进行描述，但是本发明并不局限于此。在此，下面 的仪器用于测定以下实施例中所获得的化合物的物理性质。匪R =DRX 500 (由 Bruker 公司制造)GC/MS GCMS-QP 2010 (由 Shimadzu 公司制造)柱=RTX-I (长度30mX内径0. 25mm,液相膜厚度为0. 25 μ m)
GC 纯度GC-14A (由 Shimadzu 公司制造)柱ChromatoPackCR-4A (由 Shimadzu 公司制造)由J&W Scientific公司制造的毛细管柱DB-I (长度30mX内径0. 25mm，液相膜厚 度为 0. 25 μ m)温度条件柱100°C X 2分钟一2500C (10°C /分钟)，注射口为300°C，检测器为 300 0C (FID)(实施例Al)(1)缩合反应[化学式邪] 在氮气气氛下，将乙酰乙酸甲酯(480g，4. 14mol)、氢氧化钙(80. Og, 1. 08mol)和 甲苯(4822ml)加入到10升容量的烧瓶中，并在甲苯回流的条件下进行脱水/排水。1小时 后，冷却至60°C，并向其中滴加4-氯丁酰氯(254g，1.8mol)，接着，在60°C下搅拌。再经1 小时后，向其中加入甲醇(1325g，41.4mol)，随后在甲醇回流下搅拌6小时。反应结束后，用 432ml (2. 16mol)的5N盐酸使反应停止，然后分离出有机层，并用5%的碳酸钠水溶液以及 水来洗涤有机层。使用蒸馏器，在减压下蒸发溶剂之后，在减压(75 85°C /0. 1托)下蒸 馏残余物，从而获得214. 9g的粗产物6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1) (GC纯度为60. 3% )。6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1)GC/MS (m/e) ；178 (M+, 2%), 142(11), 129(8), 116 (72)，105 (100)，77 (34)，59 (46)， 41(56)1H-WR(CDCl3) ； δ 3. 74(s，3H)，3. 58(t，2H，J = 6. 2Hz)，3. 48(s，2H)，2. 76(t，2H，J =6. 9Hz)，2. 09 (tt, 2H, J = 6. 2,6. 9Hz)13C-WR(CDCl3) ； δ 201. 92，167. 83，52. 81，49. 49，44. 47，40. 02，26. 44(2)还原步骤[化学式加] 将214.9g 的上述粗产物 6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1), Ru2Cl4 [ (S)-Segphosl2 (N Et) 3(60. 7mg，0. 0725X 10-3mol)和甲醇(130ml)放入到500ml容量的高压灭菌器内，并在氢 气(3Mpa)、65°C-70°C的条件下搅拌6小时。反应结束后，使用蒸发器，在减压下蒸发溶剂， 然后，在减压(75 85°C /0. 1托)下蒸馏残余物，从而获得178. 2g的6-氯-3-羟基-己 酸甲酯(2) {GC纯度为80. 1%，纯量为142. 7g(0. 790mol，产率为44% /4-氯丁酰氯)}。6-氯-3-羟基-己酸甲酯(2)GC/MS (m/e) ；179(1 % ), 162(1), 147(1), 127(3) ,113(15), 103(100) ,71 (68), 61 (28)，43 (84)1H-WR(CDCl3) ； δ 4. 04 (m, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 60 (m, 2H), 2. 53 (dd, 1H, J = 3.2， 2. 45 (dd, 1H，J = 8. 9，16. 6Hz)，1. 98 (m, 1H)，1. 86 (m, 1H)，1. 64 (m, 2H) 13C-NMR(CDCl3) ； δ 173. 71,67. 64,52. 21,45. 33,41. 52,33. 96,29. 05 (3)磺酸酯化步骤和消除步骤 [化学式37]在氮气气氛下，将66. 5g的6-氯-3-羟基-己酸甲酯⑵{GC纯度为79. 1%，纯量 为52. 6g(0. 295mol)}、三乙胺(44. 7g，0. 443mol)和甲苯(250ml)加入到500毫升容量的 烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加甲磺酰氯(37.(^，0.325!1101)，接着，在51下搅拌0.5 小时，从而获得6-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)的甲苯溶液。随后，向其中进一步加入三乙胺(44.7g，0.443mol)，随后在三乙胺回流下搅拌 0.5小时。反应结束后，向其中加水以分离有机层。在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂之后，在 减压(60 70°C/0. 1托)下蒸馏残余物，从而获得55. 7g的6-氯-2-己烯酸甲酯(4) {GC 纯度为 81. 4%，纯量为 45. 4g(0. 279mol，产率为 95% /(2)}06-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)GC/MS(m/e) ；227(1 % )，181(14)，163(4)，147(12)，131(33)，105 (20)，85 (100)， 71 (48)，41 (27)6-氯-2-己烯酸甲酯(4)GC/MS (m/e) ； 162 (M+, 12% ), 131 (44)，113 (100) ,81 (20)，67 (32)，55 (28)，41 (38)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 94 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz)，5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6，1. 6Hz)， 3. 74 (s，3H)，3. 55 (t, 2H, J = 6. 4Hz)，2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz)，1. 95 (tt, 2H, J = 6. 4,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 79，147. 22，122. 09,51. 46,43. 89,30. 69,29. 18(4)溴化[化学式劝] 在氮气气氛下，将188. 8g的6-氯_2_己烯酸甲酯(4C1) {GC纯度为83. 6%，纯量 为 157. 9g(0. 971mol)}、溴化锂(126. 5g，1. 457mol)和庚烷(16ml)加入到 500ml 容量的 烧瓶中，然后在庚烷回流的条件下搅拌6小时。反应结束后，加入庚烷作为萃取溶剂，并向 其中加水以分离有机层。在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂，然后在减压(70 80°C /0. 1 托)下蒸馏残余物，从而获得203. 4g的6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) {GC纯度为82.3%，纯 量(4Br)为 167. 5g(0. 809mol，产率为 83% / (4C1)}。6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) 16. 6Hz)， GC/MS (m/e) ；208，206 (M+，10 % )，177 (16)，175 (16)，127 (38)，113 (100)，67 (38)， 55(28)，41 (39)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 93 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz)，5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6，1. 6Hz)， 3. 74 (s，3H)，3. 42 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz)，2. 02 (tt, 2H, J = 6. 6,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 77，147. 02，122. 17,51. 47,32. 47,30. 77,30. 42(5)魏悌希反应步骤[化学式洲] 在氮气气氛下，将203. 4g的6-溴_2_己烯酸甲酯(4) {GC纯度为82. 3%，纯量为 167. 5g(0. 809mol)}、三苯基膦(254. 5g，0. 970mol)和乙腈(167ml)加入到1升容量的烧瓶 中，然后在90°C下搅拌18小时。反应结束后，向其中加入甲苯(1900ml)以获得鳞盐(5)的
甲苯溶液。随后冷却到65°C，然后向其中加入碳酸钾(335. 3g,2. 426mol)和巴豆醛(169. 8g， 2. 426mol)，接着在65°C下搅拌6小时。反应结束后，向其中加入含水甲醇并分离有机层。 在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂，然后在减压(70 80°C/0. 1托)下蒸馏残余物，从而获 得138. 2g的2，6，8-癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为81. 2%，纯量为112. 2g(0. 623mol，产率 为 82% /(4)}。2，6，8-癸三烯酸甲酯(6)GC/MS (m/e) ； 180 (M+, 7 % )，148 (7)，121 (6)，100 (24)，81 (100)，68 (8)，53 (23)， 41(22)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7，6. 6Hz)，6. 28 (m，1H)，5. 98 (dd，1H，J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1H, J = 15. 7Hz)，5. 70 (m, 1H)，5. 25 (m, 1H)，3. 73 (s, 3H)，2. 2-2. 4 (m, 4H)， 1. 78(d，3H，J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 167. 01, 148. 63，130. 09，129. 65，127. 22，126. 60，121. 30， 51. 38,32. 27,26. 11，18. 27(6)酰胺化步骤[化学式40]
II sost* 11 ^ 在氮气气氛下，将19. Ig的2，6，8-癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为93. 9%，纯量为 17. 9g(0. 0995mol)}和5mol/l的氢氧化钾水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量的烧 瓶中，然后在70°C下搅拌2小时。反应结束后，用5mol/l的盐酸(63ml，0. 315mol)使反应停止，然后用甲苯(32ml)进行萃取，从而获得2，6，8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液。在氮气气氛下，将上述2，6，8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液和DMF (3. 7g，0. 05mol)加 入到IOOml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加亚硫酰氯(11.9g，0. lOmol)，接着 在5°C下搅拌0.5小时，从而获得2，6，8-癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液。在氮气气氛下，将异丁基胺(7. 3g，0. lOmol)、三乙胺(10. lg，0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。随后，向其中滴加上述所获得的2，6， 8_癸三酰氯(8)的甲苯溶液，并在5°C下搅拌0.5小时。反应结束后，加水以停止反应，然 后分离有机层，并用5%的碳酸钠水溶液、0. lmol/1的氢氧化钠水溶液和水依次洗涤该有 机层。在减压下，使用蒸发器来蒸发溶剂之后，在减压(130 135°C/0. 1托)下蒸馏残余 物，从而获得19. 7g的千日菊酰胺(9) {GC纯度为91.2%，纯量为18. Og(0. 0817mol，产率为 82% /(6)}。2，6，8-癸三烯酸(7)GC/MS (m/e) ； 166 (Μ.，8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5), 53(18),41 (16)2，6，8-癸三烯酰氯(8)GC/MS (m/e) ； 184 (M+，6 % )，149 (7)，121 (3)，105 (2)，93 (3)，81 (100)，68 (14)， 53(15),41 (14)千日菊酰胺(9)GC/MS (m/e) ； 221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8，6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 45，143. 74，130. 29，129. 83，128. 03，127. 09，124. 65， 47. 26，32. 50，28. 97，26. 79，20. 53，18. 67(实施例A2)采用酶进行异丁基酰胺化[化学式41] 将IOg实施例Al中所制得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96 %，纯量 为 8. 3g (0. 046mol)，(2E，6Z，8E)-型的 GC 纯度为 82. 9 % }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到50ml容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。反 应结束后，过滤所述的酶，接着，在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂，之后进行蒸馏纯化，从而 获得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E，6Z，8E)-S&GC^iK S85.7%)。(实施例B1)千日菊酰胺的合成
(1)缩醛化反应[化学式4幻 将232g(l. 78mol)的乙酰氧基丁醛放入到1升容量的四颈蒸馏烧瓶中，并在5°C 下、在冰冷条件下，向其中加入109ml (1.1当量)的乙二醇。然后，向其中加入1. 10g(0.5 重量％)的对甲苯磺酸水合物，接着在室温下进行搅拌。1.5小时后，加热到40°C，在减压 下进行脱水反应，接着在同一温度下进行搅拌。2小时后，在冰冷却下，向其中加入232ml的 水和78. 4g(l. 1当量)的NaOH，接着搅拌3小时，然后向其中加入1160ml的乙酸乙酯并分 离有机层。在减压下，将所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得224g的目标物缩醛化合 物(产率为95% )。(2)磺酸酯化反应[化学式4幻 将158g(l. 2mol)上述(1)中所获得的羟基缩醛化合物和183ml (1当量)的三乙 胺溶解在790ml的甲苯中，并在冰冷却下，花费2小时的时间向其中滴加93ml(l当量)的 甲磺酰氯。滴加结束后，于同一温度下搅拌1小时，然后向其中加入300ml的水，并分离有 机层(PH = 9)，然后用300ml的水(pH = 9)洗涤3次。在减压下将所获得的有机层进行溶 剂蒸发，从而获得205g(产率为81%)的目标物甲磺酸酯(Ms化合物)。GC/MS (m/e) ；209 (M-H)，113 (M-O3SMe)，84. 73(3)溴化反应[化学式44] 将205g(978mmol)上述(2)中所获得的Ms化合物溶解在410ml的二甲基亚砜 (DMSO)中，并在室温下向其中加入84. 7g(l当量)的LiBr。在35°C下将反应液搅拌22小 时后，向其中加入400ml的甲苯和400ml的水(s/s = 2)，并分离有机层，接着用200ml的水 再洗涤。在减压下对所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得163g(产率为86%)的目标 物溴化化合物。(4)鳞盐的合成[化学式4δ]
溶解在163ml的乙腈中，接着在90°C下搅拌18小时，然后，在同一温度下将该反应液加入 到489ml的甲苯中。立即有结晶析出，然后自然地冷却到室温，并过滤和干燥，从而获得 256g(产率为67%)的目标物鳞盐。(5)魏悌希反应[化学式4幻
500ml甲苯和50ml DMSO中，并向其中加入73ml (4当量)的巴豆醛，接着在80°C下搅拌24 小时。分离有机层并用200ml的水洗涤2次，然后向其中加入IOOml的(BuO)3P0，接着，通 过韦氏蒸馏(Vigreux distillation)进行溶剂蒸发和减压蒸馏(60 70°C /1托)，从而 获得32. 3g的目标物二烯化合物(产率为88%，异构体比例E Z = 16 84，GC纯度为 73. 1% ) οGC/MS(m/e) 167(M-H)，153，139，125，99，73(6)脱保护[化学式47] 将57g(338. 8mmol)上述(5)中所获得的二烯化合物混悬于114ml水中，并向其中 加入114ml的50%乙醛酸水溶液，接着在70°C下搅拌3小时。分离有机层之后，将114ml 水、以及114ml的50%乙醛酸水溶液加入到有机层中，接着在70°C下搅拌3小时。向反应 液中加入114ml庚烷和57ml的5% Na2CO3水溶液，分离有机层并用57ml水洗涤2次，然后， 通过韦氏(Vigreux)蒸馏进行溶剂蒸发和蒸馏(40 50°C/2托)，从而获得32. 7g的目标 物二烯醛化合物(产率为78% )。(7) Knoevenagel 步骤 1[化学式4幻 将20.7g(97.5mmOl，l. 1当量)的单异丁基丙二酸酰胺、1. 08g (0. 1当量)的4-N， N- 二甲氨基-吡啶(DMAP)和0. 88ml (0. 1当量)的哌啶混悬于22ml甲苯和Ilml吡啶中， 接着在80°C下搅拌，并用30分钟的时间向其中滴加Ilg上述(6)中所获得的二烯醛化合 物。滴加结束后，于同一温度下搅拌2小时，并冷却到室温，通过加入22ml水(pH = 8)分 离有机层，用10%的硫酸水溶液洗涤2次，水洗，用5% Na2CO3水溶液洗涤，最后水洗2次， 然后在减压下蒸发溶剂，从而获得18. 4g的目标物千日菊酰胺混合物(产率为94%，α β 不饱和型(千日菊酰胺)β Y不饱和型(8) = 43 57)。(8)异构化反应[化学式4幻 将0.05g(10重量％)的K3PO4和0.05g(10重量％)的聚乙二醇(PEG 400)加入到 0.5g上述(7)中所获得的千日菊酰胺混合物(α β不饱和型β γ不饱和型=43 57) 中，接着在80°C下搅拌16小时。根据GC证实了 α β不饱和型与β γ不饱和型的比例转 变为α β不饱和型β Y不饱和型=99 1。将该反应液冷却后，并且随后通过加入5ml 甲苯和5ml水来分液之后，在减压下对有机层进行溶剂蒸发，从而获得0. 5g的目标物千日 菊酰胺(产率为99%，α β不饱和型β γ不饱和型=99 1)0(实施例Β2)千日菊酰胺的合成(I)Knoevenagel 反应 2[化学式5O] 将 25. lg(240mmol,l. 1 当量)的丙二酸、2. 7g(0. 1 当量)的 DMAP 和 2. 2ml (0. 1 当 量)的哌啶混悬于57ml甲苯和27ml比啶中，接着在70°C下搅拌，并用10分钟的时间向其 中滴加27. 2g的二烯醛化合物。滴加结束后，于同一温度下搅拌2小时，并冷却到室温之后， 通过加入82ml的6N HCl (pH = 1)来分离有机层，然后用水洗涤2次，并在减压下对有机层 进行溶剂蒸发，从而获得30. 2g的目标物三烯羧酸(产率为93% )。
(2)酰胺化反应[化学式5I] 将30. 2g(180. 5mmol)上述实施例B2(l)中所获得的三烯羧酸溶解在90ml庚烷 和12ml 二甲基甲酰胺(DMF)中，在冰冷却下进行搅拌的同时，用1小时的时间向其中滴加 14. 5ml(l. 1当量)的亚硫酰氯。滴加结束后，接着搅拌1小时，通过加入60ml水进行分液。 在冰冷却下，用2小时的时间将所获得的酰氯的庚烷溶液滴加到60ml甲苯、21. 5ml (1. 2当 量)异丁基胺和30. 2ml (1.2当量)三乙胺形成的混合物中，并在滴加完成后，在室温下搅 拌2小时。通过加入120ml的水来分离有机层，用120ml的0. IN NaOH水溶液洗涤该有机 层后，用120ml的水洗涤2次。在减压下对所获得的有机层进行溶剂蒸发，从而获得35. 3g 的目标物千日菊酰胺(产率为88%)。(实施例B3)采用脂肪酶进行异丁基酰胺化[化学式52] 将IOg实施例Bl中所获得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96 %，纯量 为 8. 3g (0. 046mol)，(2E，6Z，8E)-型的 GC 纯度为 82. 9 % }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到50ml容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。 反应结束后过滤酶，减压蒸发溶剂，并且进行蒸馏纯化(130 135°C /0. 1托)，从而获得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E，6Z，8E)-S&GC^iK S85.7%)。[实施例Cl](1)魏悌希反应步骤[化学式53] 在氮气气流下，将4-溴丁酸乙酯(1) (195g，1. Omol)、三苯基膦(288g，1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到装有回流冷凝器、搅拌器和温度计的1升容量烧瓶中，然后加热至90°C 并搅拌40小时。当将该反应液滴加到甲苯(800ml)中并冷却到20°C时，析出白色固体。滤该固体，随后减压(50°C/1托)干燥，从而获得鳞盐(2) (420g，0. 92mol，产率为92%)。4-三苯基溴化鳞丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) ； δ 1. 23(t，3H，J = 7.2), 1. 90-1. 97 (m，2H)，2. 87(t，2H，J = 6· 3)， 3. 94-4. 04 (m, 2H)，4. 10 (q, 2H, J = 7· 2)，7· 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ； δ 24. 04在氮气气流下，将鳞盐(2) (420g，0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸钾(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g，3. 66mol)放入到装有搅拌器和温度计的5升容量烧瓶中，然后 加热到65°C并继续搅拌7小时。将反应溶液冷却到室温，与水(840g)混合，接着搅拌30分 钟，然后进行分液。当减压蒸发有机层中的溶剂时，有固体析出，并过滤除去该固体。减压 (65 70°C/1托)蒸馏该溶液，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g，0. 68mol，产 率为74% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ； 168 (M+, 55 % ), 123 (14)，94 (100) ,81 (93)，79 (95)，67 (19)，55 (20)， 41(23)(2)还原步骤 [化学式54] 将(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (26. 9g，0. 16mol)和二乙醚(250ml)放入到装有滴 液漏斗和搅拌器的500ml容量的反应容器中，然后冷却到_75。C。将DIBAL (1. Omol/1庚烷 溶液，195. 8ml,0. 192mol)放入到滴液漏斗中，并用3小时的时间进行滴加，由此使得温度 不上升。滴加结束后，于同一温度下搅拌30分钟。将4N盐酸水溶液(547g)冷却到0°C， 并向其中加入反应液以使反应停止。用醚(50ml)萃取水层，然后用饱和盐水洗涤有机层1 次。用硫酸镁干燥有机层，然后进行浓缩，从而获得(4Z，6E)_辛二烯醛(4) (20. 0g，纯度为 96% )。(4Z，6E)_ 辛二烯醛(4)GC/MS (m/e) ； 124 (M+，72 % )，109 (8)，96 (65)，81 (71)，79 (83)，67 (100)，53 (55)， 41(62)(3)魏悌希反应步骤[化学式55]
在氮气气流下，将氢化钠(纯度为55%，7.37g，0. 161mol)和甲苯(100ml)放入 到装有温度计、滴液漏斗和搅拌器的500ml容量烧瓶中，然后冷却到0°C。将上述所获得的 (4Z，6E)_辛二烯醛(4) (20. Og)、膦酰基乙酸三甲酯(30. 8g,0. 169mol)和甲苯(200ml)放 入到滴液漏斗中，并在使其保持0°C的同时，用1. 5小时的时间进行滴加。滴加结束后，使温 度上升至室温(25°C )并继续搅拌4小时。根据气相色谱确认没有醛之后，向其中加入4N 盐酸水溶液(50ml)，以进行分液。用己烷(50ml)萃取水层2次。将有机层合并，随后用水 (pH = 5. 5)洗涤两次并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，减压(75°C/0.5托)蒸馏，从而获 得(2E，6Z，8E)_癸三烯酸甲酯(19. 69g，从还原反应开始的产率为68.3%)。(2E，6Z，8E)_癸三烯酸甲酯GC/MS (m/e) ； 180 (M+, 7 % )，148 (7)，121 (6)，100 (24)，81 (100)，68 (8)，53 (23)， 41(22)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7,6. 6Hz), 6. 28 (m, 1H), 5. 98 (dd, 1Η, J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1Η, J = 15. 7Ηζ)，5. 70 (m, 1Η)，5. 25 (m, 1Η)，3. 73 (s, 3Η)，2. 2-2. 4 (m, 4H)， 1. 78(d，3H，J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 167. 01, 148. 63，130. 09，129. 65，127. 22，126. 60，121. 30， 51. 38,32. 27,26. 11，18. 27(4)酰胺化步骤[化学式56]
15. 9g(0. 0881mol)}和5mol/l的氢氧化钾水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量烧瓶 中，然后在70°C下搅拌2小时。反应结束后，用5mol/l盐酸(63ml,0. 315mol)使反应停止， 然后用甲苯(32ml)萃取，从而获得2，6，8-癸三烯羧酸酯/甲苯溶液。在氮气气氛下，将上述所获得的2，6，8-癸三烯酸甲苯溶液和DMF (3. Ig, 0. 05mol) 加入到IOOml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。向其中滴加亚硫酰氯(11.9g，0. lOmol)，并 在5°C下搅拌0. 5小时，从而获得2，6，8-癸三烯酰氯的甲苯溶液。在氮气气氛下，将异丁基胺(7. 3g，0. lOmol)、三乙胺(10. lg，0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的烧瓶中，然后冷却到5°C。随后，向其中滴加上述所获得的2， 6，8_癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液，并在5°C下搅拌0.5小时。反应结束后，加入水以停止反 应，然后分离有机层，并用5%的碳酸钠水溶液、0. lmol/1的氢氧化钠水溶液和水依次洗涤 该有机层。在减压下，使用蒸发器蒸发溶剂，然后在减压(130 135°C/0. 1托)下将残余物 蒸馏纯化，从而获得19. 7g的千日菊酰胺(7) {GC纯度为78. 7%，纯量为15. 5g(0. 0700mol, 产率为79% /(6)}02，6，8-癸三烯酸GC/MS (m/e) ； 166 (M+，8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5),53(18),41 (16)2，6，8-癸三烯酰氯GC/MS (m/e) ； 184 (M+，6 % )，149 (7)，121 (3)，105 (2)，93 (3)，81 (100)，68 (14)， 53(15),41 (14)千日菊酰胺⑵GC/MS (m/e) ； 221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ； δ 166. 45，143. 74，130. 29，129. 83，128. 03，127. 09，124. 65， 47. 26，32. 50，28. 97，26. 79，20. 53，18. 67(实施例C2)采用酶进行异丁基酰胺化[化学式W] 将IOg实施例C 1中所制得的2，6，8_癸三烯酸甲酯(6) {GC纯度为96%，2Ε，6Ζ，8Ε % 82. 9% }、异丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、Novozym435 (5g)和二异丙醚(IOml)加入到 50ml 容量的烧瓶中，并在35°C下搅拌4天。反应结束后过滤酶，在减压下使用蒸发器蒸发溶剂， 随后进行蒸馏纯化，从而获得11. Ig的千日菊酰胺(7) (2E，6Z，8E为85. 7% )。[实施例Dl](1)魏悌希反应步骤[化学式明] 在氮气气流下，将4-溴丁酸乙酯(1) (195g，1. Omol)、三苯基膦(288g，1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到装有回流冷凝器、搅拌器和温度计的1升容量的烧瓶中，然后加热到 90°C并搅拌40小时。当将该反应溶液滴加到甲苯(800ml)中并冷却到20°C时，有白色固体 析出，过滤该固体，然后减压(50°C /1托)干燥，从而获得鳞盐(2) (420g，0. 92mol，产率为 92% )。4-三苯基溴化鳞丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) δ 1. 23 (t，3H，J = 7. 2)，1. 90-1. 97 (m，2H)，2. 87 (t，2H，J =
2
426. 3)，3. 94-4. 04 (m, 2H)，4. 10 (q, 2H, J = 7. 2)，7. 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ； δ 24. 04在氮气气流下，将鳞盐(2) (420g，0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸钾(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g，3. 66mol)放入到装有搅拌器和温度计的5升容量的烧瓶中，然 后加热到65°C，并继续搅拌7小时。将反应溶液冷却到室温，随后与水(840g)混合，搅拌 30分钟，然后进行分液。当在减压下蒸发有机层中的溶剂时，有固体析出，并过滤除去该固 体。减压(65 70°C/1.5托)蒸馏该溶液，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g， 0. 68mol，产率为 74% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ； 168 (M+, 55 % ), 123 (14)，94 (100) ,81 (93)，79 (95)，67 (19)，55 (20)， 41(23)(2)水解步骤[化学式 将20 %的氢氧化钾水溶液(477g，1. 7mol)和(4Z，6E)-辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g，0. 68mol)放入到装有温度计和搅拌器的四颈蒸馏烧瓶中，然后加热到45°C并继 续搅拌3小时。将该反应溶液冷却到室温，向其中加入庚烷(230ml)，并向其中滴加35%的 盐酸(177g)。分液之后，用水洗涤1次，减压蒸发溶剂，从而获得(4Z，6E)_辛二烯酸(4) (90. 6g，0. 65mol，产率为 95% )。(4Z，6E)_ 辛二烯酸(4)GC/MS (m/e) ； 140 (M+, 68 % )，122 (5)，95 (22)，81 (100)，79 (90)，67 (22)，53 (24)， 41(31)(3)混合酸酐的合成步骤[化学式⑶] 在氮气气流下，将(4Z，6E)-辛二烯酸(4) (90. 6g，0. 65mol)、甲苯(720ml)和特戊 酰氯(5) (85. 7g，0. 071mol)加入到装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的2升容量的反应容器 中，然后冷却到5°C。由滴液漏斗用1小时的时间滴加三乙胺(71.9g，0.71mol)，然后使温度逐渐上升至室温，接着搅拌2小时。在用水洗涤3次、随后浓缩之后，获得139. Sg的粗产 物特戊酰基(4Z，6E)_辛二烯酸酐(6)。特戊酰基(4Z，6E)-辛二烯酸酐(6)GC/MS (m/e) ；224 (M+, 3 % ), 196 (3)，140 (68)，123 (97)，94 (88) ,81 (100)，57 (98)， 51(51)(4)增碳反应步骤[化学式ei] 将上述所获得的粗产物特戊酰基(4Z，6E)_辛二烯酸酐(6) (139. 8g) ,THF(HOml) 和三乙胺(69. 3g，0. 685mol)放入到装有搅拌器和温度计的500ml容量的烧瓶中，然后冷却 到5°C，向其中加入咪唑(45. 2g，0. 72mol)，接着搅拌1小时。在氮气气流下，将氯化镁(75. 3g，0. 79mol) ,THF(560ml)和丙二酸甲酯单钾盐(7) (155g，0. 996mol)放入到装有滴液漏斗、搅拌器和温度计的2升容量的烧瓶中，并由滴液漏 斗用1小时的时间滴加上述的反应溶液，然后进一步搅拌5小时。向其中滴加35%的盐酸 水溶液(265g，2. 55mol)，然后进行分液，随后用10%的碳酸钠水溶液洗涤2次。减压蒸发 溶剂，并减压(90°C/0.5托)蒸馏，从而获得3-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g，产率 为 70% )。3-氧代_6，8-癸二烯酸甲酯(8)GC/MS(m/e) ;196(M+，15 % )，178 (8)，164 (12)，146 (18)，135 (8)，122 (88)， 101(20)，94(78),81(56)，79(100)，55 (20)，41 (22)(5)还原步骤[化学式62] 在氮气气流下，将硼氢化钠(5. Ig,0. 14mol)和THF(360ml)放入到装有搅拌器、滴 液漏斗和温度计的1升容量的烧瓶中，然后冷却到0°c，并由滴液漏斗用1小时的时间滴加 3-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g，0. 45mol)。滴加结束后，向其中滴加35%的盐酸水溶液(47g)，随后用乙酸乙酯(180ml)萃取2次。用水洗涤有机层，然后减压蒸发溶剂，从而 获得3-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig,0. 43mol，产率为96% )03-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) GC/MS (m/e) 198 (M+, 6 % )，180 (45)，165 (3)，149 (12)，129 (13)，120 (40)， 106(100) ,91(72)，79(95)，67(33)，55(39)，41 (40)(6)酰胺化步骤[化学式⑶] 将3-羟基-6，8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig, 0. 43mol)和异丁基胺(95. 3g，1. 3mol) 放入到装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的500ml容量的烧瓶中，然后加热到90°C并搅 拌24小时。减压回收异丁基胺后，加入庚烷(700ml)、随后冷却到0°C时，有白色固体析 出。过滤该固体并减压干燥，从而获得N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(10)(85.2g， 0. 35mol，产率为 82% )GC/MS (m/e) ； 239 (M+，45% ) ,221 (40)，206 (12)，192 (7)，170 (5)，157 (8)，144 (12)， 128 (7)，115 (62)，107 (43) ,81 (52)，79 (85)，57 (100)，55 (30)，41 (53)，30 (54)(7)磺酸酯化步骤[化学式M]在氮气气流下，将N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(10) (85. 2g，0. 35mol)、 乙酸乙酯(680ml)和三乙胺(72. Ig,0. 70mol)放入到装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的 1升容量的烧瓶中，随后冷却到5°C，然后用1小时的时间向其中滴加甲磺酰氯(44. 7g， 0.392mol)。滴加结束后，向其中加水(170ml)以进行分液。通过进一步用水洗涤三次，并 且减压蒸发溶剂，从而获得N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(11) (108. 9g，产率为 98% )。N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(11)GC/MS (m/e) ； 317 (M+, 3 % ) ,301 (18)，288 (2)，260 (3)，243 (1)，222 (48)，206 (12)， 192(7)，178(5)，155(4)，141 (18)，128(40)，115(50)，107 (53)，93 (63)，79 (80)，57 (100)， 41(68)(8)消除步骤
[化学式6δ] 向通过将N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8_癸二烯酰胺(ll)(108.9g)溶解在 THF(425ml)中而形成的溶液中，用1小时的时间滴加28%的甲醇钠-甲醇溶液(75. 5g， 0. 39mol)，并冷却到0°C，滴加结束后，进一步搅拌2小时。加水(170g)进行分液，然后用水 洗涤2次，并减压蒸发溶剂，以获得粗产物。减压(140°C /0. 3托)蒸馏该粗产物，从而获得 N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(12) (58. 8g，0. 27mol，纯度为 98.9% )0N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(12)GC/MS (m/e) ；221 (M+, 10 % ), 206 (3)，192 (4)，178 (2)，167 (2)，141 (70)，126 (44)， 98(30) ,81(100)，69(15)，53(17)，41 (24)1H-WR(CDCl3) ； δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ)，6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7，15. OHz)， 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz)，5. 87 (bs, 1H)，5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz)，5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz)，3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz)，2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz)，1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz)，1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz)，0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)虽然参照具体实施方案对本发明进行了详细描述，但是对于本领域技术人员来说 显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。本申请基于2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申 请No. 2008-009295) ,2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请 No. 2008-009832)、2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请No. 2008-009821) 和2008年1月18日提交的日本专利申请(日本专利申请No. 2008-009851)，它们的全部内 容以引用的方式并入本文。工业实用性根据本发明，可以在不使用昂贵的试剂且不经过诸如柱色谱等纯化步骤的情况 下，工业化地制备千日菊酰胺。本发明中所获得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。
权利要求
N 异丁基 2，6，8 癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需要柱色谱纯化步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述整个过程是在-20°C以上的反应温度下 进行的。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的 化学纯度为80%以上，并且，所述N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的2E，6Z，8E-异构体的含 量为65%以上。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法， 其包括(Al)通过将由式(Al)表示的β-酮酯还原，从而制备由式(Α2)表示的β-羟基羧酸 酯(还原步骤)，[化学式1] (在式(Al)和式(Α2)中，X表示氯原子或溴原子，并且Rai表示具有1至4个碳原子的 烷基)；(AII)通过将由式(Α2)表示的羟基羧酸酯进行磺酸酯化，从而制备由式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步骤)， [化学式2](在式(Α2)中，X和Rai的定义与上述定义相同，并且，在式(A3)中，X表示氯原子或溴 原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，以及Ra2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰 基)；(AIII)在碱性条件下，由式(A3)所表示的磺酰氧基羧酸酯制备由式(Α4)表示的 α，β-不饱和羧酸酯(消除步骤)， [化学式3](在式(A3)中，X、Rai和Ra2的定义与上述定义相同，并且，在式(Α4)中，X表示氯原子 或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；(AIV)在碱性条件下，使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α，β _不饱和羧 酸酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由式(Α6)表示的(2Ε，6Ζ，8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌希反 应步骤)，[化学式4] (在式(A5)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示烷基或可具有取代基的芳基，Rai表示具 有1至4个碳原子的烷基，并且，在式(A6)中，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基)；以及(AV)通过在催化剂的存在下使由式(A6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通 过将由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、随后将所述酸转化成酰卤、并使该酰卤与异丁基胺 反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在所述魏悌希反应步骤(AIV)中所用的碱为 碳酸钾。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，在所述酰胺化步骤(AV)中所使用的催 化剂为脂肪酶。
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法， 其包括(Bi)通过式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的缩醛化反应和水解反应，从而制备由式(B2) 表示的羟基缩醛(缩醛化步骤)，[化学式5] (在式(Bi)中，Acyl表示具有2至5个碳原子的酰基，并且，在式(B2)中，Rbi和Rbi 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 价碳链)；(BII)制备由式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步骤)， [化学式6] (在式(B2)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同，并且，在式(B3)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)； (BIII)制备由式(B4)表示的卤化物(卤化步骤)， [化学式7] (在式(B3)中，RB1、RB1'和Rb2的定义与上述定义相同，并且，在式(B4)中，Rbi和Rbi' 各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二 价碳链，X表示卤素原子)；(BIV)在碱性条件下，使衍生自式(B4)的鳞盐(式(B5))与巴豆醛反应，从而制备由式 (B6)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛的缩醛(魏悌希反应步骤)， [化学式8] (在式(B5)中，RB1、RB1'和X的定义与上述定义相同，Y表示烷基或可具有取代基的芳 基，并且，在式(B6)中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和 Rm'可以形成可具有取代基的二价碳链)；(BV)在酸催化剂的存在下，使由式(B6)表示的辛二烯缩醛脱保护，从而制备由式(B7) 表示的(4Z，6E)_辛二烯醛(脱保护步骤)， [化学式9] (在式(B6)中，Rbi和Rbi'的定义与上述定义相同)；(BVI)通过在碱性条件下使由式(B7)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与丙二酸类发生缩合， 从而制备N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺的混合物(Knoevenagel步骤1)，其中，使单异丁基丙 应；酸酰胺作为所述丙二酸类进行反 [化学式10]以及(BVII)在碱性条件下，将在上述步骤(VI)中所获得的N-异丁基癸三烯酰胺的位置异 构体混合物中的由式(B8)表示的N-异丁基-3，6，8-癸三烯酰胺异构化为N-异丁基-2，6， 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(异构化步骤)， [化学式11]
8.根据权利要求7所述的制备方法，该方法包括在碱性条件下，在权利要求7所述的(BVI)步骤中，将丙二酸或丙二酸单酯作为所述丙 酸类进行反应，从而制备由式(9)表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步骤2)， [化学式12] (在式(B9)中，Rb3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基)；以及 通过在催化剂的存在下使由式(B9)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者通过将 由式(B9)表示的癸三烯酸和癸三烯酸酯水解、将所获得的癸三烯酸转化成酰卤、随后使其 与异丁基胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，在上述步骤(BIV)的魏悌希反应步骤中 使用的碱为碳酸钾。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，在所述酰胺化步骤中使用的催化剂为脂肪酶。
11.根据权利要求1所述的N-异丁基_2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其包括(Cl)通过在碱性条件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-卤代丁酸 酯的鳞盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反应 步骤)，[化学式13] (在各式中，Rci为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷基或 可具有取代基的芳基)；(CII)通过将由通式(C3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯还原，从而制备由式(C4)表示 的(4Z，6E)-辛二烯醛(还原步骤)， [化学式14] (在式中，Ra的定义与上述定义相同)；(CIII)通过在碱性条件下使由式(C4)表示的(4Z，6E)_辛二烯醛与由通式(C5)表示 的膦酰基磷酸酯反应，从而制备由通式(C6)表示的(2E，6Z，8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反 应)，[化学式15] (在各式中，Rc2和Rra为具有1至4个碳原子的烷基)；以及(CIV)通过在催化剂的存在下使由通式(C6)表示的癸三烯酸酯与异丁基胺反应，或者 通过将由通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、将所述酸转化成酰卤、随后使该酰卤与异丁基 胺反应，从而获得(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(酰胺化步骤)， [化学式16] (在式中，Rc2的定义与上述定义相同)。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反应步骤 中所使用的碱为碳酸钾。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其中，在酰胺化步骤(CIV)中所使用的催 化剂为脂肪酶。
14.根据权利要求1至3中任意一项所述的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方 法，包括(DI)在碱性条件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)表示的4-卤代丁酸酯的鳞 盐与巴豆醛反应，从而制备由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反应步骤)， [化学式17] (在各式中，Rm为具有1至4个碳原子的烷基，X为氯原子或溴原子，并且，Y为烷基或 可具有取代基的芳基)；(DII)通过将由通式(D3)表示的(4Z，6E)_辛二烯酸酯水解，从而制备由式(D4)表示 的(4Z，6E)-辛二烯酸(水解步骤)， [化学式18](03) (D4)(在式中，Rdi的定义与上述定义相同)； (DIII)通过在碱性条件下使由式(D4)表示的4，6_辛二烯酸与由通式(D5)表示的酰 卤反应，从而制备由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步骤)， [化学式19](在各式中，Rd2为具有1至4个碳原子的烷基，X2为氯原子或溴原子)； (DIV)通过使由通式(D6)表示的混合酸酐与由通式(D7)表示的丙二酸单酯的盐反应， 从而制备由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯(增碳步骤)， [化学式20] (在各式中，Rd2的定义与上述定义相同，Rd3为具有1至4个碳原子的烷基，M为钠或 钾)；(DV)通过还原由通式(D8)表示的3-氧代-6，8-癸二烯酸酯中的酮部分，从而制备由 通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯(还原步骤)， [化学式21] (在各式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVI)通过使由通式(D9)表示的3-羟基-6，8-癸二烯酸酯与异丁基胺反应，从而制备 由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺(酰胺化步骤)， [化学式22] (在式中，Rd3的定义与上述定义相同)；(DVII)通过将由式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺进行磺酸酯化， 从而制备由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺(磺酸酯化步骤)， [化学式23] (在式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)；以及(DVIII)在碱性条件下，用碱来处理由通式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺，从而获得由式(D12)表示的(2E，6Z，8E)-N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺(消 除步骤)，[化学式24](在式中，Rd4的定义与上述定义相同)。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，在魏悌希反应步骤(DI)中所使用的碱为 碳酸钾。
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其中，将脂肪酶用作酰胺化步骤(DVI)中 的催化剂。
17.一种香精或香料组合物、食品或饮料、香料或化妆品、或者药物，其包含根据权利要 求1至16中任意一项所述的方法而制备的N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺。
18.式(A3)表示的磺酰氧基羧酸酯， [化学式25](式(A3)中，X表示氯原子或溴原子，Rai表示具有1至4个碳原子的烷基，并且Ra2表 示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。 19.式(Α8)表示的癸三烯酰卤， [化学式26] (式(A8)中，X表示氯原子或溴原子)。 20.式(B3)表示的磺酸酯， [化学式27] (式中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二价碳链，并且，在该式中，Rb2表示烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰 基)。
19.
20.
21.式(B6)表示的辛二烯醛的缩醛， [化学式28](式中，Rbi和Rbi'各自独立地表示具有1至4个碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以 形成可具有取代基的二价碳链)。
22.式(DlO)表示的N-异丁基-3-羟基-6，8-癸二烯酰胺， [化学式29]
23.式(Dll)表示的N-异丁基-3-磺酰氧基-6，8-癸二烯酰胺 [化学式30](式中，Rd4为烷烃磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基)。
全文摘要
本发明的目的是提供一种无需使用昂贵的试剂而大量地制备千日菊酰胺的方法。本发明提供N-异丁基-2，6，8-癸三烯酰胺的制备方法，其中在该方法的整个过程中不需要柱色谱纯化步骤。
文档编号A61K47/16GK101910116SQ200980102349
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月18日
发明者八木健司, 氏原秀雄, 田中茂, 石田贤哉 申请人:高砂香料工业株式会社
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