溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物、其制备方法以及其用图
溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物、其制备方法以及其用图
【专利说明】溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合 物、其制备方法以及其用途
[0001] 本发明的目标是口服和/或含服药物组合物，还有其生产方法。优选地，以用于口 服使用的薄膜剂形式的提供所述药物组合物，所述薄膜剂在口腔中崩解，并用作药物。
[0002] 本发明优选包括快速崩解的膜剂形式的口服和/或含服药物制剂，所述膜剂保证 一种或多种活性成分的吸收，所述活性成分中至少一种不溶于胃肠道液体中或在胃肠道液 体中具有低溶解度，所述活性成分中至少一种是纳米颗粒形式的。本发明中所述的终产品 是口服和/或含服崩解膜剂，其包括一剂的一种或多种治疗活性成分，至少一种所述成分 已被预先纳米化。
[0003] 通常，预期用于口服和/或含服途径的市售薄膜剂是通过浇铸生产的，然后将其 切碎。替代生产方法是热挤压方法。
[0004] 具有低溶解度的活性成分属于FDA的BCS (生物药剂学分类系统）分类的II类和 IV类，II类指具有高渗透性和低溶解度的化合物，而IV类指具有低渗透性和低溶解度的化 合物。对于所述活性成分，得到与疗效相匹配的生物利用度需要以固体溶液剂或者聚合物 中的分散体形式（通过有机方法或者通过热挤压）配制活性成分。
[0005] 然而，稳定固体溶液剂和分散体是困难的，其导致重结晶，这可随时间推移引起生 物利用度的损失。利用有机方法得到的固体溶液剂/分散体具有含有微量有机溶剂的缺 点。
[0006] 此外，热挤压方法不能用于不耐热分子，并且可预见的赋形剂的选择限于热熔化 合物。
[0007] 包括混悬液中的活性成分的薄膜剂的生产是复杂的。这是因为不溶颗粒趋向于快 速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性问题，以及终产品的外观缺陷。
[0008] 用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固体溶液生产的备选方法是降低活 性成分的粒度，以增加其溶解速率（诺伊斯-惠特尼方程，与溶剂中物质的溶出速率相关而 开发的常规方程），由此使其体内吸收最大化。
[0009] 活性成分的纳米混悬液可用表面活性剂稳定，由此限制奥斯特瓦尔德（Ostwald) 熟化现象，其为混悬液老化期间发生的一种现象。其涉及构成最小颗粒的分子向最大颗粒 的移动。这种现象引起分散相颗粒的平均尺寸增加，以及混悬液粒度分布的变窄。因此，纳 米混悬液保证随时间推移粒度的更大同质性。并且，通过加入成膜聚合物，可将纳米混悬液 直接用于生产膜剂的方法中，由此有助于其实施。
[0010] 出乎意料地，本申请人已成功研制简单且有效的方法，该方法使仅在一种或多种 活性成分包含于预期用于口服和/或含服途径的薄膜剂之前，将其粒度降低至纳米水平成 为可能。
[0011] 本发明的目标是提供薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，所述薄膜剂不具有现 有技术领域薄膜剂的缺点。所述膜随时间推移是均匀的（活性成分含量和外观）、稳定的， 特别是关于活性成分颗粒的大小，并且除用于其生产的水之外，避免使用任何溶剂。
[0012] 具体地讲，本发明的目标是提供可溶薄膜剂，通过应用纳米混悬液，使得能够避免 薄膜剂内活性成分的不均匀性，并且同时增加活性成分的生物利用度。
[0013] 根据本发明，术语"纳米混悬液"应理解为是极细研磨的活性成分在活性成分不 溶于其中的溶剂优选水中的混悬液，至少90%的所述活性成分的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm，优选低于800nm，并甚至更优选低于600nm的大小。颗粒的大小是通过激光-衍射 或者光散射粒度测定的。
[0014] 术语"生物利用度"预期意指达到全身循环的施用的药物剂量部分。
[0015] 因此，根据第一个主题，本发明涉及在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活 性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成 分的颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布，例如至少90%的所述颗粒 具有低于l〇〇〇nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小。
[0016] 用于生产根据本发明的组合物（特别是口分散膜剂）的成膜聚合物可以是天然来 源的，例如果胶、淀粉衍生物诸如支链淀粉（Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸盐。还可 使用基于纤维素的衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维 素或羟乙基纤维素，以及微晶纤维素。还可将可生物降解的亲水聚合物用于本发明的组合 物中，特别是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)(还称作聚维酮）；多元 醇例如聚乙二醇（PEGs)，也称作聚氧乙烯；以及改性淀粉。
[0017] 根据本发明，用于生产膜剂的聚合物基质可以是单一聚合物或者不同聚合物的不 同比率的混合物。
[0018] 用于本发明所述的组合物的活性成分是在水中和胃肠道液体中具有低溶解度的 活性成分。它们被分类为BCS分类法的II类和IV类，然而，不限于此。
[0019] 优选地，用于本发明所述的组合物中使用的活性成分可选自许多的已知药物类别 例如镇痛药、阿片剂取代产品、抗炎剂、抗心率失常药、抗生素类（包括青霉素类）、抗凝血 药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、免疫抑制剂、抗焦虑镇静药（安眠药和精 神安定药）、收敛药、肾上腺素能0受体-阻断剂、镇咳药、调血脂药、肌肉松弛药、血管扩张 剂和磷酸二酯酶抑制剂例如黄嘌呤类，但是不限于所述治疗剂类别。优选的活性成分包含 预期口服和/或含服施用的那些。
[0020] 根据本发明的一实施方案，将活性成分全部进行纳米研磨。由此，薄膜剂形式的 组合物包含完全纳米化的活性成分。在所述实施方案中，90%的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm、优选低于SOOnm并甚至更优选低于600nm的大小。通过激光-衍射或光散射粒度 测定颗粒的大小。
[0021] 根据本发明的另一变体方案，仅活性成分的一部分被进行纳米-研磨。其他部分 仅被分散于纳米混悬液中。优选地，纳米-研磨的活性成分部分是主要的（>50%重量/重 量）。
[0022] 根据本发明，还可考虑组合物包含具有不同溶解度的几种活性成分的混合物；具 有最差溶解度的活性成分是被至少部分纳米-研磨的，并且其他活性成分被分散于纳米混 悬液中。
[0023] 优选地，用于根据本发明的组合物中的活性成分是药物活性成分，其在水或胃肠 道液体中具有低溶解度，并且其以大约〇. 01% -80 %，优选1% -50% (重量/组合物的重 量）的量包含于组合物中。
[0024] 根据一具体实施方案，本发明涉及适合于口服施用的单位薄膜剂形式的口服药物 形式，其包含大约〇. Img-大约IOOmg活性成分/单位薄膜剂。
[0025] 还可将添加剂或赋形剂加入到根据本发明的组合物中。所述添加剂或赋形剂可包 括但不限于：湿润剂例如表面活性剂、多元醇型的增塑剂；消泡剂例如硅酮化合物，其通过 促进膜中气泡的消除，有助于膜剂的表面光滑；胶凝剂例如果胶凝胶、角叉菜胶和明胶，其 有助于维持组分的分散，包含化合物例如环糊精。
[0026] 在添加剂或赋形剂中，还可包括润滑剂、稳定剂、粘稠剂、染料、甜味剂、矫味剂、流 动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂和助滑剂。
[0027] 根据一具体实施方案，本发明的药物组合物包含一种或多种聚合物和至少一种活 性成分，以及各种赋形剂，所述赋形剂选自湿润剂（表面活性剂）、消泡剂，及其混合物，以 及任选的粘稠剂、矫味剂、甜味剂和/或染料。
[0028] 可用于本发明的消泡剂是硅酮衍生物。西甲硅油特别可用作消泡剂。然而，应用 消泡剂不限于应用西甲硅油，因此，可使用其他消泡剂。
[0029] 可用于本发明的粘稠剂是纤维素衍生物、明胶、天然或改良树胶或者其他聚合物 (其使增加水的粘度成为可能）。
[0030] 有利地，用于本发明药物组合物中的粘稠剂是纤维素衍生物。优选地，基于纤维素 的衍生物是羟丙基甲基纤维素。
[0031] 优选地，选择羟丙基甲基纤维素（HPMC)或羟丙甲纤维素，其表观粘度是3-15mPa. s，并甚至更优选3_6mPa. s，例如Pharmacoat (低粘度HPMC)，并可将其以纳米混悬液 的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地纳米混悬液的大约I. 0重量％至大约20. 0 重量％、并更有利地纳米混悬液的大约I. 〇重量％至大约10. 〇重量％的量，加入到成膜混 合物中。
[0032] 表面活性剂选自环境温度下是固体或液体的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、 聚山梨醋80或Montane 20,优选十二烷基硫酸钠。
[0033] 有利地，活性成分是磷酸二酯酶抑制剂，优选包含于水性纳米混悬液中的他达拉 非（tadalafil)。所述混悬液还包含作为粘稠剂的基于纤维素的衍生物，作为湿润剂的表面 活性剂和消泡剂。他达拉非优选是晶体形式的，颗粒大小（D(50))低于lOOOnm、优选低于 800nm并甚至更优选低于600nm。
[0034] 根据一变体方案，他达拉非是晶体形式的，颗粒大小（D(90))低于lOOOnm、优选低 于800nm并甚至更优选低于600nm。
[0035] 根据本发明的薄膜剂形式的组合物使得到其中活性成分是均匀分散的单位剂型 成为可能。患者易于服用所述单位剂型，由此，使改善治疗顺应性成为可能。它们在口中特 别是在粘膜上快速崩解，因此便于活性物质的快速起效。
[0036] 本发明还涉及制备用于口服和/或舌下使用的薄膜剂的方法。根据本发明的一般 方法，将活性成分混悬于溶剂（其在该溶剂中不溶解）中，然后纳米化。将成膜聚合物加入 到得到的纳米混悬液中，然后使得到的组合物形成为薄膜剂。
[0037] 因此，根据制备根据本发明组合物的方法，接连地：
[0038] -将活性成分混悬于其在其中不溶解的溶剂中，
[0039] _研磨活性成分颗粒，
[0040] -加入至少一种成膜聚合物，
[0041] -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。
[0042] 根据一具体实施方案，所述方法包含下述步骤：
[0043] a/将活性成分混悬于所述活性成分在其中不溶解的溶剂中；
[0044] b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂；
[0045] c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于800nm 并甚至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50));
[0046] d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂混合；
[0047] e/将步 骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜；
[0048] f/干燥膜，并任选地将其切开。
[0049] 首先，将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中。所述溶剂可以是任何性质的，有 机或无机的。优选地，用于本发明的溶剂是水。还可将一些赋形剂加入到该混悬液中。
[0050] 优选地，但非限制的，将使得活性成分良好分散的湿润剂加入到所述混悬液中。所 述湿润剂可以是不同性质，但优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠或其衍生物。表面 活性剂占纳米混悬液重量的0. 1 % -5 %、优选0. 3 % -3 %，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0051] 还可加入消泡剂，以防止显著的泡沫形成。所述物质例如是硅酮衍生物特别是西 甲硅油，但可以是性质非常不同的。
[0052] 可以以纳米混悬液的大约0. 01重量％至大约5. 0重量％、更有利地以纳米混悬液 的大约0. 02重量％至大约I. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约0. 05重量％至 大约0.5重量％的量，将用于药物组合物的消泡剂加入，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0053] 还可加入粘稠剂，以便于活性成分颗粒保持于混悬液中。可将任何改变粘性的聚 合物用于所述目的。
[0054] 其可以以纳米混悬液的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地以纳米混悬 液的大约I. 0重量％至大约20. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约2. 0重量％至 大约10. 0重量％的量加入，所述％表示相对于纳米混悬液的总重量。
[0055] 随后，将得到的混悬液引入到湿法纳米球磨机中。所述设备使得活性成分颗粒通 过机械作用而被研磨。确定大小的不溶球珠撞在一起，并将活性成分颗粒碎裂成最小尺寸。 研磨球的大小是低于Imm并优选低于800 y m，优选低于600 y m。
[0056] 优选地，待研磨的混悬液以闭路循环在纳米粉碎机中循环，以便研磨尽可能有效。
[0057] 当获得低于lOOOnm、优选800nm并更优选600nm的活性成分的平均粒度（D(50)) 时，停止研磨。
[0058] -旦产生纳米混悬液，加入成膜聚合物，并在搅拌下，加入任选的允许薄膜剂生成 的其他赋形剂。还可加入另一种活性成分或者已存在于纳米混悬液中的活性成分的非纳米 研磨的颗粒。一旦已得到均一混合物，就将混悬液浇铸在衬底上，然后在烘箱中干燥。随后， 将产品从衬底剥离，并切成所需的大小，这使形成单位膜剂（即待服用的单位）成为可能。
[0059]优选地，但非限制地，根据本发明的膜剂具有1 % _5 % (w/w)、优选低于4. 5 % (w/ w)、并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。低的最终含水量促进膜剂的随时间推移的 稳定性。
[0060] 本发明还涉及组合物用于生产药物的用途，所述药物用于施用至多20mg他达拉 非/天的最大总剂量，用于在需要所述治疗的患者中治疗性功能障碍。
[0061] 本发明不仅限于上文明确阐述的示例性实施方案。 实施例：
[0062] 在下文的实施例中，百分数是重量/重量百分数。
[0063] 通过图1的流程图，概括表述了下面实施例中所用的方法。
[0064] 实施例1.他达拉非纳米研磨的混悬液的制备
[0065] 以下述方法，制备含有500mg他达拉非的水性混悬液。
[0066] 在环境温度下、在适当容器中，并在利用海洋叶轮的搅拌下，将HPMC603混悬于水 中。然后，仍在搅拌下，加入十二烷基硫酸钠和西甲硅油乳液。最后，在搅拌下，将活性成分 加入到该混合物中，直到得到视觉上均匀的混悬液。
[0067] 表面活性剂十二烷基硫酸钠被加入以有助于他达拉非的悬浮。
[0068] 消泡剂西甲硅油被加入混悬液中以防止任何气泡形成。
[0069] 粘稠剂基于纤维素的衍生物HPMC603也被引入，以有助于混悬液中活性成分的 维持，并提高研磨效率。表1中，描述了研磨混悬液的配方。
[0071] 表1:膜剂的最终配方
[0072] 在适当大小的容器（大体积的不锈钢烧杯）中，制备所述混悬液，并利用叶轮式混 合机（IKA海洋叶轮混合机）混合，持续得到均匀混悬液所需量的时间，混合时间总计是大 约1小时。
[0073] 然后，将所述混悬液在湿法球磨机中进行纳米研磨，直到得到其分散相的粒度分 布具有低于1000 nm的最大尺寸（纳米尺寸）的混悬液。
[0074] 实施例2 : 口分散的他达拉非膜剂的制备
[0075] 然后，将实施例1中得到的混悬液用作生产口分散膜剂的基础。
[0076] 向所述混悬液中，加入用于形成膜的聚合物（所述聚合物是支链淀粉）、作为增塑 剂的甘油和梓檬矫味剂。
[0077] 表2中描述定量配方。
[0078]
[0079] 表2:膜剂的最终配方
[0080] 将由此得到的组合物浇铸在衬底上，并将由此形成的膜在烘箱中干燥至大约 5% -10 %的水平。
[0081 ] 实施例3 :切割口分散的他达拉非膜剂
[0082] 然后，一旦干燥，就利用打孔机，将所述膜剂切成所需大小。常规地，切开的膜剂的 大小是宽l _2mm，长2_3mm〇
[0083] 将所述方法应用至实施例2中形成的膜剂。表3中描述了 2mm宽和3mm长的纳米 化他达拉非的单位膜剂的最终百分数配方。
[0086] 表3 :2mm宽和3mm长的纳米化他达拉非的单位膜剂
[0087] 实施例4 :干燥膜剂的百分数组合物
[0088] 根据实施例1、2和3中所述的相同策略，制备表4中所示的膜剂。
[0089]
[0090] 表4 :膜剂的百分数组合物
[0091] 两种类型的膜剂衍生自所述组合物，一种膜剂的活性成分被微粉化，且第二种膜 剂的活性成分被纳米化。
[0092] 利用Karl Fisher方法（Mettler Toledo仪器），测量这些膜剂的最终含水量。
[0093] 利用使用激光衍射的粒度分析仪（Mastersizer 2000)，测量这些膜剂的D50和 D90粒度，以测量纳米化和微粉化的活性成分的颗粒大小。
[0094] 下面的表5中提供对应于表4组合物的这些膜剂的D50和D90粒度值和最终含水 量。
[0095]
[0096] 表5 :两种膜剂的所用活性成分的粒度和最终含水量
[0097] 所沭两种类塑腊剂的药代动力学数据（测试1 :微粉化的他汰柃非和测试2 :纳米 化的他汰柃非）
[0098]
[0099] 表6 :两种类型膜剂（微粉化的和纳米化的他达拉非）的药代动力学数据
[0100] 上面表6中集合了包含微粉化和纳米化他达拉非的两种膜剂的比较药代动力学 数据的值。
【主权项】
1. 在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含 服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重 量％具有这样的粒度分布：至少90%的所述颗粒具有低于lOOOnm、优选低于800nm且甚至 更优选低于600nm的大小。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所有药物活性成分颗粒具有这样的粒度分布： 至少90%的所述颗粒具有低于1000]11]1、优选低于800111]1并甚至更优选低于600111]1的大小。3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述活性成分属于BCS分类法的II类和 IV类。4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物，特征在于其还包含赋形剂，该赋形剂 选自湿润剂、增塑剂、消泡剂、胶凝剂、包含化合物、润滑剂、稳定剂、染料、甜味剂、矫味剂、 流动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂、助滑剂及其混合物。5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物，特征在于所述聚合物选自果胶、改性 淀粉、淀粉衍生物诸如支链淀粉、海藻衍生物例如藻酸盐、微晶纤维素、基于纤维素的衍生 物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素、可 生物降解的亲水聚合物、聚乙烯醇、改性聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)、多元醇例如聚 乙二醇（PEGs)及其混合物。6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物，其是含有大约0.Img至大约IOOmg活 性成分的薄膜剂形式的单位口服药物形式。7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的组合物，特征在于其含有另外的活性成分。8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其具有1% -5% (w/w)、优选低于 4.5% (w/w)并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。9. 制备权利要求1-8中任何一项所述的组合物的方法，根据所述方法，接连地： -将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中， _研磨活性成分颗粒， -加入至少一种成膜聚合物， -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。10. 如权利要求9所述的用于制备组合物的方法，其包括下述步骤： a/将活性成分混悬于该活性成分不溶于其中的溶剂中； b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂； c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于SOOnm并甚 至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50)); d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂均匀混合；e/将步骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜； f/干燥膜，并任选地将其切开。11. 权利要求9或10所述的方法，其中所述溶剂是水。12. 根据权利要求1-8中任何一项所述的或者如权利要求9-11中任何一项所述制备的 组合物用于治疗性功能障碍的用途，所述组合物含有至多20mg他达拉非。
【专利摘要】本发明涉及在水和胃肠道液体中溶解性差的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布：至少90％的所述颗粒具有低于1000nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小，并且涉及制备该组合物的方法和其用途。
【IPC分类】A61K9/14, A61K31/4985, A61K9/00
【公开号】CN104902873
【申请号】CN201380064313
【发明人】C·赫里, V·比约埃, P·乌里
【申请人】爱的发公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】EP2928452A1, US20150359735, WO2014091134A1
【专利说明】溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合 物、其制备方法以及其用途
[0001] 本发明的目标是口服和/或含服药物组合物，还有其生产方法。优选地，以用于口 服使用的薄膜剂形式的提供所述药物组合物，所述薄膜剂在口腔中崩解，并用作药物。
[0002] 本发明优选包括快速崩解的膜剂形式的口服和/或含服药物制剂，所述膜剂保证 一种或多种活性成分的吸收，所述活性成分中至少一种不溶于胃肠道液体中或在胃肠道液 体中具有低溶解度，所述活性成分中至少一种是纳米颗粒形式的。本发明中所述的终产品 是口服和/或含服崩解膜剂，其包括一剂的一种或多种治疗活性成分，至少一种所述成分 已被预先纳米化。
[0003] 通常，预期用于口服和/或含服途径的市售薄膜剂是通过浇铸生产的，然后将其 切碎。替代生产方法是热挤压方法。
[0004] 具有低溶解度的活性成分属于FDA的BCS (生物药剂学分类系统）分类的II类和 IV类，II类指具有高渗透性和低溶解度的化合物，而IV类指具有低渗透性和低溶解度的化 合物。对于所述活性成分，得到与疗效相匹配的生物利用度需要以固体溶液剂或者聚合物 中的分散体形式（通过有机方法或者通过热挤压）配制活性成分。
[0005] 然而，稳定固体溶液剂和分散体是困难的，其导致重结晶，这可随时间推移引起生 物利用度的损失。利用有机方法得到的固体溶液剂/分散体具有含有微量有机溶剂的缺 点。
[0006] 此外，热挤压方法不能用于不耐热分子，并且可预见的赋形剂的选择限于热熔化 合物。
[0007] 包括混悬液中的活性成分的薄膜剂的生产是复杂的。这是因为不溶颗粒趋向于快 速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性问题，以及终产品的外观缺陷。
[0008] 用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固体溶液生产的备选方法是降低活 性成分的粒度，以增加其溶解速率（诺伊斯-惠特尼方程，与溶剂中物质的溶出速率相关而 开发的常规方程），由此使其体内吸收最大化。
[0009] 活性成分的纳米混悬液可用表面活性剂稳定，由此限制奥斯特瓦尔德（Ostwald) 熟化现象，其为混悬液老化期间发生的一种现象。其涉及构成最小颗粒的分子向最大颗粒 的移动。这种现象引起分散相颗粒的平均尺寸增加，以及混悬液粒度分布的变窄。因此，纳 米混悬液保证随时间推移粒度的更大同质性。并且，通过加入成膜聚合物，可将纳米混悬液 直接用于生产膜剂的方法中，由此有助于其实施。
[0010] 出乎意料地，本申请人已成功研制简单且有效的方法，该方法使仅在一种或多种 活性成分包含于预期用于口服和/或含服途径的薄膜剂之前，将其粒度降低至纳米水平成 为可能。
[0011] 本发明的目标是提供薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，所述薄膜剂不具有现 有技术领域薄膜剂的缺点。所述膜随时间推移是均匀的（活性成分含量和外观）、稳定的， 特别是关于活性成分颗粒的大小，并且除用于其生产的水之外，避免使用任何溶剂。
[0012] 具体地讲，本发明的目标是提供可溶薄膜剂，通过应用纳米混悬液，使得能够避免 薄膜剂内活性成分的不均匀性，并且同时增加活性成分的生物利用度。
[0013] 根据本发明，术语"纳米混悬液"应理解为是极细研磨的活性成分在活性成分不 溶于其中的溶剂优选水中的混悬液，至少90%的所述活性成分的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm，优选低于800nm，并甚至更优选低于600nm的大小。颗粒的大小是通过激光-衍射 或者光散射粒度测定的。
[0014] 术语"生物利用度"预期意指达到全身循环的施用的药物剂量部分。
[0015] 因此，根据第一个主题，本发明涉及在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活 性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成 分的颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布，例如至少90%的所述颗粒 具有低于l〇〇〇nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小。
[0016] 用于生产根据本发明的组合物（特别是口分散膜剂）的成膜聚合物可以是天然来 源的，例如果胶、淀粉衍生物诸如支链淀粉（Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸盐。还可 使用基于纤维素的衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维 素或羟乙基纤维素，以及微晶纤维素。还可将可生物降解的亲水聚合物用于本发明的组合 物中，特别是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)(还称作聚维酮）；多元 醇例如聚乙二醇（PEGs)，也称作聚氧乙烯；以及改性淀粉。
[0017] 根据本发明，用于生产膜剂的聚合物基质可以是单一聚合物或者不同聚合物的不 同比率的混合物。
[0018] 用于本发明所述的组合物的活性成分是在水中和胃肠道液体中具有低溶解度的 活性成分。它们被分类为BCS分类法的II类和IV类，然而，不限于此。
[0019] 优选地，用于本发明所述的组合物中使用的活性成分可选自许多的已知药物类别 例如镇痛药、阿片剂取代产品、抗炎剂、抗心率失常药、抗生素类（包括青霉素类）、抗凝血 药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、免疫抑制剂、抗焦虑镇静药（安眠药和精 神安定药）、收敛药、肾上腺素能0受体-阻断剂、镇咳药、调血脂药、肌肉松弛药、血管扩张 剂和磷酸二酯酶抑制剂例如黄嘌呤类，但是不限于所述治疗剂类别。优选的活性成分包含 预期口服和/或含服施用的那些。
[0020] 根据本发明的一实施方案，将活性成分全部进行纳米研磨。由此，薄膜剂形式的 组合物包含完全纳米化的活性成分。在所述实施方案中，90%的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm、优选低于SOOnm并甚至更优选低于600nm的大小。通过激光-衍射或光散射粒度 测定颗粒的大小。
[0021] 根据本发明的另一变体方案，仅活性成分的一部分被进行纳米-研磨。其他部分 仅被分散于纳米混悬液中。优选地，纳米-研磨的活性成分部分是主要的（>50%重量/重 量）。
[0022] 根据本发明，还可考虑组合物包含具有不同溶解度的几种活性成分的混合物；具 有最差溶解度的活性成分是被至少部分纳米-研磨的，并且其他活性成分被分散于纳米混 悬液中。
[0023] 优选地，用于根据本发明的组合物中的活性成分是药物活性成分，其在水或胃肠 道液体中具有低溶解度，并且其以大约〇. 01% -80 %，优选1% -50% (重量/组合物的重 量）的量包含于组合物中。
[0024] 根据一具体实施方案，本发明涉及适合于口服施用的单位薄膜剂形式的口服药物 形式，其包含大约〇. Img-大约IOOmg活性成分/单位薄膜剂。
[0025] 还可将添加剂或赋形剂加入到根据本发明的组合物中。所述添加剂或赋形剂可包 括但不限于：湿润剂例如表面活性剂、多元醇型的增塑剂；消泡剂例如硅酮化合物，其通过 促进膜中气泡的消除，有助于膜剂的表面光滑；胶凝剂例如果胶凝胶、角叉菜胶和明胶，其 有助于维持组分的分散，包含化合物例如环糊精。
[0026] 在添加剂或赋形剂中，还可包括润滑剂、稳定剂、粘稠剂、染料、甜味剂、矫味剂、流 动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂和助滑剂。
[0027] 根据一具体实施方案，本发明的药物组合物包含一种或多种聚合物和至少一种活 性成分，以及各种赋形剂，所述赋形剂选自湿润剂（表面活性剂）、消泡剂，及其混合物，以 及任选的粘稠剂、矫味剂、甜味剂和/或染料。
[0028] 可用于本发明的消泡剂是硅酮衍生物。西甲硅油特别可用作消泡剂。然而，应用 消泡剂不限于应用西甲硅油，因此，可使用其他消泡剂。
[0029] 可用于本发明的粘稠剂是纤维素衍生物、明胶、天然或改良树胶或者其他聚合物 (其使增加水的粘度成为可能）。
[0030] 有利地，用于本发明药物组合物中的粘稠剂是纤维素衍生物。优选地，基于纤维素 的衍生物是羟丙基甲基纤维素。
[0031] 优选地，选择羟丙基甲基纤维素（HPMC)或羟丙甲纤维素，其表观粘度是3-15mPa. s，并甚至更优选3_6mPa. s，例如Pharmacoat (低粘度HPMC)，并可将其以纳米混悬液 的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地纳米混悬液的大约I. 0重量％至大约20. 0 重量％、并更有利地纳米混悬液的大约I. 〇重量％至大约10. 〇重量％的量，加入到成膜混 合物中。
[0032] 表面活性剂选自环境温度下是固体或液体的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、 聚山梨醋80或Montane 20,优选十二烷基硫酸钠。
[0033] 有利地，活性成分是磷酸二酯酶抑制剂，优选包含于水性纳米混悬液中的他达拉 非（tadalafil)。所述混悬液还包含作为粘稠剂的基于纤维素的衍生物，作为湿润剂的表面 活性剂和消泡剂。他达拉非优选是晶体形式的，颗粒大小（D(50))低于lOOOnm、优选低于 800nm并甚至更优选低于600nm。
[0034] 根据一变体方案，他达拉非是晶体形式的，颗粒大小（D(90))低于lOOOnm、优选低 于800nm并甚至更优选低于600nm。
[0035] 根据本发明的薄膜剂形式的组合物使得到其中活性成分是均匀分散的单位剂型 成为可能。患者易于服用所述单位剂型，由此，使改善治疗顺应性成为可能。它们在口中特 别是在粘膜上快速崩解，因此便于活性物质的快速起效。
[0036] 本发明还涉及制备用于口服和/或舌下使用的薄膜剂的方法。根据本发明的一般 方法，将活性成分混悬于溶剂（其在该溶剂中不溶解）中，然后纳米化。将成膜聚合物加入 到得到的纳米混悬液中，然后使得到的组合物形成为薄膜剂。
[0037] 因此，根据制备根据本发明组合物的方法，接连地：
[0038] -将活性成分混悬于其在其中不溶解的溶剂中，
[0039] _研磨活性成分颗粒，
[0040] -加入至少一种成膜聚合物，
[0041] -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。
[0042] 根据一具体实施方案，所述方法包含下述步骤：
[0043] a/将活性成分混悬于所述活性成分在其中不溶解的溶剂中；
[0044] b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂；
[0045] c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于800nm 并甚至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50));
[0046] d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂混合；
[0047] e/将步 骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜；
[0048] f/干燥膜，并任选地将其切开。
[0049] 首先，将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中。所述溶剂可以是任何性质的，有 机或无机的。优选地，用于本发明的溶剂是水。还可将一些赋形剂加入到该混悬液中。
[0050] 优选地，但非限制的，将使得活性成分良好分散的湿润剂加入到所述混悬液中。所 述湿润剂可以是不同性质，但优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠或其衍生物。表面 活性剂占纳米混悬液重量的0. 1 % -5 %、优选0. 3 % -3 %，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0051] 还可加入消泡剂，以防止显著的泡沫形成。所述物质例如是硅酮衍生物特别是西 甲硅油，但可以是性质非常不同的。
[0052] 可以以纳米混悬液的大约0. 01重量％至大约5. 0重量％、更有利地以纳米混悬液 的大约0. 02重量％至大约I. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约0. 05重量％至 大约0.5重量％的量，将用于药物组合物的消泡剂加入，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0053] 还可加入粘稠剂，以便于活性成分颗粒保持于混悬液中。可将任何改变粘性的聚 合物用于所述目的。
[0054] 其可以以纳米混悬液的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地以纳米混悬 液的大约I. 0重量％至大约20. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约2. 0重量％至 大约10. 0重量％的量加入，所述％表示相对于纳米混悬液的总重量。
[0055] 随后，将得到的混悬液引入到湿法纳米球磨机中。所述设备使得活性成分颗粒通 过机械作用而被研磨。确定大小的不溶球珠撞在一起，并将活性成分颗粒碎裂成最小尺寸。 研磨球的大小是低于Imm并优选低于800 y m，优选低于600 y m。
[0056] 优选地，待研磨的混悬液以闭路循环在纳米粉碎机中循环，以便研磨尽可能有效。
[0057] 当获得低于lOOOnm、优选800nm并更优选600nm的活性成分的平均粒度（D(50)) 时，停止研磨。
[0058] -旦产生纳米混悬液，加入成膜聚合物，并在搅拌下，加入任选的允许薄膜剂生成 的其他赋形剂。还可加入另一种活性成分或者已存在于纳米混悬液中的活性成分的非纳米 研磨的颗粒。一旦已得到均一混合物，就将混悬液浇铸在衬底上，然后在烘箱中干燥。随后， 将产品从衬底剥离，并切成所需的大小，这使形成单位膜剂（即待服用的单位）成为可能。
[0059]优选地，但非限制地，根据本发明的膜剂具有1 % _5 % (w/w)、优选低于4. 5 % (w/ w)、并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。低的最终含水量促进膜剂的随时间推移的 稳定性。
[0060] 本发明还涉及组合物用于生产药物的用途，所述药物用于施用至多20mg他达拉 非/天的最大总剂量，用于在需要所述治疗的患者中治疗性功能障碍。
[0061] 本发明不仅限于上文明确阐述的示例性实施方案。 实施例：
[0062] 在下文的实施例中，百分数是重量/重量百分数。
[0063] 通过图1的流程图，概括表述了下面实施例中所用的方法。
[0064] 实施例1.他达拉非纳米研磨的混悬液的制备
[0065] 以下述方法，制备含有500mg他达拉非的水性混悬液。
[0066] 在环境温度下、在适当容器中，并在利用海洋叶轮的搅拌下，将HPMC603混悬于水 中。然后，仍在搅拌下，加入十二烷基硫酸钠和西甲硅油乳液。最后，在搅拌下，将活性成分 加入到该混合物中，直到得到视觉上均匀的混悬液。
[0067] 表面活性剂十二烷基硫酸钠被加入以有助于他达拉非的悬浮。
[0068] 消泡剂西甲硅油被加入混悬液中以防止任何气泡形成。
[0069] 粘稠剂基于纤维素的衍生物HPMC603也被引入，以有助于混悬液中活性成分的 维持，并提高研磨效率。表1中，描述了研磨混悬液的配方。
[0071] 表1:膜剂的最终配方
[0072] 在适当大小的容器（大体积的不锈钢烧杯）中，制备所述混悬液，并利用叶轮式混 合机（IKA海洋叶轮混合机）混合，持续得到均匀混悬液所需量的时间，混合时间总计是大 约1小时。
[0073] 然后，将所述混悬液在湿法球磨机中进行纳米研磨，直到得到其分散相的粒度分 布具有低于1000 nm的最大尺寸（纳米尺寸）的混悬液。
[0074] 实施例2 : 口分散的他达拉非膜剂的制备
[0075] 然后，将实施例1中得到的混悬液用作生产口分散膜剂的基础。
[0076] 向所述混悬液中，加入用于形成膜的聚合物（所述聚合物是支链淀粉）、作为增塑 剂的甘油和梓檬矫味剂。
[0077] 表2中描述定量配方。
[0078]
[0079] 表2:膜剂的最终配方
[0080] 将由此得到的组合物浇铸在衬底上，并将由此形成的膜在烘箱中干燥至大约 5% -10 %的水平。
[0081 ] 实施例3 :切割口分散的他达拉非膜剂
[0082] 然后，一旦干燥，就利用打孔机，将所述膜剂切成所需大小。常规地，切开的膜剂的 大小是宽l _2mm，长2_3mm〇
[0083] 将所述方法应用至实施例2中形成的膜剂。表3中描述了 2mm宽和3mm长的纳米 化他达拉非的单位膜剂的最终百分数配方。
[0086] 表3 :2mm宽和3mm长的纳米化他达拉非的单位膜剂
[0087] 实施例4 :干燥膜剂的百分数组合物
[0088] 根据实施例1、2和3中所述的相同策略，制备表4中所示的膜剂。
[0089]
[0090] 表4 :膜剂的百分数组合物
[0091] 两种类型的膜剂衍生自所述组合物，一种膜剂的活性成分被微粉化，且第二种膜 剂的活性成分被纳米化。
[0092] 利用Karl Fisher方法（Mettler Toledo仪器），测量这些膜剂的最终含水量。
[0093] 利用使用激光衍射的粒度分析仪（Mastersizer 2000)，测量这些膜剂的D50和 D90粒度，以测量纳米化和微粉化的活性成分的颗粒大小。
[0094] 下面的表5中提供对应于表4组合物的这些膜剂的D50和D90粒度值和最终含水 量。
[0095]
[0096] 表5 :两种膜剂的所用活性成分的粒度和最终含水量
[0097] 所沭两种类塑腊剂的药代动力学数据（测试1 :微粉化的他汰柃非和测试2 :纳米 化的他汰柃非）
[0098]
[0099] 表6 :两种类型膜剂（微粉化的和纳米化的他达拉非）的药代动力学数据
[0100] 上面表6中集合了包含微粉化和纳米化他达拉非的两种膜剂的比较药代动力学 数据的值。
【主权项】
1. 在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含 服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重 量％具有这样的粒度分布：至少90%的所述颗粒具有低于lOOOnm、优选低于800nm且甚至 更优选低于600nm的大小。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所有药物活性成分颗粒具有这样的粒度分布： 至少90%的所述颗粒具有低于1000]11]1、优选低于800111]1并甚至更优选低于600111]1的大小。3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述活性成分属于BCS分类法的II类和 IV类。4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物，特征在于其还包含赋形剂，该赋形剂 选自湿润剂、增塑剂、消泡剂、胶凝剂、包含化合物、润滑剂、稳定剂、染料、甜味剂、矫味剂、 流动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂、助滑剂及其混合物。5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物，特征在于所述聚合物选自果胶、改性 淀粉、淀粉衍生物诸如支链淀粉、海藻衍生物例如藻酸盐、微晶纤维素、基于纤维素的衍生 物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素、可 生物降解的亲水聚合物、聚乙烯醇、改性聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)、多元醇例如聚 乙二醇（PEGs)及其混合物。6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物，其是含有大约0.Img至大约IOOmg活 性成分的薄膜剂形式的单位口服药物形式。7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的组合物，特征在于其含有另外的活性成分。8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其具有1% -5% (w/w)、优选低于 4.5% (w/w)并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。9. 制备权利要求1-8中任何一项所述的组合物的方法，根据所述方法，接连地： -将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中， _研磨活性成分颗粒， -加入至少一种成膜聚合物， -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。10. 如权利要求9所述的用于制备组合物的方法，其包括下述步骤： a/将活性成分混悬于该活性成分不溶于其中的溶剂中； b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂； c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于SOOnm并甚 至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50)); d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂均匀混合；e/将步骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜； f/干燥膜，并任选地将其切开。11. 权利要求9或10所述的方法，其中所述溶剂是水。12. 根据权利要求1-8中任何一项所述的或者如权利要求9-11中任何一项所述制备的 组合物用于治疗性功能障碍的用途，所述组合物含有至多20mg他达拉非。
【专利摘要】本发明涉及在水和胃肠道液体中溶解性差的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布：至少90％的所述颗粒具有低于1000nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小，并且涉及制备该组合物的方法和其用途。
【IPC分类】A61K9/14, A61K31/4985, A61K9/00
【公开号】CN104902873
【申请号】CN201380064313
【发明人】C·赫里, V·比约埃, P·乌里
【申请人】爱的发公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】EP2928452A1, US20150359735, WO2014091134A1
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