四环素局部制剂、其制备及用图
四环素局部制剂、其制备及用图
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及一种药物组合物、其制备方法以及其治疗各种疾病的用途。更具 体而言，本发明涉及四环素类化合物（特别是米诺环素）的稳定制剂和施用该制剂以用于 在感染或炎症的治疗中局部使用以及用于皮肤、眼或神经系统疾病的治疗。
【背景技术】
[0002] 痤疮是皮肤科临床实践中最常见的病症之一。其几乎在一定程度上影响到所有青 少年和年轻成人。如Anthony Mancini所提出的，痤疮的影响并不限于皮肤--青少年和年 轻成人的痤疮病变通常发生在高度情绪敏感的时间，并可能造成严重的心理痛苦、抑郁，甚 至使自杀风险上升（Anthony Mancini ;Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne ；Johns Hopkins Adv Stud Med, volume 8(4),100-105(2008))〇
[0003] 在过去的约30年间，米诺环素已成为最广泛处方的针对痤疮的口服抗生素治疗 之一。其在30多年前首次被引入美国，并已有不同剂型，如胶囊、片剂、注射用冻干粉和悬 浮液（现已停止使用）。米诺环素还已被配制为用于牙周病治疗的缓释粉末（PLGA微球）。 在英国，盐酸米诺环素还有用于牙周病的凝胶（Dentomycin凝胶）制剂。
[0004] 米诺环素具有独特的生物活性特征：它同时具有抗菌和抗炎特性。其最初作为用 于各种感染性疾病的广谱抗生素推出。除抗菌活性外，米诺环素也被研宄用于新的适应症， 例如其在神经系统疾病中作为潜在的神经保护剂和在眼科疾病中的使用。然而，米诺环素 也与某些副作用相关，特别是在长期使用和高剂量下。两篇最近的评论文章提供了对米诺 环素在临床应用中的疗效和副作用的全面综述。
[0005] Leon Kircik (J of Drugs in Dermatology, Nov 2010)评论并比较了米诺环素和 多西环素在中度至重度炎性痤疮患者中的疗效和安全性。
[0006] Falk Ochsendorf(Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J Clinical Dermatology, 2010)注意到，与第一代四环素相比，米 诺环素在人群中具有更好的药代动力学特征（几乎100%的口服生物利用度），并且与多西 环素相比，其没有光毒性。但是，作者认为，与其他四环素类相比，米诺环素具有上升的严 重副作用风险：例如，其在治疗第一周可能诱发影响肝、肺、肾或多个器官的过敏反应（伴 有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应[DRESS]综合征），并在长期治疗时可能导致自 身免疫反应（系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎）。另外，与其他四环素类相比，如眩晕等 CNS(中枢神经系统）症状更常与米诺环素一起报道。使用米诺环素的长期治疗也可能诱发 皮肤或其他器官的色素沉着过度。取决于处方行为，痤疮丙酸杆菌对米诺环素的耐受性也 会发生。该作者得出结论，考虑到米诺环素的疗效（通过口服）、其副作用特征（来自全身 暴露）、耐受性、价格和替代物，其不再被认为是痤疮治疗中的一线抗菌药。
[0007] 已经提出，在反复口服时，米诺环素会在皮肤结构中积聚，因而赋予其抗菌和消炎 活性。如上所述，治疗持续时间和剂量受到潜在的副作用的限制。这些副作用显而易见地 可直接归因于其全身性接触。全身性接触是痤疮治疗中的剂量和持续时间限制因素。
[0008] 对于痤疮治疗，我们已经了解到，出于以下原因，是希望有米诺环素的局部制剂 的：首先，其将在有需要的疾病部位提供米诺环素的靶向递送，其次，同时也更重要的是，局 部施用将显著降低（或潜在地消除）米诺环素的全身性接触。可以合理预期的是，较低的 米诺环素全身性接触将使其副作用大大降低，实现更长期治疗的可能性（长于目前口服治 疗所处方的12周），并减少一些当前与口服制剂相关的禁忌症。
[0009] 目前尚未有任何商业上成功的痤疮治疗用米诺环素局部制剂的报道。开发米诺环 素的局部制剂的主要挑战在于其化学性质：其在溶液形式下是不稳定的，并且也对湿气、温 度和光敏感。最经常报道的杂质通过米诺环素在C-4处的差向异构而形成，其导致形成米 诺环素的4-表米诺环素立体异构体，4-表米诺环素立体异构体是美国和欧洲药典中以规 定限制列出的一种米诺环素相关物质。4-表米诺环素和米诺环素的结构提供如下：
[0011] 因此，尚不可能配制含有稳定溶解形式的米诺环素的局部制剂。牙周局部米诺环 素凝胶（Dentomycin凝胶；1%米诺环素凝胶，在英国临床使用）必须在冷藏温度存储，大概 就是由于稳定性问题。以下是本领域相关技术的简要描述。
[0012] 美国专利申请US 2008/0188446A1 (及其中的参考文献）简明地描述了本领域的 现有技术，并得出结论：过去的尝试均未充分解决四环素的稳定性和为此类化合物提供稳 定的局部制剂。US2008/0188446A1描述了一种混入环甲硅油、ST-Elastomer 10和肉豆蔻 酸异丙酯的米诺环素和多西环素制剂。虽然该制剂可能对API提供一定的稳定性，但其含 有肉豆蔻酸异丙酯，后者是一种已知的致粉刺性物质，因而限制了其在痤疮治疗中的可用 性。
[0013] TO 2011/039637A2和美国专利申请2010/0310476A1描述了精心设计的用于 四环素类泡沫制剂的方法和复杂成分。上述申请所要求保护的泡沫制剂尽管具有一定 的稳定性，但可能无法在治疗持续时间内将活性物质以一致量递送至施用部位。其还需 要额外的复杂的层，以使用泡沫泵递送药物制剂。类似地，US 2011/0281827 Al和US 2012/0087872A1需要使用泵来递送泡沫制剂。
[0014] 美国专利申请2012/0093876A1描述了供眼科使用的盐酸米诺环素在油中和在凡 士林中的悬浮液制剂。其得出结论：油悬浮液中的盐酸米诺环素在两个月后不稳定，伴有颜 色改变。然而，这些研宄者认为凡士林基软膏悬浮剂认为足够稳定可供进一步研宄。我们 发现，令人惊讶的是，米诺环素实际上可以被稳定化，例如，悬浮液油凝胶制剂（下文中将 更充分地描述详细情况）在环境温度在进行稳定性测试的一年间十分稳定。
[0015] 我们已经意识到，对于下述四环素类化合物局部制剂仍然存在医疗需求：稳定、实 用、商业上可行并易于制造和易于使用，特别是（但不排他地）包含米诺环素和多西环素， 尤其是包含米诺环素，所述制剂可以施用于需要治疗感染或炎症和治疗皮肤科、眼科和神 经系统疾病的患者。
【发明内容】
[0016] 在一个总体方面，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚 合物胶凝剂。四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在制剂中处于 悬浮的形式。液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。胶凝剂优选为聚合 物烃胶凝剂。四环素优选具有小于或等于约20微米的粒径（D90)。
[0017] 不溶解或基本上极少溶解四环素的液体介质适合为下述介质：经HPLC测定，引起 在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中。
[0018] 根据一个方面，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0019] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物；
[0020] 液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0021] 聚合物烃胶凝剂。
[0022] 优选的是，该四环素的粒径小于或等于20微米。
[0023] 在另一个方面中，本发明提供一种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素 悬浮液制剂，该组合物主要由药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性 液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂组成，其中：
[0024] 疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5 %的四 环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时引起少于4% 的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0025] 在另一个方面中，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0026] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或变体；
[0027] 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0028] 稠化该悬浮液的聚合物烃胶凝剂。
[0029] 在另一个方面中，本发明提供一种治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法包括对需 要这种治疗的对象局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0030] 本发明还涉及一种治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，疾病的特征为痤疮，特别是 寻常痤疮，或酒渣鼻。
[0031] 本发明还提供一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的对 象的眼睛的表面局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0032] 在本发明的局部悬浮液制剂中，四环素优选为米诺环素，特别是结晶米诺环素游 离碱。
[0033] 本发明还提供将此处限定的本发明的制剂用作药物，特别是用于治疗皮肤感染或 炎症，如痤疮，尤其是寻常痤疮，或酒渣鼻。此处所限定的本发明的制剂也可以用于治疗眼 科疾病或状况。
[0034] 在一个优选方面中，本发明的制剂不包含矿脂或石油冻。本发明的制剂优选为凝 胶的形式。优选的制剂可以描述为悬浮液油凝胶制剂。优选的制剂在用手指尖施用于皮肤 时容易涂开，并且也能够容易地从挤压管中挤出。
[0035] 优选的是，局部悬浮液制剂可以包括以下特征中的一个或多个。例如，四环素的 D90粒径的值可以为约4微米~约10微米。四环素的D 90粒径的值可以为约4微米~约 10微米，并且D50粒径的值可以为约1微米~约5微米。四环素的D90粒径的值可以为约 4微米~约10微米，D50粒径的值可以为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值可以为约 0.5微米~约1.5微米。
[0036] D10、D50和D90表示粒径分布，并且分别指样品中全部颗粒的10%以下、50%以下 和90%以下的颗粒体积分布。如本领域技术人员所将理解的，粒径分布通常使用激光衍射 来测量。在本申请中，粒径分布利用Malvern K MasterSizer 2000LASER衍射仪来确定。
[0037] 四环素可以是米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐或水合物或多晶型 物。组合物中米诺环素的浓度可以为全部组合物的约0.05重量％~约10重量％。米诺环 素可以为任何适当形式，一种优选的形式是结晶米诺环素游离碱。
[0038] 本制剂的一个优点在于其与现有技术的制剂相比的稳定性，尤其对于随时间推移 的变色和杂质量（包括活性物质的分解产物，如4-表米诺环素）。本发明的制剂在环境温 度（25°C )下在至少1年内是稳定的（就上述特征而言）。
[0039] 包含米诺环素的局部悬浮液制剂优选具有下述浓度的4-表米诺环素，即，如通过 HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60%相对湿度（RH))和在加速（40°C /75% RH)稳定性 条件下存储6个月后不大于4%。或者，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具有下述的米诺环 素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在40 °C /75 % RH存 储一个月时，产生小于3%的4-表米诺环素。优选的是，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具 有下述的米诺环素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在 40°C /75% RH存储三个月时，产生小于4%的4-表米诺环素。此外，如通过HPLC分析所测 定的，在实时（25°C /60% RH)稳定性条件下存储12个月后，包含米诺环素的悬浮液制剂可 以具有不超过4% 4-表米诺环素的浓度。以上表达的百分比均以米诺环素的重量计。
[0040] 在该局部悬浮液制剂中，液体介质可以为非致粉刺性液体介质。非致粉刺性液体 介质可以是矿物油、轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。非致粉 刺性液体介质可以例如为矿物油。
[0041] 非致粉刺性液体介质的特征可在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时 后少于5 %的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，若将米诺 环素用作活性成分，则在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素。优选的是，矿物 油可以构成该悬浮液制剂的约70%~约90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少 90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少70%。
[0042] 聚合物烃胶凝剂可以是任何适当的胶凝剂，并且优选为市售的VcrsagdK M(200、 500、750或1600)，或者包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶。
[0043] 该局部悬浮液制剂可以不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强剂 发挥作用的赋形剂。在一个优选方面中，本发明的制剂不含肉豆蔻酸异丙酯。
[0044] 该制剂优选也不含引起四环素活性成分溶解的化合物。引起四环素活性成分溶解 的化合物可以包括水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。
[0045] 液体介质或载体可以是非致粉刺性介质或载体与致粉刺性介质或载体的组合，其 中非致粉刺性介质或载体以比致粉刺性介质或载体更大的量存在。
[0046] 局部悬浮液制剂优选不是泡沫，并且也优选是不起泡的。其优选不含起泡助剂。本 发明的制剂优选不含抛射剂。
[0047] 该局部悬浮液制剂可以还包含防晒剂、香料和着色剂或染料中的一种或多种。
[0048] 在本发明的一个优选方面中，该制剂不含硅酮增稠剂，尤其是不含疏水性、非吸湿 性硅酮增稠剂。
[0049] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法可以包括对需要 这种治疗的对象局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。该疾病的特征可以是痤疮或酒渣 鼻。
[0050] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗眼科疾病或状况的方法，该方法包括对需要这种 治疗的对象的眼睛的表面局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。
[0051] 在另一实施方式中，该局部悬浮液制剂可以主要由以下成分构成：药用有效量的 米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺 性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防 晒材料中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0052] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解米诺环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0053] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质，和稠化该组合物 的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于非致粉刺性 液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述 的特征中的一种或多种。
[0054] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环 素悬浮液制剂。该组合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的液体介质和稠化该组合物的胶凝剂。该 液体介质的特征在于（a)引起在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中， 和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成 分时）。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0055] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗寻常痤疮的局部米诺环素组合物。该组 合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型 物、不溶解或极少溶解米诺环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂。优 选的是，如通过HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60% RH)和在加速（40°C /75% RH)稳 定性条件下存储6个月后该组合物含有小于4 %的4-表米诺环素。载体试剂可以包含能将 米诺环素保持为悬浮形式使得悬浮形式的米诺环素的溶解度不大于5%的疏水性溶剂。该 疏水性液体介质的特征可以在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时后少于5% 的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，在室温存储1个月 时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0056] 在另一个总体方面中，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物、非致粉刺性液体介质和聚合物烃胶凝剂。四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物在该制剂中处于悬浮形式。非致粉刺性疏水性液体介质不 溶解或基本上极少溶解该四环素。聚合物烃胶凝剂稠化该悬浮液。
[0057] 该局部悬浮液制剂可以包括此处所述的特征中的一种或多种。
[0058] 本发明的优选的方面将在以下描述中阐述，应当理解，提供这些是为了说明本发 明而非对其进行限制。本发明的其他特征和优点将由说明书和权利要求书而明白。
【具体实施方式】
[0059] 本发明涉及一种用于局部施用的四环素悬浮液制剂，其包含属于四环素类化合物 的活性化合物或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，其基本上被稳定为在适当的液体 介质中的悬浮液，在所述适当的液体介质中所述四环素不具有溶解性或具有基本上极小的 溶解性，并且所述适当的液体适于对需要治疗感染或炎症或者皮肤病或眼科疾病的人局部 施用。该悬浮液介质优选由非致粉刺性液体构成，适于局部施用，并且例如选自美国食品药 品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表中。在一个特别优选的实施方式中，悬浮 液介质选自矿物油或类似的油。在一个更优选的实施方式中，该悬浮液介质与胶凝剂混合， 所述胶凝剂包含胶凝的矿物油，如市售的Vcrsagd?_ M ( Vcrsagd? M750，例如，含有白矿物油 (90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀共聚 物（1%~2. 5% )和丁基化羟基甲苯（〈0? 1% )的混合物）。
[0060] 致粉刺性成分被各种定义为（a)倾向于堵塞毛孔（特别是通过形成黑头）的成 分，和（b)倾向于产生或加重痤疮的成分。据文献报道，致粉刺性赋形剂在其致粉刺性方面 可能有所不同，一些赋形剂高度致粉刺，一些中度致粉刺，而另外的则轻微致粉刺。此处所 用的非致粉刺性成分是不倾向于堵塞毛孔和/或产生或加重痤疮的成分。
[0061] 在一个方面中，本发明涉及一种四环素类化合物的局部制剂，其包含被稳定为在 适当的介质中的悬浮液的至少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，在该 适当的介质中该四环素不具有溶解性或具有基本上极小的溶解性，并且该适当的介质适于 对需要治疗感染或炎症或者眼科疾病的人局部施用。优选的是，该四环素类化合物包括米 诺环素和多西环素。更优选的是，该四环素具体为米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。在一个优选方面中，该悬浮液介质由非致粉刺性液体介质构成，适于局部施用， 并且选自美国食品药品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表。特别优选的是，该 悬浮液介质选自矿物油或类似的油。该悬浮液介质可以与胶凝剂混合，所述胶凝剂 包含胶 凝的矿物油，如市售的Versagd? M(白矿物油+乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物+ 丁烯/乙烯/ 苯乙烯共聚物+作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯的混合物）。
[0062] 本发明还涉及一种通过对需要这种治疗的人或动物施用该四环素悬浮液制剂而 治疗皮肤或眼科疾病的方法。在一个方面中，将该四环素悬浮液制剂对需要这种治疗的对 象每日施用两次。在另一个方面中，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每日施用一次， 在每晚睡前。作为另外一种选择，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每晚睡前施用，然 后在早上局部施用过氧化苯甲酰。或者，在悬浮液制剂中，将该四环素类化合物与如类视色 素类化合物等其他抗痤疮活性剂组合。在另一个方面中，在悬浮液制剂中将该四环素类化 合物与防晒剂组合。
[0063] 该四环素悬浮液制剂可以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构 成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种 胶凝聚合物。会理解由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物可能 随时间推移而包含该四环素活性成分的某种降解产物。因此，在另一个方面中，该组合物可 以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质、胶凝剂和该四环素活性成分的某种降解产物 构成。还会理解，由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物也可以包 含致粉刺性液体介质，所述致粉刺性液体介质以对于使用该具有致粉刺性试剂的制剂的个 体不会导致可测量或可注意到的致粉刺效果的量存在。如上所述，随时间推移，该试剂可能 包含四环素活性成分的某种降解产物。因此，该组合物可以由四环素活性成分、非致粉刺性 液体介质、胶凝剂、一定量的致粉刺性液体介质和该四环素活性成分的某种降解产物构成。
[0064] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分 可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性 液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解， 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质和稠化组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮液制剂可以还包含并非旨在充当载体或 稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的 防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类，如亚佛苯酮、羟苯甲酮和二羟苯酮；水杨 酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。
[0065] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当该四环素活性成分的载体的少量致粉刺性液 体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环 素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝 剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解，主要由四环素活性成分、充当处 于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当处于悬浮形式的该四 环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮 液制剂可以还包含并非旨在充当载体或稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着 色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类， 如亚佛苯酮、轻苯甲酮和二轻苯酮；水杨酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化组合物的 胶凝剂构成的该组合物可以还包含降解产物4-表米诺环素。
[0066] 本发明的四环素悬浮液制剂含有如通过在实时（25°C /60% RH)和在加速 (40°C /75% RH)稳定性条件下存储的样品的HPLC分析所测定的基本上稳定为悬浮液的至 少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物。优选的是，如上所述，在实时和加 速稳定性条件下存储6个月后至少90%的活性四环素化合物得到保留。更优选的是，如上 所述，在实时稳定性条件下存储12个月后至少90 %的活性四环素化合物得到保留。优选的 是，当四环素悬浮液含有米诺环素作为活性四环素时，稳定化也通过如由HPLC分析所测定 的4-表米诺环素的水平来确定。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6 个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过6 %的4-表米诺环素。优选的是，如上所述，在 实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过5 %的4-表米 诺环素。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮 液制剂含有不超过4%的4-表米诺环素。更优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件 下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过3 %的4-表米诺环素。进而更优选的 是，如上所述，在实时稳定性条件下存储12个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过4% 的4-表米诺环素。
[0067] 本发明的悬浮液制剂可以含有0. 01重量％~20重量％的活性四环素化合物。优 选的是，该悬浮液制剂含有〇. 05重量％~10重量％的活性四环素化合物。
[0068] 该四环素悬浮液制剂是指适当地含有小于5重量％的溶解的活性四环素的制剂。 优选的是，该四环素悬浮液制剂含有小于1重量％的溶解的活性四环素。更优选的是，该四 环素悬浮液制剂含有小于〇. 5重量％的溶解的活性四环素。溶解的活性成分的量通过HPLC 分析确定。
[0069] 本发明的悬浮液制剂优选包含特定粒径的活性四环素。优选的是，悬浮的活性四 环素的粒径小于或等于20微米。在一个优选方面中，悬浮的四环素颗粒的90%的粒径小于 10微米。优选的是，粒径为约2微米~约10微米，更优选为约3微米~约8微米，这是使四 环素活性成分最优地渗透至皮肤中的范围。对于约8微米~10微米之上的粒径，其被认为 即便对于皮肤有任何渗透，该渗透也是非常少的，而对于约2微米~3微米之下的粒径，其 可能过多地渗透到皮肤中，使得米诺环素的血液水平高于所期望的。此外，如果粒径过小， 则一些四环素活性成分可能溶解或者进行降解的可能性增加。因此，优选的是，D90值可以 是约2微米~约10微米的值。因此，D90可以为2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微 米、8微米、9微米或10微米。粒径选择中的一个重要因素在于，有足量的颗粒为约2微米~ 约8微米，从而充分渗透至皮肤中。
[0070] 使用两批不同粒径分布的米诺环素活性成分制备制剂。这两批均被认为适合用作 本发明的局部悬浮液制剂中的米诺环素活性成分。粒径分布如下：
[0072] 本发明人使用上述两批米诺环素成分制备了实施例1的制剂。存储指定时间后使 用Malvern Mastersizer 2000测得的粒径参数提供如下
[0073]
[0074] 以上数据指出，配制过程中和存储后米诺环素的粒径基本上保持相同。
[0075] 因此，在本发明的一个方面中，四环素活性成分的D90值为约4微米~约10微米 的单值。例如，D90可以为4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米或10微米，或者其 间的分数值，如本领域技术人员所知。在本发明的另一个方面中，四环素活性成分的D90值 为约4微米~约10微米的单值，并且D50值为约1~约5的单值。在本发明的另一个方面 中，四环素活性成分的D90值为约4~约10的单值，D50值为约1~约5的单值，并且DlO 值为约〇. 5~约1. 5的单值。
[0076] 上述粒径分布应理解为是指制剂中所使用的活性成分的粒径和悬浮液制剂中所 存在的活性成分的粒径。因此，在摇动或配制时破碎成颗粒的具有D90、D50、DlO或一般粒 径的颗粒的松散团聚物意在包含于本发明中，因为悬浮液中的颗粒是在此处所述的粒径范 围内并预期提供所期望的疗效。用于制剂中的颗粒可以被轻轻摇动，以减少任何有意或无 意形成的团聚物。四环素颗粒的粒径和粒径分布可以利用Malvern Mastersizer来测量。 该测量可以对配制前的活性成分或者对悬浮液制剂本身进行。
[0077] 四环素类包括来自该大类化合物的所有相关化合物，如本领域技术人员所知。优 选的是，四环素为多西环素或米诺环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。更优 选的是，活性四环素是指米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。该悬浮液制剂 优选含有〇. 01重量％~20重量％活性四环素化合物。更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 05 重量％~10重量％活性四环素化合物。进而更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 1重量％~ 10重量％米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。
[0078] 米诺环素略溶于水、微溶于醇、几乎不溶于氯仿和醚，并可溶于碱金属氢氧化物和 碳酸盐的溶液。米诺环素高度敏感，应存储在密闭容器中并使其免于光照以防止降解。米 诺环素的不稳定性描述于US 20130064777中，更多细节可以参见该文献，将其内容作为整 体并入本说明书中以便于选择与四环素类一起使用的赋形剂，其中报道了相容性研宄，其 证明了各种亲水性溶剂与米诺环素不相容，而疏水性润肤剂和蜡与米诺环素相容，但石榴 籽油除外。US 20130064777也报道了所有脂肪醇及脂肪酸（如硬脂酸、油酸、棕榈酸）表面 活性剂（蔗糖脂肪酸酯，不过它们不是全部溶解于油）和一些添加剂（气相二氧化硅和薄 荷醇）与米诺环素相容。异硬脂酸、Ethocel?和二氧化钛、聚山梨酯、山梨糖醇酯(Span?)、 聚氧乙烯烷基醚（Brij?)、PEG硬脂酸酯（Myrj?) 被报道与米诺环素不相容。该公报还报 道，添加水造成米诺环素迅速降解，添加抗氧化剂（a -生育酚、BHA/BHT和没食子酸丙酯） 也不能防止这种降解。该公报得出结论：在水存在下相容的赋形剂变得不相容，并且添加抗 氧化剂不能补救这一结果。
[0079] 本发明还涉及不溶解四环素类化合物的非致粉刺性液体介质用于制备悬浮液制 剂的应用。优选的是，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介质是指矿物油、轻矿油、其他非 致粉刺性油和极少致粉刺性油。在一个优选方面中，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介 质是指矿物油。在一个优选方面中，四环素悬浮液制剂含有70%~90%矿物油。在一个更 优选的方面中，四环素悬浮液制剂含有约90%矿物油。矿物油可以由矿物油本身与作为第 二成分（如处于聚合物烃凝胶形式的胶凝剂）的成分的矿物油的组合构成。
[0080] 优选的是，该聚合物烃胶凝剂为矿物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚 物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯 烃单体，特别是Ci~C 1(|或C C 6或C 2~C 4烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是C C 1(| 或Ci~C 6或C 2~C 4苯基烯烃单体。
[0081] 该一种或多种共聚物可以包括乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物，和/或该一种或多种 共聚物可以包含丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物。
[0082] 该悬浮液制剂可以还包含抗氧化剂、特别是丁基化羟基甲苯。
[0083] 在一个优选方面中，该聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙 烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。
[0084] 优选的是，该胶凝剂包含聚合物烃凝胶，如市售的Vcrsagcl? M(Versagel含有白矿 物油（90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀 共聚物（1%~2. 5% )的混合物），或此类相似胶凝剂。令人惊讶的是，如上所述，在使用特 定粒径的活性四环素时，在约1年的时间内未观察到活性四环素化合物的团聚物。
[0085] 可选择其他非致粉刺性液体介质代替矿物油，或者作为其补充。非致粉刺性液体 介质基于其使四环素保持悬浮的能力而进行选择，即，非致粉刺性液体极少地溶解或者不 溶解该四环素化合物。通过选择极少地溶解或不溶解该四环素化合物的液体介质，四环素 化合物的稳定性得到提高。确定特定液体介质是否极少地溶解或不溶解该四环素化合物的 程序是公知的。具体而言，适当的液体介质通过以下方式而选择：（1)测试四环素活性剂在 各种液体介质溶剂中的溶解度，（2)确认不溶解或极少地溶解该四环素活性剂的那些液体 介质溶剂，然后（3)将这种不溶解或极少地溶解该活性剂的液体介质溶剂包含在该组合物 中。优选的是，该四环素化合物完全不溶于或极少地溶于包含该液体介质的组合物。适当 的液体介质的实例包括矿物油、石蜡油、脂肪酸（如蓖麻油/花生油）、葵花籽油、轻矿油、角 鲨烯、角鲨烷、甘油三酯、单酯和二酯、分馏的椰子油和硅油。应当理解，以上针对非致粉刺 性液体介质的测试方案可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介 质中的溶解程度是否适合。
[0086] 具体而言，非致粉刺性液体介质可以包括（a)引起在室温2小时后少于5%的四环 素活性成分溶解在该介质中和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环 素（当将米诺环素用作活性成分时）的任何液体介质。应当理解，以上针对非致粉刺性液 体介质的测试规范可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介质中 的溶解程度和4-表米诺环素的形成是否适合。
[0087] 除了包含非致粉刺性液体介质赋形剂以外，应当理解，该制剂也可以包含致粉刺 性液体介质赋形剂。例如，据报道，轻度致粉刺性赋形剂可以包含在制剂中，当以稀浓度使 用时不产生问题。此类轻度致粉刺性赋形剂包括鳄梨油、玉米油、D&C红4、6、7或8号、硬 脂酸甘油酯、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂醇和红花油。具有高度或中度致粉刺性排名的其他致 粉刺性液体介质当然也可以以足够小以至不引起痤疮的量用于该制剂中。
[0088] 本发明的一个目的是防止四环素活性成分显著降解，当该化合物处于溶液中时会 发生显著降解。为避免此类降解，所述制剂通常不包含水、亲水性溶剂或润肤酯。因此，该 制剂的特征可以为不含足以导致四环素溶解或四环素降解的量的水和/或亲水性溶剂和/ 或润肤酯。
[0089] 该制剂的特征也可以在于不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强 剂发挥作用的赋形剂。具体而言，该制剂不含其量导致四环素以不合期望的水平进入血液 中的渗透增强剂。换言之，该制剂可以包含极小程度地作为渗透增强剂发挥作用但其主要 为另一目的而存在（例如为了稠化该制剂或作为载体）的赋形剂，但该渗透增强剂不会导 致四环素以不合期望的水平存在于血液中。
[0090] 以下实施例意在说明本发明，而绝不是对其进行限制。
[0091] 实施例1
[0092] 使用下表1中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0094] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至矿物油中，并搅拌该混 合物约30分钟。然后缓缓添加Versagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。
[0095] 以不同规模（Ikg和5kg)和不同的米诺环素强度制备如上所述的悬浮液制剂。悬 浮液均一性通过对来自该混和容器不同位置的多个样品的HPLC分析来确认。为确定包装 相容性，将来自实施例1的悬浮液制剂包装在适于包装局部制剂的玻璃瓶及铝管和层压 管中。根据ICH稳定性存储指南存储悬浮液制剂的样品，以用于实时和加速稳定性研宄。 采用USP HPLC方法测定米诺环素和相关物质。与初始米诺环素药物的粒径分布相比，在 25°C /40% RH约1年后的悬浮制剂的粒径分析未显示团聚或改变。
[0096] 实施例2
[0097] 使用下表2中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0099] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至癸酸甘油三酯中，并搅 拌该混合物约30分钟。然后缓缓添加Vcrsagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。对于 这些悬浮液制剂的样品，在三个月的时间内测试其在25°C和40°C的稳定性。采用USP HPLC 方法测定米诺环素和相关物质。先将悬浮制剂样品溶于THF中，然后再稀释以用于HPLC分 析。
[0100] 下面以实例的方式描述了本发明的【具体实施方式】。这些实例仅意在说明，而绝不 应认为是限制本发明的范围。
[0101] 稳定性研宄
[0102] 通过确定米诺环素和4-表米诺环素，来测试实施例1和2中制备的米诺环素悬浮 液制剂的稳定性。来自实施例1的样品显示，在40°C六个月的时间内米诺环素保持稳定， 而实施例2的样品显示出颜色改变，表明了降解产物的形成。此外，来自实施例2的样品在 40°C下3个月后显示出沉降。米诺环素在C-4处的差向异构化程度是关键的指示稳定性的 杂质之一；来自实施例1的样品显示在40°C六个月的时间内有少于1%的4-表米诺环素。
[0103] 将来自实施例1的米诺环素悬浮液制剂包装在铝管和层压管中，以用于根据ICH 稳定性方案的稳定性和包装相容性研宄（表3)。该悬浮液制剂在加速条件下（40°C/75% RH)六个月和在实时条件下（25°C /60% RH) -年的时间内显示了优异的稳定性。这些稳定 性和包装相容性研宄仍在继续进行；基于现存的稳定性数据，预测实施例1中所述的米诺 环素悬浮液的贮存寿命为至少18个月。
[0105]
[0106] 因此，在本发明的一个方面中，当在40°C /75% RH存储一个月时，米诺环素悬浮液 制剂产生少于0. 3%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储 一个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于〇. 26%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面 中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于0. 4%的4-表米诺环 素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产 生少于0.34 %的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储六个 月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于2%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在 40°C /75% RH存储六个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于1. 4%的4-表米诺环素。
[0107] 应当理解，4-表米诺环素的测量基于最初存在的米诺环素的量。因此，如果4-表 米诺环素的量被测量为〇. 5%，则该值是相对于米诺环素的初始量而言。
[0108] 以上所报告的杂质数据基于小批量。在本发明人的经验中，可预期的是，4-表米诺 环素的水平在更大批量中会增大。例如，以上所列的4-表米诺环素杂质的0. 14%的初始水 平在如商业规模等大批量中可能更高。由于药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，因此 此处所述的制剂中4-表米诺环素的量必须小于6%。
[0109] 以上数据显示，4-表米诺环素的形成速率似乎初期比后来更快。不希望受缚于以 上观察之外的任何具体理论，本发明人认为，4-表米诺环素的形成速率因米诺环素在悬浮 液中的溶解性而在初期比后来更快。
[0110] 如以上稳定性数据所证实，所述局部悬浮液米诺环素制剂在25°C /60% RH和 30°C /65% RH存储六个月至一年后4-表米诺环素杂质有约300 %的增加。当在40°C /75% RH存储1~3个月时，该制剂的4-表米诺环素杂质有约100%增加，或者说4-表米诺环素 杂质星翻倍。
[0111] 以上所报告的杂质数据是基于小批量。在本发 明人的经验中，可预期的是，4-表米 诺环素的水平在更大批量中会增大。药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，其被认为是 该米诺环素局部悬浮液中存在的4-表米诺环素的适合的最大值，尽管对于4-表米诺环素 最高水平，约3%~约6%之间的任意值均为适合的规格。
[0112] 渗透研宄
[0113] 对来自以上实施例1的米诺环素悬浮液制剂的皮肤渗透（弗朗茨细胞和人体皮 肤）进行体外评价。将实施例1中所述的米诺环素悬浮液制剂（20 yL，l %悬浮液凝胶）施 用于2cm2皮肤表面，并在48小时的时间内进行渗透研宄。结果显示，与受体室相比，有约 五倍以上的米诺环素存在于表皮和真皮中（表皮和真皮中约530ng，与受体室中的约IOOng 相对）一一这说明，实施例1中所述的米诺环素制剂在局部施用时将可能引起较低的全身 接触，以及表面和真皮中较高（与全身相比）的浓度。在该体外渗透研宄中，大部分米诺环 素未被吸收，是在表面清洗中确定的。
[0114]
[0115] 尽管已说明和描述了本发明的几种具体形式，但显而易见的是，可以对正文中所 详述的本发明进行各种修改和组合，而不脱离本发明的范围。例如，对特定用途或应用的提 及并不意在以任何形式进行限制，可以替换成其他用途和应用，并且仍在本发明范围内。因 此，其并不意在限制本发明（除了受到所附权利要求的限制以外）。
【主权项】
1. 一种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 液体介质，所述液体介质不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 聚合物烃胶凝剂， 其中，所述四环素的粒径小于或等于20微米。2. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米。3. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，并且D50粒径的值为约1微米~约5微米。4. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，D50粒径的值为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值为约0. 5微米~ 约1. 5微米。5. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为米诺环素或 多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。6. 如权利要求5所述的局部悬浮液制剂，其中，所述米诺环素的浓度为约0. 05%~约 10%〇7. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%相对湿度（RH))和在 加速（40°C/75%RH)稳定性条件下存储6个月后不大于4%。8. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储一个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于3%的4-表米诺环素。9. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储三个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于4%的4-表米诺环素。10. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺 环素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%RH)稳定性条件下 存储12个月后不大于4%。11. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质为非致粉刺 性液体介质。12. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油、 轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。13. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油。14. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质 的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所述四环素活性成分溶解在 所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，若将米诺环素用作活性成分，则在室温存储1个月时 引起少于4%的4-表米诺环素。15. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述矿物油构成所述悬浮 液制剂的至少约70%。16. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物烃胶凝剂为矿 物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶 凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4 烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4苯基烯烃单体。17. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含乙烯/丙 烯/苯乙烯共聚物。18. 如权利要求16或17所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含丁 烯/乙烯/苯乙烯共聚物。19. 如权利要求16、17或18所述的局部悬浮液制剂，其中，所述悬浮液制剂还包含抗氧 化剂、特别是丁基化羟基甲苯。20. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/ 苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。21. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含皮肤渗透增 强剂，或者主要或者单独作为皮肤渗透增强剂发挥作用的赋形剂。22. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含引起所述四 环素活性成分溶解的化合物。23. 如权利要求22所述的局部悬浮液制剂，其中，引起所述四环素活性成分溶解的所 述化合物包含水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。24. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质包含非致粉 刺性介质和致粉刺性介质，并且所述非致粉刺性介质以大于所述致粉刺性介质的量存在。25. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物主要由以下成分 构成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该 组合物的聚合物烃胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防晒材料中的 一种或多种。26. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由药用有效量的 米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶 凝剂构成。27. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由以下成分构 成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于所述非 致粉刺性液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。28. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物是不起泡的，并 且不含起泡助剂。29. -种治疗皮肤感染或炎症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象局部施用 前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。30. 如权利要求29所述的治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，所述疾病的特征为痤疮 或酒渣鼻。31. -种治疗眼科疾病或状况的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象的眼睛表 面局部施用前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。32. 如权利要求1~28中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为结晶米诺 环素游离碱。33. 如权利要求1~28或32中任一项所述的局部悬浮液组合物，其还包含防晒剂、香 料和着色剂或染料中的一种或多种。34. -种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素悬浮液制剂，该组合物主要由 药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚 合物烃胶凝剂构成，其中： 所述疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所 述四环素活性成分溶解在所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时，引起 少于4%的4-表米诺环素（在将米诺环素用作活性成分时）。35. -种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 稠化所述悬浮液的聚合物烃胶凝剂。36. 如权利要求34或35所述的制剂，其中，所述制剂如权利要求1~28或32~33中 任一项所进一步限定。37. 如权利要求1~28或32~36中任一项所述的制剂，其作为药物供使用。38. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗皮肤感染或炎症。39. 如权利要求38所述的制剂，其用于治疗痤疮或酒渣鼻。40. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗眼科疾病或状况。41. 如权利要求1~36中任一项所述的制剂，或如权利要求37~40所述的供使用的 制剂，其还包含其他抗痤疮剂。42. 如权利要求41所述的制剂或供使用的制剂，其中，所述抗痤疮剂为类视黄醇，如维 甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
【专利摘要】本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚合物胶凝剂。所述四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在该制剂中处于悬浮形式。所述液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。所述胶凝剂为聚合物烃胶凝剂。优选的是，该四环素具有小于或等于约20微米的粒径。
【IPC分类】A61K9/10, A61K9/00, A61K31/65
【公开号】CN104902875
【申请号】CN201380068453
【发明人】M·萨尔曼, A·安格尔, V·斯瓦米纳坦
【申请人】好利安科学有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月8日
【公告号】CA2895395A1, US20140147504, WO2014083311A1
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及一种药物组合物、其制备方法以及其治疗各种疾病的用途。更具 体而言，本发明涉及四环素类化合物（特别是米诺环素）的稳定制剂和施用该制剂以用于 在感染或炎症的治疗中局部使用以及用于皮肤、眼或神经系统疾病的治疗。
【背景技术】
[0002] 痤疮是皮肤科临床实践中最常见的病症之一。其几乎在一定程度上影响到所有青 少年和年轻成人。如Anthony Mancini所提出的，痤疮的影响并不限于皮肤--青少年和年 轻成人的痤疮病变通常发生在高度情绪敏感的时间，并可能造成严重的心理痛苦、抑郁，甚 至使自杀风险上升（Anthony Mancini ;Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne ；Johns Hopkins Adv Stud Med, volume 8(4),100-105(2008))〇
[0003] 在过去的约30年间，米诺环素已成为最广泛处方的针对痤疮的口服抗生素治疗 之一。其在30多年前首次被引入美国，并已有不同剂型，如胶囊、片剂、注射用冻干粉和悬 浮液（现已停止使用）。米诺环素还已被配制为用于牙周病治疗的缓释粉末（PLGA微球）。 在英国，盐酸米诺环素还有用于牙周病的凝胶（Dentomycin凝胶）制剂。
[0004] 米诺环素具有独特的生物活性特征：它同时具有抗菌和抗炎特性。其最初作为用 于各种感染性疾病的广谱抗生素推出。除抗菌活性外，米诺环素也被研宄用于新的适应症， 例如其在神经系统疾病中作为潜在的神经保护剂和在眼科疾病中的使用。然而，米诺环素 也与某些副作用相关，特别是在长期使用和高剂量下。两篇最近的评论文章提供了对米诺 环素在临床应用中的疗效和副作用的全面综述。
[0005] Leon Kircik (J of Drugs in Dermatology, Nov 2010)评论并比较了米诺环素和 多西环素在中度至重度炎性痤疮患者中的疗效和安全性。
[0006] Falk Ochsendorf(Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J Clinical Dermatology, 2010)注意到，与第一代四环素相比，米 诺环素在人群中具有更好的药代动力学特征（几乎100%的口服生物利用度），并且与多西 环素相比，其没有光毒性。但是，作者认为，与其他四环素类相比，米诺环素具有上升的严 重副作用风险：例如，其在治疗第一周可能诱发影响肝、肺、肾或多个器官的过敏反应（伴 有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应[DRESS]综合征），并在长期治疗时可能导致自 身免疫反应（系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎）。另外，与其他四环素类相比，如眩晕等 CNS(中枢神经系统）症状更常与米诺环素一起报道。使用米诺环素的长期治疗也可能诱发 皮肤或其他器官的色素沉着过度。取决于处方行为，痤疮丙酸杆菌对米诺环素的耐受性也 会发生。该作者得出结论，考虑到米诺环素的疗效（通过口服）、其副作用特征（来自全身 暴露）、耐受性、价格和替代物，其不再被认为是痤疮治疗中的一线抗菌药。
[0007] 已经提出，在反复口服时，米诺环素会在皮肤结构中积聚，因而赋予其抗菌和消炎 活性。如上所述，治疗持续时间和剂量受到潜在的副作用的限制。这些副作用显而易见地 可直接归因于其全身性接触。全身性接触是痤疮治疗中的剂量和持续时间限制因素。
[0008] 对于痤疮治疗，我们已经了解到，出于以下原因，是希望有米诺环素的局部制剂 的：首先，其将在有需要的疾病部位提供米诺环素的靶向递送，其次，同时也更重要的是，局 部施用将显著降低（或潜在地消除）米诺环素的全身性接触。可以合理预期的是，较低的 米诺环素全身性接触将使其副作用大大降低，实现更长期治疗的可能性（长于目前口服治 疗所处方的12周），并减少一些当前与口服制剂相关的禁忌症。
[0009] 目前尚未有任何商业上成功的痤疮治疗用米诺环素局部制剂的报道。开发米诺环 素的局部制剂的主要挑战在于其化学性质：其在溶液形式下是不稳定的，并且也对湿气、温 度和光敏感。最经常报道的杂质通过米诺环素在C-4处的差向异构而形成，其导致形成米 诺环素的4-表米诺环素立体异构体，4-表米诺环素立体异构体是美国和欧洲药典中以规 定限制列出的一种米诺环素相关物质。4-表米诺环素和米诺环素的结构提供如下：
[0011] 因此，尚不可能配制含有稳定溶解形式的米诺环素的局部制剂。牙周局部米诺环 素凝胶（Dentomycin凝胶；1%米诺环素凝胶，在英国临床使用）必须在冷藏温度存储，大概 就是由于稳定性问题。以下是本领域相关技术的简要描述。
[0012] 美国专利申请US 2008/0188446A1 (及其中的参考文献）简明地描述了本领域的 现有技术，并得出结论：过去的尝试均未充分解决四环素的稳定性和为此类化合物提供稳 定的局部制剂。US2008/0188446A1描述了一种混入环甲硅油、ST-Elastomer 10和肉豆蔻 酸异丙酯的米诺环素和多西环素制剂。虽然该制剂可能对API提供一定的稳定性，但其含 有肉豆蔻酸异丙酯，后者是一种已知的致粉刺性物质，因而限制了其在痤疮治疗中的可用 性。
[0013] TO 2011/039637A2和美国专利申请2010/0310476A1描述了精心设计的用于 四环素类泡沫制剂的方法和复杂成分。上述申请所要求保护的泡沫制剂尽管具有一定 的稳定性，但可能无法在治疗持续时间内将活性物质以一致量递送至施用部位。其还需 要额外的复杂的层，以使用泡沫泵递送药物制剂。类似地，US 2011/0281827 Al和US 2012/0087872A1需要使用泵来递送泡沫制剂。
[0014] 美国专利申请2012/0093876A1描述了供眼科使用的盐酸米诺环素在油中和在凡 士林中的悬浮液制剂。其得出结论：油悬浮液中的盐酸米诺环素在两个月后不稳定，伴有颜 色改变。然而，这些研宄者认为凡士林基软膏悬浮剂认为足够稳定可供进一步研宄。我们 发现，令人惊讶的是，米诺环素实际上可以被稳定化，例如，悬浮液油凝胶制剂（下文中将 更充分地描述详细情况）在环境温度在进行稳定性测试的一年间十分稳定。
[0015] 我们已经意识到，对于下述四环素类化合物局部制剂仍然存在医疗需求：稳定、实 用、商业上可行并易于制造和易于使用，特别是（但不排他地）包含米诺环素和多西环素， 尤其是包含米诺环素，所述制剂可以施用于需要治疗感染或炎症和治疗皮肤科、眼科和神 经系统疾病的患者。
【发明内容】
[0016] 在一个总体方面，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚 合物胶凝剂。四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在制剂中处于 悬浮的形式。液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。胶凝剂优选为聚合 物烃胶凝剂。四环素优选具有小于或等于约20微米的粒径（D90)。
[0017] 不溶解或基本上极少溶解四环素的液体介质适合为下述介质：经HPLC测定，引起 在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中。
[0018] 根据一个方面，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0019] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物；
[0020] 液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0021] 聚合物烃胶凝剂。
[0022] 优选的是，该四环素的粒径小于或等于20微米。
[0023] 在另一个方面中，本发明提供一种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素 悬浮液制剂，该组合物主要由药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性 液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂组成，其中：
[0024] 疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5 %的四 环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时引起少于4% 的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0025] 在另一个方面中，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0026] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或变体；
[0027] 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0028] 稠化该悬浮液的聚合物烃胶凝剂。
[0029] 在另一个方面中，本发明提供一种治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法包括对需 要这种治疗的对象局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0030] 本发明还涉及一种治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，疾病的特征为痤疮，特别是 寻常痤疮，或酒渣鼻。
[0031] 本发明还提供一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的对 象的眼睛的表面局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0032] 在本发明的局部悬浮液制剂中，四环素优选为米诺环素，特别是结晶米诺环素游 离碱。
[0033] 本发明还提供将此处限定的本发明的制剂用作药物，特别是用于治疗皮肤感染或 炎症，如痤疮，尤其是寻常痤疮，或酒渣鼻。此处所限定的本发明的制剂也可以用于治疗眼 科疾病或状况。
[0034] 在一个优选方面中，本发明的制剂不包含矿脂或石油冻。本发明的制剂优选为凝 胶的形式。优选的制剂可以描述为悬浮液油凝胶制剂。优选的制剂在用手指尖施用于皮肤 时容易涂开，并且也能够容易地从挤压管中挤出。
[0035] 优选的是，局部悬浮液制剂可以包括以下特征中的一个或多个。例如，四环素的 D90粒径的值可以为约4微米~约10微米。四环素的D 90粒径的值可以为约4微米~约 10微米，并且D50粒径的值可以为约1微米~约5微米。四环素的D90粒径的值可以为约 4微米~约10微米，D50粒径的值可以为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值可以为约 0.5微米~约1.5微米。
[0036] D10、D50和D90表示粒径分布，并且分别指样品中全部颗粒的10%以下、50%以下 和90%以下的颗粒体积分布。如本领域技术人员所将理解的，粒径分布通常使用激光衍射 来测量。在本申请中，粒径分布利用Malvern K MasterSizer 2000LASER衍射仪来确定。
[0037] 四环素可以是米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐或水合物或多晶型 物。组合物中米诺环素的浓度可以为全部组合物的约0.05重量％~约10重量％。米诺环 素可以为任何适当形式，一种优选的形式是结晶米诺环素游离碱。
[0038] 本制剂的一个优点在于其与现有技术的制剂相比的稳定性，尤其对于随时间推移 的变色和杂质量（包括活性物质的分解产物，如4-表米诺环素）。本发明的制剂在环境温 度（25°C )下在至少1年内是稳定的（就上述特征而言）。
[0039] 包含米诺环素的局部悬浮液制剂优选具有下述浓度的4-表米诺环素，即，如通过 HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60%相对湿度（RH))和在加速（40°C /75% RH)稳定性 条件下存储6个月后不大于4%。或者，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具有下述的米诺环 素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在40 °C /75 % RH存 储一个月时，产生小于3%的4-表米诺环素。优选的是，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具 有下述的米诺环素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在 40°C /75% RH存储三个月时，产生小于4%的4-表米诺环素。此外，如通过HPLC分析所测 定的，在实时（25°C /60% RH)稳定性条件下存储12个月后，包含米诺环素的悬浮液制剂可 以具有不超过4% 4-表米诺环素的浓度。以上表达的百分比均以米诺环素的重量计。
[0040] 在该局部悬浮液制剂中，液体介质可以为非致粉刺性液体介质。非致粉刺性液体 介质可以是矿物油、轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。非致粉 刺性液体介质可以例如为矿物油。
[0041] 非致粉刺性液体介质的特征可在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时 后少于5 %的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，若将米诺 环素用作活性成分，则在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素。优选的是，矿物 油可以构成该悬浮液制剂的约70%~约90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少 90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少70%。
[0042] 聚合物烃胶凝剂可以是任何适当的胶凝剂，并且优选为市售的VcrsagdK M(200、 500、750或1600)，或者包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶。
[0043] 该局部悬浮液制剂可以不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强剂 发挥作用的赋形剂。在一个优选方面中，本发明的制剂不含肉豆蔻酸异丙酯。
[0044] 该制剂优选也不含引起四环素活性成分溶解的化合物。引起四环素活性成分溶解 的化合物可以包括水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。
[0045] 液体介质或载体可以是非致粉刺性介质或载体与致粉刺性介质或载体的组合，其 中非致粉刺性介质或载体以比致粉刺性介质或载体更大的量存在。
[0046] 局部悬浮液制剂优选不是泡沫，并且也优选是不起泡的。其优选不含起泡助剂。本 发明的制剂优选不含抛射剂。
[0047] 该局部悬浮液制剂可以还包含防晒剂、香料和着色剂或染料中的一种或多种。
[0048] 在本发明的一个优选方面中，该制剂不含硅酮增稠剂，尤其是不含疏水性、非吸湿 性硅酮增稠剂。
[0049] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法可以包括对需要 这种治疗的对象局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。该疾病的特征可以是痤疮或酒渣 鼻。
[0050] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗眼科疾病或状况的方法，该方法包括对需要这种 治疗的对象的眼睛的表面局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。
[0051] 在另一实施方式中，该局部悬浮液制剂可以主要由以下成分构成：药用有效量的 米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺 性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防 晒材料中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0052] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解米诺环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0053] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质，和稠化该组合物 的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于非致粉刺性 液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述 的特征中的一种或多种。
[0054] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环 素悬浮液制剂。该组合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的液体介质和稠化该组合物的胶凝剂。该 液体介质的特征在于（a)引起在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中， 和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成 分时）。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0055] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗寻常痤疮的局部米诺环素组合物。该组 合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型 物、不溶解或极少溶解米诺环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂。优 选的是，如通过HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60% RH)和在加速（40°C /75% RH)稳 定性条件下存储6个月后该组合物含有小于4 %的4-表米诺环素。载体试剂可以包含能将 米诺环素保持为悬浮形式使得悬浮形式的米诺环素的溶解度不大于5%的疏水性溶剂。该 疏水性液体介质的特征可以在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时后少于5% 的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，在室温存储1个月 时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0056] 在另一个总体方面中，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物、非致粉刺性液体介质和聚合物烃胶凝剂。四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物在该制剂中处于悬浮形式。非致粉刺性疏水性液体介质不 溶解或基本上极少溶解该四环素。聚合物烃胶凝剂稠化该悬浮液。
[0057] 该局部悬浮液制剂可以包括此处所述的特征中的一种或多种。
[0058] 本发明的优选的方面将在以下描述中阐述，应当理解，提供这些是为了说明本发 明而非对其进行限制。本发明的其他特征和优点将由说明书和权利要求书而明白。
【具体实施方式】
[0059] 本发明涉及一种用于局部施用的四环素悬浮液制剂，其包含属于四环素类化合物 的活性化合物或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，其基本上被稳定为在适当的液体 介质中的悬浮液，在所述适当的液体介质中所述四环素不具有溶解性或具有基本上极小的 溶解性，并且所述适当的液体适于对需要治疗感染或炎症或者皮肤病或眼科疾病的人局部 施用。该悬浮液介质优选由非致粉刺性液体构成，适于局部施用，并且例如选自美国食品药 品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表中。在一个特别优选的实施方式中，悬浮 液介质选自矿物油或类似的油。在一个更优选的实施方式中，该悬浮液介质与胶凝剂混合， 所述胶凝剂包含胶凝的矿物油，如市售的Vcrsagd?_ M ( Vcrsagd? M750，例如，含有白矿物油 (90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀共聚 物（1%~2. 5% )和丁基化羟基甲苯（〈0? 1% )的混合物）。
[0060] 致粉刺性成分被各种定义为（a)倾向于堵塞毛孔（特别是通过形成黑头）的成 分，和（b)倾向于产生或加重痤疮的成分。据文献报道，致粉刺性赋形剂在其致粉刺性方面 可能有所不同，一些赋形剂高度致粉刺，一些中度致粉刺，而另外的则轻微致粉刺。此处所 用的非致粉刺性成分是不倾向于堵塞毛孔和/或产生或加重痤疮的成分。
[0061] 在一个方面中，本发明涉及一种四环素类化合物的局部制剂，其包含被稳定为在 适当的介质中的悬浮液的至少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，在该 适当的介质中该四环素不具有溶解性或具有基本上极小的溶解性，并且该适当的介质适于 对需要治疗感染或炎症或者眼科疾病的人局部施用。优选的是，该四环素类化合物包括米 诺环素和多西环素。更优选的是，该四环素具体为米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。在一个优选方面中，该悬浮液介质由非致粉刺性液体介质构成，适于局部施用， 并且选自美国食品药品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表。特别优选的是，该 悬浮液介质选自矿物油或类似的油。该悬浮液介质可以与胶凝剂混合，所述胶凝剂 包含胶 凝的矿物油，如市售的Versagd? M(白矿物油+乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物+ 丁烯/乙烯/ 苯乙烯共聚物+作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯的混合物）。
[0062] 本发明还涉及一种通过对需要这种治疗的人或动物施用该四环素悬浮液制剂而 治疗皮肤或眼科疾病的方法。在一个方面中，将该四环素悬浮液制剂对需要这种治疗的对 象每日施用两次。在另一个方面中，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每日施用一次， 在每晚睡前。作为另外一种选择，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每晚睡前施用，然 后在早上局部施用过氧化苯甲酰。或者，在悬浮液制剂中，将该四环素类化合物与如类视色 素类化合物等其他抗痤疮活性剂组合。在另一个方面中，在悬浮液制剂中将该四环素类化 合物与防晒剂组合。
[0063] 该四环素悬浮液制剂可以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构 成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种 胶凝聚合物。会理解由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物可能 随时间推移而包含该四环素活性成分的某种降解产物。因此，在另一个方面中，该组合物可 以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质、胶凝剂和该四环素活性成分的某种降解产物 构成。还会理解，由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物也可以包 含致粉刺性液体介质，所述致粉刺性液体介质以对于使用该具有致粉刺性试剂的制剂的个 体不会导致可测量或可注意到的致粉刺效果的量存在。如上所述，随时间推移，该试剂可能 包含四环素活性成分的某种降解产物。因此，该组合物可以由四环素活性成分、非致粉刺性 液体介质、胶凝剂、一定量的致粉刺性液体介质和该四环素活性成分的某种降解产物构成。
[0064] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分 可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性 液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解， 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质和稠化组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮液制剂可以还包含并非旨在充当载体或 稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的 防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类，如亚佛苯酮、羟苯甲酮和二羟苯酮；水杨 酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。
[0065] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当该四环素活性成分的载体的少量致粉刺性液 体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环 素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝 剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解，主要由四环素活性成分、充当处 于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当处于悬浮形式的该四 环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮 液制剂可以还包含并非旨在充当载体或稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着 色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类， 如亚佛苯酮、轻苯甲酮和二轻苯酮；水杨酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化组合物的 胶凝剂构成的该组合物可以还包含降解产物4-表米诺环素。
[0066] 本发明的四环素悬浮液制剂含有如通过在实时（25°C /60% RH)和在加速 (40°C /75% RH)稳定性条件下存储的样品的HPLC分析所测定的基本上稳定为悬浮液的至 少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物。优选的是，如上所述，在实时和加 速稳定性条件下存储6个月后至少90%的活性四环素化合物得到保留。更优选的是，如上 所述，在实时稳定性条件下存储12个月后至少90 %的活性四环素化合物得到保留。优选的 是，当四环素悬浮液含有米诺环素作为活性四环素时，稳定化也通过如由HPLC分析所测定 的4-表米诺环素的水平来确定。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6 个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过6 %的4-表米诺环素。优选的是，如上所述，在 实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过5 %的4-表米 诺环素。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮 液制剂含有不超过4%的4-表米诺环素。更优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件 下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过3 %的4-表米诺环素。进而更优选的 是，如上所述，在实时稳定性条件下存储12个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过4% 的4-表米诺环素。
[0067] 本发明的悬浮液制剂可以含有0. 01重量％~20重量％的活性四环素化合物。优 选的是，该悬浮液制剂含有〇. 05重量％~10重量％的活性四环素化合物。
[0068] 该四环素悬浮液制剂是指适当地含有小于5重量％的溶解的活性四环素的制剂。 优选的是，该四环素悬浮液制剂含有小于1重量％的溶解的活性四环素。更优选的是，该四 环素悬浮液制剂含有小于〇. 5重量％的溶解的活性四环素。溶解的活性成分的量通过HPLC 分析确定。
[0069] 本发明的悬浮液制剂优选包含特定粒径的活性四环素。优选的是，悬浮的活性四 环素的粒径小于或等于20微米。在一个优选方面中，悬浮的四环素颗粒的90%的粒径小于 10微米。优选的是，粒径为约2微米~约10微米，更优选为约3微米~约8微米，这是使四 环素活性成分最优地渗透至皮肤中的范围。对于约8微米~10微米之上的粒径，其被认为 即便对于皮肤有任何渗透，该渗透也是非常少的，而对于约2微米~3微米之下的粒径，其 可能过多地渗透到皮肤中，使得米诺环素的血液水平高于所期望的。此外，如果粒径过小， 则一些四环素活性成分可能溶解或者进行降解的可能性增加。因此，优选的是，D90值可以 是约2微米~约10微米的值。因此，D90可以为2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微 米、8微米、9微米或10微米。粒径选择中的一个重要因素在于，有足量的颗粒为约2微米~ 约8微米，从而充分渗透至皮肤中。
[0070] 使用两批不同粒径分布的米诺环素活性成分制备制剂。这两批均被认为适合用作 本发明的局部悬浮液制剂中的米诺环素活性成分。粒径分布如下：
[0072] 本发明人使用上述两批米诺环素成分制备了实施例1的制剂。存储指定时间后使 用Malvern Mastersizer 2000测得的粒径参数提供如下
[0073]
[0074] 以上数据指出，配制过程中和存储后米诺环素的粒径基本上保持相同。
[0075] 因此，在本发明的一个方面中，四环素活性成分的D90值为约4微米~约10微米 的单值。例如，D90可以为4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米或10微米，或者其 间的分数值，如本领域技术人员所知。在本发明的另一个方面中，四环素活性成分的D90值 为约4微米~约10微米的单值，并且D50值为约1~约5的单值。在本发明的另一个方面 中，四环素活性成分的D90值为约4~约10的单值，D50值为约1~约5的单值，并且DlO 值为约〇. 5~约1. 5的单值。
[0076] 上述粒径分布应理解为是指制剂中所使用的活性成分的粒径和悬浮液制剂中所 存在的活性成分的粒径。因此，在摇动或配制时破碎成颗粒的具有D90、D50、DlO或一般粒 径的颗粒的松散团聚物意在包含于本发明中，因为悬浮液中的颗粒是在此处所述的粒径范 围内并预期提供所期望的疗效。用于制剂中的颗粒可以被轻轻摇动，以减少任何有意或无 意形成的团聚物。四环素颗粒的粒径和粒径分布可以利用Malvern Mastersizer来测量。 该测量可以对配制前的活性成分或者对悬浮液制剂本身进行。
[0077] 四环素类包括来自该大类化合物的所有相关化合物，如本领域技术人员所知。优 选的是，四环素为多西环素或米诺环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。更优 选的是，活性四环素是指米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。该悬浮液制剂 优选含有〇. 01重量％~20重量％活性四环素化合物。更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 05 重量％~10重量％活性四环素化合物。进而更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 1重量％~ 10重量％米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。
[0078] 米诺环素略溶于水、微溶于醇、几乎不溶于氯仿和醚，并可溶于碱金属氢氧化物和 碳酸盐的溶液。米诺环素高度敏感，应存储在密闭容器中并使其免于光照以防止降解。米 诺环素的不稳定性描述于US 20130064777中，更多细节可以参见该文献，将其内容作为整 体并入本说明书中以便于选择与四环素类一起使用的赋形剂，其中报道了相容性研宄，其 证明了各种亲水性溶剂与米诺环素不相容，而疏水性润肤剂和蜡与米诺环素相容，但石榴 籽油除外。US 20130064777也报道了所有脂肪醇及脂肪酸（如硬脂酸、油酸、棕榈酸）表面 活性剂（蔗糖脂肪酸酯，不过它们不是全部溶解于油）和一些添加剂（气相二氧化硅和薄 荷醇）与米诺环素相容。异硬脂酸、Ethocel?和二氧化钛、聚山梨酯、山梨糖醇酯(Span?)、 聚氧乙烯烷基醚（Brij?)、PEG硬脂酸酯（Myrj?) 被报道与米诺环素不相容。该公报还报 道，添加水造成米诺环素迅速降解，添加抗氧化剂（a -生育酚、BHA/BHT和没食子酸丙酯） 也不能防止这种降解。该公报得出结论：在水存在下相容的赋形剂变得不相容，并且添加抗 氧化剂不能补救这一结果。
[0079] 本发明还涉及不溶解四环素类化合物的非致粉刺性液体介质用于制备悬浮液制 剂的应用。优选的是，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介质是指矿物油、轻矿油、其他非 致粉刺性油和极少致粉刺性油。在一个优选方面中，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介 质是指矿物油。在一个优选方面中，四环素悬浮液制剂含有70%~90%矿物油。在一个更 优选的方面中，四环素悬浮液制剂含有约90%矿物油。矿物油可以由矿物油本身与作为第 二成分（如处于聚合物烃凝胶形式的胶凝剂）的成分的矿物油的组合构成。
[0080] 优选的是，该聚合物烃胶凝剂为矿物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚 物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯 烃单体，特别是Ci~C 1(|或C C 6或C 2~C 4烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是C C 1(| 或Ci~C 6或C 2~C 4苯基烯烃单体。
[0081] 该一种或多种共聚物可以包括乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物，和/或该一种或多种 共聚物可以包含丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物。
[0082] 该悬浮液制剂可以还包含抗氧化剂、特别是丁基化羟基甲苯。
[0083] 在一个优选方面中，该聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙 烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。
[0084] 优选的是，该胶凝剂包含聚合物烃凝胶，如市售的Vcrsagcl? M(Versagel含有白矿 物油（90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀 共聚物（1%~2. 5% )的混合物），或此类相似胶凝剂。令人惊讶的是，如上所述，在使用特 定粒径的活性四环素时，在约1年的时间内未观察到活性四环素化合物的团聚物。
[0085] 可选择其他非致粉刺性液体介质代替矿物油，或者作为其补充。非致粉刺性液体 介质基于其使四环素保持悬浮的能力而进行选择，即，非致粉刺性液体极少地溶解或者不 溶解该四环素化合物。通过选择极少地溶解或不溶解该四环素化合物的液体介质，四环素 化合物的稳定性得到提高。确定特定液体介质是否极少地溶解或不溶解该四环素化合物的 程序是公知的。具体而言，适当的液体介质通过以下方式而选择：（1)测试四环素活性剂在 各种液体介质溶剂中的溶解度，（2)确认不溶解或极少地溶解该四环素活性剂的那些液体 介质溶剂，然后（3)将这种不溶解或极少地溶解该活性剂的液体介质溶剂包含在该组合物 中。优选的是，该四环素化合物完全不溶于或极少地溶于包含该液体介质的组合物。适当 的液体介质的实例包括矿物油、石蜡油、脂肪酸（如蓖麻油/花生油）、葵花籽油、轻矿油、角 鲨烯、角鲨烷、甘油三酯、单酯和二酯、分馏的椰子油和硅油。应当理解，以上针对非致粉刺 性液体介质的测试方案可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介 质中的溶解程度是否适合。
[0086] 具体而言，非致粉刺性液体介质可以包括（a)引起在室温2小时后少于5%的四环 素活性成分溶解在该介质中和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环 素（当将米诺环素用作活性成分时）的任何液体介质。应当理解，以上针对非致粉刺性液 体介质的测试规范可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介质中 的溶解程度和4-表米诺环素的形成是否适合。
[0087] 除了包含非致粉刺性液体介质赋形剂以外，应当理解，该制剂也可以包含致粉刺 性液体介质赋形剂。例如，据报道，轻度致粉刺性赋形剂可以包含在制剂中，当以稀浓度使 用时不产生问题。此类轻度致粉刺性赋形剂包括鳄梨油、玉米油、D&C红4、6、7或8号、硬 脂酸甘油酯、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂醇和红花油。具有高度或中度致粉刺性排名的其他致 粉刺性液体介质当然也可以以足够小以至不引起痤疮的量用于该制剂中。
[0088] 本发明的一个目的是防止四环素活性成分显著降解，当该化合物处于溶液中时会 发生显著降解。为避免此类降解，所述制剂通常不包含水、亲水性溶剂或润肤酯。因此，该 制剂的特征可以为不含足以导致四环素溶解或四环素降解的量的水和/或亲水性溶剂和/ 或润肤酯。
[0089] 该制剂的特征也可以在于不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强 剂发挥作用的赋形剂。具体而言，该制剂不含其量导致四环素以不合期望的水平进入血液 中的渗透增强剂。换言之，该制剂可以包含极小程度地作为渗透增强剂发挥作用但其主要 为另一目的而存在（例如为了稠化该制剂或作为载体）的赋形剂，但该渗透增强剂不会导 致四环素以不合期望的水平存在于血液中。
[0090] 以下实施例意在说明本发明，而绝不是对其进行限制。
[0091] 实施例1
[0092] 使用下表1中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0094] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至矿物油中，并搅拌该混 合物约30分钟。然后缓缓添加Versagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。
[0095] 以不同规模（Ikg和5kg)和不同的米诺环素强度制备如上所述的悬浮液制剂。悬 浮液均一性通过对来自该混和容器不同位置的多个样品的HPLC分析来确认。为确定包装 相容性，将来自实施例1的悬浮液制剂包装在适于包装局部制剂的玻璃瓶及铝管和层压 管中。根据ICH稳定性存储指南存储悬浮液制剂的样品，以用于实时和加速稳定性研宄。 采用USP HPLC方法测定米诺环素和相关物质。与初始米诺环素药物的粒径分布相比，在 25°C /40% RH约1年后的悬浮制剂的粒径分析未显示团聚或改变。
[0096] 实施例2
[0097] 使用下表2中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0099] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至癸酸甘油三酯中，并搅 拌该混合物约30分钟。然后缓缓添加Vcrsagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。对于 这些悬浮液制剂的样品，在三个月的时间内测试其在25°C和40°C的稳定性。采用USP HPLC 方法测定米诺环素和相关物质。先将悬浮制剂样品溶于THF中，然后再稀释以用于HPLC分 析。
[0100] 下面以实例的方式描述了本发明的【具体实施方式】。这些实例仅意在说明，而绝不 应认为是限制本发明的范围。
[0101] 稳定性研宄
[0102] 通过确定米诺环素和4-表米诺环素，来测试实施例1和2中制备的米诺环素悬浮 液制剂的稳定性。来自实施例1的样品显示，在40°C六个月的时间内米诺环素保持稳定， 而实施例2的样品显示出颜色改变，表明了降解产物的形成。此外，来自实施例2的样品在 40°C下3个月后显示出沉降。米诺环素在C-4处的差向异构化程度是关键的指示稳定性的 杂质之一；来自实施例1的样品显示在40°C六个月的时间内有少于1%的4-表米诺环素。
[0103] 将来自实施例1的米诺环素悬浮液制剂包装在铝管和层压管中，以用于根据ICH 稳定性方案的稳定性和包装相容性研宄（表3)。该悬浮液制剂在加速条件下（40°C/75% RH)六个月和在实时条件下（25°C /60% RH) -年的时间内显示了优异的稳定性。这些稳定 性和包装相容性研宄仍在继续进行；基于现存的稳定性数据，预测实施例1中所述的米诺 环素悬浮液的贮存寿命为至少18个月。
[0105]
[0106] 因此，在本发明的一个方面中，当在40°C /75% RH存储一个月时，米诺环素悬浮液 制剂产生少于0. 3%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储 一个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于〇. 26%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面 中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于0. 4%的4-表米诺环 素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产 生少于0.34 %的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储六个 月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于2%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在 40°C /75% RH存储六个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于1. 4%的4-表米诺环素。
[0107] 应当理解，4-表米诺环素的测量基于最初存在的米诺环素的量。因此，如果4-表 米诺环素的量被测量为〇. 5%，则该值是相对于米诺环素的初始量而言。
[0108] 以上所报告的杂质数据基于小批量。在本发明人的经验中，可预期的是，4-表米诺 环素的水平在更大批量中会增大。例如，以上所列的4-表米诺环素杂质的0. 14%的初始水 平在如商业规模等大批量中可能更高。由于药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，因此 此处所述的制剂中4-表米诺环素的量必须小于6%。
[0109] 以上数据显示，4-表米诺环素的形成速率似乎初期比后来更快。不希望受缚于以 上观察之外的任何具体理论，本发明人认为，4-表米诺环素的形成速率因米诺环素在悬浮 液中的溶解性而在初期比后来更快。
[0110] 如以上稳定性数据所证实，所述局部悬浮液米诺环素制剂在25°C /60% RH和 30°C /65% RH存储六个月至一年后4-表米诺环素杂质有约300 %的增加。当在40°C /75% RH存储1~3个月时，该制剂的4-表米诺环素杂质有约100%增加，或者说4-表米诺环素 杂质星翻倍。
[0111] 以上所报告的杂质数据是基于小批量。在本发 明人的经验中，可预期的是，4-表米 诺环素的水平在更大批量中会增大。药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，其被认为是 该米诺环素局部悬浮液中存在的4-表米诺环素的适合的最大值，尽管对于4-表米诺环素 最高水平，约3%~约6%之间的任意值均为适合的规格。
[0112] 渗透研宄
[0113] 对来自以上实施例1的米诺环素悬浮液制剂的皮肤渗透（弗朗茨细胞和人体皮 肤）进行体外评价。将实施例1中所述的米诺环素悬浮液制剂（20 yL，l %悬浮液凝胶）施 用于2cm2皮肤表面，并在48小时的时间内进行渗透研宄。结果显示，与受体室相比，有约 五倍以上的米诺环素存在于表皮和真皮中（表皮和真皮中约530ng，与受体室中的约IOOng 相对）一一这说明，实施例1中所述的米诺环素制剂在局部施用时将可能引起较低的全身 接触，以及表面和真皮中较高（与全身相比）的浓度。在该体外渗透研宄中，大部分米诺环 素未被吸收，是在表面清洗中确定的。
[0114]
[0115] 尽管已说明和描述了本发明的几种具体形式，但显而易见的是，可以对正文中所 详述的本发明进行各种修改和组合，而不脱离本发明的范围。例如，对特定用途或应用的提 及并不意在以任何形式进行限制，可以替换成其他用途和应用，并且仍在本发明范围内。因 此，其并不意在限制本发明（除了受到所附权利要求的限制以外）。
【主权项】
1. 一种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 液体介质，所述液体介质不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 聚合物烃胶凝剂， 其中，所述四环素的粒径小于或等于20微米。2. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米。3. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，并且D50粒径的值为约1微米~约5微米。4. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，D50粒径的值为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值为约0. 5微米~ 约1. 5微米。5. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为米诺环素或 多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。6. 如权利要求5所述的局部悬浮液制剂，其中，所述米诺环素的浓度为约0. 05%~约 10%〇7. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%相对湿度（RH))和在 加速（40°C/75%RH)稳定性条件下存储6个月后不大于4%。8. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储一个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于3%的4-表米诺环素。9. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储三个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于4%的4-表米诺环素。10. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺 环素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%RH)稳定性条件下 存储12个月后不大于4%。11. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质为非致粉刺 性液体介质。12. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油、 轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。13. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油。14. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质 的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所述四环素活性成分溶解在 所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，若将米诺环素用作活性成分，则在室温存储1个月时 引起少于4%的4-表米诺环素。15. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述矿物油构成所述悬浮 液制剂的至少约70%。16. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物烃胶凝剂为矿 物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶 凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4 烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4苯基烯烃单体。17. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含乙烯/丙 烯/苯乙烯共聚物。18. 如权利要求16或17所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含丁 烯/乙烯/苯乙烯共聚物。19. 如权利要求16、17或18所述的局部悬浮液制剂，其中，所述悬浮液制剂还包含抗氧 化剂、特别是丁基化羟基甲苯。20. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/ 苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。21. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含皮肤渗透增 强剂，或者主要或者单独作为皮肤渗透增强剂发挥作用的赋形剂。22. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含引起所述四 环素活性成分溶解的化合物。23. 如权利要求22所述的局部悬浮液制剂，其中，引起所述四环素活性成分溶解的所 述化合物包含水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。24. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质包含非致粉 刺性介质和致粉刺性介质，并且所述非致粉刺性介质以大于所述致粉刺性介质的量存在。25. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物主要由以下成分 构成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该 组合物的聚合物烃胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防晒材料中的 一种或多种。26. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由药用有效量的 米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶 凝剂构成。27. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由以下成分构 成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于所述非 致粉刺性液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。28. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物是不起泡的，并 且不含起泡助剂。29. -种治疗皮肤感染或炎症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象局部施用 前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。30. 如权利要求29所述的治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，所述疾病的特征为痤疮 或酒渣鼻。31. -种治疗眼科疾病或状况的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象的眼睛表 面局部施用前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。32. 如权利要求1~28中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为结晶米诺 环素游离碱。33. 如权利要求1~28或32中任一项所述的局部悬浮液组合物，其还包含防晒剂、香 料和着色剂或染料中的一种或多种。34. -种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素悬浮液制剂，该组合物主要由 药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚 合物烃胶凝剂构成，其中： 所述疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所 述四环素活性成分溶解在所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时，引起 少于4%的4-表米诺环素（在将米诺环素用作活性成分时）。35. -种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 稠化所述悬浮液的聚合物烃胶凝剂。36. 如权利要求34或35所述的制剂，其中，所述制剂如权利要求1~28或32~33中 任一项所进一步限定。37. 如权利要求1~28或32~36中任一项所述的制剂，其作为药物供使用。38. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗皮肤感染或炎症。39. 如权利要求38所述的制剂，其用于治疗痤疮或酒渣鼻。40. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗眼科疾病或状况。41. 如权利要求1~36中任一项所述的制剂，或如权利要求37~40所述的供使用的 制剂，其还包含其他抗痤疮剂。42. 如权利要求41所述的制剂或供使用的制剂，其中，所述抗痤疮剂为类视黄醇，如维 甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
【专利摘要】本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚合物胶凝剂。所述四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在该制剂中处于悬浮形式。所述液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。所述胶凝剂为聚合物烃胶凝剂。优选的是，该四环素具有小于或等于约20微米的粒径。
【IPC分类】A61K9/10, A61K9/00, A61K31/65
【公开号】CN104902875
【申请号】CN201380068453
【发明人】M·萨尔曼, A·安格尔, V·斯瓦米纳坦
【申请人】好利安科学有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月8日
【公告号】CA2895395A1, US20140147504, WO2014083311A1
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