包含由不连续相及连续相构成的凝集单元的微粒剂型的制作方法
包含由不连续相及连续相构成的凝集单元的微粒剂型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可不用水服用，且经口给药时在口腔内会迅速溶解的微粒剂型。更具 体而言，涉及包含凝集单元的微粒剂型，在所述凝集单元中，将由具有苦味的主成分构成的 第一成分作为不连续相，并将由糖或糖醇类构成的第二成分作为连续相，从而能够遮蔽苦 味。本发明的微粒剂型除了遮蔽苦味以外，还具有经口给药时口腔内无异物感及残留感，且 在口腔内会迅速崩解及溶解的特性。
【背景技术】
[0002] 作为能够对难以口服常规的片剂或胶囊剂的患者（例如老年患者或有吞咽障碍 的患者）给药的代替给药剂型，有口腔速崩片（ODT)、口腔崩解膜剂（ODF)或口腔快速崩散 剂。
[0003] 另一方面，这种特殊剂型的情况下，在应用特定的有效成分时，会受到起因于各个 剂型所有的固有属性的各种限制。例如，在口腔速崩膜剂的情况下，存在各种问题，如可搭 载的有效成分量受到限制，在搭载具有苦味的药物时难以采取合适的苦味遮蔽技术等，在 口腔速崩片的情况下，也同样存在难以应用于具有苦味的药物这一限制。同样，在散剂的情 况下，如果散剂中包含的有效成分量增加，由于一次的容量过多而会出现给药困难，而且， 如果对具有苦味的药物采用苦味遮蔽的其它方法，例如采用与环状糊精的包合物等时，由 于生产成本高涨，并不能说是适合在实际生产现场应用的产业上的解决方法。
[0004] 尤其是，在ODT或ODF的情况下，已知过去的各种苦味遮蔽技术，但在散剂的情况 下，现状却是：只是一直尝试着想要借用常规的苦味遮蔽技术，在至今为止将具有苦味的药 物制成散剂时，尚未研制出专用于散剂的苦味遮蔽方法。
【发明内容】
[0005] 发明所要解决的技术问题
[0006] 因此，本发明的课题是提供在将具有苦味的药物制成散剂时，工艺比较简单并且 可以实现优异的苦味遮蔽效果的技术手段，以及提供在口腔内的崩解时间非常短且在口 腔内无异物感和残留感的新散剂剂型（由于是此前没有的剂型，因而在本说明书中称其为 "微粒剂型"）。
[0007] 解决问题的方法
[0008] 为了解决上述问题，根据本发明，提供如下技术手段。
[0009] 即，本发明提供一种药剂学组合物，其特征在于，在包括（a)由包含第一成分的不 连续相及包含第二成分的连续相构成的凝集单元以及（b)药剂学容许的赋形剂，且在口腔 内可以迅速溶解的药剂学组合物中，上述第一成分是显示药理学活性的有效成分，上述第 二成分是糖或糖醇。
[0010] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，第二成分是 从由木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、 结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇构成的组中选出 的。
[0011] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述药剂学 组合物还包括高甜味剂。
[0012] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述高甜味 剂存在于连续相中。
[0013] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述高甜味 剂是从由蔗糖、右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖（glucose)、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜 蜜素（cyclamate)、阿斯巴甜（aspartame)、乙酰磺胺酸钾（acesulfame K)、三氯鹿糖、阿力 甜（Alitame)及纽甜（neotame)构成的组中选出的。
[0014] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，作为制造上述药剂学组合物的方法，包括 如下步骤：(a)将第二成分的全部或一部分溶解于溶剂中的步骤、（b)使第一成分分散于上 述溶剂中而得到分散液的步骤、（c)将上述溶液干燥而得到凝集单元的步骤。
[0015] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，在得到凝集单元时不 使用结合剂。
[0016] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，上述步骤（a)将第二 成分及高甜味剂一起溶解于溶剂中。
[0017] 发明效果
[0018] 根据本发明，可以提供一种和现有的常规散剂及颗粒剂不同，经口给药时在口腔 内迅速崩解的经口给药用微粒剂型，对有苦味药物的苦味具有良好的遮蔽效果，并且在给 药后在口腔内不会有异物感及残留感。
【附图说明】
[0019] 图1是示出苦味遮蔽效果的评价结果的图。
[0020] 图2是示出异物感的评价效果的图。
[0021] 图3是示出残留感的评价效果的图。
[0022] 图4是示出口腔内的溶解时间的评价效果的图。
【具体实施方式】
[0023] 本发明的定义如下所示。
[0024] 本发明的"微粒剂型"是对大韩药典（韩国药局方）规定的散剂、细粒剂及颗粒剂 的通称，但是本发明并不限于此，也指微细粒子状或一般粒子状的剂型。
[0025] 特别地，本发明的微粒剂型是指不使用在用过去的常规干法、湿法进行造粒的过 程中所使用的结合剂，且通过采用特殊的制造方法，由连续相及不连续相构成的凝集单元 的集合体。
[0026] 本发明的"凝集单元"，是指由有效成分与药剂学容许的赋形剂或添加剂通过物理 结合而凝集并接触的状态。
[0027] 本发明的"不连续相"，是表示作为构成凝集单元的一个要素的第一成分在凝集单 元中存在的样子，是指在凝集单元中被第二成分整体包围而独立存在的形态。
[0028] 本发明的"连续相"，是表示作为构成凝集单元的另一个要素的第二成分在凝集单 元中存在的样子，是指在凝集单元中使第一成分作为不连续相而存在的形态。
[0029] 本发明的"药物"，是指本发明的剂型中可能含有，表现出药理学活性的有效成分， 包括具有苦味的药物。本发明是一种以剂型本身为特征的发明，由于只要有效成分能包含 在该剂型中作为基本前提，因此，不限制这样的有效成分。但是，作为本发明可能含有的有 效成分，可以列举如：西地那非、他达那非、乌地那非、多奈哌齐、格列美脲、右旋布洛芬、醋 氨酚、匹伐他汀、瑞巴匹特、阿奇霉素、去氨加压素、普仑司特、盐酸伪麻黄碱、盐酸雷尼替 丁、盐酸左西替利嗪片等，也包括上述化合物的药剂学容许的盐。
[0030] 本发明的"糖或糖醇"，是构成第二成分的要素，是在口腔内给药时会迅速溶解，经 过本发明的制造工艺而构成连续相的担体。作为具体例子，没有特别限制，可以列举如：木 糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果 糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇等药剂学容许的糖或糖醇 以及它们的混合物。
[0031] 本说明书中的"异物感"，是指在口腔中放入药物后，服用的患者将所放入的药物 识别为异物，由此引起不愉快的食感，例如，包括沙子那样的粗糙的食感、对口腔黏膜和舌 刺激的食感，或者粘液性物质那样的黏糊糊的食感。
[0032] 本说明书的"残留感"，是指剂型给药后经过相当的时间，例如，经口给药后经过大 约20秒，尽管包含有效成分的剂型溶解并被吸收，但剂型或一部分剂型仍残留在口腔中的 感觉，或剂型的味道及食感未从口腔中除去而与剂型服用的痕迹相关的感觉留在口腔中， 虽不至于产生异物感的感觉，但根据患者的不同，产生引起不快的食感。
[0033] 有这种残留感的情况下，有时患者会进一步产生喝水和饮料的需求，这时，不用水 即可服用的这一制剂的特性无法发挥，因此，为了提高制剂的品质，残留感是必然应和异物 感一同考虑的要素。
[0034] 以下，对本发明进行详细说明。
[0035] 以散剂或颗粒剂的形式制造有效成分并给药时，存在如口腔内有残留感或异物 感、苦味遮蔽等各种各样的制约事项。其中，关于苦味遮蔽的方法，传统方法是使剂型包含 通常的甜味剂，但根据药物不同，仅依靠甜味剂并不能有效地遮蔽苦味。因此，作为可以遮 蔽苦味的手段，可考虑使用用于改变有效成分的PH而调整溶解度的碱化剂，使用包合物， 或利用高分子对有效成分进行被覆等，但用这些方法，容易损害提供良好的散剂所不可或 缺的特性，即，口腔内无残留感或异物感、以及在口腔内会迅速溶解的特性。另一方面，在本 发明的微粒剂型的情况下，由于停留在口腔的滞留时间短至数秒，长也不到约20~30秒， 剂型能在这样短的时间之内瞬时溶解并移动到胃肠道，因此，本发明着眼于如果提供一种 使停留在口腔期间不显苦味的遮蔽手段，则患者就不会感觉到苦味这一点，由此完成了本 发明。
[0036] 也就是说，本发明不同于想要使用化学手段遮蔽有效成分的苦味这种一直以来的 尝试，本发明的特征在于，通过调节构成剂型的凝集单元的内部构造来进行苦味遮蔽这一 点。
[0037] 更具体而言，本发明的凝集单元由有效成分（第一成分）和药剂学容许的赋形剂 (第二成分），即、由糖或糖醇构成，也可以含有制剂学通常可添加的其它添加剂。在本发明 的凝集单元中，上述第一成分必须作为不连续相存在，上述第二成分必须作为连续相存在。 即，上述第二成分以包围第一成分的形式存在，这种情况下，第一成分在构成独立的不连续 相的同时，也被第二成分包围。此外，优选第一成分均勾地分布在第二成分中。推测：当将包 含这种凝集单元的本发明的散剂给患者服用时，构成不连续相的第一成分所具有的苦味， 由于构成连续相的第二成分在口腔内溶解，感知苦味的速度瞬间延迟，与此同时，通过具有 甜味的第二成分和具有苦味的第一成分大致同时刺激味蕾的微细胞，患者感觉不到苦味。
[0038] 特别地，在不像本发明这样将凝集单元的形态区分为不连续相和连续相，而制成 通常的颗粒时，从没有显现苦味遮蔽效果这一点上看，可认为，通过采用本发明的凝集单元 的内部构造来发挥苦味遮蔽效果是一种非常特殊的现象。
[0039] 另一方面，像这样，为了将凝集单元制成由不连续相和连续相构成，需要在将第二 成分溶解于适当的溶剂中后，使第一成分分散于该溶液中。这种情况下，作为溶剂，可以使 用：水，包括从由具有1~4个碳原子的直链、侧链或环状醇以及具有3~6个碳原子的直 链、侧链或环状酮构成的组中选出的至少一个有机溶液的溶剂，或者它们的混合溶液。在最 优选的一实施方式中，上述溶剂是水。在将上述第一成分分散后，通过对分散液进行干燥， 可以得到包含本发明的凝集单元的组合物，作为这种情况下的干燥方式，可以采用溶剂蒸 发法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等，只要凝集单元的内部构造可以由连续相及不连续相构 成，可以采用任何干燥方式。根据需要，通过将这样干燥后的组合物粉碎、过筛等，使其成为 适合给药的大小，而且，与药剂学容许的赋形剂或添加剂后混合，可以得到本发明的微粒制 剂。
[0040] 而且，本发明中，上述凝集单元也可以含有高甜味剂，例如，从由蔗糖、右旋糖 (Dextrose)、果糖、葡 萄糖（Glucose)、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜蜜素（cyclamate)、阿斯 巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜及纽甜构成的组中选出的高甜味剂。这种高甜味剂 可以通过后混合工艺，即、与凝集单元混合而包含在本发明的剂型中，当有效成分苦味强烈 时，也可以通过使这种高甜味剂进一步构成于连续相中，进一步提高苦味遮蔽的效果。
[0041] 而且，在本发明中，为了改善制剂的味道提高服用适应度，可以使用药剂学的一种 以上的调味剂。作为容许的调味剂，可以使用如：甜橙香精、葡萄香精、苹果香精、柠檬香精、 草莓香精、樱桃香精、菠萝香精、香蕉香精、蜜饯香精（tutti-frutti flavor)、蓝莓香精、薄 荷香精、可可香精、桃子香精及牛奶香精或药剂学上容许的调味剂及它们的混合物。
[0042] 通过这种方式得到的微粒制剂，在具有苦味遮蔽效果的同时，还具有口腔内崩解 速度快、口腔内没有残留感及异物感的效果。
[0043] 所谓的口腔内异物感，如上所述，是指当将制剂给药时在口腔内被识别为异物而 给人一种不愉快的感觉，根据本发明人的研宄，这种异物感与给药的制剂在口腔内的微观 的崩解及溶解模式有密切关联。即，获得以下认知：要减少异物感，给药后口腔内的崩解和 溶解需立即开始，且口腔内的崩解和溶解速度必须是非常恒定的。
[0044] 特别获得如下认识：要实现此目的，很重要的一点就是不使用一直以来制造颗粒 剂时认为必需使用的结合剂。因此，本发明的另一特征，就是在将构成连续相的第二成分及 /或甜味剂溶解于溶剂，并使第一成分分散其中并干燥时，不使用结合剂。也就是说，与传统 的颗粒剂不同，不使用结合剂，发现通过由连续相和不连续相构成凝集单元的内部构造，在 将制剂给药时在口腔内瞬间开始崩解和溶解，在数秒至数十秒的微观区间内显示出迅速持 续的崩解和溶解，由此，最终得到了完全没有异物感的新剂型。
[0045] 而且，根据本发明人的研宄，获得了这种凝集单元的内部构造对口腔内的残留感 也有影响这一认识，并证实：在不使用结合剂的情况下，通过与有效成分一同构成制剂的惰 性赋形剂不残留在口腔中，而和唾液一起瞬间移动至胃肠道，可以使得制剂给药后口腔内 没有残留因制剂给药导致的任何感觉。
[0046] 特别地，可以认为，本发明的微粒剂型具有在口腔内迅速崩解及溶解的特性，而这 也是通过由连续相及不连续相构成凝集单元，且不使用结合剂所得到的效果。也就是说，像 本发明这样的不用水服用的其它剂型，例如，商业上可利用的ODF或ODT的情况下，最小限 度的给药后会在口腔内停留数十秒以上，而本发明在数秒内（实际上大体是与给药同时） 就完全崩解及溶解并移动至胃肠道，这与现有的"不用水服用的剂型"差别非常大。
[0047] 以下，列举实施例对本发明进行说明。但要注意，下列实施例只是本发明的例示， 并不限制本发明的权利范围，在本发明的技术思想内可存在各种变形例。
[0048] 实施例1~7
[0049] 使用各种有效成分，制造了本发明的包含凝集单元的药剂学组合物。即，根据下表 1所示的成分及含量，将第二成分溶解于溶剂后，添加第一成分，搅拌并使其分散。将该分散 液干燥，得到了本发明的凝集单元。将粒子状态的糖或糖醇与得到的凝集单元后混合，制成 了本发明的药剂学组合物。并且，对制得的凝集单元进行观察，确认了内部构造是否含有不 连续相/连续相。
[0050] [表 1]
[0051]
[0052] 比较例1~7
[0053] 是对应于实施例1~7的例子，使用没有区别不连续相/连续相的现有技术的颗 粒制造方式（湿法）制造，具有下表2的含量。
[0054] [表2]
[0055]
[0056] 实施例8~实施例14
[0057] 用和实施例1~7同样的方法制造药剂学组合物，但连续相内包含有高甜味剂。 即，在将第二成分溶解于溶剂时将高甜味剂也一起溶解后，使第一成分分散于其中，与实施 例1~7的方法同样地制造了本发明的药剂学组合物。具体的含量及成分如下表3所示。
[0058] [表 3]
[0059]
[0060] 实施例1:苦味遮蔽效果的确认
[0061] 针对在上述实施例1~14及比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康成 年人为对象，对苦味进行了感官评价。根据下列评价标准对试验结果进行评价，如下所示。 这时，在所有试验中，对受试对象全程盲检。
[0062] 0分：完全没有苦味。
[0063] 1分：几乎没有苦味。
[0064] 2分：稍微有苦味。
[0065] 3分：有苦味。
[0066] 4分：苦味非常强。
[0067] 下表4~6分别示出了各个受试者的评分结果。
[0068] [表4]
[0069]
[0074] 根据上述表4~6,通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著性 判断，结果如下表7~8所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较例1~ 7具有统计学上的显著差异。
[0079] 实施例2 : 口腔内的异物感的实验
[0080] 针对在上述实施例1~14及比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康 成年人为对象，对口腔内的异物感进行了感官评价。根据下列评价标准对试验结果进行评 价，如下所示。这时，在所有试验中，对受试对象全程盲检。
[0081] 0分：完全没有异物感。
[0082] 1分：几乎没有无异物感。
[0083] 2分：稍微有异物感。
[0084] 3分：有异物感。
[0085] 4分：异物感非常强。
[0086] 下表9~11，分别示出了各个受试者的评分结果。
[0087] [表 9]
[0089] [表 10]
[0090]
[0093] 根据上述表9~11，通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著性 判断，结果如下表12~13所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较例 1~7具有统计学上的显著差异。
[0098] 实施例3 : 口腔内残留感的试验
[0099] 针对上述实施例1~14和比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康成 年人为对象，对口腔内的残留感进行了感官评价。根据下列评价标准对该试验结果进行评 价，如下所示。这种情况下，所有试验均对受试者全程盲检。
[0100] 0分：完全没有残留感。
[0101] 1分：几乎没有残留感。
[0102] 2分：稍微有残留感。
[0103] 3分：有残留感。
[0104] 4分：残留感非常强。
[0105] 下列表14~16分别不出对各个受试者的评分结果。
[0106] [表 14]
[0108] [表 15]
[0109]
[0112] 根据上述表14~16,通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著 性判断，结果如下表17~18所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较 例1~7具有统计学上的显著差异。
[0117] 实施例4 : 口腔内的溶解时间的试验
[0118] 针对在上述实施例1~14和比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康 成年人为对象，对在口腔内的溶解时间进行了试验。在口腔内的溶解时间，是使用秒表测定 从制剂放入口腔内的时间到完全溶解的时间。下列表19~21分别示出对各个受试者测试 的结果。这种情况下，所有试验均对受试者全程盲检。
[0119][表 19]
[0121] [表 20]
[0122]
[0125] 根据上述表19~21，通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著 性判断，结果如下表22~23所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较 例1~7具有统计学上的显著差异。
[0130] 本发明的微粒剂型，是使用凝集单元的内部构造对具有苦味的有效成分的苦味遮 蔽进行调节的剂型，是无异物感及残留感、在口腔内能迅速崩解及溶解的新剂型。特别的 是，由于本发明的剂型能够与有效成分的种类无关地实现发明效果，因此可适用于各种有 效成分。另外，由于制造过程比较简单，可以实现廉价高效的工艺。
【主权项】
1. 一种药剂学组合物，其特征在于，所述药剂学组合物包括： (a) 由包含第一成分的不连续相以及包含第二成分的连续相构成的凝集单元，以及 (b) 药剂学容许的赋形剂， 且在口腔内能迅速溶解，并且在所述药剂学组合物中， 所述第一成分是显示出药理学活性的有效成分， 所述第二成分是糖或糖醇。2. 根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，所述第二成分选自由木糖醇、甘 露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻 糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇构成的组。3. 根据权利要求1所述的药剂学组合物，所述药剂学组合物还包含高甜味剂。4. 根据权利要求3所述的药剂学组合物，所述高甜味剂存在于连续相中。5. 根据权利要求4所述的药剂学组合物，其特征在于，所述高甜味剂选自由蔗糖、右旋 糖、果糖、葡萄糖、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜蜜素、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、阿 力甜及纽甜构成的组。6. -种药剂学组合物的制造方法，其特征在于， 所述药剂学组合物是根据权利要求1所述的药剂学组合物，所述方法包括以下步骤： (a) 将所述第二成分的全部或一部分溶解于溶剂中； (b) 将所述第一成分分散于所述溶剂中而得到分散液； (c) 将所述溶液干燥而得到凝集单元。7. 根据权利要求6所述的制造方法，其特征在于， 所述制造方法在得到凝集单元时不使用结合剂。8. 根据权利要求6或7所述的制造方法，其特征在于，在步骤（a)中，将所述第二成分 及高甜味剂一起溶解于所述溶剂中。
【专利摘要】本发明提供一种药剂学组合物，其特征在于，所述药剂学组合物包括：(a)由包含第一成分的不连续相及包含第二成分的连续相构成的凝集单元、(b)药剂学容许的赋形剂，并且在口腔内能迅速溶解，其中，上述第一成分是显示出药理学活性的有效成分，上述第二成分是糖或糖醇。
【IPC分类】A61K9/16, A61K9/14, A61K47/30
【公开号】CN104902877
【申请号】CN201380069042
【发明人】具永三, 金正泰
【申请人】Fng研究有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】EP2939660A1, US20150352043, WO2014104844A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可不用水服用，且经口给药时在口腔内会迅速溶解的微粒剂型。更具 体而言，涉及包含凝集单元的微粒剂型，在所述凝集单元中，将由具有苦味的主成分构成的 第一成分作为不连续相，并将由糖或糖醇类构成的第二成分作为连续相，从而能够遮蔽苦 味。本发明的微粒剂型除了遮蔽苦味以外，还具有经口给药时口腔内无异物感及残留感，且 在口腔内会迅速崩解及溶解的特性。
【背景技术】
[0002] 作为能够对难以口服常规的片剂或胶囊剂的患者（例如老年患者或有吞咽障碍 的患者）给药的代替给药剂型，有口腔速崩片（ODT)、口腔崩解膜剂（ODF)或口腔快速崩散 剂。
[0003] 另一方面，这种特殊剂型的情况下，在应用特定的有效成分时，会受到起因于各个 剂型所有的固有属性的各种限制。例如，在口腔速崩膜剂的情况下，存在各种问题，如可搭 载的有效成分量受到限制，在搭载具有苦味的药物时难以采取合适的苦味遮蔽技术等，在 口腔速崩片的情况下，也同样存在难以应用于具有苦味的药物这一限制。同样，在散剂的情 况下，如果散剂中包含的有效成分量增加，由于一次的容量过多而会出现给药困难，而且， 如果对具有苦味的药物采用苦味遮蔽的其它方法，例如采用与环状糊精的包合物等时，由 于生产成本高涨，并不能说是适合在实际生产现场应用的产业上的解决方法。
[0004] 尤其是，在ODT或ODF的情况下，已知过去的各种苦味遮蔽技术，但在散剂的情况 下，现状却是：只是一直尝试着想要借用常规的苦味遮蔽技术，在至今为止将具有苦味的药 物制成散剂时，尚未研制出专用于散剂的苦味遮蔽方法。
【发明内容】
[0005] 发明所要解决的技术问题
[0006] 因此，本发明的课题是提供在将具有苦味的药物制成散剂时，工艺比较简单并且 可以实现优异的苦味遮蔽效果的技术手段，以及提供在口腔内的崩解时间非常短且在口 腔内无异物感和残留感的新散剂剂型（由于是此前没有的剂型，因而在本说明书中称其为 "微粒剂型"）。
[0007] 解决问题的方法
[0008] 为了解决上述问题，根据本发明，提供如下技术手段。
[0009] 即，本发明提供一种药剂学组合物，其特征在于，在包括（a)由包含第一成分的不 连续相及包含第二成分的连续相构成的凝集单元以及（b)药剂学容许的赋形剂，且在口腔 内可以迅速溶解的药剂学组合物中，上述第一成分是显示药理学活性的有效成分，上述第 二成分是糖或糖醇。
[0010] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，第二成分是 从由木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、 结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇构成的组中选出 的。
[0011] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述药剂学 组合物还包括高甜味剂。
[0012] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述高甜味 剂存在于连续相中。
[0013] 而且，提供一种药剂学组合物，其特征在于，在上述药剂学组合物中，上述高甜味 剂是从由蔗糖、右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖（glucose)、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜 蜜素（cyclamate)、阿斯巴甜（aspartame)、乙酰磺胺酸钾（acesulfame K)、三氯鹿糖、阿力 甜（Alitame)及纽甜（neotame)构成的组中选出的。
[0014] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，作为制造上述药剂学组合物的方法，包括 如下步骤：(a)将第二成分的全部或一部分溶解于溶剂中的步骤、（b)使第一成分分散于上 述溶剂中而得到分散液的步骤、（c)将上述溶液干燥而得到凝集单元的步骤。
[0015] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，在得到凝集单元时不 使用结合剂。
[0016] 而且，提供一种制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，上述步骤（a)将第二 成分及高甜味剂一起溶解于溶剂中。
[0017] 发明效果
[0018] 根据本发明，可以提供一种和现有的常规散剂及颗粒剂不同，经口给药时在口腔 内迅速崩解的经口给药用微粒剂型，对有苦味药物的苦味具有良好的遮蔽效果，并且在给 药后在口腔内不会有异物感及残留感。
【附图说明】
[0019] 图1是示出苦味遮蔽效果的评价结果的图。
[0020] 图2是示出异物感的评价效果的图。
[0021] 图3是示出残留感的评价效果的图。
[0022] 图4是示出口腔内的溶解时间的评价效果的图。
【具体实施方式】
[0023] 本发明的定义如下所示。
[0024] 本发明的"微粒剂型"是对大韩药典（韩国药局方）规定的散剂、细粒剂及颗粒剂 的通称，但是本发明并不限于此，也指微细粒子状或一般粒子状的剂型。
[0025] 特别地，本发明的微粒剂型是指不使用在用过去的常规干法、湿法进行造粒的过 程中所使用的结合剂，且通过采用特殊的制造方法，由连续相及不连续相构成的凝集单元 的集合体。
[0026] 本发明的"凝集单元"，是指由有效成分与药剂学容许的赋形剂或添加剂通过物理 结合而凝集并接触的状态。
[0027] 本发明的"不连续相"，是表示作为构成凝集单元的一个要素的第一成分在凝集单 元中存在的样子，是指在凝集单元中被第二成分整体包围而独立存在的形态。
[0028] 本发明的"连续相"，是表示作为构成凝集单元的另一个要素的第二成分在凝集单 元中存在的样子，是指在凝集单元中使第一成分作为不连续相而存在的形态。
[0029] 本发明的"药物"，是指本发明的剂型中可能含有，表现出药理学活性的有效成分， 包括具有苦味的药物。本发明是一种以剂型本身为特征的发明，由于只要有效成分能包含 在该剂型中作为基本前提，因此，不限制这样的有效成分。但是，作为本发明可能含有的有 效成分，可以列举如：西地那非、他达那非、乌地那非、多奈哌齐、格列美脲、右旋布洛芬、醋 氨酚、匹伐他汀、瑞巴匹特、阿奇霉素、去氨加压素、普仑司特、盐酸伪麻黄碱、盐酸雷尼替 丁、盐酸左西替利嗪片等，也包括上述化合物的药剂学容许的盐。
[0030] 本发明的"糖或糖醇"，是构成第二成分的要素，是在口腔内给药时会迅速溶解，经 过本发明的制造工艺而构成连续相的担体。作为具体例子，没有特别限制，可以列举如：木 糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果 糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇等药剂学容许的糖或糖醇 以及它们的混合物。
[0031] 本说明书中的"异物感"，是指在口腔中放入药物后，服用的患者将所放入的药物 识别为异物，由此引起不愉快的食感，例如，包括沙子那样的粗糙的食感、对口腔黏膜和舌 刺激的食感，或者粘液性物质那样的黏糊糊的食感。
[0032] 本说明书的"残留感"，是指剂型给药后经过相当的时间，例如，经口给药后经过大 约20秒，尽管包含有效成分的剂型溶解并被吸收，但剂型或一部分剂型仍残留在口腔中的 感觉，或剂型的味道及食感未从口腔中除去而与剂型服用的痕迹相关的感觉留在口腔中， 虽不至于产生异物感的感觉，但根据患者的不同，产生引起不快的食感。
[0033] 有这种残留感的情况下，有时患者会进一步产生喝水和饮料的需求，这时，不用水 即可服用的这一制剂的特性无法发挥，因此，为了提高制剂的品质，残留感是必然应和异物 感一同考虑的要素。
[0034] 以下，对本发明进行详细说明。
[0035] 以散剂或颗粒剂的形式制造有效成分并给药时，存在如口腔内有残留感或异物 感、苦味遮蔽等各种各样的制约事项。其中，关于苦味遮蔽的方法，传统方法是使剂型包含 通常的甜味剂，但根据药物不同，仅依靠甜味剂并不能有效地遮蔽苦味。因此，作为可以遮 蔽苦味的手段，可考虑使用用于改变有效成分的PH而调整溶解度的碱化剂，使用包合物， 或利用高分子对有效成分进行被覆等，但用这些方法，容易损害提供良好的散剂所不可或 缺的特性，即，口腔内无残留感或异物感、以及在口腔内会迅速溶解的特性。另一方面，在本 发明的微粒剂型的情况下，由于停留在口腔的滞留时间短至数秒，长也不到约20~30秒， 剂型能在这样短的时间之内瞬时溶解并移动到胃肠道，因此，本发明着眼于如果提供一种 使停留在口腔期间不显苦味的遮蔽手段，则患者就不会感觉到苦味这一点，由此完成了本 发明。
[0036] 也就是说，本发明不同于想要使用化学手段遮蔽有效成分的苦味这种一直以来的 尝试，本发明的特征在于，通过调节构成剂型的凝集单元的内部构造来进行苦味遮蔽这一 点。
[0037] 更具体而言，本发明的凝集单元由有效成分（第一成分）和药剂学容许的赋形剂 (第二成分），即、由糖或糖醇构成，也可以含有制剂学通常可添加的其它添加剂。在本发明 的凝集单元中，上述第一成分必须作为不连续相存在，上述第二成分必须作为连续相存在。 即，上述第二成分以包围第一成分的形式存在，这种情况下，第一成分在构成独立的不连续 相的同时，也被第二成分包围。此外，优选第一成分均勾地分布在第二成分中。推测：当将包 含这种凝集单元的本发明的散剂给患者服用时，构成不连续相的第一成分所具有的苦味， 由于构成连续相的第二成分在口腔内溶解，感知苦味的速度瞬间延迟，与此同时，通过具有 甜味的第二成分和具有苦味的第一成分大致同时刺激味蕾的微细胞，患者感觉不到苦味。
[0038] 特别地，在不像本发明这样将凝集单元的形态区分为不连续相和连续相，而制成 通常的颗粒时，从没有显现苦味遮蔽效果这一点上看，可认为，通过采用本发明的凝集单元 的内部构造来发挥苦味遮蔽效果是一种非常特殊的现象。
[0039] 另一方面，像这样，为了将凝集单元制成由不连续相和连续相构成，需要在将第二 成分溶解于适当的溶剂中后，使第一成分分散于该溶液中。这种情况下，作为溶剂，可以使 用：水，包括从由具有1~4个碳原子的直链、侧链或环状醇以及具有3~6个碳原子的直 链、侧链或环状酮构成的组中选出的至少一个有机溶液的溶剂，或者它们的混合溶液。在最 优选的一实施方式中，上述溶剂是水。在将上述第一成分分散后，通过对分散液进行干燥， 可以得到包含本发明的凝集单元的组合物，作为这种情况下的干燥方式，可以采用溶剂蒸 发法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等，只要凝集单元的内部构造可以由连续相及不连续相构 成，可以采用任何干燥方式。根据需要，通过将这样干燥后的组合物粉碎、过筛等，使其成为 适合给药的大小，而且，与药剂学容许的赋形剂或添加剂后混合，可以得到本发明的微粒制 剂。
[0040] 而且，本发明中，上述凝集单元也可以含有高甜味剂，例如，从由蔗糖、右旋糖 (Dextrose)、果糖、葡 萄糖（Glucose)、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜蜜素（cyclamate)、阿斯 巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜及纽甜构成的组中选出的高甜味剂。这种高甜味剂 可以通过后混合工艺，即、与凝集单元混合而包含在本发明的剂型中，当有效成分苦味强烈 时，也可以通过使这种高甜味剂进一步构成于连续相中，进一步提高苦味遮蔽的效果。
[0041] 而且，在本发明中，为了改善制剂的味道提高服用适应度，可以使用药剂学的一种 以上的调味剂。作为容许的调味剂，可以使用如：甜橙香精、葡萄香精、苹果香精、柠檬香精、 草莓香精、樱桃香精、菠萝香精、香蕉香精、蜜饯香精（tutti-frutti flavor)、蓝莓香精、薄 荷香精、可可香精、桃子香精及牛奶香精或药剂学上容许的调味剂及它们的混合物。
[0042] 通过这种方式得到的微粒制剂，在具有苦味遮蔽效果的同时，还具有口腔内崩解 速度快、口腔内没有残留感及异物感的效果。
[0043] 所谓的口腔内异物感，如上所述，是指当将制剂给药时在口腔内被识别为异物而 给人一种不愉快的感觉，根据本发明人的研宄，这种异物感与给药的制剂在口腔内的微观 的崩解及溶解模式有密切关联。即，获得以下认知：要减少异物感，给药后口腔内的崩解和 溶解需立即开始，且口腔内的崩解和溶解速度必须是非常恒定的。
[0044] 特别获得如下认识：要实现此目的，很重要的一点就是不使用一直以来制造颗粒 剂时认为必需使用的结合剂。因此，本发明的另一特征，就是在将构成连续相的第二成分及 /或甜味剂溶解于溶剂，并使第一成分分散其中并干燥时，不使用结合剂。也就是说，与传统 的颗粒剂不同，不使用结合剂，发现通过由连续相和不连续相构成凝集单元的内部构造，在 将制剂给药时在口腔内瞬间开始崩解和溶解，在数秒至数十秒的微观区间内显示出迅速持 续的崩解和溶解，由此，最终得到了完全没有异物感的新剂型。
[0045] 而且，根据本发明人的研宄，获得了这种凝集单元的内部构造对口腔内的残留感 也有影响这一认识，并证实：在不使用结合剂的情况下，通过与有效成分一同构成制剂的惰 性赋形剂不残留在口腔中，而和唾液一起瞬间移动至胃肠道，可以使得制剂给药后口腔内 没有残留因制剂给药导致的任何感觉。
[0046] 特别地，可以认为，本发明的微粒剂型具有在口腔内迅速崩解及溶解的特性，而这 也是通过由连续相及不连续相构成凝集单元，且不使用结合剂所得到的效果。也就是说，像 本发明这样的不用水服用的其它剂型，例如，商业上可利用的ODF或ODT的情况下，最小限 度的给药后会在口腔内停留数十秒以上，而本发明在数秒内（实际上大体是与给药同时） 就完全崩解及溶解并移动至胃肠道，这与现有的"不用水服用的剂型"差别非常大。
[0047] 以下，列举实施例对本发明进行说明。但要注意，下列实施例只是本发明的例示， 并不限制本发明的权利范围，在本发明的技术思想内可存在各种变形例。
[0048] 实施例1~7
[0049] 使用各种有效成分，制造了本发明的包含凝集单元的药剂学组合物。即，根据下表 1所示的成分及含量，将第二成分溶解于溶剂后，添加第一成分，搅拌并使其分散。将该分散 液干燥，得到了本发明的凝集单元。将粒子状态的糖或糖醇与得到的凝集单元后混合，制成 了本发明的药剂学组合物。并且，对制得的凝集单元进行观察，确认了内部构造是否含有不 连续相/连续相。
[0050] [表 1]
[0051]
[0052] 比较例1~7
[0053] 是对应于实施例1~7的例子，使用没有区别不连续相/连续相的现有技术的颗 粒制造方式（湿法）制造，具有下表2的含量。
[0054] [表2]
[0055]
[0056] 实施例8~实施例14
[0057] 用和实施例1~7同样的方法制造药剂学组合物，但连续相内包含有高甜味剂。 即，在将第二成分溶解于溶剂时将高甜味剂也一起溶解后，使第一成分分散于其中，与实施 例1~7的方法同样地制造了本发明的药剂学组合物。具体的含量及成分如下表3所示。
[0058] [表 3]
[0059]
[0060] 实施例1:苦味遮蔽效果的确认
[0061] 针对在上述实施例1~14及比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康成 年人为对象，对苦味进行了感官评价。根据下列评价标准对试验结果进行评价，如下所示。 这时，在所有试验中，对受试对象全程盲检。
[0062] 0分：完全没有苦味。
[0063] 1分：几乎没有苦味。
[0064] 2分：稍微有苦味。
[0065] 3分：有苦味。
[0066] 4分：苦味非常强。
[0067] 下表4~6分别示出了各个受试者的评分结果。
[0068] [表4]
[0069]
[0074] 根据上述表4~6,通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著性 判断，结果如下表7~8所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较例1~ 7具有统计学上的显著差异。
[0079] 实施例2 : 口腔内的异物感的实验
[0080] 针对在上述实施例1~14及比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康 成年人为对象，对口腔内的异物感进行了感官评价。根据下列评价标准对试验结果进行评 价，如下所示。这时，在所有试验中，对受试对象全程盲检。
[0081] 0分：完全没有异物感。
[0082] 1分：几乎没有无异物感。
[0083] 2分：稍微有异物感。
[0084] 3分：有异物感。
[0085] 4分：异物感非常强。
[0086] 下表9~11，分别示出了各个受试者的评分结果。
[0087] [表 9]
[0089] [表 10]
[0090]
[0093] 根据上述表9~11，通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著性 判断，结果如下表12~13所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较例 1~7具有统计学上的显著差异。
[0098] 实施例3 : 口腔内残留感的试验
[0099] 针对上述实施例1~14和比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康成 年人为对象，对口腔内的残留感进行了感官评价。根据下列评价标准对该试验结果进行评 价，如下所示。这种情况下，所有试验均对受试者全程盲检。
[0100] 0分：完全没有残留感。
[0101] 1分：几乎没有残留感。
[0102] 2分：稍微有残留感。
[0103] 3分：有残留感。
[0104] 4分：残留感非常强。
[0105] 下列表14~16分别不出对各个受试者的评分结果。
[0106] [表 14]
[0108] [表 15]
[0109]
[0112] 根据上述表14~16,通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著 性判断，结果如下表17~18所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较 例1~7具有统计学上的显著差异。
[0117] 实施例4 : 口腔内的溶解时间的试验
[0118] 针对在上述实施例1~14和比较例1~7中制造的药剂学组合物，以20名健康 成年人为对象，对在口腔内的溶解时间进行了试验。在口腔内的溶解时间，是使用秒表测定 从制剂放入口腔内的时间到完全溶解的时间。下列表19~21分别示出对各个受试者测试 的结果。这种情况下，所有试验均对受试者全程盲检。
[0119][表 19]
[0121] [表 20]
[0122]
[0125] 根据上述表19~21，通过针对相同主成分的实施例和比较例的t检验，进行显著 性判断，结果如下表22~23所示。即，证实了实施例1~7及8~14中任一个均与比较 例1~7具有统计学上的显著差异。
[0130] 本发明的微粒剂型，是使用凝集单元的内部构造对具有苦味的有效成分的苦味遮 蔽进行调节的剂型，是无异物感及残留感、在口腔内能迅速崩解及溶解的新剂型。特别的 是，由于本发明的剂型能够与有效成分的种类无关地实现发明效果，因此可适用于各种有 效成分。另外，由于制造过程比较简单，可以实现廉价高效的工艺。
【主权项】
1. 一种药剂学组合物，其特征在于，所述药剂学组合物包括： (a) 由包含第一成分的不连续相以及包含第二成分的连续相构成的凝集单元，以及 (b) 药剂学容许的赋形剂， 且在口腔内能迅速溶解，并且在所述药剂学组合物中， 所述第一成分是显示出药理学活性的有效成分， 所述第二成分是糖或糖醇。2. 根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，所述第二成分选自由木糖醇、甘 露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻 糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麦芽三糖醇构成的组。3. 根据权利要求1所述的药剂学组合物，所述药剂学组合物还包含高甜味剂。4. 根据权利要求3所述的药剂学组合物，所述高甜味剂存在于连续相中。5. 根据权利要求4所述的药剂学组合物，其特征在于，所述高甜味剂选自由蔗糖、右旋 糖、果糖、葡萄糖、液状葡萄糖、麦芽糖糖精、甜蜜素、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、阿 力甜及纽甜构成的组。6. -种药剂学组合物的制造方法，其特征在于， 所述药剂学组合物是根据权利要求1所述的药剂学组合物，所述方法包括以下步骤： (a) 将所述第二成分的全部或一部分溶解于溶剂中； (b) 将所述第一成分分散于所述溶剂中而得到分散液； (c) 将所述溶液干燥而得到凝集单元。7. 根据权利要求6所述的制造方法，其特征在于， 所述制造方法在得到凝集单元时不使用结合剂。8. 根据权利要求6或7所述的制造方法，其特征在于，在步骤（a)中，将所述第二成分 及高甜味剂一起溶解于所述溶剂中。
【专利摘要】本发明提供一种药剂学组合物，其特征在于，所述药剂学组合物包括：(a)由包含第一成分的不连续相及包含第二成分的连续相构成的凝集单元、(b)药剂学容许的赋形剂，并且在口腔内能迅速溶解，其中，上述第一成分是显示出药理学活性的有效成分，上述第二成分是糖或糖醇。
【IPC分类】A61K9/16, A61K9/14, A61K47/30
【公开号】CN104902877
【申请号】CN201380069042
【发明人】具永三, 金正泰
【申请人】Fng研究有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】EP2939660A1, US20150352043, WO2014104844A1
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