用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物的制作方法
用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物的制作方法
【专利说明】用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本发明特此要求2013年11月30日提交的序列号61/731634的相同发明名称的 临时专利申请的权益，其公开的内容作为整体通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003] 脑由通过化学信使相互通讯的神经元的巨大网络组成。每个神经元产生神经化学 物质或神经递质，其在神经元细胞膜上称为受体的位点上起作用。称作单胺神经递质的一 组神经递质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。单胺神经递质被释放进入神经元之间的 突触间隙中以刺激突触后受体的活性。单胺神经递质的去除（或失活）主要通过进入突出 前末梢的再摄取机制发生。通过抑制再摄取，发生单胺递质生理活性的增强。
[0004] 已经显示一种单胺神经递质（脑的多巴胺神经系统）影响多种生理功能，并且已 经显示通过抑制多巴胺转运体活性来抑制再摄取的化合物（多巴胺转运抑制剂）在哺乳动 物（包括人）中具有治疗各种与该神经系统相关的多种病症（例如饮食失调、抑郁症、可卡 因成瘾和注意力缺陷多动症）的能力。
[0005] 然而，使用多巴胺转运抑制剂治疗该疾病常常伴随着大量的不期望的副作用。例 如，苯扎托品（COGENTIN)是一种高亲和力多巴胺转运（DAT)抑制剂，其提高了脑中的多巴 胺活性。该物质已经在临床上连续使用超过四十年。苯扎托品对多巴胺转运体的抑制是它 用于治疗特发性帕金森病（一种FDA批准的临床适应症）的临床有效性的原因。不幸的是， 苯扎托品的临床应用受到它的抗胆碱能性质的极大限制，该抗胆碱能性质源自苯扎托品对 Ml胆碱能受体的高亲和力结合。如Physician'sDeskReference中表明的那样，苯扎托品 的抗胆碱能副作用包括心动过速、便秘、呕吐、精神错乱、定向障碍、记忆缺陷和幻觉。
[0006] 本文描述的化合物是提供苯扎托品治疗益处的苯扎托品类似物；然而，它们由于 有限的Ml胆碱能结合而显示出减少的副作用，包括减少的抗胆碱能副作用；因而表现出临 床上提高的安全性特征。
[0007] Newman等的美国专利号5792775(1998年8月11日授权）描述了本文所述的 4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似物的家族并且教导了它们用于治疗可卡 因成瘾和用于诊断和/或监测（但非治疗）神经退行性疾病（诸如帕金森疾病）的用途。
【发明内容】
[0008] 用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度的认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的 疾病的方法，包括向需要该治疗的患者施用安全和有效量的下式化合物：
[0009]
[0010] 其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2 独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和 R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。
[0011] 附图简要说明
[0012] 被并入并且构成本说明书一部分的附图阐明了本发明的实施方式，并且与上面给 出的
【发明内容】
和下面给出的【具体实施方式】一起用于解释本公开的原理。
[0013] 图1是相对于对照用ro2005处理的3xTg-AD小鼠的记忆力改善的图表。
【具体实施方式】
[0014] 本文的化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐描述于Newman等的美国专利 号5792775(1998年8月11日授权）中，其整体通过引用并入本文。制备这些化合物的方法 也描述于Newman等的专利中。这些引用的4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似 物表现出对多巴胺转运体具有高亲和力并且抑制多巴胺的摄取，而同时还表现出相对有限 的Ml胆碱能结合。用于治疗疾病的一种化合物是N-烯丙基-4'，4"_二氟-3a-二苯基-甲 氧基托品烷（PD2005)。用于治疗疾病的另一种化合物是N- 丁基-4'，4〃-二氟-3a-二苯 基-甲氧基托品烷（PD2007)。
[0015]
[0016] 治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的方法使用具 有下式的化合物：
[0017]
[0018] 其中R是官能团，包括但不限于氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基 和酰基。R1和R2独立地选择并且是包括但不限于氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基 和硝基的官能团；在这些化合物中，当R是甲基时，R1和R2不能同时是氢。该化合物还包括 其药学上可接受的盐。
[0019] 本文使用的术语"独立地选择"表示R1和R2基团可以相同或不同（例如，R1和R2 可以都是甲氧基，或R1可以是甲氧基并且R2可以是卤素）。
[0020] 本文使用的术语"烷基"是指支链的或非支链的、饱和的或不饱和的含有1-8个碳 的一价烃基、环烷基（3-7个碳）、环烷基甲基（3-8个碳）和芳基烷基。合适的烷基包括例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基（或烯丙基）、正丁基、叔丁基、异丁基（或2-甲基 丙基）、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等。如本文所使用的，术语"烷基"包括"取代的 烷基"。术语"取代的烷基"是指正如上所述的烷基，包括一个或多个官能团诸如低级烷基、 芳基、芳烷基、醜基、卤素（即，卤代烷基，例如CF3)、羟基、氣基、醜基氣基、醜氧基、烷氧基、 巯基等。这些基团可以连接至烷基部分中的任何碳原子。
[0021] 本文使用的术语"烷氧基"是指-OR基团，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳 基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、 叔丁氧基等。
[0022] 术语"芳基"是指芳香族取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的或连接 至共同基团（诸如亚乙基或亚甲基部分）的多个环。芳香族环可以包括苯基、萘基、联苯基、 二苯甲基、2, 2-二苯基-1-乙基，并且可以含有杂原子，诸如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳 基还可以被卤素原子和其它基团诸如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等取代。此外，芳基可以在 该芳基上的任何位置与其它部分连接，否则这些位置被氢原子占据（诸如2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基）。如此，术语"芳烷基"和"芳氧基烷基"分别是指直接连接至烷基（例 如3 (2-吡啶基）丙基）或连接至与烷基连接的氧的芳基。
[0023] 本文使用的"肉桂基"是指3-苯基-2-丙烯基（即Ph-CH=CH-CH2-)。苯基可以 被卤素原子或其它基团（例如硝基、羟基、氨基等）取代。
[0024] 本文使用的术语"酰基"是指基团-C(O)R,其中R如上定义是氢、烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基。
[0025] 本文使用的术语"氰基"是指基团-CN。
[0026] 本文使用的术语"卤素"是指氟、溴、氯和碘原子。
[0027] 本文使用的术语"羟基"是指基团-OH。
[0028] 本文使用的术语"硝基"是指基团-NO2。
[0029] 本文使用的术语"氨基"是指基团-NRR'，其中R和R'可以独立地为氢、低级烷基、 取代的低级烷基、芳基、取代的芳基或酰基。
[0030] 在一些实施方式中，R是甲基；R1是甲氧基；并且R2选自H和甲氧基。在一些实施 方式中，R是甲基；R1是硝基；并且R2是H。在一些实施方式中，R是甲基；R1是氰基；并且 R2是氢。在一些实施方式中，R是甲基；R1是Br;并且R2选自H、Br、Cl和F。在一些实施方 式中，R是甲基；R1是F;并且R2选自H、Br、F和C1。
[0031] 在一些实施方式中，R是甲基；R1是选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊 基和己基的烷基；并且R2选自H和烷基。在一些实施方式中，R是甲基；R1是羟基；并且R2 选自H、羟基、Br、Cl和F。在一些实施方式中，R是烷基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F 和I。在一些实施方式中，R是n-肉桂基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F和I。在一些 实施方式中，R是芳基烷基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F和I。在一些实施方式中，R 是甲基并且R1和R2都是氟原子。这类具体化合物的结构如下所示：
[0032]
[0033] 化合物^)2005具有1?=烯丙基，和1?1=1?2=?。化合物^)2007具 有1?=正丁基 和R1=R2=F0
[0034] 式I的化合物可以使用Newman等的专利（美国专利号5792775)中提出的合成方 案制备。简而言之，在回流的亚硫酰氯中将4'，4"-取代的二苯基甲醇转化为二苯基氯甲 烧（benzhydrochloride)。然后在160°C下将二苯基氯甲烧（纯的（neat)或在少量无水乙 醚中）添加至托品烷中以形成4' -或4'，4" -取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似 物。该第二步骤（即熔化反应）可以快速的并且在不使用溶剂或者使用少量溶剂的情况下 进行。
[0035] 将上面描述的化合物施用给患有选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关 的痴呆和额颞痴呆的疾病的患者。主要焦点是治疗与阿尔茨海默病和额颞痴呆有关的认知 功能障碍。上面描述的化合物不仅治疗这些疾病，而且还由于它们对于Ml受体具有减小的 亲和力，伴随着最小化的抗胆碱能副作用。
[0036] 阿尔茨海默病分为家族型和偶发型，全世界有超过两千万的病例。当家庭中超过 一人患病时，阿尔茨海默病就被认为是家族性的，而偶发型是指当在亲近的家庭成员中没 有看到其它病例的病例。大约25%的阿尔茨海默病是家族型的，其余的为偶发型的。阿尔 茨海默病还分为早发型和迟发型的；早发型表示疾病的发作早于65岁，而迟发型表示发作 晚于65岁。几乎所有的偶发型阿尔茨海默病病例是迟发型的，而大约90%的家族型阿尔茨 海默病是早发型的。所有阿尔茨海默病病例中少于10%的是家族性早发型的。
[0037] 阿尔茨海默病是一种复杂的疾病，并且已经发现多种基因可以增加患该病的风 险。阿尔茨海默病与遗传之间最明确的关联在于家族性早发型阿尔茨海默病。已经确定三 种基因造成相当数量的家族性早发型阿尔茨海默病病例。APP(淀粉样前体蛋白）基因编码 淀粉样前体蛋白，其通常裂解以形成淀粉样蛋白0。APP的突变导致该蛋白的不正确裂解， 从而产生更可能形成斑块的淀粉样蛋白e形式。APP的突变导致10%-15%的家族性早发 型病例。PSEN(早老素）基因编码在淀粉样前体蛋白的裂解中起作用的蛋白质。PSENl和 PSEN2两者中的突变导致APP的不正确裂解，并与家族性早发型阿尔茨海默病的发生相关。 PSENl的突变被认为导致了 30% -70%的家族性早发型病例，而PSEN2的突变被认为导致 小于5%的该病例。家族性早发型阿尔茨海默病以常染色体显性的方式遗传，意味着APP、 PSENl或PSEN2的一个突变等位基因的遗传几乎总是导致该病的发生。
[0038] 多巴胺转运抑制剂已经被用来治疗患有痴呆（阿尔茨海默病、额颞痴呆和血管性 痴呆）的患者° (Dolder，C.R?等，Useofpsychostimulantsinpatientswithdementia. TheAnnalsofPharmacotherapy, 2010;39:1624-32)。在这些研宄中，对两种不同类型的 广泛使用的多巴胺转运体抑制剂进行了评价：1)哌醋甲酯（例如Ritalin?或Concerta?)， 和2)安非他明（例如Adderall?或Vyvanse?)。当用于治疗痴呆患者时，这两种多巴胺 转运抑制剂是无效的。由著名医生最近发表的这些研宄的综述认为这些多巴胺转运抑制 剂"对于痴呆的行为或认知症状好像不是明显有效的治疗"。（D〇lder，C.R.，等，Useof psychostimulantsinpatientswithdementia.TheAnnalsofPharmacotherapy, 2010 ； 39:1624-32)。此外，该作者声称发表的研宄不支持多巴胺转运抑制剂"作为痴呆患者中促 认知剂"的用途。因此，很明显并不推荐多巴胺转运抑制剂用于痴呆的治疗。相反，令人惊 异地发现，本发明所请求保护的化合物在临床前痴呆模型中显示为高效地改善记忆力（图 1)〇
[0039] 上面描述的化合物可以通过任何常规的途径施用，诸如口服、经皮、皮下、肠胃外、 肌肉内、静脉内、腹膜内或经由吸入。优选的是口服、肠胃外和皮下施用。上面描述的化合 物可以单独地或与其它常规地已知用于治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的 痴呆和额颞痴呆的治疗剂联合施用。
[0040] 将活性化合物以"安全和有效量"（即基于患者的体型（Size)、体重、年龄、身体和 精神状况以及待治疗疾病的严重程度提供期望的临床效果而最小化任何不期望的副作用 的量）施用给患者。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通 常剂量是每天大约〇. 05至大约1000毫克（mg)，例如每天大约0. 1至大约100mg，大约0. 1 至大约75mg/天，大约0. 1至大约50mg/天，或者大约5至大约IOmg/天。可以将期望的 剂量在一天的过程中以一、二或三个亚剂量按适当的次数施用。亚剂量可以由每个亚剂量 0. 05至1000 mg构成，例如每个亚剂量0. 1至100mg，或每个亚剂量0. 5至10mg。期望的剂 量取决于采用的具体化合物、治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康 状况以及治疗医生的判断。可以以延时或延迟释放剂型施用活性化合物，从而允许延长的 时间段的治疗。
[0041] 为了口服施用，可以采用用于活性化合物的常规固体载体，诸如药用级的纤维素、 葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、糖精钠、蔗糖、滑石或类似的固体载体。用于口服施用的药 学上可接受的剂量可以通过并入任何常规无毒的药用赋形剂（例如上面描述的那些赋形 剂）来制备，并且通常为活性化合物的大约5%至大约95%，例如活性化合物的大约25%至 大约75%。
[0042] 因此，本文描述的化合物与常规的药学上可接受的辅剂、载体或稀释剂一起可以 置于药物组合物及其单位剂量形式中，并且在该形式中，可以作为固体（诸如片剂或填充 的胶囊剂）或液体（诸如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂或由其填充的胶囊剂，其全都是用于口 服应用）来使用；置于用于直肠施用的栓剂形式中；或置于用于肠胃外（包括皮下）使用的 无菌注射液形式中。这样的药物组合物及其单位剂量形式可以以常规比例包含常规组分， 具有或没有另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可以含有与期望采用的每 日剂量范围相应的任何合适和有效量的活性组分。
[0043] 本文描述的化合物可以以多样的口服和肠胃外剂型施用。本领域的技术人员很清 楚下面的剂型可以包含作为活性组分的本文描述的化合物或该化合物的药学上可接受的 盐。
[0044] 为了制备本文描述的化合物的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液 体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体 载体可以是也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解 剂或包封材料的一种或多种物质。
[0045] 在粉剂中，载体是与细分的活性组分混合的细分的固体。
[0046] 在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以适当的比例混合并压制成期 望的形状和大小。
[0047] 粉剂和片剂通常含有大约5或10 %至大约70%的活性化合物。合适的载体包括 例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。本文的说明书意图包括活性化合物与作为载体的包封材料 的制剂，从而提供其中在有或没有附加的载体的情况下，活性化合物被包封材料包围（因 此与其联合）的胶囊。类似地，扁囊剂和锭剂包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂 和锭剂可以用作适用于口服施用的固体形式。
[0048] 为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔解并且 将活性材料均匀分散在其中，如通过搅拌。然后将熔化的均相混合物倾入合适大小的模具 中，让其冷却并进而固化。
[0049] 适用于阴道施用的制剂可以作为除了活性组分以外含有本领域已知合适的这类 载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、贴片、泡沫剂或喷雾剂存在。
[0050] 液体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。肠胃外注射 液体制剂可以制备成例如水性丙二醇溶液中的溶液剂。
[0051] 可以将上面描述的化合物配制用于肠胃外施用（例如通过注射，例如快速浓注或 连续输注）并且可以与添加的防腐剂存在于安瓶、预装注射器、小体积输液瓶或多剂量容 器中的单位剂量形式中。组合物可以采用如油性或水性介质中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的 形式 ，并且可以含有制剂试剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分在使用之 前可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冻干获得，用于由合适的介 质例如无菌的无热原的水构成。
[0052] 适用于口服使用的水性溶液可以通过将活性化合物溶解于水中并且按照需要添 加合适的着色剂、调味剂、防腐剂、稳定剂和/或增稠剂制备。
[0053] 适用于口服使用的水性悬浮剂可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料 (例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂）的 水中。
[0054] 在一些实施方式中，该方法包括使用固体形式制剂，其意图在使用之前不久转化 成用于口服施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除了活性 组分之外，这些制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、 增稠剂、增溶剂等。
[0055] 为了局部施用于表皮，上面描述的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或配制成 透皮贴片。软膏和乳膏可以例如用添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种本领域已知的乳化剂、稳 定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
[0056] 适于用在口腔中局部施用的制剂包括锭剂（其包含在调味基质（通常是蔗糖和阿 拉伯树胶或黄芪胶）中的活性组分）、软锭剂（其包含在惰性基质（诸如明胶和甘油）中的 活性组分）和漱口剂（其包含在合适的液体载体中的活性组分）。
[0057] 溶液剂或悬浮剂通过常规手段（例如使用点滴器、移液器或喷雾器）直接应用于 鼻腔。制剂可以单一剂量或多剂量形式提供。在点滴器或移液器的情况中，可以通过患者 施用合适的预定量的溶液剂或悬浮剂实现。在喷雾器的情况中，例如活性组分可以通过定 量雾化喷雾泵施用。
[0058] 还可以通过气溶胶制剂实现对呼吸道的施用，其中活性组分在具有合适的推进剂 (诸如氯氟烃（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷）、二氧化碳或其它合适的 气体）的加压包装中提供。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂（诸如卵磷脂）。药物的 剂量可以通过定量阀来控制。
[0059] 或者，对于鼻腔施用，可以以干粉的形式提供活性组分，例如治疗活性化合物在合 适的粉末基质（诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮（PVP)) 中的粉末混合物。便利地，粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量 形式存在，例如在明胶的胶囊或药盒（cartridge)或者泡罩包装（粉末可以通过吸入器由 其施用）中。
[0060] 在意图施用于呼吸道的制剂（包括鼻内用制剂）中，化合物通常会具有小的颗粒 大小，例如大约5微米或更小。这样的颗粒大小可以通过本领域已知的手段获得，例如通过 微粉化。
[0061] 当需要的时候，可以采用适应于活性组分的持续释放、延时释放或延迟释放的制 剂。
[0062] 药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组 分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶 囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或 者它可以是合适数量的这些包装形式中的任一种。
[0063] 用于口服施用的片剂或胶囊剂和用于静脉内施用的液体是优选的用于本文描述 的方法中的药物组合物。
[0064] 除非另有说明，本文提出的全部百分比、比例和比值以"重量计"。
[0065] 尽管本公开已经通过说明书阐明几个实施方式，并且说明性的实施方式已经记载 的相当详细，但本申请人不想限制或以任何方式限定所附权利要求的范围至这样的细节。 其它的优势和改进是本领域技术人员容易想到的。
[0066] 实施例
[0067] 在著名的临床前模型中，H)2005已经显示出阿尔茨海默病治疗中是高效的。在 这个模型中，已经从生存的阿尔茨海默病患者克隆了引起阿尔茨海默病的基因并且将其直 接克隆至活的小鼠的基因组中以产生阿尔茨海默病小鼠（3xTg-AD小鼠）。这些3xTg-AD 小鼠表现出：1)在阿尔茨海默病患者中看到的年龄依赖性的记忆力缺陷，2)在阿尔茨海 默病患者中看到的脑病理学的年龄依赖性发生，和3)阿尔茨海默病患者特征性的年龄 依赖性痴呆 ° (Oddo,S.等，Triple-transgenicmodelofAlzheimer'sdiseasewith plaquesandtangles:intracellularAbetaandsynapticdysfunction.Neuron, 2003 ； 39(3) :409-21 〇 )
[0068] 在这些阿尔茨海默病3xTg-AD小鼠中，施用H)2005显著地改善了记忆力（阿尔茨 海默病患者中看到的主要认知缺陷）（图1)。在被广泛接受的记忆模型（单交替T字迷宫） 中评估短期记忆。在这些研宄中，在测试前1小时向动物施用l〇mg/kg的TO2005盐水溶液， 并且向对照仅施用盐水。在测试的第一天，ro2005治疗就产生140%的非常显著的记忆力 改善，在随后一天的测试中还看到了 113%的非常显著的记忆力改善（两天均***p〈0. 001， 相对于对照）。这些数据表明ro2〇〇5改善了阿尔茨海默病的核心症状一记忆力，其在这些 小鼠中是由与在阿尔茨海默病患者中造成该疾病的相同基因引起的。
【主权项】
1. 用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病 的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有下式的化合物：其中R选自氣、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和醜基；和 R1和R2独立地选自氣、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氛基、氣基和硝基； 条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且所述化合物包括其药学上可接受的 盐。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的剂量为每天大约0. 5至大约 1000 mg03. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的剂量为每天大约0. 1至大约lOOmg。4. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是甲基，并且R 1和R2都是氟。5. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是甲基，并且R 1和R2都是氯。6. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是烷基，并且R 1和R2选自氢和卤素。7. 根据权利要求6所述的方法，其中R1是溴并且R2选自氢、溴、氯和氟。8. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载体一起 作为药物组合物的部分。9. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述疾病是家族性阿尔茨海默病。10. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中药物是口服给药的形式。11. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与用于待治疗的疾病的常 规疗法一起施用。12. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述剂量是每天大约5至大约10mg。13. 根据权利要求1-4、6和8-12任一项所述的方法，其中所述化合物是：14. 根据权利要求1-4、6和8-12任一项所述的方法，其中所述化合物是：15. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与多奈哌齐、加兰他敏、美 金刚、利凡斯的明或他克林中的一种或多种一起施用。
【专利摘要】用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有式(I)的化合物，其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/445, A61K31/55, A61K31/473, A61P25/28, A61K31/13, A61K31/27
【公开号】CN104902882
【申请号】CN201380069963
【发明人】S·P·加比塔, F·P·泽姆兰
【申请人】P2D公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月26日
【公告号】CA2892968A1, EP2925309A1, US20150258077, WO2014085367A1
【专利说明】用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本发明特此要求2013年11月30日提交的序列号61/731634的相同发明名称的 临时专利申请的权益，其公开的内容作为整体通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003] 脑由通过化学信使相互通讯的神经元的巨大网络组成。每个神经元产生神经化学 物质或神经递质，其在神经元细胞膜上称为受体的位点上起作用。称作单胺神经递质的一 组神经递质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。单胺神经递质被释放进入神经元之间的 突触间隙中以刺激突触后受体的活性。单胺神经递质的去除（或失活）主要通过进入突出 前末梢的再摄取机制发生。通过抑制再摄取，发生单胺递质生理活性的增强。
[0004] 已经显示一种单胺神经递质（脑的多巴胺神经系统）影响多种生理功能，并且已 经显示通过抑制多巴胺转运体活性来抑制再摄取的化合物（多巴胺转运抑制剂）在哺乳动 物（包括人）中具有治疗各种与该神经系统相关的多种病症（例如饮食失调、抑郁症、可卡 因成瘾和注意力缺陷多动症）的能力。
[0005] 然而，使用多巴胺转运抑制剂治疗该疾病常常伴随着大量的不期望的副作用。例 如，苯扎托品（COGENTIN)是一种高亲和力多巴胺转运（DAT)抑制剂，其提高了脑中的多巴 胺活性。该物质已经在临床上连续使用超过四十年。苯扎托品对多巴胺转运体的抑制是它 用于治疗特发性帕金森病（一种FDA批准的临床适应症）的临床有效性的原因。不幸的是， 苯扎托品的临床应用受到它的抗胆碱能性质的极大限制，该抗胆碱能性质源自苯扎托品对 Ml胆碱能受体的高亲和力结合。如Physician'sDeskReference中表明的那样，苯扎托品 的抗胆碱能副作用包括心动过速、便秘、呕吐、精神错乱、定向障碍、记忆缺陷和幻觉。
[0006] 本文描述的化合物是提供苯扎托品治疗益处的苯扎托品类似物；然而，它们由于 有限的Ml胆碱能结合而显示出减少的副作用，包括减少的抗胆碱能副作用；因而表现出临 床上提高的安全性特征。
[0007] Newman等的美国专利号5792775(1998年8月11日授权）描述了本文所述的 4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似物的家族并且教导了它们用于治疗可卡 因成瘾和用于诊断和/或监测（但非治疗）神经退行性疾病（诸如帕金森疾病）的用途。
【发明内容】
[0008] 用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度的认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的 疾病的方法，包括向需要该治疗的患者施用安全和有效量的下式化合物：
[0009]
[0010] 其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2 独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和 R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。
[0011] 附图简要说明
[0012] 被并入并且构成本说明书一部分的附图阐明了本发明的实施方式，并且与上面给 出的
【发明内容】
和下面给出的【具体实施方式】一起用于解释本公开的原理。
[0013] 图1是相对于对照用ro2005处理的3xTg-AD小鼠的记忆力改善的图表。
【具体实施方式】
[0014] 本文的化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐描述于Newman等的美国专利 号5792775(1998年8月11日授权）中，其整体通过引用并入本文。制备这些化合物的方法 也描述于Newman等的专利中。这些引用的4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似 物表现出对多巴胺转运体具有高亲和力并且抑制多巴胺的摄取，而同时还表现出相对有限 的Ml胆碱能结合。用于治疗疾病的一种化合物是N-烯丙基-4'，4"_二氟-3a-二苯基-甲 氧基托品烷（PD2005)。用于治疗疾病的另一种化合物是N- 丁基-4'，4〃-二氟-3a-二苯 基-甲氧基托品烷（PD2007)。
[0015]
[0016] 治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的方法使用具 有下式的化合物：
[0017]
[0018] 其中R是官能团，包括但不限于氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基 和酰基。R1和R2独立地选择并且是包括但不限于氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基 和硝基的官能团；在这些化合物中，当R是甲基时，R1和R2不能同时是氢。该化合物还包括 其药学上可接受的盐。
[0019] 本文使用的术语"独立地选择"表示R1和R2基团可以相同或不同（例如，R1和R2 可以都是甲氧基，或R1可以是甲氧基并且R2可以是卤素）。
[0020] 本文使用的术语"烷基"是指支链的或非支链的、饱和的或不饱和的含有1-8个碳 的一价烃基、环烷基（3-7个碳）、环烷基甲基（3-8个碳）和芳基烷基。合适的烷基包括例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基（或烯丙基）、正丁基、叔丁基、异丁基（或2-甲基 丙基）、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等。如本文所使用的，术语"烷基"包括"取代的 烷基"。术语"取代的烷基"是指正如上所述的烷基，包括一个或多个官能团诸如低级烷基、 芳基、芳烷基、醜基、卤素（即，卤代烷基，例如CF3)、羟基、氣基、醜基氣基、醜氧基、烷氧基、 巯基等。这些基团可以连接至烷基部分中的任何碳原子。
[0021] 本文使用的术语"烷氧基"是指-OR基团，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳 基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、 叔丁氧基等。
[0022] 术语"芳基"是指芳香族取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的或连接 至共同基团（诸如亚乙基或亚甲基部分）的多个环。芳香族环可以包括苯基、萘基、联苯基、 二苯甲基、2, 2-二苯基-1-乙基，并且可以含有杂原子，诸如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳 基还可以被卤素原子和其它基团诸如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等取代。此外，芳基可以在 该芳基上的任何位置与其它部分连接，否则这些位置被氢原子占据（诸如2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基）。如此，术语"芳烷基"和"芳氧基烷基"分别是指直接连接至烷基（例 如3 (2-吡啶基）丙基）或连接至与烷基连接的氧的芳基。
[0023] 本文使用的"肉桂基"是指3-苯基-2-丙烯基（即Ph-CH=CH-CH2-)。苯基可以 被卤素原子或其它基团（例如硝基、羟基、氨基等）取代。
[0024] 本文使用的术语"酰基"是指基团-C(O)R,其中R如上定义是氢、烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基。
[0025] 本文使用的术语"氰基"是指基团-CN。
[0026] 本文使用的术语"卤素"是指氟、溴、氯和碘原子。
[0027] 本文使用的术语"羟基"是指基团-OH。
[0028] 本文使用的术语"硝基"是指基团-NO2。
[0029] 本文使用的术语"氨基"是指基团-NRR'，其中R和R'可以独立地为氢、低级烷基、 取代的低级烷基、芳基、取代的芳基或酰基。
[0030] 在一些实施方式中，R是甲基；R1是甲氧基；并且R2选自H和甲氧基。在一些实施 方式中，R是甲基；R1是硝基；并且R2是H。在一些实施方式中，R是甲基；R1是氰基；并且 R2是氢。在一些实施方式中，R是甲基；R1是Br;并且R2选自H、Br、Cl和F。在一些实施方 式中，R是甲基；R1是F;并且R2选自H、Br、F和C1。
[0031] 在一些实施方式中，R是甲基；R1是选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊 基和己基的烷基；并且R2选自H和烷基。在一些实施方式中，R是甲基；R1是羟基；并且R2 选自H、羟基、Br、Cl和F。在一些实施方式中，R是烷基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F 和I。在一些实施方式中，R是n-肉桂基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F和I。在一些 实施方式中，R是芳基烷基；并且R1和R2独立地选自Br、Cl、F和I。在一些实施方式中，R 是甲基并且R1和R2都是氟原子。这类具体化合物的结构如下所示：
[0032]
[0033] 化合物^)2005具有1?=烯丙基，和1?1=1?2=?。化合物^)2007具 有1?=正丁基 和R1=R2=F0
[0034] 式I的化合物可以使用Newman等的专利（美国专利号5792775)中提出的合成方 案制备。简而言之，在回流的亚硫酰氯中将4'，4"-取代的二苯基甲醇转化为二苯基氯甲 烧（benzhydrochloride)。然后在160°C下将二苯基氯甲烧（纯的（neat)或在少量无水乙 醚中）添加至托品烷中以形成4' -或4'，4" -取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似 物。该第二步骤（即熔化反应）可以快速的并且在不使用溶剂或者使用少量溶剂的情况下 进行。
[0035] 将上面描述的化合物施用给患有选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关 的痴呆和额颞痴呆的疾病的患者。主要焦点是治疗与阿尔茨海默病和额颞痴呆有关的认知 功能障碍。上面描述的化合物不仅治疗这些疾病，而且还由于它们对于Ml受体具有减小的 亲和力，伴随着最小化的抗胆碱能副作用。
[0036] 阿尔茨海默病分为家族型和偶发型，全世界有超过两千万的病例。当家庭中超过 一人患病时，阿尔茨海默病就被认为是家族性的，而偶发型是指当在亲近的家庭成员中没 有看到其它病例的病例。大约25%的阿尔茨海默病是家族型的，其余的为偶发型的。阿尔 茨海默病还分为早发型和迟发型的；早发型表示疾病的发作早于65岁，而迟发型表示发作 晚于65岁。几乎所有的偶发型阿尔茨海默病病例是迟发型的，而大约90%的家族型阿尔茨 海默病是早发型的。所有阿尔茨海默病病例中少于10%的是家族性早发型的。
[0037] 阿尔茨海默病是一种复杂的疾病，并且已经发现多种基因可以增加患该病的风 险。阿尔茨海默病与遗传之间最明确的关联在于家族性早发型阿尔茨海默病。已经确定三 种基因造成相当数量的家族性早发型阿尔茨海默病病例。APP(淀粉样前体蛋白）基因编码 淀粉样前体蛋白，其通常裂解以形成淀粉样蛋白0。APP的突变导致该蛋白的不正确裂解， 从而产生更可能形成斑块的淀粉样蛋白e形式。APP的突变导致10%-15%的家族性早发 型病例。PSEN(早老素）基因编码在淀粉样前体蛋白的裂解中起作用的蛋白质。PSENl和 PSEN2两者中的突变导致APP的不正确裂解，并与家族性早发型阿尔茨海默病的发生相关。 PSENl的突变被认为导致了 30% -70%的家族性早发型病例，而PSEN2的突变被认为导致 小于5%的该病例。家族性早发型阿尔茨海默病以常染色体显性的方式遗传，意味着APP、 PSENl或PSEN2的一个突变等位基因的遗传几乎总是导致该病的发生。
[0038] 多巴胺转运抑制剂已经被用来治疗患有痴呆（阿尔茨海默病、额颞痴呆和血管性 痴呆）的患者° (Dolder，C.R?等，Useofpsychostimulantsinpatientswithdementia. TheAnnalsofPharmacotherapy, 2010;39:1624-32)。在这些研宄中，对两种不同类型的 广泛使用的多巴胺转运体抑制剂进行了评价：1)哌醋甲酯（例如Ritalin?或Concerta?)， 和2)安非他明（例如Adderall?或Vyvanse?)。当用于治疗痴呆患者时，这两种多巴胺 转运抑制剂是无效的。由著名医生最近发表的这些研宄的综述认为这些多巴胺转运抑制 剂"对于痴呆的行为或认知症状好像不是明显有效的治疗"。（D〇lder，C.R.，等，Useof psychostimulantsinpatientswithdementia.TheAnnalsofPharmacotherapy, 2010 ； 39:1624-32)。此外，该作者声称发表的研宄不支持多巴胺转运抑制剂"作为痴呆患者中促 认知剂"的用途。因此，很明显并不推荐多巴胺转运抑制剂用于痴呆的治疗。相反，令人惊 异地发现，本发明所请求保护的化合物在临床前痴呆模型中显示为高效地改善记忆力（图 1)〇
[0039] 上面描述的化合物可以通过任何常规的途径施用，诸如口服、经皮、皮下、肠胃外、 肌肉内、静脉内、腹膜内或经由吸入。优选的是口服、肠胃外和皮下施用。上面描述的化合 物可以单独地或与其它常规地已知用于治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的 痴呆和额颞痴呆的治疗剂联合施用。
[0040] 将活性化合物以"安全和有效量"（即基于患者的体型（Size)、体重、年龄、身体和 精神状况以及待治疗疾病的严重程度提供期望的临床效果而最小化任何不期望的副作用 的量）施用给患者。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通 常剂量是每天大约〇. 05至大约1000毫克（mg)，例如每天大约0. 1至大约100mg，大约0. 1 至大约75mg/天，大约0. 1至大约50mg/天，或者大约5至大约IOmg/天。可以将期望的 剂量在一天的过程中以一、二或三个亚剂量按适当的次数施用。亚剂量可以由每个亚剂量 0. 05至1000 mg构成，例如每个亚剂量0. 1至100mg，或每个亚剂量0. 5至10mg。期望的剂 量取决于采用的具体化合物、治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康 状况以及治疗医生的判断。可以以延时或延迟释放剂型施用活性化合物，从而允许延长的 时间段的治疗。
[0041] 为了口服施用，可以采用用于活性化合物的常规固体载体，诸如药用级的纤维素、 葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、糖精钠、蔗糖、滑石或类似的固体载体。用于口服施用的药 学上可接受的剂量可以通过并入任何常规无毒的药用赋形剂（例如上面描述的那些赋形 剂）来制备，并且通常为活性化合物的大约5%至大约95%，例如活性化合物的大约25%至 大约75%。
[0042] 因此，本文描述的化合物与常规的药学上可接受的辅剂、载体或稀释剂一起可以 置于药物组合物及其单位剂量形式中，并且在该形式中，可以作为固体（诸如片剂或填充 的胶囊剂）或液体（诸如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂或由其填充的胶囊剂，其全都是用于口 服应用）来使用；置于用于直肠施用的栓剂形式中；或置于用于肠胃外（包括皮下）使用的 无菌注射液形式中。这样的药物组合物及其单位剂量形式可以以常规比例包含常规组分， 具有或没有另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可以含有与期望采用的每 日剂量范围相应的任何合适和有效量的活性组分。
[0043] 本文描述的化合物可以以多样的口服和肠胃外剂型施用。本领域的技术人员很清 楚下面的剂型可以包含作为活性组分的本文描述的化合物或该化合物的药学上可接受的 盐。
[0044] 为了制备本文描述的化合物的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液 体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体 载体可以是也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解 剂或包封材料的一种或多种物质。
[0045] 在粉剂中，载体是与细分的活性组分混合的细分的固体。
[0046] 在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以适当的比例混合并压制成期 望的形状和大小。
[0047] 粉剂和片剂通常含有大约5或10 %至大约70%的活性化合物。合适的载体包括 例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。本文的说明书意图包括活性化合物与作为载体的包封材料 的制剂，从而提供其中在有或没有附加的载体的情况下，活性化合物被包封材料包围（因 此与其联合）的胶囊。类似地，扁囊剂和锭剂包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂 和锭剂可以用作适用于口服施用的固体形式。
[0048] 为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔解并且 将活性材料均匀分散在其中，如通过搅拌。然后将熔化的均相混合物倾入合适大小的模具 中，让其冷却并进而固化。
[0049] 适用于阴道施用的制剂可以作为除了活性组分以外含有本领域已知合适的这类 载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、贴片、泡沫剂或喷雾剂存在。
[0050] 液体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。肠胃外注射 液体制剂可以制备成例如水性丙二醇溶液中的溶液剂。
[0051] 可以将上面描述的化合物配制用于肠胃外施用（例如通过注射，例如快速浓注或 连续输注）并且可以与添加的防腐剂存在于安瓶、预装注射器、小体积输液瓶或多剂量容 器中的单位剂量形式中。组合物可以采用如油性或水性介质中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的 形式 ，并且可以含有制剂试剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分在使用之 前可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冻干获得，用于由合适的介 质例如无菌的无热原的水构成。
[0052] 适用于口服使用的水性溶液可以通过将活性化合物溶解于水中并且按照需要添 加合适的着色剂、调味剂、防腐剂、稳定剂和/或增稠剂制备。
[0053] 适用于口服使用的水性悬浮剂可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料 (例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂）的 水中。
[0054] 在一些实施方式中，该方法包括使用固体形式制剂，其意图在使用之前不久转化 成用于口服施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除了活性 组分之外，这些制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、 增稠剂、增溶剂等。
[0055] 为了局部施用于表皮，上面描述的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或配制成 透皮贴片。软膏和乳膏可以例如用添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种本领域已知的乳化剂、稳 定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
[0056] 适于用在口腔中局部施用的制剂包括锭剂（其包含在调味基质（通常是蔗糖和阿 拉伯树胶或黄芪胶）中的活性组分）、软锭剂（其包含在惰性基质（诸如明胶和甘油）中的 活性组分）和漱口剂（其包含在合适的液体载体中的活性组分）。
[0057] 溶液剂或悬浮剂通过常规手段（例如使用点滴器、移液器或喷雾器）直接应用于 鼻腔。制剂可以单一剂量或多剂量形式提供。在点滴器或移液器的情况中，可以通过患者 施用合适的预定量的溶液剂或悬浮剂实现。在喷雾器的情况中，例如活性组分可以通过定 量雾化喷雾泵施用。
[0058] 还可以通过气溶胶制剂实现对呼吸道的施用，其中活性组分在具有合适的推进剂 (诸如氯氟烃（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷）、二氧化碳或其它合适的 气体）的加压包装中提供。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂（诸如卵磷脂）。药物的 剂量可以通过定量阀来控制。
[0059] 或者，对于鼻腔施用，可以以干粉的形式提供活性组分，例如治疗活性化合物在合 适的粉末基质（诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮（PVP)) 中的粉末混合物。便利地，粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量 形式存在，例如在明胶的胶囊或药盒（cartridge)或者泡罩包装（粉末可以通过吸入器由 其施用）中。
[0060] 在意图施用于呼吸道的制剂（包括鼻内用制剂）中，化合物通常会具有小的颗粒 大小，例如大约5微米或更小。这样的颗粒大小可以通过本领域已知的手段获得，例如通过 微粉化。
[0061] 当需要的时候，可以采用适应于活性组分的持续释放、延时释放或延迟释放的制 剂。
[0062] 药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组 分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶 囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或 者它可以是合适数量的这些包装形式中的任一种。
[0063] 用于口服施用的片剂或胶囊剂和用于静脉内施用的液体是优选的用于本文描述 的方法中的药物组合物。
[0064] 除非另有说明，本文提出的全部百分比、比例和比值以"重量计"。
[0065] 尽管本公开已经通过说明书阐明几个实施方式，并且说明性的实施方式已经记载 的相当详细，但本申请人不想限制或以任何方式限定所附权利要求的范围至这样的细节。 其它的优势和改进是本领域技术人员容易想到的。
[0066] 实施例
[0067] 在著名的临床前模型中，H)2005已经显示出阿尔茨海默病治疗中是高效的。在 这个模型中，已经从生存的阿尔茨海默病患者克隆了引起阿尔茨海默病的基因并且将其直 接克隆至活的小鼠的基因组中以产生阿尔茨海默病小鼠（3xTg-AD小鼠）。这些3xTg-AD 小鼠表现出：1)在阿尔茨海默病患者中看到的年龄依赖性的记忆力缺陷，2)在阿尔茨海 默病患者中看到的脑病理学的年龄依赖性发生，和3)阿尔茨海默病患者特征性的年龄 依赖性痴呆 ° (Oddo,S.等，Triple-transgenicmodelofAlzheimer'sdiseasewith plaquesandtangles:intracellularAbetaandsynapticdysfunction.Neuron, 2003 ； 39(3) :409-21 〇 )
[0068] 在这些阿尔茨海默病3xTg-AD小鼠中，施用H)2005显著地改善了记忆力（阿尔茨 海默病患者中看到的主要认知缺陷）（图1)。在被广泛接受的记忆模型（单交替T字迷宫） 中评估短期记忆。在这些研宄中，在测试前1小时向动物施用l〇mg/kg的TO2005盐水溶液， 并且向对照仅施用盐水。在测试的第一天，ro2005治疗就产生140%的非常显著的记忆力 改善，在随后一天的测试中还看到了 113%的非常显著的记忆力改善（两天均***p〈0. 001， 相对于对照）。这些数据表明ro2〇〇5改善了阿尔茨海默病的核心症状一记忆力，其在这些 小鼠中是由与在阿尔茨海默病患者中造成该疾病的相同基因引起的。
【主权项】
1. 用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病 的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有下式的化合物：其中R选自氣、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和醜基；和 R1和R2独立地选自氣、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氛基、氣基和硝基； 条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且所述化合物包括其药学上可接受的 盐。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的剂量为每天大约0. 5至大约 1000 mg03. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的剂量为每天大约0. 1至大约lOOmg。4. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是甲基，并且R 1和R2都是氟。5. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是甲基，并且R 1和R2都是氯。6. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R是烷基，并且R 1和R2选自氢和卤素。7. 根据权利要求6所述的方法，其中R1是溴并且R2选自氢、溴、氯和氟。8. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载体一起 作为药物组合物的部分。9. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述疾病是家族性阿尔茨海默病。10. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中药物是口服给药的形式。11. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与用于待治疗的疾病的常 规疗法一起施用。12. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述剂量是每天大约5至大约10mg。13. 根据权利要求1-4、6和8-12任一项所述的方法，其中所述化合物是：14. 根据权利要求1-4、6和8-12任一项所述的方法，其中所述化合物是：15. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物与多奈哌齐、加兰他敏、美 金刚、利凡斯的明或他克林中的一种或多种一起施用。
【专利摘要】用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有式(I)的化合物，其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/445, A61K31/55, A61K31/473, A61P25/28, A61K31/13, A61K31/27
【公开号】CN104902882
【申请号】CN201380069963
【发明人】S·P·加比塔, F·P·泽姆兰
【申请人】P2D公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月26日
【公告号】CA2892968A1, EP2925309A1, US20150258077, WO2014085367A1
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