抗焦虑组合物、制剂及使用方法
抗焦虑组合物、制剂及使用方法
【专利说明】抗焦虑组合物、制剂及使用方法
[0001] 发明背景。 发明领域
[0002] 本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及用于预防或治疗焦虑和/或轻 度抑郁的制剂和组合物。
[0003] 相关技术的描述 本发明主要涉及治疗遭受或呈现焦虑的成人。以下讨论一般性回顾了临床（精神病 学）术语中所理解焦虑的状况，然而，并且如本文后面陈述的，本发明集中于不太严重形式 的病症，实际上是所有个体在他们生命的一些时间通常感受的。因此，以下讨论应看作是鉴 定本领域一般性状态的病症的一般性解释。
[0004] 因此，"焦虑〃指对于人痛苦或另外不愉快的恐惧或其它心神不安的情绪状态。各 种焦虑病症的中心特征包括，例如，泛化性焦虑症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、恐怖性障 碍和压力障碍。焦虑还可与其它精神病症（例如混合-焦虑抑郁症）合并发生，或者可为 它们的症状，例如在经前烦躁不安综合征中。例如，焦虑还可与精神病症以外的病症合并发 生，例如阿耳茨海默氏病或纤维肌痛。
[0005] -般性焦虑症的特征为过度焦虑，通畅具有很少的刺激。焦虑通常具有多于一个 目标（例如，财务和健康）并且随着时间变化。其通常伴随一个或多个身体症状，例如疲 劳、头痛、肌肉紧张、肌肉疼痛、难以吞咽、震颤、抽搐、应激性、出汗、潮热、坐立不安和难以 集中。
[0006] 强迫性神经失调的特征为侵入观念（例如害怕污染、害怕飞行）或冲动（例如对 其他人施以伤害）或强迫症来实施某些行为，以减轻这种冲动观念挑起的焦虑。强迫症通 常涉及反复的行为，例如反复洗手、计数或发出某些短语，并且可能会或者可能不会被其他 人观察到。
[0007] 惊恐发作的特征为紧张，通常为伴随一个或多个认知或身体症状的焦虑的自发事 件。认知症状包括害怕死亡、害怕发疯或失去控制、不真实、奇异性或脱离环境的感觉。身 体症状包括胸痛或不适、眩晕、衰弱、窒息的感觉、脸红或寒冷、恶心或腹部痛苦、麻木或麻 刺感感觉、心悸或心率加速、呼吸不足或窒息的感觉、出汗以及震颤或震动。惊恐发作可能 自发发生或者可能发生与其它焦虑病症关联；例如，具有幽闭恐怖症的人当进入电梯时可 能感受惊恐发作。当人重复遭受惊恐发作时，发生惊恐性障碍。
[0008] 没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症 广场恐怖症为具有以下特征的病症：在逃脱可能困难（或窘迫）的地方或情况，或在 具有惊恐发作或惊恐-样症状的事件中（例如，害怕突然眩晕发作或突然腹泻发作）可能 不能得到帮助具有焦虑的特征。在具有广场恐怖症的惊恐性障碍和不具有惊恐性障碍病史 的广场恐怖症的情境下发生广场恐怖症。不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的基本特征 与具有广场恐怖症的惊恐性障碍的那些类似，不同之处在于害怕的焦点是发生无能力或极 度窘迫恐慌-样症状或有限的症状发作，而不是完全惊恐发作。
[0009] 呈现广场恐怖症的几乎所有个体（超过95%)还具有当前诊断（或病史）或惊恐 性障碍。与此相反，已报道在流行病学样品中不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的流行 高于具有广场恐怖症的惊恐性障碍。
[0010] 强迫性神经失调（0⑶） 主要症状是复发困扰（即，引起显著焦虑的复发和侵入思维、图像或冲动）和/或足够 严重以引起痛苦的强迫症（即，实施以降低由于人的困扰产生的焦虑的反复的行为或精神 行为），耗时或显著干扰人的正常日常事务或生活方式。焦虑为该病症的关联的特征：受影 响的人可能，例如，显示恐惧回避涉及引起困扰的情况。典型的困扰涉及污染、怀疑（包括 自身-怀疑）和烦扰性或宗教思维。典型的强迫症包括洗涤、检查、调整东西和计数。
[0011] 社交恐怖症 社交恐怖症的特征为持久害怕其中可能发生窘迫的社交或表演情况。患有社交恐怖症 的个体害怕或避免的典型的情况包括聚会、会议、在其他人面前吃、在其他人面前书写、公 众演说、交谈、会见新人和其它相关的情况。暴露于社交或表演情况几乎不变地挑起立即焦 虑响应以及出汗、震颤、竞赛或震击心搏、精神混乱和期望逃避。社交回避和隔离也可变得 极端，尤其是在更加全身性的病症中。比起任何其它焦虑病症，酒精滥用更通常与社交恐怖 症相关，并且通常代表试图自身药物治疗社交恐怖。
[0012] 外伤后压力障碍（PTSD) 主要特征症状涉及再次感受外伤（即，心理上的痛苦）事件、回避与该事件相关的刺 激、对全身应激性麻木和提高的唤起。涉及的"事件"在通常的感受的范围之外，例如单纯 的丧亲、慢性疾病和婚姻冲突。
[0013] 泛化性焦虑症（GAD) GAD为其基本特征为不切实际或过度焦虑的病症，并且忧虑两个或更多个生活情况达 六个月或更长。由于难以控制而必须感受忧虑，并且在此期间受影响的人时常受关注事情 的烦扰。当人忧虑时，他或她表现运动原紧张、自发活动过度和警戒和断续言语的指征。
[0014] 特定恐怖症 特定恐怖症为其基本特征为持久害怕局限的刺激的焦虑障碍，该局限的刺激可为物体 或情况，而不是害怕在社交情况中具有惊恐发作或蒙羞或窘迫（这些落入社交恐怖症内）。 实例包括飞行、高度、动物、注射和血液的恐怖症。简单的恐怖症可称为"特定"恐怖症，在 人群中广泛存在。暴露于恐惧刺激将几乎不变地导致立即焦虑响应。
[0015] 焦虑病症怀疑多个起因，尤其是基因组成、早期生长和发育和以后的生活 体验的组合。焦虑病症用一些形式的劝告或精神疗法或药物疗法（药物疗法）治 疗，单一地或组合地。通常用于治疗患有焦虑病症的患者的药物治疗为苯并二氮杂 .改类（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs))和丁螺环酮。
[0016] 用作镇痛剂的麻醉剂（例如可卡因）在过去已用于与抑郁相关的病症。吗啡酏剂 广泛用于抑郁，就像可卡因制剂用于治疗抑郁和相关的焦虑。虽然存在众多药物的情况，例 如阿片样物质，其它麻醉剂等用于治疗抑郁和/或焦虑，但是所有前述遭受它们在所给予 的群体中上瘾和强烈诱导依赖性的缺点。结果是，期望使这些药物的使用和给予最小化并 且强烈控制。
[0017] 苯并二氮杂.农类为一大类相对安全和广泛处方的药物治疗，其具有快速和深厚 的抗焦虑和镇静-催眠效果。在SSRI类别内的药物用于治疗焦虑病症例如惊恐性障碍、 广场恐怖症、OCD、社交恐怖症、外伤后压力障碍、特定恐怖症和较宽泛的焦虑病症[Kaplan 和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版， 1，1441-1498 (1999) ]。丁螺环酮为相对选择性5HT1A部分激动剂，被FDA批准作为抗焦 虑药，大多数可用于治疗GAD，并且现在频繁用作SSRI的辅助药[Kaplan和Sadock的 Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版，1，1441_1498 (1999)]〇
[0018] 看起来存在用于GAD的有效的药理学和心理学治疗。虽然几乎药物治疗研宄基 于GAD的旧标准（此后已经过实质修订），存在多种药理学介入可能有助于GAD的证据，包 括丁螺环酮、丙米嗪和多种苯并二氮杂界类。比起在一些其它焦虑病症中，认为药物疗法在 GAD中不太有效（Kaplan和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病 学综合教科书），第7版，1，1441-1498 (1999)]。治疗通常为行为暴露。药物治疗偶尔用于 减轻与开始暴露治疗相关的预期的焦虑。基于需要，低剂量苯并二氮杂农类和肾上腺 素能受体拮抗剂可用于该目的。
[0019] 已经对用于治疗焦虑病症的一些药物治疗（特别是苯并二氮杂取类）的可能副作 用表达了关注。与这些药物治疗相关的常见的副作用（其可能在治疗的过程中降低）包括 镇静、疲劳、运动失调、语言不清和健忘，如果以高剂量使用药物或另外滥用，可观察到后两 种效果。苯并二氮杂衣类还具有产生药物依赖性的潜在性（即，在不连续使用后的生理学 或行为症状），并且在此情境下，遭受关于讨论的麻醉剂所记载的相同缺点。
[0020] 因此，持续需要为有效和安全的抗焦虑药的新的药物。更具体地，需要开发用于给 予可用作抗焦虑药的药物治疗的剂型和组合物，并且不留下麻醉效果，并且不诱导成瘾或 依赖性或呼吸或循环性虚脱/削弱的潜在性。另外，期望实现本发明涉及的前述目标。
[0021] 发明概述 根据本发明，公开了一种用于抑制或治疗受试者发展焦虑的方法，所述方法包括给予 受试者包含NMDA受体拮抗剂的 抗焦虑药，其量为非麻醉并且轻微止痛的。更具体地，NMDA 受体诘抗剂可配制在组合物中，其示例性单位剂量为约〇. 05mg/kg-0. 5mg/kg，例如0.Img/ kg-约 0? 3mg/kg。
[0022] 本发明的方法包括通过多种途径给予抗焦虑药，包括静脉内、鼻内、经皮、经粘膜 和经颊给予。
[0023] 本发明涉及NMDA受体拮抗剂的使用、含有所述拮抗剂的制剂和药物组合物的制 备，所述组合物均可用于减轻焦虑的自然发生以及焦虑病症的症状。
[0024] 更具体地，本发明涉及较少严重性质的焦虑，并且可最佳描述为正常个体频繁感 受的不安和恐惧的感觉。这种形式的焦虑区别于在以上详细讨论的临床或精神病学状态。 虽然本文描述的病症可能干涉人的活动水平，但是通过使用本发明可有效治疗。本发明的 化合物特别可用于治疗不严重的焦虑。患有偶尔惊恐发作的人例如可使用本发明的化合物 治疗，即使在开始使用本发明的化合物治疗以前，人可能不具有惊恐性障碍；人不需要等到 遭受反复惊恐发作或者由于它们而无能为力。类似地，遭受轻度形式的急性压力障碍的患 者可使用本发明的化合物治疗；人们不需要等到急性病症进展到外伤后压力障碍。重要的 只是寻求治疗焦虑的人发现焦虑不愉快并且希望减轻它和/或防止其发生。
[0025] 本发明的组合物、制剂和装置同样体现在试剂盒中，其中例如，合适的单位剂型可 在单次使用气溶胶或多剂量喷雾装置中制备，用于个人储存和立即使用。
[0026] 因此，本发明的主要目的是制备用于给予抗焦虑药的制剂和组合物，其预防、改善 或治疗受试者焦虑，而不会引起认知削弱，并且对患者功能/行动几乎没有或没有负面影 响。
[0027] 因此，本发明的再一个目的是提供一种如前所述给予的制剂、组合物和方法，其提 供快速开始和减轻，而没有负面的后续影响。
[0028] 本发明的又一个目的是提供一种单位剂型和相应的试剂盒，包括在给予装置（例 如注射器）内在可分离的容器内布置的本发明的制剂和组合物。
[0029] 由随后的详细描述的浏览，其它目的和优点对于本领域技术人员变得显而易见。
[0030] 发明详述 根据本发明，容易达到前述目的和优点。
[0031] 在其最宽的方面，本发明涉及一种出乎意料地用作安全和有效的抗焦虑药的组合 物和制剂。本发明包括以亚麻醉剂量给予NMDA受体拮抗剂（例如氯胺酮），以用作特别适 于治疗轻度形式的本文关注的焦虑的抗焦虑药。所述方法、组合物和剂型尤其用于成人受 试者（从青年到老年）使用。
[0032] 出于多种原因，NMDA受体拮抗剂在治疗上有价值。除了麻醉以外，某些NMDA受体 拮抗剂赋予深厚的痛觉丧失，为全身麻醉和镇静的高度期望的组分。另外，NMDA受体拮抗 剂在许多临床相关的情况下（包括神经性疼痛状态、局部缺血、脑外伤和某些类型的震动） 具有神经保护性。
[0033] 存在一些市售可得并且具有宽泛用途的NMDA拮抗剂。例如，美金刚提供快速和持 久的改善痴呆的认知、心理上、社交和运动原削弱；右美沙芬用于减轻咳嗽；金刚烷胺为抗 病毒物质；和氯胺酮作为麻醉剂。某些阿片样物质（例如美沙酮、右丙氧芬和凯托米酮）也 分类为NMDA诘抗剂。MK-801(马来酸地佐环平）和苯环利定不能在商业上使用，而在商业 上使用的右美沙芬为其它实例。
[0034] NMDA拮抗剂制剂存在众多潜在的商业应用，在监督的医疗实践中没有神经毒性。 指征包括但不限于治疗痴呆、抑制咳嗽（止咳）、抗病毒治疗、治疗无意识的肌肉动作、抗抑 郁、抑制成瘾和治疗断瘾。例如，可根据本发明使用的氯胺酮可用作止痛药用于突破疼痛、 麻醉和镇静。氯胺酮的另外的指征包括外伤矫形损伤疼痛、偏头痛、用于最终阶段分娩疼痛 的产科应用、中枢疼痛、牙疼和很多与急性和慢性、中度至严重的疼痛相关的另外的病症。
[0035] 更具体地，氯胺酮（一种NMDA受体拮抗剂）作为离解性麻醉药在临床上使用已 经超过25年了，并且当急性用作麻醉剂时已证明具有宽的安全系数。研宄证明在多种 不同指征中氯胺酮的止痛效力，包括患者自身-处理疼痛（Weg的美国专利号6, 248, 789 和 5, 543, 434 号）、术后痛觉丧失（Naguib等人，Can.Anaesth.Soc.J. 1986,33:16; Dich-Nielsen等人，ActaAnaesthesiol.Scand. 1992, 36:583;Battacharya等人，Ann. Acad.Med.Singapore1994,23:456)、遭受骨折和软组织损伤的患者的急症背景中的痛 觉丧失（Hirlinger和Pfenninger，Anaesthsist1987,36:140)、肌肉骨骼外伤（Gurnani 等人，Anaesth.Intens.Care1996,24:32)、伤口护理操作（Bookwalter，PlasticSurg. Nursing1994,14:43;Humphries等人，J.BurnCareRehabil. 1997，18:34)、处理归 因于疱瘆后神经痛的神经性疼痛的急性事件（Eide等人，Pain1994,58:347)、幻肢疼痛 (Knox等人，Anaesth.Intens.Care1995,23:620)、感受伤害颜面部疼痛（Mathisen等 人，Pain1995,61:215)和癌症疼痛（Mercadante等人，J.PainSymptomManage. 1995， 10:564 ;Clark和Kalan，J.PainSymptom.Manage. 1995,10:310 ;Fine，J.PainSymptom Manage. 1999,17:296;Lauretti等人，Anesthesiology(麻醉学）1999,90:1528)。这些 研宄描述通过多种途径给予的氯胺酮使用，包括经鼻、肠胃外和口腔。
[0036] 本文可考虑的另外的抗焦虑药包括色胺再摄取抑制剂，例如丁螺环酮、舍曲林、帕 罗西汀、奈法唑酮和fluxetine;GABA受体激动剂，例如苯并二氮杂革类（例如，地西泮、托 非索泮、阿普唑仑和氟托西泮）；促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂，例如匹伐加宾；和MO 抑制剂，例如氨磺必利。然而，本文考虑和使用的优选的药物包含NMDA受体拮抗剂，特别是 氯胺酮，及其药用盐。
[0037] 本发明的优点在于，对给予没有限制。组合物或剂量可通过受试者或通过有资格 的护理员给予。因此，组合物和剂量可在次要操作之前给予，这通常不需要可用性，出席或 参与麻醉学者或同样经过专门训练的医疗护理员，而没有安排和固定这样的专业人员的可 用性。可在医生办公室给予低剂量，并且患者将感受快速恢复。
[0038] 本发明的方法可用于术前治疗受试者。例如，可给予本发明的剂量用于全身分布 和在特定的操作之前实现，例如通过在口腔中喷，用于吸收。此外，本发明的组合物和剂量 可用鼻喷剂给予，例如，其量为10mg/喷剂量或喷（puff)，在1分钟间隔内2-5次喷，以减 轻和克服例如牙齿恐怖症。因此，例如，在自身给予所述鼻喷剂之后，遭受严重的牙齿恐怖 症的患者会感受焦虑减轻，而没有任何认知削弱。本发明的低剂量前驱给药法的方法也可 在给予电击疗法之前使用，以使治疗前恐惧最小化或防止治疗前恐惧的发作。
[0039] 此外并且关于鼻给予，可使用专卖药喷剂。同样，可提供贴剂以用作前驱药。还可 通过使用脱脂棉进行鼻内给予，其中脱脂棉可用lOmg/cc-lOOmg/cc饱和，取决于脱脂棉的 容量，随后放置在鼻通道中。在从鼻喷剂分配药物治疗的情况中，在给予讨论的治疗之前， 人们可使用设计用于密切控制或计量释放的涂敷器。
[0040] 此外，包括经颊给予。在该情况下，可在脱脂棉中布置10mg/cc-100mg/cc的剂量， 取决于脱脂棉的容量，举例说明10 mg-30 mg的范围，将其放置在颊褶皱中。将脱脂棉在颊 褶皱中保留1-2分钟，并且当获得期望的镇静效果时除去。
[0041] 本发明的剂量和给予方法区别于本领域已知的麻醉剂的儿科给予剂量。区别在于 儿科剂量的量或大小大约为本发明的剂量的10倍，并且儿科给予的目标是镇静，而在本发 明的情况下，目标是降低焦虑和避免镇静。本发明打算用于可正确地表达感觉并且可相应 地描述他们的情绪和感觉变化的成人，使得可避免过度药物治疗和可能的烦躁不安。
[0042] 本发明的再一个方面为本发明方法的使用和活性物质的一般性剂量范围，在本发 明的目的的上下文中 ，以促进或实现减轻焦虑的水平，可认为是有意识的镇静的形式。具体 地，所述方法考虑通过患者自身给予本发明的组合物，实现焦虑状态的减轻，保持认知和情 绪稳定性。
[0043] 在本发明的再一个方面，可因此制备和给予的组合物可包括其它成分，例如补充 治疗剂、药物等，用于在注射部位释放和组织治疗。这样的药物的选择和包含可在本领域技 术人员的技能范围内变化，并且可通过专业医师来决定。 实施例
[0044] 考虑以下说明性实施例，将会更好地理解本发明，其中成分的所有百分数意指重 量百分数。
[0045] 实施例I 制备单位剂量的氯胺酮用于鼻内给予，并且包含含有浓度为l〇〇mg/cc的活性物质的 鼻分配器。给予包含2-3喷，以给予的大致浓度排放约20-30mg的活性物质，使得分配约 0. 2-0. 3mg/kg活性成分的总量。在局部注射麻醉剂之前3-5分钟，在局部麻醉下，将单位剂 量给予预定膝盖的注射治疗的50岁健康的男性。通过常规的鼻喷分配器给予单位剂量，其 量和方案为在交替的鼻孔中三喷排放单位剂量。受试者感受持续15-30分钟的焦虑减轻和 全身镇静效果。
[0046] 实施例II 单位剂量采用与实施例I相同的方式和量，并且给予遭受严重的牙齿恐怖症的48岁女 性。女性预定在局部麻醉下经历拔牙。在受试者去齿科医院之前，以与实施例I相同的方 式和频率给予单位剂量。受试者足够清醒以能够开车去齿科医院，并且在到达牙科医生等 候室之后给予另外的剂量。患者经历牙齿手术，而没有发展焦虑。采用与在实施例I中的 感受报告同样的方式，报道女性持续15-30分钟的焦虑减轻和全身镇静效果。
[0047] 实施例III 在该实施例中，配制相同的单位剂量，并且根据与实施例I和II相同的方案给予受试 者。在该情况下，受试者为健康良好的47岁女性，她需要在局部麻醉下从手中除去外来物 体。在经历该操作之前约5分钟，受试者接受单位剂量，并且报道与以上实施例I和II中 的受试者相同的感受和减轻。
[0048] 实施例IV 在该实施例中，制备相同的单位剂量，并且根据与实施例I-III相同的方案给予受试 者。在该情况下，受试者为健康良好的40岁女性，她也在局部麻醉下经历在所需的脖子 上切除胎块。在经历该操作之前约5分钟，受试者接受单位剂量，并且报道与以上实施例 I-III中的受试者相同的感受和减轻。
[0049] 实施例V 患有涉及颈部的银肩病关节炎的肥胖的37岁男性6'3〃 3001bs具有3CM木头碎片留 在他的足底。为了控制焦虑和害怕，通过三次喷NIE2012 (50%氯胺酮喷剂，1/10ml喷） 对其进行治疗，两分钟间隔，以治疗他关于脚检查的焦虑。3分钟后，检查他的脚，鉴定裂片， 抓紧，没事地除去。
[0050] 实施例VI 让用心脏支架控制的患有NSTEMI心脏病史和心绞痛病史的62岁男性在上颁区域经历 牙齿手术。通过牙科医生给予2或3喷的NIE2012,以治疗焦虑、害怕和恐惧所需的颚局部 麻醉神经阻断。对于植骨和窦提升，需要几次访问和局部麻醉，具有相同的牙齿恐怖症和焦 虑。在每一种情况下，在NIE2012治疗后，对于注射，存在镇静和易管理。
[0051] 实施例VII 55岁女性忧虑和恐惧乘坐商业航线飞行。在飞行前的晚上，她接受一喷的NIE2012， 作为测试。第二天，在离开离港航站楼等候区域以登机之前，她接受一喷的NIE2012。随后 她走下舷梯，并且坐在飞机上，而没有问题。几分钟后，当飞机要起飞时，她接受另一次喷。
[0052] 可实践本发明的方法和组合物以减轻由外科手术的恐惧引起或发展的焦虑，所述 外科手术例如眼睛手术，例如，Iazik手术、白内障手术、用于治疗视网膜病症的玻璃体切割 术等。在每一种情况下，可如本文教导和举例说明的那样，通过在手术之前事先给予个体实 践所述方法和组合物。
[0053] 本发明的方法和相应的组合物可采用与由Ethicon开发和销售的计算机处理和 控制系统（称为"SEDASYS")相似的方式给予。以下为关于Sedasys系统的一般性信息，其 通过引用结合到本文中。
[0054]SEDASYS系统为计算机辅助的个性化镇静装置，其递送药物丙泊酚用于最低至中 度镇静。该装置提供全面的患者监测，并且因此通过调节药物递送来限制镇静的深度。该 系统经由静脉内（IV)输注而在血流中给予镇静剂（药物）。该装置可检测与过度镇静相关 的指征，并且可自动化修改或停止输注。
[0055] 四块系统包括： 床边监测单元（BMU)，设计用于在手术前、在手术中和在术后恢复中与患者在一起。
[0056] 手术室单元（PRU)，设计用于待在手术室中，并且提供另外的患者监测。其还含有 镇静（药物）输注泵控制器。
[0057] 显示监测器和连接器。
[0058] 可置换的装置用于单次患者使用。
[0059] 除了紧邻的前述以外，本文引用各种出版物，其内容通过引用而全文结合到本文 中。本文中任何参考文献的引用不应认为是承认该参考文献可用作本发明的现有技术。
[0060] 虽然本文已参考具体的实施方案、各种具体的材料、操作和实施例描述和说明了 本发明，但是应理解的是，本发明不局限于材料的具体材料组合以及用于该目的所选操作。 的确，由前述描述，除了本文描述的那些以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说 是显而易见的，并且这样的修改旨在落入本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种用于在受试者中抑制、改善或治疗焦虑发展的方法，所述方法包括以约0.Img/ kg-0. 3mg/kg的量，给予所述受试者NMDA受体拮抗剂。2. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮及其药学上可接受的盐。3. 权利要求2的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮盐酸盐。4. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂鼻内给予。5. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂经颊给予。6. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂经皮给予。7. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂静脉内给予。8. 权利要求1的方法，其中所述焦虑与泛化性焦虑症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、 恐怖性障碍、急性压力障碍、外伤后压力障碍或混合焦虑抑郁症相关。9. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在医疗或牙齿手术之前给予。10. 权利要求7的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在所述医疗或牙齿手术之前约30分 钟-约2分钟给予。11. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在给予电击疗法之前给予。12. -种药物组合物，所述组合物包含含有约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg氯胺酮盐酸 盐，其中所述组合物为亚麻醉并且低于止痛的，并且作为前驱给药法给予。13. 权利要求11的药物组合物，所述组合物还包含选自水、盐水、碳酸氢盐、蔗糖和它 们的混合物的合适载体。14. 权利要求11的组合物，其中所述组合物作为含水溶液制备。15. -种用于在受试者中预防、改善和/或治疗焦虑的抗焦虑组合物，所述组合物包含 亚麻醉并且低于止痛剂量的NMDA受体拮抗剂。16. 权利要求14的组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮及其药学上可接受的 盐。17. 权利要求14的组合物，其中所述剂量为约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg。18. -种单位剂量的药物组合物，所述组合物包含含有约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg氯 胺酮盐酸盐的含水溶液，其中所述单位剂量是亚麻醉并且低于止痛的，并且其中所述剂量 作为前驱给药法给予。
【专利摘要】一种用于治疗、改善或预防受试者焦虑发作的方法，所述方法包括以亚麻醉并且低于止痛的量，给予这样的受试者NMDA受体拮抗剂。所述NMDA受体拮抗剂可包含氯胺酮及其药学上可接受的盐，并且作为前驱给药法给予。采用该方式使用的情况包括在引起焦虑事件之前给予，例如医疗或牙齿手术。作为前驱给药法给予NMDA受体拮抗剂组合物，特别可用于成人。
【IPC分类】A61P25/24, A61K31/135
【公开号】CN104902883
【申请号】CN201380055487
【发明人】斯图亚特·L·韦格
【申请人】斯图亚特·L·韦格
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年8月23日
【公告号】EP2887930A1, US20140057988, WO2014031975A1
【专利说明】抗焦虑组合物、制剂及使用方法
[0001] 发明背景。 发明领域
[0002] 本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及用于预防或治疗焦虑和/或轻 度抑郁的制剂和组合物。
[0003] 相关技术的描述 本发明主要涉及治疗遭受或呈现焦虑的成人。以下讨论一般性回顾了临床（精神病 学）术语中所理解焦虑的状况，然而，并且如本文后面陈述的，本发明集中于不太严重形式 的病症，实际上是所有个体在他们生命的一些时间通常感受的。因此，以下讨论应看作是鉴 定本领域一般性状态的病症的一般性解释。
[0004] 因此，"焦虑〃指对于人痛苦或另外不愉快的恐惧或其它心神不安的情绪状态。各 种焦虑病症的中心特征包括，例如，泛化性焦虑症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、恐怖性障 碍和压力障碍。焦虑还可与其它精神病症（例如混合-焦虑抑郁症）合并发生，或者可为 它们的症状，例如在经前烦躁不安综合征中。例如，焦虑还可与精神病症以外的病症合并发 生，例如阿耳茨海默氏病或纤维肌痛。
[0005] -般性焦虑症的特征为过度焦虑，通畅具有很少的刺激。焦虑通常具有多于一个 目标（例如，财务和健康）并且随着时间变化。其通常伴随一个或多个身体症状，例如疲 劳、头痛、肌肉紧张、肌肉疼痛、难以吞咽、震颤、抽搐、应激性、出汗、潮热、坐立不安和难以 集中。
[0006] 强迫性神经失调的特征为侵入观念（例如害怕污染、害怕飞行）或冲动（例如对 其他人施以伤害）或强迫症来实施某些行为，以减轻这种冲动观念挑起的焦虑。强迫症通 常涉及反复的行为，例如反复洗手、计数或发出某些短语，并且可能会或者可能不会被其他 人观察到。
[0007] 惊恐发作的特征为紧张，通常为伴随一个或多个认知或身体症状的焦虑的自发事 件。认知症状包括害怕死亡、害怕发疯或失去控制、不真实、奇异性或脱离环境的感觉。身 体症状包括胸痛或不适、眩晕、衰弱、窒息的感觉、脸红或寒冷、恶心或腹部痛苦、麻木或麻 刺感感觉、心悸或心率加速、呼吸不足或窒息的感觉、出汗以及震颤或震动。惊恐发作可能 自发发生或者可能发生与其它焦虑病症关联；例如，具有幽闭恐怖症的人当进入电梯时可 能感受惊恐发作。当人重复遭受惊恐发作时，发生惊恐性障碍。
[0008] 没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症 广场恐怖症为具有以下特征的病症：在逃脱可能困难（或窘迫）的地方或情况，或在 具有惊恐发作或惊恐-样症状的事件中（例如，害怕突然眩晕发作或突然腹泻发作）可能 不能得到帮助具有焦虑的特征。在具有广场恐怖症的惊恐性障碍和不具有惊恐性障碍病史 的广场恐怖症的情境下发生广场恐怖症。不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的基本特征 与具有广场恐怖症的惊恐性障碍的那些类似，不同之处在于害怕的焦点是发生无能力或极 度窘迫恐慌-样症状或有限的症状发作，而不是完全惊恐发作。
[0009] 呈现广场恐怖症的几乎所有个体（超过95%)还具有当前诊断（或病史）或惊恐 性障碍。与此相反，已报道在流行病学样品中不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的流行 高于具有广场恐怖症的惊恐性障碍。
[0010] 强迫性神经失调（0⑶） 主要症状是复发困扰（即，引起显著焦虑的复发和侵入思维、图像或冲动）和/或足够 严重以引起痛苦的强迫症（即，实施以降低由于人的困扰产生的焦虑的反复的行为或精神 行为），耗时或显著干扰人的正常日常事务或生活方式。焦虑为该病症的关联的特征：受影 响的人可能，例如，显示恐惧回避涉及引起困扰的情况。典型的困扰涉及污染、怀疑（包括 自身-怀疑）和烦扰性或宗教思维。典型的强迫症包括洗涤、检查、调整东西和计数。
[0011] 社交恐怖症 社交恐怖症的特征为持久害怕其中可能发生窘迫的社交或表演情况。患有社交恐怖症 的个体害怕或避免的典型的情况包括聚会、会议、在其他人面前吃、在其他人面前书写、公 众演说、交谈、会见新人和其它相关的情况。暴露于社交或表演情况几乎不变地挑起立即焦 虑响应以及出汗、震颤、竞赛或震击心搏、精神混乱和期望逃避。社交回避和隔离也可变得 极端，尤其是在更加全身性的病症中。比起任何其它焦虑病症，酒精滥用更通常与社交恐怖 症相关，并且通常代表试图自身药物治疗社交恐怖。
[0012] 外伤后压力障碍（PTSD) 主要特征症状涉及再次感受外伤（即，心理上的痛苦）事件、回避与该事件相关的刺 激、对全身应激性麻木和提高的唤起。涉及的"事件"在通常的感受的范围之外，例如单纯 的丧亲、慢性疾病和婚姻冲突。
[0013] 泛化性焦虑症（GAD) GAD为其基本特征为不切实际或过度焦虑的病症，并且忧虑两个或更多个生活情况达 六个月或更长。由于难以控制而必须感受忧虑，并且在此期间受影响的人时常受关注事情 的烦扰。当人忧虑时，他或她表现运动原紧张、自发活动过度和警戒和断续言语的指征。
[0014] 特定恐怖症 特定恐怖症为其基本特征为持久害怕局限的刺激的焦虑障碍，该局限的刺激可为物体 或情况，而不是害怕在社交情况中具有惊恐发作或蒙羞或窘迫（这些落入社交恐怖症内）。 实例包括飞行、高度、动物、注射和血液的恐怖症。简单的恐怖症可称为"特定"恐怖症，在 人群中广泛存在。暴露于恐惧刺激将几乎不变地导致立即焦虑响应。
[0015] 焦虑病症怀疑多个起因，尤其是基因组成、早期生长和发育和以后的生活 体验的组合。焦虑病症用一些形式的劝告或精神疗法或药物疗法（药物疗法）治 疗，单一地或组合地。通常用于治疗患有焦虑病症的患者的药物治疗为苯并二氮杂 .改类（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs))和丁螺环酮。
[0016] 用作镇痛剂的麻醉剂（例如可卡因）在过去已用于与抑郁相关的病症。吗啡酏剂 广泛用于抑郁，就像可卡因制剂用于治疗抑郁和相关的焦虑。虽然存在众多药物的情况，例 如阿片样物质，其它麻醉剂等用于治疗抑郁和/或焦虑，但是所有前述遭受它们在所给予 的群体中上瘾和强烈诱导依赖性的缺点。结果是，期望使这些药物的使用和给予最小化并 且强烈控制。
[0017] 苯并二氮杂.农类为一大类相对安全和广泛处方的药物治疗，其具有快速和深厚 的抗焦虑和镇静-催眠效果。在SSRI类别内的药物用于治疗焦虑病症例如惊恐性障碍、 广场恐怖症、OCD、社交恐怖症、外伤后压力障碍、特定恐怖症和较宽泛的焦虑病症[Kaplan 和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版， 1，1441-1498 (1999) ]。丁螺环酮为相对选择性5HT1A部分激动剂，被FDA批准作为抗焦 虑药，大多数可用于治疗GAD，并且现在频繁用作SSRI的辅助药[Kaplan和Sadock的 Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版，1，1441_1498 (1999)]〇
[0018] 看起来存在用于GAD的有效的药理学和心理学治疗。虽然几乎药物治疗研宄基 于GAD的旧标准（此后已经过实质修订），存在多种药理学介入可能有助于GAD的证据，包 括丁螺环酮、丙米嗪和多种苯并二氮杂界类。比起在一些其它焦虑病症中，认为药物疗法在 GAD中不太有效（Kaplan和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病 学综合教科书），第7版，1，1441-1498 (1999)]。治疗通常为行为暴露。药物治疗偶尔用于 减轻与开始暴露治疗相关的预期的焦虑。基于需要，低剂量苯并二氮杂农类和肾上腺 素能受体拮抗剂可用于该目的。
[0019] 已经对用于治疗焦虑病症的一些药物治疗（特别是苯并二氮杂取类）的可能副作 用表达了关注。与这些药物治疗相关的常见的副作用（其可能在治疗的过程中降低）包括 镇静、疲劳、运动失调、语言不清和健忘，如果以高剂量使用药物或另外滥用，可观察到后两 种效果。苯并二氮杂衣类还具有产生药物依赖性的潜在性（即，在不连续使用后的生理学 或行为症状），并且在此情境下，遭受关于讨论的麻醉剂所记载的相同缺点。
[0020] 因此，持续需要为有效和安全的抗焦虑药的新的药物。更具体地，需要开发用于给 予可用作抗焦虑药的药物治疗的剂型和组合物，并且不留下麻醉效果，并且不诱导成瘾或 依赖性或呼吸或循环性虚脱/削弱的潜在性。另外，期望实现本发明涉及的前述目标。
[0021] 发明概述 根据本发明，公开了一种用于抑制或治疗受试者发展焦虑的方法，所述方法包括给予 受试者包含NMDA受体拮抗剂的 抗焦虑药，其量为非麻醉并且轻微止痛的。更具体地，NMDA 受体诘抗剂可配制在组合物中，其示例性单位剂量为约〇. 05mg/kg-0. 5mg/kg，例如0.Img/ kg-约 0? 3mg/kg。
[0022] 本发明的方法包括通过多种途径给予抗焦虑药，包括静脉内、鼻内、经皮、经粘膜 和经颊给予。
[0023] 本发明涉及NMDA受体拮抗剂的使用、含有所述拮抗剂的制剂和药物组合物的制 备，所述组合物均可用于减轻焦虑的自然发生以及焦虑病症的症状。
[0024] 更具体地，本发明涉及较少严重性质的焦虑，并且可最佳描述为正常个体频繁感 受的不安和恐惧的感觉。这种形式的焦虑区别于在以上详细讨论的临床或精神病学状态。 虽然本文描述的病症可能干涉人的活动水平，但是通过使用本发明可有效治疗。本发明的 化合物特别可用于治疗不严重的焦虑。患有偶尔惊恐发作的人例如可使用本发明的化合物 治疗，即使在开始使用本发明的化合物治疗以前，人可能不具有惊恐性障碍；人不需要等到 遭受反复惊恐发作或者由于它们而无能为力。类似地，遭受轻度形式的急性压力障碍的患 者可使用本发明的化合物治疗；人们不需要等到急性病症进展到外伤后压力障碍。重要的 只是寻求治疗焦虑的人发现焦虑不愉快并且希望减轻它和/或防止其发生。
[0025] 本发明的组合物、制剂和装置同样体现在试剂盒中，其中例如，合适的单位剂型可 在单次使用气溶胶或多剂量喷雾装置中制备，用于个人储存和立即使用。
[0026] 因此，本发明的主要目的是制备用于给予抗焦虑药的制剂和组合物，其预防、改善 或治疗受试者焦虑，而不会引起认知削弱，并且对患者功能/行动几乎没有或没有负面影 响。
[0027] 因此，本发明的再一个目的是提供一种如前所述给予的制剂、组合物和方法，其提 供快速开始和减轻，而没有负面的后续影响。
[0028] 本发明的又一个目的是提供一种单位剂型和相应的试剂盒，包括在给予装置（例 如注射器）内在可分离的容器内布置的本发明的制剂和组合物。
[0029] 由随后的详细描述的浏览，其它目的和优点对于本领域技术人员变得显而易见。
[0030] 发明详述 根据本发明，容易达到前述目的和优点。
[0031] 在其最宽的方面，本发明涉及一种出乎意料地用作安全和有效的抗焦虑药的组合 物和制剂。本发明包括以亚麻醉剂量给予NMDA受体拮抗剂（例如氯胺酮），以用作特别适 于治疗轻度形式的本文关注的焦虑的抗焦虑药。所述方法、组合物和剂型尤其用于成人受 试者（从青年到老年）使用。
[0032] 出于多种原因，NMDA受体拮抗剂在治疗上有价值。除了麻醉以外，某些NMDA受体 拮抗剂赋予深厚的痛觉丧失，为全身麻醉和镇静的高度期望的组分。另外，NMDA受体拮抗 剂在许多临床相关的情况下（包括神经性疼痛状态、局部缺血、脑外伤和某些类型的震动） 具有神经保护性。
[0033] 存在一些市售可得并且具有宽泛用途的NMDA拮抗剂。例如，美金刚提供快速和持 久的改善痴呆的认知、心理上、社交和运动原削弱；右美沙芬用于减轻咳嗽；金刚烷胺为抗 病毒物质；和氯胺酮作为麻醉剂。某些阿片样物质（例如美沙酮、右丙氧芬和凯托米酮）也 分类为NMDA诘抗剂。MK-801(马来酸地佐环平）和苯环利定不能在商业上使用，而在商业 上使用的右美沙芬为其它实例。
[0034] NMDA拮抗剂制剂存在众多潜在的商业应用，在监督的医疗实践中没有神经毒性。 指征包括但不限于治疗痴呆、抑制咳嗽（止咳）、抗病毒治疗、治疗无意识的肌肉动作、抗抑 郁、抑制成瘾和治疗断瘾。例如，可根据本发明使用的氯胺酮可用作止痛药用于突破疼痛、 麻醉和镇静。氯胺酮的另外的指征包括外伤矫形损伤疼痛、偏头痛、用于最终阶段分娩疼痛 的产科应用、中枢疼痛、牙疼和很多与急性和慢性、中度至严重的疼痛相关的另外的病症。
[0035] 更具体地，氯胺酮（一种NMDA受体拮抗剂）作为离解性麻醉药在临床上使用已 经超过25年了，并且当急性用作麻醉剂时已证明具有宽的安全系数。研宄证明在多种 不同指征中氯胺酮的止痛效力，包括患者自身-处理疼痛（Weg的美国专利号6, 248, 789 和 5, 543, 434 号）、术后痛觉丧失（Naguib等人，Can.Anaesth.Soc.J. 1986,33:16; Dich-Nielsen等人，ActaAnaesthesiol.Scand. 1992, 36:583;Battacharya等人，Ann. Acad.Med.Singapore1994,23:456)、遭受骨折和软组织损伤的患者的急症背景中的痛 觉丧失（Hirlinger和Pfenninger，Anaesthsist1987,36:140)、肌肉骨骼外伤（Gurnani 等人，Anaesth.Intens.Care1996,24:32)、伤口护理操作（Bookwalter，PlasticSurg. Nursing1994,14:43;Humphries等人，J.BurnCareRehabil. 1997，18:34)、处理归 因于疱瘆后神经痛的神经性疼痛的急性事件（Eide等人，Pain1994,58:347)、幻肢疼痛 (Knox等人，Anaesth.Intens.Care1995,23:620)、感受伤害颜面部疼痛（Mathisen等 人，Pain1995,61:215)和癌症疼痛（Mercadante等人，J.PainSymptomManage. 1995， 10:564 ;Clark和Kalan，J.PainSymptom.Manage. 1995,10:310 ;Fine，J.PainSymptom Manage. 1999,17:296;Lauretti等人，Anesthesiology(麻醉学）1999,90:1528)。这些 研宄描述通过多种途径给予的氯胺酮使用，包括经鼻、肠胃外和口腔。
[0036] 本文可考虑的另外的抗焦虑药包括色胺再摄取抑制剂，例如丁螺环酮、舍曲林、帕 罗西汀、奈法唑酮和fluxetine;GABA受体激动剂，例如苯并二氮杂革类（例如，地西泮、托 非索泮、阿普唑仑和氟托西泮）；促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂，例如匹伐加宾；和MO 抑制剂，例如氨磺必利。然而，本文考虑和使用的优选的药物包含NMDA受体拮抗剂，特别是 氯胺酮，及其药用盐。
[0037] 本发明的优点在于，对给予没有限制。组合物或剂量可通过受试者或通过有资格 的护理员给予。因此，组合物和剂量可在次要操作之前给予，这通常不需要可用性，出席或 参与麻醉学者或同样经过专门训练的医疗护理员，而没有安排和固定这样的专业人员的可 用性。可在医生办公室给予低剂量，并且患者将感受快速恢复。
[0038] 本发明的方法可用于术前治疗受试者。例如，可给予本发明的剂量用于全身分布 和在特定的操作之前实现，例如通过在口腔中喷，用于吸收。此外，本发明的组合物和剂量 可用鼻喷剂给予，例如，其量为10mg/喷剂量或喷（puff)，在1分钟间隔内2-5次喷，以减 轻和克服例如牙齿恐怖症。因此，例如，在自身给予所述鼻喷剂之后，遭受严重的牙齿恐怖 症的患者会感受焦虑减轻，而没有任何认知削弱。本发明的低剂量前驱给药法的方法也可 在给予电击疗法之前使用，以使治疗前恐惧最小化或防止治疗前恐惧的发作。
[0039] 此外并且关于鼻给予，可使用专卖药喷剂。同样，可提供贴剂以用作前驱药。还可 通过使用脱脂棉进行鼻内给予，其中脱脂棉可用lOmg/cc-lOOmg/cc饱和，取决于脱脂棉的 容量，随后放置在鼻通道中。在从鼻喷剂分配药物治疗的情况中，在给予讨论的治疗之前， 人们可使用设计用于密切控制或计量释放的涂敷器。
[0040] 此外，包括经颊给予。在该情况下，可在脱脂棉中布置10mg/cc-100mg/cc的剂量， 取决于脱脂棉的容量，举例说明10 mg-30 mg的范围，将其放置在颊褶皱中。将脱脂棉在颊 褶皱中保留1-2分钟，并且当获得期望的镇静效果时除去。
[0041] 本发明的剂量和给予方法区别于本领域已知的麻醉剂的儿科给予剂量。区别在于 儿科剂量的量或大小大约为本发明的剂量的10倍，并且儿科给予的目标是镇静，而在本发 明的情况下，目标是降低焦虑和避免镇静。本发明打算用于可正确地表达感觉并且可相应 地描述他们的情绪和感觉变化的成人，使得可避免过度药物治疗和可能的烦躁不安。
[0042] 本发明的再一个方面为本发明方法的使用和活性物质的一般性剂量范围，在本发 明的目的的上下文中 ，以促进或实现减轻焦虑的水平，可认为是有意识的镇静的形式。具体 地，所述方法考虑通过患者自身给予本发明的组合物，实现焦虑状态的减轻，保持认知和情 绪稳定性。
[0043] 在本发明的再一个方面，可因此制备和给予的组合物可包括其它成分，例如补充 治疗剂、药物等，用于在注射部位释放和组织治疗。这样的药物的选择和包含可在本领域技 术人员的技能范围内变化，并且可通过专业医师来决定。 实施例
[0044] 考虑以下说明性实施例，将会更好地理解本发明，其中成分的所有百分数意指重 量百分数。
[0045] 实施例I 制备单位剂量的氯胺酮用于鼻内给予，并且包含含有浓度为l〇〇mg/cc的活性物质的 鼻分配器。给予包含2-3喷，以给予的大致浓度排放约20-30mg的活性物质，使得分配约 0. 2-0. 3mg/kg活性成分的总量。在局部注射麻醉剂之前3-5分钟，在局部麻醉下，将单位剂 量给予预定膝盖的注射治疗的50岁健康的男性。通过常规的鼻喷分配器给予单位剂量，其 量和方案为在交替的鼻孔中三喷排放单位剂量。受试者感受持续15-30分钟的焦虑减轻和 全身镇静效果。
[0046] 实施例II 单位剂量采用与实施例I相同的方式和量，并且给予遭受严重的牙齿恐怖症的48岁女 性。女性预定在局部麻醉下经历拔牙。在受试者去齿科医院之前，以与实施例I相同的方 式和频率给予单位剂量。受试者足够清醒以能够开车去齿科医院，并且在到达牙科医生等 候室之后给予另外的剂量。患者经历牙齿手术，而没有发展焦虑。采用与在实施例I中的 感受报告同样的方式，报道女性持续15-30分钟的焦虑减轻和全身镇静效果。
[0047] 实施例III 在该实施例中，配制相同的单位剂量，并且根据与实施例I和II相同的方案给予受试 者。在该情况下，受试者为健康良好的47岁女性，她需要在局部麻醉下从手中除去外来物 体。在经历该操作之前约5分钟，受试者接受单位剂量，并且报道与以上实施例I和II中 的受试者相同的感受和减轻。
[0048] 实施例IV 在该实施例中，制备相同的单位剂量，并且根据与实施例I-III相同的方案给予受试 者。在该情况下，受试者为健康良好的40岁女性，她也在局部麻醉下经历在所需的脖子 上切除胎块。在经历该操作之前约5分钟，受试者接受单位剂量，并且报道与以上实施例 I-III中的受试者相同的感受和减轻。
[0049] 实施例V 患有涉及颈部的银肩病关节炎的肥胖的37岁男性6'3〃 3001bs具有3CM木头碎片留 在他的足底。为了控制焦虑和害怕，通过三次喷NIE2012 (50%氯胺酮喷剂，1/10ml喷） 对其进行治疗，两分钟间隔，以治疗他关于脚检查的焦虑。3分钟后，检查他的脚，鉴定裂片， 抓紧，没事地除去。
[0050] 实施例VI 让用心脏支架控制的患有NSTEMI心脏病史和心绞痛病史的62岁男性在上颁区域经历 牙齿手术。通过牙科医生给予2或3喷的NIE2012,以治疗焦虑、害怕和恐惧所需的颚局部 麻醉神经阻断。对于植骨和窦提升，需要几次访问和局部麻醉，具有相同的牙齿恐怖症和焦 虑。在每一种情况下，在NIE2012治疗后，对于注射，存在镇静和易管理。
[0051] 实施例VII 55岁女性忧虑和恐惧乘坐商业航线飞行。在飞行前的晚上，她接受一喷的NIE2012， 作为测试。第二天，在离开离港航站楼等候区域以登机之前，她接受一喷的NIE2012。随后 她走下舷梯，并且坐在飞机上，而没有问题。几分钟后，当飞机要起飞时，她接受另一次喷。
[0052] 可实践本发明的方法和组合物以减轻由外科手术的恐惧引起或发展的焦虑，所述 外科手术例如眼睛手术，例如，Iazik手术、白内障手术、用于治疗视网膜病症的玻璃体切割 术等。在每一种情况下，可如本文教导和举例说明的那样，通过在手术之前事先给予个体实 践所述方法和组合物。
[0053] 本发明的方法和相应的组合物可采用与由Ethicon开发和销售的计算机处理和 控制系统（称为"SEDASYS")相似的方式给予。以下为关于Sedasys系统的一般性信息，其 通过引用结合到本文中。
[0054]SEDASYS系统为计算机辅助的个性化镇静装置，其递送药物丙泊酚用于最低至中 度镇静。该装置提供全面的患者监测，并且因此通过调节药物递送来限制镇静的深度。该 系统经由静脉内（IV)输注而在血流中给予镇静剂（药物）。该装置可检测与过度镇静相关 的指征，并且可自动化修改或停止输注。
[0055] 四块系统包括： 床边监测单元（BMU)，设计用于在手术前、在手术中和在术后恢复中与患者在一起。
[0056] 手术室单元（PRU)，设计用于待在手术室中，并且提供另外的患者监测。其还含有 镇静（药物）输注泵控制器。
[0057] 显示监测器和连接器。
[0058] 可置换的装置用于单次患者使用。
[0059] 除了紧邻的前述以外，本文引用各种出版物，其内容通过引用而全文结合到本文 中。本文中任何参考文献的引用不应认为是承认该参考文献可用作本发明的现有技术。
[0060] 虽然本文已参考具体的实施方案、各种具体的材料、操作和实施例描述和说明了 本发明，但是应理解的是，本发明不局限于材料的具体材料组合以及用于该目的所选操作。 的确，由前述描述，除了本文描述的那些以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说 是显而易见的，并且这样的修改旨在落入本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种用于在受试者中抑制、改善或治疗焦虑发展的方法，所述方法包括以约0.Img/ kg-0. 3mg/kg的量，给予所述受试者NMDA受体拮抗剂。2. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮及其药学上可接受的盐。3. 权利要求2的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮盐酸盐。4. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂鼻内给予。5. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂经颊给予。6. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂经皮给予。7. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂静脉内给予。8. 权利要求1的方法，其中所述焦虑与泛化性焦虑症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、 恐怖性障碍、急性压力障碍、外伤后压力障碍或混合焦虑抑郁症相关。9. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在医疗或牙齿手术之前给予。10. 权利要求7的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在所述医疗或牙齿手术之前约30分 钟-约2分钟给予。11. 权利要求1的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂在给予电击疗法之前给予。12. -种药物组合物，所述组合物包含含有约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg氯胺酮盐酸 盐，其中所述组合物为亚麻醉并且低于止痛的，并且作为前驱给药法给予。13. 权利要求11的药物组合物，所述组合物还包含选自水、盐水、碳酸氢盐、蔗糖和它 们的混合物的合适载体。14. 权利要求11的组合物，其中所述组合物作为含水溶液制备。15. -种用于在受试者中预防、改善和/或治疗焦虑的抗焦虑组合物，所述组合物包含 亚麻醉并且低于止痛剂量的NMDA受体拮抗剂。16. 权利要求14的组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂包含氯胺酮及其药学上可接受的 盐。17. 权利要求14的组合物，其中所述剂量为约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg。18. -种单位剂量的药物组合物，所述组合物包含含有约0. 05mg/kg-约0. 5mg/kg氯 胺酮盐酸盐的含水溶液，其中所述单位剂量是亚麻醉并且低于止痛的，并且其中所述剂量 作为前驱给药法给予。
【专利摘要】一种用于治疗、改善或预防受试者焦虑发作的方法，所述方法包括以亚麻醉并且低于止痛的量，给予这样的受试者NMDA受体拮抗剂。所述NMDA受体拮抗剂可包含氯胺酮及其药学上可接受的盐，并且作为前驱给药法给予。采用该方式使用的情况包括在引起焦虑事件之前给予，例如医疗或牙齿手术。作为前驱给药法给予NMDA受体拮抗剂组合物，特别可用于成人。
【IPC分类】A61P25/24, A61K31/135
【公开号】CN104902883
【申请号】CN201380055487
【发明人】斯图亚特·L·韦格
【申请人】斯图亚特·L·韦格
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年8月23日
【公告号】EP2887930A1, US20140057988, WO2014031975A1
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