泪液膜稳定性的改进的制作方法
泪液膜稳定性的改进的制作方法
【专利说明】泪液膜稳定性的改进 发明领域
[0001] 本发明涉及眼部表面炎性障碍的治疗，具体涉及由不稳定的泪液膜表征的障碍的 治疗。
[0002] 发明背景
[0003] 本说明书中对任何现有技术的提及不是并且不应当视为承认或以任何形式暗示 这种现有技术形成在澳大利亚或任何其他管辖权的公知常识的部分或者可以合理地预期 这项现有技术由本领域技术人员确认、理解和视为相关的。
[0004] 泪液膜（还称为角膜前膜）是一个冲洗角膜和结膜的液体层。它产生了一个完全 光滑的液体外层，该液体外层抛光角膜表面，机械地捕获并冲掉异物和化学物质，包含抑制 微生物生长的抑菌物质，并且减少与眼皮眨动和眼球运动相关的表面摩擦。
[0005] 通常将泪液膜理解为包括三个相异层，这些相异层自最外层表面开始依次是如 下：脂质层；水层和粘液层。将还称为'睑脂（meibum) '的脂质层理解为由一个极性相质和 一个非极性相质组成的脂质单层。
[0006] 睑脂的主要脂质组分是磷脂、鞘脂、甘油三酯、蜡酯、胆固醇酯以及游离脂肪酸烃。 通常对于除蜡酯以外的所有物质来说，相关脂质的酯组分是一种酸。对于蜡酯来说，酯组分 可以是酸或醇。
[0007] 通常将蜡酯和留醇酯以及烃类认为是睑脂的非极性脂质组分。通常将磷脂和 鞘脂认为是极件脂质组分「McCullev(耒卡利）TP和Shine(夏闵）WE2002Bioscience Reports(牛物科学报告）21:407-4181。
[0008] 总体上将睑脂理解为提供三种必要的功能。首先，在眨眼过程中作为促进眼皮运 动的滑润剂。其次，作为阻止水层蒸发的屏障。第三，作为微生物和有机材料进入的屏障。
[0009] 通常理解的是，睑脂和水层的组成两者都可能与睑脂的功能性有关「McCulley(寿 卡利）JP同上1。例如，在水层或睑脂之一或两者异常的情况下，泪液膜的稳定性（还称为 泪液膜破裂时间）降低。然而，水层和睑脂或两者的主要组分对功能性的丢失和疾病的实 际贡献不是精确已知的。
[0010] 已经在具有功能性和较少功能性睑脂的个体中观察到不寻常的非极性脂质组合 物。如在McCullev(耒卡利）同h中所报道，一项研究发现了包含胆固醇酯和不饱和胆 固醇以及蜡酯脂肪酸的正常和异常睑脂。相比之下，其他正常睑脂不具有胆固醇酯并且不 具有醇的蜡酯不饱和脂肪酸。另外，在存在疾病状态的情况下，极性脂质脂肪酸中的不饱 和也是存在的。有人提出降低量的极性脂质可以导致脂质泪液层的不稳定，不均匀扩散 和增加的水性泪液蒸发「Tackson(杰克狲）BW2008CanTODhthalmol(加拿大眼科学杂 志）43:170-1791。其他人提出睑脂的极性或非极性组分被甘油三酯脂肪酶、胆固醇酯酶和 蜡酯酶酶解可以导致泪液膜完整性的破坏「Bron(布龙）AT等人20040culSurf(眼球表 面）2:149-651。总之，水层或睑脂层的任何一种组分就对功能性睑脂单层的形成的相对贡 献来说的作用未被完全理解。
[0011] 功能性单层的形成是关键的，因为（如所提及）具有降低的破裂时间的不稳定的 泪液膜是许多形式的眼部表面炎性障碍的典型特征。后睑缘炎及相关炎症是一个实例。
[0012] 通常来说，这些障碍通过眼睑清洁及相关物理操作，通过施用人工泪液或润湿剂， 或通过聚焦于管理相关炎症的化疗方案管理，例如用留类化合物、免疫抑制剂并且在细菌 感染的情况下，用抗生素管理。
[0013] 对于稳定泪液膜的新途径，或用于改进泪液膜的稳定性（尤其是在具有眼部表面 炎性障碍的个体中）存在需求。
[0014] 对于治疗眼部表面炎性障碍，尤其是后睑缘炎或通常与其相关的一种或多种病症 或症状的新途径也存在需求。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明力图解决一个或多个以上提及的需求或限制，并且在一个实施例中，提供 了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中用于稳定泪液膜，或用于改进泪液膜的稳定性， 或用于增加泪液膜破裂时间的方法。该方法包括以下步骤：
[0017]-提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0018]-向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇；
[0019] 由此在该个体中稳定泪液膜，或改进泪液膜的稳定性，或增加泪液膜破裂时间。
[0020] 在另一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的 方法，该方法包括以下步骤：
[0021] -提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0022] -向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇；
[0023]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂；
[0024] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0025] 在另一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的 方法，该方法包括以下步骤：
[0026]_提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0027]-向该个体的眼部表面提供一种HMG CoA还原酶抑制剂，以减少由睑脂产生组织 合成胆固醇；
[0028] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0029] 在另一个实施例中，提供了一种在个体中治疗后睑缘炎的方法，该方法包括以下 步骤：
[0030]-提供一个具有后睑缘炎的个体；
[0031]-向该个体的眼部表面提供治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂；
[0032] 由此在该个体中治疗后睑缘炎。
[0033] 在另一个实施例中，提供了一种在个体中治疗后睑缘炎的方法，该方法包括以下 步骤：
[0034]-提供一个具有后睑缘炎的个体；
[0035]-向该个体的眼部表面提供治疗有效量的阿托伐他汀；
[0036] 由此在该个体中治疗后睑缘炎。
[0037] 在另一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一种 用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物。在另一个实施例中，提供了一种配制用于 眼睛给予的组合物，该组合物包括一种用于减少来自渗漏的血管的脂质的化合物。
[0038] 在另一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括治疗 有效量的HMGCoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀。该组合物可以进一步包括一种例如在 此描述的留类化合物或一种免疫抑制剂。
[0039] 在另一个实施例中，提供了一种用于治疗后睑缘炎的HMGCoA还原酶抑制剂，优选 一种他汀，更优选阿托伐他汀。
[0040] 在另一个实施例中，提供了一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀，更优选阿 托伐他汀，在生产治疗后睑缘炎的药剂中的用途。
[0041] 在另一个实施例中，提供了一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀，更优选阿 托伐他汀，用于治疗后睑缘炎的用途。
[0042] 实施例的详细说明
[0043] 现在将详细地参照本发明的某些实施例。尽管将结合实施例描述本发明，但将应 理解，不旨在将本发明局限于那些实施例。相反，本发明意在覆盖全部替代形式、修改、和等 同物，它们可以被包括在如权利要求书所定义的本发明范围内。
[0044] 本领域技术人员将认识到与在此所述的那些相似或等同的许多方法和材料，它们 可以用于本发明的实践。本发明无论如何不局限于所述的方法和材料。
[0045] 将理解，本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到或从文本或附图中明显的 两个或更多个单独特征的全部替代性组合。这些不同组合的全体构成本发明的多个替代性 方面。
[0046]A.宙义
[0047] '泪液膜'，还称为'泪腺层'、'眼前泪液膜'、'泪液层'以及'角膜前膜'，通常是指 一种覆盖角膜的前面的组合物，该组合物由泪腺液并且由睑板腺和结膜腺的分泌物组成。 它由三层组成：（1)粘蛋白层（或粘液层）；（2)泪腺层（或水层）以及（3)油层（或脂质 层）。有人认为最里面的水层和粘蛋白胶体层是一个单层。
[0048] '不稳定的泪液膜'通常是指具有高于正常的相对丰度的胆固醇，尤其是胆固醇酯 的泪液膜。
[0049] '稳定泪液膜'或'改进泪液膜的稳定性'通常是指进行治疗从而将泪液膜破裂时 间增加以超过在没有治疗的情况下观察到的泪液膜破裂时间。
[0050] '泪液膜破裂时间'通常是指从最后一次眨眼至在泪液特征中首先观察到一些不 稳定性的周期。可以通过多种方法或通过在此描述的这些方法测量泪液膜破裂时间，包 括如在Lee(李）THL和Kee(纪）CT1988KorLOphthalmol(韩国眼科学杂志），2:69-71 中的焚光素染色法或通过如在Iskander(伊斯坎德尔）等人2005IEEETransactionson BiomedicalEngineering(牛物医学工程IEEE汇报）第52卷：1939-1949中的高谏录像角 膜镜检（high-speedvideokeratoscopy) 〇
[0051] '增加泪液膜破裂时间'或'改进泪液膜破裂时间'通常是指延长从最后一次眨眼 至在泪液特征中首先观察到不稳定性 的周期。
[0052] '眼部表面'通常是指角膜和结膜组织以及暴露于泪液膜的相关表面。
[0053] '眼部表面炎性障碍'通常是指眼部表面的急性或慢性炎症。该障碍可以包括空间 上有关的组织和表面的急性或慢性炎症，这些表面包括上皮、腺、具纤毛结构以及在结膜组 织的边缘处的有关组织。
[0054] '由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍'通常是指观察到的炎症与不稳定 的泪液膜相关或由其导致的炎性障碍的子类别。不稳定的泪液膜可以领先于炎性障碍的发 展，它可以与炎性障碍的发展同时发展，或它可以在炎性障碍后继续发展。
[0055] '睑缘炎'通常是指眼睑的炎症。因此，它是眼部表面炎性障碍的一个实例。
[0056] '后睑缘炎'是一种后面眼睑的炎性障碍，并且尤其是相关结膜组织的炎性障碍。 因此，后睑缘炎是由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍的一个实例。后睑缘炎不同 于'前睑缘炎'，后者是前眼睑的炎症。在一些情况下，由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎 性障碍可以包括前睑缘炎的临床或亚临床表现形式。
[0057] 通常将'睑脂产生组织'理解为是由睑板腺和相关导管组成或包括睑板腺和相关 导管的组织。睑板腺通常开放于后眼睑中的结膜衬里（lining)中。
[0058] 单词'治疗（treat或treatment) '通常是指治疗性治疗，其中目的是减慢（减轻） 一种不希望的生理改变或障碍。为了本发明的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不 局限于：症状的减轻、疾病程度的减小、疾病的稳定状态（即，不恶化）、疾病进展的延迟或 减慢、疾病状态的改善或减缓、以及缓和（不论是部分还是总体），不论这些结果是可检测 的还是不可检测的。治疗可以不必致使病症的完全清除，但是可以减少或最小化病症的并 发症和副作用以及感染的进展。可以由已知的眼科技术通过个体的体格检查监测治疗的成 功或另外的方式的成功。
[0059] 如在此使用，除了上下文以另外的方式要求的情况以外，术语"包括（comprise)" 以及该术语的变体，例如"所包括（comprising)"，包括了（comprises)"以及"包括的 (comprised) "，并不旨在排除另外的添加剂、组分、整数或步骤。
[0060] B.治疗方法
[0061] 在在此描述的一项临床研宄中，诸位发明人治疗了具有睑缘炎并且特别是后睑缘 炎的一种或多种表现形式的一组个体。该研宄在每个个体中都展示了泪液膜稳定性的显著 改进。
[0062] 具体来说，该研宄证明水层对于泪液稳定性来说是较不重要的，其条件是睑脂具 有适于形成功能性脂质层的脂质组分的备选（constituency)，在进行本发明的时候这是未 知的。
[0063] 该研宄进一步证明磷脂、鞘脂、蜡酯、甘油三酯或游离脂肪酸烃对于形成功能性脂 质层来说都不是关键的，其条件是胆固醇的相对丰度可以被调节。相对于关于胆固醇存在 于慢性睑缘炎中的未知相对重要性的先前研宄，这是新颖的，考虑到单独的胆固醇的相对 丰度似乎在一些正常变异体患者的睑脂中不是关键的「McCullev(耒卡利）同hi。因此， 在一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方 法包括以下步骤：
[0064] _提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0065]-向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇； [0066] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0067] 用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMGCoA还原酶抑制 剂，例如一种他汀。主要使用他汀类来减少血清胆固醇水平。尽管当前发明已经发现他汀 类对由睑脂产生组织合成胆固醇的影响类似于在合成血清胆固醇的组织中观察到的影响， 但是该影响的结果（即泪液膜的稳定化），与血清胆固醇的减少相比，是不同的，并且给出 不同的不可预测的适应症。
[0068] 根据本发明，他汀可以具有一个六氢化萘环。实例包括洛伐他汀（美国专利号 4231938)、辛伐他汀（美国专利号4, 444, 784)或普伐他汀（美国专利号4, 346, 227)。[0069] 其他有用的他汀包括具有氟苯基环的那些，例如氟伐他汀（美国专利号 4, 739, 073)、阿托伐他汀（美国专利号4, 681，893)、罗苏伐他汀（欧洲专利号0521471)、匹 伐他汀（美国专利号5, 856, 336)、达伐他汀（欧洲专利申请公开号363934A1)、格仑伐地汀 (美国专利号4, 925, 852)、柏伐他汀（美国专利号5, 082, 859)、西立伐他汀（美国专利号 5, 502, 199)或卡瓦他汀（carvastatin) 〇
[0070] 一种特别优选的他汀是阿托伐他汀。
[0071] 能以1至15滴每天的量施用来自50yM阿托伐他汀溶液的阿托伐他汀。这样的 一种溶液的施用可以持续1至4周或更长时间。
[0072] 在一个具体实施例中，尤其是在眼部表面炎性障碍是后睑缘炎的情况下，用于减 少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀， 更优选阿托伐他汀。
[0073] 在另一个具体实施例中，尤其是在眼部表面炎性障碍是后睑缘炎的情况下，用于 减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种雄激素。适合的雄激素的实例包括雌 激素，包括雌激素酯，17-0雌二醇。
[0074] 向眼部表面给予他汀的一个另外的出人意料的优势是由他汀的抗炎性特性在结 膜、角膜以及相关表面上介导的眼部表面的炎症的减少。因此，尽管在此描述的他汀疗法聚 焦于并且主要致力于泪液膜不稳定性的改正，但是该疗法也提供了炎症的改进。这一途径 不同于其他化疗，其他化疗在很大程度上聚焦于抗炎性或免疫抑制性疗法，这些疗法使用 抑制胆固醇合成所需的留类化合物、环孢菌素或处于他汀样结构的形式、缺乏处于被保护 或不被保护形式的内酯环或庚酸基团的非他汀。近来的化疗聚焦于TOE6-相关病症或未表 明胆固醇代谢功能异常的炎性障碍（参见Ambit生物科学集团(AmbitBiosciencesCorp) 的US2004/0248972Al)〇
[0075] 在某些实施例中，他汀可以与处于留类化合物形式的抗炎剂一起给予。实例包括 泼尼松龙、氟米龙、曲安西龙、利美索龙、倍他米松。重要地，诸位发明人已经发现阿托伐他 汀与留类化合物的组合用于治疗眼部炎症建立了大于单独用阿托伐他汀和留类化合物治 疗的结果的总和的结果。因此，诸位发明人已经鉴定了由他汀和留类化合物疗法，并且尤其 是由阿托伐他汀和留类化合物疗法的组合产生的新的协同关系。
[0076] 因此，在一个具体实施例中，该方法包括以下另外的步骤：
[0077]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂。
[0078] 在这一实施例中，用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMG CoA还原酶抑制剂，或它可以不同于一种HMGCoA还原酶抑制剂。关于后者，例如，该化合物 可以是一种激素或雄激素。考虑到这些雄激素化合物通常不具有抗炎性特性，诸位发明人 意识到在使用一种激素改正、改变或修饰由睑脂产生组织合成胆固醇的情况下，通常需要 一种抗炎性化合物和/或一种免疫抑制剂治疗或至少改善那些由泪液膜不稳定性表征的 眼部表面炎性障碍（例如后睑缘炎）。
[0079] 因此，在一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液 膜的方法，该方法包括以下步骤：
[0080]-提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0081]-向该个体的眼部表面提供一种处于激素或雄激素形式的化合物，以减少由睑脂 产生组织合成胆固醇；
[0082]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂；
[0083] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0084] 抗炎化合物可以是一种如在此描述的留类化合物。免疫抑制剂可以是环孢菌素。
[0085] 在这一实施例中，能以单个剂量单位的形式提供激素（或雄激素）和抗炎化合 物（或免疫抑制剂），从而在一个配制品中提供两种化合物，使得自单个配制品给予成为可 能。否则的话，可以分开地配制这些化合物，在这种情况下，它们可以被顺序或同时给予。
[0086] 在一个实施例中，将他汀连同激素或雄激素一起提供。例如，阿托伐他汀可以与一 种雌激素酯一起提供。有利地，在这一实施例中，可以将他汀直接添加至适于眼科使用的配 制品中，例如滴眼剂。例如，可以将阿托伐他汀以在此描述的量添加至爱达斯汀（iDestrin) (17-0-雌二醇；新生药物制剂公司（NascentPharmaceuticals))或至雄性激素泪液 (AndrogenTears)(爱力根公司（Allergan))中。
[0087] 在一个实施例中，可以将他汀与一种泪液润滑剂一起提供。在一个实例中，该 泪液润滑剂是一种液体配制品，具体实例包括赛斯汀（Cystane)(爱尔康公司（Alcon Laboratories))、同化（Optive)(爱力根公司）、液体膜泪液（LiquidFilmTears)、赛尔馥 蕾诗（Cellufresh)(爱力根公司）以及维氏（Visine)。在另一个实例中，该泪液润滑剂是 一种凝胶，具体实例包括视舒坦（SystaneUltra) (爱尔康公司）、聚威（Polyvisc)(爱尔康 公司）、潇莱威（Celluvisc)(爱力根公司）。在另一个实例中，该泪液润滑剂是一种软膏， 具体实例包括莱克瑞润滑（Lacrilube)(爱力根公司）和凝胶泪液（Geltears)。
[0088] 在一个实施例中，可以将他汀与另一种眼部治疗剂一起提供，例如一种青光眼滴 眼剂配制品。这些试剂可以用于减少眼内压。实例包括科姆碧根（Combigan)(爱力根公 司）、多塔（Duotrar)(爱尔康公司）、杰福特（Ganfort)(爱力根公司）、阿扎格（Azarga) (爱尔康公司）以及萨拉康（Salacon) 〇
[0089] 在某些实施例中，以上描述的方法可以包括以下的另外的步骤 [0090]-向该个体的眼部表面提供一种抗生素。
[0091]该抗生素可以是抑菌的或杀菌的。典型地，它有效对抗金黄色葡萄球菌以及其他 在眼部表面障碍中常见的细菌，尤其是在睑脂产生组织处或附近造成侵袭的那些细菌。
[0092] 在此描述的这些方法特别用于治疗后睑缘炎以及其他相关病症。
[0093] 在一个实施例中，该病症可以选自下组，该组由以下各项组成：舍格伦综合征，过 敏性（角膜）结膜炎（例如特应性角膜结膜炎），酒渣鼻，眼部瘢痕性类天疱疮，发炎性翼状 胬肉或睑裂黄斑，边缘性角膜炎，小水疱病，术后炎性状态（例如屈光手术后），泰格森浅层 点状角膜炎（Thygeson'ssuperficialpunctatekeratitis)，上方角膜缘角结膜炎，表层 巩膜炎以及脂质角膜病。
[0094] 这些方法还特别有用于最小化由泪液膜不稳定性表征的眼部表面障碍的一种或 多种症状或临床或亚临床表现形式，包括角膜上皮干燥、结膜发红等。
[0095]在该方法用于治疗后睑缘炎的情况下，提供或选择的人可以具有或可以不具有干 眼疾病的症状。
[0096] C.组合物
[0097]本发明还涉及组合物，特别是适于眼睛给予的组合物，包括溶液和悬浮液、局部软 膏和插入物，下面描述其实例。
[0098] 因此，在一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一 种用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物。该组合物可以适配成使得执行以上描述 的方法中的任一种成为可能。
[0099]在一个实施例中，用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物（在此是治疗性 抑制剂）可以是一种HMGCoA还原酶抑制剂，尤其是一种他汀，例如阿托伐他汀。特别优选 的是用于眼睛给予的阿托伐他汀溶液，该溶液具有从约1至500yM阿托伐他汀以及在眼科 领域中通常使用的赋形剂、稀释剂等。
[0100] 在某些实施例中，该治疗性化合物可以是一种雄激素。
[0101] 本发明的组合物可以进一步包括一种抗炎剂和/或免疫抑制剂。
[0102] C. 1眼用溶液和悬浮液
[0103]在此描述的组合物可以进一步包括对制药领域来说常规的、药学上可接受的赋形 剂。典型的此类药学上可接受的赋形剂包括渗透/张力调节剂、防腐剂、一种或多种药学上 可接受的缓冲剂和PH调节剂、增溶剂、运载体以及在本领域中可以用于配制眼用组合物的 其他常规试剂。
[0104] 要求眼用组合物相对于人眼中存在的眼睛流体来说是等渗的。这些溶液由 250-375m0sm/kg的克分子渗透压重量浓度表征。通过添加渗透/张力调节剂调节这些溶液 的克分子渗透压重量浓度。可以用于本发明的组合物中以使得它相对于存在于人眼中的眼 睛流体来说等张的渗透剂选自下组，该组包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化钠、甘露醇、甘 油、山梨醇、丙二醇、葡萄糖、蔗糖等及其混合物。
[0105] 另外，本发明的眼用组合物可以包括有效量的防腐剂。可以通过进行防腐剂药效 试验或抗微生物效力试验确定防腐剂的抗微生物有效量。这些试验尤其描述于美国药典 29-国家处方集24(USP29-NF24)的第51章中。能以描述于标准参考书籍，像'雷明顿 药物科学（Remington，sPharmaceuticalSciences) ' 和'药用赋形剂手册（Handbookof PharmaceuticalExcipients)'中的浓度范围内的量使用防腐剂。
[0106] 防腐剂可以选自：季铵化合物，例如苯扎氯铵（BKC)和苄索氯铵；有机汞化合物， 例如乙酸苯汞、硝酸苯汞和硫柳汞；对羟苯甲酸酯，例如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙 酯；对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸丁酯；酸及其药学上可接受的盐，例如山梨酸、山梨酸 钾、硼酸、硼砂、水杨酸；取代的醇和酚，例如氯丁醇、苄醇；苯乙醇；酰胺，例如乙酰胺等；及 其组合。
[0107]根据本发明的另一个实施例，该眼用组合物可以是自身防腐的。使得该组合物自 身防腐的成分包括但不限于，在氨丁三醇的存在下的锌盐和硼酸的组合。
[0108] 为了达到并且随后保持最适pH，眼用组合物本质上包含一种pH调节剂和/或一种 缓冲剂。眼用配制品的PH的优选范围是约6. 8至约7. 8,并且最优选pH是约7. 4。
[0109] 本发明的眼用组合物包括一种药学上可接受的pH调节剂，该调节剂可以选自下 组，该组包括乙酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐；柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇等、及其混合物。具体地说，可以在本发明的组合 物中使用的优选PH调节剂包括乙酸、盐酸、碳酸钠以及氢氧化钠。以产生从约6. 0至约8. 0 范围内的PH所需的量使用这些试剂。
[0110] 除了以上提及的成分以外，本发明的配制品还可以包括多种另外的组分以提供不 同效果，如在这一领域中所熟知的。例如，该组合物可以包括依地酸二钠，依地酸二钠可以 作为共防腐剂和螯合剂起作用。
[0111]C. 2眼用软膏
[0112] 可以提供一种本发明的组合物，用于以眼用软膏的形式在一种在此描述的治疗方 法中使用。眼用软膏通常是一种粘性的、均质的混合物，该混合物包括溶解于水性介质中的 治疗性化合物以及相对高浓度的固体水溶性聚合物（在下文描述）。
[0113] 新颖配制品中的治疗性化合物的浓度可以在宽范围内变化，取决于选择的固体水 溶性聚合物、有待治疗的疾病、临床上观察到的洗脱速率，以及其他考虑。通常，至少使用治 疗有效量，该量位于已经确立的安全性和疗效的浓度范围内。因此，新颖的软膏可以包含变 化浓度的治疗性化合物，例如，从0. 1重量百分比至其在水性介质中的最大溶解度。取决于 上面示意的因素，其他药剂的浓度将在已经确立的安全性、疗效和效力的水平内变化。
[0114] 软膏的聚合物是正常固体材料，这些材料具有明确的从约15,OOOg/mol至约 500,OOOg/mol范围内的平均分子量。这些聚合物可以是在酸性和碱性介质中水溶性的，例 如，pH是从4至约8。
[0115] 以通常足够赋予此类软膏缓流特征的量使用固体的、兼容的、无毒的、水可溶性聚 合物，当它（软膏）在手温和挤压管（例如，牙膏的普通管的缩小版）下迫使该管打开时， 该软膏基本上是保持形状的（shape-retaining)。此类优选软膏在适度压力下是软的并且 容易变形，如通过产生自眼睛的眨动的压力。如通过BrookfieldViscomiterLVT，主轴号 3,速度12rpm，在25°C下所确定的，新颖软膏的粘度可以在宽范围内变化，例如，从几百厘 泊一直到50, 000,以及甚至更高。通常，约25, 000厘泊的最大粘度对于大部分目的来说是 足够的。适合的较低粘度限制是约2000厘泊。基于软膏的总重量，固体水溶性聚合物组分 的浓度可以高达约35重量百分比，以及甚至更高。通常，使用足够量的聚合物，以产生具有 所希望的粘度的软膏，例如，包含从12至30重量百分比聚合物的软膏。
[0116] 如先前所表明的，新颖的软膏是粘性的、均质的配制品，这些配制品包括水、聚合 物以及治疗性化合物。它们通常不像凡士林一样"油腻"。它们对于角膜和粘膜组织来 说是无毒的并且无刺激性的。新颖的软膏可以在第一次眨动后类似于平凹水凝胶镜片 (plano-hydrogellens)地开始起作用。泪液稀释后，软膏可以更加类似泪液。
[0117] 可能适合的聚合物包括固体_水溶性丙烯酸聚合物，脂肪族酰胺聚合物以及乙烯 亚胺聚合物。高度令人希望的聚合物是包含足够量的用化学方法组合在其中以便为聚合物 给予水溶性特征的水稳定性共聚单体的那些。
[0118]C. 3眼用插入物
[0119] 可以提供本发明的组合物，用于以眼用插入物的形式在一种在此描述的治疗方法 中使用。插入物可以是一种无毒固体水溶性聚合物基的材料，该材料适于被放置在眼睛的 陷凹（cul-de-sac)中，以便获得本发明的组合物的长期释放。
[0120] 用于形成本发明的插入物的聚合物可以是任何水溶性无毒聚合物。例如，可以使 用纤维素衍生物的水溶性聚合物，例如甲基纤维素，碱性羧基低级烷基纤维素（羧甲基纤 维素钠），羟基低级烷基纤维素，（羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素），羟基低 级烷基-低级烷基纤维素，（羟丙基甲基纤维素）；（低级烷基意指从1-4个碳原子）；天 然产品（天然胶质），例如明胶，金属海藻酸盐（Na，K，Ca，Zn，A1)，果胶，黄芪胶，卡拉胶 (karaya)，角叉菜，琼脂，阿拉伯胶；淀粉衍生物，例如羟乙基淀粉醚，羟丙基淀粉；葡聚糖， 低级羟烷基葡聚 糖，羧基-低级烷基葡聚糖，聚亚烷基二醇（聚乙二醇和聚丙二醇），以及其 他合成衍生物，例如聚乙烯基甲基醚，聚氧化乙稀，中和的聚羧乙稀（carbopol)和黄原胶， 以及所述聚合物的混合物。
[0121] 用于在此描述的目的的这些聚合物的分子量可以是至少30,OOOg/mol至约 1，000,OOOg/mol或更高，尽管清楚的是，出于本发明的目的，聚合物的分子量不是关键的。 可以使用具有将在任何所希望的时间长度中提供聚合物溶解的平均分子量的水溶性聚合 物。因此，可以将插入物制备为允许在眼睛中保持任何所希望的周期以及相应的效力。
[0122] 插入物可以具有任何所希望的形状和尺寸，以其外极限，该尺寸可以覆盖眼睛的 整个眼球（包括角膜和巩膜）并且自下限、上限、鼻限和颞限延伸至结膜囊。因此，插入物 可以处于正方形、长方形、椭圆形、圆形、圆环形、半圆、1/4月亮形状等的形式。优选地，插入 物处于杆、圆环形，椭圆形或1/4月亮的形式。
[0123] 插入物可以通过以下容易地制备，例如将聚合物溶解于一种适合的溶剂中并蒸发 溶液以提供聚合物的薄膜，然后可以将其再分为具有适当尺寸的插入物。可替代地，可以通 过加温聚合物并且然后模制以形成薄膜来制备插入物。优选地，通过本领域中熟知的模制 或挤出程序制备插入物。然后可以将模制或挤出的产品再分，以提供具有用于在眼睛中给 予的适合的尺寸的插入物。
[0124] 为了恰当地拟合进眼睛的陷凹中而不过度刺激，并且对于其预期用途来说仍是有 效的，插入物应该具有从约5至约800平方毫米（sq. _.)，优选5-400平方毫米，并且尤其 是5-100平方毫米，并且最尤其是5-50平方毫米的表面积；从约l-30mm，优选约5-20mm，并 且尤其是2-15mm的长度；以及从约0. 25mm至约30mm，优选从约l-10mm，并且尤其是l-5mm 的宽度和高度。
[0125] 优选的是，本发明的眼用插入物这样形成以使得它们是光滑的并且不具有可能导 致眼睛损伤的任何尖锐的边或角。
[0126] 本发明的眼部插入物还可以包含增塑剂、缓冲剂和防腐剂。因此，本发明还针对包 含这些材料连同水溶性聚合物的组合物。适于这一目的的增塑剂当然必须在眼睛的泪腺流 体中也是完全可溶的。可以被提及的适合的增塑剂的实例是水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、三 羟甲基丙烷、二和三丙二醇、羟丙基蔗糖等。典型地，此类增塑剂能以按重量计从约1%直到 40 %范围内的量存在于眼用插入物中。
[0127] 可以在插入物中使用的适合的水溶性防腐剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血 酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟苯甲酸酯、苄醇以及苯基乙醇。 这些试剂能以按固体插入物的重量计从0. 001%至5%，并且优选0. 1%至2%的量存在。
[0128] 适合的水溶性缓冲剂是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬 酸盐、硼酸盐等，例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠以及碳酸钠。这些试剂能 以足够获得在5. 5至8.O之间，并且尤其是7-8的pH系统的量存在；经常高达按聚合物的 重量计约2%。
[0129] 当施用至具有角膜病变、畏光、灼热、异物感和瞬时或接近瞬时的破裂时间测量值 的至少一种症状的干眼综合征的患者的眼睛时，与伴随可商购的液体人工泪液的少许或没 有改进相比，这些水溶性聚合物插入物显著改进患者舒适、持续至少几小时，延长破裂时间 并使角膜前泪液膜增厚至少几小时。
[0130] 眼用插入物可以包含任何便利重量的聚合物。作为一个实际问题，太少的聚合物 将在太短的时间段内导致溶解，而太多的聚合物可能使得插入物太过庞大。因此，优选的 是，插入物包含从约Img至1000 mg的水溶性聚合物，更优选从2至300mg，并且尤其是从5 至100mg。插入物的溶解时间依赖于每位患者的泪液的天然供给以及使用的具体聚合物。 通常，溶解时间在约4小时至7天之间，并且优选6至24小时，但是适合地可以是短至一小 时。
[0131] 实例
[0132]实例 1
[0133] 摘要
[0134] 目的：为了研宄用作与睑缘炎相关的干眼的新颖疗法的局部他汀。方法：经1个 月，将10位具有干眼和睑缘炎的症状和病征的患者征募于局部他汀疗法的前瞻性试点研 宄中。主要的结果测量是角膜荧光素染色检查。结果：在研宄眼睛中，至在第四周完成试 验，在十分之六的患者中发现角膜荧光素染色检查自基线改进多3个点。主观的干眼症状 改进（P= 〇.005)。局部他汀显著地改进睑缘炎得分（p=0. 011)和泪液膜破裂时间（p= 0.005)。不存在严重的或不可逆的副作用。结论：局部他汀对于具有干眼和睑缘炎的患者 来说是一种适合的疗法。它们可以被容易生产并且可以是广泛可获得的。
[0135] 目的:
[0136] 为了研宄局部他汀在减少与睑缘炎相关的症状和病征中的潜力
[0137] 研究设计:
[0138] 进行一项非比较性试点研宄，用于证明局部他汀疗法的疗效和安全性并且用于推 动一个计划的前瞻性随机对照试验。征募10位患者并完成研宄。
[0139] 在这一试点研宄之前，在体外使用建立自供体角膜组织（狮子眼库（LionsNSW EyeBank)，悉尼，澳大利亚）的人类初级角膜上皮细胞培养物以及角膜和结膜细胞系评价 局部他汀。
[0140] 在征募和研宄完成（4周）时收集患者泪液样品并且存储在-80°C下。进行多重测 定，以确定IL-10、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、TNFa、IFNy、MCP-1 以及 RANTES的泪液水平。
[0141] 入诜标准:
[0142] 具有以下的患者
[0143] 1)干眼和睑缘炎的任何症状
[0144] 2)干眼的任何病征：
[0145] BUT(泪液破裂时间）〈5秒，或
[0146] 在至少一只眼睛中的点状上皮糜烂
[0147] 3)睑缘炎的任何病征：
[0148] 前睑缘-油脂，皮肤鳞片，囊领，弗兰克溃疡，睫毛损失以及炎症
[0149] 后睑缘_似干酪分泌物，阻断睑板腺>1/3,毛细管扩张，睑板腺炎，具缺刻的睑缘 以及霰粒肿
[0150] 4)大于或等于18岁的男性或女性患者
[0151] 5)能够给出书面知情同意书并遵守研宄方案的患者
[0152] 棑除标准:
[0153]1)在过去的6周内接受过实验性药物的患者
[0154] 2)之前4周，处于除人工泪液以外的任何局部治疗的患者
[0155] 3)佩戴接触镜的患者
[0156] 4)有活性的免疫熔融物-类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎，显 微镜下多血管炎，韦格纳病（Wegeners)，角膜溃疡（Mooren'sulcer)
[0157] 6)有活性的细菌、真菌或变形虫感染性溃疡
[0158] 7)急性单纯疱瘆病毒，带状疱瘆病毒或其他角膜炎或炎性结膜疾病
[0159] 8)维生素A缺乏病
[0160] 9)复发性角膜糜烂综合征
[0161] 10)妊娠或泌乳女性
[0162]药物:
[0163] 阿托伐他汀（50微摩尔（microM)) -滴，一天8次，至双眼
[0164]疗效评价:
[0165]1)主观的
[0166] 总症状得分
[0167] 面部得分（Goto(戈托）等人2002)
[0168] 2)客观的
[0169]a)泪液膜破裂时间（BUT)
[0170]b)角膜荧光素染色检查
[0171]b)睑缘炎得分
[0172]c)延髓结膜注射
[0173]d)局部疗法的伴随使用
[0174]安全件评价:
[0175] DBSCVA
[0176] 2)白内障
[0177] 3)IOP
[0178] 4)不良反应
[0179] 统计分析:
[0180] 分析之前，将来自完成的研宄形式表的信息输入进设计用于该研宄的Microsoft Access数据库中。对于疗效变量来说，仅分析来自最糟糕的眼睛的数据。将最糟糕的眼睛 定义为在征募时具有全局症状、角膜荧光素染色检查和睑缘炎得分的最高总和的眼睛。如 果两只眼睛被感染至相同程度，选择右眼用于分析。包括来自两只眼的数据，用于全部安全 性分析。
[0181] 使用描述性统计学来总结所有连续和分类变量。在第1、2、3和4周评估患者。然 而，主要终点是在试验完成时（4周）。p值〈0.050被认为是统计上显著的。使用的统计软 件是SPSS版本13 (SPSS公司，芝加哥，伊利诺斯州，美国）。
[0182] 对于参数化数据，用配对t_检验评价相对于自基线的变化的差异。用威氏符号秩 次检验（Wilcoxonsignedrankstest)评价每组内相对于自基线的变化的差异。
[0183]结果:
[0184] 在试点研宄中前瞻性地征募的是具有干眼和睑缘炎的7位女性和3位男性患者的 10只眼。他们的平均年龄是70岁（在53至84岁范围内）。所有患者都完成了研宄（不 存在随访损失并且无人退出 ）。不存在具有与原发性或继发性修格兰氏综合征（Sjdgren'ssyndrome)相关的干眼的患者。没有患者具有青光眼并且3位患者的研宄眼睛之前接受过 眼内手术。
[0185] 研宄之前，6位患者使用局部润滑剂，一天平均6次（2至8范围内，SD2.3);这些 患者中的4位使用不含防腐剂的润滑剂。在研宄完成时，2位患者中断了其局部润滑，并且 剩余的4位患者中的3位将润滑剂使用频率降低至一天平均4次（3至6范围内，SD0. 6)。 两位患者一天使用一次润滑软膏，在该研宄过程中这不变化。一位患者的研宄眼睛接受过 泪管封塞术。4位患者用热敷法按摩眼睑并且4位使用棉签用于眼睑卫生，1位用碳酸氢钠 溶液并且2位用香波。在该研宄过程中，要求患者不能改变这些方案。
[0186] 指示患者一天使用8次他汀滴眼剂。7位患者是完全服从的。在该研宄过程中，2 位患者一天使用7次并且一位患者一天仅使用5次。
[0187] 主要结果：
[0188] 在研宄眼睛中，十分之九的患者中角膜荧光素染色检查得分改进多于一个点（p = 0.007)。在研宄眼睛中，至在第四周完成试验，在十分之六的患者中发现角膜荧光素染色 检查自基线改进三个或更多个点。
[0189] 表1 :在局部他汀研宄中的患者人口统计学和结果概述。
[0190]1=国家眼科研宄所荧光素评分系统（0-15)(Lemp(伦普），1995)，2=面部模拟评 分（Goto(戈托）等人，2002)，R=右，L=左，M=男性，F=女性
[0191]
[0192] 次要结果：
[0193] 在所有10位患者中泪液膜破裂时间（BUT)都显著改进（p= 0. 005,表2)。在8位 患者中睑缘炎得分改进但是在2位患者中没有变化（p= 0. 011)。在5位患者中结膜注射 减少并且在5位患者中结膜注射保持不变（p= 0. 025)。施墨I试验结果没有显著变化。
[0194] 在所有10位患者中，干眼的主观症状的全局得分都显著改进（p= 0.005) (参见表3)。对于个别的症状得分，自征募起至第四周，干燥、异物感、不适、发红、流泪 (watering)以及面部得分都显著改进。自征募起至第四周，视力模糊或畏光没有显著变化。
[0195] 表2 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的病征变化。BUT=破裂 时间，SE=研宄眼睛，FE=对侧眼睛并且n=患者数目。
[0196]
[0197] 表3 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的症状得分变化。
[0198] n=患者数目。
[0202]自基线起至研宄完成，安全性数据分析显示对于BCVA来说在研宄或对侧眼睛中 没有显著变化（表4)并且没有患者患上白内障。在研宄眼睛中，IOP没有变化。在对侧眼 睛中，在试验完成时，十分之八的患者中IOP是较低的（P= 〇.035)
[0203] 没有报告不良事件并且十分之九的患者将局部他汀疗法的可接受性和易用性评 价为'非常好'。一位患者给出了'不好不坏'的评价。
[0204] 表4 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的病征变化。BCVA=最佳 矫正视力，BUT=破裂时间，SE=研宄眼睛，FE=对侧眼睛并且n=患者数目。
[0207]参考文献:
[0208]Blanco-Colio(布兰科-科利奥）LM，Tunon(徒农）J，Martin-Ventura(马 丁-文图拉）几，Egido(埃吉多）J.Anti-inflammatoryandimmunomodulatoryeffects ofstatins(他汀的抗炎和免疫调节作用）.KidneyInt.(国际肾脏杂志）2003Jan; 63(1) : 12-23。
[0209]Goto(戈托）E，Monden(门田）Y，Takano(高野）Y，Mori(莫里）A，Shimmura(施穆 拉）S，Shimazaki(岛崎）J，Tsubota(坪田）K.Treatmentofnon-inflamedobstructive meibomianglanddysfunctionbyaninfraredwarmcompressiondevice(通过红外 保暖压缩装置治疗非发炎性梗阻睑板腺功能障碍）.BrJOphthalmol.(英国眼科学杂 志）2002 年 12 月；86(12) :1403-7。
[0210] Lemp(伦普）MA.ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryWorkshopon clinicaltrialsindryeyes(国家眼科研究所/工业厂房对干眼的临床试验报告）.CLAO 杂志 1995 ;21 (4) :221-32。
[0211]Schiffman(谢夫曼）RM，Christianson(克里斯蒂安松）MD,Jacobsen(雅各布森） G，Hirsch(赫希）JD，Reis(赖斯）BLReliabilityandvalidityoftheOcularSurface DiseaseIndex(眼部疾病指数的可靠性和有效性）.ArchOphthalmol.(眼科学档案）2000 年 5 月；118(5) :615-21。
【主权项】
L一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方法包括以下步骤： _提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍； -向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇； 由此在该个体中稳定泪液膜。
2. 如权利要求1所述的方法，其中用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物是一 种HMGCoA还原酶抑制剂。
3. 如权利要求2所述的方法，其中该HMGCoA还原酶抑制剂是一种他汀。
4. 如权利要求3所述的方法，其中该他汀具有一个六氢化萘环。
5. 如权利要求4所述的方法，其中该他汀是洛伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀。
6. 如权利要求3所述的方法，其中该他汀具有一个氟苯基环。
7. 如权利要求6所述的方法，其中该他汀是氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、普伐 他汀、达伐他汀、格伦伐他汀（glenvasiatin)、柏伐他汀、科威伐他汀（cervivastatin)、或 卡瓦他汀。
8. 如权利要求7所述的方法，其中该化合物是阿托伐他汀。
9. 如权利要求8所述的方法，其中以1至15滴每天的量施用来自50yM阿托伐他汀溶 液的阿托伐他汀。
10. 如权利要求9所述的方法，其中该施用持续1至4周。
11. 如权利要求1所述的方法，其中用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物是 一种雄激素或一种激素。
12. 如以上权利要求中任一项所述的方法，该方法包括以下步骤： -向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂。
13. 如权利要求12所述的方法，其中该抗炎化合物是一种留类化合物。
14. 如权利要求12所述的方法，其中该免疫抑制剂是一种环孢菌素。
15. 如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中在单独的剂量单位中提供用于减少 由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物以及该抗炎化合物和/或免疫抑制剂。
16. 如以上权利要求中任一项所述的方法，该方法包括以下步骤： -向该个体的眼部表面提供一种抗生素。
17. 如权利要求16所述的方法，其中该抗生素是抑菌的或杀菌的。
18. 如权利要求16或17所述的方法，其中该抗生素针对葡萄球菌属和链球菌属物种是 杀菌的。
19. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该障碍是后睑缘炎。
20. -种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一种用于减少由睑脂产生组织合 成胆固醇的化合物。
21. 如权利要求20所述的组合物，其中该化合物是一种HMGCoA还原酶抑制剂、一种雄 激素或一种激素。
22. 如权利要求20或21所述的组合物，该组合物进一步包括一种抗炎化合物和/或免 疫抑制剂。
23. 如权利要求22所述的组合物，其中该抗炎化合物是一种留类化合物。
24. 如权利要求22所述的组合物，其中该免疫抑制剂是一种环孢菌素。
【专利摘要】本发明涉及一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方法是通过向该个体的眼部表面提供一种化合物以减少由睑脂产生组织合成胆固醇。
【IPC分类】A61P27/02, A61K31/404, A61K31/40, A61K31/22, A61K31/366
【公开号】CN104902892
【申请号】CN201380016406
【发明人】肯尼思·戈克-金·黄, 斯蒂芬妮·路易斯·沃森
【申请人】悉尼大学, 肯尼思·戈克-金·黄
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年2月1日
【公告号】EP2809319A1, EP2809319A4, US20140370060, WO2013113067A1
【专利说明】泪液膜稳定性的改进 发明领域
[0001] 本发明涉及眼部表面炎性障碍的治疗，具体涉及由不稳定的泪液膜表征的障碍的 治疗。
[0002] 发明背景
[0003] 本说明书中对任何现有技术的提及不是并且不应当视为承认或以任何形式暗示 这种现有技术形成在澳大利亚或任何其他管辖权的公知常识的部分或者可以合理地预期 这项现有技术由本领域技术人员确认、理解和视为相关的。
[0004] 泪液膜（还称为角膜前膜）是一个冲洗角膜和结膜的液体层。它产生了一个完全 光滑的液体外层，该液体外层抛光角膜表面，机械地捕获并冲掉异物和化学物质，包含抑制 微生物生长的抑菌物质，并且减少与眼皮眨动和眼球运动相关的表面摩擦。
[0005] 通常将泪液膜理解为包括三个相异层，这些相异层自最外层表面开始依次是如 下：脂质层；水层和粘液层。将还称为'睑脂（meibum) '的脂质层理解为由一个极性相质和 一个非极性相质组成的脂质单层。
[0006] 睑脂的主要脂质组分是磷脂、鞘脂、甘油三酯、蜡酯、胆固醇酯以及游离脂肪酸烃。 通常对于除蜡酯以外的所有物质来说，相关脂质的酯组分是一种酸。对于蜡酯来说，酯组分 可以是酸或醇。
[0007] 通常将蜡酯和留醇酯以及烃类认为是睑脂的非极性脂质组分。通常将磷脂和 鞘脂认为是极件脂质组分「McCullev(耒卡利）TP和Shine(夏闵）WE2002Bioscience Reports(牛物科学报告）21:407-4181。
[0008] 总体上将睑脂理解为提供三种必要的功能。首先，在眨眼过程中作为促进眼皮运 动的滑润剂。其次，作为阻止水层蒸发的屏障。第三，作为微生物和有机材料进入的屏障。
[0009] 通常理解的是，睑脂和水层的组成两者都可能与睑脂的功能性有关「McCulley(寿 卡利）JP同上1。例如，在水层或睑脂之一或两者异常的情况下，泪液膜的稳定性（还称为 泪液膜破裂时间）降低。然而，水层和睑脂或两者的主要组分对功能性的丢失和疾病的实 际贡献不是精确已知的。
[0010] 已经在具有功能性和较少功能性睑脂的个体中观察到不寻常的非极性脂质组合 物。如在McCullev(耒卡利）同h中所报道，一项研究发现了包含胆固醇酯和不饱和胆 固醇以及蜡酯脂肪酸的正常和异常睑脂。相比之下，其他正常睑脂不具有胆固醇酯并且不 具有醇的蜡酯不饱和脂肪酸。另外，在存在疾病状态的情况下，极性脂质脂肪酸中的不饱 和也是存在的。有人提出降低量的极性脂质可以导致脂质泪液层的不稳定，不均匀扩散 和增加的水性泪液蒸发「Tackson(杰克狲）BW2008CanTODhthalmol(加拿大眼科学杂 志）43:170-1791。其他人提出睑脂的极性或非极性组分被甘油三酯脂肪酶、胆固醇酯酶和 蜡酯酶酶解可以导致泪液膜完整性的破坏「Bron(布龙）AT等人20040culSurf(眼球表 面）2:149-651。总之，水层或睑脂层的任何一种组分就对功能性睑脂单层的形成的相对贡 献来说的作用未被完全理解。
[0011] 功能性单层的形成是关键的，因为（如所提及）具有降低的破裂时间的不稳定的 泪液膜是许多形式的眼部表面炎性障碍的典型特征。后睑缘炎及相关炎症是一个实例。
[0012] 通常来说，这些障碍通过眼睑清洁及相关物理操作，通过施用人工泪液或润湿剂， 或通过聚焦于管理相关炎症的化疗方案管理，例如用留类化合物、免疫抑制剂并且在细菌 感染的情况下，用抗生素管理。
[0013] 对于稳定泪液膜的新途径，或用于改进泪液膜的稳定性（尤其是在具有眼部表面 炎性障碍的个体中）存在需求。
[0014] 对于治疗眼部表面炎性障碍，尤其是后睑缘炎或通常与其相关的一种或多种病症 或症状的新途径也存在需求。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明力图解决一个或多个以上提及的需求或限制，并且在一个实施例中，提供 了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中用于稳定泪液膜，或用于改进泪液膜的稳定性， 或用于增加泪液膜破裂时间的方法。该方法包括以下步骤：
[0017]-提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0018]-向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇；
[0019] 由此在该个体中稳定泪液膜，或改进泪液膜的稳定性，或增加泪液膜破裂时间。
[0020] 在另一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的 方法，该方法包括以下步骤：
[0021] -提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0022] -向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇；
[0023]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂；
[0024] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0025] 在另一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的 方法，该方法包括以下步骤：
[0026]_提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0027]-向该个体的眼部表面提供一种HMG CoA还原酶抑制剂，以减少由睑脂产生组织 合成胆固醇；
[0028] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0029] 在另一个实施例中，提供了一种在个体中治疗后睑缘炎的方法，该方法包括以下 步骤：
[0030]-提供一个具有后睑缘炎的个体；
[0031]-向该个体的眼部表面提供治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂；
[0032] 由此在该个体中治疗后睑缘炎。
[0033] 在另一个实施例中，提供了一种在个体中治疗后睑缘炎的方法，该方法包括以下 步骤：
[0034]-提供一个具有后睑缘炎的个体；
[0035]-向该个体的眼部表面提供治疗有效量的阿托伐他汀；
[0036] 由此在该个体中治疗后睑缘炎。
[0037] 在另一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一种 用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物。在另一个实施例中，提供了一种配制用于 眼睛给予的组合物，该组合物包括一种用于减少来自渗漏的血管的脂质的化合物。
[0038] 在另一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括治疗 有效量的HMGCoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀。该组合物可以进一步包括一种例如在 此描述的留类化合物或一种免疫抑制剂。
[0039] 在另一个实施例中，提供了一种用于治疗后睑缘炎的HMGCoA还原酶抑制剂，优选 一种他汀，更优选阿托伐他汀。
[0040] 在另一个实施例中，提供了一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀，更优选阿 托伐他汀，在生产治疗后睑缘炎的药剂中的用途。
[0041] 在另一个实施例中，提供了一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀，更优选阿 托伐他汀，用于治疗后睑缘炎的用途。
[0042] 实施例的详细说明
[0043] 现在将详细地参照本发明的某些实施例。尽管将结合实施例描述本发明，但将应 理解，不旨在将本发明局限于那些实施例。相反，本发明意在覆盖全部替代形式、修改、和等 同物，它们可以被包括在如权利要求书所定义的本发明范围内。
[0044] 本领域技术人员将认识到与在此所述的那些相似或等同的许多方法和材料，它们 可以用于本发明的实践。本发明无论如何不局限于所述的方法和材料。
[0045] 将理解，本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到或从文本或附图中明显的 两个或更多个单独特征的全部替代性组合。这些不同组合的全体构成本发明的多个替代性 方面。
[0046]A.宙义
[0047] '泪液膜'，还称为'泪腺层'、'眼前泪液膜'、'泪液层'以及'角膜前膜'，通常是指 一种覆盖角膜的前面的组合物，该组合物由泪腺液并且由睑板腺和结膜腺的分泌物组成。 它由三层组成：（1)粘蛋白层（或粘液层）；（2)泪腺层（或水层）以及（3)油层（或脂质 层）。有人认为最里面的水层和粘蛋白胶体层是一个单层。
[0048] '不稳定的泪液膜'通常是指具有高于正常的相对丰度的胆固醇，尤其是胆固醇酯 的泪液膜。
[0049] '稳定泪液膜'或'改进泪液膜的稳定性'通常是指进行治疗从而将泪液膜破裂时 间增加以超过在没有治疗的情况下观察到的泪液膜破裂时间。
[0050] '泪液膜破裂时间'通常是指从最后一次眨眼至在泪液特征中首先观察到一些不 稳定性的周期。可以通过多种方法或通过在此描述的这些方法测量泪液膜破裂时间，包 括如在Lee(李）THL和Kee(纪）CT1988KorLOphthalmol(韩国眼科学杂志），2:69-71 中的焚光素染色法或通过如在Iskander(伊斯坎德尔）等人2005IEEETransactionson BiomedicalEngineering(牛物医学工程IEEE汇报）第52卷：1939-1949中的高谏录像角 膜镜检（high-speedvideokeratoscopy) 〇
[0051] '增加泪液膜破裂时间'或'改进泪液膜破裂时间'通常是指延长从最后一次眨眼 至在泪液特征中首先观察到不稳定性 的周期。
[0052] '眼部表面'通常是指角膜和结膜组织以及暴露于泪液膜的相关表面。
[0053] '眼部表面炎性障碍'通常是指眼部表面的急性或慢性炎症。该障碍可以包括空间 上有关的组织和表面的急性或慢性炎症，这些表面包括上皮、腺、具纤毛结构以及在结膜组 织的边缘处的有关组织。
[0054] '由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍'通常是指观察到的炎症与不稳定 的泪液膜相关或由其导致的炎性障碍的子类别。不稳定的泪液膜可以领先于炎性障碍的发 展，它可以与炎性障碍的发展同时发展，或它可以在炎性障碍后继续发展。
[0055] '睑缘炎'通常是指眼睑的炎症。因此，它是眼部表面炎性障碍的一个实例。
[0056] '后睑缘炎'是一种后面眼睑的炎性障碍，并且尤其是相关结膜组织的炎性障碍。 因此，后睑缘炎是由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍的一个实例。后睑缘炎不同 于'前睑缘炎'，后者是前眼睑的炎症。在一些情况下，由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎 性障碍可以包括前睑缘炎的临床或亚临床表现形式。
[0057] 通常将'睑脂产生组织'理解为是由睑板腺和相关导管组成或包括睑板腺和相关 导管的组织。睑板腺通常开放于后眼睑中的结膜衬里（lining)中。
[0058] 单词'治疗（treat或treatment) '通常是指治疗性治疗，其中目的是减慢（减轻） 一种不希望的生理改变或障碍。为了本发明的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不 局限于：症状的减轻、疾病程度的减小、疾病的稳定状态（即，不恶化）、疾病进展的延迟或 减慢、疾病状态的改善或减缓、以及缓和（不论是部分还是总体），不论这些结果是可检测 的还是不可检测的。治疗可以不必致使病症的完全清除，但是可以减少或最小化病症的并 发症和副作用以及感染的进展。可以由已知的眼科技术通过个体的体格检查监测治疗的成 功或另外的方式的成功。
[0059] 如在此使用，除了上下文以另外的方式要求的情况以外，术语"包括（comprise)" 以及该术语的变体，例如"所包括（comprising)"，包括了（comprises)"以及"包括的 (comprised) "，并不旨在排除另外的添加剂、组分、整数或步骤。
[0060] B.治疗方法
[0061] 在在此描述的一项临床研宄中，诸位发明人治疗了具有睑缘炎并且特别是后睑缘 炎的一种或多种表现形式的一组个体。该研宄在每个个体中都展示了泪液膜稳定性的显著 改进。
[0062] 具体来说，该研宄证明水层对于泪液稳定性来说是较不重要的，其条件是睑脂具 有适于形成功能性脂质层的脂质组分的备选（constituency)，在进行本发明的时候这是未 知的。
[0063] 该研宄进一步证明磷脂、鞘脂、蜡酯、甘油三酯或游离脂肪酸烃对于形成功能性脂 质层来说都不是关键的，其条件是胆固醇的相对丰度可以被调节。相对于关于胆固醇存在 于慢性睑缘炎中的未知相对重要性的先前研宄，这是新颖的，考虑到单独的胆固醇的相对 丰度似乎在一些正常变异体患者的睑脂中不是关键的「McCullev(耒卡利）同hi。因此， 在一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方 法包括以下步骤：
[0064] _提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0065]-向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇； [0066] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0067] 用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMGCoA还原酶抑制 剂，例如一种他汀。主要使用他汀类来减少血清胆固醇水平。尽管当前发明已经发现他汀 类对由睑脂产生组织合成胆固醇的影响类似于在合成血清胆固醇的组织中观察到的影响， 但是该影响的结果（即泪液膜的稳定化），与血清胆固醇的减少相比，是不同的，并且给出 不同的不可预测的适应症。
[0068] 根据本发明，他汀可以具有一个六氢化萘环。实例包括洛伐他汀（美国专利号 4231938)、辛伐他汀（美国专利号4, 444, 784)或普伐他汀（美国专利号4, 346, 227)。[0069] 其他有用的他汀包括具有氟苯基环的那些，例如氟伐他汀（美国专利号 4, 739, 073)、阿托伐他汀（美国专利号4, 681，893)、罗苏伐他汀（欧洲专利号0521471)、匹 伐他汀（美国专利号5, 856, 336)、达伐他汀（欧洲专利申请公开号363934A1)、格仑伐地汀 (美国专利号4, 925, 852)、柏伐他汀（美国专利号5, 082, 859)、西立伐他汀（美国专利号 5, 502, 199)或卡瓦他汀（carvastatin) 〇
[0070] 一种特别优选的他汀是阿托伐他汀。
[0071] 能以1至15滴每天的量施用来自50yM阿托伐他汀溶液的阿托伐他汀。这样的 一种溶液的施用可以持续1至4周或更长时间。
[0072] 在一个具体实施例中，尤其是在眼部表面炎性障碍是后睑缘炎的情况下，用于减 少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMGCoA还原酶抑制剂，优选一种他汀， 更优选阿托伐他汀。
[0073] 在另一个具体实施例中，尤其是在眼部表面炎性障碍是后睑缘炎的情况下，用于 减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种雄激素。适合的雄激素的实例包括雌 激素，包括雌激素酯，17-0雌二醇。
[0074] 向眼部表面给予他汀的一个另外的出人意料的优势是由他汀的抗炎性特性在结 膜、角膜以及相关表面上介导的眼部表面的炎症的减少。因此，尽管在此描述的他汀疗法聚 焦于并且主要致力于泪液膜不稳定性的改正，但是该疗法也提供了炎症的改进。这一途径 不同于其他化疗，其他化疗在很大程度上聚焦于抗炎性或免疫抑制性疗法，这些疗法使用 抑制胆固醇合成所需的留类化合物、环孢菌素或处于他汀样结构的形式、缺乏处于被保护 或不被保护形式的内酯环或庚酸基团的非他汀。近来的化疗聚焦于TOE6-相关病症或未表 明胆固醇代谢功能异常的炎性障碍（参见Ambit生物科学集团(AmbitBiosciencesCorp) 的US2004/0248972Al)〇
[0075] 在某些实施例中，他汀可以与处于留类化合物形式的抗炎剂一起给予。实例包括 泼尼松龙、氟米龙、曲安西龙、利美索龙、倍他米松。重要地，诸位发明人已经发现阿托伐他 汀与留类化合物的组合用于治疗眼部炎症建立了大于单独用阿托伐他汀和留类化合物治 疗的结果的总和的结果。因此，诸位发明人已经鉴定了由他汀和留类化合物疗法，并且尤其 是由阿托伐他汀和留类化合物疗法的组合产生的新的协同关系。
[0076] 因此，在一个具体实施例中，该方法包括以下另外的步骤：
[0077]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂。
[0078] 在这一实施例中，用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物可以是一种HMG CoA还原酶抑制剂，或它可以不同于一种HMGCoA还原酶抑制剂。关于后者，例如，该化合物 可以是一种激素或雄激素。考虑到这些雄激素化合物通常不具有抗炎性特性，诸位发明人 意识到在使用一种激素改正、改变或修饰由睑脂产生组织合成胆固醇的情况下，通常需要 一种抗炎性化合物和/或一种免疫抑制剂治疗或至少改善那些由泪液膜不稳定性表征的 眼部表面炎性障碍（例如后睑缘炎）。
[0079] 因此，在一个实施例中，提供了一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液 膜的方法，该方法包括以下步骤：
[0080]-提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍；
[0081]-向该个体的眼部表面提供一种处于激素或雄激素形式的化合物，以减少由睑脂 产生组织合成胆固醇；
[0082]-向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂；
[0083] 由此在该个体中稳定泪液膜。
[0084] 抗炎化合物可以是一种如在此描述的留类化合物。免疫抑制剂可以是环孢菌素。
[0085] 在这一实施例中，能以单个剂量单位的形式提供激素（或雄激素）和抗炎化合 物（或免疫抑制剂），从而在一个配制品中提供两种化合物，使得自单个配制品给予成为可 能。否则的话，可以分开地配制这些化合物，在这种情况下，它们可以被顺序或同时给予。
[0086] 在一个实施例中，将他汀连同激素或雄激素一起提供。例如，阿托伐他汀可以与一 种雌激素酯一起提供。有利地，在这一实施例中，可以将他汀直接添加至适于眼科使用的配 制品中，例如滴眼剂。例如，可以将阿托伐他汀以在此描述的量添加至爱达斯汀（iDestrin) (17-0-雌二醇；新生药物制剂公司（NascentPharmaceuticals))或至雄性激素泪液 (AndrogenTears)(爱力根公司（Allergan))中。
[0087] 在一个实施例中，可以将他汀与一种泪液润滑剂一起提供。在一个实例中，该 泪液润滑剂是一种液体配制品，具体实例包括赛斯汀（Cystane)(爱尔康公司（Alcon Laboratories))、同化（Optive)(爱力根公司）、液体膜泪液（LiquidFilmTears)、赛尔馥 蕾诗（Cellufresh)(爱力根公司）以及维氏（Visine)。在另一个实例中，该泪液润滑剂是 一种凝胶，具体实例包括视舒坦（SystaneUltra) (爱尔康公司）、聚威（Polyvisc)(爱尔康 公司）、潇莱威（Celluvisc)(爱力根公司）。在另一个实例中，该泪液润滑剂是一种软膏， 具体实例包括莱克瑞润滑（Lacrilube)(爱力根公司）和凝胶泪液（Geltears)。
[0088] 在一个实施例中，可以将他汀与另一种眼部治疗剂一起提供，例如一种青光眼滴 眼剂配制品。这些试剂可以用于减少眼内压。实例包括科姆碧根（Combigan)(爱力根公 司）、多塔（Duotrar)(爱尔康公司）、杰福特（Ganfort)(爱力根公司）、阿扎格（Azarga) (爱尔康公司）以及萨拉康（Salacon) 〇
[0089] 在某些实施例中，以上描述的方法可以包括以下的另外的步骤 [0090]-向该个体的眼部表面提供一种抗生素。
[0091]该抗生素可以是抑菌的或杀菌的。典型地，它有效对抗金黄色葡萄球菌以及其他 在眼部表面障碍中常见的细菌，尤其是在睑脂产生组织处或附近造成侵袭的那些细菌。
[0092] 在此描述的这些方法特别用于治疗后睑缘炎以及其他相关病症。
[0093] 在一个实施例中，该病症可以选自下组，该组由以下各项组成：舍格伦综合征，过 敏性（角膜）结膜炎（例如特应性角膜结膜炎），酒渣鼻，眼部瘢痕性类天疱疮，发炎性翼状 胬肉或睑裂黄斑，边缘性角膜炎，小水疱病，术后炎性状态（例如屈光手术后），泰格森浅层 点状角膜炎（Thygeson'ssuperficialpunctatekeratitis)，上方角膜缘角结膜炎，表层 巩膜炎以及脂质角膜病。
[0094] 这些方法还特别有用于最小化由泪液膜不稳定性表征的眼部表面障碍的一种或 多种症状或临床或亚临床表现形式，包括角膜上皮干燥、结膜发红等。
[0095]在该方法用于治疗后睑缘炎的情况下，提供或选择的人可以具有或可以不具有干 眼疾病的症状。
[0096] C.组合物
[0097]本发明还涉及组合物，特别是适于眼睛给予的组合物，包括溶液和悬浮液、局部软 膏和插入物，下面描述其实例。
[0098] 因此，在一个实施例中，提供了一种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一 种用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物。该组合物可以适配成使得执行以上描述 的方法中的任一种成为可能。
[0099]在一个实施例中，用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物（在此是治疗性 抑制剂）可以是一种HMGCoA还原酶抑制剂，尤其是一种他汀，例如阿托伐他汀。特别优选 的是用于眼睛给予的阿托伐他汀溶液，该溶液具有从约1至500yM阿托伐他汀以及在眼科 领域中通常使用的赋形剂、稀释剂等。
[0100] 在某些实施例中，该治疗性化合物可以是一种雄激素。
[0101] 本发明的组合物可以进一步包括一种抗炎剂和/或免疫抑制剂。
[0102] C. 1眼用溶液和悬浮液
[0103]在此描述的组合物可以进一步包括对制药领域来说常规的、药学上可接受的赋形 剂。典型的此类药学上可接受的赋形剂包括渗透/张力调节剂、防腐剂、一种或多种药学上 可接受的缓冲剂和PH调节剂、增溶剂、运载体以及在本领域中可以用于配制眼用组合物的 其他常规试剂。
[0104] 要求眼用组合物相对于人眼中存在的眼睛流体来说是等渗的。这些溶液由 250-375m0sm/kg的克分子渗透压重量浓度表征。通过添加渗透/张力调节剂调节这些溶液 的克分子渗透压重量浓度。可以用于本发明的组合物中以使得它相对于存在于人眼中的眼 睛流体来说等张的渗透剂选自下组，该组包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化钠、甘露醇、甘 油、山梨醇、丙二醇、葡萄糖、蔗糖等及其混合物。
[0105] 另外，本发明的眼用组合物可以包括有效量的防腐剂。可以通过进行防腐剂药效 试验或抗微生物效力试验确定防腐剂的抗微生物有效量。这些试验尤其描述于美国药典 29-国家处方集24(USP29-NF24)的第51章中。能以描述于标准参考书籍，像'雷明顿 药物科学（Remington，sPharmaceuticalSciences) ' 和'药用赋形剂手册（Handbookof PharmaceuticalExcipients)'中的浓度范围内的量使用防腐剂。
[0106] 防腐剂可以选自：季铵化合物，例如苯扎氯铵（BKC)和苄索氯铵；有机汞化合物， 例如乙酸苯汞、硝酸苯汞和硫柳汞；对羟苯甲酸酯，例如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙 酯；对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸丁酯；酸及其药学上可接受的盐，例如山梨酸、山梨酸 钾、硼酸、硼砂、水杨酸；取代的醇和酚，例如氯丁醇、苄醇；苯乙醇；酰胺，例如乙酰胺等；及 其组合。
[0107]根据本发明的另一个实施例，该眼用组合物可以是自身防腐的。使得该组合物自 身防腐的成分包括但不限于，在氨丁三醇的存在下的锌盐和硼酸的组合。
[0108] 为了达到并且随后保持最适pH，眼用组合物本质上包含一种pH调节剂和/或一种 缓冲剂。眼用配制品的PH的优选范围是约6. 8至约7. 8,并且最优选pH是约7. 4。
[0109] 本发明的眼用组合物包括一种药学上可接受的pH调节剂，该调节剂可以选自下 组，该组包括乙酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐；柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇等、及其混合物。具体地说，可以在本发明的组合 物中使用的优选PH调节剂包括乙酸、盐酸、碳酸钠以及氢氧化钠。以产生从约6. 0至约8. 0 范围内的PH所需的量使用这些试剂。
[0110] 除了以上提及的成分以外，本发明的配制品还可以包括多种另外的组分以提供不 同效果，如在这一领域中所熟知的。例如，该组合物可以包括依地酸二钠，依地酸二钠可以 作为共防腐剂和螯合剂起作用。
[0111]C. 2眼用软膏
[0112] 可以提供一种本发明的组合物，用于以眼用软膏的形式在一种在此描述的治疗方 法中使用。眼用软膏通常是一种粘性的、均质的混合物，该混合物包括溶解于水性介质中的 治疗性化合物以及相对高浓度的固体水溶性聚合物（在下文描述）。
[0113] 新颖配制品中的治疗性化合物的浓度可以在宽范围内变化，取决于选择的固体水 溶性聚合物、有待治疗的疾病、临床上观察到的洗脱速率，以及其他考虑。通常，至少使用治 疗有效量，该量位于已经确立的安全性和疗效的浓度范围内。因此，新颖的软膏可以包含变 化浓度的治疗性化合物，例如，从0. 1重量百分比至其在水性介质中的最大溶解度。取决于 上面示意的因素，其他药剂的浓度将在已经确立的安全性、疗效和效力的水平内变化。
[0114] 软膏的聚合物是正常固体材料，这些材料具有明确的从约15,OOOg/mol至约 500,OOOg/mol范围内的平均分子量。这些聚合物可以是在酸性和碱性介质中水溶性的，例 如，pH是从4至约8。
[0115] 以通常足够赋予此类软膏缓流特征的量使用固体的、兼容的、无毒的、水可溶性聚 合物，当它（软膏）在手温和挤压管（例如，牙膏的普通管的缩小版）下迫使该管打开时， 该软膏基本上是保持形状的（shape-retaining)。此类优选软膏在适度压力下是软的并且 容易变形，如通过产生自眼睛的眨动的压力。如通过BrookfieldViscomiterLVT，主轴号 3,速度12rpm，在25°C下所确定的，新颖软膏的粘度可以在宽范围内变化，例如，从几百厘 泊一直到50, 000,以及甚至更高。通常，约25, 000厘泊的最大粘度对于大部分目的来说是 足够的。适合的较低粘度限制是约2000厘泊。基于软膏的总重量，固体水溶性聚合物组分 的浓度可以高达约35重量百分比，以及甚至更高。通常，使用足够量的聚合物，以产生具有 所希望的粘度的软膏，例如，包含从12至30重量百分比聚合物的软膏。
[0116] 如先前所表明的，新颖的软膏是粘性的、均质的配制品，这些配制品包括水、聚合 物以及治疗性化合物。它们通常不像凡士林一样"油腻"。它们对于角膜和粘膜组织来 说是无毒的并且无刺激性的。新颖的软膏可以在第一次眨动后类似于平凹水凝胶镜片 (plano-hydrogellens)地开始起作用。泪液稀释后，软膏可以更加类似泪液。
[0117] 可能适合的聚合物包括固体_水溶性丙烯酸聚合物，脂肪族酰胺聚合物以及乙烯 亚胺聚合物。高度令人希望的聚合物是包含足够量的用化学方法组合在其中以便为聚合物 给予水溶性特征的水稳定性共聚单体的那些。
[0118]C. 3眼用插入物
[0119] 可以提供本发明的组合物，用于以眼用插入物的形式在一种在此描述的治疗方法 中使用。插入物可以是一种无毒固体水溶性聚合物基的材料，该材料适于被放置在眼睛的 陷凹（cul-de-sac)中，以便获得本发明的组合物的长期释放。
[0120] 用于形成本发明的插入物的聚合物可以是任何水溶性无毒聚合物。例如，可以使 用纤维素衍生物的水溶性聚合物，例如甲基纤维素，碱性羧基低级烷基纤维素（羧甲基纤 维素钠），羟基低级烷基纤维素，（羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素），羟基低 级烷基-低级烷基纤维素，（羟丙基甲基纤维素）；（低级烷基意指从1-4个碳原子）；天 然产品（天然胶质），例如明胶，金属海藻酸盐（Na，K，Ca，Zn，A1)，果胶，黄芪胶，卡拉胶 (karaya)，角叉菜，琼脂，阿拉伯胶；淀粉衍生物，例如羟乙基淀粉醚，羟丙基淀粉；葡聚糖， 低级羟烷基葡聚 糖，羧基-低级烷基葡聚糖，聚亚烷基二醇（聚乙二醇和聚丙二醇），以及其 他合成衍生物，例如聚乙烯基甲基醚，聚氧化乙稀，中和的聚羧乙稀（carbopol)和黄原胶， 以及所述聚合物的混合物。
[0121] 用于在此描述的目的的这些聚合物的分子量可以是至少30,OOOg/mol至约 1，000,OOOg/mol或更高，尽管清楚的是，出于本发明的目的，聚合物的分子量不是关键的。 可以使用具有将在任何所希望的时间长度中提供聚合物溶解的平均分子量的水溶性聚合 物。因此，可以将插入物制备为允许在眼睛中保持任何所希望的周期以及相应的效力。
[0122] 插入物可以具有任何所希望的形状和尺寸，以其外极限，该尺寸可以覆盖眼睛的 整个眼球（包括角膜和巩膜）并且自下限、上限、鼻限和颞限延伸至结膜囊。因此，插入物 可以处于正方形、长方形、椭圆形、圆形、圆环形、半圆、1/4月亮形状等的形式。优选地，插入 物处于杆、圆环形，椭圆形或1/4月亮的形式。
[0123] 插入物可以通过以下容易地制备，例如将聚合物溶解于一种适合的溶剂中并蒸发 溶液以提供聚合物的薄膜，然后可以将其再分为具有适当尺寸的插入物。可替代地，可以通 过加温聚合物并且然后模制以形成薄膜来制备插入物。优选地，通过本领域中熟知的模制 或挤出程序制备插入物。然后可以将模制或挤出的产品再分，以提供具有用于在眼睛中给 予的适合的尺寸的插入物。
[0124] 为了恰当地拟合进眼睛的陷凹中而不过度刺激，并且对于其预期用途来说仍是有 效的，插入物应该具有从约5至约800平方毫米（sq. _.)，优选5-400平方毫米，并且尤其 是5-100平方毫米，并且最尤其是5-50平方毫米的表面积；从约l-30mm，优选约5-20mm，并 且尤其是2-15mm的长度；以及从约0. 25mm至约30mm，优选从约l-10mm，并且尤其是l-5mm 的宽度和高度。
[0125] 优选的是，本发明的眼用插入物这样形成以使得它们是光滑的并且不具有可能导 致眼睛损伤的任何尖锐的边或角。
[0126] 本发明的眼部插入物还可以包含增塑剂、缓冲剂和防腐剂。因此，本发明还针对包 含这些材料连同水溶性聚合物的组合物。适于这一目的的增塑剂当然必须在眼睛的泪腺流 体中也是完全可溶的。可以被提及的适合的增塑剂的实例是水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、三 羟甲基丙烷、二和三丙二醇、羟丙基蔗糖等。典型地，此类增塑剂能以按重量计从约1%直到 40 %范围内的量存在于眼用插入物中。
[0127] 可以在插入物中使用的适合的水溶性防腐剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血 酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟苯甲酸酯、苄醇以及苯基乙醇。 这些试剂能以按固体插入物的重量计从0. 001%至5%，并且优选0. 1%至2%的量存在。
[0128] 适合的水溶性缓冲剂是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬 酸盐、硼酸盐等，例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠以及碳酸钠。这些试剂能 以足够获得在5. 5至8.O之间，并且尤其是7-8的pH系统的量存在；经常高达按聚合物的 重量计约2%。
[0129] 当施用至具有角膜病变、畏光、灼热、异物感和瞬时或接近瞬时的破裂时间测量值 的至少一种症状的干眼综合征的患者的眼睛时，与伴随可商购的液体人工泪液的少许或没 有改进相比，这些水溶性聚合物插入物显著改进患者舒适、持续至少几小时，延长破裂时间 并使角膜前泪液膜增厚至少几小时。
[0130] 眼用插入物可以包含任何便利重量的聚合物。作为一个实际问题，太少的聚合物 将在太短的时间段内导致溶解，而太多的聚合物可能使得插入物太过庞大。因此，优选的 是，插入物包含从约Img至1000 mg的水溶性聚合物，更优选从2至300mg，并且尤其是从5 至100mg。插入物的溶解时间依赖于每位患者的泪液的天然供给以及使用的具体聚合物。 通常，溶解时间在约4小时至7天之间，并且优选6至24小时，但是适合地可以是短至一小 时。
[0131] 实例
[0132]实例 1
[0133] 摘要
[0134] 目的：为了研宄用作与睑缘炎相关的干眼的新颖疗法的局部他汀。方法：经1个 月，将10位具有干眼和睑缘炎的症状和病征的患者征募于局部他汀疗法的前瞻性试点研 宄中。主要的结果测量是角膜荧光素染色检查。结果：在研宄眼睛中，至在第四周完成试 验，在十分之六的患者中发现角膜荧光素染色检查自基线改进多3个点。主观的干眼症状 改进（P= 〇.005)。局部他汀显著地改进睑缘炎得分（p=0. 011)和泪液膜破裂时间（p= 0.005)。不存在严重的或不可逆的副作用。结论：局部他汀对于具有干眼和睑缘炎的患者 来说是一种适合的疗法。它们可以被容易生产并且可以是广泛可获得的。
[0135] 目的:
[0136] 为了研宄局部他汀在减少与睑缘炎相关的症状和病征中的潜力
[0137] 研究设计:
[0138] 进行一项非比较性试点研宄，用于证明局部他汀疗法的疗效和安全性并且用于推 动一个计划的前瞻性随机对照试验。征募10位患者并完成研宄。
[0139] 在这一试点研宄之前，在体外使用建立自供体角膜组织（狮子眼库（LionsNSW EyeBank)，悉尼，澳大利亚）的人类初级角膜上皮细胞培养物以及角膜和结膜细胞系评价 局部他汀。
[0140] 在征募和研宄完成（4周）时收集患者泪液样品并且存储在-80°C下。进行多重测 定，以确定IL-10、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、TNFa、IFNy、MCP-1 以及 RANTES的泪液水平。
[0141] 入诜标准:
[0142] 具有以下的患者
[0143] 1)干眼和睑缘炎的任何症状
[0144] 2)干眼的任何病征：
[0145] BUT(泪液破裂时间）〈5秒，或
[0146] 在至少一只眼睛中的点状上皮糜烂
[0147] 3)睑缘炎的任何病征：
[0148] 前睑缘-油脂，皮肤鳞片，囊领，弗兰克溃疡，睫毛损失以及炎症
[0149] 后睑缘_似干酪分泌物，阻断睑板腺>1/3,毛细管扩张，睑板腺炎，具缺刻的睑缘 以及霰粒肿
[0150] 4)大于或等于18岁的男性或女性患者
[0151] 5)能够给出书面知情同意书并遵守研宄方案的患者
[0152] 棑除标准:
[0153]1)在过去的6周内接受过实验性药物的患者
[0154] 2)之前4周，处于除人工泪液以外的任何局部治疗的患者
[0155] 3)佩戴接触镜的患者
[0156] 4)有活性的免疫熔融物-类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎，显 微镜下多血管炎，韦格纳病（Wegeners)，角膜溃疡（Mooren'sulcer)
[0157] 6)有活性的细菌、真菌或变形虫感染性溃疡
[0158] 7)急性单纯疱瘆病毒，带状疱瘆病毒或其他角膜炎或炎性结膜疾病
[0159] 8)维生素A缺乏病
[0160] 9)复发性角膜糜烂综合征
[0161] 10)妊娠或泌乳女性
[0162]药物:
[0163] 阿托伐他汀（50微摩尔（microM)) -滴，一天8次，至双眼
[0164]疗效评价:
[0165]1)主观的
[0166] 总症状得分
[0167] 面部得分（Goto(戈托）等人2002)
[0168] 2)客观的
[0169]a)泪液膜破裂时间（BUT)
[0170]b)角膜荧光素染色检查
[0171]b)睑缘炎得分
[0172]c)延髓结膜注射
[0173]d)局部疗法的伴随使用
[0174]安全件评价:
[0175] DBSCVA
[0176] 2)白内障
[0177] 3)IOP
[0178] 4)不良反应
[0179] 统计分析:
[0180] 分析之前，将来自完成的研宄形式表的信息输入进设计用于该研宄的Microsoft Access数据库中。对于疗效变量来说，仅分析来自最糟糕的眼睛的数据。将最糟糕的眼睛 定义为在征募时具有全局症状、角膜荧光素染色检查和睑缘炎得分的最高总和的眼睛。如 果两只眼睛被感染至相同程度，选择右眼用于分析。包括来自两只眼的数据，用于全部安全 性分析。
[0181] 使用描述性统计学来总结所有连续和分类变量。在第1、2、3和4周评估患者。然 而，主要终点是在试验完成时（4周）。p值〈0.050被认为是统计上显著的。使用的统计软 件是SPSS版本13 (SPSS公司，芝加哥，伊利诺斯州，美国）。
[0182] 对于参数化数据，用配对t_检验评价相对于自基线的变化的差异。用威氏符号秩 次检验（Wilcoxonsignedrankstest)评价每组内相对于自基线的变化的差异。
[0183]结果:
[0184] 在试点研宄中前瞻性地征募的是具有干眼和睑缘炎的7位女性和3位男性患者的 10只眼。他们的平均年龄是70岁（在53至84岁范围内）。所有患者都完成了研宄（不 存在随访损失并且无人退出 ）。不存在具有与原发性或继发性修格兰氏综合征（Sjdgren'ssyndrome)相关的干眼的患者。没有患者具有青光眼并且3位患者的研宄眼睛之前接受过 眼内手术。
[0185] 研宄之前，6位患者使用局部润滑剂，一天平均6次（2至8范围内，SD2.3);这些 患者中的4位使用不含防腐剂的润滑剂。在研宄完成时，2位患者中断了其局部润滑，并且 剩余的4位患者中的3位将润滑剂使用频率降低至一天平均4次（3至6范围内，SD0. 6)。 两位患者一天使用一次润滑软膏，在该研宄过程中这不变化。一位患者的研宄眼睛接受过 泪管封塞术。4位患者用热敷法按摩眼睑并且4位使用棉签用于眼睑卫生，1位用碳酸氢钠 溶液并且2位用香波。在该研宄过程中，要求患者不能改变这些方案。
[0186] 指示患者一天使用8次他汀滴眼剂。7位患者是完全服从的。在该研宄过程中，2 位患者一天使用7次并且一位患者一天仅使用5次。
[0187] 主要结果：
[0188] 在研宄眼睛中，十分之九的患者中角膜荧光素染色检查得分改进多于一个点（p = 0.007)。在研宄眼睛中，至在第四周完成试验，在十分之六的患者中发现角膜荧光素染色 检查自基线改进三个或更多个点。
[0189] 表1 :在局部他汀研宄中的患者人口统计学和结果概述。
[0190]1=国家眼科研宄所荧光素评分系统（0-15)(Lemp(伦普），1995)，2=面部模拟评 分（Goto(戈托）等人，2002)，R=右，L=左，M=男性，F=女性
[0191]
[0192] 次要结果：
[0193] 在所有10位患者中泪液膜破裂时间（BUT)都显著改进（p= 0. 005,表2)。在8位 患者中睑缘炎得分改进但是在2位患者中没有变化（p= 0. 011)。在5位患者中结膜注射 减少并且在5位患者中结膜注射保持不变（p= 0. 025)。施墨I试验结果没有显著变化。
[0194] 在所有10位患者中，干眼的主观症状的全局得分都显著改进（p= 0.005) (参见表3)。对于个别的症状得分，自征募起至第四周，干燥、异物感、不适、发红、流泪 (watering)以及面部得分都显著改进。自征募起至第四周，视力模糊或畏光没有显著变化。
[0195] 表2 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的病征变化。BUT=破裂 时间，SE=研宄眼睛，FE=对侧眼睛并且n=患者数目。
[0196]
[0197] 表3 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的症状得分变化。
[0198] n=患者数目。
[0202]自基线起至研宄完成，安全性数据分析显示对于BCVA来说在研宄或对侧眼睛中 没有显著变化（表4)并且没有患者患上白内障。在研宄眼睛中，IOP没有变化。在对侧眼 睛中，在试验完成时，十分之八的患者中IOP是较低的（P= 〇.035)
[0203] 没有报告不良事件并且十分之九的患者将局部他汀疗法的可接受性和易用性评 价为'非常好'。一位患者给出了'不好不坏'的评价。
[0204] 表4 :至第四周完成干眼试点研宄，在研宄眼睛中自基线的病征变化。BCVA=最佳 矫正视力，BUT=破裂时间，SE=研宄眼睛，FE=对侧眼睛并且n=患者数目。
[0207]参考文献:
[0208]Blanco-Colio(布兰科-科利奥）LM，Tunon(徒农）J，Martin-Ventura(马 丁-文图拉）几，Egido(埃吉多）J.Anti-inflammatoryandimmunomodulatoryeffects ofstatins(他汀的抗炎和免疫调节作用）.KidneyInt.(国际肾脏杂志）2003Jan; 63(1) : 12-23。
[0209]Goto(戈托）E，Monden(门田）Y，Takano(高野）Y，Mori(莫里）A，Shimmura(施穆 拉）S，Shimazaki(岛崎）J，Tsubota(坪田）K.Treatmentofnon-inflamedobstructive meibomianglanddysfunctionbyaninfraredwarmcompressiondevice(通过红外 保暖压缩装置治疗非发炎性梗阻睑板腺功能障碍）.BrJOphthalmol.(英国眼科学杂 志）2002 年 12 月；86(12) :1403-7。
[0210] Lemp(伦普）MA.ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryWorkshopon clinicaltrialsindryeyes(国家眼科研究所/工业厂房对干眼的临床试验报告）.CLAO 杂志 1995 ;21 (4) :221-32。
[0211]Schiffman(谢夫曼）RM，Christianson(克里斯蒂安松）MD,Jacobsen(雅各布森） G，Hirsch(赫希）JD，Reis(赖斯）BLReliabilityandvalidityoftheOcularSurface DiseaseIndex(眼部疾病指数的可靠性和有效性）.ArchOphthalmol.(眼科学档案）2000 年 5 月；118(5) :615-21。
【主权项】
L一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方法包括以下步骤： _提供一个个体，该个体具有由不稳定的泪液膜表征的眼部表面炎性障碍； -向该个体的眼部表面提供一种化合物，以减少由睑脂产生组织合成胆固醇； 由此在该个体中稳定泪液膜。
2. 如权利要求1所述的方法，其中用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物是一 种HMGCoA还原酶抑制剂。
3. 如权利要求2所述的方法，其中该HMGCoA还原酶抑制剂是一种他汀。
4. 如权利要求3所述的方法，其中该他汀具有一个六氢化萘环。
5. 如权利要求4所述的方法，其中该他汀是洛伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀。
6. 如权利要求3所述的方法，其中该他汀具有一个氟苯基环。
7. 如权利要求6所述的方法，其中该他汀是氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、普伐 他汀、达伐他汀、格伦伐他汀（glenvasiatin)、柏伐他汀、科威伐他汀（cervivastatin)、或 卡瓦他汀。
8. 如权利要求7所述的方法，其中该化合物是阿托伐他汀。
9. 如权利要求8所述的方法，其中以1至15滴每天的量施用来自50yM阿托伐他汀溶 液的阿托伐他汀。
10. 如权利要求9所述的方法，其中该施用持续1至4周。
11. 如权利要求1所述的方法，其中用于减少由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物是 一种雄激素或一种激素。
12. 如以上权利要求中任一项所述的方法，该方法包括以下步骤： -向该个体的眼部表面提供一种抗炎化合物和/或一种免疫抑制剂。
13. 如权利要求12所述的方法，其中该抗炎化合物是一种留类化合物。
14. 如权利要求12所述的方法，其中该免疫抑制剂是一种环孢菌素。
15. 如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中在单独的剂量单位中提供用于减少 由睑脂产生组织合成胆固醇的化合物以及该抗炎化合物和/或免疫抑制剂。
16. 如以上权利要求中任一项所述的方法，该方法包括以下步骤： -向该个体的眼部表面提供一种抗生素。
17. 如权利要求16所述的方法，其中该抗生素是抑菌的或杀菌的。
18. 如权利要求16或17所述的方法，其中该抗生素针对葡萄球菌属和链球菌属物种是 杀菌的。
19. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该障碍是后睑缘炎。
20. -种配制用于眼睛给予的组合物，该组合物包括一种用于减少由睑脂产生组织合 成胆固醇的化合物。
21. 如权利要求20所述的组合物，其中该化合物是一种HMGCoA还原酶抑制剂、一种雄 激素或一种激素。
22. 如权利要求20或21所述的组合物，该组合物进一步包括一种抗炎化合物和/或免 疫抑制剂。
23. 如权利要求22所述的组合物，其中该抗炎化合物是一种留类化合物。
24. 如权利要求22所述的组合物，其中该免疫抑制剂是一种环孢菌素。
【专利摘要】本发明涉及一种在具有眼部表面炎性障碍的个体中稳定泪液膜的方法，该方法是通过向该个体的眼部表面提供一种化合物以减少由睑脂产生组织合成胆固醇。
【IPC分类】A61P27/02, A61K31/404, A61K31/40, A61K31/22, A61K31/366
【公开号】CN104902892
【申请号】CN201380016406
【发明人】肯尼思·戈克-金·黄, 斯蒂芬妮·路易斯·沃森
【申请人】悉尼大学, 肯尼思·戈克-金·黄
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年2月1日
【公告号】EP2809319A1, EP2809319A4, US20140370060, WO2013113067A1
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