盐皮质激素受体拮抗剂的制作方法
盐皮质激素受体拮抗剂的制作方法
【专利说明】盐皮质激素受体拮抗剂
[0001] 相关申请 本申请要求2012年7月19日提交的临时申请USSN61 / 673,615和2012年7月19 日提交的USSN61 / 673, 592的优先权，本文以引证的方式结合它们。
[0002] 发明背景 盐皮质激素受体（MR)是醛留酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡 和心血管疾病的基因的表达。循环醛留酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同 时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛留酮过多症与许多导致肾和心血管疾病 的疾病生理过程有关。尽管醛留酮过多症通常由产生醛留酮的腺瘤所引起，但顽固性高血 压的患者的醛留酮水平常常提高，通常称为"醛留酮逃逸"，这是由于血清钾提高或残留的 ATlR活性所致。醛留酮过多症和醛留酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂 可有效作为抗高血压剂，并且还有效用于治疗心力衰竭和原发性醛留酮增多症。
[0003] 另外，在内脏组织中，例如肾和肠管，MR在对醛甾酮响应过程中调节钠潴留、钾排 出和水平衡。MR在脑中的表达也似乎起到控制神经元兴奋性、下丘脑-垂体肾上腺轴的负 反馈调控和行为表现的认知方面的作用（Castren等人，J.ofNeuroendocrinology, 3， 461-66(1993))〇
[0004] 依普利酮和螺内酯是两种MR拮抗剂，已经证明它们可有效治疗心血管疾病，特 别是高血压症和心力衰竭（RALESInvestigators(1999)TheEffectofSpironolactone onMorbidityandMortalityinPatientswithSevereHeartFailure,N.Engl.J. Med.，1999，341 (10):709-717;PittB等人，EPHESUSinvestigator(2003)Eplerenone， aSelectiveAldosteroneBlocker,inPatientswithLeftVentricularDysfunction AfterMyocardialInfarction,N.Engl.J.Med., 348(14):1309-1321;Funder JW., (2010)EplerenoneinChronicRenalDisease:theEVALUATEtrial,Hypertens. Res.，33(6) :539-40.)。此外，许多研究表明，用螺内酯或依普利酮治疗轻微-中度肥胖患 者、收缩期、PHA和顽固性高血压的患者，可显著地降低收缩压（CalhounDA等人，（2008) EffectivenessoftheSelectiveAldosteroneBlocker,Eplerenone，inPatients withResistantHypertension,J.Am.Soc.Hypertens., 2008Nov-Dec;2(6):462-8; HuangBS等人，(2010)CentralNeuronalActivationandPressorResponsesInduced byCirculatingANGII:roleofthebrainaldosterone_〃ouabain〃pathway,Am. J.Physiol.Heart.Circ.Physiol., (2):H422~30;TheRALESInvestigators(1996) EffectivenessofSpironolactoneaddedtoanAngiotensin-converting enzymeInhibitorandaLoopDiureticforSevereChronicCongestiveHeart Failure,(TheRandomizedAldactoneEvaluationStudy[RALES]),Am.J.Cardiol., 1996;78:902-907;PittB等人，EPHESUSInvestigators，Serumpotassiumand clinicaloutcomesintheEplerenonePost-AcuteMyocardialInfarction HeartFailureEfficacyandSurvivalStudy(EPHESUS),Circulation, 2008Oct 14;118(16):1643-50;BombackAS等人，（2009)，Low-dosespironolactone，added tolong-termACEinhibitortherapy,reducesbloodpressureandurinary albuminexcretioninobesepatientswithhypertensivetargetorgandamage, Clin.Nephrol., 72(6):449-56;WilliamsJS,Hypertension:spironolactone andresistanthypertension,Nat.Rev.Endocrinol. , 2010May; 6(5):248-50; NishizakaMK等人，Theroleofaldosteroneantagonistsinthemanagementof resistanthypertension.CurrHypertensRep. 2005Oct; 7(5):343-7.Review; GaddamK等人，(2010)Rapidreversalofleftventricularhypertrophyand intracardiacvolumeoverloadinpatientswithresistanthypertensionand hyperaldosteronism:aprospectiveclinicalstudy,Hypertension, 55 (5):1137-42; ZannadF等人，(2010)RationaleanddesignoftheEplerenoneinMildPatients HospitalizationAndSurvivalStudyinHeartFailure(EMPHASIS-HF),Eur.J.Heart Fail.，12(6) :617-22)。
[0005] 临床前模型的证据也说明，MR拮抗剂可有效治疗代谢性综合征和动脉粥样硬化 (Takai,S.等人，（2005)Eplerenoneinhibitsatherosclerosisinnonhumanprimates. Hypertension. 46 (5):1135-9;Tirosh,A.等人，GK. (2010)Mineralocorticoid receptorantagonistsandthemetabolicsyndrome.CurrHypertensRep. 2010 Aug; 12(4) :252-7)。
[0006] 还有证据表明，MR拮抗剂可以有效治疗视网膜病（Zhao等人，（2012) Mineralocorticoidreceptorisinvolvedinratandhumanocular chorioretinopathy;TheJournalofClinicalInvestigation,Vol. 122(7): 2672)。
[0007] 还有证据表明，MR拮抗剂可以有效治疗通常与心脏病有关的阻塞性睡眠呼吸暂 停（Clark,D.,等人，ResistantHypertensionanAldosterone:AnUpdate;Canadian JournalofCardiology, (2012)Vol28,pp318-325)〇
[0008] 此外，公开的PCT申请WO2002 / 17895公开了醛甾酮拮抗剂可以用于治疗患有 一或多种认知功能障碍的患者，包括但不限于：精神病、认知障碍（例如，记忆紊乱）、情绪 障碍（例如，抑郁症和双相性精神障碍）、焦虑症和人格障碍。
[0009] 醛留酮水平提高或过度刺激盐皮质激素受体与一些生理失调或病理性的疾病状 态有关，包括康恩（氏）综合征、原发性和继发性醛留酮过多症、钠潴留增加、镁和钾排出增 加（多尿）、水滞留增加、高血压症（孤立的收缩期高血压症和组合形式的收缩期/舒张期 高血压症）、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量的儿茶酚胺水平相关 的病症。（Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY, 2ndEd.，pp. .366-81,(1988);以及Brilla 等人，JournalofMolecularandCellularCardiology, 25(5)，pp. .563-75(1993))。 起到MR拮抗剂作用的化合物和/或药物组合物对于任何上述病症应该具有治疗价值。
[0010] 尽管在治疗高血压症和心力衰竭方面的进展很显著，但护理的现行标准只是接近 最佳，并且对于其它治疗/药理干预还存在明显未满足的医学需要。本发明通过提供可以 用于治疗或预防高血压症、心力衰竭、其它心血管病症及其它醛留酮病症的化合物和组合 物而解决了那些需要。
[0011] 本发明概述 本发明涉及具有盐皮质激素受体（MR)拮抗活性的化合物，所述化合物对于疾病的治 疗和预防是有价值的药学活性化合物，例如，治疗醛留酮介导的病症，包括心血管疾病。本 发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐。本发明还涉及具体非对映体和对映体、治疗和预防上述疾病的方法以 及制备式I化合物的方法和包含式I化合物的药物制备方法。
[0012] 本发明的详细说明 本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx独立地是H、卤素或C^C6烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、OR和C「C6 烷基的取代基取代； 每个R独立地是H或C1-C6烷基，所述烷基任选被1至4个卤素取代基取代； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-Xt; R4是-NR6S(O)2R8、 R5是HJ1-C6 烷基、CN或 0R; 每个R6独立地是H、C^C6烷基、C3-C1(l环烷基、杂芳基或芳基，所述烷基、环烷基或杂芳 基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基、C3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1，2或3; X是 0，1，2 或 3。
[0013] 在式I化合物的另一个实施方案中，
所有其它变量如上面式I所定义。
[0014] 在式I化合物的另一个实施方案中， R4是NHS(O) 2R8， R5是H， 所有其它变量如上面式I所定义。
[0015] 在一个实施方案中，本发明涉及下列化合物：
其是外消旋的N- (6-氟-I- (2-羟基-3- (4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺或其可药用盐。
或其可药用盐。
[0025] 本文使用的"烷基"包括具有具体数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团，除非 另外指明。术语"环烷基"是指不包含杂原子的碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。在整个说明书中，使用烷基的通常使用的缩写，例 如，甲基可以由常规缩写代表，包括"Me"或CH3，或由没有限定端基的伸展键的符号代表，例 如一'乙基可以由"Et"或CH2CH3代表，丙基可以由"Pr"或CH2CH2CH3代表，丁基可以 由"Bu"或CH2CH2CH2CH3代表，等等。"CH烷基"（或"C烷基"），例如，是指含有具体碳 原子数目的直链或支链烷基，包括所有的异构体。C^6烷基包括所有己烷基和戊烷基异构 体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。"Ci_4烷基"是指正、异、仲和叔丁基， 正和异丙基，乙基和甲基。如果没有具体说明数目，1-10个碳原子是指直链或支链烷基。短 语"&_ 6烷基，其中烷基可以是未取代的或被1-3个氟原子取代"，是指0、1、2或3个氟原子 与一个或多个碳原子连接的烷基。基团"CF3"，例如，是三个氟原子与同一个碳原子连接的 甲基。
[0026] 除非另外指明，否则，"烯基"是指包含至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是 直链或支链碳链或其组合形式。烯基的例子包括但不局限于：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基，等等。术语"环烯基"是指 具有至少一个碳-碳双键的、不含杂原子的碳环。
[0027] 术语"炔基"是指包含2至10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环 状的烃基。可以存在至多三个碳-碳三键。由此，"(： 2_(：6炔基"是指具有2至6个碳原子的 炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或环状部分 可以包含三键，并且如果标明取代的炔基，则可以被取代。
[0028] 除非另外指明，否则，"芳基"是指包含6-12个碳原子的单和双环芳香环。芳基的 实例包括但不局限于：苯基、萘基、茚基等等。"芳基"还包括与芳基稠合的单环。实例包括 四氢萘基、茚满基等等。优选的芳基是苯基。
[0029] 除非另外指明，否则，"杂芳基"是指具有5至10个原子并且包含至少一个选自0、 S和N的杂原子的单或双环芳香环或环系。实例包括但不局限于：吡咯基、异噁唑基、异噻 唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，等等。杂芳基还包括与非芳香 或部分芳香的杂环稠合的芳香杂环基团，和与环烷基环稠合的芳香杂环基团。杂芳基的其 它实例包括但不局限于：剛唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶 基、咪唑并吡啶基和咪唑并噻唑基。杂芳基还包括带电荷形式的这种基团，例如，吡啶鑰。在 一个实施方案中，杂芳基是噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基和咪唑基。
[0030] 除非另外指明，否则，"杂环基"是指包含至少一个杂原子的4、5或6元单环饱和 环，其中杂原子选自N、S和0,其中连接点可以是碳或氮。"杂环基"的实例包括但不局限 于：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、2, 3-二氢呋喃 并（2, 3-b)吡啶基、苯并噁嗪基，等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和的单环，例如，通 过氮连接的2-或4-吡啶酮，或N-取代的（1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮（N-取代的脲嘧啶）。 杂环基还包括带电荷形式的这种部分，例如，哌啶鑰。在一个实施方案中，杂环基是吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和噁唑烷基。
[0031] 除非另外指明，否则，"卤素（或卤代）"包括氟（氟代）、氯（氯代）、溴（氯代） 和碘（碘代）。在一个实施方案中，卤素是氟或氯。
[0032] "氧代"是指官能团"=0"，其是通过双键与分子连接的氧原子，例如，⑴"C=(0) "， 其是羰基；（2) "S=(0)，其是亚砜基团；和（3) "N=(0)"，其是N-氧化物基团，例如，吡啶 基-N-氧化物。
[0033] 除非明确地说明与此相反，否则，指定取代基的取代可以在环（例如，芳基、杂芳 基环，或饱和杂环）中的任何原子上，只要这种环取代是化学上允许的、并且产生稳定化合 物即可。"稳定"化合物是可以制备和分离的化合物，并且经过一段时间以后，仍然保持，或 可以基本上保持它的结构和特性没有变化，这段时间足以使该化合物用于本文所描述的目 的（例如，治疗性或预防性给予患者）。
[0034] 当任何变量（例如，R、Rx等等）在任何组成部分或在式I中出现一次以上时，它 在每次出现时的定义与每次其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量可以组合，只 要是这种组合产生稳定化合物。
[0035] 在整个本公开使用的标准命名条件下，首先描述指定侧链的末端部分，而后描述 与连接点相邻的官能团。例如，Cp5烷基羰基氨基CH烷基取代基相当于
[0036] 在选择本发明化合物的过程中，本领域普通技术人员可以认识到，各种取代基，即 R1、R2,等等，按照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原理来选择。
[0037] 术语"取代"视为包括指定取代基的多取代度。如果公开或要求了多重取代部分， 取代的化合物可以独立地被一个或多个所公开或所要求的取代基部分单独或多取代。独立 地取代是指（两个或多个）取代基可以相同或不同。
[0038] 如果取代基或变量具有多个定义，应当理解，该取代基或变量选自指明的定义。
[0039]旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互夺异构体-阳转异构体： 结构式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并由此可以以外消旋体和外消旋 混合物、单一对映体、非对映异构体的混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明意在 包含结构式I化合物的所有这种异构形式。
[0040] 例如，利用分级结晶（用合适溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物），或通过手 性色谱（使用旋光固定相），可以将结构式I的化合物分离成它们的单一非对映异构体。纯 的立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如果需要的话，将其 用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。
[0041] 或者，可以使用已知绝对构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体有择合成来获 得一般结构式I的化合物的任何立体异构体或异构体。
[0042] 如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。可以用本 领域众所周知的方法进行分离，例如，化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合， 形成非对映异构体的混合物，而后用标准方法进行单一非对映异构体的分离，例如分级结 晶或色谱。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱，形成盐。然后通过加入的手性残余物的 裂解，非对映体衍生物可以转变为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过层 析法分离，使用手性固定相，该方法在本领域是众所周知的。
[0043] 对于包含烯族双键的本文描述的化合物，除非另外明确说明，否则，它们意在包括E和Z几何异构体。
[0044] 本文描述的一些化合物可以存在互变异构体，它们具有不同的氢连结点，伴有一 个或多个双键位移。例如，酮和烯醇式是酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体以及其混 合物为本发明化合物所包括。
[0045] 在结构式I的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或 多个原子人工地富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的 原子量或质量数的具体同位素中。本发明包括结构式I化合物的所有合适的同位素变体。 例如，氢（H)的各种同位素形式包括氕（IH)和氘（2H，还表示为D)。氕是在自然界中存在 的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要 求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。通过本领域技术人员熟知的传统技术 或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和 /或中间体，无需进行过度实验，可以制备在结构式I范围内的同位素富集的化合物。由此， 本发明包括同位素富集的化合物，包括氘化的化合物。
[0046] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式。存在于式I化合物中的不对称中心 都可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体和两种 或多种立体异构体的混合物，例如，所有比例的对映体和/或非对映体的混合物。由此，本 发明的目标是左旋和右旋对映体形式的对映体纯形式、外消旋体形式和两种对映体全部比 例的混合物形式的对映异构体。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式以及 这些形式的所有比例的混合物。如果需要的话，可以利用常规方法（例如，色谱或结晶）分 离混合物，通过利用立体化学均匀的起始原料进行合成，或利用立体选择性合成制备单一 立体异构体。可以任选进行衍生化，而后分离立体异构体。可以在式I化合物的阶段，或在 合成期间的中间体的阶段，进行立体异构体的混合物的分离。本发明还包括式I化合物的 所有互变异构形式。
[0047] 本发明包括式I化合物的所有阻转异构体形式。阻转异构体是因为单键周围的位 阻旋转而产生的立体异构体，其中对旋转的空间张力障碍足够高，以至于可以分离构象异 构体。阻转异构体显示轴手性。可以利用手性拆分方法，例如选择结晶，分离阻转异构体。
[0048] 盐： 应理解，本文使用的结构式I的化合物还包括可药用盐以及非可药用盐（当它们以游 离化合物或它们的可药用盐的前体物形式使用时，或在其它合成操作中使用时)。
[0049] 可以以可药用盐形式给予本发明的化合物。术语"可药用盐"是指由可药用无毒碱 或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。术语"可药用盐"所包括的碱性化合 物的盐指的是本发明化合物的无毒盐，其通常由游离碱与合适的有机或无机酸的反应来制 备。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括但不局限于下列盐：乙酸盐，抗坏血酸盐，苯磺 酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑 磺酸盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，乙 二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐， 对a-轻乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酷盐，哈胺（hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，轻 基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏 仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，甲磺酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐， N-葡甲胺铵盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚 半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒 石酸盐，茶氯酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，戊酸盐等等。此外，如果本发明 的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐包括但不局限于：衍生自无机碱的盐，包括铝、 铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠 盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，环胺，二环己基胺和碱离 子-交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基 乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨 酸、哈胺（hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嘆、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嗓 呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
[0050] 此外，在甲酸（-C00H)或醇基存在于本发明化合物中的情况下，可以使用羧酸的 可药用酯衍生物，例如，甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯，或醇的酰基衍生物，例如〇-乙酰 基、〇-新戊酰基、〇-苯甲酰基和〇-氨基酰基。包括本领域已知的用于调节溶解度或水解特 性的那些酯和酰基，用于缓释制剂或前体药物制剂。
[0051] 结构式I的化合物的溶剂化 物和水合物也包括在本发明中。
[0052] 如果式I的化合物在分子中同时包含酸性和碱性原子团，则本发明除了包括所提 及的盐形式之外，还包括内盐或内铵盐（两性离子）。可以利用本领域技术人员已知的常规 方法，由式I的化合物获得盐，例如，通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱混合，或 与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有盐，由于生理相 容性低，它们不适合直接用于药物，但可以用作化学反应或制备药用盐的中间体。本文中， 术语"药用盐"和"生理学可接受的盐"具有相同含义，并且可互换使用。
[0053] 在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx独立地是H或卤素； 每个R独立地是H或C1-C6烷基； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中，所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； 妒是C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-Xt; R4是-NR6S(O)2R8; R5是H或CrC6烷基； 每个R6独立地是H、C^C6烷基，所述烷基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基、C3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1、2或3 ; X是 0、1、2 或 3。
[0054] 在一个实施方案中，Rx是H或卤素。
[0055] 在一个实施方案中，R1是C「C6烷基或C(O)NH2，所述烷基任选被一个至三个CF3、 OR、CN、或卤素取代基取代。在一个实施方案中，#是C1-C6烷基或C(O)NH2，所述烷基任选 被一个至三个OR或卤素取代基取代。在一个实施方案中，#是C^C6烷基，所述烷基任选被 一个至三个OR或卤素取代基取代。
[0056] 在一个实施方案中，妒是C1-C6烷基，所述烷基任选被一个至三个卤素取代基取 代。在一个实施方案中，R2是在端部碳上被一个至三个卤素原子取代的乙基。在进一步实 施方案中，R2是乙基、CH2CF2H或CH2CF3。在另一个实施方案中，R2是乙基。
[0057] 在一个实施方案中，R3是芳基-Xt。在一个实施方案中，R3是苯基-Xt。在一个实
[0058] 在一个实施方案中，R4是NR6S(O)2R8。在一个实施方案中，R4是NHS(O) 2R8。在另 一个实施方案中，R4是NHS(O) 2R8,1?8是CrC6烷基。
[0059] 在一个实施方案中，R5是H或C^C6烷基。
[0060] 在一个实施方案中，R6是H或CrC6烷基。
[0061] 在一个实施方案中，1?8是Ci-c;烷基或C3-c1(l环烷基，所述烷基和环烷基可以任选 被一个至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代。在一个实施方案中，R8是C^C6烷基，所述 烷基可以任选被一个至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代。
[0062] 在一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx是H或卤素； 每个R独立地是H或C1-C6烷基； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是苯基-Xt; 每个R6独立地是H、C^C6烷基，所述烷基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个C3-C1(l环烷基或卤素取代基取 代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1或2。
[0063] 另一个实施方案是式I或II的化合物或其可药用盐，其中，Rx是H或卤素；R是H 或C1-C6烷基；R1是任选被-OH或C(0)NRR6取代的C^C6烷基；R2是任选被卤素取代的C^C6 烷基；R3是苯基-CF3;R6独立地是H、C「C6烷基；R8独立地是C「C6烷基。
[0064] 本发明还涉及下面所描述的制备式I化合物的方法，利用该方法，可获得本发明 的化合物。
[0065] 按照本发明的式I化合物竞争性地拮抗醛留酮受体（MR)，并因此它们可以是治疗 和预防与醛留酮水平提高相关的病症的有用药剂。例如，可以在本文下面所述的活性试验 中来检验式I化合物拮抗MR的能力。
[0066] 虽然先前已经公开了其它醛留酮拮抗剂，但是，本发明涉及具有一些意外性能的 化合物，例如，提高光稳定性、提高效能、对其它核激素受体的选择性提高、降低细胞色素P450酶的抑制、提高PXR选择性和/或良好的代谢性稳定性以及PK特性。例如，吲唑环中 带有氟的化合物31，在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中具有出色的代谢稳定性。此外， 化合物31在大鼠中显示出良好的PK特性。
[0067] 使人感兴趣的本发明的一个方面涉及按照式I的化合物或其可药用盐，其可以在 治疗人或动物体所使用的治疗方法中使用。
[0068] 使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及按照式I的化合物或其可药用盐，其可以 用作人或动物的抗高血压药剂。
[0069] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面是在需要这种治疗的人类或动物患者中治 疗心血管疾病、心力衰竭、高血压症、动脉粥样硬化、原发性醛固酮增多症或相关病症的方 法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0070] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的哺乳动物中治疗代 谢性综合征的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0071] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗视网膜 病的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0072] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗阻塞性 睡眠呼吸暂停的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗与心脏疾病有关 的阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用 盐。
[0073] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的人类患者中治疗选 自下列的生理性或病理性疾病的可能的方法：康恩（氏）综合征，原发性和继发性醛留酮过 多症，钠潴留提高，镁和钾排出提高（多尿），水滞留增加，高血压症（孤立的收缩期和组合 形式的收缩期/舒张期高血压症），心律失常，心肌纤维化，心肌梗塞，巴特氏综合征和与儿 茶酚胺水平过量相关的病症，该方法包括：给予患者治疗有效量的式I的化合物或其可药 用盐。
[0074] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面是在需要这种治疗的患者中治疗慢性肾病、 糖尿病性的肾病或肾衰竭的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或 其可药用盐。
[0075] 本发明的化合物可用于治疗原发性（实质性）和继发性高血压。高血压病症包括 但不局限于：收缩期高血压、独立型收缩期高血压、舒张期高血压、独立型舒张期高血压、肾 血管的高血压、内分泌病症高血压（包括醛留酮过多症和嗜铬细胞瘤）、恶性高血压、顽固 性高血压、肺高血压、肥胖症/糖尿病/代谢性综合征中的高血压、心力衰竭中的高血压、妊 娠期高血压和急进型高血压，以及与这些病症中的任何病症相关的高血压前期。
[0076] 另外，本发明的另一个方面是治疗肥胖动物或人类的高血压的可能的方法。
[0077] 另外，本发明的另一个方面是治疗患糖尿病的动物或人类的高血压的可能的方 法。
[0078] 另外，本发明的另一个方面是式I化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防一或 多种选自下列病症的可能的用途：心血管疾病、心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、原发性醛 甾酮增多症、代谢性综合征、肾衰竭、康恩（氏）综合征、原发性和继发性醛留酮过多症、钠 潴留增加、镁和钾排出增加（多尿）、水滞留增加、高血压（独立型收缩期和混合型收缩期/ 舒张期高血压）、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征，以及与儿茶酚胺水平过 量相关的病症。
[0079] 可以给予动物式I的化合物和它们的可药用盐，优选，给予哺乳动物，尤其是给予 人，以其本身的药物形式、与相互的混合物形式或以药物制剂形式给予。本文使用的术语 "动物"还包括陪伴动物，例如，猫和狗。在本发明的一个实施方案中，可以给予人或陪伴动 物（例如，猫和狗）式I的化合物和它们的药用盐，用于预防或治疗医学病症或疾病。术语 "患者"包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的动物，优选哺乳动物，尤其是人，以 及陪伴动物，例如，猫和狗。给予患者药物包括自我给药和他人给予患者药物。患者可以是 需要治疗所存在的疾病或医学病症的患者，或可以是为了预防或降低所述疾病或医学病症 危险而进行预防性治疗的患者。
[0080] 因此，本发明的目标还是用作药物的式I的化合物和它们的可药用盐、它们拮抗 盐皮质激素受体的用途，尤其是用于治疗和预防上述综合征，以及为了这些目的而用于制 备药物。
[0081] 术语"治疗有效量"是指能够引起研宄人员、兽医、医生或其它临床医师所调查的 组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的数量。预防有效量是指能够预防 或降低研宄人员、兽医、医生或其它临床医师所设法预防的组织、系统、动物或人出现生物 或医学状况的危险的药物数量。应当理解，具体日剂量可以同时是治疗有效量（例如，治疗 高血压）和预防有效量（例如预防心肌梗塞）。
[0082] 此外，本发明的一个目标是药物制剂（或药物组合物），其包含作为活性组分的有 效剂量的至少一种式I化合物和/或其可药用盐和常规可药用载体，即，一或多种可药用载 体物质和/或添加剂。
[0083] 由此，本发明的一个目标是，例如，用作药物、药物制剂（其包含作为活性组分的 治疗有效剂量的所述化合物和/或其可药用盐以及常规药用载体）的所述化合物和其药学 或药用盐，所述化合物和/或其可药用盐在治疗或预防上述综合征中的用途，以及为了这 些目的用于制备药物的用途。
[0084] 可以口服给予按照本发明的药物组合物，例如，丸剂、片剂、包衣片剂、糖衣片剂、 颗粒剂、硬和软明胶胶囊、含水、含醇或含油溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂或直肠给药形 式，例如，栓剂形式。还可以进行胃肠外给药，例如，以注射或输液溶液剂形式进行皮下、肌 肉内或静脉内给药。其它合适的给药形式是，例如，经皮或局部给药，例如，软膏剂、酊剂、 喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或以鼻喷雾剂或气雾剂混合物形式进行吸入给药，或者，例 如，以微囊、植入物或棒条体形式给药。优选的给药形式取决于，例如，所治疗的疾病和其严 重程度。
[0085] 在药物制剂中，每个剂量的式I的活性化合物和/或其可药用盐的数量通常是0. 2 至700mg，优选1至500mg，但根据药物制剂的类型，数量还可以更高。药物制剂通常包含 〇. 5至90重量百分数的式I化合物和/或它们的可药用盐。可以用本身已知的方式来制备 药物制剂。为了该目的，将一或多种式I化合物和/或它们的可药用盐以及一或多种固体 或液体药物载体物质和/或添加剂（或辅料），如果需要的话，与具有治疗或预防作用的其 它药学活性化合物联用，制成合适的给药形式或剂型，然后可以将其作为药物用于人用药 物或兽用药物。
[0086] 为了制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊，可以使用，例如，乳糖、淀粉（例如，玉 米淀粉）或淀粉衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐，等等。软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如， 油脂、石蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油，等等。制备溶液剂（例如，注射溶液剂）或 乳剂或糖浆剂的合适载体是，例如，水、生理氯化钠水溶液、醇（例如乙醇）、甘油、多元醇、 蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油，等等。还可以将式I的化合物和它们的药用盐冷 冻干燥，并且使用所得到的冷冻干燥物，例如，用于制备注射或输液制剂。微囊、植入物或棒 条体的合适载体是，例如，羟基乙酸和乳酸的共聚物。
[0087] 除了活性化合物和载体以外，药物制剂还可以包含常规添加剂，例如，填料、崩解 剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香 剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得贮存效果的药剂、改变渗透压力的盐、涂 布剂或抗氧化剂。
[0088] 所给予的式I活性化合物和/或其可药用盐的剂量取决于各个病例，按照常例，适 合于获得最佳效果的各个病例。由此，取决于所治疗病症的性质和严重程度，还取决于所治 疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应，所使用的化合物的作用效果和时间，是否是 急性或慢性治疗或预防性治疗，或除了式I的化合物之外是否还给予其它活性化合物。为 了获得目标效果，通常，大约〇. 01至100mg/kg的日剂量适于给予体重大约75kg的成年 人，优选0.01至10mg/kg，尤其是0.3至5mg/kg(在每种情况下都是mg/kg体重）。可以 以单剂量形式给予日剂量，或者，尤其是当给予更大数量时，将日剂量分成若干（例如，两 个、三个或四个）单剂量。在某些情况下，根据个体响应，可能需要向上或向下偏离给定的 日剂量。
[0089] 式I的化合物与盐皮质激素受体结合，并且拮抗醛留酮和皮质醇的生物效果。基 于该特性，除了用作人用药物和兽用药物的药学活性化合物以外，它们还可以用作科学工 具或以影响盐皮质激素受体为目标的生物化学研宄的辅助手段，以及用于诊断目的，例如， 体外诊断细胞样品或组织样品。此外，如上所述，可以使用式I的化合物和其盐作为制备其 它药学活性化合物的中间体。
[0090] 上述化合物还可以与其它药理学活性化合物（即，第二个化合物）联用。可 以与本发明的化合物联用（共同给药或固定联用药）的其它（或第二个）活性化合物 包括但不局限于：血管紧张肽转化酶抑制剂（例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西 罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、 莫维普利（moveltipril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普 利）、血管紧张素II受体拮抗剂（例如，氯沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙 坦（telmesartan))、中性内肽酶抑制剂（例如，塞奥芬（thiorphan)和磷酰胺素）、醛甾 酮拮抗剂、肾素抑制剂（例如，二和三肽的脲衍生物（参见美国专利5, 116, 835)、氨基 酸和衍生物（美国专利5, 095, 119和5, 104, 869)、非肽键连接的氨基酸链（美国专利 5, 114, 937)、二和三肽衍生物（美国专利5, 106, 835)、肽基氨基二醇（美国专利5, 063, 208 和4, 845, 079)和肽基0-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯（美国专利5, 089, 471);还有 下列美国专利 5, 071，837、5, 064, 965、5, 063, 207、5, 036, 054、5, 036, 053、5, 034, 512 和 4, 894, 437公开的各种其它肽类似物，以及小分子肾素抑制剂（包括二醇磺酰胺和亚磺 酰（美国专利5, 098, 924)、N-吗啉代衍生物（美国专利5, 055, 466)、N-杂环醇（美国 专利4,885,292)和吡咯并咪唑啉酮（口71'〇1丨1111(^2〇1〇1168)(美国专利5,075,451) ;还有 抑胃肽衍生物（美国专利4, 980, 283)和包含statone的肽的氟和氯衍生物（美国专利 5, 066, 643)、依那吉仑（enalkrein)、RO42-5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、 SQ34017、阿利吉仑（aliskiren)(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙 基）-5-氨基-4-羟基-2, 7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）-苯基]-辛 酰胺（octanamid)半富马酸盐）SPP600、SPP630和SPP635)、内皮肽受体拮抗剂、血管扩 张剂、1?通道阻断剂（例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米（veraparmil)、地尔硫卓、加洛 帕米、尼鲁地平（niludipine)、尼莫地平（nimodipins)、尼卡地平）、钾通道活化剂（例 如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、apriIkalim、氯普挫仑（Ioprazolam))、利尿 剂（包括髓袢利尿剂（例如，利尿磺胺、托拉塞米（torsemide))、噻嘆利尿剂（例如，氯噻 嘆、chlorothalidone、双氢氯噻嘆）、磺酰胺（例如，Indapemide、Xipemide)、碳酸酐酶抑 制药（例如，乙酰唑胺、甲醋唑胺）、精氨酸抗利尿激素受体拮抗剂和Na-H交换抑制剂）、 sympatholitics、0 -肾上腺素能阻断药（例如，普奈洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、 美托洛尔或酒石酸美托洛尔）、a肾上腺素能阻断药（例如，doxazocin、prazocin或a甲 基多巴）、中枢a肾上腺素能激动剂、周围血管扩张药（例如，肼苯哒嗪）、脂质降低剂（例 如，烟碱酸、HMGCo-A还原酶抑制剂）、改变代谢的药剂，包括胰岛素敏化剂和相关的化合物 (例如，莫格他挫（muraglitazar)、格列甲嘆、二甲双胍、罗格列酮），或有益于预防或治疗 上述疾病的其它药物，包括硝普盐和二氮嗪。
[0091] 可以与式I化合物联合给药（单独给予或在相同药物组合物中给予）的其它活性 组分的例子包括但不局限于： (a)PPARy激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类（例如，曲格列酮、吡格 列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818和公开 在TO02/ 08188、W02004/ 020408 和W02004/ 020409 中的化合物。 (b) 双缩胍，例如，二甲双胍和苯乙双胍； (c) 蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂； (d) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如西他列汀、沙格列汀（saxagliptin)、维 格列汀（vildagliptin)、利拉利汀（Iinagliptin)、度格列汀（dutogliptin)、吉格列汀 (gemigliptin)和阿洛利停（alogliptin); (e) 胰岛素或胰岛素模拟物； (f) 磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列甲嗪和相关物质； (g) a-葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）； (h) 改善患者脂质特性的药剂，例如⑴HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、西伐他汀、 罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、雷伐它汀（rivastatin)、伊伐他汀、ZD-4522 及其它他汀类（statin))，（ii)胆汁酸螯合剂（考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷 基氨基烷基衍生物），（iii)烟碱酸受体激动剂、烟醇、烟酸或其盐，（iv)PPARa激动剂， 例如，非诺贝酸衍生物（吉非贝齐（gemfibrozil)、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特），（V)胆 固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，（vi)脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT)抑制剂， 例如阿伐麦布（avasimibe)，（vii)CETP抑制剂，例如，托彻普（torcetrapib)、安塞曲匹 (anacetrapib)和达塞曲匹（dalcetrapib)，和（viii)酷类抗氧剂，例如，普罗布考； ⑴PPARa/y双重激动剂，例如，莫格他唑（muraglitazar)、替赛格列他 (tesaglitazar)、法格列他扎和JT-501 ; (j) PPARS激动剂，例如，公开在W097 / 28149中的那些； (k) 抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司 他、神经肽YY5抑制剂、MC4R激动剂、大麻素受体I(CB-I)拮抗剂/反向激动剂（例如，利 莫那班和taranabant)和IB3肾上腺素能受体激动剂； (l) 回肠胆汁酸转运体抑制剂； (m) 用于炎症性病症的药剂，例如阿司匹林、非留体抗炎症的药物、糖皮质激素、柳氮 磺胺啦啶和环加氧酶-2 (Cox-2)选择性抑制剂； (n) 胰高血糖素受体拮抗剂； (〇)GLP-I; (P)GIP-I; (q) GLP-I类似物和衍生物，例如促胰岛素分泌肽（exendins)(例如，艾塞那肽 (exenatide)和Iiruglatide)，和 (r) lie-羟甾醇脱氢酶-I(HSD-I)抑制剂。
[0092] -或多种其它活性剂可以与本文所描述的化合物一起给予。其它活性剂或药剂 可以是具有其它药物活性的调节脂质的化合物或药剂，或具有脂质调节效果和其它药物活 性的药剂。可以使用的其它活性剂的实例包括但不局限于=HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括 内酯化或二羟基开口酸形式的他汀类（statin)和其可药用盐和酯，包括但不局限于：洛伐 他汀（参见美国专利No. 4, 342, 767)，西伐他汀（参见美国专利4, 444, 784)，二羟基开口 酸西伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐（参见美国专利4, 346, 227)，氟 伐他汀，特别是其钠盐（参见美国专利5, 354, 772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐（参见美国 专利5, 273, 995)，匹伐他汀，还称为NK-104(参见PCT国际专利申请公开WO97 / 23200) 和罗苏伐他汀，亦称CREST0R? ;参见美国专利5, 260, 440) ;HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧 酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂（亦称鲨烯合成酶抑制剂），脂肪酰辅酶A:胆固醇酰基 转移酶（ACAT)抑制剂，包括ACAT-I或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-I和-2的双重 抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；LDL 受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹 林；人类过氧物酶体增殖因子活化受体Y(PPAR-Y)激动剂，包括通常称为格列酮类的化 合物，例如吡格列酮和罗格列酮，并且包括被称为四氢噻唑二酮的结构等级内所包括的那 些化合物以及四氢噻唑二酮结构等级外的那些PPAR-y激动剂；PPAR-a激动剂，例如氯贝 特、非诺贝特，包括微粉化非诺贝特以及吉非贝齐（gemfibrozil);二肽基肽酶-IV(DPP-4) 抑制齐II，例如，西他列汀、沙格列汀（saxagliptin)、维格列汀（vildagliptin)、利拉利 汀（Iinagliptin)、度格列汀（dutogliptin)、吉格列汀（gemigliptin)和阿洛利停 (alogliptin);维生素B6 (亦称吡哆醇）和其可药用盐，例如HCl盐；维生素B12 (亦称氰 钴维生素）；叶酸或其药用盐或酯，例如，钠盐和葡甲胺盐；抗氧化剂维生素，例如维生素C 和E以及0胡萝卜素；0 -阻断剂；利尿剂（包括髓袢利尿剂（例如，利尿磺胺、托拉塞米 (torsemide))、噻嘆利尿剂（例如，氯噻嘆、chlorothalidone、双氢氯噻嘆）、磺酰胺（例如， indapemide、xipemide)、碳酸酐酶抑制药（例如，乙酰挫胺、甲醋挫胺）、精氨酸抗利尿激素 受体诘抗剂以 及Na-H交换剂抑制剂）、sympatholitics、内皮肽诘抗剂；增强ABCAl基因表 达的药剂；胆固醇醋转移蛋白（CETP)抑制化合物，包括安塞曲匹（anacetrapib) ;5_脂氧 合酶活化蛋白（FLAP)抑制化合物，5-脂氧合酶（5-L0)抑制化合物，类法尼醇（farnesoid) X受体（FXR)配体，包括拮抗剂和激动剂；肝X受体（LXR)-a配体，LXR-0配体，双磷酸盐 类化合物，例如阿仑膦酸钠；环加氧酶-2抑制剂，例如，罗非考昔和西乐葆；以及减轻血管 炎症的化合物。
[0093] 可以按照下面提供的一般反应路线来合成式I的化合物，其中R1、R2和R9如以上 所定义（除非另外指明），参考所提供的具体实施例。在全部合成反应路线和实施例中，使 用的缩写具有下列含义，除非另外指明： ABCAl=腺苷三磷酸-结合盒-家族Al Ac=乙酸基，乙酰基； ACN是乙腈 AIBN是2, 2' -偶氣双（2-甲基丙腈）；aq.是含水的； Ar是芳基； Bn是苄基； Boc是叔丁基氨基甲酰基；br是宽峰； Bu是丁基； ⑶I是羰二咪唑； 娃藻土是Celite?娃藻土； CHO是中国仓鼠卵巢cpm是每分钟计数； °C是摄氏温度； S是化学位移；cPr是环丙基； DCM是二氯甲烷； DEA是二乙胺 DIBALH是二异丁基氢化铝； DMA是二甲基乙酰胺DMF是N，N-二甲基甲酰胺； DMSO是^甲亚讽； EA是乙酸乙酯； EDC或EDCI是N- (3-二甲基氨基丙基）-N' -乙基碳酰二亚胺盐酸盐； EDTA是乙二胺四乙酸； ES-MS是电喷雾离子-质谱； Et是乙基； Et2O是二乙酿； EtOH是乙醇， EtOAc是乙酸乙酯； FBS是胎牛血清 FXR是类法尼醇（farnesoid)X受体；halo是卤素（优选氟或氯）， HATU是O- (7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐；HetAr或HAR是杂芳基； HMG-CoA是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A; HMPA是六甲基磷酰胺 1HNMR是质子核磁共振； HOBt或HOBT是1-羟基苯并三唑HPLC是高效液相色谱； Hz是赫兹；i是异； IP是给定的剂量-反应滴定曲线的拐点；kg是千克； LC/MS是液相色谱/质谱； LiHMDS是双（三甲基甲硅烷基）氨基锂； 1^84是白三烯B4; LXR是肝X受体； M是摩尔浓度； Me是甲基； Ug是微克； MeCN是乙腈； MeOH是甲醇； MHz是兆赫；mm是毫米； UL是微升；mM是毫摩尔浓度； UM是微摩尔浓度；mmol是毫摩尔； Ms是甲磺酰基； MS是质谱，本文利用"ES"表示通过ES-MS获得的质谱； MsCl是甲磺酰氯；mw?是微波； 是质量电荷比； 是正； NaHMDS是六甲基二硅胺化钠； NBS是N-溴代琥珀酰亚胺nm是纳米； NMM是N-甲基吗啉； /?Pr是正丙基； 是对位； PdCl2 (PPh3)2是二（三苯基膦）二氯化钯（II); Pd2(dba)3是三（二亚苄基丙酮）二钯； Pd(PPh3)4是四（三苯基膦）钯； PE/EA是石油醚/乙酸乙酯； Ph是苯基； PPARa是过氧物酶体增殖因子活化的受体a; Pr是丙基； Pr印HPLC是制备HPLC; Pt/C是铂炭； PXR是孕烷X受体； RPHPLC是反相高效液相色谱；rt是室温； Rt是保留时间； SCF色谱是超临界流体色谱； sec是仲；tBu是叔丁基； tBuOH是叔丁醇； TEA是三乙基胺；tert是叔； TFA是三氟乙酸； THF是四氢呋喃； TLC是薄层色谱； TMSCN是氰基三甲基硅烷； U是单位UV是紫外。
[0094]反应路线 反应路线1-9说明了合成式I的化合物所使用的方法。所有的缩写如以上所定义，除 非另外注明。在反应路线中，所有的取代基如上面式I所定义，除非另外指明。
[0095] 在下面的反应路线和实施例中，举例说明了制备本发明化合物的合成方法。可以 商购起始原料，或可以按照本领域已知的或本文举例说明的方法来制备。
[0096]反应路线1EtI:乙基碘
如反应路线1所示，使用标准条件，苯乙酸起始原料》=(：1、0&、81'，等等）可以转变为 酯2,随后在a-位溴化，得到溴化物3。3与IH-吲唑或它的6-F类似物反应，得到烷基化 产物4和4'的混合物。将由4得到的阴离子中间体烷基化，得到化合物5,将5还原并保 护，得到Boc中间体7。
[0097] 反应路线2
如反应路线2所示，将酯7 (X=Br)还原，得到外消旋的醇8,使用手性柱色谱将8拆分， 得到两个对映体。分别使用相同方法，8的每个对映体转入下一步。8的氧化，得到醛9,用 格氏试剂处理9,得到二级醇10 (R=可以任选被卤素、OR和C1-C6烷基取代的CfC5烷基或 C3-Cltl环烷基）。随后脱去Boc的保护，并形成磺酰胺，由8的每个对映体得到12的非对映 体混合物。使用手性SCF色谱分离，提供纯的12的单一非对映体。
[0098] 反应路线3
如反应路线3所示，对于对映体纯的7,脱去Boc的保护，得到13。随后磺酰化，并将酯 还原为醇，得到对映体纯的伯醇15。从消旋化合物6开始，并按照反应路线3的方法，获得 消旋的15。
[0099] 反应路线4
如反应路线4所示，使酯14 (X=CF3、^f素，等等）水解，得到酸16。进行酰胺生成反应， 例如，在标准肽偶合条件下，得到伯酰胺17。
[0100] 反应路线5
在反应路线5中，使用乙基锂，酯7可以转变为乙基酮18。脱去Boc的保护，得到苯胺 19,将19磺酰化，得到20。将酮20还原为醇，得到仲醇21。可以利用手性柱色谱，可以将 21的4个异构体的非对映体混合物分离为单一非对映体。如果对7的每个对映体单独地进 行反应路线5的方法，则可以将所得到的非对映体21的两个独立的混合物分离，得到21的 对映体纯的非对映体。
[0101] 反应路线6
如反应路线6所示，使用标准条件，使苯乙酸起始原料22转变为酯23,随后在a-位溴 化，得到溴化物24。
[0102] 反应路线7
如反应路线7所示，将硝基甲苯25硝化，得到二硝基甲苯26,将26还原，得到硝基苯胺 27。使用亚硝酸钠，将后者环化为吲唑28。
[0103] 反应路线8
EtI:乙基碘；Tr:三苯甲基 如反应路线8所示，使用中间体24,将28烷基化，得到异构产物29和29'的混合物， 将其纯化，使用乙基碘进行烷基化之后，得到酯30。将化合物30拆分为它的对映体，并使用 相同方法，将每个对映体转入下一步：将化合物30还原，并使用三苯甲基氯进行保护，得 到三苯甲基（Tr)保护的中间体32。首先将酯32还原成伯醇33,使用戴斯-马丁氧化剂， 将33氧化，得到醛34。加入格氏试剂，得到仲醇35的非对映体混合物。将后者脱保护，并 将所得到的苯胺36磺酰化，得到磺酰胺37加上副产物37'。用碱处理该混合物，得到纯产 物38。从32的每个对映体开始，将所得到的非对映体的混合物（38)色谱分离，得到纯的 38的单一非对映体。
[0104] 反应路线9
如反应路线9所示，可以将中间体酯7还原，得到醇39,随后将39氧化为醛40。在化 合物40上进行加成，得到中间体41。对41进行Boc脱保护，随后使用合适的烷基磺酰基 氯，进行磺酰化，提供中间体43。从43上除去膦酸酯基团，提供化合物44。可以将44的非 对映体混合物分离为单一非对映体。可以对氟取代的吲唑起始原料进行类似的反应顺序， 得到氟取代的44类似物。
[0105] 提供下列实施例，以便可以更完全地理解本发明。除非另外指明，否则，起始原料 是商购的起始原料。不应该将它们理解为以任何方式来限制本发明。
[0106] 代表性的实施例 为了更充分地说明本发明，提供下列实施例，但不应该理解为以任何方式来限制本发 明范围。除非另外指明： 1) 所有的操作都是在室温或环境温度（rt)下进行的，除非另外指明，S卩，在大约 10-30°C的温度范围内； 2) 通常在惰性气氛（氮气或氩气）中、使用商购的无水溶剂进行反应； 3) 使用BiotageInitiator?或CEMExplorer?系统，进行微波反应； 4) 使用旋转蒸发器减压（4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温达到大约40°C; 5) 反应过程由薄层色谱（TLC)和/或串联的高效液相色谱（HPLC)、而后的电喷雾质谱 (MS)，本文称为LCMS进行监测，任何保留时间仅供说明之用； 6) 利用下列技术中的至少一种技术，确定所有最终化合物的结构：MS或质子核磁共 振（1HNMR)光谱，利用下列技术中的至少一种技术，确定纯度：TLC或HPLC; 7) 1HNMR光谱记录在Bruker仪器（400 或 500MHz)上、或VarianUnity或Varian Inova仪器（400、500或600MHz)上，使用指定溶剂；当列出谱线时，NMR数据以主要特征质 子的S值形式、相对于残余溶剂峰（多重性和氢的数目）或内部四甲基硅烷（TMS)的百万 分之一（ppm)给出；所使用的信号形状的常规缩写是：s.单峰；d.双峰（表观的）；t.三 重峰（表观的）；m.多重峰；br.宽峰；等等； 8) MS数据记录在Agilent6110AMSD(与Hewlett-Packard(Agilent1200)HPLC仪 器连接，利用Agilentrev.B. 03. 02软件操作）上，或记录在WatersMicromass设备（与 Hewlett-Packard(Agilent1100)HPLC仪器连接，利用MassLynx/OpenLynx软件进行操 作）上；电喷射离子化用于阳离子（API-ES+)或阴离子（API-ES-)检测；和二极管阵列检 测。LC/MS方法：（LC2M_Low/Med_Positive模式）。LC条件：5-98%CH3CN/H2O+V 0? 1%TFA，1. 25min;流速=1. 5mL/min，UV波长：254nm;柱：WatersXTerra?MSC18 3. 5ym2.Ix20mmIS? ; 9) 用制备反相HPLC纯化化合物，在Gilson281系统上进行，使用XBridgePr印C18IOumOBD(250X19mmi.d.)，用水（10mMNH4HCO3)/ 乙腈梯度（5% 乙腈至 95% 乙腈）进 行洗脱，30mL/min，或使用ShimadzuPRC-ODS(250X20mmi.d.)，用水（10mMNH4HCO3 或0. 05%TFA)/乙腈梯度（5%乙腈至95%乙腈）进行洗脱，30mL/min，或使用Sunfire Pr印C18OBD5um(100X30mm)，用水（10mMNH4HCO3或 0.05%TFA)/乙腈梯度（5% 乙 腈至95%乙腈）进行洗脱，30mL/min，或在Gilson系统上进行，使用YMC-PackProC18 柱（150X20mmi.d.)，用水/乙腈（0. 1%TFA)梯度（5%乙腈至95%乙腈）进行洗脱，20 mL/min，或在Shimadzu系统上进行，使用SunfirePrepC18OBD5um柱（100x30mm i.d.)，用水/乙腈（0? 1%TFA)梯度进行洗脱，50mL/min; 10) 在涂有硅胶的20X20cm玻璃板（从Labpartner,Analtech或E.Merck购买） 上，通过制备性薄层色谱（PTLC)纯化化合物； 11) 在玻璃硅胶柱上进行快速柱色谱，使用200-300目的硅胶（SiO2),或使用 Kieselgel60、0. 063-0. 200mm(Si02)，或在BiotageSiO2柱系统上进行，使用Biotage Horizon和BiotageSP-1 系统；或在TeledyneIscoSi〇j_i上进行，使用CombiFlashRf系 统； 12) 化学符号具有它们的常规含义，也使用下列缩写：h(小时），min(分钟），d(天）， V(体积），w(重量），b.p.(沸点），m.p.(恪点），L(升），mL(毫升），g(克），mg(毫克）， mol(摩尔），mmol(毫摩尔），eq或equiv(当量），IC50 (产生50%最大可能抑制时的摩尔浓 度），EC50(产生50%最大可能效果时的摩尔浓度），yM(微摩尔浓度），nM(纳摩尔浓度）。 [0107] 制备中间体IA
步骤A:合成化合物2 : 在室温下，向化合物1(10.Og，49mmol)的甲醇（250mL)溶液中加入浓硫酸（2mL)， 并将该混合物搅拌2小时。除去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯（200mL)中，用饱和碳 酸氢钠溶液（50mLX3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。除去有机溶剂之后，残余物 不用纯化就用于下一步。
[0108] 步骤B:合成化合物3 : 向化合物 2(10. 7g，49mmol)和NBS(13.Ig，73. 6mmol)的四氯化碳（200mL)溶液 中加入氢溴酸（1. 〇mL)。将该混合物加热至80°C，并搅拌过夜。冷却后，将残余物溶于乙酸 乙酯（200ml)中，用饱和氯化钠水溶液（50mlX3)洗绦，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。 除去有机溶剂之后，残余物不用纯化就用于下一步。
[0109] 步骤C:合成化合物4 : 在室温下，向4-硝基-IH-吲唑（9.6g，58. 8mmol)在乙腈（200ml)中的混合物中加 入碳酸钾（10. 8g，78. 4mmol)，而后加入化合物3(14. 5g，80%，大约39. 2mmol)。将该反 应混合物搅拌4小时。过滤除去沉淀。真空浓缩滤液之后，残余物（4和4'的混合物）不 用纯化就用于下一步。
[0110] 步骤D:合成化合物5和5' ： 在室温下，向混合物4 + 4'（19. 0g，70%，大约35. 0mmol)的甲醇（500ml)溶液中加 入Raney镍（2.0g)。向该混合物中加入三次氢气，然后搅拌一个小时。过滤除去催化剂之 后，真空除去溶剂，得到黄色油。残余混合物（5和5'）不用纯化就用于下一步。
[0111] 步骤E:合成化合物6 : 将化合物 5 + 5'（17. 0g，70%，大约 34. 0mmol)、二碳酸二叔丁酯（8.0g，37. 2mmol) 和叔丁醇（200ml)的混合物加热至80°C，并搅拌过夜。除去溶剂之后，用硅胶色谱纯化残 余物（洗脱液：乙酸乙酯/石油=1:10)，得到纯白色固体6。
[0112] 步骤F:合成中间体IA: 在-78°C，向化合物6(2g，4. 5mmol)的无水四氢呋喃（10ml)和HMPA(2ml)溶液中 加入LiHMDS(4. 5ml，4. 5mmol)。搅拌30分钟之后，在此温度下加入碘乙烷（0.696g，4. 5 mmol)，而后将该反应混合物加热至室温，并再搅拌一个小时。用饱和氯化铵溶液（50mL) 淬灭该混合物，然后加入乙酸乙醋（100ml)，用水（50mlX2)洗绦有机层。用无水硫酸钠 干燥有机层，真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化残余物（洗脱液：乙酸乙酯/石油=1:10)，得 到外消旋的中间体IA白色固体。
[0113] 在AD柱（250mmX50mm，5微米）上分离外消旋的中间体IA，移动相：A:超临 界C02，B:Me0H，A:B=80:20，140ml/min，柱温：38°C。
[0114] 喷嘴压力：100Bar，喷嘴温度：60°C。
[0115] 中间体IA的对映体A的保留时间为3.32分钟，在分析AD柱上（150X4.6mm I.D.，3Mm;柱温：35 度；移动相：甲醇（0? 05%DEA) /CO2，从 5% 至 40% ;流速：2. 5mL/ min) 〇
[0116] 在同一个分析柱上，中间体IA的对映体B的保留时间为4. 67分钟。
[0117] 实施例1 N-(1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A、B、(^D)
在室温下，向2-(4-溴苯基）乙酸（38. 0g，177mmol)的甲醇（500ml)溶液中加入浓 硫酸（7.2ml)，并将该混合物搅拌2小时。除去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯（300mL) 中，用饱和碳酸氢钠溶液（50mLX3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。除去有机溶剂 之后，粗品不用纯化就用于下一步。
[0119] 步骤B: 2-溴-2-(4-溴苯基）乙酸甲酯
向步骤A的2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（40g，176mmol)和NBS(34. 5g，194mmol)的CC14(500ml)溶液中加入AIBN(2.89g，17.6mmol)。然后，将该混合物加热至80°C过夜。 冷却至室温后，真空浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙酯（300mL)中，用盐水（50mLx 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将有机物减压浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就 在下一步中使用。
[0120] 步骤C: 2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）乙酸甲酯和2-(4-溴苯 基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-2-基）乙酸甲酯
在0°C，向4-硝基-IH-吲唑（5g，31mmol)和碳酸钾（10. 7g，77. 5mmol)的无水 乙腈（80ml)混合物中加入上面步骤B的2-溴-2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（8.44g，37. 2 mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去碳酸钾，并减压除去乙腈。将残余物 用水（20mL)稀释，并用乙酸乙酯（30mLX3)提取。用无水硫酸镁干燥合并的有机物，过 滤，减压浓缩，得到粗品，用硅胶柱色谱纯化（PE/EA=S/ 1)，得到标题混合物。LC/MSOs/ z): 392.0 [M+1]。
[0121] 步骤D: 2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）丁酸甲酯
在-78°C，向含有上面步骤C的产物（4g，10. 3mmol)的THF(40ml)和HMPA(10ml) 的溶液中加入LiHMDS(30. 9ml，30. 9mmol，lM，在THF中）。在-78°C下搅拌30分钟之后， 将EtI(4.8g，30. 9mmol)加入到该混合物中。然后，将得到的混合物逐渐地加热至室温， 用饱和氯化铵水溶液（30ml)淬灭，并用乙酸乙酯（30mlX3)提取。将合并的有机物用 水（15ml)和盐水（15ml)洗绦，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得到的粗品用 硅胶柱色谱纯化（PE/EA=30 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 418. 0[M+1]。
[0122] 步骤E: 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-溴苯基）丁酸甲酯
在室温下，向上面步骤D的2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）丁酸甲酯 (2.04g，4. 9mmol)的EA(30ml)溶液中加入10%Pt/C(200mg)。将该混合物脱气三个 次，并用氢气反填充，而后在室温下、在氢气氛围中搅拌1小时。过滤除去固体，真空浓缩滤 液，得到粗品标题化合物，其不用纯化就可用于下一步。LC/MS〇?/z) : 386. 9[M+1]。
[0123] 步骤F: 2-(4-溴苯基）-2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH_吲唑-1-基）丁酸甲酯
将上面步骤E的2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-溴苯基）丁酸甲酯（1.85g， 4.78mmol)和Boc20(2.06g，9.56mmol)在t-Bu0H(20ml)中的混合物加热至 80°C过夜。 蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化（PE/EA=5 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 488. 0[M+1]。
[0124] 步骤G: 1-(2-(4-溴苯基）-1-羟基丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（对映体A和B)
在〇°C，向上面步骤F的2- (4-溴苯基）-2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基） 丁酸甲酯（1.4g，2.87mmol)的THF(20ml)溶液中加入LiBH4(631mg，28.7mmol)。将该 反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物小心地用饱和氯化铵水溶液（20ml)淬灭，并 用乙酸乙醋（30mlX3)提取。用盐水（20ml)洗绦合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过 滤，真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS(m/z): 460.0[M+1]。用制备手性SCF(柱：1C，移动 相：SCF(2.4ml/min)/Me0H(0. 1%DEA，0.6ml/min)，柱温：39.3°C)拆分外消旋的 产物，得到对映体A(Rt=5. 39分钟）和对映体B(Rt=6. 16分钟）。
[0125] 步骤H: 1-(2-(4-溴苯基）-1_羟基丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（对映体B)
在0°C，向1- (2- (4-溴苯基）-1-羟基丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯 (360mg，0. 78mmol，对映体B)的DCM(20ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂（992mg，2. 34 mmol)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，并过滤该悬浮液。将滤液用水（20ml)和盐水 (20ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗品，用硅胶柱色谱纯化（PE /EA=5 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 458.0[M+1]。
[0126] 步骤I:I-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（非对映体C和D)
在0 °C，向上面步骤H的1- (2- (4-溴苯基）-1-氧代丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基 甲酸叔丁基醋（对映体B) (274mg，0. 6mmol)的无水四氢呋喃（15ml)溶液中加入甲基溴 化镁（0. 8ml，2. 4mmol，3M，在醚中）。搅拌1小时之后，将该反应用饱和氯化铵水溶液（10 ml)淬灭，并用乙酸乙酯（10mlX3)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗绦，用无水 MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化残余物（PE/EA=5 / 1)，得到标题化合物。 LC/MS(?/z): 476[M+1]。
[0127] 步骤J: 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-3-(4-溴苯基）戊-2-醇（非对映体C 和D)
在0°C，将三氟乙酸（3ml)快速逐滴加入到上面步骤I的1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基 戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（非对映体C和D) (240mg，0.51mmol)的 DCM(12ml)搅拌溶液中。搅拌1小时之后，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭该反应， 而后用乙酸乙酯（10mlX2)提取。用盐水（15ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤， 真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS〇b/z): 373.8[M+1]。
[0128] 步骤K:N-(I-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺 (非对映体C和D)(化合物1和2)
在0°C，将甲磺酰氯（66mg，0. 58mmol)加入到上面步骤J的3-(4-氨基-IH-口引 唑-1-基）-3-(4-溴苯基）戊-2-醇（非对映体C和D) (178mg，0.48mmol)和4-甲基 吗啉（96mg，0.96 mmol)的DCM(K)ml)搅拌溶液中。搅拌30分钟之后，将额外部分的甲 磺酰氯（44mg，0.38mmol)加入到该混合物中。将该反应混合物在DCM和饱和氯化铵水 溶液之间分配。分离各层，并将水层用DCM(10mLx2)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化残余物（PE/EA=2 / 1)，得到 标题化合物。LC/MS(?/z): 452. 0[M+1]。用制备手性SCF(柱：AS-H，移动相：SCF(2. 25 ml/min)/MeOH(0.75ml/min)，柱温：40. 5°C)拆分非对映体的混合物，得到非对映体 C(Rt=4. 34分钟）和对映体D(Rt=5. 4分钟）。
[0129] 非对映体C(化合物I) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 27 (s, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7. 42(d, ^8. 4Hz, 2H),7. 12(d, ^7. 6Hz, 1H),7. 01-7. 07 (m, 3H),6. 34(d, ^8. 0Hz, 1H), 5. 13-5. 18 (m, 1H),4. 33 (br, 1H),3. 12(s, 3H),2. 44-2. 51 (m, 2H), I. 05 (d,岁6.8Hz, 3H), 0.47 (t,岁7.2Hz, 3H)。非对映体D(化合物 2) : 1HNMrGOO MHz,CDCl3)S8.26 (s, 1H), 7.46 (d,岁8.4Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d,岁7.6 Hz, 1H), 7. 00-7. 05 (m, 3H),6. 25 (d, ^8. 4Hz, 1H),4. 77-4. 82 (m, 1H),3. 12(s, 3H), 2. 69-2. 76 (m, 1H),2. 47-2. 52 (m, 1H),1.00(d, ^6. 4Hz, 3H),0. 66 (t, ^7.6 Hz, 3H)〇
[0130] 使用实施例I步骤H至K描述的方法，但使用步骤G的对映体A，分别制备表I的 化合物3和4。对于化合物3,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：0J-H，Rt=4. 04分钟。 对于化合物4,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：0J-H，Rt=6.08分钟。
[0131] 使用实施例1步骤I至K描述的方法，但使用乙基溴化镁代替甲基溴化镁，分别制 备表1的化合物5和6。对于化合物5,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：IC，Rt=2. 15 分钟。对于化合物6,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：IC，Rt=3. 78分钟。
[0132] 使用实施例1步骤H至K描述的方法，但在步骤I中使用步骤G的对映体A，用乙基 溴化镁代替甲基溴化镁，分别制备表1的化合物7和8。对于化合物7,使用下列最终手性分 离条件：SCF，柱：AD-H，Rt=3. 2分钟。对于化合物8,使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AD-H，Rt=5. 72 分钟。
[0133] 化合物2在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物2在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物2的PK特性如下所示：
[0136] 实施例2 N-(I-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非 对映体A和B)(化合物9和10)
步骤A: 1-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-lH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基酯（对映体A)
在室温下，向2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（中间体IA，对映体A)(lg，2. 09mmol)的2mlTHF溶液中加入乙基锂（8ml， 10. 48mol，I. 3M，在醚中）。将该混合物在室温下搅拌1. 5小时，用饱和氯化铵（10ml)淬 灭，并用乙酸乙酯（20mlX3)提取。用盐水（10mL)洗涤合并的有机物，用无水硫酸钠 干燥，过滤，真空浓缩，提供粗品，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。LC/MS〇?/z): 476. 2[M+1]。
[0137] 步骤B: 4-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-酮（对 映体A)
将上面步骤A的4- (4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4- (4-(三氟甲基）苯基）己-3-酮 (对映体A) (400mg，0.84mmol)的HCl/MeOH(5ml)溶液在(TC下搅拌3小时。真空除去 挥发物，提供标题产物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 376. 1[M+1]。
[0138] 步骤C:N-(I-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（对映体A)
在0°C，将甲磺酰氯（78mg，0.68mmol)加入到上面步骤B的4-(4-氨基-IH-口引 挫_1_基）(4-(三氣甲基）苯基）己-3-酬（对映体A) (200mg，0? 53mmol)和4-甲 基吗啉（68mg，0.68mmol)的DCM(5ml)搅拌溶液中。搅拌30分钟之后，将该混合物升温 至室温，并再搅拌3小时。将该反应混合物用DCM(K)ml)和饱和氯化铵水溶液（10ml)稀 释。分离各层，并将水层用DCM(K)mLX3)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物（PE:EA=2:1)，得到标题化 合物。LC/MS(?/z): 454.1 [M+1]。
[0139] 步骤D:N-(1-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（非对映体A和B)
在〇°C，向上面步骤C的N- (1- (4-氧代-3- (4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（对映体A) (150mg，0.33mmol)的THF(5ml)溶液中加入NaBH4 (60 mg，1.58mmol)。在0°C搅拌30分钟之后，将该混合物升温至室温，并再搅拌2小时。用 饱和氯化铵水溶液（10ml)淬灭该反应，并用DCM(K)mLX3)提取。用盐水（10mL)洗 涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到非对映体 A(Rt(LCMS:TFA)=1.77 分钟）和非对映体B(Rt(LCMS:TFA)=1.80 分钟）。LC/MS(?/z): 456. 1[M+1]。
[0142] 化合物9在许多动物种类的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物9在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物9的PK特性如下所示：
[0145] 实施例3 N-(1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（对 映体A)(化合物11)
步骤A: 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲酯（对映体A)
在O°C，将三氟乙酸（4ml)快速逐滴加入到2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH-吲 唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲酯（中间体IA，对映体A) (0.95g，2mmol)的 DCM(K)ml)搅拌溶液中。搅拌1小时之后，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭该反应， 而后用醚提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标 题化合物。LC/MS(?/z): 378. 0[M+1]。
[0146] 步骤B: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 酸甲酯（对映体A)
在0 °C，将甲横酰氯（0. 23g，2mmol)加入到上面步骤A的2- (4-氨基-IH- 口引 挫-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲醋（对映体A) (0? 6g，I. 6mmol)和4-甲基 吗啉（0.25g，2. 5mmol)的DCM(8ml)搅拌溶液中。30分钟之后，将额外部分的甲磺酰氯 (0.llg，lmmol)加入到该混合物中。将得到的混合物再搅拌1小时，并用DCM和饱和氯化 铵水溶液稀释。分离各层，并将水层用DCM提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物（PE:EA=2:1)，得到标题化合物。LC/ MS(?/z): 456.00[M+1]。
[0147] 步骤C:N-(l-(l_羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH_吲唑-4-基） 甲磺酰胺（对映体A)
在-78°C，向上面步骤B的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（对映体A) (0? 5g，I.Immol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入氢化铝 锂溶液（1. 4ml，I. 4mmol，1M，在THF中）。将该反应混合物在-78°C搅拌0. 5小时。监测 TLC和LCMS，确定反应完成时间，然后在冰浴冷却下，将3MHCl溶液小心地加入到该反应混 合物中，调节PH值至2~3。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的 有机层，用无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，并真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余 物（PE:EA=2:1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z) : 428. 00[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)S 8. 17(s, 1H), 7. 51(d, ^8. 0Hz, 2H), 7. 15(d, ^8. 0Hz, 2H), 7. 01-7. 08 (m, 3H), 6. 37(d, ^8. 0Hz, 1H), 4. 46 (d, ^12. 4Hz, 1H), 4. 03 (d, ^12. 4Hz, 1H), 3. 06 (s, 3H)，2.51-2.54(m，2H)，0.59(t，^7.6Hz，3H)。
[0148]实施例4 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-I-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰胺（对映体A)(化合物12)
步骤A: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸 (对映体A)
将实施例3的步骤B的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基） 苯基）丁酸甲醋（对映体A) (250mg，0? 54mmol)和LiOH水溶液（0? 54ml，I. 62mmol, 3M，在水中）的THF(2ml)溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物用IMHCl(I. 7ml)酸化， 并用DCM(K)mlX2)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真 空浓缩，提供标题产物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 442. 1[M+1]。 [0149]步骤B: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 酰胺（对映体A)
在室温下，向上面步骤A的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸（对映体A) (100mg，0.23mmol)、HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(76. 5 mg，0.4mmol)的 6mlDMF溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（52mg，0.4mmol)。30 分钟之后，将氯化铵加入到该混合物中，并搅拌8小时。将该反应混合物接纳在水中，并用 DCM(K)mLX2)提取。用盐水（10mL)洗绦合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓 缩。用制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 441. 1[M+1]:HNMR(400MHz, CDCl3)S8.31(s，lH)，7.58(d，^8.8Hz，2H)，7.52(d，^8.0Hz，2H)，7.24(br， 1H), 7. 14-7. 15 (m, 2H), 6. 92 (br, 1H) 6. 52-6. 55 (m, 1H), 5. 67 (br, 1H), 3. 13(s, 3H), 2. 97-3. 02 (m, 1H), 2. 68-2. 73 (m, 1H), 0? 86 (t,岁7. 2Hz, 3H)。
[0150] 实施例5 N-(I-(3-(4-氰基苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺
步骤A: 2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH-吲唑-1-基）-2-(4-氯苯基）丁酸甲酯，对映 体A
使用实施例1的步骤A至F所描述的方法，但从2-(4-氯苯基）乙酸开始，提供标题 化合物的外消旋体。在AD-H柱上拆分该外消旋体，使用SCF色谱：A:C02,B:MeOH， A:B=80:20,L0mL/min，38. 3°C;对映体A:Rt=3. 71 分钟，对映体B:Rt=4. 73 分钟。
[0151] 步骤B:N-{1-[3-(4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基]-IH-吲唑-4-基甲磺酰胺，非 对映体A
使用实施例1的步骤G至K所描述的方法，但从上面步骤A的2-(4-(叔丁氧羰基氨 基）-m-吲唑-1-基）-2-(4-氯苯基）丁酸甲酯（对映体A)开始，获得标题化合物的非对映 体的混合物。在IC柱上分离单一非对映体，使用SCF色谱：A:C02，B:Me0H，A:B=70:30， I.OmL/min，40°C;对映体A:Rt=6. 39 分钟，对映体B:Rt=ll. 71 分钟。
[0152] 步骤C:N-(1-(3-(4-氰基苯基）-2_羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺，非对映体A(化合物13)
在氮气氛围中，向上面步骤B的N-(l-(-3-(4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A) (304mg，0.745mmol)的无水DMA(4.0ml)溶液中加 入氰化锌（96mg，0.82mmol)、锌粉（56mg，0.820mmol，50微米）和氯（2-二环己基膦 基-2'，4'，6' -二异丙基 _1，1' -联苯）[2_ (2' -氛基 _1，1' -联苯）]钮（II) (29. 3mg0? 037 mmol)，并将该悬浮液在130°C下搅拌2. 5小时。将该混合物冷却至室温，用4ml50%MeCN /水稀释，通过0.45微米过滤器过滤，用反相C-18HPLC色谱纯化。冷冻干燥，得到标题化 合物的白色冷冻干燥物。LC/MSm/z=399.4[M+Na] +。IP(nM)=225。
[0153] 使用上述方法，但在步骤C中，用N-{I- [3- (4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基]-IH-吲 唑-4-基甲磺酰胺（非对映体B)替代，提供N-(l-(3-(4-氰基苯基）-2-羟基 戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体B(化合物14)。IP(nM) =343。
[0154] 实施例6 N- (1- (-3- (4-氰基苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体A(化合物15)
向N-(1-(-3-(4-溴苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体C)(上面实施例1所述的化合物5) (11. 4mg，0. 024mmol)的无水DMA(0. 20ml)溶液中加 入氰化锌（3.16mg，0.027mmol)、锌粉（1.75mg，0.820mmol，50 微米）和氯（2-二环己 基勝基 _2'，4'，6' -二异丙基 _1，1' -联苯）[2_ (2' -氛基 _1，1' -联苯）]钮（II) (1. 92mg 0.037mmol)，并将该悬浮液在120°C下、在氮气氛围中搅拌0.5小时。将该混合物冷却至 室温，用Iml50%MeCN/水稀释，通过0.45微米过滤器过滤，并用反相C-18HPLC色谱纯 化。冷冻干燥，得到标题化合物的白色冷冻干燥物。LC/MSm/z=413. 5[M+1]+。IP(nM)=56。
[0155] 使用上述方法，但用N- (I- (-3- (4-溴苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（非对映体D)(上面实施例1所述的化合物6)替代，提供N-(1-(-3-(4-氰基苯 基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体B(化合物16)。IP(nM) =48。[0156]实施例7 按照与实施例1至6所描述方法类似的方法，但替换为合适的起始原料，制备下列化合 物：
[0157] 按照与实施例1至6所描述方法类似的方法，但替换为合适的起始原料，制备下列 化合物： 表6
[0158] 实施例8 N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体A和B)(化合物31和32)
在室温下，向2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸（10.0 g，49 mmol)的甲醇（250 ml)溶液 中加入浓硫酸（2 ml)。搅拌2小时之后，减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯（200 mL) 中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液（30 mL X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩， 得到粗品标题产物，其不用纯化就用于下一步。
[0159] 步骤B : 2-溴-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯
在室温下，向2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯（10.7 g，49 mmol)和NBS(13.1 g， 73. 6 mmol)的苯（200 ml)溶液中加入AIBN(0. 8 g，0. 49 mmol)。然后，将该混合物加热至 80°C，并搅拌过夜。冷却至室温后，真空除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯（200 mL)中。 将有机相用盐水（30 mL X 3)洗绦，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物 (硅胶：200-300目；洗脱液：5%乙酸乙酯/己烷），得到纯产物。
[0160] 步骤C : 5_氣_2_甲基_1，3_二硝基苯
在大约-5°C至大约0°C，将4-氟-1-甲基-2-硝基苯（35 g，226 mmol)溶于发烟硫酸 (122 ml)中。在大约-5°C至大约0°C下，用45分钟的时间将发烟硫酸（61 ml)和发烟硝酸 (20 ml)的混合物逐滴加入到上述溶液中。加入完成之后，将该反应混合物在室温下搅拌3 小时。将该反应混合物倒入冰（300 g)中，并用二氯甲烷（200 mL X 3)提取。将合并的有 机层用水（200 ml)和盐水（100 ml)洗绦，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品， 用柱色谱纯化（硅胶：100-200目；洗脱液：2%乙酸乙酯/己烷），得到纯的化合物。
[0161] 步骤D : 5_氣_2_甲基_3_硝基苯胺
将5-氟-2-甲基-1，3-二硝基苯（8. I g，40. 5 mmol)的乙醇（130 ml)溶液用硫化 钠九水合物（16. 39 g，68 mmol)水溶液（90 ml)逐滴处理。将该混合物在室温下搅拌2. 5 小时，然后用水（500 mL)稀释，并用乙酸乙酯（500 mL X 4)提取。用硫酸钠干燥合并的 提取物，过滤，减压蒸发。用硅胶快速色谱纯化残余物，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到 5_氟-2-甲基-3-硝基苯胺的固体。
[0162] 步骤E : 6-氟-4-硝基-IH-B引挫
在〇°C，向5-氟-2-甲基-3-硝基苯胺（3 g，17 mmol)的冰醋酸（100 ml)和水（15 ml)溶液中逐滴加入亚硝酸钠（3 g，43. 5 mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时。 起始原料耗尽之后，减压除去乙酸。将粗品溶于乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤，得到标题化 合物。LC/MS(?/z) : 182. 3[M+1]。
[0163] 步骤F : 2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲 酯和2-(6-氟-4-硝基-2H-吲唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯
在〇°C，向6-氟-4-硝基-lH-吲挫（2 g，11 mmol)和碳酸钾（3 g，22 mmol)的无水 乙腈（20 ml)溶液中加入2-溴-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯（3.9 g，13. 2 mmol)。 然后，将该混合物在室温下搅拌3小时。滤出碳酸钾，并减压除去乙腈。将残余物用水（20 mL)稀释，并用乙酸乙酯（30 mL X 3)提取。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压 浓缩，获得粗品，用柱色谱纯化（硅胶：300-400目；洗脱液：10%乙酸乙酯/己烷），得到 标题产物的混合物。LC/MS(?/z): 398. 2[M+1]。
[0164] 步骤G : 2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯
在-78°C，向含有前述步骤产物的混合物（0. 5 g，I. 3 mmol)的THF(10 ml)和HMPA(2. 5 ml)溶液中加入LiHMDS (3.9 ml，3.9 mmol，1M，在THF中）。搅拌30分钟之后，将EtI (2 g， 12.8 mmol)加入到该混合物中。然后，将得到的混合物在0°C下再搅拌2小时，加入饱和氯 化铵水溶液（20 mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯（30 mL X 3)提取。用水和盐水洗涤合并的 有机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱 液：10%乙酸乙酯/己烷），得到纯的标题化合物。LC/MS (?/z) : 426. I [M+1]。用制备手性 SCF(柱：AD-H，移动相：SCF(2.7 ml / min)/ IPA :己烷（1:5,0. 1% DEA，0.3 ml / min)， 柱温：39. 6°C )拆分外消旋的产物，得到对映体A (Rt=3. 09分钟）和对映体B (Rt=3. 65分 钟
[0165] 步骤H : 2-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯（对映体A)
在室温下，向2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 醋（I g，2. 4 mmol，对映体A)的MeOH(20 ml)溶液中加入Raney镍（0.1 g)。将该混合物 脱气，并用氢气反填充（重复三次），然后将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，真 空浓缩滤液，得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS(?/z): 396. 1[M+1]。
[0166] 步骤I : 2-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁酸甲酯（对映体A)
向上面步骤H的2-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸 甲酯（对映体 A) (2.5 g，6. 3 mmol)的无水 DCM(30 ml)溶液中加入 Et3N(l. 3 g，13 mmol) 和TrCl (I. 9 g，6. 8 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液（30 ml)淬灭，并用乙酸乙醋（30 ml X 3)提取。用水和盐水洗绦合并的有机物，用无水Na2SO4 干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱液： 10%乙酸乙酯/ 己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z): 638. 0[M+1]。
[0167] 步骤J : 2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯 基）丁 -1-醇（对映体A)
在0 °C，向上面步骤I的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁酸甲醋（对映体A) (I. 6 g，2. 5 mmol)的无水四氢呋喃（50 ml)溶液中 加入LiBH4 (0. 17 g，7. 7 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，小心地用饱和氯化铵水 溶液（15 ml)淬灭，并用乙酸乙酯（30 ml X 3)提取。用水和盐水（15 mL)洗涤合并的有 机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱 液：5%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z) : 610. 2[M+1]。
[0168] 步骤K : 2-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁醛（对映体A)
在室温下，向上面步骤J的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁-1-醇（对映体A) (2. 3 g，3. 8 mmol)的无水二甲亚砜（50 ml)溶液中 加入1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮-1-羟基-1-氧化物（2. 64 g，9. I mmol)。将该混合物在室温 下搅拌过夜，并在乙酸乙酯（50 ml)和水（20 ml)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸 乙酯（20 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL X 3)洗绦，用无水Na2SO4干燥，过 滤，真空浓缩，得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS〇/z): 608. 3[M+1]。
[0169] 步骤L : 3- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-3- (4-(三氟甲基）苯 基）戊-2-醇（非对映体A和B)
在0 °C，向上面步骤K的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁醛（I. 0 g，L 6 mmol)(对映体A)的无水四氢呋喃（10 ml)溶液中加入 甲基溴化镁（I. I ml，3. 3 mmol，3M，在醚中）。将该混合物在0°C下再搅拌1小时，加入饱和 氯化按水溶液（10 mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯（20 mL X 3)提取。用水和盐水（10 mL) 洗涤合并的有机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品，其不用纯化就用于下一 步。LC/MS(?/z): 624.0 [M+1]。
[0170] 步骤M : 3-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-2-醇 (非对映体A和B)
将上面步骤L的3-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基） 苯基）戊-2-醇（非对映体A和B) (1.9 g，3 mmol)和4N HCl /MeOH (30 ml)的混合物在 室温下搅拌1小时。然后，用饱和NaHC03溶液中和该反应混合物，并减压除去挥发物。将 残余物用水（15 mL)和乙酸乙酯（30 mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯（20 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL X 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱液：20%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物。 LC/MS(?/z): 381.9[M+1]。
[0171] 步骤N : N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基）-N-(甲磺酰基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
在0 °C，向上面步骤M的3- (4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-3- (4-(三氟甲基）苯 基）戊-2-醇（非对映体 A 和 B) (0? 9 g，2. 4 mmol)和 Et3N (0? 73 g，7. 2 mmol)的无水二 氯甲烷（20 ml)溶液中加入Ms20(l. 2 g，7 mmol)。将该混合物在0°C下搅拌1小时，然后 在二氯甲烷（20 ml)和饱和氯化铵水溶液（10 ml)之间分配。分离有机层，并将水层用二 氯甲烷（15 mL X 2)提取。用盐水（10 mL)洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS〇b/z): 538. 0[M+1]。
[0172] 步骤0 : N-(6_氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH_吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
将上面步骤N的N- (6-氟-1- (2-羟基-3- (4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）-N-(甲磺酰基）甲磺酰胺（非对映体A和B) (0? 85 g，1. 58 mmol)和NaOH(127 mg，3.2 mmol)在MeOH(K) ml)和水（I ml)中的混合物回流24小时。然后，减压除去挥 发物，并将残余物溶于饱和氯化铵水溶液（20 mL)和DCM(20 mL)中。分离有机层，并将水 层用二氯甲烷（10 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水Na2S04干 燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化所得到的粗品（硅胶：300-400目；洗脱液：20%乙 酸乙酯 / 己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z): 459. 8[M+1]。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8 8. 15(s, 1H), 7. 59(d, /=8.0 Hz, 2H), 7. 28(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98 (d, /-13.6 Hz, 1H), 5.91(d, /=8.8 Hz, 1H), 5. 17(s, 1H),4. 24(s, 1H),3. 17(d, /二2.0取，311)，2.52-2.46(111，211)，1.04((1，/=6.4取，311)，0.53-0.49(111，211)。用制备手性 SCF(柱：IB，移动相：SCF(2.1 ml / min)/ Me0H(0.1% DEA，0.9 ml / min)， 柱温：38. 1°C )拆分非对映体的混合物，得到非对映体A(Rt=2. 33分钟）和非对映体 B (Rt=3. 7 分钟）。
[0173] 非对映体 A (化合物 31) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 8. 19 (s, 1H), 7.61 (d， ^8.0 Hz, 2H), 7. 25-7. 26 (m, 2H),6. 96-6. 99 (m, 1H),5. 85(d, /=9.2 Hz, 1H), 5. 08(br, 1H), 4. 82-4. 85 (m, 1H),3. 17(s, 3H),2. 75-2. 81 (m, 1H),2. 48-2. 54 (m, lH)，1.0(d，^6.0Hz，3H)，0.7(t，^7.6Hz，3H)。
[0174] 非对映体 B(化合物 32) : 1H NMR(400 MHz, DMSO) S 8. 79(br, 1H), 8. 24(s, 1H),7. 69 (d, ^8. 4 Hz, 2H),7. 42 (d, ^8. 4 Hz, 2H), 6. 62 (m, 1H), 5. 46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5. 01-5. 05 (m, 1H),4. 84-4. 85 (m, 1H),2. 9(s, 3H),2. 55-2. 58 (m, 1H), 2.35-2.41(m，lH)，0.85(d，^6.8Hz，3H)，0.49(t，^7.6Hz，3H)。
[0175] 化合物31在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出极好的代谢稳定性。另 外，化合物31在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物31在大鼠中的PK特性如下所示：
[0178]实施例9 N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体C和D)(化合物33和34) 使用实施例1的步骤H至0所描述的方法，但从步骤G的对映体B开始，分别制备非 对映体C和D (表7中的化合物33和34)。对于化合物33和34,使用下列手性分离条件： 柱：AD-H，移动相：SCF(2. I ml / min)/ Me0H(0. 1% DEA，0.9 ml / min)，柱温：39.9。〇。 化合物33 : Rt=L 62分钟；化合物34 : Rt=2. 7分钟。
N-(I-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C和D)(化合物35和36)
步骤A : 2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2-(4-(三氟甲基） 苯基）丁酸甲酯
在室温下，向2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯基）乙 酸甲酯（2 g，4. 45 mmol，在制备中间体IA期间的前体化合物6)的NMP(5 ml)溶液中加入 Cs2CO3 (2. 9 g，8. 9 mmol)和 2-溴-1，1-二氟乙烷（I. 3 g，8. 9 mmol)。将该反应混合物在 70°C、在丽下搅拌2小时，而后用水（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取， 并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用柱 色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯=20/ 1)，得到目标产物。LC/MS(?/z) : 514. 1[M+1]。用制备 手性 SCF(柱：OJ-H，移动相：SCF(2.55 ml / min)/ IPA:Me0H(l:9,0. 1% DEA，0.45 ml / min)，柱温：40°C )拆分外消旋的产物，得到对映体A (Rt=L 87分钟）和对映体B (Rt=2. 5 分钟）。
[0180] 步骤B : 1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（对映体B)
在室温下，向2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（200 mg，0. 39 mmol，上面步骤A的对映体B)的Me0H(5 ml)溶液中加 入NaBH4 (148 mg，3. 9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶 液（20 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步 中使用。LC/MS (?/z) : 486. 2 [M+1]。
[0181] 步骤C : 1-(4,4-二氟-1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（对映体B)
在室温下，向步骤B的1-(4, 4-二氟-1-羟基_2_ (4-(二氟甲基）苯基） 丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（270 mg，0.56 mmol)的DCM(4 ml)溶液中 加入戴斯-马丁氧化剂（472 mg，l. I mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用 饱和NH4Cl溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物 用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用柱色谱纯化（石油醚 / 乙酸乙酯=20/ 1)，得到目标产物。LC/MS (?/z) : 484. I [M+1]。
[0182] 步骤D : 1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH_吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（非对映体）
在0°C，向1-(4,4-二氟-1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲唑-4-基 氨基甲酸叔丁基酯（130 mg，0. 269 mmol)的 THF(2 ml)溶液中加入 CH3MgBr(0. 2 ml，0. 6 mmol，3M，在THF中）。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化。LC/MS 〇?/z): 500. 2[M+1]。
[0183] 步骤E : 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）_5, 5-二氟-3-(4-(三氟甲基）苯基） 戊-2-醇（非对映体）
在室温下，向1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（120 mg，0. 24 mmol)的Me0H(5 ml)溶液中加入4N HCl / Me0H(5 ml)。在室温下搅拌2小时之后，真空浓缩挥发物，得到标题化合物，不用进一步纯 化。LC/MS(?/z) : 400. 2[M+1]。
[0184] 步骤F : N-(1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体C和D)(化合物35和36)
在室温下，向3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-5, 5-二氟-3-(4-(三氟甲基）苯基） 戊-2-醇（120 11^，0.30臟〇1)的0〇1(10 1111)溶液中加入^湿(60 11^，0.6臟〇1)和]\^(：1(69 mg，0. 6 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)淬灭。 将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物（移动相：乙腈/水（10 mM NH4HCO3)), 得到标题产物的白色固体。LC/MS(?/z): 478. 1[M+1]。用制备手性SCF(柱：OD-H，移动 相：C02(2.75 ml / min)/ Me0H(0. 1% DEA，0. 25 ml / min)，柱温：40°C )拆分非对映体 的产物，得到非对映体C (Rt=2. 59分钟）和非对映体D (Rt=3. 66分钟）。
[0185] 非对映体 C(化合物 35) : 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) S 8.42 (s, 1H)， 7. 63-7. 61 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 26-7. 25 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 7. 08-7. 06 (m, 1H), 6.45-6. 14 (m,M),4. 49-4. 81 (m, 1H), , 3. 25-3. 11 (m, 5H), 1. 05-1. 02 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0186] 非对映体 D(化合物 36) : 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) S 8.43 (s, 1H), 7. 63-7. 60 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 29-7. 27 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7. 17-7. 15 (m, 1H), 7. 11-7. 07 (m, 1H), 6. 20-6. 17 (d, ^8. 4 Hz, 1H),5. 23-5. 22 (m, 2H),3. 12(s, 3H),3. 08-3. 02 (m, 2H), I. 10-1. 09 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0187] 实施例11 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)(化合物37和38)
使用实施例10的步骤B~F所描述的方法，但从步骤A的对映体A开始，分别制备表 8中的化合物37和38。对于化合物37 (非对映体A)，使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AS-H，Rt=2. 93分钟。对于化合物38(非对映体B)，使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AS-H，Rt=3. 35 分钟。
[0188] 非对映体 A(化合物 37) : 1H NMR(400 MHz, CDCl3) S 8.42 (s, 1H)， 7. 63-7. 60 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 29-7. 27 (d, ^8.0 Hz, 2H),7. 18-7. 15 (m, 1H), 7. 12-7. 08 (m, 1H),6. 20-6. 18 (d, ^8. 4 Hz, 1H),5. 32-5. 18 (m, 2H),3. 05 (s, 3H),3. 09-3. 02 (m, 2H), I. 10-1. 096 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0189]非对映体B(化合物38):1H NMR(400 MHz, CDCl3) S 8.42 (s, 1H), 7. 59-7. 57 (d, ^8.0 Hz, 2H),7. 22-7. 20 (d, ^7.6 Hz, 2H),7. 05-7. 70 (m, 2H),6. 97-6. 12 (m, 2H),4. 91-4. 86 (m, 1H), 3. 25-3. 19 (m, 1H), 3. 12-3. 04 (m, 4H), 1. 00-0? 96(d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0190] 实施例12 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C和D)(化合物39和40)
使用实施例10步骤D至F描述的方法，但在步骤D中使用乙基溴化镁代替甲基溴化 镁，分别制备表8中的化合物39和40。对于化合物39,使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：0D-H，Rt=4. 39分钟。对于化合物40,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：OD-H， Rt=5. 44 分钟。
[0191] 非对映体C(化合物 39) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 35 (s, 1H)， 7. 62-7. 60 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 27-7. 25 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 23-7. 03 (m, 2H), 7. 31-7. 203 (m, 2H), 4. 61-4. 58 (d, ^10. 4Hz, 1H), 3. 19-3. 05 (m, 5H), 1.40-1. 36 (m, 1H), 1.21-1. 12 (m, 1H), 0.98-0.95 (t, 3H)。
[0192] 非对映体D(化合物 40) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 38 (s, 1H), 7. 62-7. 60 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 30-7. 28 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 16-7. 09 (m, 2H), 6. 17-6. 15 (d, /=8.4Hz, 1H), 5. 18-5. 17 (m, 1H), 4. 90-4. 87 (d, /=10.4Hz, 1H), 4. 13(s, 1H), 3. 12-2. 96 (m, 5H), 1.62-1. 57 (m, 1H), 1.07-0. 90(t,3H), 0.89-0.86(m, 1H)。
[0193] 实施例13 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)(化合物41和42)
使用实施例10的步骤B至F所描述的方法，但使用步骤A的对映体A，并且在步骤D中 用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，分别制备表8中的化合物41和42。对于化合物41，使用下 列最终手性分离条件：SCF，柱：OD-H，Rt=3. 15分钟。对于化合物42,使用下列最终手性 分离条件：SCF，柱：OD-H，Rt=4. 17分钟。
[0194]化合物35在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物35在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物35的PK特性如下所示：
[0196]实施例14 N-(1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（对映体A)(化合物43)
步骤A : 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯（对映体A)(化合物43)
将2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（102 mg，0.2 mmol，实施例10的步骤A的对映体A)和4NHCl / MeOH(5ml)的 混合物在室温下搅拌1小时。然后，真空浓缩该反应混合物，得到粗品，其不用纯化就用于 下一步。LC/MS(?/z) : 414. 2[M+1]。
[0197] 步骤B : 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（对映体A)
在室温下，向步骤A的2- (4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲基）苯 基）丁酸甲醋（79 mg，0. 19 mmol)的无水二氯甲烧（I. 5 ml)溶液中依次加入4-甲基吗啉 (200 ul，1.88 mmol)和MsCl (21 ul，0.282 mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将该混合物 用冰水（5 ml)淬灭。分离有机层，并将水层用乙酸乙醋（6 mL X 5)提取。用无水Na2SO4 干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用制备TLC纯化残余物（洗脱液：35%乙酸乙酯/石油 醚），得到标题化合物。LC/MS (?/z) : 492. I [M+1]。
[0198]步骤 C:N-(1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（对映体A)
在室温下，向步骤B的4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁酸甲醋（50 mg，0.1 mmol)的甲醇（2 ml)溶液中加入NaBH4(20 mg，0. 51 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用冰饱和的NH4Cl溶液（3 mL)淬灭，真空除 去MeOH，用乙酸乙酯（5 mL X 4)提取水层。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 制备TLC纯化残余物（洗脱液：33%乙酸乙酯/石油醚），得到标题化合物。LC/MS 〇?/z): 464. 1[M+1]。
[0199] 对映体A (化合物 43) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 8. 31 (s, 1H), 7. 63-7. 61 (d， ^8.4 Hz, 2H), 7. 30-7. 26 (d, ^8.3 Hz, 1H), 7. 25-7. 23 (m, 2H), 7. 17-7 . 12 (m, 2H), 6. 38-6. 35 (m, 1H), 6. 10-5. 80 (m, 1H), 4. 45-4. 43 (m, 1H), 4. 30-4. 25 (m, 1H), 4. 10-4. 09 (m, 1H), 3. 18-3. 09 (m, 5H)。
[0200] 实施例15 N-(I-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（对映体B)(化合物44)
使用实施例14的步骤A~C所描述的方法，但在步骤A中从对映体B开始，制备表 8 中的实施例 15。对映体 B : 1H NMR(400 MHz, CDC13)S 8.38(s, 1H), 7.77(s, 1H)， 7. 63-7. 61 (d，岁8.4 Hz, 2H), 7. 28-7. 23 (m，2H), 7. 18-7. 11 (m, 2H), 6. 38-6. 35 (d， /=8 Hz, 1H)，5. 93 (m, 1H)，4. 43 (m, 3H)，3. 18-3. 09 (m, 5H)。 M9
[0201] 实施例16
4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体B)(化合物45)
步骤A : 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁酸（对映体A)
在室温下，向实施例14的步骤B的4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲 挫-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲醋（300 mg，0.61 mmol)/Me0H(5 ml)中加入 LiOH (128 mg，3. 05 mmol)和水（I ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将pH值 调节至4。将水层用乙酸乙醋（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗绦， 用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到目标化合物，其不用进一步纯化就用于下一步。LC/MSOs/z): 478. 2[M+1]。
[0202] 步骤B : 4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲 基）苯基）丁酰胺（对映体B)
向4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯基）丁 酸（240 mg，0.50 mmol)的 DMF (2 ml)溶液中加入 DIPEA (129 mg，I mmol)、HATU (380 mg，I mmol)和NH4Cl (535 mg，10. 0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaCl 溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机层用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品油（移动相：乙腈/水（10 mM NH4HCO3))，得到目标化合物。LC/MS (?/z) : 477. 2 [M+1] 〇
[0203]对映体 B:1HNMR(400MHz,CDCl3)S7. 40-7. 35(m,5H), 7. 20-7. 18(m,2H)， 7. 06-7. 02 (m, 1H), 6. 79-6. 78 (d, ^3.6Hz, 1H), 6. 63-6. 62 (d,J=A. AHz, 1H), 5. 58-5. 57 (m, 3H), 3. 30-3. 08 (m, 2H), 3. 04 (s, 3H) 〇
[0204] 实施例17 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体A)(化合物46)
使用实施例14的步骤A~B和实施例16的步骤A~B所描述的方法，但在实施例14 的步骤A中从实施例10的步骤A的对映体B开始，制备表9中的化合物46。
[0205]对映体 B:1HNMR(400MHz,CDCl3)S7.40-7. 35(m,4H), 7. 26(m,1H)， 7. 27-7. 26 (d, /=4Hz, 1H), 7. 20-7. 18 (d, /=5.6Hz, 1H), 7. 05-7. 02 (m, 1H), 6. 80-6. 79 (s, 1H), 6. 63-6. 62 (d, ^6. 4Hz, 1H), 5. 94(s, 1H), 5. 82-5. 60 (m, 2H), 3.29-3.13(m, 2H), 3.05(s, 3H)〇
[0206]化合物46在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物46在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物46的PK特性如下所示：
[0208]实施例18 N-(1-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)
步骤A : 1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基酯
在室温下，向2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（中间体从，对映体幻（2〇〇11^，0.42臟〇1)的1'册(5 1111)溶液中加入1^8114(0.63 ml，1. 25 mmol，2M，在THF中）。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶 液（20 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将有机相用盐水（10 mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/ MS{m/z): 450.2[M+1]。
[0209] 步骤B : 1-(1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基 甲酸叔丁基酯
在室温下，向上面步骤A的1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 挫-4-基氨基甲酸叔丁基醋（300 mg，0.67 mmol)的DCM(4 ml)溶液中加入戴斯-马丁氧 化剂（310 mg，0.73 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用加入的饱和NH4Cl 溶液（40 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（20 mL X 3)提取，并用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸 钠干燥，真空浓缩。将粗品油用柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯=20/ l，v / V)，得到目标 产物。LC/MS(?/z): 448.1 [M+1]。
[0210] 步骤C : 1_(1_(二乙氧基憐醜基）_1，1_二氣_2_羟基_3_(4_(二氣甲基）苯 基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯
在-78°C，向二氟甲基膦酸二乙基酯（550 mg，2. 9 mmol)的无水THF (2 ml)溶液中加 入〇^(2.2 1111，4.4 111111〇1，211，在庚烷/1'册/乙苯中）。在-781：下搅拌0.5小时之后，将 上面步骤B的I-(1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基醋（500 mg，l. I mmol)的THF(2 ml)溶液加入到该混合物中。将得到的混合物逐渐 地加热至室温，保持2小时，并用水（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取， 并将有机相用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用 进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 636. 1[M+1]。
[0211] 步骤D : 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基） 苯基）戊基膦酸二乙基酯
在室温下，向上面步骤C的1-(1-(二乙氧基磷酰基）_1，1-二氟_2_羟基-3-(4-(二 氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（450 mg，0.71 mmol)的 MeOH (2 ml)溶液中加入4N HCl / MeOH (2 ml)。在室温下搅拌2小时之后，将该混合物用 饱和NaHCO3溶液（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将有机相用盐水 (10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下 一步中使用。LC/MS (?/z) : 536. I [M+1]。
[0212] 步骤E : 1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(甲基磺酰氨基）-lH_吲唑-1-基）-3-(4-(三 氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯
在室温下，向上面步骤D的3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-1，1-二氟-2-羟 基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯（370 mg，0.69 mmol)的DCM(5 ml)溶液 中加入NMM (151 mg，1.4 mmol)和MsCl (171 mg，1.5 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌 2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将 有机层用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一 步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 614. 3[M+1]。
[0213] 步骤F : N-(I-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
在室温下，向上面步骤E的1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲 唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯（50mg，0. 0815mmol)的MeOH(5 ml)溶液中加入Na(18mg，0. 78mmol)。在室温下搅拌2小时之后，用饱和NH4Cl溶液（10 mL)淬灭该反应，并用乙酸乙醋（15mLX3)提取。将有机层用盐水（10mL)洗绦，用硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品（CH3CN/水（10mMNH4HCO3)),得到非对映 体A(Rt(LCMS:NH4HCO3) =1. 91 分钟）和非对映体B(Rt(LCMS:NH4HCO3) =1. 94 分钟）。LC/ MS{m/z): 478.2[M+1]。
[0214] 非对映体A:1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 29 (s, 1H), 7. 65-7. 63 (d,岁8. 4 Hz, 2H), 7. 34-7. 32 (d, /=8.0, 2H), 7. 15-7. 08 (m, 2H), 6. 31-6. 29 (d, /=8.8, 1H), 5. 91-5. 63 (t, 1H), 5. 08-5. 02 (m, 1H), 3. 13(s, 3H), 2. 95-2. 90 (m, 1H), 2. 62-2. 56 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.65-0. 61 (t, 3H)。
[0215] 非对映体B:1HNMR(400MHz,DMSO)S8. 34 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, ^8. 4Hz, 3H), 7. 46-7. 45 (d,J=-I.6, 2H), 7. 16-7. 14 (d,J=-I.2, 1H), 7. 09-7. 05 (m, 1H), 6. 21-6. 19 (d, /=8. 4, 1H), 5. 25-5. 11 (m, 2H), 4. 75 (s, 1H), 3. 15(s, 3H), 2. 84-2. 80 (m, 1H), 2. 58-2. 55 (m, 1H), 0? 54-0. 51 (t, 3H)。
[0216] 使用与实施例18所描述方法相似的方法，在步骤E中，用乙磺酰基氯替换MsCl^lJ 备表11中的化合物49和50。使用与化合物47-50所描述方法相似的方法，从合适的氟吲 唑中间体开始，制备表11中的化合物51-54。
[0217] 化合物47在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物47在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物47的PK特性如下所示：
[0219] 使用与表8中的化合物35-42所描述方法相似的方法，制备表12中的下列化合 物。
[0220] 使用标准分离技术，例如，上述实施例所描述的技术，使用合适的柱和条件，可以 获得上述外消旋化合物的单一非对映体或对映体。
[0221] 牛物学试骀 使用下列试验，可以评价本发明化合物对于盐皮质激素受体拮抗作用的活性。
[0222] 在HMR NH PRO试验中评价MR效能 人MR NH Pro试验是商购的PathHunter?蛋白：蛋白相互作用试验（DiscoveRx; http://www. discoverx. com/nhrs/prod-nhrs. php)，其测定化合物诘抗全长人类盐皮质 激素受体（MR)与共活化肽结合的能力。将超表达人类MR的PathHunter CHO-Kl细胞 (Cat #93-0456C2,批号：09B0913)在生长培养基（F12K w /谷氨酰胺和酚红（Gibco 11765-047)，补充有 10% HI FBS (Gibco 16000) ;0.25mg / ml 潮霉素 / PBS(Invitrogen 10687-010,50mg / ml) ; 100 I.U. / mL和 IOOPg / mL Pen / Strep(Gibco 15140-122); 0.6mg / mL 遗传霉素（Gibco 10131-027))中培养。
[0223] 如下评价化合物拮抗MR的活性：在补充有1%炭/葡聚糖处理的FBS(Hyclone #SH30068. 01)和醛留酮（0. 3 nM至大约InM)的F12K w /谷氨酰胺和酚红培养基 (Invitrogen 11765-047)中，在37°C，将细胞用滴定剂量的化合物培养6小时。然后在室 温下，用DiscoveRx检测试剂处理细胞1小时，并使用Envision荧光平板读数器进行读数。 相对于单独用醛留酮处理的细胞，测定活性％，并使用ADA软件计算IC 5tl值和IP值。（IP值， 其是非线性回归曲线的拐点，并且其基于斜率，曲线的最低和最高点。当斜率是1，并且最小 值是〇,最大值是100)时，IP值等于IC50值。
[0224] 1.生长培养基： F12K w/谷氨酰胺和酚红（Gibco 11765-047) 10% HI FBS(Gibco 16000) 0.25mg / mL 潮霉素/PBS (Invitrogen 10687-010, 50mg / mL) 100 I. U./ mL 和 IOOPg / mL Pen/ Strep (Gibco 15140-122) 0? 6mg / mL 遗传霉素（Gibco 10131，50mg / mL) 〇
[0225] 2.试验培养基： F12K w/ 谷氨酰胺和酷红（Invitrogen 11765-047) 1% 炭 / 葡聚糖处理的 FBS (Hyclone #SH30068. 01) 〇
[0226] 3. 3x PathHunter检测试剂（Cat# 93-0001)(需要~6ml /板）。191 PathHunter 细胞试验缓冲剂 5x Emerald II lx Galacton Star。
[0227] 4?对照激动剂：醛甾酮：Sigma cat# A9477 在DMSO中制备IOMM储备溶液，并在-20°C保存 对于试验，稀释在试验培养基中，达到1.8或6 nM(6x的最后浓度=大约0.3 nM至大 约 1. 0 nM) 〇
[0228] 5.细胞系：PathHunter CH0-K1 MR 细胞 Cat #93-0456C2,批号：09B0913,取自 操作液氮备料。
[0229] 6.对照拮抗剂：螺甾内酯：Sigma #S_3378,和依普利酮Sigma #107724-20-9 (IOmM储备溶液浓度，在DMSO中制备，在-20°C保存）。
[0230]方法： 试验建立和计算： 1?使细胞在F12 + FBS +潮霉素+ pen/ strep + Genetin中生长 2. 用0. 05%胰蛋白酶收集细胞，并将细胞悬液旋转，再悬浮在一定体积的F12+1. 5% CD-FBS中，并计数。 3. 将细胞浓度调节至4xl05个细胞/mL。 4. 将细胞（25ML /孔）加到384孔板的孔中。 5. 然后在含有5% CO2的湿润的保温箱中，将板在37°C培养过夜。 6. 试验化合物的滴定起始于4. 4 mM，10个点滴定（稀释：1:3)。 7. 利用10剛储备溶液，将醛甾酮稀释在试验培养基中，达到1.8 nM或6 nM(最后浓 度为大约0. 3 nM至大约I. 0 nM)。
[0231] 384孔板的方案：6小时处理： 1?使用Multidrop(Thermo Electron)，将IOK按指数规律生长的细胞/孔（25ML) 再悬浮在试验培养基中，并涂覆到每个孔中（使用白色壁、透明底的试验板（Costar #3570))，并在37 °C、5% CO2条件下培养过夜。 2.向每个孔中加入0. 25ML 120x试验化合物（最终DMSO浓度应该小于1%)，n=2,10 点滴定，起始于36. 7剛最终浓度。 3?向所有孔（使用PlateMate Plus. (ThermoFisher) (23和24行的那些孔除外）中 加入5ML 6x激动剂（最终醛甾酮浓度应该为大约0. 3 nM至大约I. 0 nM) 4. 向23和24行的所有孔中加入5 y L试验培养基。 5. 然后将细胞在37°C、在5% CO2中培养6小时。 6. 然后向每个孔中加入15 y L 3x DiscoveRx检测试剂。 7. 在室温下、在暗处将板培养一小时。 8. 将板在Envision (PerkinElmer)焚光读板机上读数，并使用ADA进行分析。
[0232] 如上面实施例所示，在上述试验中，检验了代表性的本发明的化合物，IP值小于大 约 2000 nM。
【主权项】
1. 式I所代表的化合物： 或其可药用盐，其中：每个Rx独立地是H、卤素或C i-C；烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、OR和C「C6烷基的取代基取代； 每个R独立地是H或C1-C6烷基，所述烷基任选被1至4个卤素取代基取代； R1 是 C1-C6烷基、或 C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C ^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-X t; R4是-NR 6S (O)2R8、 R5是 HJ1-C6 烷基、CN 或 0R; 每个R6独立地是H、C ^C6烷基、C 3-C1(l环烷基、杂芳基或芳基，所述烷基、环烷基或杂芳 基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C ^C6烷基、C 3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF 5; t是1、2或3 ; X 是 0、1、2 或 3。2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中， R4是 NHS(O) 2R8， R5是 Η。3. 权利要求1的化合物，其是：或其可药用盐。4.权利要求1的化合物，其是：或其可药用盐。5.权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。7. 权利要求1的的化合物，其是或其可药用盐。8. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中， Rx是H或卤素；R是H或C1-C6烷基； R1是任选被-OH或C (O) NRR6取代的C ^C6烷基； R2是任选被卤素取代的C「(^烷基； R3是苯基-CF 3; R6独立地是H、C ^C6烷基；和 R8独立地是C ^C6烷基。9. 权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。10. 按照权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。11. 按照权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。12.权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。13. 权利要求1的化合物，其是 N-(1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体D) N-(1-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非 对映体A); N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体A); N-(1-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A); N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C); 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体A); 或其可药用盐。14. 含有权利要求1的化合物或其可药用盐和药用载体的药物组合物。15. 权利要求14的药物组合物，含有第二个药学活性剂。16. 在需要的人类患者中治疗醛留酮介导的病症的方法，该方法包括：给予治疗有效 量的权利要求1的化合物或其可药用盐。17. 在需要的人类患者中治疗心血管疾病、心力衰竭、高血压症、动脉粥样硬化、原发 性醛留酮增多症或相关病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的权利要求1的化合物 或其可药用盐。18. 在需要这种治疗的哺乳动物中治疗代谢性综合征的方法，该方法包括：给予治疗 有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。19. 在需要的人类患者中治疗选自下列的生理性或病理性疾病的方法：康恩（氏）综 合征，原发性和继发性醛留酮过多症，钠潴留提高，镁和钾排出提高（多尿），水滞留增加， 高血压症（孤立的收缩期和组合形式的收缩期/舒张期高血压症），心律失常，心肌纤维化， 心肌梗塞，巴特氏综合征和与儿茶酚胺水平过量相关的病症，该方法包括：给予患者治疗有 效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。20. 在需要这种治疗的人类患者中治疗慢性肾病、肾衰竭或糖尿病性的肾病的方法， 该方法包括：给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物，以及其可药用盐，其可以用于治疗醛甾酮介导的疾病。本发明还涉及该化合物的特定非对映体和对映体、制备式I化合物的方法、它们用于治疗和预防上述疾病和为了该目的用于制备药物的潜在用途以及包含式I化合物的药物组合物。
【IPC分类】C07D231/56, A61K31/404, A61K31/416, C07D403/06, C07D209/10
【公开号】CN104902893
【申请号】CN201380048063
【发明人】T.A.切尔纳克, K.D.戴克斯特拉, 沈东明, 刘堃, A.斯坦福德, J.Q.谭
【申请人】默沙东公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年7月15日
【公告号】CA2879236A1, EP2874621A2, US20150182503, WO2014014794A2, WO2014014794A3
【专利说明】盐皮质激素受体拮抗剂
[0001] 相关申请 本申请要求2012年7月19日提交的临时申请USSN61 / 673,615和2012年7月19 日提交的USSN61 / 673, 592的优先权，本文以引证的方式结合它们。
[0002] 发明背景 盐皮质激素受体（MR)是醛留酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡 和心血管疾病的基因的表达。循环醛留酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同 时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛留酮过多症与许多导致肾和心血管疾病 的疾病生理过程有关。尽管醛留酮过多症通常由产生醛留酮的腺瘤所引起，但顽固性高血 压的患者的醛留酮水平常常提高，通常称为"醛留酮逃逸"，这是由于血清钾提高或残留的 ATlR活性所致。醛留酮过多症和醛留酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂 可有效作为抗高血压剂，并且还有效用于治疗心力衰竭和原发性醛留酮增多症。
[0003] 另外，在内脏组织中，例如肾和肠管，MR在对醛甾酮响应过程中调节钠潴留、钾排 出和水平衡。MR在脑中的表达也似乎起到控制神经元兴奋性、下丘脑-垂体肾上腺轴的负 反馈调控和行为表现的认知方面的作用（Castren等人，J.ofNeuroendocrinology, 3， 461-66(1993))〇
[0004] 依普利酮和螺内酯是两种MR拮抗剂，已经证明它们可有效治疗心血管疾病，特 别是高血压症和心力衰竭（RALESInvestigators(1999)TheEffectofSpironolactone onMorbidityandMortalityinPatientswithSevereHeartFailure,N.Engl.J. Med.，1999，341 (10):709-717;PittB等人，EPHESUSinvestigator(2003)Eplerenone， aSelectiveAldosteroneBlocker,inPatientswithLeftVentricularDysfunction AfterMyocardialInfarction,N.Engl.J.Med., 348(14):1309-1321;Funder JW., (2010)EplerenoneinChronicRenalDisease:theEVALUATEtrial,Hypertens. Res.，33(6) :539-40.)。此外，许多研究表明，用螺内酯或依普利酮治疗轻微-中度肥胖患 者、收缩期、PHA和顽固性高血压的患者，可显著地降低收缩压（CalhounDA等人，（2008) EffectivenessoftheSelectiveAldosteroneBlocker,Eplerenone，inPatients withResistantHypertension,J.Am.Soc.Hypertens., 2008Nov-Dec;2(6):462-8; HuangBS等人，(2010)CentralNeuronalActivationandPressorResponsesInduced byCirculatingANGII:roleofthebrainaldosterone_〃ouabain〃pathway,Am. J.Physiol.Heart.Circ.Physiol., (2):H422~30;TheRALESInvestigators(1996) EffectivenessofSpironolactoneaddedtoanAngiotensin-converting enzymeInhibitorandaLoopDiureticforSevereChronicCongestiveHeart Failure,(TheRandomizedAldactoneEvaluationStudy[RALES]),Am.J.Cardiol., 1996;78:902-907;PittB等人，EPHESUSInvestigators，Serumpotassiumand clinicaloutcomesintheEplerenonePost-AcuteMyocardialInfarction HeartFailureEfficacyandSurvivalStudy(EPHESUS),Circulation, 2008Oct 14;118(16):1643-50;BombackAS等人，（2009)，Low-dosespironolactone，added tolong-termACEinhibitortherapy,reducesbloodpressureandurinary albuminexcretioninobesepatientswithhypertensivetargetorgandamage, Clin.Nephrol., 72(6):449-56;WilliamsJS,Hypertension:spironolactone andresistanthypertension,Nat.Rev.Endocrinol. , 2010May; 6(5):248-50; NishizakaMK等人，Theroleofaldosteroneantagonistsinthemanagementof resistanthypertension.CurrHypertensRep. 2005Oct; 7(5):343-7.Review; GaddamK等人，(2010)Rapidreversalofleftventricularhypertrophyand intracardiacvolumeoverloadinpatientswithresistanthypertensionand hyperaldosteronism:aprospectiveclinicalstudy,Hypertension, 55 (5):1137-42; ZannadF等人，(2010)RationaleanddesignoftheEplerenoneinMildPatients HospitalizationAndSurvivalStudyinHeartFailure(EMPHASIS-HF),Eur.J.Heart Fail.，12(6) :617-22)。
[0005] 临床前模型的证据也说明，MR拮抗剂可有效治疗代谢性综合征和动脉粥样硬化 (Takai,S.等人，（2005)Eplerenoneinhibitsatherosclerosisinnonhumanprimates. Hypertension. 46 (5):1135-9;Tirosh,A.等人，GK. (2010)Mineralocorticoid receptorantagonistsandthemetabolicsyndrome.CurrHypertensRep. 2010 Aug; 12(4) :252-7)。
[0006] 还有证据表明，MR拮抗剂可以有效治疗视网膜病（Zhao等人，（2012) Mineralocorticoidreceptorisinvolvedinratandhumanocular chorioretinopathy;TheJournalofClinicalInvestigation,Vol. 122(7): 2672)。
[0007] 还有证据表明，MR拮抗剂可以有效治疗通常与心脏病有关的阻塞性睡眠呼吸暂 停（Clark,D.,等人，ResistantHypertensionanAldosterone:AnUpdate;Canadian JournalofCardiology, (2012)Vol28,pp318-325)〇
[0008] 此外，公开的PCT申请WO2002 / 17895公开了醛甾酮拮抗剂可以用于治疗患有 一或多种认知功能障碍的患者，包括但不限于：精神病、认知障碍（例如，记忆紊乱）、情绪 障碍（例如，抑郁症和双相性精神障碍）、焦虑症和人格障碍。
[0009] 醛留酮水平提高或过度刺激盐皮质激素受体与一些生理失调或病理性的疾病状 态有关，包括康恩（氏）综合征、原发性和继发性醛留酮过多症、钠潴留增加、镁和钾排出增 加（多尿）、水滞留增加、高血压症（孤立的收缩期高血压症和组合形式的收缩期/舒张期 高血压症）、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量的儿茶酚胺水平相关 的病症。（Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY, 2ndEd.，pp. .366-81,(1988);以及Brilla 等人，JournalofMolecularandCellularCardiology, 25(5)，pp. .563-75(1993))。 起到MR拮抗剂作用的化合物和/或药物组合物对于任何上述病症应该具有治疗价值。
[0010] 尽管在治疗高血压症和心力衰竭方面的进展很显著，但护理的现行标准只是接近 最佳，并且对于其它治疗/药理干预还存在明显未满足的医学需要。本发明通过提供可以 用于治疗或预防高血压症、心力衰竭、其它心血管病症及其它醛留酮病症的化合物和组合 物而解决了那些需要。
[0011] 本发明概述 本发明涉及具有盐皮质激素受体（MR)拮抗活性的化合物，所述化合物对于疾病的治 疗和预防是有价值的药学活性化合物，例如，治疗醛留酮介导的病症，包括心血管疾病。本 发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐。本发明还涉及具体非对映体和对映体、治疗和预防上述疾病的方法以 及制备式I化合物的方法和包含式I化合物的药物制备方法。
[0012] 本发明的详细说明 本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx独立地是H、卤素或C^C6烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、OR和C「C6 烷基的取代基取代； 每个R独立地是H或C1-C6烷基，所述烷基任选被1至4个卤素取代基取代； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-Xt; R4是-NR6S(O)2R8、 R5是HJ1-C6 烷基、CN或 0R; 每个R6独立地是H、C^C6烷基、C3-C1(l环烷基、杂芳基或芳基，所述烷基、环烷基或杂芳 基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基、C3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1，2或3; X是 0，1，2 或 3。
[0013] 在式I化合物的另一个实施方案中，
所有其它变量如上面式I所定义。
[0014] 在式I化合物的另一个实施方案中， R4是NHS(O) 2R8， R5是H， 所有其它变量如上面式I所定义。
[0015] 在一个实施方案中，本发明涉及下列化合物：
其是外消旋的N- (6-氟-I- (2-羟基-3- (4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺或其可药用盐。
或其可药用盐。
[0025] 本文使用的"烷基"包括具有具体数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团，除非 另外指明。术语"环烷基"是指不包含杂原子的碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。在整个说明书中，使用烷基的通常使用的缩写，例 如，甲基可以由常规缩写代表，包括"Me"或CH3，或由没有限定端基的伸展键的符号代表，例 如一'乙基可以由"Et"或CH2CH3代表，丙基可以由"Pr"或CH2CH2CH3代表，丁基可以 由"Bu"或CH2CH2CH2CH3代表，等等。"CH烷基"（或"C烷基"），例如，是指含有具体碳 原子数目的直链或支链烷基，包括所有的异构体。C^6烷基包括所有己烷基和戊烷基异构 体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。"Ci_4烷基"是指正、异、仲和叔丁基， 正和异丙基，乙基和甲基。如果没有具体说明数目，1-10个碳原子是指直链或支链烷基。短 语"&_ 6烷基，其中烷基可以是未取代的或被1-3个氟原子取代"，是指0、1、2或3个氟原子 与一个或多个碳原子连接的烷基。基团"CF3"，例如，是三个氟原子与同一个碳原子连接的 甲基。
[0026] 除非另外指明，否则，"烯基"是指包含至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是 直链或支链碳链或其组合形式。烯基的例子包括但不局限于：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基，等等。术语"环烯基"是指 具有至少一个碳-碳双键的、不含杂原子的碳环。
[0027] 术语"炔基"是指包含2至10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环 状的烃基。可以存在至多三个碳-碳三键。由此，"(： 2_(：6炔基"是指具有2至6个碳原子的 炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或环状部分 可以包含三键，并且如果标明取代的炔基，则可以被取代。
[0028] 除非另外指明，否则，"芳基"是指包含6-12个碳原子的单和双环芳香环。芳基的 实例包括但不局限于：苯基、萘基、茚基等等。"芳基"还包括与芳基稠合的单环。实例包括 四氢萘基、茚满基等等。优选的芳基是苯基。
[0029] 除非另外指明，否则，"杂芳基"是指具有5至10个原子并且包含至少一个选自0、 S和N的杂原子的单或双环芳香环或环系。实例包括但不局限于：吡咯基、异噁唑基、异噻 唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，等等。杂芳基还包括与非芳香 或部分芳香的杂环稠合的芳香杂环基团，和与环烷基环稠合的芳香杂环基团。杂芳基的其 它实例包括但不局限于：剛唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶 基、咪唑并吡啶基和咪唑并噻唑基。杂芳基还包括带电荷形式的这种基团，例如，吡啶鑰。在 一个实施方案中，杂芳基是噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基和咪唑基。
[0030] 除非另外指明，否则，"杂环基"是指包含至少一个杂原子的4、5或6元单环饱和 环，其中杂原子选自N、S和0,其中连接点可以是碳或氮。"杂环基"的实例包括但不局限 于：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、2, 3-二氢呋喃 并（2, 3-b)吡啶基、苯并噁嗪基，等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和的单环，例如，通 过氮连接的2-或4-吡啶酮，或N-取代的（1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮（N-取代的脲嘧啶）。 杂环基还包括带电荷形式的这种部分，例如，哌啶鑰。在一个实施方案中，杂环基是吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和噁唑烷基。
[0031] 除非另外指明，否则，"卤素（或卤代）"包括氟（氟代）、氯（氯代）、溴（氯代） 和碘（碘代）。在一个实施方案中，卤素是氟或氯。
[0032] "氧代"是指官能团"=0"，其是通过双键与分子连接的氧原子，例如，⑴"C=(0) "， 其是羰基；（2) "S=(0)，其是亚砜基团；和（3) "N=(0)"，其是N-氧化物基团，例如，吡啶 基-N-氧化物。
[0033] 除非明确地说明与此相反，否则，指定取代基的取代可以在环（例如，芳基、杂芳 基环，或饱和杂环）中的任何原子上，只要这种环取代是化学上允许的、并且产生稳定化合 物即可。"稳定"化合物是可以制备和分离的化合物，并且经过一段时间以后，仍然保持，或 可以基本上保持它的结构和特性没有变化，这段时间足以使该化合物用于本文所描述的目 的（例如，治疗性或预防性给予患者）。
[0034] 当任何变量（例如，R、Rx等等）在任何组成部分或在式I中出现一次以上时，它 在每次出现时的定义与每次其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量可以组合，只 要是这种组合产生稳定化合物。
[0035] 在整个本公开使用的标准命名条件下，首先描述指定侧链的末端部分，而后描述 与连接点相邻的官能团。例如，Cp5烷基羰基氨基CH烷基取代基相当于
[0036] 在选择本发明化合物的过程中，本领域普通技术人员可以认识到，各种取代基，即 R1、R2,等等，按照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原理来选择。
[0037] 术语"取代"视为包括指定取代基的多取代度。如果公开或要求了多重取代部分， 取代的化合物可以独立地被一个或多个所公开或所要求的取代基部分单独或多取代。独立 地取代是指（两个或多个）取代基可以相同或不同。
[0038] 如果取代基或变量具有多个定义，应当理解，该取代基或变量选自指明的定义。
[0039]旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互夺异构体-阳转异构体： 结构式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并由此可以以外消旋体和外消旋 混合物、单一对映体、非对映异构体的混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明意在 包含结构式I化合物的所有这种异构形式。
[0040] 例如，利用分级结晶（用合适溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物），或通过手 性色谱（使用旋光固定相），可以将结构式I的化合物分离成它们的单一非对映异构体。纯 的立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如果需要的话，将其 用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。
[0041] 或者，可以使用已知绝对构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体有择合成来获 得一般结构式I的化合物的任何立体异构体或异构体。
[0042] 如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。可以用本 领域众所周知的方法进行分离，例如，化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合， 形成非对映异构体的混合物，而后用标准方法进行单一非对映异构体的分离，例如分级结 晶或色谱。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱，形成盐。然后通过加入的手性残余物的 裂解，非对映体衍生物可以转变为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过层 析法分离，使用手性固定相，该方法在本领域是众所周知的。
[0043] 对于包含烯族双键的本文描述的化合物，除非另外明确说明，否则，它们意在包括E和Z几何异构体。
[0044] 本文描述的一些化合物可以存在互变异构体，它们具有不同的氢连结点，伴有一 个或多个双键位移。例如，酮和烯醇式是酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体以及其混 合物为本发明化合物所包括。
[0045] 在结构式I的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或 多个原子人工地富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的 原子量或质量数的具体同位素中。本发明包括结构式I化合物的所有合适的同位素变体。 例如，氢（H)的各种同位素形式包括氕（IH)和氘（2H，还表示为D)。氕是在自然界中存在 的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要 求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。通过本领域技术人员熟知的传统技术 或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和 /或中间体，无需进行过度实验，可以制备在结构式I范围内的同位素富集的化合物。由此， 本发明包括同位素富集的化合物，包括氘化的化合物。
[0046] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式。存在于式I化合物中的不对称中心 都可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体和两种 或多种立体异构体的混合物，例如，所有比例的对映体和/或非对映体的混合物。由此，本 发明的目标是左旋和右旋对映体形式的对映体纯形式、外消旋体形式和两种对映体全部比 例的混合物形式的对映异构体。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式以及 这些形式的所有比例的混合物。如果需要的话，可以利用常规方法（例如，色谱或结晶）分 离混合物，通过利用立体化学均匀的起始原料进行合成，或利用立体选择性合成制备单一 立体异构体。可以任选进行衍生化，而后分离立体异构体。可以在式I化合物的阶段，或在 合成期间的中间体的阶段，进行立体异构体的混合物的分离。本发明还包括式I化合物的 所有互变异构形式。
[0047] 本发明包括式I化合物的所有阻转异构体形式。阻转异构体是因为单键周围的位 阻旋转而产生的立体异构体，其中对旋转的空间张力障碍足够高，以至于可以分离构象异 构体。阻转异构体显示轴手性。可以利用手性拆分方法，例如选择结晶，分离阻转异构体。
[0048] 盐： 应理解，本文使用的结构式I的化合物还包括可药用盐以及非可药用盐（当它们以游 离化合物或它们的可药用盐的前体物形式使用时，或在其它合成操作中使用时)。
[0049] 可以以可药用盐形式给予本发明的化合物。术语"可药用盐"是指由可药用无毒碱 或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。术语"可药用盐"所包括的碱性化合 物的盐指的是本发明化合物的无毒盐，其通常由游离碱与合适的有机或无机酸的反应来制 备。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括但不局限于下列盐：乙酸盐，抗坏血酸盐，苯磺 酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑 磺酸盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，乙 二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐， 对a-轻乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酷盐，哈胺（hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，轻 基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏 仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，甲磺酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐， N-葡甲胺铵盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚 半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒 石酸盐，茶氯酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，戊酸盐等等。此外，如果本发明 的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐包括但不局限于：衍生自无机碱的盐，包括铝、 铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠 盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，环胺，二环己基胺和碱离 子-交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基 乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨 酸、哈胺（hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嘆、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嗓 呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
[0050] 此外，在甲酸（-C00H)或醇基存在于本发明化合物中的情况下，可以使用羧酸的 可药用酯衍生物，例如，甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯，或醇的酰基衍生物，例如〇-乙酰 基、〇-新戊酰基、〇-苯甲酰基和〇-氨基酰基。包括本领域已知的用于调节溶解度或水解特 性的那些酯和酰基，用于缓释制剂或前体药物制剂。
[0051] 结构式I的化合物的溶剂化 物和水合物也包括在本发明中。
[0052] 如果式I的化合物在分子中同时包含酸性和碱性原子团，则本发明除了包括所提 及的盐形式之外，还包括内盐或内铵盐（两性离子）。可以利用本领域技术人员已知的常规 方法，由式I的化合物获得盐，例如，通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱混合，或 与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有盐，由于生理相 容性低，它们不适合直接用于药物，但可以用作化学反应或制备药用盐的中间体。本文中， 术语"药用盐"和"生理学可接受的盐"具有相同含义，并且可互换使用。
[0053] 在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx独立地是H或卤素； 每个R独立地是H或C1-C6烷基； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中，所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； 妒是C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-Xt; R4是-NR6S(O)2R8; R5是H或CrC6烷基； 每个R6独立地是H、C^C6烷基，所述烷基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基、C3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1、2或3 ; X是 0、1、2 或 3。
[0054] 在一个实施方案中，Rx是H或卤素。
[0055] 在一个实施方案中，R1是C「C6烷基或C(O)NH2，所述烷基任选被一个至三个CF3、 OR、CN、或卤素取代基取代。在一个实施方案中，#是C1-C6烷基或C(O)NH2，所述烷基任选 被一个至三个OR或卤素取代基取代。在一个实施方案中，#是C^C6烷基，所述烷基任选被 一个至三个OR或卤素取代基取代。
[0056] 在一个实施方案中，妒是C1-C6烷基，所述烷基任选被一个至三个卤素取代基取 代。在一个实施方案中，R2是在端部碳上被一个至三个卤素原子取代的乙基。在进一步实 施方案中，R2是乙基、CH2CF2H或CH2CF3。在另一个实施方案中，R2是乙基。
[0057] 在一个实施方案中，R3是芳基-Xt。在一个实施方案中，R3是苯基-Xt。在一个实
[0058] 在一个实施方案中，R4是NR6S(O)2R8。在一个实施方案中，R4是NHS(O) 2R8。在另 一个实施方案中，R4是NHS(O) 2R8,1?8是CrC6烷基。
[0059] 在一个实施方案中，R5是H或C^C6烷基。
[0060] 在一个实施方案中，R6是H或CrC6烷基。
[0061] 在一个实施方案中，1?8是Ci-c;烷基或C3-c1(l环烷基，所述烷基和环烷基可以任选 被一个至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代。在一个实施方案中，R8是C^C6烷基，所述 烷基可以任选被一个至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代。
[0062] 在一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物：
或其可药用盐，其中： 每个Rx是H或卤素； 每个R独立地是H或C1-C6烷基； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是苯基-Xt; 每个R6独立地是H、C^C6烷基，所述烷基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个C3-C1(l环烷基或卤素取代基取 代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF5;t是1或2。
[0063] 另一个实施方案是式I或II的化合物或其可药用盐，其中，Rx是H或卤素；R是H 或C1-C6烷基；R1是任选被-OH或C(0)NRR6取代的C^C6烷基；R2是任选被卤素取代的C^C6 烷基；R3是苯基-CF3;R6独立地是H、C「C6烷基；R8独立地是C「C6烷基。
[0064] 本发明还涉及下面所描述的制备式I化合物的方法，利用该方法，可获得本发明 的化合物。
[0065] 按照本发明的式I化合物竞争性地拮抗醛留酮受体（MR)，并因此它们可以是治疗 和预防与醛留酮水平提高相关的病症的有用药剂。例如，可以在本文下面所述的活性试验 中来检验式I化合物拮抗MR的能力。
[0066] 虽然先前已经公开了其它醛留酮拮抗剂，但是，本发明涉及具有一些意外性能的 化合物，例如，提高光稳定性、提高效能、对其它核激素受体的选择性提高、降低细胞色素P450酶的抑制、提高PXR选择性和/或良好的代谢性稳定性以及PK特性。例如，吲唑环中 带有氟的化合物31，在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中具有出色的代谢稳定性。此外， 化合物31在大鼠中显示出良好的PK特性。
[0067] 使人感兴趣的本发明的一个方面涉及按照式I的化合物或其可药用盐，其可以在 治疗人或动物体所使用的治疗方法中使用。
[0068] 使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及按照式I的化合物或其可药用盐，其可以 用作人或动物的抗高血压药剂。
[0069] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面是在需要这种治疗的人类或动物患者中治 疗心血管疾病、心力衰竭、高血压症、动脉粥样硬化、原发性醛固酮增多症或相关病症的方 法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0070] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的哺乳动物中治疗代 谢性综合征的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0071] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗视网膜 病的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0072] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗阻塞性 睡眠呼吸暂停的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的患者中治疗与心脏疾病有关 的阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或其可药用 盐。
[0073] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的人类患者中治疗选 自下列的生理性或病理性疾病的可能的方法：康恩（氏）综合征，原发性和继发性醛留酮过 多症，钠潴留提高，镁和钾排出提高（多尿），水滞留增加，高血压症（孤立的收缩期和组合 形式的收缩期/舒张期高血压症），心律失常，心肌纤维化，心肌梗塞，巴特氏综合征和与儿 茶酚胺水平过量相关的病症，该方法包括：给予患者治疗有效量的式I的化合物或其可药 用盐。
[0074] 使人感兴趣的的本发明的另一个方面是在需要这种治疗的患者中治疗慢性肾病、 糖尿病性的肾病或肾衰竭的可能的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物或 其可药用盐。
[0075] 本发明的化合物可用于治疗原发性（实质性）和继发性高血压。高血压病症包括 但不局限于：收缩期高血压、独立型收缩期高血压、舒张期高血压、独立型舒张期高血压、肾 血管的高血压、内分泌病症高血压（包括醛留酮过多症和嗜铬细胞瘤）、恶性高血压、顽固 性高血压、肺高血压、肥胖症/糖尿病/代谢性综合征中的高血压、心力衰竭中的高血压、妊 娠期高血压和急进型高血压，以及与这些病症中的任何病症相关的高血压前期。
[0076] 另外，本发明的另一个方面是治疗肥胖动物或人类的高血压的可能的方法。
[0077] 另外，本发明的另一个方面是治疗患糖尿病的动物或人类的高血压的可能的方 法。
[0078] 另外，本发明的另一个方面是式I化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防一或 多种选自下列病症的可能的用途：心血管疾病、心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、原发性醛 甾酮增多症、代谢性综合征、肾衰竭、康恩（氏）综合征、原发性和继发性醛留酮过多症、钠 潴留增加、镁和钾排出增加（多尿）、水滞留增加、高血压（独立型收缩期和混合型收缩期/ 舒张期高血压）、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征，以及与儿茶酚胺水平过 量相关的病症。
[0079] 可以给予动物式I的化合物和它们的可药用盐，优选，给予哺乳动物，尤其是给予 人，以其本身的药物形式、与相互的混合物形式或以药物制剂形式给予。本文使用的术语 "动物"还包括陪伴动物，例如，猫和狗。在本发明的一个实施方案中，可以给予人或陪伴动 物（例如，猫和狗）式I的化合物和它们的药用盐，用于预防或治疗医学病症或疾病。术语 "患者"包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的动物，优选哺乳动物，尤其是人，以 及陪伴动物，例如，猫和狗。给予患者药物包括自我给药和他人给予患者药物。患者可以是 需要治疗所存在的疾病或医学病症的患者，或可以是为了预防或降低所述疾病或医学病症 危险而进行预防性治疗的患者。
[0080] 因此，本发明的目标还是用作药物的式I的化合物和它们的可药用盐、它们拮抗 盐皮质激素受体的用途，尤其是用于治疗和预防上述综合征，以及为了这些目的而用于制 备药物。
[0081] 术语"治疗有效量"是指能够引起研宄人员、兽医、医生或其它临床医师所调查的 组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的数量。预防有效量是指能够预防 或降低研宄人员、兽医、医生或其它临床医师所设法预防的组织、系统、动物或人出现生物 或医学状况的危险的药物数量。应当理解，具体日剂量可以同时是治疗有效量（例如，治疗 高血压）和预防有效量（例如预防心肌梗塞）。
[0082] 此外，本发明的一个目标是药物制剂（或药物组合物），其包含作为活性组分的有 效剂量的至少一种式I化合物和/或其可药用盐和常规可药用载体，即，一或多种可药用载 体物质和/或添加剂。
[0083] 由此，本发明的一个目标是，例如，用作药物、药物制剂（其包含作为活性组分的 治疗有效剂量的所述化合物和/或其可药用盐以及常规药用载体）的所述化合物和其药学 或药用盐，所述化合物和/或其可药用盐在治疗或预防上述综合征中的用途，以及为了这 些目的用于制备药物的用途。
[0084] 可以口服给予按照本发明的药物组合物，例如，丸剂、片剂、包衣片剂、糖衣片剂、 颗粒剂、硬和软明胶胶囊、含水、含醇或含油溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂或直肠给药形 式，例如，栓剂形式。还可以进行胃肠外给药，例如，以注射或输液溶液剂形式进行皮下、肌 肉内或静脉内给药。其它合适的给药形式是，例如，经皮或局部给药，例如，软膏剂、酊剂、 喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或以鼻喷雾剂或气雾剂混合物形式进行吸入给药，或者，例 如，以微囊、植入物或棒条体形式给药。优选的给药形式取决于，例如，所治疗的疾病和其严 重程度。
[0085] 在药物制剂中，每个剂量的式I的活性化合物和/或其可药用盐的数量通常是0. 2 至700mg，优选1至500mg，但根据药物制剂的类型，数量还可以更高。药物制剂通常包含 〇. 5至90重量百分数的式I化合物和/或它们的可药用盐。可以用本身已知的方式来制备 药物制剂。为了该目的，将一或多种式I化合物和/或它们的可药用盐以及一或多种固体 或液体药物载体物质和/或添加剂（或辅料），如果需要的话，与具有治疗或预防作用的其 它药学活性化合物联用，制成合适的给药形式或剂型，然后可以将其作为药物用于人用药 物或兽用药物。
[0086] 为了制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊，可以使用，例如，乳糖、淀粉（例如，玉 米淀粉）或淀粉衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐，等等。软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如， 油脂、石蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油，等等。制备溶液剂（例如，注射溶液剂）或 乳剂或糖浆剂的合适载体是，例如，水、生理氯化钠水溶液、醇（例如乙醇）、甘油、多元醇、 蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油，等等。还可以将式I的化合物和它们的药用盐冷 冻干燥，并且使用所得到的冷冻干燥物，例如，用于制备注射或输液制剂。微囊、植入物或棒 条体的合适载体是，例如，羟基乙酸和乳酸的共聚物。
[0087] 除了活性化合物和载体以外，药物制剂还可以包含常规添加剂，例如，填料、崩解 剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香 剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得贮存效果的药剂、改变渗透压力的盐、涂 布剂或抗氧化剂。
[0088] 所给予的式I活性化合物和/或其可药用盐的剂量取决于各个病例，按照常例，适 合于获得最佳效果的各个病例。由此，取决于所治疗病症的性质和严重程度，还取决于所治 疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应，所使用的化合物的作用效果和时间，是否是 急性或慢性治疗或预防性治疗，或除了式I的化合物之外是否还给予其它活性化合物。为 了获得目标效果，通常，大约〇. 01至100mg/kg的日剂量适于给予体重大约75kg的成年 人，优选0.01至10mg/kg，尤其是0.3至5mg/kg(在每种情况下都是mg/kg体重）。可以 以单剂量形式给予日剂量，或者，尤其是当给予更大数量时，将日剂量分成若干（例如，两 个、三个或四个）单剂量。在某些情况下，根据个体响应，可能需要向上或向下偏离给定的 日剂量。
[0089] 式I的化合物与盐皮质激素受体结合，并且拮抗醛留酮和皮质醇的生物效果。基 于该特性，除了用作人用药物和兽用药物的药学活性化合物以外，它们还可以用作科学工 具或以影响盐皮质激素受体为目标的生物化学研宄的辅助手段，以及用于诊断目的，例如， 体外诊断细胞样品或组织样品。此外，如上所述，可以使用式I的化合物和其盐作为制备其 它药学活性化合物的中间体。
[0090] 上述化合物还可以与其它药理学活性化合物（即，第二个化合物）联用。可 以与本发明的化合物联用（共同给药或固定联用药）的其它（或第二个）活性化合物 包括但不局限于：血管紧张肽转化酶抑制剂（例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西 罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、 莫维普利（moveltipril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普 利）、血管紧张素II受体拮抗剂（例如，氯沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙 坦（telmesartan))、中性内肽酶抑制剂（例如，塞奥芬（thiorphan)和磷酰胺素）、醛甾 酮拮抗剂、肾素抑制剂（例如，二和三肽的脲衍生物（参见美国专利5, 116, 835)、氨基 酸和衍生物（美国专利5, 095, 119和5, 104, 869)、非肽键连接的氨基酸链（美国专利 5, 114, 937)、二和三肽衍生物（美国专利5, 106, 835)、肽基氨基二醇（美国专利5, 063, 208 和4, 845, 079)和肽基0-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯（美国专利5, 089, 471);还有 下列美国专利 5, 071，837、5, 064, 965、5, 063, 207、5, 036, 054、5, 036, 053、5, 034, 512 和 4, 894, 437公开的各种其它肽类似物，以及小分子肾素抑制剂（包括二醇磺酰胺和亚磺 酰（美国专利5, 098, 924)、N-吗啉代衍生物（美国专利5, 055, 466)、N-杂环醇（美国 专利4,885,292)和吡咯并咪唑啉酮（口71'〇1丨1111(^2〇1〇1168)(美国专利5,075,451) ;还有 抑胃肽衍生物（美国专利4, 980, 283)和包含statone的肽的氟和氯衍生物（美国专利 5, 066, 643)、依那吉仑（enalkrein)、RO42-5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、 SQ34017、阿利吉仑（aliskiren)(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙 基）-5-氨基-4-羟基-2, 7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）-苯基]-辛 酰胺（octanamid)半富马酸盐）SPP600、SPP630和SPP635)、内皮肽受体拮抗剂、血管扩 张剂、1?通道阻断剂（例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米（veraparmil)、地尔硫卓、加洛 帕米、尼鲁地平（niludipine)、尼莫地平（nimodipins)、尼卡地平）、钾通道活化剂（例 如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、apriIkalim、氯普挫仑（Ioprazolam))、利尿 剂（包括髓袢利尿剂（例如，利尿磺胺、托拉塞米（torsemide))、噻嘆利尿剂（例如，氯噻 嘆、chlorothalidone、双氢氯噻嘆）、磺酰胺（例如，Indapemide、Xipemide)、碳酸酐酶抑 制药（例如，乙酰唑胺、甲醋唑胺）、精氨酸抗利尿激素受体拮抗剂和Na-H交换抑制剂）、 sympatholitics、0 -肾上腺素能阻断药（例如，普奈洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、 美托洛尔或酒石酸美托洛尔）、a肾上腺素能阻断药（例如，doxazocin、prazocin或a甲 基多巴）、中枢a肾上腺素能激动剂、周围血管扩张药（例如，肼苯哒嗪）、脂质降低剂（例 如，烟碱酸、HMGCo-A还原酶抑制剂）、改变代谢的药剂，包括胰岛素敏化剂和相关的化合物 (例如，莫格他挫（muraglitazar)、格列甲嘆、二甲双胍、罗格列酮），或有益于预防或治疗 上述疾病的其它药物，包括硝普盐和二氮嗪。
[0091] 可以与式I化合物联合给药（单独给予或在相同药物组合物中给予）的其它活性 组分的例子包括但不局限于： (a)PPARy激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类（例如，曲格列酮、吡格 列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818和公开 在TO02/ 08188、W02004/ 020408 和W02004/ 020409 中的化合物。 (b) 双缩胍，例如，二甲双胍和苯乙双胍； (c) 蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂； (d) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如西他列汀、沙格列汀（saxagliptin)、维 格列汀（vildagliptin)、利拉利汀（Iinagliptin)、度格列汀（dutogliptin)、吉格列汀 (gemigliptin)和阿洛利停（alogliptin); (e) 胰岛素或胰岛素模拟物； (f) 磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列甲嗪和相关物质； (g) a-葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）； (h) 改善患者脂质特性的药剂，例如⑴HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、西伐他汀、 罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、雷伐它汀（rivastatin)、伊伐他汀、ZD-4522 及其它他汀类（statin))，（ii)胆汁酸螯合剂（考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷 基氨基烷基衍生物），（iii)烟碱酸受体激动剂、烟醇、烟酸或其盐，（iv)PPARa激动剂， 例如，非诺贝酸衍生物（吉非贝齐（gemfibrozil)、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特），（V)胆 固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，（vi)脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT)抑制剂， 例如阿伐麦布（avasimibe)，（vii)CETP抑制剂，例如，托彻普（torcetrapib)、安塞曲匹 (anacetrapib)和达塞曲匹（dalcetrapib)，和（viii)酷类抗氧剂，例如，普罗布考； ⑴PPARa/y双重激动剂，例如，莫格他唑（muraglitazar)、替赛格列他 (tesaglitazar)、法格列他扎和JT-501 ; (j) PPARS激动剂，例如，公开在W097 / 28149中的那些； (k) 抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司 他、神经肽YY5抑制剂、MC4R激动剂、大麻素受体I(CB-I)拮抗剂/反向激动剂（例如，利 莫那班和taranabant)和IB3肾上腺素能受体激动剂； (l) 回肠胆汁酸转运体抑制剂； (m) 用于炎症性病症的药剂，例如阿司匹林、非留体抗炎症的药物、糖皮质激素、柳氮 磺胺啦啶和环加氧酶-2 (Cox-2)选择性抑制剂； (n) 胰高血糖素受体拮抗剂； (〇)GLP-I; (P)GIP-I; (q) GLP-I类似物和衍生物，例如促胰岛素分泌肽（exendins)(例如，艾塞那肽 (exenatide)和Iiruglatide)，和 (r) lie-羟甾醇脱氢酶-I(HSD-I)抑制剂。
[0092] -或多种其它活性剂可以与本文所描述的化合物一起给予。其它活性剂或药剂 可以是具有其它药物活性的调节脂质的化合物或药剂，或具有脂质调节效果和其它药物活 性的药剂。可以使用的其它活性剂的实例包括但不局限于=HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括 内酯化或二羟基开口酸形式的他汀类（statin)和其可药用盐和酯，包括但不局限于：洛伐 他汀（参见美国专利No. 4, 342, 767)，西伐他汀（参见美国专利4, 444, 784)，二羟基开口 酸西伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐（参见美国专利4, 346, 227)，氟 伐他汀，特别是其钠盐（参见美国专利5, 354, 772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐（参见美国 专利5, 273, 995)，匹伐他汀，还称为NK-104(参见PCT国际专利申请公开WO97 / 23200) 和罗苏伐他汀，亦称CREST0R? ;参见美国专利5, 260, 440) ;HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧 酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂（亦称鲨烯合成酶抑制剂），脂肪酰辅酶A:胆固醇酰基 转移酶（ACAT)抑制剂，包括ACAT-I或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-I和-2的双重 抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；LDL 受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹 林；人类过氧物酶体增殖因子活化受体Y(PPAR-Y)激动剂，包括通常称为格列酮类的化 合物，例如吡格列酮和罗格列酮，并且包括被称为四氢噻唑二酮的结构等级内所包括的那 些化合物以及四氢噻唑二酮结构等级外的那些PPAR-y激动剂；PPAR-a激动剂，例如氯贝 特、非诺贝特，包括微粉化非诺贝特以及吉非贝齐（gemfibrozil);二肽基肽酶-IV(DPP-4) 抑制齐II，例如，西他列汀、沙格列汀（saxagliptin)、维格列汀（vildagliptin)、利拉利 汀（Iinagliptin)、度格列汀（dutogliptin)、吉格列汀（gemigliptin)和阿洛利停 (alogliptin);维生素B6 (亦称吡哆醇）和其可药用盐，例如HCl盐；维生素B12 (亦称氰 钴维生素）；叶酸或其药用盐或酯，例如，钠盐和葡甲胺盐；抗氧化剂维生素，例如维生素C 和E以及0胡萝卜素；0 -阻断剂；利尿剂（包括髓袢利尿剂（例如，利尿磺胺、托拉塞米 (torsemide))、噻嘆利尿剂（例如，氯噻嘆、chlorothalidone、双氢氯噻嘆）、磺酰胺（例如， indapemide、xipemide)、碳酸酐酶抑制药（例如，乙酰挫胺、甲醋挫胺）、精氨酸抗利尿激素 受体诘抗剂以 及Na-H交换剂抑制剂）、sympatholitics、内皮肽诘抗剂；增强ABCAl基因表 达的药剂；胆固醇醋转移蛋白（CETP)抑制化合物，包括安塞曲匹（anacetrapib) ;5_脂氧 合酶活化蛋白（FLAP)抑制化合物，5-脂氧合酶（5-L0)抑制化合物，类法尼醇（farnesoid) X受体（FXR)配体，包括拮抗剂和激动剂；肝X受体（LXR)-a配体，LXR-0配体，双磷酸盐 类化合物，例如阿仑膦酸钠；环加氧酶-2抑制剂，例如，罗非考昔和西乐葆；以及减轻血管 炎症的化合物。
[0093] 可以按照下面提供的一般反应路线来合成式I的化合物，其中R1、R2和R9如以上 所定义（除非另外指明），参考所提供的具体实施例。在全部合成反应路线和实施例中，使 用的缩写具有下列含义，除非另外指明： ABCAl=腺苷三磷酸-结合盒-家族Al Ac=乙酸基，乙酰基； ACN是乙腈 AIBN是2, 2' -偶氣双（2-甲基丙腈）；aq.是含水的； Ar是芳基； Bn是苄基； Boc是叔丁基氨基甲酰基；br是宽峰； Bu是丁基； ⑶I是羰二咪唑； 娃藻土是Celite?娃藻土； CHO是中国仓鼠卵巢cpm是每分钟计数； °C是摄氏温度； S是化学位移；cPr是环丙基； DCM是二氯甲烷； DEA是二乙胺 DIBALH是二异丁基氢化铝； DMA是二甲基乙酰胺DMF是N，N-二甲基甲酰胺； DMSO是^甲亚讽； EA是乙酸乙酯； EDC或EDCI是N- (3-二甲基氨基丙基）-N' -乙基碳酰二亚胺盐酸盐； EDTA是乙二胺四乙酸； ES-MS是电喷雾离子-质谱； Et是乙基； Et2O是二乙酿； EtOH是乙醇， EtOAc是乙酸乙酯； FBS是胎牛血清 FXR是类法尼醇（farnesoid)X受体；halo是卤素（优选氟或氯）， HATU是O- (7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐；HetAr或HAR是杂芳基； HMG-CoA是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A; HMPA是六甲基磷酰胺 1HNMR是质子核磁共振； HOBt或HOBT是1-羟基苯并三唑HPLC是高效液相色谱； Hz是赫兹；i是异； IP是给定的剂量-反应滴定曲线的拐点；kg是千克； LC/MS是液相色谱/质谱； LiHMDS是双（三甲基甲硅烷基）氨基锂； 1^84是白三烯B4; LXR是肝X受体； M是摩尔浓度； Me是甲基； Ug是微克； MeCN是乙腈； MeOH是甲醇； MHz是兆赫；mm是毫米； UL是微升；mM是毫摩尔浓度； UM是微摩尔浓度；mmol是毫摩尔； Ms是甲磺酰基； MS是质谱，本文利用"ES"表示通过ES-MS获得的质谱； MsCl是甲磺酰氯；mw?是微波； 是质量电荷比； 是正； NaHMDS是六甲基二硅胺化钠； NBS是N-溴代琥珀酰亚胺nm是纳米； NMM是N-甲基吗啉； /?Pr是正丙基； 是对位； PdCl2 (PPh3)2是二（三苯基膦）二氯化钯（II); Pd2(dba)3是三（二亚苄基丙酮）二钯； Pd(PPh3)4是四（三苯基膦）钯； PE/EA是石油醚/乙酸乙酯； Ph是苯基； PPARa是过氧物酶体增殖因子活化的受体a; Pr是丙基； Pr印HPLC是制备HPLC; Pt/C是铂炭； PXR是孕烷X受体； RPHPLC是反相高效液相色谱；rt是室温； Rt是保留时间； SCF色谱是超临界流体色谱； sec是仲；tBu是叔丁基； tBuOH是叔丁醇； TEA是三乙基胺；tert是叔； TFA是三氟乙酸； THF是四氢呋喃； TLC是薄层色谱； TMSCN是氰基三甲基硅烷； U是单位UV是紫外。
[0094]反应路线 反应路线1-9说明了合成式I的化合物所使用的方法。所有的缩写如以上所定义，除 非另外注明。在反应路线中，所有的取代基如上面式I所定义，除非另外指明。
[0095] 在下面的反应路线和实施例中，举例说明了制备本发明化合物的合成方法。可以 商购起始原料，或可以按照本领域已知的或本文举例说明的方法来制备。
[0096]反应路线1EtI:乙基碘
如反应路线1所示，使用标准条件，苯乙酸起始原料》=(：1、0&、81'，等等）可以转变为 酯2,随后在a-位溴化，得到溴化物3。3与IH-吲唑或它的6-F类似物反应，得到烷基化 产物4和4'的混合物。将由4得到的阴离子中间体烷基化，得到化合物5,将5还原并保 护，得到Boc中间体7。
[0097] 反应路线2
如反应路线2所示，将酯7 (X=Br)还原，得到外消旋的醇8,使用手性柱色谱将8拆分， 得到两个对映体。分别使用相同方法，8的每个对映体转入下一步。8的氧化，得到醛9,用 格氏试剂处理9,得到二级醇10 (R=可以任选被卤素、OR和C1-C6烷基取代的CfC5烷基或 C3-Cltl环烷基）。随后脱去Boc的保护，并形成磺酰胺，由8的每个对映体得到12的非对映 体混合物。使用手性SCF色谱分离，提供纯的12的单一非对映体。
[0098] 反应路线3
如反应路线3所示，对于对映体纯的7,脱去Boc的保护，得到13。随后磺酰化，并将酯 还原为醇，得到对映体纯的伯醇15。从消旋化合物6开始，并按照反应路线3的方法，获得 消旋的15。
[0099] 反应路线4
如反应路线4所示，使酯14 (X=CF3、^f素，等等）水解，得到酸16。进行酰胺生成反应， 例如，在标准肽偶合条件下，得到伯酰胺17。
[0100] 反应路线5
在反应路线5中，使用乙基锂，酯7可以转变为乙基酮18。脱去Boc的保护，得到苯胺 19,将19磺酰化，得到20。将酮20还原为醇，得到仲醇21。可以利用手性柱色谱，可以将 21的4个异构体的非对映体混合物分离为单一非对映体。如果对7的每个对映体单独地进 行反应路线5的方法，则可以将所得到的非对映体21的两个独立的混合物分离，得到21的 对映体纯的非对映体。
[0101] 反应路线6
如反应路线6所示，使用标准条件，使苯乙酸起始原料22转变为酯23,随后在a-位溴 化，得到溴化物24。
[0102] 反应路线7
如反应路线7所示，将硝基甲苯25硝化，得到二硝基甲苯26,将26还原，得到硝基苯胺 27。使用亚硝酸钠，将后者环化为吲唑28。
[0103] 反应路线8
EtI:乙基碘；Tr:三苯甲基 如反应路线8所示，使用中间体24,将28烷基化，得到异构产物29和29'的混合物， 将其纯化，使用乙基碘进行烷基化之后，得到酯30。将化合物30拆分为它的对映体，并使用 相同方法，将每个对映体转入下一步：将化合物30还原，并使用三苯甲基氯进行保护，得 到三苯甲基（Tr)保护的中间体32。首先将酯32还原成伯醇33,使用戴斯-马丁氧化剂， 将33氧化，得到醛34。加入格氏试剂，得到仲醇35的非对映体混合物。将后者脱保护，并 将所得到的苯胺36磺酰化，得到磺酰胺37加上副产物37'。用碱处理该混合物，得到纯产 物38。从32的每个对映体开始，将所得到的非对映体的混合物（38)色谱分离，得到纯的 38的单一非对映体。
[0104] 反应路线9
如反应路线9所示，可以将中间体酯7还原，得到醇39,随后将39氧化为醛40。在化 合物40上进行加成，得到中间体41。对41进行Boc脱保护，随后使用合适的烷基磺酰基 氯，进行磺酰化，提供中间体43。从43上除去膦酸酯基团，提供化合物44。可以将44的非 对映体混合物分离为单一非对映体。可以对氟取代的吲唑起始原料进行类似的反应顺序， 得到氟取代的44类似物。
[0105] 提供下列实施例，以便可以更完全地理解本发明。除非另外指明，否则，起始原料 是商购的起始原料。不应该将它们理解为以任何方式来限制本发明。
[0106] 代表性的实施例 为了更充分地说明本发明，提供下列实施例，但不应该理解为以任何方式来限制本发 明范围。除非另外指明： 1) 所有的操作都是在室温或环境温度（rt)下进行的，除非另外指明，S卩，在大约 10-30°C的温度范围内； 2) 通常在惰性气氛（氮气或氩气）中、使用商购的无水溶剂进行反应； 3) 使用BiotageInitiator?或CEMExplorer?系统，进行微波反应； 4) 使用旋转蒸发器减压（4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温达到大约40°C; 5) 反应过程由薄层色谱（TLC)和/或串联的高效液相色谱（HPLC)、而后的电喷雾质谱 (MS)，本文称为LCMS进行监测，任何保留时间仅供说明之用； 6) 利用下列技术中的至少一种技术，确定所有最终化合物的结构：MS或质子核磁共 振（1HNMR)光谱，利用下列技术中的至少一种技术，确定纯度：TLC或HPLC; 7) 1HNMR光谱记录在Bruker仪器（400 或 500MHz)上、或VarianUnity或Varian Inova仪器（400、500或600MHz)上，使用指定溶剂；当列出谱线时，NMR数据以主要特征质 子的S值形式、相对于残余溶剂峰（多重性和氢的数目）或内部四甲基硅烷（TMS)的百万 分之一（ppm)给出；所使用的信号形状的常规缩写是：s.单峰；d.双峰（表观的）；t.三 重峰（表观的）；m.多重峰；br.宽峰；等等； 8) MS数据记录在Agilent6110AMSD(与Hewlett-Packard(Agilent1200)HPLC仪 器连接，利用Agilentrev.B. 03. 02软件操作）上，或记录在WatersMicromass设备（与 Hewlett-Packard(Agilent1100)HPLC仪器连接，利用MassLynx/OpenLynx软件进行操 作）上；电喷射离子化用于阳离子（API-ES+)或阴离子（API-ES-)检测；和二极管阵列检 测。LC/MS方法：（LC2M_Low/Med_Positive模式）。LC条件：5-98%CH3CN/H2O+V 0? 1%TFA，1. 25min;流速=1. 5mL/min，UV波长：254nm;柱：WatersXTerra?MSC18 3. 5ym2.Ix20mmIS? ; 9) 用制备反相HPLC纯化化合物，在Gilson281系统上进行，使用XBridgePr印C18IOumOBD(250X19mmi.d.)，用水（10mMNH4HCO3)/ 乙腈梯度（5% 乙腈至 95% 乙腈）进 行洗脱，30mL/min，或使用ShimadzuPRC-ODS(250X20mmi.d.)，用水（10mMNH4HCO3 或0. 05%TFA)/乙腈梯度（5%乙腈至95%乙腈）进行洗脱，30mL/min，或使用Sunfire Pr印C18OBD5um(100X30mm)，用水（10mMNH4HCO3或 0.05%TFA)/乙腈梯度（5% 乙 腈至95%乙腈）进行洗脱，30mL/min，或在Gilson系统上进行，使用YMC-PackProC18 柱（150X20mmi.d.)，用水/乙腈（0. 1%TFA)梯度（5%乙腈至95%乙腈）进行洗脱，20 mL/min，或在Shimadzu系统上进行，使用SunfirePrepC18OBD5um柱（100x30mm i.d.)，用水/乙腈（0? 1%TFA)梯度进行洗脱，50mL/min; 10) 在涂有硅胶的20X20cm玻璃板（从Labpartner,Analtech或E.Merck购买） 上，通过制备性薄层色谱（PTLC)纯化化合物； 11) 在玻璃硅胶柱上进行快速柱色谱，使用200-300目的硅胶（SiO2),或使用 Kieselgel60、0. 063-0. 200mm(Si02)，或在BiotageSiO2柱系统上进行，使用Biotage Horizon和BiotageSP-1 系统；或在TeledyneIscoSi〇j_i上进行，使用CombiFlashRf系 统； 12) 化学符号具有它们的常规含义，也使用下列缩写：h(小时），min(分钟），d(天）， V(体积），w(重量），b.p.(沸点），m.p.(恪点），L(升），mL(毫升），g(克），mg(毫克）， mol(摩尔），mmol(毫摩尔），eq或equiv(当量），IC50 (产生50%最大可能抑制时的摩尔浓 度），EC50(产生50%最大可能效果时的摩尔浓度），yM(微摩尔浓度），nM(纳摩尔浓度）。 [0107] 制备中间体IA
步骤A:合成化合物2 : 在室温下，向化合物1(10.Og，49mmol)的甲醇（250mL)溶液中加入浓硫酸（2mL)， 并将该混合物搅拌2小时。除去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯（200mL)中，用饱和碳 酸氢钠溶液（50mLX3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。除去有机溶剂之后，残余物 不用纯化就用于下一步。
[0108] 步骤B:合成化合物3 : 向化合物 2(10. 7g，49mmol)和NBS(13.Ig，73. 6mmol)的四氯化碳（200mL)溶液 中加入氢溴酸（1. 〇mL)。将该混合物加热至80°C，并搅拌过夜。冷却后，将残余物溶于乙酸 乙酯（200ml)中，用饱和氯化钠水溶液（50mlX3)洗绦，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。 除去有机溶剂之后，残余物不用纯化就用于下一步。
[0109] 步骤C:合成化合物4 : 在室温下，向4-硝基-IH-吲唑（9.6g，58. 8mmol)在乙腈（200ml)中的混合物中加 入碳酸钾（10. 8g，78. 4mmol)，而后加入化合物3(14. 5g，80%，大约39. 2mmol)。将该反 应混合物搅拌4小时。过滤除去沉淀。真空浓缩滤液之后，残余物（4和4'的混合物）不 用纯化就用于下一步。
[0110] 步骤D:合成化合物5和5' ： 在室温下，向混合物4 + 4'（19. 0g，70%，大约35. 0mmol)的甲醇（500ml)溶液中加 入Raney镍（2.0g)。向该混合物中加入三次氢气，然后搅拌一个小时。过滤除去催化剂之 后，真空除去溶剂，得到黄色油。残余混合物（5和5'）不用纯化就用于下一步。
[0111] 步骤E:合成化合物6 : 将化合物 5 + 5'（17. 0g，70%，大约 34. 0mmol)、二碳酸二叔丁酯（8.0g，37. 2mmol) 和叔丁醇（200ml)的混合物加热至80°C，并搅拌过夜。除去溶剂之后，用硅胶色谱纯化残 余物（洗脱液：乙酸乙酯/石油=1:10)，得到纯白色固体6。
[0112] 步骤F:合成中间体IA: 在-78°C，向化合物6(2g，4. 5mmol)的无水四氢呋喃（10ml)和HMPA(2ml)溶液中 加入LiHMDS(4. 5ml，4. 5mmol)。搅拌30分钟之后，在此温度下加入碘乙烷（0.696g，4. 5 mmol)，而后将该反应混合物加热至室温，并再搅拌一个小时。用饱和氯化铵溶液（50mL) 淬灭该混合物，然后加入乙酸乙醋（100ml)，用水（50mlX2)洗绦有机层。用无水硫酸钠 干燥有机层，真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化残余物（洗脱液：乙酸乙酯/石油=1:10)，得 到外消旋的中间体IA白色固体。
[0113] 在AD柱（250mmX50mm，5微米）上分离外消旋的中间体IA，移动相：A:超临 界C02，B:Me0H，A:B=80:20，140ml/min，柱温：38°C。
[0114] 喷嘴压力：100Bar，喷嘴温度：60°C。
[0115] 中间体IA的对映体A的保留时间为3.32分钟，在分析AD柱上（150X4.6mm I.D.，3Mm;柱温：35 度；移动相：甲醇（0? 05%DEA) /CO2，从 5% 至 40% ;流速：2. 5mL/ min) 〇
[0116] 在同一个分析柱上，中间体IA的对映体B的保留时间为4. 67分钟。
[0117] 实施例1 N-(1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A、B、(^D)
在室温下，向2-(4-溴苯基）乙酸（38. 0g，177mmol)的甲醇（500ml)溶液中加入浓 硫酸（7.2ml)，并将该混合物搅拌2小时。除去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯（300mL) 中，用饱和碳酸氢钠溶液（50mLX3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。除去有机溶剂 之后，粗品不用纯化就用于下一步。
[0119] 步骤B: 2-溴-2-(4-溴苯基）乙酸甲酯
向步骤A的2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（40g，176mmol)和NBS(34. 5g，194mmol)的CC14(500ml)溶液中加入AIBN(2.89g，17.6mmol)。然后，将该混合物加热至80°C过夜。 冷却至室温后，真空浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙酯（300mL)中，用盐水（50mLx 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将有机物减压浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就 在下一步中使用。
[0120] 步骤C: 2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）乙酸甲酯和2-(4-溴苯 基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-2-基）乙酸甲酯
在0°C，向4-硝基-IH-吲唑（5g，31mmol)和碳酸钾（10. 7g，77. 5mmol)的无水 乙腈（80ml)混合物中加入上面步骤B的2-溴-2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（8.44g，37. 2 mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去碳酸钾，并减压除去乙腈。将残余物 用水（20mL)稀释，并用乙酸乙酯（30mLX3)提取。用无水硫酸镁干燥合并的有机物，过 滤，减压浓缩，得到粗品，用硅胶柱色谱纯化（PE/EA=S/ 1)，得到标题混合物。LC/MSOs/ z): 392.0 [M+1]。
[0121] 步骤D: 2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）丁酸甲酯
在-78°C，向含有上面步骤C的产物（4g，10. 3mmol)的THF(40ml)和HMPA(10ml) 的溶液中加入LiHMDS(30. 9ml，30. 9mmol，lM，在THF中）。在-78°C下搅拌30分钟之后， 将EtI(4.8g，30. 9mmol)加入到该混合物中。然后，将得到的混合物逐渐地加热至室温， 用饱和氯化铵水溶液（30ml)淬灭，并用乙酸乙酯（30mlX3)提取。将合并的有机物用 水（15ml)和盐水（15ml)洗绦，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得到的粗品用 硅胶柱色谱纯化（PE/EA=30 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 418. 0[M+1]。
[0122] 步骤E: 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-溴苯基）丁酸甲酯
在室温下，向上面步骤D的2-(4-溴苯基）-2-(4-硝基-IH-吲唑-1-基）丁酸甲酯 (2.04g，4. 9mmol)的EA(30ml)溶液中加入10%Pt/C(200mg)。将该混合物脱气三个 次，并用氢气反填充，而后在室温下、在氢气氛围中搅拌1小时。过滤除去固体，真空浓缩滤 液，得到粗品标题化合物，其不用纯化就可用于下一步。LC/MS〇?/z) : 386. 9[M+1]。
[0123] 步骤F: 2-(4-溴苯基）-2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH_吲唑-1-基）丁酸甲酯
将上面步骤E的2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-溴苯基）丁酸甲酯（1.85g， 4.78mmol)和Boc20(2.06g，9.56mmol)在t-Bu0H(20ml)中的混合物加热至 80°C过夜。 蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化（PE/EA=5 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 488. 0[M+1]。
[0124] 步骤G: 1-(2-(4-溴苯基）-1-羟基丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（对映体A和B)
在〇°C，向上面步骤F的2- (4-溴苯基）-2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基） 丁酸甲酯（1.4g，2.87mmol)的THF(20ml)溶液中加入LiBH4(631mg，28.7mmol)。将该 反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物小心地用饱和氯化铵水溶液（20ml)淬灭，并 用乙酸乙醋（30mlX3)提取。用盐水（20ml)洗绦合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过 滤，真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS(m/z): 460.0[M+1]。用制备手性SCF(柱：1C，移动 相：SCF(2.4ml/min)/Me0H(0. 1%DEA，0.6ml/min)，柱温：39.3°C)拆分外消旋的 产物，得到对映体A(Rt=5. 39分钟）和对映体B(Rt=6. 16分钟）。
[0125] 步骤H: 1-(2-(4-溴苯基）-1_羟基丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（对映体B)
在0°C，向1- (2- (4-溴苯基）-1-羟基丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯 (360mg，0. 78mmol，对映体B)的DCM(20ml)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂（992mg，2. 34 mmol)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，并过滤该悬浮液。将滤液用水（20ml)和盐水 (20ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗品，用硅胶柱色谱纯化（PE /EA=5 / 1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 458.0[M+1]。
[0126] 步骤I:I-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基 酯（非对映体C和D)
在0 °C，向上面步骤H的1- (2- (4-溴苯基）-1-氧代丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基 甲酸叔丁基醋（对映体B) (274mg，0. 6mmol)的无水四氢呋喃（15ml)溶液中加入甲基溴 化镁（0. 8ml，2. 4mmol，3M，在醚中）。搅拌1小时之后，将该反应用饱和氯化铵水溶液（10 ml)淬灭，并用乙酸乙酯（10mlX3)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗绦，用无水 MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化残余物（PE/EA=5 / 1)，得到标题化合物。 LC/MS(?/z): 476[M+1]。
[0127] 步骤J: 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-3-(4-溴苯基）戊-2-醇（非对映体C 和D)
在0°C，将三氟乙酸（3ml)快速逐滴加入到上面步骤I的1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基 戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（非对映体C和D) (240mg，0.51mmol)的 DCM(12ml)搅拌溶液中。搅拌1小时之后，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭该反应， 而后用乙酸乙酯（10mlX2)提取。用盐水（15ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤， 真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS〇b/z): 373.8[M+1]。
[0128] 步骤K:N-(I-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺 (非对映体C和D)(化合物1和2)
在0°C，将甲磺酰氯（66mg，0. 58mmol)加入到上面步骤J的3-(4-氨基-IH-口引 唑-1-基）-3-(4-溴苯基）戊-2-醇（非对映体C和D) (178mg，0.48mmol)和4-甲基 吗啉（96mg，0.96 mmol)的DCM(K)ml)搅拌溶液中。搅拌30分钟之后，将额外部分的甲 磺酰氯（44mg，0.38mmol)加入到该混合物中。将该反应混合物在DCM和饱和氯化铵水 溶液之间分配。分离各层，并将水层用DCM(10mLx2)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化残余物（PE/EA=2 / 1)，得到 标题化合物。LC/MS(?/z): 452. 0[M+1]。用制备手性SCF(柱：AS-H，移动相：SCF(2. 25 ml/min)/MeOH(0.75ml/min)，柱温：40. 5°C)拆分非对映体的混合物，得到非对映体 C(Rt=4. 34分钟）和对映体D(Rt=5. 4分钟）。
[0129] 非对映体C(化合物I) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 27 (s, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7. 42(d, ^8. 4Hz, 2H),7. 12(d, ^7. 6Hz, 1H),7. 01-7. 07 (m, 3H),6. 34(d, ^8. 0Hz, 1H), 5. 13-5. 18 (m, 1H),4. 33 (br, 1H),3. 12(s, 3H),2. 44-2. 51 (m, 2H), I. 05 (d,岁6.8Hz, 3H), 0.47 (t,岁7.2Hz, 3H)。非对映体D(化合物 2) : 1HNMrGOO MHz,CDCl3)S8.26 (s, 1H), 7.46 (d,岁8.4Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d,岁7.6 Hz, 1H), 7. 00-7. 05 (m, 3H),6. 25 (d, ^8. 4Hz, 1H),4. 77-4. 82 (m, 1H),3. 12(s, 3H), 2. 69-2. 76 (m, 1H),2. 47-2. 52 (m, 1H),1.00(d, ^6. 4Hz, 3H),0. 66 (t, ^7.6 Hz, 3H)〇
[0130] 使用实施例I步骤H至K描述的方法，但使用步骤G的对映体A，分别制备表I的 化合物3和4。对于化合物3,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：0J-H，Rt=4. 04分钟。 对于化合物4,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：0J-H，Rt=6.08分钟。
[0131] 使用实施例1步骤I至K描述的方法，但使用乙基溴化镁代替甲基溴化镁，分别制 备表1的化合物5和6。对于化合物5,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：IC，Rt=2. 15 分钟。对于化合物6,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：IC，Rt=3. 78分钟。
[0132] 使用实施例1步骤H至K描述的方法，但在步骤I中使用步骤G的对映体A，用乙基 溴化镁代替甲基溴化镁，分别制备表1的化合物7和8。对于化合物7,使用下列最终手性分 离条件：SCF，柱：AD-H，Rt=3. 2分钟。对于化合物8,使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AD-H，Rt=5. 72 分钟。
[0133] 化合物2在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物2在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物2的PK特性如下所示：
[0136] 实施例2 N-(I-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非 对映体A和B)(化合物9和10)
步骤A: 1-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-lH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基酯（对映体A)
在室温下，向2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（中间体IA，对映体A)(lg，2. 09mmol)的2mlTHF溶液中加入乙基锂（8ml， 10. 48mol，I. 3M，在醚中）。将该混合物在室温下搅拌1. 5小时，用饱和氯化铵（10ml)淬 灭，并用乙酸乙酯（20mlX3)提取。用盐水（10mL)洗涤合并的有机物，用无水硫酸钠 干燥，过滤，真空浓缩，提供粗品，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。LC/MS〇?/z): 476. 2[M+1]。
[0137] 步骤B: 4-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-酮（对 映体A)
将上面步骤A的4- (4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4- (4-(三氟甲基）苯基）己-3-酮 (对映体A) (400mg，0.84mmol)的HCl/MeOH(5ml)溶液在(TC下搅拌3小时。真空除去 挥发物，提供标题产物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 376. 1[M+1]。
[0138] 步骤C:N-(I-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（对映体A)
在0°C，将甲磺酰氯（78mg，0.68mmol)加入到上面步骤B的4-(4-氨基-IH-口引 挫_1_基）(4-(三氣甲基）苯基）己-3-酬（对映体A) (200mg，0? 53mmol)和4-甲 基吗啉（68mg，0.68mmol)的DCM(5ml)搅拌溶液中。搅拌30分钟之后，将该混合物升温 至室温，并再搅拌3小时。将该反应混合物用DCM(K)ml)和饱和氯化铵水溶液（10ml)稀 释。分离各层，并将水层用DCM(K)mLX3)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物（PE:EA=2:1)，得到标题化 合物。LC/MS(?/z): 454.1 [M+1]。
[0139] 步骤D:N-(1-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（非对映体A和B)
在〇°C，向上面步骤C的N- (1- (4-氧代-3- (4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（对映体A) (150mg，0.33mmol)的THF(5ml)溶液中加入NaBH4 (60 mg，1.58mmol)。在0°C搅拌30分钟之后，将该混合物升温至室温，并再搅拌2小时。用 饱和氯化铵水溶液（10ml)淬灭该反应，并用DCM(K)mLX3)提取。用盐水（10mL)洗 涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到非对映体 A(Rt(LCMS:TFA)=1.77 分钟）和非对映体B(Rt(LCMS:TFA)=1.80 分钟）。LC/MS(?/z): 456. 1[M+1]。
[0142] 化合物9在许多动物种类的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物9在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物9的PK特性如下所示：
[0145] 实施例3 N-(1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（对 映体A)(化合物11)
步骤A: 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲酯（对映体A)
在O°C，将三氟乙酸（4ml)快速逐滴加入到2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH-吲 唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲酯（中间体IA，对映体A) (0.95g，2mmol)的 DCM(K)ml)搅拌溶液中。搅拌1小时之后，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭该反应， 而后用醚提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标 题化合物。LC/MS(?/z): 378. 0[M+1]。
[0146] 步骤B: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 酸甲酯（对映体A)
在0 °C，将甲横酰氯（0. 23g，2mmol)加入到上面步骤A的2- (4-氨基-IH- 口引 挫-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲醋（对映体A) (0? 6g，I. 6mmol)和4-甲基 吗啉（0.25g，2. 5mmol)的DCM(8ml)搅拌溶液中。30分钟之后，将额外部分的甲磺酰氯 (0.llg，lmmol)加入到该混合物中。将得到的混合物再搅拌1小时，并用DCM和饱和氯化 铵水溶液稀释。分离各层，并将水层用DCM提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物（PE:EA=2:1)，得到标题化合物。LC/ MS(?/z): 456.00[M+1]。
[0147] 步骤C:N-(l-(l_羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH_吲唑-4-基） 甲磺酰胺（对映体A)
在-78°C，向上面步骤B的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（对映体A) (0? 5g，I.Immol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入氢化铝 锂溶液（1. 4ml，I. 4mmol，1M，在THF中）。将该反应混合物在-78°C搅拌0. 5小时。监测 TLC和LCMS，确定反应完成时间，然后在冰浴冷却下，将3MHCl溶液小心地加入到该反应混 合物中，调节PH值至2~3。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的 有机层，用无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，并真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余 物（PE:EA=2:1)，得到标题化合物。LC/MS(?/z) : 428. 00[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)S 8. 17(s, 1H), 7. 51(d, ^8. 0Hz, 2H), 7. 15(d, ^8. 0Hz, 2H), 7. 01-7. 08 (m, 3H), 6. 37(d, ^8. 0Hz, 1H), 4. 46 (d, ^12. 4Hz, 1H), 4. 03 (d, ^12. 4Hz, 1H), 3. 06 (s, 3H)，2.51-2.54(m，2H)，0.59(t，^7.6Hz，3H)。
[0148]实施例4 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-I-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰胺（对映体A)(化合物12)
步骤A: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸 (对映体A)
将实施例3的步骤B的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基） 苯基）丁酸甲醋（对映体A) (250mg，0? 54mmol)和LiOH水溶液（0? 54ml，I. 62mmol, 3M，在水中）的THF(2ml)溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物用IMHCl(I. 7ml)酸化， 并用DCM(K)mlX2)提取。将合并的有机物用盐水（10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真 空浓缩，提供标题产物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 442. 1[M+1]。 [0149]步骤B: 2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 酰胺（对映体A)
在室温下，向上面步骤A的2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸（对映体A) (100mg，0.23mmol)、HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(76. 5 mg，0.4mmol)的 6mlDMF溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（52mg，0.4mmol)。30 分钟之后，将氯化铵加入到该混合物中，并搅拌8小时。将该反应混合物接纳在水中，并用 DCM(K)mLX2)提取。用盐水（10mL)洗绦合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓 缩。用制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(?/z): 441. 1[M+1]:HNMR(400MHz, CDCl3)S8.31(s，lH)，7.58(d，^8.8Hz，2H)，7.52(d，^8.0Hz，2H)，7.24(br， 1H), 7. 14-7. 15 (m, 2H), 6. 92 (br, 1H) 6. 52-6. 55 (m, 1H), 5. 67 (br, 1H), 3. 13(s, 3H), 2. 97-3. 02 (m, 1H), 2. 68-2. 73 (m, 1H), 0? 86 (t,岁7. 2Hz, 3H)。
[0150] 实施例5 N-(I-(3-(4-氰基苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺
步骤A: 2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-lH-吲唑-1-基）-2-(4-氯苯基）丁酸甲酯，对映 体A
使用实施例1的步骤A至F所描述的方法，但从2-(4-氯苯基）乙酸开始，提供标题 化合物的外消旋体。在AD-H柱上拆分该外消旋体，使用SCF色谱：A:C02,B:MeOH， A:B=80:20,L0mL/min，38. 3°C;对映体A:Rt=3. 71 分钟，对映体B:Rt=4. 73 分钟。
[0151] 步骤B:N-{1-[3-(4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基]-IH-吲唑-4-基甲磺酰胺，非 对映体A
使用实施例1的步骤G至K所描述的方法，但从上面步骤A的2-(4-(叔丁氧羰基氨 基）-m-吲唑-1-基）-2-(4-氯苯基）丁酸甲酯（对映体A)开始，获得标题化合物的非对映 体的混合物。在IC柱上分离单一非对映体，使用SCF色谱：A:C02，B:Me0H，A:B=70:30， I.OmL/min，40°C;对映体A:Rt=6. 39 分钟，对映体B:Rt=ll. 71 分钟。
[0152] 步骤C:N-(1-(3-(4-氰基苯基）-2_羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺，非对映体A(化合物13)
在氮气氛围中，向上面步骤B的N-(l-(-3-(4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A) (304mg，0.745mmol)的无水DMA(4.0ml)溶液中加 入氰化锌（96mg，0.82mmol)、锌粉（56mg，0.820mmol，50微米）和氯（2-二环己基膦 基-2'，4'，6' -二异丙基 _1，1' -联苯）[2_ (2' -氛基 _1，1' -联苯）]钮（II) (29. 3mg0? 037 mmol)，并将该悬浮液在130°C下搅拌2. 5小时。将该混合物冷却至室温，用4ml50%MeCN /水稀释，通过0.45微米过滤器过滤，用反相C-18HPLC色谱纯化。冷冻干燥，得到标题化 合物的白色冷冻干燥物。LC/MSm/z=399.4[M+Na] +。IP(nM)=225。
[0153] 使用上述方法，但在步骤C中，用N-{I- [3- (4-氯苯基）-2-羟基戊-3-基]-IH-吲 唑-4-基甲磺酰胺（非对映体B)替代，提供N-(l-(3-(4-氰基苯基）-2-羟基 戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体B(化合物14)。IP(nM) =343。
[0154] 实施例6 N- (1- (-3- (4-氰基苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体A(化合物15)
向N-(1-(-3-(4-溴苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体C)(上面实施例1所述的化合物5) (11. 4mg，0. 024mmol)的无水DMA(0. 20ml)溶液中加 入氰化锌（3.16mg，0.027mmol)、锌粉（1.75mg，0.820mmol，50 微米）和氯（2-二环己 基勝基 _2'，4'，6' -二异丙基 _1，1' -联苯）[2_ (2' -氛基 _1，1' -联苯）]钮（II) (1. 92mg 0.037mmol)，并将该悬浮液在120°C下、在氮气氛围中搅拌0.5小时。将该混合物冷却至 室温，用Iml50%MeCN/水稀释，通过0.45微米过滤器过滤，并用反相C-18HPLC色谱纯 化。冷冻干燥，得到标题化合物的白色冷冻干燥物。LC/MSm/z=413. 5[M+1]+。IP(nM)=56。
[0155] 使用上述方法，但用N- (I- (-3- (4-溴苯基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基） 甲磺酰胺（非对映体D)(上面实施例1所述的化合物6)替代，提供N-(1-(-3-(4-氰基苯 基）-4-羟基己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺，非对映体B(化合物16)。IP(nM) =48。[0156]实施例7 按照与实施例1至6所描述方法类似的方法，但替换为合适的起始原料，制备下列化合 物：
[0157] 按照与实施例1至6所描述方法类似的方法，但替换为合适的起始原料，制备下列 化合物： 表6
[0158] 实施例8 N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体A和B)(化合物31和32)
在室温下，向2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸（10.0 g，49 mmol)的甲醇（250 ml)溶液 中加入浓硫酸（2 ml)。搅拌2小时之后，减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯（200 mL) 中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液（30 mL X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩， 得到粗品标题产物，其不用纯化就用于下一步。
[0159] 步骤B : 2-溴-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯
在室温下，向2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯（10.7 g，49 mmol)和NBS(13.1 g， 73. 6 mmol)的苯（200 ml)溶液中加入AIBN(0. 8 g，0. 49 mmol)。然后，将该混合物加热至 80°C，并搅拌过夜。冷却至室温后，真空除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯（200 mL)中。 将有机相用盐水（30 mL X 3)洗绦，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物 (硅胶：200-300目；洗脱液：5%乙酸乙酯/己烷），得到纯产物。
[0160] 步骤C : 5_氣_2_甲基_1，3_二硝基苯
在大约-5°C至大约0°C，将4-氟-1-甲基-2-硝基苯（35 g，226 mmol)溶于发烟硫酸 (122 ml)中。在大约-5°C至大约0°C下，用45分钟的时间将发烟硫酸（61 ml)和发烟硝酸 (20 ml)的混合物逐滴加入到上述溶液中。加入完成之后，将该反应混合物在室温下搅拌3 小时。将该反应混合物倒入冰（300 g)中，并用二氯甲烷（200 mL X 3)提取。将合并的有 机层用水（200 ml)和盐水（100 ml)洗绦，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品， 用柱色谱纯化（硅胶：100-200目；洗脱液：2%乙酸乙酯/己烷），得到纯的化合物。
[0161] 步骤D : 5_氣_2_甲基_3_硝基苯胺
将5-氟-2-甲基-1，3-二硝基苯（8. I g，40. 5 mmol)的乙醇（130 ml)溶液用硫化 钠九水合物（16. 39 g，68 mmol)水溶液（90 ml)逐滴处理。将该混合物在室温下搅拌2. 5 小时，然后用水（500 mL)稀释，并用乙酸乙酯（500 mL X 4)提取。用硫酸钠干燥合并的 提取物，过滤，减压蒸发。用硅胶快速色谱纯化残余物，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到 5_氟-2-甲基-3-硝基苯胺的固体。
[0162] 步骤E : 6-氟-4-硝基-IH-B引挫
在〇°C，向5-氟-2-甲基-3-硝基苯胺（3 g，17 mmol)的冰醋酸（100 ml)和水（15 ml)溶液中逐滴加入亚硝酸钠（3 g，43. 5 mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时。 起始原料耗尽之后，减压除去乙酸。将粗品溶于乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤，得到标题化 合物。LC/MS(?/z) : 182. 3[M+1]。
[0163] 步骤F : 2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲 酯和2-(6-氟-4-硝基-2H-吲唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯
在〇°C，向6-氟-4-硝基-lH-吲挫（2 g，11 mmol)和碳酸钾（3 g，22 mmol)的无水 乙腈（20 ml)溶液中加入2-溴-2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酸甲酯（3.9 g，13. 2 mmol)。 然后，将该混合物在室温下搅拌3小时。滤出碳酸钾，并减压除去乙腈。将残余物用水（20 mL)稀释，并用乙酸乙酯（30 mL X 3)提取。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压 浓缩，获得粗品，用柱色谱纯化（硅胶：300-400目；洗脱液：10%乙酸乙酯/己烷），得到 标题产物的混合物。LC/MS(?/z): 398. 2[M+1]。
[0164] 步骤G : 2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯
在-78°C，向含有前述步骤产物的混合物（0. 5 g，I. 3 mmol)的THF(10 ml)和HMPA(2. 5 ml)溶液中加入LiHMDS (3.9 ml，3.9 mmol，1M，在THF中）。搅拌30分钟之后，将EtI (2 g， 12.8 mmol)加入到该混合物中。然后，将得到的混合物在0°C下再搅拌2小时，加入饱和氯 化铵水溶液（20 mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯（30 mL X 3)提取。用水和盐水洗涤合并的 有机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱 液：10%乙酸乙酯/己烷），得到纯的标题化合物。LC/MS (?/z) : 426. I [M+1]。用制备手性 SCF(柱：AD-H，移动相：SCF(2.7 ml / min)/ IPA :己烷（1:5,0. 1% DEA，0.3 ml / min)， 柱温：39. 6°C )拆分外消旋的产物，得到对映体A (Rt=3. 09分钟）和对映体B (Rt=3. 65分 钟
[0165] 步骤H : 2-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯（对映体A)
在室温下，向2-(6-氟-4-硝基-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 醋（I g，2. 4 mmol，对映体A)的MeOH(20 ml)溶液中加入Raney镍（0.1 g)。将该混合物 脱气，并用氢气反填充（重复三次），然后将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，真 空浓缩滤液，得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS(?/z): 396. 1[M+1]。
[0166] 步骤I : 2-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁酸甲酯（对映体A)
向上面步骤H的2-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸 甲酯（对映体 A) (2.5 g，6. 3 mmol)的无水 DCM(30 ml)溶液中加入 Et3N(l. 3 g，13 mmol) 和TrCl (I. 9 g，6. 8 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液（30 ml)淬灭，并用乙酸乙醋（30 ml X 3)提取。用水和盐水洗绦合并的有机物，用无水Na2SO4 干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱液： 10%乙酸乙酯/ 己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z): 638. 0[M+1]。
[0167] 步骤J : 2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯 基）丁 -1-醇（对映体A)
在0 °C，向上面步骤I的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁酸甲醋（对映体A) (I. 6 g，2. 5 mmol)的无水四氢呋喃（50 ml)溶液中 加入LiBH4 (0. 17 g，7. 7 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，小心地用饱和氯化铵水 溶液（15 ml)淬灭，并用乙酸乙酯（30 ml X 3)提取。用水和盐水（15 mL)洗涤合并的有 机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱 液：5%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z) : 610. 2[M+1]。
[0168] 步骤K : 2-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁醛（对映体A)
在室温下，向上面步骤J的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁-1-醇（对映体A) (2. 3 g，3. 8 mmol)的无水二甲亚砜（50 ml)溶液中 加入1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮-1-羟基-1-氧化物（2. 64 g，9. I mmol)。将该混合物在室温 下搅拌过夜，并在乙酸乙酯（50 ml)和水（20 ml)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸 乙酯（20 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL X 3)洗绦，用无水Na2SO4干燥，过 滤，真空浓缩，得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS〇/z): 608. 3[M+1]。
[0169] 步骤L : 3- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-3- (4-(三氟甲基）苯 基）戊-2-醇（非对映体A和B)
在0 °C，向上面步骤K的2- (6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁醛（I. 0 g，L 6 mmol)(对映体A)的无水四氢呋喃（10 ml)溶液中加入 甲基溴化镁（I. I ml，3. 3 mmol，3M，在醚中）。将该混合物在0°C下再搅拌1小时，加入饱和 氯化按水溶液（10 mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯（20 mL X 3)提取。用水和盐水（10 mL) 洗涤合并的有机物，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品，其不用纯化就用于下一 步。LC/MS(?/z): 624.0 [M+1]。
[0170] 步骤M : 3-(4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-2-醇 (非对映体A和B)
将上面步骤L的3-(6-氟-4-(三苯甲基氨基）-IH-吲唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基） 苯基）戊-2-醇（非对映体A和B) (1.9 g，3 mmol)和4N HCl /MeOH (30 ml)的混合物在 室温下搅拌1小时。然后，用饱和NaHC03溶液中和该反应混合物，并减压除去挥发物。将 残余物用水（15 mL)和乙酸乙酯（30 mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯（20 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL X 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 柱色谱纯化粗品（硅胶：300-400目；洗脱液：20%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物。 LC/MS(?/z): 381.9[M+1]。
[0171] 步骤N : N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基）-N-(甲磺酰基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
在0 °C，向上面步骤M的3- (4-氨基-6-氟-IH-吲唑-1-基）-3- (4-(三氟甲基）苯 基）戊-2-醇（非对映体 A 和 B) (0? 9 g，2. 4 mmol)和 Et3N (0? 73 g，7. 2 mmol)的无水二 氯甲烷（20 ml)溶液中加入Ms20(l. 2 g，7 mmol)。将该混合物在0°C下搅拌1小时，然后 在二氯甲烷（20 ml)和饱和氯化铵水溶液（10 ml)之间分配。分离有机层，并将水层用二 氯甲烷（15 mL X 2)提取。用盐水（10 mL)洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到粗品，其不用纯化就用于下一步。LC/MS〇b/z): 538. 0[M+1]。
[0172] 步骤0 : N-(6_氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH_吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
将上面步骤N的N- (6-氟-1- (2-羟基-3- (4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）-N-(甲磺酰基）甲磺酰胺（非对映体A和B) (0? 85 g，1. 58 mmol)和NaOH(127 mg，3.2 mmol)在MeOH(K) ml)和水（I ml)中的混合物回流24小时。然后，减压除去挥 发物，并将残余物溶于饱和氯化铵水溶液（20 mL)和DCM(20 mL)中。分离有机层，并将水 层用二氯甲烷（10 mL X 2)提取。将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水Na2S04干 燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化所得到的粗品（硅胶：300-400目；洗脱液：20%乙 酸乙酯 / 己烷），得到标题化合物。LC/MS(?/z): 459. 8[M+1]。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8 8. 15(s, 1H), 7. 59(d, /=8.0 Hz, 2H), 7. 28(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98 (d, /-13.6 Hz, 1H), 5.91(d, /=8.8 Hz, 1H), 5. 17(s, 1H),4. 24(s, 1H),3. 17(d, /二2.0取，311)，2.52-2.46(111，211)，1.04((1，/=6.4取，311)，0.53-0.49(111，211)。用制备手性 SCF(柱：IB，移动相：SCF(2.1 ml / min)/ Me0H(0.1% DEA，0.9 ml / min)， 柱温：38. 1°C )拆分非对映体的混合物，得到非对映体A(Rt=2. 33分钟）和非对映体 B (Rt=3. 7 分钟）。
[0173] 非对映体 A (化合物 31) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 8. 19 (s, 1H), 7.61 (d， ^8.0 Hz, 2H), 7. 25-7. 26 (m, 2H),6. 96-6. 99 (m, 1H),5. 85(d, /=9.2 Hz, 1H), 5. 08(br, 1H), 4. 82-4. 85 (m, 1H),3. 17(s, 3H),2. 75-2. 81 (m, 1H),2. 48-2. 54 (m, lH)，1.0(d，^6.0Hz，3H)，0.7(t，^7.6Hz，3H)。
[0174] 非对映体 B(化合物 32) : 1H NMR(400 MHz, DMSO) S 8. 79(br, 1H), 8. 24(s, 1H),7. 69 (d, ^8. 4 Hz, 2H),7. 42 (d, ^8. 4 Hz, 2H), 6. 62 (m, 1H), 5. 46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5. 01-5. 05 (m, 1H),4. 84-4. 85 (m, 1H),2. 9(s, 3H),2. 55-2. 58 (m, 1H), 2.35-2.41(m，lH)，0.85(d，^6.8Hz，3H)，0.49(t，^7.6Hz，3H)。
[0175] 化合物31在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出极好的代谢稳定性。另 外，化合物31在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物31在大鼠中的PK特性如下所示：
[0178]实施例9 N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体C和D)(化合物33和34) 使用实施例1的步骤H至0所描述的方法，但从步骤G的对映体B开始，分别制备非 对映体C和D (表7中的化合物33和34)。对于化合物33和34,使用下列手性分离条件： 柱：AD-H，移动相：SCF(2. I ml / min)/ Me0H(0. 1% DEA，0.9 ml / min)，柱温：39.9。〇。 化合物33 : Rt=L 62分钟；化合物34 : Rt=2. 7分钟。
N-(I-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C和D)(化合物35和36)
步骤A : 2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2-(4-(三氟甲基） 苯基）丁酸甲酯
在室温下，向2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯基）乙 酸甲酯（2 g，4. 45 mmol，在制备中间体IA期间的前体化合物6)的NMP(5 ml)溶液中加入 Cs2CO3 (2. 9 g，8. 9 mmol)和 2-溴-1，1-二氟乙烷（I. 3 g，8. 9 mmol)。将该反应混合物在 70°C、在丽下搅拌2小时，而后用水（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取， 并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用柱 色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯=20/ 1)，得到目标产物。LC/MS(?/z) : 514. 1[M+1]。用制备 手性 SCF(柱：OJ-H，移动相：SCF(2.55 ml / min)/ IPA:Me0H(l:9,0. 1% DEA，0.45 ml / min)，柱温：40°C )拆分外消旋的产物，得到对映体A (Rt=L 87分钟）和对映体B (Rt=2. 5 分钟）。
[0180] 步骤B : 1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（对映体B)
在室温下，向2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（200 mg，0. 39 mmol，上面步骤A的对映体B)的Me0H(5 ml)溶液中加 入NaBH4 (148 mg，3. 9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶 液（20 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步 中使用。LC/MS (?/z) : 486. 2 [M+1]。
[0181] 步骤C : 1-(4,4-二氟-1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（对映体B)
在室温下，向步骤B的1-(4, 4-二氟-1-羟基_2_ (4-(二氟甲基）苯基） 丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（270 mg，0.56 mmol)的DCM(4 ml)溶液中 加入戴斯-马丁氧化剂（472 mg，l. I mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用 饱和NH4Cl溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物 用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用柱色谱纯化（石油醚 / 乙酸乙酯=20/ 1)，得到目标产物。LC/MS (?/z) : 484. I [M+1]。
[0182] 步骤D : 1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH_吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（非对映体）
在0°C，向1-(4,4-二氟-1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲唑-4-基 氨基甲酸叔丁基酯（130 mg，0. 269 mmol)的 THF(2 ml)溶液中加入 CH3MgBr(0. 2 ml，0. 6 mmol，3M，在THF中）。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化。LC/MS 〇?/z): 500. 2[M+1]。
[0183] 步骤E : 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）_5, 5-二氟-3-(4-(三氟甲基）苯基） 戊-2-醇（非对映体）
在室温下，向1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-lH-吲 唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（120 mg，0. 24 mmol)的Me0H(5 ml)溶液中加入4N HCl / Me0H(5 ml)。在室温下搅拌2小时之后，真空浓缩挥发物，得到标题化合物，不用进一步纯 化。LC/MS(?/z) : 400. 2[M+1]。
[0184] 步骤F : N-(1_(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体C和D)(化合物35和36)
在室温下，向3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-5, 5-二氟-3-(4-(三氟甲基）苯基） 戊-2-醇（120 11^，0.30臟〇1)的0〇1(10 1111)溶液中加入^湿(60 11^，0.6臟〇1)和]\^(：1(69 mg，0. 6 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)淬灭。 将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗涤，用无水硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物（移动相：乙腈/水（10 mM NH4HCO3)), 得到标题产物的白色固体。LC/MS(?/z): 478. 1[M+1]。用制备手性SCF(柱：OD-H，移动 相：C02(2.75 ml / min)/ Me0H(0. 1% DEA，0. 25 ml / min)，柱温：40°C )拆分非对映体 的产物，得到非对映体C (Rt=2. 59分钟）和非对映体D (Rt=3. 66分钟）。
[0185] 非对映体 C(化合物 35) : 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) S 8.42 (s, 1H)， 7. 63-7. 61 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 26-7. 25 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 7. 08-7. 06 (m, 1H), 6.45-6. 14 (m,M),4. 49-4. 81 (m, 1H), , 3. 25-3. 11 (m, 5H), 1. 05-1. 02 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0186] 非对映体 D(化合物 36) : 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) S 8.43 (s, 1H), 7. 63-7. 60 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 29-7. 27 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7. 17-7. 15 (m, 1H), 7. 11-7. 07 (m, 1H), 6. 20-6. 17 (d, ^8. 4 Hz, 1H),5. 23-5. 22 (m, 2H),3. 12(s, 3H),3. 08-3. 02 (m, 2H), I. 10-1. 09 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0187] 实施例11 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)(化合物37和38)
使用实施例10的步骤B~F所描述的方法，但从步骤A的对映体A开始，分别制备表 8中的化合物37和38。对于化合物37 (非对映体A)，使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AS-H，Rt=2. 93分钟。对于化合物38(非对映体B)，使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：AS-H，Rt=3. 35 分钟。
[0188] 非对映体 A(化合物 37) : 1H NMR(400 MHz, CDCl3) S 8.42 (s, 1H)， 7. 63-7. 60 (d, ^8.4 Hz, 2H),7. 29-7. 27 (d, ^8.0 Hz, 2H),7. 18-7. 15 (m, 1H), 7. 12-7. 08 (m, 1H),6. 20-6. 18 (d, ^8. 4 Hz, 1H),5. 32-5. 18 (m, 2H),3. 05 (s, 3H),3. 09-3. 02 (m, 2H), I. 10-1. 096 (d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0189]非对映体B(化合物38):1H NMR(400 MHz, CDCl3) S 8.42 (s, 1H), 7. 59-7. 57 (d, ^8.0 Hz, 2H),7. 22-7. 20 (d, ^7.6 Hz, 2H),7. 05-7. 70 (m, 2H),6. 97-6. 12 (m, 2H),4. 91-4. 86 (m, 1H), 3. 25-3. 19 (m, 1H), 3. 12-3. 04 (m, 4H), 1. 00-0? 96(d,岁6. 4 Hz, 3H)。
[0190] 实施例12 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C和D)(化合物39和40)
使用实施例10步骤D至F描述的方法，但在步骤D中使用乙基溴化镁代替甲基溴化 镁，分别制备表8中的化合物39和40。对于化合物39,使用下列最终手性分离条件：SCF， 柱：0D-H，Rt=4. 39分钟。对于化合物40,使用下列最终手性分离条件：SCF，柱：OD-H， Rt=5. 44 分钟。
[0191] 非对映体C(化合物 39) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 35 (s, 1H)， 7. 62-7. 60 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 27-7. 25 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 23-7. 03 (m, 2H), 7. 31-7. 203 (m, 2H), 4. 61-4. 58 (d, ^10. 4Hz, 1H), 3. 19-3. 05 (m, 5H), 1.40-1. 36 (m, 1H), 1.21-1. 12 (m, 1H), 0.98-0.95 (t, 3H)。
[0192] 非对映体D(化合物 40) :1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 38 (s, 1H), 7. 62-7. 60 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 30-7. 28 (d, ^8.4Hz, 2H), 7. 16-7. 09 (m, 2H), 6. 17-6. 15 (d, /=8.4Hz, 1H), 5. 18-5. 17 (m, 1H), 4. 90-4. 87 (d, /=10.4Hz, 1H), 4. 13(s, 1H), 3. 12-2. 96 (m, 5H), 1.62-1. 57 (m, 1H), 1.07-0. 90(t,3H), 0.89-0.86(m, 1H)。
[0193] 实施例13 N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)(化合物41和42)
使用实施例10的步骤B至F所描述的方法，但使用步骤A的对映体A，并且在步骤D中 用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，分别制备表8中的化合物41和42。对于化合物41，使用下 列最终手性分离条件：SCF，柱：OD-H，Rt=3. 15分钟。对于化合物42,使用下列最终手性 分离条件：SCF，柱：OD-H，Rt=4. 17分钟。
[0194]化合物35在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物35在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物35的PK特性如下所示：
[0196]实施例14 N-(1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（对映体A)(化合物43)
步骤A : 2-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲 酯（对映体A)(化合物43)
将2- (4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（102 mg，0.2 mmol，实施例10的步骤A的对映体A)和4NHCl / MeOH(5ml)的 混合物在室温下搅拌1小时。然后，真空浓缩该反应混合物，得到粗品，其不用纯化就用于 下一步。LC/MS(?/z) : 414. 2[M+1]。
[0197] 步骤B : 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）丁酸甲酯（对映体A)
在室温下，向步骤A的2- (4-氨基-IH-吲唑-1-基）-4, 4-二氟-2- (4-(三氟甲基）苯 基）丁酸甲醋（79 mg，0. 19 mmol)的无水二氯甲烧（I. 5 ml)溶液中依次加入4-甲基吗啉 (200 ul，1.88 mmol)和MsCl (21 ul，0.282 mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将该混合物 用冰水（5 ml)淬灭。分离有机层，并将水层用乙酸乙醋（6 mL X 5)提取。用无水Na2SO4 干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用制备TLC纯化残余物（洗脱液：35%乙酸乙酯/石油 醚），得到标题化合物。LC/MS (?/z) : 492. I [M+1]。
[0198]步骤 C:N-(1-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（对映体A)
在室温下，向步骤B的4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三 氟甲基）苯基）丁酸甲醋（50 mg，0.1 mmol)的甲醇（2 ml)溶液中加入NaBH4(20 mg，0. 51 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用冰饱和的NH4Cl溶液（3 mL)淬灭，真空除 去MeOH，用乙酸乙酯（5 mL X 4)提取水层。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 制备TLC纯化残余物（洗脱液：33%乙酸乙酯/石油醚），得到标题化合物。LC/MS 〇?/z): 464. 1[M+1]。
[0199] 对映体A (化合物 43) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 8. 31 (s, 1H), 7. 63-7. 61 (d， ^8.4 Hz, 2H), 7. 30-7. 26 (d, ^8.3 Hz, 1H), 7. 25-7. 23 (m, 2H), 7. 17-7 . 12 (m, 2H), 6. 38-6. 35 (m, 1H), 6. 10-5. 80 (m, 1H), 4. 45-4. 43 (m, 1H), 4. 30-4. 25 (m, 1H), 4. 10-4. 09 (m, 1H), 3. 18-3. 09 (m, 5H)。
[0200] 实施例15 N-(I-(4,4-二氟-1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（对映体B)(化合物44)
使用实施例14的步骤A~C所描述的方法，但在步骤A中从对映体B开始，制备表 8 中的实施例 15。对映体 B : 1H NMR(400 MHz, CDC13)S 8.38(s, 1H), 7.77(s, 1H)， 7. 63-7. 61 (d，岁8.4 Hz, 2H), 7. 28-7. 23 (m，2H), 7. 18-7. 11 (m, 2H), 6. 38-6. 35 (d， /=8 Hz, 1H)，5. 93 (m, 1H)，4. 43 (m, 3H)，3. 18-3. 09 (m, 5H)。 M9
[0201] 实施例16
4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体B)(化合物45)
步骤A : 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丁酸（对映体A)
在室温下，向实施例14的步骤B的4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲 挫-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酸甲醋（300 mg，0.61 mmol)/Me0H(5 ml)中加入 LiOH (128 mg，3. 05 mmol)和水（I ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将pH值 调节至4。将水层用乙酸乙醋（10 mL X 3)提取，并将合并的有机物用盐水（10 mL)洗绦， 用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到目标化合物，其不用进一步纯化就用于下一步。LC/MSOs/z): 478. 2[M+1]。
[0202] 步骤B : 4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲 基）苯基）丁酰胺（对映体B)
向4, 4-二氟-2- (4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2- (4-(三氟甲基）苯基）丁 酸（240 mg，0.50 mmol)的 DMF (2 ml)溶液中加入 DIPEA (129 mg，I mmol)、HATU (380 mg，I mmol)和NH4Cl (535 mg，10. 0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaCl 溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将合并的有机层用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品油（移动相：乙腈/水（10 mM NH4HCO3))，得到目标化合物。LC/MS (?/z) : 477. 2 [M+1] 〇
[0203]对映体 B:1HNMR(400MHz,CDCl3)S7. 40-7. 35(m,5H), 7. 20-7. 18(m,2H)， 7. 06-7. 02 (m, 1H), 6. 79-6. 78 (d, ^3.6Hz, 1H), 6. 63-6. 62 (d,J=A. AHz, 1H), 5. 58-5. 57 (m, 3H), 3. 30-3. 08 (m, 2H), 3. 04 (s, 3H) 〇
[0204] 实施例17 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体A)(化合物46)
使用实施例14的步骤A~B和实施例16的步骤A~B所描述的方法，但在实施例14 的步骤A中从实施例10的步骤A的对映体B开始，制备表9中的化合物46。
[0205]对映体 B:1HNMR(400MHz,CDCl3)S7.40-7. 35(m,4H), 7. 26(m,1H)， 7. 27-7. 26 (d, /=4Hz, 1H), 7. 20-7. 18 (d, /=5.6Hz, 1H), 7. 05-7. 02 (m, 1H), 6. 80-6. 79 (s, 1H), 6. 63-6. 62 (d, ^6. 4Hz, 1H), 5. 94(s, 1H), 5. 82-5. 60 (m, 2H), 3.29-3.13(m, 2H), 3.05(s, 3H)〇
[0206]化合物46在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物46在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物46的PK特性如下所示：
[0208]实施例18 N-(1-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A和B)
步骤A : 1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基酯
在室温下，向2-(4-(叔丁氧羰基氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基） 丁酸甲酯（中间体从，对映体幻（2〇〇11^，0.42臟〇1)的1'册(5 1111)溶液中加入1^8114(0.63 ml，1. 25 mmol，2M，在THF中）。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶 液（20 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将有机相用盐水（10 mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/ MS{m/z): 450.2[M+1]。
[0209] 步骤B : 1-(1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-IH-吲唑-4-基氨基 甲酸叔丁基酯
在室温下，向上面步骤A的1-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁-2-基）-lH-吲 挫-4-基氨基甲酸叔丁基醋（300 mg，0.67 mmol)的DCM(4 ml)溶液中加入戴斯-马丁氧 化剂（310 mg，0.73 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用加入的饱和NH4Cl 溶液（40 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（20 mL X 3)提取，并用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸 钠干燥，真空浓缩。将粗品油用柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯=20/ l，v / V)，得到目标 产物。LC/MS(?/z): 448.1 [M+1]。
[0210] 步骤C : 1_(1_(二乙氧基憐醜基）_1，1_二氣_2_羟基_3_(4_(二氣甲基）苯 基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯
在-78°C，向二氟甲基膦酸二乙基酯（550 mg，2. 9 mmol)的无水THF (2 ml)溶液中加 入〇^(2.2 1111，4.4 111111〇1，211，在庚烷/1'册/乙苯中）。在-781：下搅拌0.5小时之后，将 上面步骤B的I-(1-氧代-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁 -2-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸 叔丁基醋（500 mg，l. I mmol)的THF(2 ml)溶液加入到该混合物中。将得到的混合物逐渐 地加热至室温，保持2小时，并用水（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取， 并将有机相用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用 进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 636. 1[M+1]。
[0211] 步骤D : 3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基） 苯基）戊基膦酸二乙基酯
在室温下，向上面步骤C的1-(1-(二乙氧基磷酰基）_1，1-二氟_2_羟基-3-(4-(二 氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯（450 mg，0.71 mmol)的 MeOH (2 ml)溶液中加入4N HCl / MeOH (2 ml)。在室温下搅拌2小时之后，将该混合物用 饱和NaHCO3溶液（10 ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将有机相用盐水 (10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下 一步中使用。LC/MS (?/z) : 536. I [M+1]。
[0212] 步骤E : 1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(甲基磺酰氨基）-lH_吲唑-1-基）-3-(4-(三 氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯
在室温下，向上面步骤D的3-(4-氨基-IH-吲唑-1-基）-1，1-二氟-2-羟 基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯（370 mg，0.69 mmol)的DCM(5 ml)溶液 中加入NMM (151 mg，1.4 mmol)和MsCl (171 mg，1.5 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌 2小时，然后用饱和NH4Cl溶液（10 ml)稀释。将水层用乙酸乙酯（10 mL X 3)提取，并将 有机层用盐水（10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一 步纯化就在下一步中使用。LC/MS(?/z): 614. 3[M+1]。
[0213] 步骤F : N-(I-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体A和B)
在室温下，向上面步骤E的1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(甲基磺酰氨基）-lH-吲 唑-1-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊基膦酸二乙基酯（50mg，0. 0815mmol)的MeOH(5 ml)溶液中加入Na(18mg，0. 78mmol)。在室温下搅拌2小时之后，用饱和NH4Cl溶液（10 mL)淬灭该反应，并用乙酸乙醋（15mLX3)提取。将有机层用盐水（10mL)洗绦，用硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品（CH3CN/水（10mMNH4HCO3)),得到非对映 体A(Rt(LCMS:NH4HCO3) =1. 91 分钟）和非对映体B(Rt(LCMS:NH4HCO3) =1. 94 分钟）。LC/ MS{m/z): 478.2[M+1]。
[0214] 非对映体A:1HNMR(400MHz,CDCl3)S8. 29 (s, 1H), 7. 65-7. 63 (d,岁8. 4 Hz, 2H), 7. 34-7. 32 (d, /=8.0, 2H), 7. 15-7. 08 (m, 2H), 6. 31-6. 29 (d, /=8.8, 1H), 5. 91-5. 63 (t, 1H), 5. 08-5. 02 (m, 1H), 3. 13(s, 3H), 2. 95-2. 90 (m, 1H), 2. 62-2. 56 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.65-0. 61 (t, 3H)。
[0215] 非对映体B:1HNMR(400MHz,DMSO)S8. 34 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, ^8. 4Hz, 3H), 7. 46-7. 45 (d,J=-I.6, 2H), 7. 16-7. 14 (d,J=-I.2, 1H), 7. 09-7. 05 (m, 1H), 6. 21-6. 19 (d, /=8. 4, 1H), 5. 25-5. 11 (m, 2H), 4. 75 (s, 1H), 3. 15(s, 3H), 2. 84-2. 80 (m, 1H), 2. 58-2. 55 (m, 1H), 0? 54-0. 51 (t, 3H)。
[0216] 使用与实施例18所描述方法相似的方法，在步骤E中，用乙磺酰基氯替换MsCl^lJ 备表11中的化合物49和50。使用与化合物47-50所描述方法相似的方法，从合适的氟吲 唑中间体开始，制备表11中的化合物51-54。
[0217] 化合物47在许多动物品种的肝微粒体和肝细胞中显示出良好的代谢稳定性。另 外，化合物47在大鼠中显示出良好的PK特性。化合物47的PK特性如下所示：
[0219] 使用与表8中的化合物35-42所描述方法相似的方法，制备表12中的下列化合 物。
[0220] 使用标准分离技术，例如，上述实施例所描述的技术，使用合适的柱和条件，可以 获得上述外消旋化合物的单一非对映体或对映体。
[0221] 牛物学试骀 使用下列试验，可以评价本发明化合物对于盐皮质激素受体拮抗作用的活性。
[0222] 在HMR NH PRO试验中评价MR效能 人MR NH Pro试验是商购的PathHunter?蛋白：蛋白相互作用试验（DiscoveRx; http://www. discoverx. com/nhrs/prod-nhrs. php)，其测定化合物诘抗全长人类盐皮质 激素受体（MR)与共活化肽结合的能力。将超表达人类MR的PathHunter CHO-Kl细胞 (Cat #93-0456C2,批号：09B0913)在生长培养基（F12K w /谷氨酰胺和酚红（Gibco 11765-047)，补充有 10% HI FBS (Gibco 16000) ;0.25mg / ml 潮霉素 / PBS(Invitrogen 10687-010,50mg / ml) ; 100 I.U. / mL和 IOOPg / mL Pen / Strep(Gibco 15140-122); 0.6mg / mL 遗传霉素（Gibco 10131-027))中培养。
[0223] 如下评价化合物拮抗MR的活性：在补充有1%炭/葡聚糖处理的FBS(Hyclone #SH30068. 01)和醛留酮（0. 3 nM至大约InM)的F12K w /谷氨酰胺和酚红培养基 (Invitrogen 11765-047)中，在37°C，将细胞用滴定剂量的化合物培养6小时。然后在室 温下，用DiscoveRx检测试剂处理细胞1小时，并使用Envision荧光平板读数器进行读数。 相对于单独用醛留酮处理的细胞，测定活性％，并使用ADA软件计算IC 5tl值和IP值。（IP值， 其是非线性回归曲线的拐点，并且其基于斜率，曲线的最低和最高点。当斜率是1，并且最小 值是〇,最大值是100)时，IP值等于IC50值。
[0224] 1.生长培养基： F12K w/谷氨酰胺和酚红（Gibco 11765-047) 10% HI FBS(Gibco 16000) 0.25mg / mL 潮霉素/PBS (Invitrogen 10687-010, 50mg / mL) 100 I. U./ mL 和 IOOPg / mL Pen/ Strep (Gibco 15140-122) 0? 6mg / mL 遗传霉素（Gibco 10131，50mg / mL) 〇
[0225] 2.试验培养基： F12K w/ 谷氨酰胺和酷红（Invitrogen 11765-047) 1% 炭 / 葡聚糖处理的 FBS (Hyclone #SH30068. 01) 〇
[0226] 3. 3x PathHunter检测试剂（Cat# 93-0001)(需要~6ml /板）。191 PathHunter 细胞试验缓冲剂 5x Emerald II lx Galacton Star。
[0227] 4?对照激动剂：醛甾酮：Sigma cat# A9477 在DMSO中制备IOMM储备溶液，并在-20°C保存 对于试验，稀释在试验培养基中，达到1.8或6 nM(6x的最后浓度=大约0.3 nM至大 约 1. 0 nM) 〇
[0228] 5.细胞系：PathHunter CH0-K1 MR 细胞 Cat #93-0456C2,批号：09B0913,取自 操作液氮备料。
[0229] 6.对照拮抗剂：螺甾内酯：Sigma #S_3378,和依普利酮Sigma #107724-20-9 (IOmM储备溶液浓度，在DMSO中制备，在-20°C保存）。
[0230]方法： 试验建立和计算： 1?使细胞在F12 + FBS +潮霉素+ pen/ strep + Genetin中生长 2. 用0. 05%胰蛋白酶收集细胞，并将细胞悬液旋转，再悬浮在一定体积的F12+1. 5% CD-FBS中，并计数。 3. 将细胞浓度调节至4xl05个细胞/mL。 4. 将细胞（25ML /孔）加到384孔板的孔中。 5. 然后在含有5% CO2的湿润的保温箱中，将板在37°C培养过夜。 6. 试验化合物的滴定起始于4. 4 mM，10个点滴定（稀释：1:3)。 7. 利用10剛储备溶液，将醛甾酮稀释在试验培养基中，达到1.8 nM或6 nM(最后浓 度为大约0. 3 nM至大约I. 0 nM)。
[0231] 384孔板的方案：6小时处理： 1?使用Multidrop(Thermo Electron)，将IOK按指数规律生长的细胞/孔（25ML) 再悬浮在试验培养基中，并涂覆到每个孔中（使用白色壁、透明底的试验板（Costar #3570))，并在37 °C、5% CO2条件下培养过夜。 2.向每个孔中加入0. 25ML 120x试验化合物（最终DMSO浓度应该小于1%)，n=2,10 点滴定，起始于36. 7剛最终浓度。 3?向所有孔（使用PlateMate Plus. (ThermoFisher) (23和24行的那些孔除外）中 加入5ML 6x激动剂（最终醛甾酮浓度应该为大约0. 3 nM至大约I. 0 nM) 4. 向23和24行的所有孔中加入5 y L试验培养基。 5. 然后将细胞在37°C、在5% CO2中培养6小时。 6. 然后向每个孔中加入15 y L 3x DiscoveRx检测试剂。 7. 在室温下、在暗处将板培养一小时。 8. 将板在Envision (PerkinElmer)焚光读板机上读数，并使用ADA进行分析。
[0232] 如上面实施例所示，在上述试验中，检验了代表性的本发明的化合物，IP值小于大 约 2000 nM。
【主权项】
1. 式I所代表的化合物： 或其可药用盐，其中：每个Rx独立地是H、卤素或C i-C；烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、OR和C「C6烷基的取代基取代； 每个R独立地是H或C1-C6烷基，所述烷基任选被1至4个卤素取代基取代； R1 是 C1-C6烷基、或 C(O)NRR6; 其中所述烷基任选被一个至三个CF3、OR、CN或卤素取代基取代； R2是H或C ^C6烷基，所述烷基任选被一个至三个OR、CN或卤素取代基取代； R3是芳基-X t; R4是-NR 6S (O)2R8、 R5是 HJ1-C6 烷基、CN 或 0R; 每个R6独立地是H、C ^C6烷基、C 3-C1(l环烷基、杂芳基或芳基，所述烷基、环烷基或杂芳 基可以任选被芳基、杂芳基或杂环基取代； 每个R8独立地是C ^C6烷基、C 3-C1(l环烷基或芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选被一个 至三个C3-Cltl环烷基或卤素取代基取代； 每个X独立地是卤素、CN、0&或SF 5; t是1、2或3 ; X 是 0、1、2 或 3。2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中， R4是 NHS(O) 2R8， R5是 Η。3. 权利要求1的化合物，其是：或其可药用盐。4.权利要求1的化合物，其是：或其可药用盐。5.权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。7. 权利要求1的的化合物，其是或其可药用盐。8. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中， Rx是H或卤素；R是H或C1-C6烷基； R1是任选被-OH或C (O) NRR6取代的C ^C6烷基； R2是任选被卤素取代的C「(^烷基； R3是苯基-CF 3; R6独立地是H、C ^C6烷基；和 R8独立地是C ^C6烷基。9. 权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。10. 按照权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。11. 按照权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。12.权利要求1的化合物，其是或其可药用盐。13. 权利要求1的化合物，其是 N-(1-(3-(4-溴苯基）-2-羟基戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非对映体D) N-(1-(4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）己-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰胺（非 对映体A); N-(6-氟-1-(2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲磺酰 胺（非对映体A); N-(1-(1，1-二氟-2-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体A); N-(1-(1，1-二氟-4-羟基-3-(4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲唑-4-基）甲 磺酰胺（非对映体C); 4, 4-二氟-2-(4-(甲基磺酰氨基）-IH-吲唑-1-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）丁酰 胺（对映体A); 或其可药用盐。14. 含有权利要求1的化合物或其可药用盐和药用载体的药物组合物。15. 权利要求14的药物组合物，含有第二个药学活性剂。16. 在需要的人类患者中治疗醛留酮介导的病症的方法，该方法包括：给予治疗有效 量的权利要求1的化合物或其可药用盐。17. 在需要的人类患者中治疗心血管疾病、心力衰竭、高血压症、动脉粥样硬化、原发 性醛留酮增多症或相关病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的权利要求1的化合物 或其可药用盐。18. 在需要这种治疗的哺乳动物中治疗代谢性综合征的方法，该方法包括：给予治疗 有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。19. 在需要的人类患者中治疗选自下列的生理性或病理性疾病的方法：康恩（氏）综 合征，原发性和继发性醛留酮过多症，钠潴留提高，镁和钾排出提高（多尿），水滞留增加， 高血压症（孤立的收缩期和组合形式的收缩期/舒张期高血压症），心律失常，心肌纤维化， 心肌梗塞，巴特氏综合征和与儿茶酚胺水平过量相关的病症，该方法包括：给予患者治疗有 效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。20. 在需要这种治疗的人类患者中治疗慢性肾病、肾衰竭或糖尿病性的肾病的方法， 该方法包括：给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物，以及其可药用盐，其可以用于治疗醛甾酮介导的疾病。本发明还涉及该化合物的特定非对映体和对映体、制备式I化合物的方法、它们用于治疗和预防上述疾病和为了该目的用于制备药物的潜在用途以及包含式I化合物的药物组合物。
【IPC分类】C07D231/56, A61K31/404, A61K31/416, C07D403/06, C07D209/10
【公开号】CN104902893
【申请号】CN201380048063
【发明人】T.A.切尔纳克, K.D.戴克斯特拉, 沈东明, 刘堃, A.斯坦福德, J.Q.谭
【申请人】默沙东公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年7月15日
【公告号】CA2879236A1, EP2874621A2, US20150182503, WO2014014794A2, WO2014014794A3
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