组合的制作方法
组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法以及用于这类治疗的组合。特定地， 所述方法涉及含有双重EGF-R/erbB-2抑制剂N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐，和Akt抑制剂N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃羧酰胺或其药学上可接受的盐的 新颖组合，包含所述组合的药物组合物，以及使用这类组合治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0002] -般，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调引起。凋亡 (程序性细胞死亡）在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，如神经退行性疾病、心血管 病和癌症。一种涉及凋亡的激酶调控的最常见研宄通路是从细胞表面的生长因子受体到核 的细胞信号转导（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993) 〇
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTK)催化参与细胞生长和分化调节的多种蛋白中特定酪氨酰 残基的磷酸化。（A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev.增干丨J I, 1993, 57-64 ；J. A. Cooper, Semin. Cell Biol. , 1994, 5 (6), 377-387 ；R. F. Paulson, Semin. Immunol. , 1995, 7 (4), 267-277 ； A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol. , 1996, 8 (3), 394-401)。许多 PTK 的不合适或不受控活化即 异常PTK活性（例如通过过表达或突变）已显示导致不受控细胞生长。
[0004] 异常蛋白酪氨酸激酶（PTK)活性涉及多种疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节 炎、支气管炎以及癌症。开发这类疾病的有效治疗是医学领域一项持续且不间断的计 划。PTK的ErbB家族包括ErbB-2、EGFR、ErbB-3和ErbB-4，其作为治疗靶点成为引起 兴趣的一组PTK。目前，尤其感兴趣的是，ErbB家族PTK在过度增殖性疾病，特别是人恶 性肿瘤中的作用。例如，升高的EGFR活性涉及非小细胞肺癌、膀胱癌和头颈癌。此外， 增加的ErbB-2活性涉及乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。许多癌症中已报道了 HRG和 /或HER3过表达，包括胃肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤和乳腺肿瘤，且其与预 后不良相关（B. Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26) :4317-23 ;M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008. 14 (23): 7843-9. ;H.Kaya，Eur J Gynaecol Oncol. 2008 ;29(4) :350-6 ;)。因此， 抑制ErbB家族PTK应该为表征为异常ErbB家族PTK活性的疾病提供一种治疗。ErbB家 族PTK的生物学作用和其参与不同疾病状态已在例如美国专利5, 773, 476 ;国际专利申请 WO 99/35146 ;M. C. Hung 等，Seminars in Oncology, 26:4，增刊? 12(8 月）1999, 51-59 ; Ullrich 等，Cell, 61:203-212, April 20, 1990 ;Modjtahedi 等，Int' I.J.of Oncology, 13:335-342, 1998 ;和 J. R. Woodburn, Pharmacol. Ther.，82:2-3, 241-250, 1999 被讨论，通常认为ErbB家族激酶的抑制剂对这类与ErbB家族激酶相关的癌症或其它病症 的治疗有用。
[0005] 凋亡（程序性细胞死亡）在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，如神经退行 性疾病、心血管病和癌症。近期工作已鉴定出多种参与程序性细胞死亡的调控或执行的促 凋亡和抗凋亡基因产物。抗凋亡基因如Bcl2或Bcl-k的表达抑制由多种刺激诱导的凋 亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因如Bax或Bad的表达导致程序性细胞死亡（Adams 等.Science, 281:1322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行由半胱天冬酶（caspase)-l 相关蛋白酶介导，包括半胱天冬酶-3、半胱天冬酶_7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等 (Thornberry 等? Science, 281:1312-1316(1998)) 〇
[0006] 磷脂酰肌醇3' -OH激酶（PI3K) /Akt/PKB通路似乎对调控细胞存活/细胞死亡重 要（Kulik 等.Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997) ;Franke 等，Cell, 88:435-437 (1997); KaufTmann-Zeh 等.Nature 385:544-548 (1997)Hemmings Science,275:628-630(1997); Dudek等.，Science, 275:661-665(1997))。存活因子如血小板衍生生长因子（PDGF)、神 经生长因子（NGF)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)通过诱导PI3K活性促进不同条件下的 细胞生存（Kulik等.1997, Hemmings 1997)。活化的PI3K引起（3, 4, 5)-三磷酸磷脂酰 肌醇（PtdIns (3, 4, 5)-P3)生成，其进而结合丝氨酸/苏氨酸激酶Akt并促进其活化，所 述 Akt 包含普列克底物蛋白同源（PH)域（Franke 等 Cell, 81:727-736 (1995) ;Hemmings Science,277:534(1997) ；Downward, Curr. Opin. Cell Biol.10:262-267(1998), Alessi 等.，EMBO J. 15:6541-6551 (1996))。PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt/PKB突变体破坏 这些生长因子或细胞因子的促存活活性。先前已公开PI3K抑制剂（LY294002或渥曼青霉 素）通过上游激酶阻断Akt/PKB活化。另外，引入组成型活性PI3K或Akt/PKB突变体可在 细胞正常经历凋亡细胞死亡的条件下促进细胞存活（Kulik等? 1997, Dudek等.1997)。
[0007] 分析人肿瘤中的Akt水平，显示Akt2在大量卵巢癌（J.Q.Cheung等.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89:9267-9271 (1992))和胰腺癌（J.Q.Cheung等.卩1'〇。.恥七1.八。&(1.5(^. U. S. A. 93:3636-3641 (1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中 过表达（(Nakatani 等? J. Biol. Chem. 274:21528-21532(1999))。已证实 Akt-2 在 12 % 的 卵巢癌中过表达且Akt扩增在50%的未分化肿瘤中尤其常见，表明Akt还可能与肿瘤侵袭 相关（Bellacosa等.，Int. J. Cancer, 64, 280-285页，1995)。已报道乳腺癌、卵巢癌和前列 腺癌中的 Aktl 激酶活性增加（Sun 等? Am. J. Pathol. 159:431-7(2001))。
[0008] 肿瘤抑制因子PTEN是特异性移除Ptdlns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂磷 酸酶，其是 PI3K/Akt 通路的负调节物（Li 等? Science 275:1943-1947(1997)，Stambolic 等.Cell 95:29-39 (1998) ,Sun 等.Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 96:6199-6204 (1999))。 PTEN的胚系突变引起人类癌综合征如Cowden病（Liaw等.Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTEN在大量人肿瘤和肿瘤细胞系（无功能性PTEN)中缺 失，显示活化的Akt水平提高（(Li等?同上，Guldberg等? Cancer Research 57:3660-3663(1997)，Risinger 等? Cancer Research 57:4736-4738(1997)) 〇
[0009] 这些观察证明PI3K/Akt通路对调节肿瘤发生和/或癌中的细胞存活或凋亡起重 要作用。
[0010] 提供更有效和/或增强的治疗患癌个体的新颖疗法是有用的。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
[0012] ⑴具有结构⑴的化合物：
[0014] 或其药学上可接受的水合物和/或盐；和
[0015] (ii)具有结构（II)的化合物：
[0017]或其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合。
[0019] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，
[0020] 其中所述组合在特定阶段内施用，和
[0021] 其中所述组合施用一段时间。
[0022] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，
[0023] 其中所述组合的化合物依序施用。
【附图说明】
[0024] 图-1图1描述化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对10个HER2+乳 腺肿瘤细胞系 UACC893、KPL-4、MDA-MB-361、HCC202、HCC1419、BT474、SK-BR-3、BT474-J4、 SK-BR-3-W13和JMT-I生长的细胞生长抑制的代表性剂量反应曲线。
【具体实施方式】
[0025] 本发明涉及显示抗增殖活性的组合。所述方法适宜地涉及治疗癌症的方法，该方 法通过共施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基）乙基]氨 基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐（合适地，二 对甲苯磺酸盐一水合物）（下文的化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐，合适地， 二对甲苯磺酸盐一水合物），
[0026] 所述化合物由结构I表示：
[0028]和 N-{(IS)-2-氨基 _1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐，
[0029] 所述化合物由结构II表示：
[0031] 国际申请号PCT/EP99/00048(国际申请提交日为1999年1月8日、国际公开号WO 99/35146、国际公开日为1999年7月15日）公开并主张保护化合物A以及其药学上可接 受的溶剂化物和盐，其可用作EGF-R/erbB-2活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症。所述 申请的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物A是实施例29的化合物。化合物A可以如 国际申请号PCT/EP99/00048所述制备。
[0032] 化合物A适宜地采用二对甲苯磺酸盐一水合物形式。该盐形式能由本领域技术人 员根据国际申请号PCT/US01/20706所述制备（国际申请提交日为2001年6月28日、国际[0033] 包含化合物A作为单一活性成分的合适药物组合物如国际申请号PCT/ US2006/014447(国际申请提交日为2006年4月18日、国际公开号WO 06/113649、国际公 开日为2006年10月26日）所述制备，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，特别 参见表3的配制。
[0034] 化合物A作为二对甲苯磺酸盐一水合物市售可得，且以通用名称拉帕替尼以及商 品名Tykerb?和Tyverb?已知。
[0035] 国际申请号PCT/US2008/053269(国际申请提交日为2008年2月7日、国际公开号 WO 2008/098104、国际公开日为2008年8月14日）公开并主张保护化合物B以及其药学 上可接受的盐，其可用作AKT活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症，所述申请的完整公开 内容通过引用纳入本文，化合物B是实施例224的化合物。化合物B可如国际申请号PCT/ US2008/053269 所述制备。
[0036]施用治疗有效量的本发明组合相对个体组分化合物的优势在于与单独施 用治疗 有效量的一种组成化合物相比，所述组合会提供一种或多种下列改善的特性：i)比最高活 性的单一试剂更好的抗癌效果，ii)协同或高协同抗癌活性，iii)提供抗癌活性提高而副 作用减少的给药方案，iv)毒性效果减少，V)治疗窗口增加，或vi) 1种或2种组成化合物的 生物利用度增加。
[0037] 本发明化合物可包含一个或多个手性原子，或另外能作为2个对映异构体存在。 因此，本发明化合物包括对映异构体混合物以及经纯化的对映异构体或对映异构体富集混 合物。应理解所有互变异构体和互变异构体的混合物也包括在化合物A和其药学上可接受 的水合物和/或盐以及化合物B和其药学上可接受的盐的范围内。
[0038] 本发明化合物可形成溶剂化物，所述溶剂化物理解为由溶质（本发明中，化合物A 或其盐和/或化合物B或其盐）和溶剂形成的化学计量可变的复合物。用于本发明目的所 述溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的示例包括但不限于水、甲醇、二甲亚砜、乙醇 和乙酸。所用溶剂适宜是药学上可接受的溶剂。所用溶剂适宜是水。
[0039] 本发明化合物的药学上可接受的盐易由本领域技术人员制备。
[0040] 本文还考虑用本发明组合治疗癌症的方法，其中化合物A或其药学上可接受的水 合物和/或盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐作为前药施用。本发明化合物的药学 上可接受的前药易由本领域技术人员制备。
[0041]涉及给药方案时，术语"天"、"每天"等指一个日历日内的时间，其开始于午夜且终 止于下一个午夜。
[0042] 本文所用的术语"治疗"和其衍生词指治疗性疗法。涉及特定病症时，治疗指：（1) 改善或防止具有一种或多种病症生物表现的病症，（2)干扰（a)生物级联中导致或引起病 症的一个或多个点或（b) -种或多种病症生物表现，（3)改善一种或多种与病症或其治疗 相关的症状、效果或副作用，或（4)减缓病症或者病症的一种或多种生物表现的进展。因 此，还考虑预防性疗法。本领域技术人员会理解"防止"不是绝对性术语。在医学中，"防止" 理解成指预防性施用药物以实质上减少病症或其生物表现的可能性或严重度，或者延迟所 述病症或其生物表现的发生。例如，当对象被认为有患癌的高风险时，如对象有强家族癌症 史或对象暴露于致癌物质时，预防性疗法是合适的。
[0043]本文所用的术语"有效量"指一定量的药物或药剂，其会引起例如研宄人员或临床 医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医疗响应。此外，术语"治疗有效量"指与未接 受所述量的相应对象相比，引起治疗改善、治愈、防止或减轻疾病、紊乱或副作用，或者疾病 或紊乱进展速度降低的任何量。该术语的范围还包括有效提高正常生理功能的量。
[0044] 本文所用的术语"组合"和其衍生词指同时施用或以任何方式分开依序施用治疗 有效量的化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的 盐。优选地，若施用并非同时，所述化合物在相互临近的时间内施用。此外，所述化合物是 否以同一剂型施用都无所谓，例如，一种化合物可局部施用而另一种化合物可口服施用。适 宜地，2种化合物都口服施用。
[0045] 本文所用的术语"组合药盒"指用于施用本文所述化合物A或其药学上可接受的 水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐的一种或多种药物组合物。2种化合物 同时施用时，所述组合药盒能在单一药物组合物如片剂或分开的药物组合物中包含化合物 A或其药学上可接受的水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐。所述化合物非 同时施用时，所述组合药盒会在分开的药物组合物中包含化合物A或其药学上可接受的水 合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐。所述组合药盒能在单一包装的分开药物 组合物或单独包装的分开药物组合物中包括化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐 与化合物B或其药学上可接受的盐。
[0046] -方面，提供含以下组分的组合药盒：
[0047] 化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体；和
[0048] 化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0049] 在本发明的一个实施方式中，所述组合药盒包括下列组分：
[0050] 化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体；和
[0051] 化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，
[0052] 其中所述组分以适合依序、分开和/或同时施用的形式提供。
[0053] 在一个实施方式中，所述组合药盒包括：
[0054] 含化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体的第一 容器；和
[0055] 含化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的第二容器，和用于 包含所述第一和第二容器的容器。
[0056] "组合药盒"还能具有说明，如剂量和施用说明。该剂量和施用说明可以是提供给 医生的类型，例如药物产品标签，或是由医生提供的类型，如给患者的说明。
[0057] 本文所用的术语"化合物A2"指一化合物A或其药学上可接受的水合物和/或 盐一O
[0058]本文所用的术语"化合物B2"指一化合物B或其药学上可接受的盐一。
[0059] 在本发明的一个实施方式中，化合物B由以下取代：
[0060]8-[4-(1_ 氨基环 丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]-l，6-萘 啶-3 (2H)-酮，具有下列结构（表示为氯盐）：
[0061]
[0062] 前提是所述化合物在给药方案的第1天、第3天和第5天施用，所述化合物不以选 自30mg、45mg或60mg的剂量施用。
[0063] 在本发明的一个实施方式中，化合物B2由以下化合物取代：
[0064] 8-[4-(1_ 氨基环 丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]_l，6-萘 啶-3 (2H)-酮或其药学上可接受的盐；
[0065] 前提是所述化合物在给药方案的第1天、第3天和第5天施用，所述化合物不以选 自30mg、45mg或60mg的剂量施用。
[0066]美国专利7, 576, 209公开并主张保护化合物8-[4-(1-氨基环丁基）苯基]-9-苯 基[1，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-萘啶-3(2H)_酮以及其药学上可接受的盐，其可用作AKT 活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症，所述专利在2009年8月18日授权。8-[4-(1_氨 基环丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]-l，6-萘啶-3 (2H)-酮可如美国专利 7, 576, 209所述制备。
[0067] 本发明组合适宜在"特定阶段"内施用。
[0068] 本文所用的术语"特定阶段"和其衍生词指施用化合物A2和化合物B2之一与化合 物A2和化合物B2中另一个之间的时间间隔。除非另有说明，所述特定阶段能包括同时施 用。本发明的2种化合物每天一次施用时，所述特定阶段指单独一天中施用化合物A2和化 合物B2的时间。本发明的1种或2种化合物施用大于每天一次时，所述特定阶段在特定日 首次施用各化合物的基础上计算。计算特定阶段时，特定日中首次之后的所有本发明化合 物施用不予考虑。
[0069] 合适地，如果化合物在"特定阶段"内施用且不同时施用，其在约24小时内彼此都 施用一一此情况中，所述特定阶段是约24小时；其适宜在约12小时内彼此都施用一一此情 况中，所述特定阶段是约12小时；其适宜在约11小时内彼此都施用一一此情况中，所述特 定阶段是约11小时；其适宜在约10小时内彼此都施用一一此情况中，所述特定阶段是约 10小时；其适宜在约9小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约9小时；其适宜 在约8小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约8小时；其适宜在约7小时内彼 此都施用 此情况中，所述特定阶段是约7小时；其适宜在约6小时内彼此都施用 此 情况中，所述特定阶段是约6小时；其适宜在约5小时内彼此都施用一一此情况中，所述特 定阶段是约5小时；其适宜在约4小时内彼此都施用一一此情况中，所述特定阶段是约4小 时；其适宜在约3小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约3小时；其适宜在约 2小时内彼此施用 此情况中，所述特定阶段是约2小时；其适宜在约1小时内彼此都施 用一一此情况中，所述特定阶段是约1小时。如本文所用，在小于约45分钟间隔内施用化 合物A2和化合物B 2被认为是同时施用。
[0070] 合适地，当本发明组合在"特定阶段"施用时，所述化合物共施用一段"持续时间"。
[0071] 本文所用的术语"持续时间"和其衍生词指本发明的2种化合物在"特定阶段"内 施用指定数量的连续天数，任选地，此后为一定数量的连续天数，其中仅施用一种组成化合 物。除非另有说明，"持续时间"和本文所述的所有给药方案中，不必起始于治疗开始和终止 于治疗结束，其仅要求施用2种化合物的连续天数和仅施用一种组成化合物的任选连续天 数，或指定的给药方案，在治疗进程中的某一时间点发生。
[0072] 关于"特定阶段"施用：
[0073] 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天一一此情况中， 持续时间会是至少1天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2 天 此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在特定阶段内施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗 进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少7天； 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续14天一一此情况中，持续时 间会是至少14天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续30天一一 此情况中，持续时间会是至少30天。当治疗进程中2种化合物在特定阶段内施用超过30 天时，所述治疗被认为是长期治疗且会持续直至某一改变性事件允许修改方案，如癌症状 态重新评估或患者病症变化。
[0074] 更多关于"特定阶段"施用：
[0075] 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A2单 独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治疗进程中，2种化合物 在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少2天一一此情况中，持续时间会 是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2 单独施用至少3天一一此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少4天一一此情况中，持续时间 会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物 A 2单独施用至少5天一一此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少6天一一此情况中，持续时间 会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物 A 2单独施用至少7天一一此情况中，持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持 续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天， 然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治 疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少连续3 天--此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况中，持续时间会是至 少6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2 单独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种 化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A2单独施用至少连续6天一一此情况 中，持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续 2天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少9天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少1 天 此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至 少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2 单独施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2种 化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况 中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续 3天，然后化合物A 2单独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少8天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连 续6天一一此情况中，持续时间会是至少9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶 段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会 是至少10天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化 合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少连续5天；合适地，在治疗进程 中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一 此情况中，持续时间会是至少连续6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施 用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少 连续7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物 A 2单独施用至 少连续4天一一此情况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在治疗进程 中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一 此情况中，持续时间会是至少连续11天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少连续 6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单 独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至少连续7天；合适地，在治疗进程中，2 种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少连续3天一一此情 况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至 少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况中，持续时间会是至少连续 9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单 独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少连续10天；合适地，在治疗进程中， 2种化合物在特定阶段内施用至少连续7天，然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一此 情况中，持续时间会是至少连续9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用 至少连续14天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少连 续21天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续30天，然后化合物 A 2单独施用至少连续7天--此情况中，持续时间会是至少连续37天。合适地，在治疗进 程中，2种化合物在特定阶段内连续1-3天施用，然后化合物A 2连续3-7天单独施用。合适 地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续3-6天施用，然后化合物A2连续1-4天单 独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续5天施用，然后化合物A2连 续2天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续2天施用，然后化合 物A2连续3-7天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用1-3天（7 天时间段），且在该7天时间段的其他日子中化合物A 2单独施用。合适地，在治疗进程中，2 种化合物在特定阶段内施用2天（7天时间段），且在该7天时间段的其他日子中化合物A 2 单独施用。
[0076]合适地，如果所述化合物不在"特定阶段"中施用，其依序施用。本文所用的术语 "依序施用"和其衍生词指化合物A 2和化合物B 2之一连续施用一天或多天，化合物A 2和化 合物B2中的另一个随后连续施用一天或多天。除非另有说明，"依序施用"和本文所述的所 有给药方案中，不必起始于治疗开始和终止于治疗结束，其仅要求施用化合物A 2和化合物 B2之一，然后施用化合物A2和化合物B2中的另一个，或指定的给药方案，在治疗进程中于某 一点发生。本文还考虑依序施用化合物A 2和化合物B 2之一以及化合物A2和化合物B 2中另 一个之间所用的药物假期。如本文所用，药物假期是依序施用化合物A2和化合物B 2之一后 以及施用化合物A2和化合物B 2中另一个之前的时间段，其中化合物A 2和化合物B 2都没有 施用。药物假期适宜地选自以下的时间段天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、 10天、11天、12天、13天和14天。
[0077]关于依序施用：
[0078]合适地，化合物A2和化合物B 2之一连续施用1-30天，然后是任选的药物假期，之 后化合物A2和化合物B2中的另一个连续施用1-30天。合适地，化合物A2和化合物B 2之一 连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物A2和化合物B2中的另一个连续施用 1-21天。合适地，化合物A 2和化合物B2之一连续施用1-14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物A2和化合物B 2中的另一个连续施用1-14天。合适地，化合物A2和化合物B2之 一连续施用2-7天，然后是2-10天的药物假期，之后化合物A 2和化合物B2中的另一个连续 施用2-7天。
[0079] 合适地，化合物B2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假期，之后化合物A 2 施用。合适地，化合物B2连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物A 2连续施 用1-21天。合适地，化合物B2连续施用3-21天，然后是1-14天的药物假期，之后化合物A 2 连续施用3-21天。合适地，化合物B2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假期，之后化 合物A 2连续施用3-21天。合适地，化合物B 2连续施用21天，然后是任选的药物假期，之后 化合物A2连续施用14天。合适地，化合物B 2连续施用14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物A2连续施用14天。合适地，化合物B 2连续施用7天，然后是3-10天的药物假 期，之后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2连续施用3天，然后是3-14天的药物 假期，之后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2连续施用3天，然后是3-10天的药 物假期，之后化合物A2连续施用3天。
[0080] 合适地，化合物A2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假期，之后化合物B 2 施用。合适地，化合物A2连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物B 2连续施 用1-21天。合适地，化合物A2连续施用3-21天，然后是1-14天的药物假期，之后化合物B 2 连续施用3-21天。合适地，化合物A2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假期，之后化 合物B 2连续施用3-21天。合适地，化合物A2连续施用21天，然后是任选的药物假期，之后 化合物B2连续施用14天。合适地，化合物A 2连续施用14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物B2连续施用14天。合适地，化合物A 2连续施用7天，然后是3-10天的药物假 期，之后化合物B2连续施用7天。合适地，化合物A 2连续施用3天，然后是3-14天的药物 假期，之后化合物B2连续施用7天。合适地，化合物A 2连续施用3天，然后是3-10天的药 物假期，之后化合物B2连续施用3天。合适地，化合物A 2连续施用7天，然后化合物B 2施 用1天。合适地，化合物A2连续施用6天，然后化合物B2施用1天。合适地，化合物B 2施 用1天，然后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2施用1天，然后化合物A 2连续施 用6天。
[0081] 应理解"特定阶段"施用和"依序"施用之后可以是一个或多个重复给药周期或可 以是交替给药方案，药物假期可先于重复给药或交替给药方案。
[0082] 化合物A2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约250mg-约1，500mg ; 所述量适宜选自约500mg-约1，250mg ;所述量适宜选自约750mg-约1，250mg ;所述量适 宜选自约1，OOOmg-约1，250mg ;所述量适宜为250mg，所述量适宜为500mg，所述量适宜为 750mg，所述量适宜为1，OOOmg，所述量适宜为1，250mg ;所述量适宜为1，500mg。因此，化合 物A2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约250mg-约l，500mg。例如，化合物 A 2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自250mg、500mg、750mg、l，000mg、l，250mg 和l，500mg。选定量的化合物A 2适宜以一个或多个片剂一天施用1-4次。选定量的化合物 A2适宜以一个或多个片剂一天施用2次。选定量的化合物A 2适宜以一个或多个片剂一天 施用1次。
[0083] 化合物B2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约5mg_约500mg ;所 述量适宜选自约25mg-约400mg ;所述量适宜选自约30mg-约375mg ;所述量适宜选自约 35mg-约350mg ;所述量适宜选自约40mg-约300mg ;所述量适宜选自约45mg-约275mg ; 所述量适宜选自约50mg-约250mg ;所述量适宜选自约55mg-约225mg ;所述量适宜选自约 60mg-约200mg ;所述量适宜选自约65mg-约175mg ;所述量适宜选自约70mg-约150mg ; 所述量适宜选自约50mg-约300mg ;所述量适宜选自约75mg-约150mg ;所述量适宜为约 100mg。因此，化合物B2作为本发明所述组合的部分所施用的量选自约5mg-约500mg。例 如，化合物B 2作为本发明所述组合的部分所施用的量可以是5mg、IOmg、15mg、20mg、25mg、 30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、 105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、 225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg，450mg、475mg 或 500mg。选 定量的化合物B2适宜一天施用2次。选定量的化合物B 2适宜一天施用I次。
[0084] 如本文所用，就化合物A2和化合物B2指定的所有量表示为每剂量所施用的游离或 无盐未溶剂化的化合物的量。
[0085] 本发明方法还可与其它癌症治疗的疗法一起使用。
[0086] 尽管用于治疗时，治疗有效量的本发明组合可作为原料化学品施用，优选将所述 组合呈现为一种或多种药物组合物。因此，本发明还提供药物组合物，其包括化合物A2和/ 或化合物B2,以及一种或多种药学上可接受的载体。本发明组合如上所述。所述载体必须 在以下意义上可接受：与其它制剂成分相容，能形成药物制剂，对其接受者无害。根据本发 明的另一方面，还提供制备药物制剂的工艺，包括混合化合物A 2和/或化合物B2与一种或 多种药学上可接受的载体。如上所示，所用药物组合的这些要素可以以单独药物组合物或 在一个药物制剂中一起配制的形式呈现。
[0087] 药物制剂可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技术人员 已知，每剂量的活性成分量取决于所治疗病症、施用途径和患者的年龄、体重及病症。优选 的单位剂量制剂含日剂量或亚剂量活性成分或者其合适部分。此外，这类药物制剂可通过 制药领域熟知的任何方法制备。
[0088] 化合物A2和化合物B 2可通过任何合适途径施用。合适途径包括口头、直肠、鼻、局 部（包括颊和舌下）、阴道和胃肠外（包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外）。应 理解优选途径可随着例如所述组合的受体病症和待治疗癌症而变化。还应理解施用的各试 剂可通过相同或不同途径施用且化合物A 2和化合物B2可复合于一个药物组合物/制剂中。 化合物A2和化合物B 2适宜在分开的药物组合物中施用。
[0089]将本发明的化合物或组合纳入方便的剂型如胶囊、片剂或注射用制剂。采用固体 或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果 胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地， 所述载体可包括缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，单独或与蜡一起。固体载 体的量变化很大，但适宜为每剂量单位约25mg-约lg。使用液体载体时，制剂适宜采用糖 浆、酏剂、乳液、软胶胶囊、无菌注射液体如安瓿或者含水或非水液体悬液形式。
[0090] 例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分能与口服、无毒的药学上可 接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末如下制备：将化合物粉碎成适当精细规格并 与类似粉碎的药物载体如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。增味剂、防腐剂、分散 剂和着色剂也能存在。
[0091] 应理解除了上述成分，所述制剂可包括涉及所考虑制剂类型的本领域其它常规试 剂，例如适于口服施用的那些可包括增味剂。
[0092] 如所述，向人施用治疗有效量的本发明组合（化合物A2与化合物B2的组合）。通 常，所施用的本发明试剂的治疗有效量取决于许多因素，包括例如对象年龄和体重、需要治 疗的精确病症、病症的严重度、制剂性质和施用途径。最后，所述治疗有效量完全由主治医 生自行决定。
[0093]一般根据已知方法测试本发明组合的功效、优势和协同性质。
[0094] 方法：
[0095] 细胞系和生长条件
[0096] 来自乳腺的人肿瘤细胞系保存在95%空气和5% 0)2的37°C加湿培养箱中，其中 BT474、BT474-J4、JMT-1、MDA-MB-361、SK-BR-3、HCC1419、UACC893 和 HCC202 在含 10% FBS 的RPMI 1640培养基中，SK-BR-3-W13和BT474-J4在含10% FBS和I yM化合物A(此试验 中，化合物A以二对甲苯磺酸盐一水合物形式使用）的RPMI 1640培养基中。JMT-I是源 自临床耐受曲妥单抗（Herceptin? )的患者的细胞系。SK-BR-3-W13是用0? 5 yM化合物 A单次处理SK-BR-3细胞后通过克隆缸（cloning cylinder)分离的单细胞克隆。BT474-J4 是源自BT474细胞的单细胞克隆，所述BT474细胞被选择在3 y M浓度的化合物A中生长。 [0097]细胞生长抑制试验和组合数据分析
[0098]所有细胞在没有化合物A的情况下最少培养72小时，然后细胞铺板。细胞在96孔 组织培养板（NUNC 136102)的含10% FBS的RPMI中以2, OOO细胞/孔测定。铺板后约24小 时，细胞在含10 % FBS的RPMI中暴露于10个2倍或3倍系列稀释液的化合物A或具有恒定 摩尔比10:1的化合物A与化合物B的2种试剂组合（此试验中，化合物B指N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺并作为游离或无盐化合物使用）中。细胞在化合物存在下孵育3天。根据厂商操 作手册，通过加入Cell TiterGlo?(普洛麦格（Promega))测定ATP水平。简要地，向各 板加入Cell Tite rGl〇?，孵育20分钟，然后在SpectraMax L读板机上读取发光信号，积 分时间为〇. 5秒。
[0099] 用化合物A或化合物A与化合物B的组合处理3天后评估细胞生长抑制，与载剂 (DMSO)处理细胞的信号比较。计算相对于载剂（DMSO)处理的对照孔的细胞生长。抑制 50%对照细胞生长的化合物浓度（IC 5tl)通过采用非线性回归的方程y = (A+(B-AV(1+(C/ x)~D))))来内推，其中A是最小响应（ymin)，B是最大响应（y max)，C是曲线（EC5tl)的拐点且 D是希尔系数。
[0100] 用组合指数（Cl)评估对效能的联合效应，CI用后向内推（back-interpolated) IC 50值以及源自Chou和Talalay的互相非排他性方程（Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul ;22:27-55, 1984)计算：
[0101] Cl = Da/IC50 (a) +Db/IC50 (b) + (DaX Db) / (IC50 (a) X IC50 (b))
[0102] 其中IC5tl (a)为化合物A的IC5Q;IC 5Q (b)为化合物B的IC5Q;Da为化合物A在与化 合物B的组合中抑制50 %细胞生长的浓度；Db为化合物B在与化合物A的组合中抑制50% 细胞生长的浓度。一般，CI值〈0. 9,在0. 9和I. 1之间，或者>1. 1，分别指示协同效应、相 加效应和拮抗效应。一般，CI数越小，协同效应的强度越大。
[0103] 在响应范围内的联合效应通过超过最高单药物的量（EOHSA)定量测定。EOHSA值 定义为：相比于采用其成分剂量水平的最佳单一药物，所述组合产生的改善增量（这里采 用'百分点'（PPt)区别）。更特定地，假设组合由剂量为dl的药物1和剂量为d2的药物2 构成。如果剂量为dl和d2的药物1与药物2的组合效果优于剂量为dl的药物1 (单独） 或剂量为d2的药物2 (单独），则认为所述组合具有正EOHSA且对该组合有益。对于组合药 物实验（包括剂量为dl的药物1和剂量为d2的药物2)，如果组合的平均响应显著优于剂 量为dl的药物1 (单独）或剂量为d2的药物2 (单独）的平均响应，则认为药物组合（总剂 量dl+d2)具有统计上显著的EOHSA。EOHSA是评估药物组合的常见方法，且是组合药物批准 的 FDA 标准（21CRF 300. 50)。实施例和讨论参见 Borisy 等.（Borisy AA，等.Proc Natl Acad Sci; 100 (13):7977-82,2003)或 Hung 等?（Hung HM, Chi GY, Lipicky RJ. Biometrics 49 (I) :85-94, 1993)。EOHSA分析如下进行：由于剂量反应曲线拟合实验数据（用于2种单 一药物方案以及固定剂量比射线的组合药物），完成EOHSA统计推断所需的比较能通过插 值使用拟合回归模型进行。沿着固定剂量比射线的剂量反应曲线，检测指定IC 5tl总剂量水 平处的剂量组合（对应于IC5tl)以完成EOHSA统计推断。在此，比较给定组合的平均响应例 如IC 5tl，与其剂量反应曲线上药物1和2在成分剂量水平处的平均响应。更特定地，假设组 合药物的IC5tl(沿着固定剂量比射线）对应于dl+d2的总剂量。随后，将组合（dl+d2)的平 均响应与剂量为dl的药物1或剂量为d2的药物2作对比，使用对应于固定剂量比组合曲 线和单独药物1及2剂量反应曲线的各拟合剂量反应曲线。
[0104] 化合物A、化合物B以及化合物A与化合物B的组合引起的细胞生长抑制
[0105] 化合物A、化合物B和其组合对细胞生长抑制的效果在10个HER2+乳腺肿瘤细胞 系 UACC893、KPL-4、MDA-MB-361、HCC202、HCC1419、BT474、SK-BR-3、BT474-J4、SK-BR-3-W13 和JMT-I中测定。表1小结了平均IC 5tl(至少2个独立实验）和IC5tl处的组合效应。图1 提供了代表性剂量反应曲线。
[0106] HCC1419、BT474和SK-BR-3HER2+细胞系对化合物A高度敏感，IC 5tl值小于0. 2 y M， 且对化合物B不太敏感，IC5tlX). 5 y M。化合物A与化合物B的组合在这些细胞中显示累加 或类似活性最高的单一试剂效果。
[0107] 有H1047R PIK3CA突变的UACC893和KPL-4HER2+细胞系对化合物A和化合物B单 一试剂均敏感。化合物A与化合物B的组合显示协同效应，如组合指数值所证明（Cl分别 为0? 38和0? 73)，且通过EOHSA分析显示超过活性最高的单一试剂（分别为29和24ppt)。 有E545K PIK3CA突变的MDA-MB-361和HCC202HER2+细胞系对作为单一试剂的化合物A或 化合物B不太敏感。如HCC202中0. 72的CI以及MDA-MB-361和HCC202细胞系中EOHSA 值都>12ppt所示，化合物A与化合物B的组合有益。
[0108] BT474-J4 和 SK-BR-3-W13 细胞系是 HER2+，其是分别从 BT474 和 Sk-Br-3 细胞 发展而来的化合物A获得性耐药性克隆。JIMT-I是源自曲妥单抗疗法抗性患者的细胞系 (Tanner 等，Mol Cancer Ther 2004;3:1585 - 92)。BT474-J4 细胞系对化合物 B 的细胞生 长抑制敏感。化合物A与化合物B的组合在BT474-J4细胞中有协同性。SK-BR-3-W13和 JMTl对化合物A (IC5(I>5 yM)或化合物B(IC5tlMuM)都不敏感。化合物A与化合物B的组 合显示效果大于活性最高的单一试剂（EOHSAMOppt)。
[0109] 表1.化合物A、化合物B和其组合在肿瘤细胞系中的细胞生长抑制
[0110]
[0111] *对化合物A和曲妥单抗耐受的细胞系；ND :未确定；NA :不适用；组合指数：CI。
[0112] 由于本发明组合在上述试验中有活性，其显示治疗癌症的有利治疗效用。
[0113] 由于本发明组合在上述试验中有活性，其显示治疗癌症的有利治疗效用。
[0114] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌（胶质瘤）、 成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎 性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈 癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺 癌、T淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成 淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血 病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多 发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞 瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺 癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌。
[0115] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌（胶质瘤）、 成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、结 肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
[0116] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：卵巢癌、乳腺癌、 胰腺癌和前列腺癌。
[0117] 合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症是Ras/Raf的野生 型或突变体且是PIK3CA/PTEN的野生型或突变体。这包括就Ras/Raf和PIK3CA/PTEN而言 都是野生型、就Ras/Raf和PIK3CA/PTEN而言都是突变体、Ras/Raf突变体和PIK3CA/PTEN 野生型、Ras/Raf野生型和PIK3CA/PTEN突变体的患者。本发明还涉及治疗或减轻癌症严重 度的方法，所述癌症例如通过突变或扩增AKT1、AKT2或AKT3基因，具有活化的AKT。本发 明还涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症例如通过基因突变、扩增或蛋白过表达， 具有活化的EGFR或ErbB-2。
[0118] 术语"野生型"在本领域应理解为指在本地人群中出现且无基因修饰的多肽或多 核苷酸序列。"突变体"在本领域还理解为分别包括与在野生型多肽或多核苷酸中所见的对 应氨基酸或核酸相比，有至少一种氨基酸或核酸修饰的多肽或多核苷酸序列。术语突变体 包括单核苷酸多态性（SNP)，其中某一核酸链序列相较最常见（野生型）核酸链存在单碱基 对区别。
[0119] 就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有 PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩增或者EGFR或ErbB2蛋白过表达的癌症由已知方法鉴 定。
[0120] 例如，野生型或突变Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT EGFR或ErbB-2肿瘤细胞能通过 DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术鉴定（分别包括但不限于Northern和Southern 印迹）、和/或多种生物芯片和阵列技术或原位杂交来鉴定。野生型和突变多肽能通过多种 技术检测，包括但不限于免疫诊断技术如ELISA、Western印迹或免疫细胞化学。
[0121] 本发明提供含N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合。
[0122] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，所述组合用于治疗。
[0123] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，所述组合用于治疗癌症。
[0124] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐组 合的药物组合物。
[0125] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合药盒。
[0126] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合在生产药物中的应用。
[0127] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合在生产治疗癌症的药物中的应用。
[0128] 本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的对象施用含 N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋 喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐（合适地，二对甲苯磺酸盐一 水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲 基- 1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合。
[0129] 下列实施例仅意在说明而不用于以任何方式限制发明范围。
[0130] 实施例
[0131] 实施例1-胶囊组成
[0132] 通过用下表1所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发明 组合的口服剂型。
[0133]表I
[01 34]
[0135] 实施例2-胶囊组成
[0136] 通过用下表II所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发 明化合物之一的口服剂型。
[0137]表II
[0138]
[0140] 实施例3-胶囊组成
[0141] 通过用下表III所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发 明化合物之一的口服剂型。
[0142]表III
[0143]
[0144] 实施例4-片剂组成
[0145] 下表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物用10%明胶溶液以所示 比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压成 片剂。
[0146] 表IV
[0147]
[0148] 实施例5-片剂组成
[0149] 下表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一用10%明胶溶液以所 示比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压 成片剂。
[0150]表V
[0151]
[0152] 实施例6-片剂组成
[0153] 下表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一用10%明胶溶液以 所示比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并 压成片剂。
[0154]表VI
[0155]
[0156] 尽管本发明的优选实施方式如上所述，应理解本发明不限于本文所公开的精确说 明且具有对权利要求书范围内所有修改形式的权利。
【主权项】
1. 一种组合产品，所述组合产品包括： (i) 具有结构（I)的化合物：或其药学上可接受的水合物和/或盐；和 (ii) 具有结构（Π )的化合物：或其药学上可接受的盐。2. 如权利要求1所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物采用二对甲 苯磺酸盐一水合物形式。3. -种组合药盒，所述药盒包括如权利要求1或2所述的组合产品以及一种或多种药 学上可接受的载体。4. 如权利要求1-3中任一项所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物 的量为选自750mg-1250mg的量，且所述量以一个或多个片剂每天施用1次，以及所述具有 结构（Π )的化合物的量选自50mg-300mg的量，所述量每天施用1次。5. 如权利要求1-4中任一项所述的组合产品在生产治疗癌症的一种或多种药物中的 应用。6. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。10. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症选自：脑癌（胶质瘤）、成胶质细胞 瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、 胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、 肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T淋巴 细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞 性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞 瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓 瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍 奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱 癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细 胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌； 所述方法包括向所述人的体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其 药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。14. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。15. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。16. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。17. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。18. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、 EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩 增或者具有EGFR或ErbB2蛋白过表达，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。20. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。21. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。22. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。23. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。24. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。25. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。26. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症选自：脑癌（胶质瘤）、成胶质细胞 瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、 胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、 肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T淋巴 细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞 性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞 瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓 瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍 奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱 癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细 胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌； 所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其 药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合， 其中所述组合的化合物依序施用。27. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯 基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。28. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。29. 如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺 酸盐一水合物连续施用1-30天，然后是1-14天的任选药物假期，接着施用N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1-30天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。30. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。31. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。32. 如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。33. 如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。34. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、 EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩 增或者具有EGFR或ErbB2蛋白过表达，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合的化合物依序施用。35. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。36. 如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。37. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物连续施用1-7天，然后是1-14天的任选药物假期，接着施用N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。38. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。39. 如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。40. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。41. 如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。42. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述N-{(IS) -2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯 基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上 可接受的盐连续施用1-3天，然后是任选的药物假期，接着施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基） 氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二 对甲苯磺酸盐一水合物3-7天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。43. 如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。44. 如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲 苯磺酸盐一水合物连续施用1-21天，然后是3-10天的药物假期，接着施用N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1-21天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。45. 如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。46. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。47. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。48. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。49. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。50. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。51. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。52. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。53. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。54. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。55. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少5天在12小时内彼此施用。56. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少7天在12小时内彼此施用。57. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少14天在12小时内彼此施用。
【专利摘要】本发明涉及治疗人癌症的方法以及用于该治疗的药物组合。具体地，所述方法涉及癌症治疗方法，所述方法包括向需要的人施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/517, A61K31/501
【公开号】CN104902899
【申请号】CN201380067522
【发明人】T·M·吉尔默, R·库马
【申请人】葛兰素史克公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】CA2889051A1, EP2908815A1, US20150272952, WO2014066202A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法以及用于这类治疗的组合。特定地， 所述方法涉及含有双重EGF-R/erbB-2抑制剂N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐，和Akt抑制剂N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃羧酰胺或其药学上可接受的盐的 新颖组合，包含所述组合的药物组合物，以及使用这类组合治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0002] -般，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调引起。凋亡 (程序性细胞死亡）在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，如神经退行性疾病、心血管 病和癌症。一种涉及凋亡的激酶调控的最常见研宄通路是从细胞表面的生长因子受体到核 的细胞信号转导（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993) 〇
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTK)催化参与细胞生长和分化调节的多种蛋白中特定酪氨酰 残基的磷酸化。（A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev.增干丨J I, 1993, 57-64 ；J. A. Cooper, Semin. Cell Biol. , 1994, 5 (6), 377-387 ；R. F. Paulson, Semin. Immunol. , 1995, 7 (4), 267-277 ； A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol. , 1996, 8 (3), 394-401)。许多 PTK 的不合适或不受控活化即 异常PTK活性（例如通过过表达或突变）已显示导致不受控细胞生长。
[0004] 异常蛋白酪氨酸激酶（PTK)活性涉及多种疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节 炎、支气管炎以及癌症。开发这类疾病的有效治疗是医学领域一项持续且不间断的计 划。PTK的ErbB家族包括ErbB-2、EGFR、ErbB-3和ErbB-4，其作为治疗靶点成为引起 兴趣的一组PTK。目前，尤其感兴趣的是，ErbB家族PTK在过度增殖性疾病，特别是人恶 性肿瘤中的作用。例如，升高的EGFR活性涉及非小细胞肺癌、膀胱癌和头颈癌。此外， 增加的ErbB-2活性涉及乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。许多癌症中已报道了 HRG和 /或HER3过表达，包括胃肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤和乳腺肿瘤，且其与预 后不良相关（B. Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26) :4317-23 ;M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008. 14 (23): 7843-9. ;H.Kaya，Eur J Gynaecol Oncol. 2008 ;29(4) :350-6 ;)。因此， 抑制ErbB家族PTK应该为表征为异常ErbB家族PTK活性的疾病提供一种治疗。ErbB家 族PTK的生物学作用和其参与不同疾病状态已在例如美国专利5, 773, 476 ;国际专利申请 WO 99/35146 ;M. C. Hung 等，Seminars in Oncology, 26:4，增刊? 12(8 月）1999, 51-59 ; Ullrich 等，Cell, 61:203-212, April 20, 1990 ;Modjtahedi 等，Int' I.J.of Oncology, 13:335-342, 1998 ;和 J. R. Woodburn, Pharmacol. Ther.，82:2-3, 241-250, 1999 被讨论，通常认为ErbB家族激酶的抑制剂对这类与ErbB家族激酶相关的癌症或其它病症 的治疗有用。
[0005] 凋亡（程序性细胞死亡）在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，如神经退行 性疾病、心血管病和癌症。近期工作已鉴定出多种参与程序性细胞死亡的调控或执行的促 凋亡和抗凋亡基因产物。抗凋亡基因如Bcl2或Bcl-k的表达抑制由多种刺激诱导的凋 亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因如Bax或Bad的表达导致程序性细胞死亡（Adams 等.Science, 281:1322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行由半胱天冬酶（caspase)-l 相关蛋白酶介导，包括半胱天冬酶-3、半胱天冬酶_7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等 (Thornberry 等? Science, 281:1312-1316(1998)) 〇
[0006] 磷脂酰肌醇3' -OH激酶（PI3K) /Akt/PKB通路似乎对调控细胞存活/细胞死亡重 要（Kulik 等.Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997) ;Franke 等，Cell, 88:435-437 (1997); KaufTmann-Zeh 等.Nature 385:544-548 (1997)Hemmings Science,275:628-630(1997); Dudek等.，Science, 275:661-665(1997))。存活因子如血小板衍生生长因子（PDGF)、神 经生长因子（NGF)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)通过诱导PI3K活性促进不同条件下的 细胞生存（Kulik等.1997, Hemmings 1997)。活化的PI3K引起（3, 4, 5)-三磷酸磷脂酰 肌醇（PtdIns (3, 4, 5)-P3)生成，其进而结合丝氨酸/苏氨酸激酶Akt并促进其活化，所 述 Akt 包含普列克底物蛋白同源（PH)域（Franke 等 Cell, 81:727-736 (1995) ;Hemmings Science,277:534(1997) ；Downward, Curr. Opin. Cell Biol.10:262-267(1998), Alessi 等.，EMBO J. 15:6541-6551 (1996))。PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt/PKB突变体破坏 这些生长因子或细胞因子的促存活活性。先前已公开PI3K抑制剂（LY294002或渥曼青霉 素）通过上游激酶阻断Akt/PKB活化。另外，引入组成型活性PI3K或Akt/PKB突变体可在 细胞正常经历凋亡细胞死亡的条件下促进细胞存活（Kulik等? 1997, Dudek等.1997)。
[0007] 分析人肿瘤中的Akt水平，显示Akt2在大量卵巢癌（J.Q.Cheung等.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89:9267-9271 (1992))和胰腺癌（J.Q.Cheung等.卩1'〇。.恥七1.八。&(1.5(^. U. S. A. 93:3636-3641 (1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中 过表达（(Nakatani 等? J. Biol. Chem. 274:21528-21532(1999))。已证实 Akt-2 在 12 % 的 卵巢癌中过表达且Akt扩增在50%的未分化肿瘤中尤其常见，表明Akt还可能与肿瘤侵袭 相关（Bellacosa等.，Int. J. Cancer, 64, 280-285页，1995)。已报道乳腺癌、卵巢癌和前列 腺癌中的 Aktl 激酶活性增加（Sun 等? Am. J. Pathol. 159:431-7(2001))。
[0008] 肿瘤抑制因子PTEN是特异性移除Ptdlns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂磷 酸酶，其是 PI3K/Akt 通路的负调节物（Li 等? Science 275:1943-1947(1997)，Stambolic 等.Cell 95:29-39 (1998) ,Sun 等.Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 96:6199-6204 (1999))。 PTEN的胚系突变引起人类癌综合征如Cowden病（Liaw等.Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTEN在大量人肿瘤和肿瘤细胞系（无功能性PTEN)中缺 失，显示活化的Akt水平提高（(Li等?同上，Guldberg等? Cancer Research 57:3660-3663(1997)，Risinger 等? Cancer Research 57:4736-4738(1997)) 〇
[0009] 这些观察证明PI3K/Akt通路对调节肿瘤发生和/或癌中的细胞存活或凋亡起重 要作用。
[0010] 提供更有效和/或增强的治疗患癌个体的新颖疗法是有用的。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
[0012] ⑴具有结构⑴的化合物：
[0014] 或其药学上可接受的水合物和/或盐；和
[0015] (ii)具有结构（II)的化合物：
[0017]或其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合。
[0019] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，
[0020] 其中所述组合在特定阶段内施用，和
[0021] 其中所述组合施用一段时间。
[0022] 本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述 人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，
[0023] 其中所述组合的化合物依序施用。
【附图说明】
[0024] 图-1图1描述化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对10个HER2+乳 腺肿瘤细胞系 UACC893、KPL-4、MDA-MB-361、HCC202、HCC1419、BT474、SK-BR-3、BT474-J4、 SK-BR-3-W13和JMT-I生长的细胞生长抑制的代表性剂量反应曲线。
【具体实施方式】
[0025] 本发明涉及显示抗增殖活性的组合。所述方法适宜地涉及治疗癌症的方法，该方 法通过共施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基）乙基]氨 基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐（合适地，二 对甲苯磺酸盐一水合物）（下文的化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐，合适地， 二对甲苯磺酸盐一水合物），
[0026] 所述化合物由结构I表示：
[0028]和 N-{(IS)-2-氨基 _1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐，
[0029] 所述化合物由结构II表示：
[0031] 国际申请号PCT/EP99/00048(国际申请提交日为1999年1月8日、国际公开号WO 99/35146、国际公开日为1999年7月15日）公开并主张保护化合物A以及其药学上可接 受的溶剂化物和盐，其可用作EGF-R/erbB-2活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症。所述 申请的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物A是实施例29的化合物。化合物A可以如 国际申请号PCT/EP99/00048所述制备。
[0032] 化合物A适宜地采用二对甲苯磺酸盐一水合物形式。该盐形式能由本领域技术人 员根据国际申请号PCT/US01/20706所述制备（国际申请提交日为2001年6月28日、国际[0033] 包含化合物A作为单一活性成分的合适药物组合物如国际申请号PCT/ US2006/014447(国际申请提交日为2006年4月18日、国际公开号WO 06/113649、国际公 开日为2006年10月26日）所述制备，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，特别 参见表3的配制。
[0034] 化合物A作为二对甲苯磺酸盐一水合物市售可得，且以通用名称拉帕替尼以及商 品名Tykerb?和Tyverb?已知。
[0035] 国际申请号PCT/US2008/053269(国际申请提交日为2008年2月7日、国际公开号 WO 2008/098104、国际公开日为2008年8月14日）公开并主张保护化合物B以及其药学 上可接受的盐，其可用作AKT活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症，所述申请的完整公开 内容通过引用纳入本文，化合物B是实施例224的化合物。化合物B可如国际申请号PCT/ US2008/053269 所述制备。
[0036]施用治疗有效量的本发明组合相对个体组分化合物的优势在于与单独施 用治疗 有效量的一种组成化合物相比，所述组合会提供一种或多种下列改善的特性：i)比最高活 性的单一试剂更好的抗癌效果，ii)协同或高协同抗癌活性，iii)提供抗癌活性提高而副 作用减少的给药方案，iv)毒性效果减少，V)治疗窗口增加，或vi) 1种或2种组成化合物的 生物利用度增加。
[0037] 本发明化合物可包含一个或多个手性原子，或另外能作为2个对映异构体存在。 因此，本发明化合物包括对映异构体混合物以及经纯化的对映异构体或对映异构体富集混 合物。应理解所有互变异构体和互变异构体的混合物也包括在化合物A和其药学上可接受 的水合物和/或盐以及化合物B和其药学上可接受的盐的范围内。
[0038] 本发明化合物可形成溶剂化物，所述溶剂化物理解为由溶质（本发明中，化合物A 或其盐和/或化合物B或其盐）和溶剂形成的化学计量可变的复合物。用于本发明目的所 述溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的示例包括但不限于水、甲醇、二甲亚砜、乙醇 和乙酸。所用溶剂适宜是药学上可接受的溶剂。所用溶剂适宜是水。
[0039] 本发明化合物的药学上可接受的盐易由本领域技术人员制备。
[0040] 本文还考虑用本发明组合治疗癌症的方法，其中化合物A或其药学上可接受的水 合物和/或盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐作为前药施用。本发明化合物的药学 上可接受的前药易由本领域技术人员制备。
[0041]涉及给药方案时，术语"天"、"每天"等指一个日历日内的时间，其开始于午夜且终 止于下一个午夜。
[0042] 本文所用的术语"治疗"和其衍生词指治疗性疗法。涉及特定病症时，治疗指：（1) 改善或防止具有一种或多种病症生物表现的病症，（2)干扰（a)生物级联中导致或引起病 症的一个或多个点或（b) -种或多种病症生物表现，（3)改善一种或多种与病症或其治疗 相关的症状、效果或副作用，或（4)减缓病症或者病症的一种或多种生物表现的进展。因 此，还考虑预防性疗法。本领域技术人员会理解"防止"不是绝对性术语。在医学中，"防止" 理解成指预防性施用药物以实质上减少病症或其生物表现的可能性或严重度，或者延迟所 述病症或其生物表现的发生。例如，当对象被认为有患癌的高风险时，如对象有强家族癌症 史或对象暴露于致癌物质时，预防性疗法是合适的。
[0043]本文所用的术语"有效量"指一定量的药物或药剂，其会引起例如研宄人员或临床 医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医疗响应。此外，术语"治疗有效量"指与未接 受所述量的相应对象相比，引起治疗改善、治愈、防止或减轻疾病、紊乱或副作用，或者疾病 或紊乱进展速度降低的任何量。该术语的范围还包括有效提高正常生理功能的量。
[0044] 本文所用的术语"组合"和其衍生词指同时施用或以任何方式分开依序施用治疗 有效量的化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的 盐。优选地，若施用并非同时，所述化合物在相互临近的时间内施用。此外，所述化合物是 否以同一剂型施用都无所谓，例如，一种化合物可局部施用而另一种化合物可口服施用。适 宜地，2种化合物都口服施用。
[0045] 本文所用的术语"组合药盒"指用于施用本文所述化合物A或其药学上可接受的 水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐的一种或多种药物组合物。2种化合物 同时施用时，所述组合药盒能在单一药物组合物如片剂或分开的药物组合物中包含化合物 A或其药学上可接受的水合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐。所述化合物非 同时施用时，所述组合药盒会在分开的药物组合物中包含化合物A或其药学上可接受的水 合物和/或盐与化合物B或其药学上可接受的盐。所述组合药盒能在单一包装的分开药物 组合物或单独包装的分开药物组合物中包括化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐 与化合物B或其药学上可接受的盐。
[0046] -方面，提供含以下组分的组合药盒：
[0047] 化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体；和
[0048] 化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0049] 在本发明的一个实施方式中，所述组合药盒包括下列组分：
[0050] 化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体；和
[0051] 化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，
[0052] 其中所述组分以适合依序、分开和/或同时施用的形式提供。
[0053] 在一个实施方式中，所述组合药盒包括：
[0054] 含化合物A或其药学上可接受的水合物和/或盐以及药学上可接受的载体的第一 容器；和
[0055] 含化合物B或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的第二容器，和用于 包含所述第一和第二容器的容器。
[0056] "组合药盒"还能具有说明，如剂量和施用说明。该剂量和施用说明可以是提供给 医生的类型，例如药物产品标签，或是由医生提供的类型，如给患者的说明。
[0057] 本文所用的术语"化合物A2"指一化合物A或其药学上可接受的水合物和/或 盐一O
[0058]本文所用的术语"化合物B2"指一化合物B或其药学上可接受的盐一。
[0059] 在本发明的一个实施方式中，化合物B由以下取代：
[0060]8-[4-(1_ 氨基环 丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]-l，6-萘 啶-3 (2H)-酮，具有下列结构（表示为氯盐）：
[0061]
[0062] 前提是所述化合物在给药方案的第1天、第3天和第5天施用，所述化合物不以选 自30mg、45mg或60mg的剂量施用。
[0063] 在本发明的一个实施方式中，化合物B2由以下化合物取代：
[0064] 8-[4-(1_ 氨基环 丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]_l，6-萘 啶-3 (2H)-酮或其药学上可接受的盐；
[0065] 前提是所述化合物在给药方案的第1天、第3天和第5天施用，所述化合物不以选 自30mg、45mg或60mg的剂量施用。
[0066]美国专利7, 576, 209公开并主张保护化合物8-[4-(1-氨基环丁基）苯基]-9-苯 基[1，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-萘啶-3(2H)_酮以及其药学上可接受的盐，其可用作AKT 活性的抑制剂，特别是可用于治疗癌症，所述专利在2009年8月18日授权。8-[4-(1_氨 基环丁基）苯基]-9-苯基[1，2, 4]三唑并[3, 4-f]-l，6-萘啶-3 (2H)-酮可如美国专利 7, 576, 209所述制备。
[0067] 本发明组合适宜在"特定阶段"内施用。
[0068] 本文所用的术语"特定阶段"和其衍生词指施用化合物A2和化合物B2之一与化合 物A2和化合物B2中另一个之间的时间间隔。除非另有说明，所述特定阶段能包括同时施 用。本发明的2种化合物每天一次施用时，所述特定阶段指单独一天中施用化合物A2和化 合物B2的时间。本发明的1种或2种化合物施用大于每天一次时，所述特定阶段在特定日 首次施用各化合物的基础上计算。计算特定阶段时，特定日中首次之后的所有本发明化合 物施用不予考虑。
[0069] 合适地，如果化合物在"特定阶段"内施用且不同时施用，其在约24小时内彼此都 施用一一此情况中，所述特定阶段是约24小时；其适宜在约12小时内彼此都施用一一此情 况中，所述特定阶段是约12小时；其适宜在约11小时内彼此都施用一一此情况中，所述特 定阶段是约11小时；其适宜在约10小时内彼此都施用一一此情况中，所述特定阶段是约 10小时；其适宜在约9小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约9小时；其适宜 在约8小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约8小时；其适宜在约7小时内彼 此都施用 此情况中，所述特定阶段是约7小时；其适宜在约6小时内彼此都施用 此 情况中，所述特定阶段是约6小时；其适宜在约5小时内彼此都施用一一此情况中，所述特 定阶段是约5小时；其适宜在约4小时内彼此都施用一一此情况中，所述特定阶段是约4小 时；其适宜在约3小时内彼此都施用 此情况中，所述特定阶段是约3小时；其适宜在约 2小时内彼此施用 此情况中，所述特定阶段是约2小时；其适宜在约1小时内彼此都施 用一一此情况中，所述特定阶段是约1小时。如本文所用，在小于约45分钟间隔内施用化 合物A2和化合物B 2被认为是同时施用。
[0070] 合适地，当本发明组合在"特定阶段"施用时，所述化合物共施用一段"持续时间"。
[0071] 本文所用的术语"持续时间"和其衍生词指本发明的2种化合物在"特定阶段"内 施用指定数量的连续天数，任选地，此后为一定数量的连续天数，其中仅施用一种组成化合 物。除非另有说明，"持续时间"和本文所述的所有给药方案中，不必起始于治疗开始和终止 于治疗结束，其仅要求施用2种化合物的连续天数和仅施用一种组成化合物的任选连续天 数，或指定的给药方案，在治疗进程中的某一时间点发生。
[0072] 关于"特定阶段"施用：
[0073] 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天一一此情况中， 持续时间会是至少1天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2 天 此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在特定阶段内施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗 进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少7天； 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续14天一一此情况中，持续时 间会是至少14天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续30天一一 此情况中，持续时间会是至少30天。当治疗进程中2种化合物在特定阶段内施用超过30 天时，所述治疗被认为是长期治疗且会持续直至某一改变性事件允许修改方案，如癌症状 态重新评估或患者病症变化。
[0074] 更多关于"特定阶段"施用：
[0075] 合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A2单 独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治疗进程中，2种化合物 在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少2天一一此情况中，持续时间会 是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2 单独施用至少3天一一此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少4天一一此情况中，持续时间 会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物 A 2单独施用至少5天一一此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物A 2单独施用至少6天一一此情况中，持续时间 会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少1天，然后化合物 A 2单独施用至少7天一一此情况中，持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持 续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天， 然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治 疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少连续3 天--此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续2天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况中，持续时间会是至 少6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A 2 单独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种 化合物在特定阶段内施用至少连续2天，然后化合物A2单独施用至少连续6天一一此情况 中，持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续 2天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少9天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少1 天 此情况中，持续时间会是至少4天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至 少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2 单独施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2种 化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况 中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续 3天，然后化合物A 2单独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少8天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连 续6天一一此情况中，持续时间会是至少9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶 段内施用至少连续3天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会 是至少10天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化 合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少连续5天；合适地，在治疗进程 中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一 此情况中，持续时间会是至少连续6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施 用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续3天一一此情况中，持续时间会是至少 连续7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物 A 2单独施用至 少连续4天一一此情况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在治疗进程 中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续4天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一 此情况中，持续时间会是至少连续11天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内 施用至少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少1天一一此情况中，持续时间会是至少连续 6天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单 独施用至少连续2天一一此情况中，持续时间会是至少连续7天；合适地，在治疗进程中，2 种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少连续3天一一此情 况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至 少连续5天，然后化合物A 2单独施用至少连续4天一一此情况中，持续时间会是至少连续 9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续5天，然后化合物A 2单 独施用至少连续5天一一此情况中，持续时间会是至少连续10天；合适地，在治疗进程中， 2种化合物在特定阶段内施用至少连续7天，然后化合物A 2单独施用至少连续2天一一此 情况中，持续时间会是至少连续9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用 至少连续14天，然后化合物A 2单独施用至少连续7天一一此情况中，持续时间会是至少连 续21天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用至少连续30天，然后化合物 A 2单独施用至少连续7天--此情况中，持续时间会是至少连续37天。合适地，在治疗进 程中，2种化合物在特定阶段内连续1-3天施用，然后化合物A 2连续3-7天单独施用。合适 地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续3-6天施用，然后化合物A2连续1-4天单 独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续5天施用，然后化合物A2连 续2天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内连续2天施用，然后化合 物A2连续3-7天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在特定阶段内施用1-3天（7 天时间段），且在该7天时间段的其他日子中化合物A 2单独施用。合适地，在治疗进程中，2 种化合物在特定阶段内施用2天（7天时间段），且在该7天时间段的其他日子中化合物A 2 单独施用。
[0076]合适地，如果所述化合物不在"特定阶段"中施用，其依序施用。本文所用的术语 "依序施用"和其衍生词指化合物A 2和化合物B 2之一连续施用一天或多天，化合物A 2和化 合物B2中的另一个随后连续施用一天或多天。除非另有说明，"依序施用"和本文所述的所 有给药方案中，不必起始于治疗开始和终止于治疗结束，其仅要求施用化合物A 2和化合物 B2之一，然后施用化合物A2和化合物B2中的另一个，或指定的给药方案，在治疗进程中于某 一点发生。本文还考虑依序施用化合物A 2和化合物B 2之一以及化合物A2和化合物B 2中另 一个之间所用的药物假期。如本文所用，药物假期是依序施用化合物A2和化合物B 2之一后 以及施用化合物A2和化合物B 2中另一个之前的时间段，其中化合物A 2和化合物B 2都没有 施用。药物假期适宜地选自以下的时间段天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、 10天、11天、12天、13天和14天。
[0077]关于依序施用：
[0078]合适地，化合物A2和化合物B 2之一连续施用1-30天，然后是任选的药物假期，之 后化合物A2和化合物B2中的另一个连续施用1-30天。合适地，化合物A2和化合物B 2之一 连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物A2和化合物B2中的另一个连续施用 1-21天。合适地，化合物A 2和化合物B2之一连续施用1-14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物A2和化合物B 2中的另一个连续施用1-14天。合适地，化合物A2和化合物B2之 一连续施用2-7天，然后是2-10天的药物假期，之后化合物A 2和化合物B2中的另一个连续 施用2-7天。
[0079] 合适地，化合物B2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假期，之后化合物A 2 施用。合适地，化合物B2连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物A 2连续施 用1-21天。合适地，化合物B2连续施用3-21天，然后是1-14天的药物假期，之后化合物A 2 连续施用3-21天。合适地，化合物B2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假期，之后化 合物A 2连续施用3-21天。合适地，化合物B 2连续施用21天，然后是任选的药物假期，之后 化合物A2连续施用14天。合适地，化合物B 2连续施用14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物A2连续施用14天。合适地，化合物B 2连续施用7天，然后是3-10天的药物假 期，之后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2连续施用3天，然后是3-14天的药物 假期，之后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2连续施用3天，然后是3-10天的药 物假期，之后化合物A2连续施用3天。
[0080] 合适地，化合物A2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假期，之后化合物B 2 施用。合适地，化合物A2连续施用1-21天，然后是任选的药物假期，之后化合物B 2连续施 用1-21天。合适地，化合物A2连续施用3-21天，然后是1-14天的药物假期，之后化合物B 2 连续施用3-21天。合适地，化合物A2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假期，之后化 合物B 2连续施用3-21天。合适地，化合物A2连续施用21天，然后是任选的药物假期，之后 化合物B2连续施用14天。合适地，化合物A 2连续施用14天，然后是1-14天的药物假期， 之后化合物B2连续施用14天。合适地，化合物A 2连续施用7天，然后是3-10天的药物假 期，之后化合物B2连续施用7天。合适地，化合物A 2连续施用3天，然后是3-14天的药物 假期，之后化合物B2连续施用7天。合适地，化合物A 2连续施用3天，然后是3-10天的药 物假期，之后化合物B2连续施用3天。合适地，化合物A 2连续施用7天，然后化合物B 2施 用1天。合适地，化合物A2连续施用6天，然后化合物B2施用1天。合适地，化合物B 2施 用1天，然后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B 2施用1天，然后化合物A 2连续施 用6天。
[0081] 应理解"特定阶段"施用和"依序"施用之后可以是一个或多个重复给药周期或可 以是交替给药方案，药物假期可先于重复给药或交替给药方案。
[0082] 化合物A2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约250mg-约1，500mg ; 所述量适宜选自约500mg-约1，250mg ;所述量适宜选自约750mg-约1，250mg ;所述量适 宜选自约1，OOOmg-约1，250mg ;所述量适宜为250mg，所述量适宜为500mg，所述量适宜为 750mg，所述量适宜为1，OOOmg，所述量适宜为1，250mg ;所述量适宜为1，500mg。因此，化合 物A2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约250mg-约l，500mg。例如，化合物 A 2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自250mg、500mg、750mg、l，000mg、l，250mg 和l，500mg。选定量的化合物A 2适宜以一个或多个片剂一天施用1-4次。选定量的化合物 A2适宜以一个或多个片剂一天施用2次。选定量的化合物A 2适宜以一个或多个片剂一天 施用1次。
[0083] 化合物B2作为本发明所述组合的部分所施用的量适宜选自约5mg_约500mg ;所 述量适宜选自约25mg-约400mg ;所述量适宜选自约30mg-约375mg ;所述量适宜选自约 35mg-约350mg ;所述量适宜选自约40mg-约300mg ;所述量适宜选自约45mg-约275mg ; 所述量适宜选自约50mg-约250mg ;所述量适宜选自约55mg-约225mg ;所述量适宜选自约 60mg-约200mg ;所述量适宜选自约65mg-约175mg ;所述量适宜选自约70mg-约150mg ; 所述量适宜选自约50mg-约300mg ;所述量适宜选自约75mg-约150mg ;所述量适宜为约 100mg。因此，化合物B2作为本发明所述组合的部分所施用的量选自约5mg-约500mg。例 如，化合物B 2作为本发明所述组合的部分所施用的量可以是5mg、IOmg、15mg、20mg、25mg、 30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、 105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、 225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg，450mg、475mg 或 500mg。选 定量的化合物B2适宜一天施用2次。选定量的化合物B 2适宜一天施用I次。
[0084] 如本文所用，就化合物A2和化合物B2指定的所有量表示为每剂量所施用的游离或 无盐未溶剂化的化合物的量。
[0085] 本发明方法还可与其它癌症治疗的疗法一起使用。
[0086] 尽管用于治疗时，治疗有效量的本发明组合可作为原料化学品施用，优选将所述 组合呈现为一种或多种药物组合物。因此，本发明还提供药物组合物，其包括化合物A2和/ 或化合物B2,以及一种或多种药学上可接受的载体。本发明组合如上所述。所述载体必须 在以下意义上可接受：与其它制剂成分相容，能形成药物制剂，对其接受者无害。根据本发 明的另一方面，还提供制备药物制剂的工艺，包括混合化合物A 2和/或化合物B2与一种或 多种药学上可接受的载体。如上所示，所用药物组合的这些要素可以以单独药物组合物或 在一个药物制剂中一起配制的形式呈现。
[0087] 药物制剂可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技术人员 已知，每剂量的活性成分量取决于所治疗病症、施用途径和患者的年龄、体重及病症。优选 的单位剂量制剂含日剂量或亚剂量活性成分或者其合适部分。此外，这类药物制剂可通过 制药领域熟知的任何方法制备。
[0088] 化合物A2和化合物B 2可通过任何合适途径施用。合适途径包括口头、直肠、鼻、局 部（包括颊和舌下）、阴道和胃肠外（包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外）。应 理解优选途径可随着例如所述组合的受体病症和待治疗癌症而变化。还应理解施用的各试 剂可通过相同或不同途径施用且化合物A 2和化合物B2可复合于一个药物组合物/制剂中。 化合物A2和化合物B 2适宜在分开的药物组合物中施用。
[0089]将本发明的化合物或组合纳入方便的剂型如胶囊、片剂或注射用制剂。采用固体 或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果 胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地， 所述载体可包括缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，单独或与蜡一起。固体载 体的量变化很大，但适宜为每剂量单位约25mg-约lg。使用液体载体时，制剂适宜采用糖 浆、酏剂、乳液、软胶胶囊、无菌注射液体如安瓿或者含水或非水液体悬液形式。
[0090] 例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分能与口服、无毒的药学上可 接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末如下制备：将化合物粉碎成适当精细规格并 与类似粉碎的药物载体如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。增味剂、防腐剂、分散 剂和着色剂也能存在。
[0091] 应理解除了上述成分，所述制剂可包括涉及所考虑制剂类型的本领域其它常规试 剂，例如适于口服施用的那些可包括增味剂。
[0092] 如所述，向人施用治疗有效量的本发明组合（化合物A2与化合物B2的组合）。通 常，所施用的本发明试剂的治疗有效量取决于许多因素，包括例如对象年龄和体重、需要治 疗的精确病症、病症的严重度、制剂性质和施用途径。最后，所述治疗有效量完全由主治医 生自行决定。
[0093]一般根据已知方法测试本发明组合的功效、优势和协同性质。
[0094] 方法：
[0095] 细胞系和生长条件
[0096] 来自乳腺的人肿瘤细胞系保存在95%空气和5% 0)2的37°C加湿培养箱中，其中 BT474、BT474-J4、JMT-1、MDA-MB-361、SK-BR-3、HCC1419、UACC893 和 HCC202 在含 10% FBS 的RPMI 1640培养基中，SK-BR-3-W13和BT474-J4在含10% FBS和I yM化合物A(此试验 中，化合物A以二对甲苯磺酸盐一水合物形式使用）的RPMI 1640培养基中。JMT-I是源 自临床耐受曲妥单抗（Herceptin? )的患者的细胞系。SK-BR-3-W13是用0? 5 yM化合物 A单次处理SK-BR-3细胞后通过克隆缸（cloning cylinder)分离的单细胞克隆。BT474-J4 是源自BT474细胞的单细胞克隆，所述BT474细胞被选择在3 y M浓度的化合物A中生长。 [0097]细胞生长抑制试验和组合数据分析
[0098]所有细胞在没有化合物A的情况下最少培养72小时，然后细胞铺板。细胞在96孔 组织培养板（NUNC 136102)的含10% FBS的RPMI中以2, OOO细胞/孔测定。铺板后约24小 时，细胞在含10 % FBS的RPMI中暴露于10个2倍或3倍系列稀释液的化合物A或具有恒定 摩尔比10:1的化合物A与化合物B的2种试剂组合（此试验中，化合物B指N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺并作为游离或无盐化合物使用）中。细胞在化合物存在下孵育3天。根据厂商操 作手册，通过加入Cell TiterGlo?(普洛麦格（Promega))测定ATP水平。简要地，向各 板加入Cell Tite rGl〇?，孵育20分钟，然后在SpectraMax L读板机上读取发光信号，积 分时间为〇. 5秒。
[0099] 用化合物A或化合物A与化合物B的组合处理3天后评估细胞生长抑制，与载剂 (DMSO)处理细胞的信号比较。计算相对于载剂（DMSO)处理的对照孔的细胞生长。抑制 50%对照细胞生长的化合物浓度（IC 5tl)通过采用非线性回归的方程y = (A+(B-AV(1+(C/ x)~D))))来内推，其中A是最小响应（ymin)，B是最大响应（y max)，C是曲线（EC5tl)的拐点且 D是希尔系数。
[0100] 用组合指数（Cl)评估对效能的联合效应，CI用后向内推（back-interpolated) IC 50值以及源自Chou和Talalay的互相非排他性方程（Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul ;22:27-55, 1984)计算：
[0101] Cl = Da/IC50 (a) +Db/IC50 (b) + (DaX Db) / (IC50 (a) X IC50 (b))
[0102] 其中IC5tl (a)为化合物A的IC5Q;IC 5Q (b)为化合物B的IC5Q;Da为化合物A在与化 合物B的组合中抑制50 %细胞生长的浓度；Db为化合物B在与化合物A的组合中抑制50% 细胞生长的浓度。一般，CI值〈0. 9,在0. 9和I. 1之间，或者>1. 1，分别指示协同效应、相 加效应和拮抗效应。一般，CI数越小，协同效应的强度越大。
[0103] 在响应范围内的联合效应通过超过最高单药物的量（EOHSA)定量测定。EOHSA值 定义为：相比于采用其成分剂量水平的最佳单一药物，所述组合产生的改善增量（这里采 用'百分点'（PPt)区别）。更特定地，假设组合由剂量为dl的药物1和剂量为d2的药物2 构成。如果剂量为dl和d2的药物1与药物2的组合效果优于剂量为dl的药物1 (单独） 或剂量为d2的药物2 (单独），则认为所述组合具有正EOHSA且对该组合有益。对于组合药 物实验（包括剂量为dl的药物1和剂量为d2的药物2)，如果组合的平均响应显著优于剂 量为dl的药物1 (单独）或剂量为d2的药物2 (单独）的平均响应，则认为药物组合（总剂 量dl+d2)具有统计上显著的EOHSA。EOHSA是评估药物组合的常见方法，且是组合药物批准 的 FDA 标准（21CRF 300. 50)。实施例和讨论参见 Borisy 等.（Borisy AA，等.Proc Natl Acad Sci; 100 (13):7977-82,2003)或 Hung 等?（Hung HM, Chi GY, Lipicky RJ. Biometrics 49 (I) :85-94, 1993)。EOHSA分析如下进行：由于剂量反应曲线拟合实验数据（用于2种单 一药物方案以及固定剂量比射线的组合药物），完成EOHSA统计推断所需的比较能通过插 值使用拟合回归模型进行。沿着固定剂量比射线的剂量反应曲线，检测指定IC 5tl总剂量水 平处的剂量组合（对应于IC5tl)以完成EOHSA统计推断。在此，比较给定组合的平均响应例 如IC 5tl，与其剂量反应曲线上药物1和2在成分剂量水平处的平均响应。更特定地，假设组 合药物的IC5tl(沿着固定剂量比射线）对应于dl+d2的总剂量。随后，将组合（dl+d2)的平 均响应与剂量为dl的药物1或剂量为d2的药物2作对比，使用对应于固定剂量比组合曲 线和单独药物1及2剂量反应曲线的各拟合剂量反应曲线。
[0104] 化合物A、化合物B以及化合物A与化合物B的组合引起的细胞生长抑制
[0105] 化合物A、化合物B和其组合对细胞生长抑制的效果在10个HER2+乳腺肿瘤细胞 系 UACC893、KPL-4、MDA-MB-361、HCC202、HCC1419、BT474、SK-BR-3、BT474-J4、SK-BR-3-W13 和JMT-I中测定。表1小结了平均IC 5tl(至少2个独立实验）和IC5tl处的组合效应。图1 提供了代表性剂量反应曲线。
[0106] HCC1419、BT474和SK-BR-3HER2+细胞系对化合物A高度敏感，IC 5tl值小于0. 2 y M， 且对化合物B不太敏感，IC5tlX). 5 y M。化合物A与化合物B的组合在这些细胞中显示累加 或类似活性最高的单一试剂效果。
[0107] 有H1047R PIK3CA突变的UACC893和KPL-4HER2+细胞系对化合物A和化合物B单 一试剂均敏感。化合物A与化合物B的组合显示协同效应，如组合指数值所证明（Cl分别 为0? 38和0? 73)，且通过EOHSA分析显示超过活性最高的单一试剂（分别为29和24ppt)。 有E545K PIK3CA突变的MDA-MB-361和HCC202HER2+细胞系对作为单一试剂的化合物A或 化合物B不太敏感。如HCC202中0. 72的CI以及MDA-MB-361和HCC202细胞系中EOHSA 值都>12ppt所示，化合物A与化合物B的组合有益。
[0108] BT474-J4 和 SK-BR-3-W13 细胞系是 HER2+，其是分别从 BT474 和 Sk-Br-3 细胞 发展而来的化合物A获得性耐药性克隆。JIMT-I是源自曲妥单抗疗法抗性患者的细胞系 (Tanner 等，Mol Cancer Ther 2004;3:1585 - 92)。BT474-J4 细胞系对化合物 B 的细胞生 长抑制敏感。化合物A与化合物B的组合在BT474-J4细胞中有协同性。SK-BR-3-W13和 JMTl对化合物A (IC5(I>5 yM)或化合物B(IC5tlMuM)都不敏感。化合物A与化合物B的组 合显示效果大于活性最高的单一试剂（EOHSAMOppt)。
[0109] 表1.化合物A、化合物B和其组合在肿瘤细胞系中的细胞生长抑制
[0110]
[0111] *对化合物A和曲妥单抗耐受的细胞系；ND :未确定；NA :不适用；组合指数：CI。
[0112] 由于本发明组合在上述试验中有活性，其显示治疗癌症的有利治疗效用。
[0113] 由于本发明组合在上述试验中有活性，其显示治疗癌症的有利治疗效用。
[0114] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌（胶质瘤）、 成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎 性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈 癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺 癌、T淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成 淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血 病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多 发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞 瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺 癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌。
[0115] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌（胶质瘤）、 成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、结 肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
[0116] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：卵巢癌、乳腺癌、 胰腺癌和前列腺癌。
[0117] 合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症是Ras/Raf的野生 型或突变体且是PIK3CA/PTEN的野生型或突变体。这包括就Ras/Raf和PIK3CA/PTEN而言 都是野生型、就Ras/Raf和PIK3CA/PTEN而言都是突变体、Ras/Raf突变体和PIK3CA/PTEN 野生型、Ras/Raf野生型和PIK3CA/PTEN突变体的患者。本发明还涉及治疗或减轻癌症严重 度的方法，所述癌症例如通过突变或扩增AKT1、AKT2或AKT3基因，具有活化的AKT。本发 明还涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症例如通过基因突变、扩增或蛋白过表达， 具有活化的EGFR或ErbB-2。
[0118] 术语"野生型"在本领域应理解为指在本地人群中出现且无基因修饰的多肽或多 核苷酸序列。"突变体"在本领域还理解为分别包括与在野生型多肽或多核苷酸中所见的对 应氨基酸或核酸相比，有至少一种氨基酸或核酸修饰的多肽或多核苷酸序列。术语突变体 包括单核苷酸多态性（SNP)，其中某一核酸链序列相较最常见（野生型）核酸链存在单碱基 对区别。
[0119] 就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有 PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩增或者EGFR或ErbB2蛋白过表达的癌症由已知方法鉴 定。
[0120] 例如，野生型或突变Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT EGFR或ErbB-2肿瘤细胞能通过 DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术鉴定（分别包括但不限于Northern和Southern 印迹）、和/或多种生物芯片和阵列技术或原位杂交来鉴定。野生型和突变多肽能通过多种 技术检测，包括但不限于免疫诊断技术如ELISA、Western印迹或免疫细胞化学。
[0121] 本发明提供含N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合。
[0122] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，所述组合用于治疗。
[0123] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合，所述组合用于治疗癌症。
[0124] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐组 合的药物组合物。
[0125] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合药盒。
[0126] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合在生产药物中的应用。
[0127] 本发明还提供含N-{3_氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2_(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐 (合适地，二对甲苯磺酸盐一水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合在生产治疗癌症的药物中的应用。
[0128] 本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的对象施用含 N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋 喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐（合适地，二对甲苯磺酸盐一 水合物）与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲 基- 1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合。
[0129] 下列实施例仅意在说明而不用于以任何方式限制发明范围。
[0130] 实施例
[0131] 实施例1-胶囊组成
[0132] 通过用下表1所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发明 组合的口服剂型。
[0133]表I
[01 34]
[0135] 实施例2-胶囊组成
[0136] 通过用下表II所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发 明化合物之一的口服剂型。
[0137]表II
[0138]
[0140] 实施例3-胶囊组成
[0141] 通过用下表III所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来生产用于施用本发 明化合物之一的口服剂型。
[0142]表III
[0143]
[0144] 实施例4-片剂组成
[0145] 下表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物用10%明胶溶液以所示 比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压成 片剂。
[0146] 表IV
[0147]
[0148] 实施例5-片剂组成
[0149] 下表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一用10%明胶溶液以所 示比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压 成片剂。
[0150]表V
[0151]
[0152] 实施例6-片剂组成
[0153] 下表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一用10%明胶溶液以 所示比例混合并制粒。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并 压成片剂。
[0154]表VI
[0155]
[0156] 尽管本发明的优选实施方式如上所述，应理解本发明不限于本文所公开的精确说 明且具有对权利要求书范围内所有修改形式的权利。
【主权项】
1. 一种组合产品，所述组合产品包括： (i) 具有结构（I)的化合物：或其药学上可接受的水合物和/或盐；和 (ii) 具有结构（Π )的化合物：或其药学上可接受的盐。2. 如权利要求1所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物采用二对甲 苯磺酸盐一水合物形式。3. -种组合药盒，所述药盒包括如权利要求1或2所述的组合产品以及一种或多种药 学上可接受的载体。4. 如权利要求1-3中任一项所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物 的量为选自750mg-1250mg的量，且所述量以一个或多个片剂每天施用1次，以及所述具有 结构（Π )的化合物的量选自50mg-300mg的量，所述量每天施用1次。5. 如权利要求1-4中任一项所述的组合产品在生产治疗癌症的一种或多种药物中的 应用。6. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。10. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症选自：脑癌（胶质瘤）、成胶质细胞 瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、 胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、 肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T淋巴 细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞 性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞 瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓 瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍 奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱 癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细 胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌； 所述方法包括向所述人的体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其 药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。14. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。15. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。16. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。17. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。18. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、 EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩 增或者具有EGFR或ErbB2蛋白过表达，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合在特定阶段内施用，和 其中所述组合施用一段持续时间。19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。20. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。21. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续1-3天在12小时内彼此 施用，然后连续3-7天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随 后是一个或多个重复给药周期。22. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。23. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。24. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。25. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。26. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症选自：脑癌（胶质瘤）、成胶质细胞 瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、 胚胎性癌肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、 肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T淋巴 细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞 性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞 瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓 瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍 奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱 癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细 胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸癌； 所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其 药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的 组合， 其中所述组合的化合物依序施用。27. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯 基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。28. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。29. 如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺 酸盐一水合物连续施用1-30天，然后是1-14天的任选药物假期，接着施用N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1-30天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。30. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。31. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。32. 如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。33. 如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。34. -种在需要的人中治疗癌症的方法，所述癌症就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、 EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变体或者具有PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩 增或者具有EGFR或ErbB2蛋白过表达，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量 的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲 基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合， 其中所述组合的化合物依序施用。35. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约50mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。36. 如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上 可接受的水合物和/或盐的量选自约750mg-约1250mg，且所述量以一个或多个片剂每天施 用1次，所述N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐的量选自约60mg-约300mg，且 所述量每天施用1次。37. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物连续施用1-7天，然后是1-14天的任选药物假期，接着施用N- {(IS) -2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。38. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。39. 如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。40. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。41. 如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。42. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述N-{(IS) -2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯 基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上 可接受的盐连续施用1-3天，然后是任选的药物假期，接着施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基） 氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二 对甲苯磺酸盐一水合物3-7天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。43. 如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。44. 如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲 苯磺酸盐一水合物连续施用1-21天，然后是3-10天的药物假期，接着施用N-{(IS)-2-氨 基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋 喃甲酰胺或其药学上可接受的盐1-21天，任选地随后是一个或多个重复给药周期。45. 如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和 前列腺癌。46. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。47. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。48. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐连续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。49. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。50. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续2天在12小时内彼此施 用，然后连续4-6天施用N- {3-氯-4- [ (3-氟苄基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。51. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐在7天时间段内持续2天在12 小时内彼此施用，在该7天时间段的其他日子中单独施用N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯 磺酸盐一水合物，任选地随后是一个或多个重复给药周期。52. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。53. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。54. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述N-{3-氯-4-[ (3-氟苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸 盐一水合物和N-{(IS)-2-氨基-1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐持续5天在12小时内彼此施 用，然后连续2天施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基） 乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉二对甲苯磺酸盐一水合物，任选地随后是 一个或多个重复给药周期。55. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少5天在12小时内彼此施用。56. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少7天在12小时内彼此施用。57. 如权利要求4所述的组合产品，其特征在于，所述具有结构（I)的化合物和具有结 构（II)的化合物连续至少14天在12小时内彼此施用。
【专利摘要】本发明涉及治疗人癌症的方法以及用于该治疗的药物组合。具体地，所述方法涉及癌症治疗方法，所述方法包括向需要的人施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其药学上可接受的水合物和/或盐与N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/517, A61K31/501
【公开号】CN104902899
【申请号】CN201380067522
【发明人】T·M·吉尔默, R·库马
【申请人】葛兰素史克公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】CA2889051A1, EP2908815A1, US20150272952, WO2014066202A1
最新回复(0)