使用cbp/连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病的制作方法
使用cbp/连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病的制作方法
【专利说明】使用CBP/连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年10月19日提交的美国临时申请61/716, 080的优先权，所述申请 以其整体并入本文中。
[0002] 公开背景 Wnt/e-连环蛋白信号传导正成为其在人生物学的许多方面中的关键作用的预兆。该 信号传导途径在胚胎发生、器官发生和维持组织和器官体内平衡中、以及还有在病理病症 诸如癌症和其他人障碍诸如炎性障碍和纤维化中具有作用。它在几种生理事件诸如分化、 增殖、存活、氧化应激、形态发生等中也是不可或缺的。然而，该途径的异常活化在多种病理 病症中也是明显的。
[0003] 硬皮病/系统性硬化症（SSc)是一种慢性系统性自身免疫性疾病（主要为皮肤）， 其特征在于纤维化（或硬化）、血管改变和自身抗体。存在两种主要形式。局限性系统性硬 化症/硬皮病涉及皮肤表现，其主要影响手、臂和脸。弥漫性系统性硬化症/硬皮病正在迅 速发展，并且影响大面积的皮肤和一种或多种内部器官，经常是肾脏、食道、心脏和肺。
[0004] Wnt-IOb的表达在来自患有系统性硬化症的患者的损伤皮肤活检样本和获得自患 有博来霉素诱导的纤维化的小鼠的样本中增加。表达fct-lOb的转基因小鼠显示皮下脂 肪组织的逐渐丧失，伴随真皮纤维化、增加的胶原沉积、成纤维细胞活化和成肌纤维细胞积 累。Wnt活性与这些活检样本中的胶原基因表达相关。来自转基因小鼠的移植的皮肤成纤 维细胞表现出持久的fct/e-连环蛋白信号传导和升高的胶原和a-平滑肌肌动蛋白基因 表达。正常成纤维细胞和前脂肪细胞的fct-10b感染导致脂肪形成的阻断和转化生长因子 0 (TGF-0)非依赖性的纤维化基因表达的上调。
[0005] SSc与皮肤中增加的Wnt-IOb表达相关。异常的Wnt-IOb引起转基因小鼠中皮下 脂肪组织的损失和TGF 0-非依赖性的真皮纤维化。这些发现暗示Wnt-IOb通过诱导纤维 发生的转录程序、同时抑制脂肪生成来使间充质细胞的分化向成肌纤维细胞转变。fct-10b 转基因小鼠代表了用于在纤维化的环境中研宄fct信号传导的新型动物模型（Wei J等人， 應? 63(6):1707-17, 2011)。
[0006]公开概述 本公开提出了通过施用连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病（包括局限性和弥漫性系 统性硬化症）的方法。本公开还提供了 a螺旋模拟物e-连环蛋白抑制剂化合物和包含 0-连环蛋白的抑制剂的组合物。
[0007] 附图概述 图1.真皮纤维化评分的概述如下：0=无显著改变；1 =微量到最低的严重程度；2 =轻 微的严重程度；3 =中等的严重程度；4 =显著的严重程度。
[0008]公开详述 近来，已经开发出非肽化合物，其模拟在生物活性蛋白或肽中发现的反向转角的二 级结构。例如，美国专利号5, 440, 013和公开的PCT申请号W094/03494、W001/00210A1 和TO01/16135A2各自公开了构象受限的非肽类化合物，其模拟反向转角的三维结构。此 外，美国专利号5, 929, 237及其部分继续申请美国专利号6, 013, 458公开了构象受限的 化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的反向转角区域的二级结构。关于反向转角模拟物， W02007/056513和W02007/056593中已经公开了构象受限的化合物，其模拟生物活性肽和 蛋白的a螺旋区域的二级结构。
[0009] 本公开提供了治疗硬皮病的新的化合物、药物组合物和方法。本发明人已经确定， 抑制0 _连环蛋白信号传导是治疗局限性和弥漫性系统性硬化症这两者的有效方法。
[0010] 本发明的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂的结构和化合物公开于WO 2010/044485、WO 2010/128685、WO 2009/148192、US 2011/0092459,其各自以其整体通过 引用并入本文。现在已经发现这些化合物可用于治疗硬皮病。
[0011] 本发明的a -螺旋模拟物0 -连环蛋白抑制剂的优选结构具有下式（I):
其中 A 是 _CHR7_， 其中 R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； G 是-NH-、-NR6-或-0-其中 R6是低级烷基或低级烯基； R1 是-Ra-R 10; 其中 Ra是任选取代的低级亚烷基且 Rltl是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合的杂芳基； R2是-(CO)-NH-Rb-R20, 其中 Rb是碱或任选取代的低级亚烷基；且 R2tl是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且 R3是Cp4烷基。
[0012] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0013] 本发明的a -螺旋模拟的0 -连环蛋白抑制剂的更优选的结构在上述式（I)中具 有以下取代基： A 是 _CHR7_， 其中 R7是任选被羟基或C i_4烷基取代的芳基烷基； G 是-NH-、-NR6-或-0_ 其中 R6是C i_4烷基或Cg烯基； R1 是-Ra-R 10; 其中 Ra是Cp4亚烷基且 Rltl是任选被卤素或氨基取代的双环稠合的芳基或双环稠合的杂芳基； R2是-(CO)-NH-Rb-R20， 其中 Rb是键或Cp4亚烷基；且 R2tl是芳基或杂芳基；且 R3是Cp4烷基。
[0014] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0015] 本发明的最优选的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂如下： (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代八 氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二 氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代六氢吡 嘆并[2, 1-c] [1，2, 4]噁二嘆-I (6H)-甲酰胺， (6S，9S) -8- ((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基）甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， 磷酸二氢4-(((65,9幻-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9_二甲基-8-(萘-1-基甲 基）-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(萘-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((R) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((S) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基-2, 6-二甲基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基）- N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲 基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S)-8-(苯并[c] [1，2,5]噻二唑-4-基甲基）-N-苄基-6-(4-羟基苄基）-2,9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-8-(异喹啉-5-基甲基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧 代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-8- ((5-氯噻吩并[3, 2-b]吡啶-3-基）甲基）-6- (4-羟基苄 基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹喔啉-5-基甲 基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺，和 (6S，9S) -6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基）-N-(噻 吩-2-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。
[0016] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0017] 在一个最优选的实施方案中，所述化合物是： 磷酸二氢4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯，或 (6S，9S，9aS) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。
[0018] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0019] 尽管不希望被束缚，这些化合物在治疗这些病症中的有效性部分基于这些化合物 通过抑制环AMP应答-元件结合蛋白（CBP)、因此改变Wnt途径信号传导（已经发现其改善 结果）而阻断TCF4/0-连环蛋白转录途径的能力。
[0020] "e-连环蛋白抑制剂"是一种能够降低或妨碍e-连环蛋白活性的物质。e-连 环蛋白活性包括易位至细胞核，与TCF (T细胞因子）转录因子结合，和共激活TCF靶基因的 TCF转录因子诱导的转录。" 0-连环蛋白抑制剂"也可以干扰CBP和0-连环蛋白的相互 作用。因此，连环蛋白抑制剂抑制或降低CBP/0-连环蛋白信号传导和CBP/0-连环 蛋白信号传导途径的活性，包括减少一个或多个下游信号传导事件。
[0021] 本文公开了用于治疗硬皮病/系统性硬化症的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制 剂化合物。
[0022] 疾病 如本文所使用，"治疗"是指临床干预以试图改变被治疗的个体或细胞的疾病进程，并 且可以在临床病理学的进程过程中进行。治疗的治疗效果，包括但不限于，预防疾病的复 发，缓解症状，减少疾病的任何直接或间接的病态结果，降低疾病进展的速度，改善或减轻 疾病状态，和缓解或改善预后。
[0023] 如本文所使用，术语"治疗有效量"和"有效量"可互换用于指本发明的组合物的 量，其足以导致预防硬皮病的发展或发作、或其一种或多种症状，以增强或改善另一种治疗 的效果和/或改善硬皮病的一种或多种症状。对于患有硬皮病的受治疗者，优选的治疗有 效量是有效减少纤维化、血管改变和/或自身抗体的量。
[0024] 治疗有效量可以以一个或多个剂量施用于患者，所述剂量足以减轻、改善、稳定、 逆转或减缓疾病的进展，或另外降低疾病的病态结果，或减轻疾病的症状。改善或降低不必 是永久性的，但可以持续一段时间，范围为至少一小时、至少一天、或至少一周或更长时间。 有效量通常由医师在逐案基础上确定，并且是在本领域技术人员的技术内。当确定适当剂 量以实现有效量时，通常考虑几个因素。这些因素包括患者的年龄、性别和体重，所治疗的 病症，病症的严重程度，以及施用途径，剂型和方案以及期望的结果。
[0025] 如本文所使用，术语"受治疗者"和"患者"可互换使用，并且是指动物，优选哺乳动 物，诸如非灵长类（例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等）和灵长类（例如，猴和人），最优选人。
[0026] 本文所述的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂可用于预防或治疗疾病。具体 地，本公开提供了治疗处于硬皮病的风险（或易患硬皮病）的受治疗者的预防性和治疗性 方法。因此，本方法提供了通过将有效量的a螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂施用于有需 要的受治疗者而预防和/或治疗受治疗者中的硬皮病。例如，可以向受治疗者施用a螺旋 模拟的e _连环蛋白抑制剂，以努力改善硬皮病病症的一个或多个因素。
[0027] 如本文所使用，"硬皮病"或"系统性硬化症"被定义为自身免疫性疾病，其特征 在于皮肤或内部器官内的结缔组织或瘢痕组织的过度积累，伴有血管改变和自身抗体的存 在。与正常、健康的皮肤或器官中的结缔组织水平相比，硬皮病中结缔组织/瘢痕组织的积 累过多。这种纤维化经常伴有坏死和/或炎症。e-连环蛋白信号传导在诱导细胞外基质 诸如胶原的过度产生和过量积累中发挥作用。
[0028] 硬皮病的病因是未知的。硬皮病影响所有器官中的小血管（小动脉）。首先，小动 脉的内皮细胞连同平滑肌细胞通过细胞凋亡死光。它们被胶原和其他纤维材料代替。炎症 细胞，特别是CD4+辅助性T细胞，渗入小动脉，并引起进一步损害。在局限性系统性硬化症 中，外部皮肤，诸如手、臂和脸，主要受影响。肺动脉高血压可以在多达三分之一的患者中存 在，并且是这种形式的硬皮病的最严重的并发症。在弥漫性系统性硬化症中，皮肤和内部器 官，诸如肾脏、食道、心脏和肺，受影响。这种形式的系统性硬化症可以致残。这两种形式的 疾病可以威胁生命。
[0029] 本发明还涵盖在联合治疗中给予0-连环蛋白抑制剂化合物的方法。也就是说， 所述化合物可以与用于治疗硬皮病的其他药剂结合、但分开使用。在这些联合方法中，所述 化合物将通常以每日1-100 mg/kg体重的日剂量结合其他药剂给予。其他药剂将通常以治 疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
[0030] 硬皮病的治疗是指施用本文所述的化合物或组合物来治疗患有硬皮病的受治疗 者。治疗硬皮病的一个结果是减少过量结缔组织的形成。治疗硬皮病的另一个结果是减少 炎症、自身抗体和免疫细胞的渗入。治疗肺纤维化的还有另一个结果是减少血管改变，诸如 小动脉内皮细胞和/或平滑肌细胞的凋亡。
[0031] 本文所述的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂可以并入药物组合物，用于单独 或联合施用于受治疗者，以用于治疗或预防本文所述的障碍。此类组合物通常包括活性剂 和药学上可接受的载体。如本文所使用，术语"药学上可接受的载体"包括与药物施用相容 的盐水、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。补充的活性 化合物也可以并入组合物中。
[0032] 可以采用任何合适的施用途径，用于为哺乳动物，尤其是人，提供有效剂量的本文 所述的化合物。例如，可以采用口服、直肠、外用、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、 锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等。
[0033] 采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的具体化合物、施用模式、所治疗的 病症和所治疗的病症的严重程度而变化。此类剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
[0034] 当治疗或控制本文所述的化合物指示的硬皮病和/或其他疾病时，在本文所述的 化合物以约0. 01毫克至约100毫克/千克动物体重的日剂量施用、优选作为单一日剂量或 以一天两至六次的分开剂量或以缓释形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数 大型哺乳动物，总的日剂量为约1.0毫克至约1000毫克。在70 kg成年人的情况下，总的 日剂量将通常为约1毫克至约500毫克。对于特别有效的化合物，用于成年人的剂量可低 至0.1 mg。在一些情况下，日剂量可以高达1克。剂量方案可以在该范围内或甚至在该范 围之外调整，以提供最佳治疗响应。
[0035] 口服施用将通常使用片剂或胶囊进行。片剂和胶囊中剂量的实例是0.I mg、0. 25 mg、0. 5 mg、l mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、200 mg、 250 mg、300 mg、400 mg、500 mg和750 mg。其他口服形式也可以具有相同或相似的剂 量。
[0036] 本文还描述了包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本文 所述的药物组合物包含作为活性成分的本文所述的化合物或药学上可接受的盐，以及药学 上可接受的载体和任选的其他治疗成分。如果施用前药，药物组合物还可以包含前药，或其 药学上可接受的盐。
[0037] 组合物可以适合于口服、直肠、外用、肠胃外（包括皮下、肌内和静脉内）、眼部 (眼）、肺（鼻或口腔吸入）或鼻施用，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治 疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型呈现，并且通 过药学领域中任何众所周知的方法来制备。
[0038] 在实际应用中，本文所述的化合物可以作为活性成分根据常规药物配合技术与药 用载体直接混合而组合。所述载体根据对于施用、例如口服或肠胃外（包括静脉内）所期望 的制剂形式，可以采取多种多样的形式。在制备作为口服剂型的组合物时，可以采用任何常 用的药物介质，诸如，例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等（在口服液体 制剂的情况下，诸如，例如悬浮液、酏剂和溶液剂）；或载体，诸如淀粉、糖类、微晶纤维素、 稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等（在口服固体制剂的情况下，诸如，例如粉剂、硬 和软胶囊和片剂），其中固体口服制剂相比于液体制剂是优选的。
[0039] 因为其易于施用，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情 况下，采用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。此类组合 物和制剂应当含有至少0. 1%的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以 改变，并且可以合宜地为所述单位的重量的约2%至约60%。此类治疗上有用的组合物中 活性化合物的量是将获得有效剂量的量。活性化合物也可以作为例如液体滴剂或喷雾剂在 鼻内施用。
[0040] 片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明 胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，诸如硬脂 酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以 外，它可以含有液体载体、诸如脂肪油。
[0041] 各种其他材料可以作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可 以用虫胶、糖或这两者包衣。除了活性成分以外，糖浆或酏剂可以含有，蔗糖作为甜味剂，对 羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂诸如樱桃或橙调味剂。
[0042] 适于透皮施用的药物制剂可以作为意欲保持与接受者的表皮紧密接触很久时间 段的分离的贴片来呈现。例如，活性成分可以如/????. Tfes.，3(6):318 (1986)中通常所 述、通过离子电渗疗法从贴片递送。
[0043] 适于局部施用的药物制剂可以配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗液、粉剂、溶液剂、糊 剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于眼睛或其他外部组织（例如口和皮肤）的治疗，制 剂优选作为外用软膏或乳膏施用。当配制于软膏中时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软 膏基质一起采用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质或油包水基质配制在乳膏中。
[0044] 本文所述的化合物也可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在合 适地与表面活性剂或表面活性剂的混合物混合的水中制备，所述表面活性剂诸如羟丙基纤 维素、聚山梨醇酯80和中链和长链脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。分散液也可以在甘油、 液体聚乙二醇及其在油类中的混合物中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有 防腐剂以防止微生物的生长。
[0045] 适合于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射 溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，而且必须是达到存在易 可注射性的程度的液体。它必须在制备和储存的条件下是稳定的，并且必须在防止微生物 诸如细菌和真菌的污染作用下保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙 二醇、液体聚乙二醇）、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
[0046] 本公开通过以下非限制性实施例进一步说明。 实施例
[0047] 本研宄的目的是在博来霉素诱导的真皮纤维化的鼠模型中评价测试品化合 物A(a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂化合物）的效果。化合物A是磷酸二氢 4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯。阴性和阳性对照品分别是 磷酸盐缓冲盐水（PBS)和地塞米松（DEX，已知用于治疗硬皮病）。
[0048] 剂量制备。测试品的高剂量（0? 5 mg/mL)给药溶液通过混合4 mL测试品（20 mg/ mL的原液）与36 mL PBS来制备。低剂量（0.05 mg/mL)给药溶液通过混合4 mL高剂量测 试品给药溶液（0. 5 mg/mL)与36 mL PBS来制备。DEX给药溶液（I mg/mL)通过混合I mL DEX原液（3 mg/mL)与2 mL PBS来制备。测试和阳性对照品每周制备一次，等分并在4°C 避光储存。
[0049] 四十五只约6周龄的雌性C3H/HeJ近交系小鼠（小家鼠（ifes SMZ1ScwJrW1S))获得自 Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine)，用于本研宄中。选择小鼠用于研宄，因为这些 动物是经常用于意欲给人使用的药物的临床前评价中的可接受的物种。
[0050] 通过六周每天一次将博来霉素（0.1 mL中0.1 U)皮下注射到每只小鼠背上的限 定区域，来局部诱导真皮纤维化。测试和对照品通过每天两次腹腔内注射来施用，从第14 天开始（即，博来霉素注射开始后两周）。对于第1-4组的小鼠，测试/对照品施用（BID， IP)四周，从第14天开始（即博来霉素开始注射后两周），每天两次进行施用。第1组接受 200 y L/小鼠的阴性对照品（PBS)。第2和3组分别接受剂量为0. 5和5 mg/kg的低和高 剂量测试品给药溶液（〇. 05和0. 5 mg/mL化合物A)。第4组接受剂量为I mg/kg的DEX给 药溶液（I mg/mL)。对第2-4组的动物，以10 mL/kg的剂量体积施用剂量，并且个体动物的 剂量体积基于最近体重每周一次重新计算。在两个组群中，向动物施用博来霉素和测试和 对照品，其中给药错开一天。组群A由每组中的前五只动物构成，[xOl - x05,其中X表示 研宄组编号（1、2、3或4)]。组群B由剩余动物（x06 - xlO)构成。参见表1。
[0051] 表1.研宄设计的总结
[0052] 使小鼠在第42天（即，博来霉素注射六周和测试/对照品治疗四周后）安乐死。 对每只小鼠进行完整的肉眼尸检，并且记录任何肉眼可见的异常。在尸体剖检中，收获来自 博来霉素注射区域的皮肤组织和肺。将这些组织各自分为两半；一半固定在10%中性缓冲 的福尔马林（NBF)中，用于在测试机构的组织病理学分析；另一半储存在_80°C下，用于可 能的附加分析。
[0053] 将来自每只小鼠的福尔马林固定的皮肤和肺组织处理用于组织病理学。将组织脱 水，包埋在石蜡中，并以3-至5- y m厚度切片。将切片用苏木精/伊红和Masson三色染色， 并覆盖盖玻片（cover-slipped)。评估载片的真皮纤维化和真皮炎症。由委员会认证的兽 医病理学家经由光学显微镜进行评估。真皮纤维化和炎症使用如下行业标准的5分评分系 统进行评分：〇=无显著改变；1 =微量到最低的严重程度；2 =轻微的严重程度；3 =中等的 严重程度；4 =显著的严重程度。
[0054] 计算和描述统计（平均值，标准偏差（SD)，和平均值的标准误差（SEM))使用 EXCEL(Office 2007; Microsoft, Redmond, WA)进行。在合适的地方，推理统计分析使用 PRISM (Version 5.0; GraphPad Software, Inc.，San Diego, CA)进行，所述PRISM使用 了单因素方差分析（ANOVA)、随后Tukey-Kramer后检验或非参数检验（Kruskal-Wallis、随 后Dunn后检验）。组织病理学严重程度评分使用非参数检验来分析。0.05或更低的P值 (P < 0. 05)被认为是统计学上显著的。当未确定P值时，检查结果，差异被视为 非显著的 (NS; P > 0.05) 〇
[0055] 在研宄过程中，所有组中都看到平均体重的降低（11%至22%)。第4组的动物显 示体重的最大降低；第2组的动物显示体重的最小降低，尽管在处死时治疗组之间的差异 不是统计学显著的（P> 0.05)。第1-4组的动物中这些体重的降低被认为是由于每天给予 博来霉素导致的。第4组的动物中观察到的更大的降低大概反映了用博来霉素和DEX这两 者给予的组合。
[0056] 结果。在所有组中都看到代表博来霉素诱导的真皮纤维化和炎症的损伤。胶原和 纤维化的增加在真皮中是明显的，并且由分离了附属结构的致密胶原的显著沉积组成。多 病灶真皮和真皮下炎症（由巨噬细胞和淋巴细胞以及降低数目的嗜中性粒细胞和嗜曙红 细胞形成）连同充血是明显的。表皮变化包括棘层肥厚和角化过度，与角化细胞的增殖。定 性地，用测试品治疗似乎略微减少了两个测试品治疗组中的真皮纤维化的量。
[0057] 用化合物A治疗注射了博来霉素的小鼠没有显著影响真皮炎症评分。然而，当将 媒介物治疗的小鼠与用DEX (P〈 0.05)或用任一剂量的化合物A治疗的小鼠（P〈 0.01; 图1)比较时，观察到真皮硬化评分的显著降低。
[0058] 总之，用化合物A治疗改善了真皮纤维化。
【主权项】
1. 用于治疗硬皮病的α-螺旋模拟的β-连环蛋白抑制剂化合物，其具有下式（I):其中： A 是 _CHR7_， 其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷 基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基； G 是-NH_、_NR6_、_0 _、_CHR6_ 或-C (R6) 2_， 其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基； R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； R2是-W21-W22-Rb-R20, 其中W21是-(CO)-或-(SO2)-;W22是键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是 键或任选取代的低级亚烷基；且R2tl是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且 R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基； 或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的化合物，其选自： (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代八 氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二 氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代六氢吡 嘆并[2, 1-c] [1，2, 4]噁二嘆-I (6H)-甲酰胺， (6S，9S) -8- ((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基）甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， 磷酸二氢4-(((65,9幻-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9_二甲基-8-(萘-1-基甲 基）-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(萘-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((R) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((S) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基-2, 6-二甲基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲 基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S)-8-(苯并[c] [1，2,5]噻二唑-4-基甲基）-N-苄基-6-(4-羟基苄基）-2,9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-8-(异喹啉-5-基甲基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧 代八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-8- ((5-氯噻吩并[3, 2-b]吡啶-3-基）甲基）-6- (4-羟基苄 基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹喔啉-5-基甲 基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺，和 (6S，9S) -6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基）-N-(噻 吩-2-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。3. 权利要求1的化合物，其选自： 磷酸二氢4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯，和 (6S，9S，9aS) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。4. 药物组合物，其包含权利要求1、2或3的化合物。5. 治疗硬皮病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1、2或3的化合 物。6. 权利要求5的方法，其中所述硬皮病是弥漫性系统性硬化症。7. 权利要求5的方法，其中所述硬皮病是局限性系统性硬化症。
【专利摘要】本公开总体涉及α-螺旋模拟结构，具体涉及作为β-连环蛋白的抑制剂的α-螺旋模拟结构。本公开还涉及治疗包括弥漫性系统性硬化症和局限性系统性硬化症的硬皮病中的应用和包含此类α-螺旋模拟的β-连环蛋白抑制剂的药物组合物。
【IPC分类】A61P17/00, A61K31/5365
【公开号】CN104902902
【申请号】CN201380054480
【发明人】小路弘行, 小田上刚直
【申请人】株式会社棱镜制药
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】CA2889017A1, EP2908819A1, US20150274751, WO2014061828A1
【专利说明】使用CBP/连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年10月19日提交的美国临时申请61/716, 080的优先权，所述申请 以其整体并入本文中。
[0002] 公开背景 Wnt/e-连环蛋白信号传导正成为其在人生物学的许多方面中的关键作用的预兆。该 信号传导途径在胚胎发生、器官发生和维持组织和器官体内平衡中、以及还有在病理病症 诸如癌症和其他人障碍诸如炎性障碍和纤维化中具有作用。它在几种生理事件诸如分化、 增殖、存活、氧化应激、形态发生等中也是不可或缺的。然而，该途径的异常活化在多种病理 病症中也是明显的。
[0003] 硬皮病/系统性硬化症（SSc)是一种慢性系统性自身免疫性疾病（主要为皮肤）， 其特征在于纤维化（或硬化）、血管改变和自身抗体。存在两种主要形式。局限性系统性硬 化症/硬皮病涉及皮肤表现，其主要影响手、臂和脸。弥漫性系统性硬化症/硬皮病正在迅 速发展，并且影响大面积的皮肤和一种或多种内部器官，经常是肾脏、食道、心脏和肺。
[0004] Wnt-IOb的表达在来自患有系统性硬化症的患者的损伤皮肤活检样本和获得自患 有博来霉素诱导的纤维化的小鼠的样本中增加。表达fct-lOb的转基因小鼠显示皮下脂 肪组织的逐渐丧失，伴随真皮纤维化、增加的胶原沉积、成纤维细胞活化和成肌纤维细胞积 累。Wnt活性与这些活检样本中的胶原基因表达相关。来自转基因小鼠的移植的皮肤成纤 维细胞表现出持久的fct/e-连环蛋白信号传导和升高的胶原和a-平滑肌肌动蛋白基因 表达。正常成纤维细胞和前脂肪细胞的fct-10b感染导致脂肪形成的阻断和转化生长因子 0 (TGF-0)非依赖性的纤维化基因表达的上调。
[0005] SSc与皮肤中增加的Wnt-IOb表达相关。异常的Wnt-IOb引起转基因小鼠中皮下 脂肪组织的损失和TGF 0-非依赖性的真皮纤维化。这些发现暗示Wnt-IOb通过诱导纤维 发生的转录程序、同时抑制脂肪生成来使间充质细胞的分化向成肌纤维细胞转变。fct-10b 转基因小鼠代表了用于在纤维化的环境中研宄fct信号传导的新型动物模型（Wei J等人， 應? 63(6):1707-17, 2011)。
[0006]公开概述 本公开提出了通过施用连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病（包括局限性和弥漫性系 统性硬化症）的方法。本公开还提供了 a螺旋模拟物e-连环蛋白抑制剂化合物和包含 0-连环蛋白的抑制剂的组合物。
[0007] 附图概述 图1.真皮纤维化评分的概述如下：0=无显著改变；1 =微量到最低的严重程度；2 =轻 微的严重程度；3 =中等的严重程度；4 =显著的严重程度。
[0008]公开详述 近来，已经开发出非肽化合物，其模拟在生物活性蛋白或肽中发现的反向转角的二 级结构。例如，美国专利号5, 440, 013和公开的PCT申请号W094/03494、W001/00210A1 和TO01/16135A2各自公开了构象受限的非肽类化合物，其模拟反向转角的三维结构。此 外，美国专利号5, 929, 237及其部分继续申请美国专利号6, 013, 458公开了构象受限的 化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的反向转角区域的二级结构。关于反向转角模拟物， W02007/056513和W02007/056593中已经公开了构象受限的化合物，其模拟生物活性肽和 蛋白的a螺旋区域的二级结构。
[0009] 本公开提供了治疗硬皮病的新的化合物、药物组合物和方法。本发明人已经确定， 抑制0 _连环蛋白信号传导是治疗局限性和弥漫性系统性硬化症这两者的有效方法。
[0010] 本发明的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂的结构和化合物公开于WO 2010/044485、WO 2010/128685、WO 2009/148192、US 2011/0092459,其各自以其整体通过 引用并入本文。现在已经发现这些化合物可用于治疗硬皮病。
[0011] 本发明的a -螺旋模拟物0 -连环蛋白抑制剂的优选结构具有下式（I):
其中 A 是 _CHR7_， 其中 R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； G 是-NH-、-NR6-或-0-其中 R6是低级烷基或低级烯基； R1 是-Ra-R 10; 其中 Ra是任选取代的低级亚烷基且 Rltl是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合的杂芳基； R2是-(CO)-NH-Rb-R20, 其中 Rb是碱或任选取代的低级亚烷基；且 R2tl是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且 R3是Cp4烷基。
[0012] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0013] 本发明的a -螺旋模拟的0 -连环蛋白抑制剂的更优选的结构在上述式（I)中具 有以下取代基： A 是 _CHR7_， 其中 R7是任选被羟基或C i_4烷基取代的芳基烷基； G 是-NH-、-NR6-或-0_ 其中 R6是C i_4烷基或Cg烯基； R1 是-Ra-R 10; 其中 Ra是Cp4亚烷基且 Rltl是任选被卤素或氨基取代的双环稠合的芳基或双环稠合的杂芳基； R2是-(CO)-NH-Rb-R20， 其中 Rb是键或Cp4亚烷基；且 R2tl是芳基或杂芳基；且 R3是Cp4烷基。
[0014] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0015] 本发明的最优选的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂如下： (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代八 氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二 氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代六氢吡 嘆并[2, 1-c] [1，2, 4]噁二嘆-I (6H)-甲酰胺， (6S，9S) -8- ((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基）甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， 磷酸二氢4-(((65,9幻-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9_二甲基-8-(萘-1-基甲 基）-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(萘-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((R) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((S) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基-2, 6-二甲基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基）- N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲 基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S)-8-(苯并[c] [1，2,5]噻二唑-4-基甲基）-N-苄基-6-(4-羟基苄基）-2,9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-8-(异喹啉-5-基甲基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧 代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-8- ((5-氯噻吩并[3, 2-b]吡啶-3-基）甲基）-6- (4-羟基苄 基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹喔啉-5-基甲 基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺，和 (6S，9S) -6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基）-N-(噻 吩-2-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。
[0016] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0017] 在一个最优选的实施方案中，所述化合物是： 磷酸二氢4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯，或 (6S，9S，9aS) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。
[0018] 这些化合物特别可用于预防和/或治疗硬皮病。
[0019] 尽管不希望被束缚，这些化合物在治疗这些病症中的有效性部分基于这些化合物 通过抑制环AMP应答-元件结合蛋白（CBP)、因此改变Wnt途径信号传导（已经发现其改善 结果）而阻断TCF4/0-连环蛋白转录途径的能力。
[0020] "e-连环蛋白抑制剂"是一种能够降低或妨碍e-连环蛋白活性的物质。e-连 环蛋白活性包括易位至细胞核，与TCF (T细胞因子）转录因子结合，和共激活TCF靶基因的 TCF转录因子诱导的转录。" 0-连环蛋白抑制剂"也可以干扰CBP和0-连环蛋白的相互 作用。因此，连环蛋白抑制剂抑制或降低CBP/0-连环蛋白信号传导和CBP/0-连环 蛋白信号传导途径的活性，包括减少一个或多个下游信号传导事件。
[0021] 本文公开了用于治疗硬皮病/系统性硬化症的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制 剂化合物。
[0022] 疾病 如本文所使用，"治疗"是指临床干预以试图改变被治疗的个体或细胞的疾病进程，并 且可以在临床病理学的进程过程中进行。治疗的治疗效果，包括但不限于，预防疾病的复 发，缓解症状，减少疾病的任何直接或间接的病态结果，降低疾病进展的速度，改善或减轻 疾病状态，和缓解或改善预后。
[0023] 如本文所使用，术语"治疗有效量"和"有效量"可互换用于指本发明的组合物的 量，其足以导致预防硬皮病的发展或发作、或其一种或多种症状，以增强或改善另一种治疗 的效果和/或改善硬皮病的一种或多种症状。对于患有硬皮病的受治疗者，优选的治疗有 效量是有效减少纤维化、血管改变和/或自身抗体的量。
[0024] 治疗有效量可以以一个或多个剂量施用于患者，所述剂量足以减轻、改善、稳定、 逆转或减缓疾病的进展，或另外降低疾病的病态结果，或减轻疾病的症状。改善或降低不必 是永久性的，但可以持续一段时间，范围为至少一小时、至少一天、或至少一周或更长时间。 有效量通常由医师在逐案基础上确定，并且是在本领域技术人员的技术内。当确定适当剂 量以实现有效量时，通常考虑几个因素。这些因素包括患者的年龄、性别和体重，所治疗的 病症，病症的严重程度，以及施用途径，剂型和方案以及期望的结果。
[0025] 如本文所使用，术语"受治疗者"和"患者"可互换使用，并且是指动物，优选哺乳动 物，诸如非灵长类（例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等）和灵长类（例如，猴和人），最优选人。
[0026] 本文所述的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂可用于预防或治疗疾病。具体 地，本公开提供了治疗处于硬皮病的风险（或易患硬皮病）的受治疗者的预防性和治疗性 方法。因此，本方法提供了通过将有效量的a螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂施用于有需 要的受治疗者而预防和/或治疗受治疗者中的硬皮病。例如，可以向受治疗者施用a螺旋 模拟的e _连环蛋白抑制剂，以努力改善硬皮病病症的一个或多个因素。
[0027] 如本文所使用，"硬皮病"或"系统性硬化症"被定义为自身免疫性疾病，其特征 在于皮肤或内部器官内的结缔组织或瘢痕组织的过度积累，伴有血管改变和自身抗体的存 在。与正常、健康的皮肤或器官中的结缔组织水平相比，硬皮病中结缔组织/瘢痕组织的积 累过多。这种纤维化经常伴有坏死和/或炎症。e-连环蛋白信号传导在诱导细胞外基质 诸如胶原的过度产生和过量积累中发挥作用。
[0028] 硬皮病的病因是未知的。硬皮病影响所有器官中的小血管（小动脉）。首先，小动 脉的内皮细胞连同平滑肌细胞通过细胞凋亡死光。它们被胶原和其他纤维材料代替。炎症 细胞，特别是CD4+辅助性T细胞，渗入小动脉，并引起进一步损害。在局限性系统性硬化症 中，外部皮肤，诸如手、臂和脸，主要受影响。肺动脉高血压可以在多达三分之一的患者中存 在，并且是这种形式的硬皮病的最严重的并发症。在弥漫性系统性硬化症中，皮肤和内部器 官，诸如肾脏、食道、心脏和肺，受影响。这种形式的系统性硬化症可以致残。这两种形式的 疾病可以威胁生命。
[0029] 本发明还涵盖在联合治疗中给予0-连环蛋白抑制剂化合物的方法。也就是说， 所述化合物可以与用于治疗硬皮病的其他药剂结合、但分开使用。在这些联合方法中，所述 化合物将通常以每日1-100 mg/kg体重的日剂量结合其他药剂给予。其他药剂将通常以治 疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
[0030] 硬皮病的治疗是指施用本文所述的化合物或组合物来治疗患有硬皮病的受治疗 者。治疗硬皮病的一个结果是减少过量结缔组织的形成。治疗硬皮病的另一个结果是减少 炎症、自身抗体和免疫细胞的渗入。治疗肺纤维化的还有另一个结果是减少血管改变，诸如 小动脉内皮细胞和/或平滑肌细胞的凋亡。
[0031] 本文所述的a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂可以并入药物组合物，用于单独 或联合施用于受治疗者，以用于治疗或预防本文所述的障碍。此类组合物通常包括活性剂 和药学上可接受的载体。如本文所使用，术语"药学上可接受的载体"包括与药物施用相容 的盐水、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。补充的活性 化合物也可以并入组合物中。
[0032] 可以采用任何合适的施用途径，用于为哺乳动物，尤其是人，提供有效剂量的本文 所述的化合物。例如，可以采用口服、直肠、外用、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、 锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等。
[0033] 采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的具体化合物、施用模式、所治疗的 病症和所治疗的病症的严重程度而变化。此类剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
[0034] 当治疗或控制本文所述的化合物指示的硬皮病和/或其他疾病时，在本文所述的 化合物以约0. 01毫克至约100毫克/千克动物体重的日剂量施用、优选作为单一日剂量或 以一天两至六次的分开剂量或以缓释形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数 大型哺乳动物，总的日剂量为约1.0毫克至约1000毫克。在70 kg成年人的情况下，总的 日剂量将通常为约1毫克至约500毫克。对于特别有效的化合物，用于成年人的剂量可低 至0.1 mg。在一些情况下，日剂量可以高达1克。剂量方案可以在该范围内或甚至在该范 围之外调整，以提供最佳治疗响应。
[0035] 口服施用将通常使用片剂或胶囊进行。片剂和胶囊中剂量的实例是0.I mg、0. 25 mg、0. 5 mg、l mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、200 mg、 250 mg、300 mg、400 mg、500 mg和750 mg。其他口服形式也可以具有相同或相似的剂 量。
[0036] 本文还描述了包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本文 所述的药物组合物包含作为活性成分的本文所述的化合物或药学上可接受的盐，以及药学 上可接受的载体和任选的其他治疗成分。如果施用前药，药物组合物还可以包含前药，或其 药学上可接受的盐。
[0037] 组合物可以适合于口服、直肠、外用、肠胃外（包括皮下、肌内和静脉内）、眼部 (眼）、肺（鼻或口腔吸入）或鼻施用，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治 疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型呈现，并且通 过药学领域中任何众所周知的方法来制备。
[0038] 在实际应用中，本文所述的化合物可以作为活性成分根据常规药物配合技术与药 用载体直接混合而组合。所述载体根据对于施用、例如口服或肠胃外（包括静脉内）所期望 的制剂形式，可以采取多种多样的形式。在制备作为口服剂型的组合物时，可以采用任何常 用的药物介质，诸如，例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等（在口服液体 制剂的情况下，诸如，例如悬浮液、酏剂和溶液剂）；或载体，诸如淀粉、糖类、微晶纤维素、 稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等（在口服固体制剂的情况下，诸如，例如粉剂、硬 和软胶囊和片剂），其中固体口服制剂相比于液体制剂是优选的。
[0039] 因为其易于施用，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情 况下，采用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。此类组合 物和制剂应当含有至少0. 1%的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以 改变，并且可以合宜地为所述单位的重量的约2%至约60%。此类治疗上有用的组合物中 活性化合物的量是将获得有效剂量的量。活性化合物也可以作为例如液体滴剂或喷雾剂在 鼻内施用。
[0040] 片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明 胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，诸如硬脂 酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以 外，它可以含有液体载体、诸如脂肪油。
[0041] 各种其他材料可以作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可 以用虫胶、糖或这两者包衣。除了活性成分以外，糖浆或酏剂可以含有，蔗糖作为甜味剂，对 羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂诸如樱桃或橙调味剂。
[0042] 适于透皮施用的药物制剂可以作为意欲保持与接受者的表皮紧密接触很久时间 段的分离的贴片来呈现。例如，活性成分可以如/????. Tfes.，3(6):318 (1986)中通常所 述、通过离子电渗疗法从贴片递送。
[0043] 适于局部施用的药物制剂可以配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗液、粉剂、溶液剂、糊 剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于眼睛或其他外部组织（例如口和皮肤）的治疗，制 剂优选作为外用软膏或乳膏施用。当配制于软膏中时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软 膏基质一起采用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质或油包水基质配制在乳膏中。
[0044] 本文所述的化合物也可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在合 适地与表面活性剂或表面活性剂的混合物混合的水中制备，所述表面活性剂诸如羟丙基纤 维素、聚山梨醇酯80和中链和长链脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。分散液也可以在甘油、 液体聚乙二醇及其在油类中的混合物中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有 防腐剂以防止微生物的生长。
[0045] 适合于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射 溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，而且必须是达到存在易 可注射性的程度的液体。它必须在制备和储存的条件下是稳定的，并且必须在防止微生物 诸如细菌和真菌的污染作用下保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙 二醇、液体聚乙二醇）、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
[0046] 本公开通过以下非限制性实施例进一步说明。 实施例
[0047] 本研宄的目的是在博来霉素诱导的真皮纤维化的鼠模型中评价测试品化合 物A(a-螺旋模拟的0-连环蛋白抑制剂化合物）的效果。化合物A是磷酸二氢 4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯。阴性和阳性对照品分别是 磷酸盐缓冲盐水（PBS)和地塞米松（DEX，已知用于治疗硬皮病）。
[0048] 剂量制备。测试品的高剂量（0? 5 mg/mL)给药溶液通过混合4 mL测试品（20 mg/ mL的原液）与36 mL PBS来制备。低剂量（0.05 mg/mL)给药溶液通过混合4 mL高剂量测 试品给药溶液（0. 5 mg/mL)与36 mL PBS来制备。DEX给药溶液（I mg/mL)通过混合I mL DEX原液（3 mg/mL)与2 mL PBS来制备。测试和阳性对照品每周制备一次，等分并在4°C 避光储存。
[0049] 四十五只约6周龄的雌性C3H/HeJ近交系小鼠（小家鼠（ifes SMZ1ScwJrW1S))获得自 Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine)，用于本研宄中。选择小鼠用于研宄，因为这些 动物是经常用于意欲给人使用的药物的临床前评价中的可接受的物种。
[0050] 通过六周每天一次将博来霉素（0.1 mL中0.1 U)皮下注射到每只小鼠背上的限 定区域，来局部诱导真皮纤维化。测试和对照品通过每天两次腹腔内注射来施用，从第14 天开始（即，博来霉素注射开始后两周）。对于第1-4组的小鼠，测试/对照品施用（BID， IP)四周，从第14天开始（即博来霉素开始注射后两周），每天两次进行施用。第1组接受 200 y L/小鼠的阴性对照品（PBS)。第2和3组分别接受剂量为0. 5和5 mg/kg的低和高 剂量测试品给药溶液（〇. 05和0. 5 mg/mL化合物A)。第4组接受剂量为I mg/kg的DEX给 药溶液（I mg/mL)。对第2-4组的动物，以10 mL/kg的剂量体积施用剂量，并且个体动物的 剂量体积基于最近体重每周一次重新计算。在两个组群中，向动物施用博来霉素和测试和 对照品，其中给药错开一天。组群A由每组中的前五只动物构成，[xOl - x05,其中X表示 研宄组编号（1、2、3或4)]。组群B由剩余动物（x06 - xlO)构成。参见表1。
[0051] 表1.研宄设计的总结
[0052] 使小鼠在第42天（即，博来霉素注射六周和测试/对照品治疗四周后）安乐死。 对每只小鼠进行完整的肉眼尸检，并且记录任何肉眼可见的异常。在尸体剖检中，收获来自 博来霉素注射区域的皮肤组织和肺。将这些组织各自分为两半；一半固定在10%中性缓冲 的福尔马林（NBF)中，用于在测试机构的组织病理学分析；另一半储存在_80°C下，用于可 能的附加分析。
[0053] 将来自每只小鼠的福尔马林固定的皮肤和肺组织处理用于组织病理学。将组织脱 水，包埋在石蜡中，并以3-至5- y m厚度切片。将切片用苏木精/伊红和Masson三色染色， 并覆盖盖玻片（cover-slipped)。评估载片的真皮纤维化和真皮炎症。由委员会认证的兽 医病理学家经由光学显微镜进行评估。真皮纤维化和炎症使用如下行业标准的5分评分系 统进行评分：〇=无显著改变；1 =微量到最低的严重程度；2 =轻微的严重程度；3 =中等的 严重程度；4 =显著的严重程度。
[0054] 计算和描述统计（平均值，标准偏差（SD)，和平均值的标准误差（SEM))使用 EXCEL(Office 2007; Microsoft, Redmond, WA)进行。在合适的地方，推理统计分析使用 PRISM (Version 5.0; GraphPad Software, Inc.，San Diego, CA)进行，所述PRISM使用 了单因素方差分析（ANOVA)、随后Tukey-Kramer后检验或非参数检验（Kruskal-Wallis、随 后Dunn后检验）。组织病理学严重程度评分使用非参数检验来分析。0.05或更低的P值 (P < 0. 05)被认为是统计学上显著的。当未确定P值时，检查结果，差异被视为 非显著的 (NS; P > 0.05) 〇
[0055] 在研宄过程中，所有组中都看到平均体重的降低（11%至22%)。第4组的动物显 示体重的最大降低；第2组的动物显示体重的最小降低，尽管在处死时治疗组之间的差异 不是统计学显著的（P> 0.05)。第1-4组的动物中这些体重的降低被认为是由于每天给予 博来霉素导致的。第4组的动物中观察到的更大的降低大概反映了用博来霉素和DEX这两 者给予的组合。
[0056] 结果。在所有组中都看到代表博来霉素诱导的真皮纤维化和炎症的损伤。胶原和 纤维化的增加在真皮中是明显的，并且由分离了附属结构的致密胶原的显著沉积组成。多 病灶真皮和真皮下炎症（由巨噬细胞和淋巴细胞以及降低数目的嗜中性粒细胞和嗜曙红 细胞形成）连同充血是明显的。表皮变化包括棘层肥厚和角化过度，与角化细胞的增殖。定 性地，用测试品治疗似乎略微减少了两个测试品治疗组中的真皮纤维化的量。
[0057] 用化合物A治疗注射了博来霉素的小鼠没有显著影响真皮炎症评分。然而，当将 媒介物治疗的小鼠与用DEX (P〈 0.05)或用任一剂量的化合物A治疗的小鼠（P〈 0.01; 图1)比较时，观察到真皮硬化评分的显著降低。
[0058] 总之，用化合物A治疗改善了真皮纤维化。
【主权项】
1. 用于治疗硬皮病的α-螺旋模拟的β-连环蛋白抑制剂化合物，其具有下式（I):其中： A 是 _CHR7_， 其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷 基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基； G 是-NH_、_NR6_、_0 _、_CHR6_ 或-C (R6) 2_， 其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基； R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； R2是-W21-W22-Rb-R20, 其中W21是-(CO)-或-(SO2)-;W22是键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是 键或任选取代的低级亚烷基；且R2tl是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且 R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基； 或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的化合物，其选自： (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代八 氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二 氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-8-(萘-1-基甲基）-4, 7-二氧代六氢吡 嘆并[2, 1-c] [1，2, 4]噁二嘆-I (6H)-甲酰胺， (6S，9S) -8- ((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基）甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， 磷酸二氢4-(((65,9幻-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基）-2,9_二甲基-8-(萘-1-基甲 基）-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， 4- (((6S，9S) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(萘-8-基甲基） 八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基磷酸钠， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((R) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基）-9-甲基-4, 7-二氧代-N- ((S) -1-苯基乙 基）-8-(喹啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, l-c][l，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基-2, 6-二甲基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基）-N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲 基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S)-8-(苯并[c] [1，2,5]噻二唑-4-基甲基）-N-苄基-6-(4-羟基苄基）-2,9-二 甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-8-(异喹啉-5-基甲基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧 代八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-8- ((5-氯噻吩并[3, 2-b]吡啶-3-基）甲基）-6- (4-羟基苄 基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺， (6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹喔啉-5-基甲 基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺，和 (6S，9S) -6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基）-N-(噻 吩-2-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。3. 权利要求1的化合物，其选自： 磷酸二氢4- (((6S，9S，9aS) -1-(苄基氨基甲酰基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-6-基）甲基）苯基酯，和 (6S，9S，9aS) -N-苄基-6- (4-羟基苄基）-2, 9-二甲基-4, 7-二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基）八氢-IH-吡嗪并[2, Ι-c] [1，2, 4]三嗪-1-甲酰胺。4. 药物组合物，其包含权利要求1、2或3的化合物。5. 治疗硬皮病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1、2或3的化合 物。6. 权利要求5的方法，其中所述硬皮病是弥漫性系统性硬化症。7. 权利要求5的方法，其中所述硬皮病是局限性系统性硬化症。
【专利摘要】本公开总体涉及α-螺旋模拟结构，具体涉及作为β-连环蛋白的抑制剂的α-螺旋模拟结构。本公开还涉及治疗包括弥漫性系统性硬化症和局限性系统性硬化症的硬皮病中的应用和包含此类α-螺旋模拟的β-连环蛋白抑制剂的药物组合物。
【IPC分类】A61P17/00, A61K31/5365
【公开号】CN104902902
【申请号】CN201380054480
【发明人】小路弘行, 小田上刚直
【申请人】株式会社棱镜制药
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】CA2889017A1, EP2908819A1, US20150274751, WO2014061828A1
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