药物组合物的制作方法
药物组合物的制作方法
【专利说明】药物组合物
[0001] 相关专利和专利申请的交叉引用 这是专利合作条约申请并要求2012年12月14日提交的美国临时专利申请No. 61/737, 177的权益，其整体并入本文中作为参考。 发明领域
[0002] 本发明涉及桦木脑衍生物的长效肠胃外（LAP)制剂和使用该制剂治疗人类免疫 缺陷病毒（HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症（AIDS)的方法。
[0003] 发明背景 目前，采用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗Hiv-I感染的唯一选择。迄今 为止，已经显示大量的获批准药物大幅度提高患者存活率。然而，称为高活性抗逆转录病 毒治疗（HAART)的治疗方案通常是复杂的，因为必须给予患者不同药物的组合以避免抗药 HIV-I变体的快速出现。此类方案通常需要以高剂量频繁地给予多种药物以保持有效的药 物血浆水平。因此，处方治疗可能需要摄取多种和/或大剂型，其能够导致降低患者依从 性，从而导致降低的药物功效和HIV的多种抗药菌株的出现。因此，即使HAART对存活患者 的阳性影响，但药物有效性和抗药性问题仍然能够发生，有时伴随致命后果。
[0004] 抗多药性(MDR) HIV-I隔离群的出现具有严重的临床后果并且必须采用新药物方 案(称为挽救疗法）抑制。当前指导推荐挽救疗法包括至少两种，优选三种全活性药物。通 常，一线疗法结合三种或四种靶向病毒酶逆转录酶（RT)和蛋白酶（PR)的药物。用于挽救 疗法的一个选择是给予对抗性隔离群保持活性的同一类机制的不同的药物组合。然而，用 于这一方式的选择通常是有限的，因为抗性突变体对同一类型的不同药物频繁地给予宽的 交叉抗性。或者，治疗策略近期能够发展融合、进入、和整合酶（IN)抑制剂。然而，已经报 道了在体外和体内的对全部三种新药物类型的抗性。
[0005] 因此，减轻依从性问题并有效抵抗抗性菌株的对HIV-I-感染的患者的成功治疗 是持续需要的。
[0006] 2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的PCT公开申请No. W02013090664公开了作为在治疗HIV感染和AIDS中使用的桦木脑衍生物的成熟抑制剂。 此类桦木脑衍生物包括 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a- ((R) -2- ((4-氯 苄基）（2-(二甲基氨基）乙基）氨基）-l_羟基乙基）-I-异丙基_5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲 基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，I la, I lb, 12, 13, 13a-十八氢-2H-环戊 二稀并[a]窟-9_基）氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其为式I化合物，
[0007] 发明概述 本发明通过以适合例如每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次或每 十二个月一次给药LAP组合物的形式配制桦木脑衍生物包括式I化合物解决非依从性以及 HIV抗性菌株治疗的问题。
[0008] 在本发明的第一方面，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐 的LAP药物组合物。
[0009] 在本发明的第二方面，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物 组合物
[0010] 在本发明的第三方面，提供了用于治疗患有Hiv感染的人类的HIV感染的方法，包 括对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。 [0011] 在本发明的第四方面，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0012] 在本发明的第五方面，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐 的LAP药物组合物在药物疗法中的用途。
[0013] 在本发明的第六方面，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物 组合物在药物疗法中的用途
[0014] 在本发明的第七方面，提供了至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐在制 备长效肠胃外药物中的用途，所述药物用于治疗人类的HIV感染。
[0015] 在本发明的第八方面，提供了式I化合物
或其药学上可接受的盐在制备长效肠胃外药物中的用途，所述药物用于治疗人类的 HIV感染。
[0016] 附图简述 图1描绘了以5 mg/kg和20 mg/kg给药的LAP大鼠PK研宄的式I化合物vs.以小时 计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0017] 图2描绘了以2. 5 mg/kg和5 mg/kg给药的LAP狗PK研宄的式I化合物vs?以 小时计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0018] 图3描绘了对于不同的药物微粒制剂的LAP大鼠（IM) PK研宄的式I化合物vs.以 小时计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0019] 发明的详细描述 所示HIV Gag多蛋白前体（Pr55Gag)，其由四种蛋白结构域一基质（M)、衣壳（CA)、核 衣壳（NC)和p6-和两种间隔肽，SPl和SP2构成，代表新治疗靶点。迄今为止，尽管Gag多 蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进展中起中心作用，但核准抗逆转录病毒药物用于这 种机制。
[0020] 在大多数细胞类型中，在浆膜处组装，Gag的MA结构域调节膜结合。通过未成熟 颗粒从细胞芽生完成组装。伴随颗粒释放，病毒编码的PR使Gag裂解成四个成熟蛋白结构 域MA，CA, NC和p6,和两个间隔肽SPl和SP2。通过PR使Gag-Pol裂解，释放病毒酶PR, RT和IN。Gag蛋白水解加工诱导颗粒内的形态学上的重排，称为成熟。成熟将未成熟的、圆 环形颗粒转化成成熟的病毒体，其包含由围绕病毒RNA基因组的CA壳构成的浓缩的圆锥形 芯与NC和病毒酶RT和IN的复合体。成熟产生用于感染新细胞的病毒并且对于颗粒感染 性是绝对重要的。
[0021]Bevirimat(PA-457)为抑制Gag加工的最后步骤一衣壳-SPl(p25)转化成衣壳 (其是形成感染性病毒颗粒需要的）一的成熟抑制剂。Bevirimat具有对抗ART-抗性和温 和型HIV的活性，并已经示出与全部类型的抗逆转录病毒的协同作用。Bevirimat通过患者 (其实现>=20 Pg/mL的谷值并在Q369，V370或T371下不具有任何关键基线Gag多态性） 中I. 3 IogltlAiL的平均值降低了 HIV病毒载量。然而，以Q369，V370或T371采用Gag多 态性的Bevirimat使用者证实明显比在这些位点没有采用Gag多态性的患者更低的载量 降低。
[0022] 成熟抑制剂的其他实例可以在PCT专利申请No. W02011/100308, ofBetulinyf ; PCT 专利申请 No. PCT/US2012/024288,uNovelAnti-HIVCompounds从00? o/ fee ?ereo/"；中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/001302, " DerivativesofBetulinyf ;中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/001303, "ife级Wefle DerivativesofBetulinyf ; 中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/002105 和 No. PCT/ CN2011/002159,uPropenoateDerivativesofBetulinv ;和 US 临时申请 No. 61/576,448, 中找到。在每个成熟抑制剂重复的情况下，需要 优化多态性隔离群覆盖度并实现最大效能，同时使蛋白转换最小化。迄今为止，还没有成熟 抑制剂实现这三个性质的优化平衡。
[0023] 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a_ ((R) -2- ((4-氯苄基）（2-(二 甲基氨基）乙基）氨基）_1_羟基乙基）_1 _异丙基_5a, 5b, 8, 8, I la-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，lla, lib, 12, 13, 13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]窟-9-基） 氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其为式I化合物，
为据信提供多态性隔离群覆盖度的优化的成熟抑制剂，其实现最大效能同时使蛋白转 换最小化。当前开发这种化合物用于治疗HIV感染和相关的疾病状态。另外，出于本发明 的目的，除了式I化合物之外的合适的化合物也可以选自下表1中所述的任何化合物。
[0024] 即使在过去几十年抑制HIV-I复制已经取得重大进步，从而防止AIDS临床表现， 但当前可用于HIV感染的治疗都不能治愈该感染。而且，在形成病毒抗性之后，可能不能进 行HAART，或由至少三种抗逆转录病毒药物构成的高活性抗逆转录病毒疗法。促使HIV的不 完全抑制和抗性形成的因素包括不足够的药物效能、非依从性、受限的组织穿透性、抗药性 和几种宿主因素，例如宿主遗传。因此，在长期治疗期间的依从性是重要的，因为在血液中 形成最小抑制药物浓度能够抑制病毒生长和抗性菌株的形成。
[0025] 本发明通过如下在治疗HIV中解决此类问题：配制桦木脑衍生物，包括（（(3aR，5 aR，5bR, 7aR, 9S, IIaR, IIbR, 13aS) -3a-((R) ((4-氣苄基）（2-(二甲基氛基）乙基）氛 基）-1-羟基乙基）-1-异丙基 _5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7 a, 8, 9，10，11，I la, I lb, 12，13，13a-十八氛环戊一條并[a]窟基）氧基）-2, 2- 一. 甲基-4-氧代丁酸（式I化合物）作为长效肠胃外（LAP)组合物或适合给药的药性持久制 剂，例如每周一次、每两周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次 或每十二个月一次。
[0026] "桦木脑衍生物"（是指式I化合物和表1的化合物）的长效肠胃外制剂能够采用 不频繁给药形成持续有效的抑制浓度并可能改善对治疗的依赖性。在促进在传统抗-HIV 治疗之后的病毒抑制的维护之后，长效制剂，也可以充当预暴露预防的实用机会。
[0027] 本发明的特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐的活性成分的药物组 合物，适用于每月一次或更长时间给药。
[0028] 本发明的其他特征为使用这些药物组合物的方法。
[0029] 在一种实施方案中，本发明的特征在于药物组合物，其包含式I化合物或其药学 上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0030] 在其他实施方案中，本发明的特征在于药物组合物，其包含治疗有效量的十六烷 基氧基丙基-9-7?-[2-(膦酰基甲氧基）丙基]_腺嘌呤或其药学上可接受的盐和表面活性 剂体系。
[0031] 药学上可接受的盐包括但不限于在2011年12月16日提交的源自美国临时申请 61/576448的PCT公开的申请No. W02013090664中描述的那些。
[0032] 本文使用的术语"治疗有效量"是指减轻或逆转或治疗人类或其他哺乳动物的疾 病的足够量的药物、化合物、组合物、产品或药物试剂。
[0033] 本发明的特征在于给予对象例如人类的肠胃外药物组合物。
[0034] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按周（每周一次）给药的长效肠胃外药 物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐，和表面活性剂体系。
[0035] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按两周（每两周一次）给药的长效肠胃 外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0036] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于每月一次给药的长效肠胃外药物组合 物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐，和表面活性剂体系。
[0037] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按两个月（每两个月一次）给药的长效 肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0038] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按三个月（每三个月一次）给药的长效 肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0039] 在另一实施方案中，本发明的特征在于每六个月或十二个月或在这个范围内的任 何时间点给药一次的长效肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐 和表面活性剂体系。
[0040] 本发明的组合物提供式（I)化合物在对象体内经长时间的缓慢释放。因此，为了 获得治疗水平药物，式（I)化合物有利地在约1个月至3个月或这个范围内的任何时间点 内从该组合物释放。
[0041] 本发明的一个实施方案为适用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物 和包含聚合物组合的表面活性剂体系，提供式（I)化合物经一周至三个月时间的释放。合 适的聚合物组合例如为聚山梨醇酯80和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)。
[0042]本发明的组合物可以通过各种路径包括肌肉内（頂)、静脉内（IV)、或皮下（SQ)给 予对象。因此，在一种实施方案中，本发明的组合物通过肌肉内路径给予对象。在另一实施 方案中，本发明的组合物通过静脉内路径给予对象。在另一实施方案中，本发明的组合物通 过皮下路径给予对象。
[0043] 出于本发明的目的，"表面活性剂体系"是指包括至少一种表面活性剂的适合药 物目的任何制剂。例如，本发明可以使用的表面活性剂体系除了表面活性剂之外可以包括 另外的组分例如缓冲剂、聚合物(用于药物颗粒)、润湿剂、稳定剂、张力改性剂（tonicity modifiers)、和溶剂例如水。
[0044] 所述表面活性剂体系可以包括任何表面活性剂，只要其可与药物应用相容。例如， 合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯（聚山梨醇酯，例如聚山 梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(例如LUTROL? F68，F108和F127,其为环氧乙烷和环氧丙烷的 嵌段共聚物、十二烷基硫酸钠和/或月桂基硫酸钠)、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯（SPAN)、聚 乙氧基化蓖麻油和其衍生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、和聚乙烯醇。在某些实施方案中， 所述表面活性剂体系包含约0.01% (w/v)至约5% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。 在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约〇. 1% (w/v)至约3% (w/v)表面活性剂的 量的表面活性剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.2% (w/v)表面活性 剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.4% (w/v)表面活性剂。在其他实 施方案中，所述表面活性剂体系包含聚山梨醇酯-80 (例如Tween-80)。在再其他实施方案 中，所述表面活性剂体系包含0.4% (w/v)聚山梨醇酯-80。
[0045] 代表性的稳定剂包括但不限于聚乙二醇类、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、多糖、透明质酸、聚乙烯醇 (PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.01% (w/v)至约5% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约 1% (w/v)至约5% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含 约1% (w/v)至约3% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体 系包含约2% (w/v)稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含聚乙二醇类。在 其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含PEG-3350。在又其他实施方案中，所述表面活性 剂体系包含 2% (w/v) PEG-3350。
[0046] 合适的缓冲盐包括但不限于选自磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和酒石酸盐等的缓冲 盐。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约ImM至约IOOmM缓冲盐的量的缓冲盐。 在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约2mM至约50mM缓冲盐的量的缓冲盐。在其 他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约3mM至约25mM缓冲盐的量的缓冲盐。在其他实 施方案中，所述表面活性剂体系包含约5mM至约15mM缓冲盐的量的缓冲盐。在又其他实施 方案中，所述表面活性剂体系包含约IOmM的缓冲盐。在某些实施方案中，将所述缓冲盐的 pH调解至约pH 6. 0至约pH 8. 0。在某些实施方案中，将所述缓冲盐的pH调解至约pH 6. 5 至约pH 7. 5。在其他实施方案中，将所述缓冲盐的pH调节至约pH 6. 7至约pH 7. 3。在一 种实施方案中，所述缓冲盐包含磷酸盐缓冲盐水（PBS)。在另一实施方案中，所述缓冲盐包 含约IOmM的浓度的磷酸盐缓冲盐水。在另一实施方案中，所述缓冲盐包含约10 mM浓度和 约6. 9的pH的磷酸盐缓冲盐水。
[0047] 合适的张力改性剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、蔗糖、麦芽糖、和右旋糖等。在一 种实施方案中，所述张力改性剂包括氯化钠。在另一实施方案中，所述张力改性剂为氯化 钠。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约O至约350 mM的浓度的张力改性剂。 在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0至约175 mM的浓度的张力改性剂。在某 些实施方案中，所述表面活性剂体系具有约250至约350 mOsmol/kg的张力。
[0048] 在一种实施方案中，式I化合物(或表1中的任何化合物）可以微粒形式悬浮在表 面活性剂体系和含水缓冲剂中。在一些实施方案中，式I化合物可以为非晶形式或结晶形 式。通常，药物粒度（D 5tl)为约0.05 ym至约100 ym。在其他实施方案中，药物粒度为约 0.1 ym至约50 ym。在其他实施方案中，药物粒度为约0.1 ym至约20 ym。在其他实 施方案中，药物粒度（D5tl)为约0.1 ym至约10 ym。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl) 为约0.1 ym至约5ym。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约I ym至约5ym。在其 他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约0. 05 y m至约0. 05 y m。在其他实施方案中，药物粒度 (D5tl)为约0. 5 y m至约5 y m。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约5 y m至约25 y m。 在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约25 ym至约IOOy m。
[0049] 在又其他实施方案中，表面活性剂体系中的药物粒度可以为混合尺寸。例如具有 从相对大至相对小的基本上不同的粒度，可以实现制剂可接受的药代动力学参数，因为小 颗粒比较大颗粒吸收和代谢更快。这种类型的混合粒度制剂可以通过在给药后较早向对象 提供药物的更快速释放同时还在给药后在长时间内保持药物的长效释放提供提高本发明 的长效性。因此，在一种实施方案中，本发明的LAP可以包含两种或更多种基本上不同的粒 度，使得或早或晚的式I化合物(或表1化合物)的释放，并且此类不同的吸收动力学是提高 可持久长效药物暴露的途径。在一种实施方案中，式I化合物为微粒形式，其中式I化合物 的微粒尺寸为约0.05 ym至约100 ym，其中所述微粒包括两种或更多种基本上不同的粒 度。
[0050] 在又其他实施方案中，将式I化合物(或表1中的任何化合物）的药物颗粒封装到 聚合物基微粒中，所述聚合物基微粒可以任选随后冻干用于长期储存。当术语"封装"在本 发明中使用时，意味着式I化合物(或表1中的任何化合物)基本上被聚合物包围，即使一些 化合物可能仍然存在于封装化合物/聚合物结构的表面上。在使用前，立即可以任选将干 微粒悬浮在含水缓冲溶液中。用于制备此类微粒的聚合物可以选自一系列可生物降解的聚 合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（M w 5-200 kD)和其衍生物，例如聚乙二醇基两亲聚合物 等。微粒尺寸（D5tl)可以为约I ym至约100 ym，药物封装可以为约10%至约70% (w/w)。 在一种实施方案中，将式I化合物(或表1中的任何化合物）的药物颗粒封装到聚合物基微 粒例如含有Resomer ?的那些中。在另一实施方案中，将式I化合物(或表1中任何化合物） 的药物颗粒封装到聚合物基微粒例如含有Resomer ? 752S的那些中。
[0051] 在其他实施方案中，原位凝胶可以用于封装式I化合物。这可以为含有式I化合 物和水不溶的凝胶形成聚合物两者的水可混溶的有机溶剂基溶液。一旦给药（IM或SC)，有 机溶剂驱散并且水不溶性聚合物沉淀出来以形成含有式I化合物的凝胶。然后，随着聚合 物基凝胶在体内降解，式I化合物缓慢扩散出来。用于制备原位凝胶的聚合物选自一系列 可生物降解的聚合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（M w 5-200 kD)和其衍生物、聚乙二醇基 两亲聚合物等。所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲亚砜（DMSO)、二甲基甲酰 胺（DMF)、二甲基乙酰胺（DMA)等。所述聚合物在有机溶剂中的浓度可以为1-50% (w/w)， 式I化合物浓度可以为卜50% (w/w)。
[0052] 或者，所述微粒制剂可以通过喷雾干燥法制备。类似地，对含有式I化合物和如本 文所述制备的所选的聚合物两者的有机溶液施以喷雾干燥法，其中有机溶剂在氮气流下快 速蒸发以形成封装式I化合物的微粒。干燥温度不低于35C，溶液喷雾速率不低于0.1 ml/ min。对于原位凝胶微粒，可以将式I化合物和所选聚合物共同溶解到合适的有机溶剂中， 其中有机溶剂必须满足以下标准：a)具有对于所选聚合物良好的溶解度；b)具有与水溶液 良好的混溶性；和c)当在人体中使用时具有低毒性和证实的安全性；例如N-甲基吡咯烷 酮（NMP)、二甲亚砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基乙酰胺（DMA)等。含有式I化合物 和所选聚合物两者的所得溶液可以通过改变聚合物浓度、溶剂中聚合物与式I化合物比率 配制，从而控制给药之后的凝胶形成速率和随后的药物扩散速率。最后以25 kGy的最小剂 量在干冰上通过Y-辐射对溶液施以最终灭菌。
[0053] 聚合物的组合的实例包括聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80作为润湿剂和聚乙烯 基吡咯烷酮（PVP)例如Plasdone K29/32作为稳定剂。因此，在一种实施方案中，本发明的 特征在于包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和聚山梨醇酯80和聚乙烯基吡咯烷酮： Plasdone K29/32的肠胃外药物组合物。
[0054] 本发明的实施方案为适用于通常已知的灭菌技术例如y-辐射、电子束辐射和高 压灭菌器消毒的用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0055] 本发明的一个实施方案为可以使用无菌技术制备的用于肠胃外给药的药物组合 物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0056] 本发明的一个实施方案为适用于Y-辐射灭菌的用于肠胃外给药的药物组合物， 其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0057] 本发明的一个实施方案为适用于通过电子束辐射或高压灭菌器消毒进行的灭菌 技术的用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0058] 本发明的一个实施方案为表现为"即用型"无菌混悬液或用于重构的亲液物的用 于肠胃外给药的药物组合物。
[0059] 本发明的组合物可以通过皮下或肌肉内注射给药。本发明的组合物也可以 通过皮 内或玻璃体内注射或植入给药。本发明的组合物也可以通过其他的肠胃外给药途径给药。
[0060] 可以通过使用湿珠研磨机研磨进行本发明的组合物的制备并通过y -辐射灭菌。
[0061] 本发明的另一特征为用于HIV的简化治疗方案，目标是通过提供含有治疗有效量 的式（I)化合物或其药学上可接受的盐的简化剂型改善患者依从性。
[0062] 本发明的特征还在于用于治疗人类HIV感染的方法，该方法包括对所述人类给予 根据本发明的组合物。本发明的特征在于根据本发明的药物组合物在治疗HIV感染中的用 途。本发明的特征在于用于药学疗法的根据本发明的药物的制备。本发明的特征在于用于 治疗HIV感染的根据本发明的药物的制备。
[0063] 本发明的特征还在于用于治疗人类HIV感染的方法，该方法包括在采用片剂或溶 液剂形式的式（I)化合物治疗之前、期间或之后对所述人类给予根据本发明的组合物。 [0064] 本文涉及领域的技术人员会理解"治疗"延伸到已成立的疾病、感染或其症状的治 疗。
[0065] 本发明的特征还在于用于预防人类HIV感染的方法，该方法包括对所述人类给予 根据本发明的组合物。本发明的特征在于根据本发明的药物组合物在预防HIV感染中的用 途。本发明的特征在于用于预防性药物治疗的根据本发明的药物的制备。本发明的特征在 于用于预防HIV感染的根据本发明的药物的制备。
[0066] 本发明的特征还在于用于治疗或预防人类HIV感染的方法，该方法包括在采用片 剂或溶液剂形式的式（I)化合物治疗之前、期间、或之后对所述人类给予根据本发明的组 合物。
[0067] 因此，在本发明的某些实施方案中，提供了用于肠胃外给药的包含治疗有效量的 包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治 疗药物组合物
[0068] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐的肠胃外药 物组合物
[0069] 在其他实施方案中，提供了配制用于皮下给药的包含式（I)化合物的药物组合 物。
[0070] 在其他实施方案中，提供了配制用于肌肉内给药的包含式（I)化合物的药物组合 物。
[0071] 在其他实施方案中，提供了配制用于每周一次或更长时间给药的包含式（I)化合 物的药物组合物。
[0072] 在其他实施方案中，提供了配制用于每周一次给药的包含式（I)化合物的药物组 合物。
[0073] 在其他实施方案中，提供了配制用于每月一次给药的包含式（I)化合物的药物组 合物。
[0074] 在其他实施方案中，提供了配制用于每两个月一次给药的包含式（I)化合物的药 物组合物。在其他实施方案中，提供了配制用于每三个月一次给药的包含式（I)化合物的 药物组合物。在其他实施方案中，提供了配制用于以30至365天之间的任何间隔给药的包 含式（I)化合物的药物组合物。
[0075] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中式（I)化合物以 结晶纳米颗粒形式存在于所述组合物中。
[0076] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中式（I)化合物以 骨架释放颗粒（matrix release particles)形式存在于所述组合物中。
[0077] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中所述组合物可 以通过Y-辐射最终灭菌。
[0078] 在其他实施方案中，提供了治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包括对该 人类给予用于肠胃外给药的包含治疗有效量的包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐 在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治疗药物组合物：
[0079] 在其他实施方案中，提供了用于预防人类HIV感染的方法，包括对存在患HIV感染 危险的人类给予用于肠胃外给药的包含治疗有效量的包含式（I)化合物或其药学上可接 受的盐在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治疗药物组合物
[0080] 在其他实施方案中，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的 LAP药物组合物。
[0081] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组 合物
[0082] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。
[0083] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0084] 在其他实施方案中，提供了用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。
[0085] 在其他实施方案中，提供了用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0086] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐还进一步包含 表面活性剂体系的LAP药物组合物
[0087] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐还进一步包含 表面活性剂体系的LAP药物组合物
其中所述表面活性剂体系包含约0. 1% (w/v)至约3% (w/v)表面活性剂的量、或0. 2% (w/v)至约0.4% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂，或所述表面活性剂体系包含约约 0. 4% (w/v)表面活性剂。
[0088] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种 另外的化合物的LAP药物组合物
所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦林和具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐
[0089] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物的 LAP药物组合物
所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦林和具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐
[0090] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐与增效剂 (boosting agent)例如利托那韦的组合的LAP药物组合物
所述增效剂可以与式I化合物在同一 IV或SC注射器中同时给药，或其可以作为口服 片剂或胶囊剂单独给药。
[0091] 在其他实施方案中，仅在向对象给药治疗(通常包括接受的抗逆转录病毒（ARV) 方案)之后将包含式I化合物的LAP组合物向对象给药。初始ARV方案通常由两个NRTI与 NNRTI，PI (优选采用利托那韦[RTV]增效），INSTI，或CCR5拮抗剂（即马拉维若[MVC]) 组合构成。在临床试验中，NNRTI-，PI-，INSTI-，或CCR5拮抗剂基方案全部导致大部分 患者中HIV RNA降低和⑶4细胞增加。例如，一个通常接受的ARV方案包括可以选自任何 以下抗逆转录病毒（ARV)-初期患者： 依法韦仑/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（EFV/TDF/FTC) 利托那韦增效的阿扎那韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（ATV/r + TDF/FTC) 利托那韦增效的地瑞那韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（DRV/r + TDF/FTC) 雷特格韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（RAL + TDF/FTC)。
[0092] 尽管本发明已经以式（I)化合物形式描述，但理解为在本发明的LAP制剂中其他 桦木脑衍生物也可以代替或与式I化合物一起使用。此类桦木脑衍生物可以选自下表1中 示出的那些：
或其药学上可接受的盐。
[0094] 下文是适合本文所述的LAP制剂的另外的桦木脑衍生物。
1(：/^5:111/2计算值 765.5，实测值 766.5(1+1)+。
[0504] 在2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的W02013090664中记 载用于制备桦木脑衍生物包括式（I)和式（II)的化合物的方法，该申请整体并入本文中作 为参考。
[0505] 本发明的药物组合物呈适合肠胃外给药的药物组合物形式。该组合物也可以包括 安全和有效量的其他活性成分，例如抗微生物剂、抗病毒剂、或防腐剂。
[0506] 本领域技术人员会理解用于治疗需要的活性成分的量会根据各种要素改变，包括 治疗的疾病的性质和患者的年龄和疾病，并最终听从主治医生、兽医或健康护理人员安排。
[0507] 本发明的组合物能够使患者更多地免于多剂量方案并减轻在记忆复杂的每天给 药次数和安排中所需的精力。本发明的组合物特别适合以单剂量每月一次、每月两次或每 月三次或以30至365天之间的任何间隔包括每六个月或十二个月给药。
[0508] 有利地，本发明的组合物可以每月给药一次。
[0509] 本发明的组合物可以与其他药物制剂作为多药物治疗方案的组分组合使用。此类 组合可以一个剂量单位给予对象，例如固定剂量组合或可以单独的剂量单位给药。
[0510] 本发明的组合物也可以包装成制品，包含治疗有效量的式（I)化合物或其药学上 可接受的盐；和治疗有效量的一种或多种以下物质：核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录 酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、和整合酶抑制剂。
[0511] 在一种实施方案中，本发明的组合物可以与一种或多种以下的HIV治疗化合物组 合给予对象：dolutegravir、利匹韦林、和/或具有以下结构的化合物：
[0512] 包装材料也可以具有与其上印刷的药物组合物相关的标记和信息。另外，制品可 以包括含有产品信息的手册、报告、布告、小册子、或传单。这种形式的药物信息在制药厂中 称为"包装说明书"。包装说明书可以附于或包括在药物制品中。包装说明书和任何制品标 记提供与药物组合物相关的信息。信息和标记提供由卫生保健专业人员和患者使用的描述 管制机构例如美国食品药物监督机构需要的组成、其剂量和各种其他参数的各种形式的信 息。
[0513] 本发明进一步提供以下实施方案： (a) -种肠胃外药物组合物，其包含有效量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐， 用于对有感染HIV危险的个体长期治疗HIV感染、或预防HIV感染，其中以至少一周的时间 间隔间歇给予所述组合物。 (b) 根据（a)的组合物，其中每两周给予所述组合物一次。 (c) 根据（a)的组合物，其中每个月给予所述组合物一次。 (d) 根据（a)至（c)任一项的组合物，其中选择有效量的式（I)化合物或其药学上可 接受的盐从而在长时间内使对象中式（I)化合物的血浆浓度保持在最大血浆水平(其是导 致明显副作用的血浆水平）和最小血浆水平(其是导致式（I)化合物提供有效治疗或预防 HIV感染的最低血浆水平）之间的水平。 (e) 根据（d)的组合物，其中保持对象的血浆水平为等于或高于约150 ng/ml，特别是 等于或高于约600 ng/ml的水平。 (f) 根据（a)至（e)任一项的组合物，其中皮下或肌肉内给予所述组合物。 (g) 根据（a)至（f)任一项的组合物，其包含上述表面活性剂体系，该表面活性剂体系 包含聚山梨醇酯和/或聚乙烯基吡咯烷酮。 (h) 用于治疗或预防人类HIV感染的方法，包括给予根据以上（a)至（g)任一项的药 物组合物。
[0514] 可以选择给予的式（I)化合物的剂量，其为在本发明中使用的肠胃外组合物中的 化合物（I)的量，从而在长时间内保持对象的化合物（I)的血浆浓度 高于最小血浆水平。上 下文中术语"最小血浆水平"（或C min.)是指最低有效血浆水平，即提供有效预防或治疗HIV 感染的化合物（I)的血浆水平。在HIV从被HIV感染的个体传递至没有被HIV感染的个体 的情况下，这是有效抑制所述传递的最低血浆水平。
[0515] 对象的化合物（I)的血衆水平可以保持在高于约170 ng/ml,约700 ng/ml,或 约1000 ng/ml的最小血浆水平的水平。对象的化合物（I)的血浆水平可以保持高于这些 最小血浆水平，因为药物在较低水平下可能不再有效，从而提高传递HIV感染的危险，并且 对于治疗HIV感染的对象可以是次最优的。化合物（I)的血浆水平可以保持在较高的水平 以避免发生HIV突变，同时保持安全界限。
[0516] 给予化合物（I)的模式的优势为高CmiJK平可以在没有同量高(：_的情况下实现， 其可能减轻与(：_相关的可能的副作用。
[0517] 可以选择给予的有效量的化合物（I)，从而在长时间内保持对象的血浆浓度为最 大血浆水平（或C max)和最小血浆水平（或Cmin)之间的水平。
[0518] 在一些实施方案中，对象的化合物（I)的血浆水平可以保持在化合物（I)的最小 血衆水平（或如上文指定的C min)和较低的最大血衆水平（lower maximum plasma level) (或Cmax)之间，其定义为对应于化合物（I)有疗效的最低血浆水平的水平。化合物（I)有 疗效的最低水平为在抑制HIV在被HIV感染的个体中复制中有效的最低血浆水平，从而HIV 的病毒载量相对低，例如其中病毒载量（以指定体积的血清中的病毒RNA的复制数表示）低 于约200次复制/ml，特别是低于约100次复制/ml，更特别是低于50次复制/ml，尤其是低 于HIV的分析检测限。
[0519] 如上所述，化合物（I)的血浆水平取决于给予的每种肠胃外剂量中活性成分的 量。然而，其还取决于给药频率（即每次给药之间的时间间隔）。两个参数都可以用于引导 血浆水平到需要的值。剂量可以较高，其中给药是较不频繁的。
[0520] 尽管化合物（I)的血浆水平应该保持低于最大值或高于最小值，但它们在相对短 的时间（其可以尽可能短）内可以超过最大值或降低至低于最小值。因此，最大和最小血浆 水平可以表示为某一段时间内的平均血浆水平。
[0521] 在一些实例中，在给药之后不久可能存在小的初始血浆浓度峰值，之后血浆水平 实现稳态。
[0522] 本发明组合物合宜地允许以单位剂型给予式I化合物(或表1中任何化合物)，所 述剂型包括例如每单位剂型约I mg至约1000 mg,约20 mg至约100 mg,约20 mg至约 300 mg,约 25 mg 至约 800 mg,约 25 mg 至约 100 mg,约 100 mg 至约 200 mg,约 200 mg 至约 400 mg,约 100 mg 至约 800 mg,约 100 mg 至约 600 mg,约 100 mg 至约 400 mg,或 约400 mg至约800 mg。在一种实施方案中，单位剂量为约100 mg至约200 mg，其每月一 次给予对象。在一些实施方案中，可以存在初始负荷剂量，其基本上高于之后的维持剂量。 因此，在一种实施方案中，以负荷剂量形式以400 mg至800 mg的量初始给予对象式I化合 物，然后以约20 mg至约300 mg的量的维持剂量的形式给予。在另一实施方案中，可以初 始以800 mg向对象给药，然后以100 mg给药。
[0523] 制剂中式I化合物(或表1中任何化合物）的单位剂量浓度可以选自任何以下范 围：0? 05 - 0? 5 剛，0? 5 - 1 剛，1-5 剛，5-25 剛，25-50 剛，或 50-150 剛。
[0524] 可以基于约I mg/天至约50 mg/天，优选3 mg/天至约30 mg/天计算给予的剂 量。这对应于约7 mg至约350 mg,优选约20 mg至约200 mg的周剂量，或约30 mg至 约1500 mg,优选约90 mg至约900 mg的月剂量。可以容易地通过每日剂量乘以每次给药 之间的天数计算其他给药方案的剂量。
[0525] 可以基于约0? 001mg/kg//天至约I mg/kg/天，优选0? 05mg/kg/天至约0? 5 mg/ kg/天计算给药的剂量。这对应于约0. 5 mg至约500 mg,优选约20 mg至约200 mg的周 剂量，或约30 mg至约1500 mg,优选约90 mg至约900 mg的月剂量。可以容易地通过每 日剂量乘以每次给药之间的天数计算其他给药方案的剂量。
[0526] -旦给药，对象的化合物（I)的血浆水平可以差不多稳定。在血浆水平初始升高 之后，在长时间内可以实现稳态模式。"稳态"是指其中长时间内在对象的血浆中存在的药 物量保持差不多同一水平的状况。然后，化合物（I)的血浆水平可以经时间逐渐降低，并且 当达到最小血浆水平时，则可以给予接下来剂量的化合物（I)。术语"保持差不多同一水平" 不排除血浆浓度可以在可接受范围内小的波动，例如在约30%、约20%、或约10%内。
[0527] 可以通过静脉注射，或优选通过皮下或肌肉内给药给予化合物（I)的肠胃外组合 物。
[0528] 本发明基于活性成分化合物（I)的肠胃外组合物的使用，因此选择适合肠胃外给 药的载体的性质。在大多数情况下，所述载体包括无菌水，不过也可以包括其他成分，例如 用以帮助溶解。可以例如制备可注射溶液或混悬液，其中所述载体包含盐水溶液、葡萄糖溶 液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。此外，所述载体可以含有上述表面活性剂体系，例如聚山 梨醇酯和聚乙二醇。
[0529] 包含本发明的化合物（I)的肠胃外药物组合物为长效的。因此，与常规组合物相 比或与类似于化合物（I)化学结构的其他化合物相比，所述组合物通过长时间间隔给药可 用于治疗或预防HIV感染。本发明的组合物可以间歇给予患者，例如每周一次、每月一次、 每两个月一次、或每三个月一次。在一种实施方案中，本发明的组合物可以较高剂量（例如 800 mg)以"负荷剂量"形式给药一至三个月，同时在开始的一至几个月之后可以降低剂量。
[0530] 因此，本发明组合物和使用该组合物通过皮下（SC)或肌肉内（頂）注射的给药可 以导致患者依从性的药物(药丸）负担或困难明显下降。此外，本发明组合物的此类间歇给 药可能促使以导致预防抗药HIV的出现的适当的依从性保持治疗，并促使保持疗效一段时 间。
[0531] 在实施方案中，式I化合物的制剂是浓度为10 mg/ml至250 mg/ml和注射体积为 最多4 ml (例如2次注射，每次2 ml)的用于大药丸肌肉内或皮下给药的液体混悬液形 式。 实施例
[0532] 下文的实施例进一步描述并示例了在本发明范围内的具体实施方案。提供所述实 施例仅用于示例并非理解为限定，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出很 多变形。
[0533] 通过按照2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的PCT公开申 请No. WO W02013090664的教导本领域技术人员可以合成式I化合物，该申请公开了可用 于治疗HIV感染和AIDS的一类化合物。
[0534] Thermo Orion 9110DJWP微电极和Metrohmn 827 pH Meter用于pH测量。Advanced Micro-Osmometer 3320用于同渗溶摩测量。Retsch PM400行星乳机用于湿珠研磨。
[0535] 实施例I:LAP媒介物的制各 将1.0 g聚山梨醇酯80添加至0.5 L容量瓶中。将约100 mL注射用水（WFI)添加至 烧瓶中溶解。将8.5 g Plasdone K29/32与另外的300 mL WFI-起添加至烧瓶中。用搅拌 棒搅拌内容物以溶解。添加磷酸盐缓冲剂：0.11039 g NaH2PO4; 0.27598 g NaH2PO4 = H2O; 和0.22572 g Na2HPO4以及4. 16389 g NaCl作为等渗剂。再次搅拌该混合物以溶解，然后 适量至500 mL。通过0.22测微计Corning过滤器过滤该溶液。所得LAP媒介物为磷酸盐 缓冲剂：〇? 004M NaH2Po4和 0? 006M Na2HPO4中的 I. 7% w/v Plasdone K29/32 和 0? 2% w/v 聚山梨醇酯80。
[0536] 实施例2:均质混悬液组合物 (a) 2. 5mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于皮下注射（SQ)。
[0537] 将17. 5 mg的式⑴化合物添加至带有螺旋盖的透明10 ml无菌小瓶。添加LAP 媒介物(如实施例1中制备的）成7 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述 溶液均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得 标题溶液具有299 mOsm/kg的同渗溶摩和6. 92的pH。将该溶液用于5 mg/kg SQ注射。
[0538](b) 10. 0mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于SC和IM(肌 肉内）注射 将80 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的10 ml无菌小瓶中。添加LAP媒介 物(如实施例1中制备的）成8 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶液 均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标题溶 液具有300 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 25的pH。将该溶液用于5 mg/kg頂注射和20 mg/ kg SQ注射。
[0539] (c) 25.0聛yml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于SC和IM(肌肉 内）注射 将250 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的20 ml无菌小瓶中。添加LAP媒 介物(如实施例1中制备的)成10 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶 液均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标 题溶液具有323 111〇观/1^的同渗溶摩和7.68的？11。将该溶液用于2.5 11^/1^頂注射和 2. 5 mg/kg SQ 注射。
[0540] (d) 40.Omg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于IM注射 将160 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的5 ml无菌小瓶中。添加LAP媒介 物(如实施例1中制备的）成4 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶液 均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标题 溶液具有329 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 87的pH。将该溶液用于20 mg/kg頂注射。
[0541] 实施例3:湿珠研磨制剂 (a)在LAP媒介物中式I化合物的湿珠研磨储存混悬液的制备将500 mg的式I化合物称量到50mL研磨容器中。将式I化合物添加至带有螺旋盖的 透明10 ml无菌小瓶中。添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的）至10 g重量，从而 获得100 mg/ml混悬液。以4x混悬液体积添加珠并用安全胶带密封研磨容器。以15分钟 间隔使用行星研磨机PM400以250 rpm开始研磨3小时。在3小时后，在环境室温下将所 述研磨容器放入行星研磨机中过夜。使用25 mm Easy pressure Syringe Filter Holder (筛尺寸：149微米）过滤所述珠。收集乳状混悬液并用搅拌棒搅拌以消泡。所得湿珠研磨 的（WBM)混悬液具有303 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 2的pH。将该溶液用于制备以下 的WBM 混悬液。
[0542] (b) 10. 0mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的WBM混悬液用于IM注射 将0. 426 g的实施例3 (a)的WBM混悬液添加至带有螺旋盖的透明5 ml无菌小瓶中。 添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的)至2 g的重量。将内容物涡旋混合。所得标题 溶液具有6. 87的pH。将该溶液用于5 mg/kg頂注射。
[0543] (c) 2. 5mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的WBM混悬液用于SQ注射 将0.266 g的实施例3 (a)的WBM混悬液添加至带有螺旋盖的透明10 ml无菌小瓶中。 添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的)至5 g的重量。将内容物涡旋混合。所得标题 溶液具有6. 78的pH。将该溶液用于5 mg/kg SQ注射。
[0544] 以5和20 mg/kg剂量在Sprague-Dawley大鼠SQ和IM中进行注射，测量T1/2, Cmax, Tmax，和AUC。结果示于表2和图1中。在图1中，人蛋白调节成IC 9tl = 4.31 ng/mL; y-轴 为LAP浓度平均值（每个頂/SQ路径n=3) ; T1/2 IV = 3. 4小时；和AUCch24 IV = 2. 96 hr* y g/mL〇
[0545] 以5和20 mg/kg剂量在Beagle狗SQ和頂中进行注射，测量T1/2，Cmax，Tmax，和 AUC。结果示于表3和图2中。在图2中，人蛋白调节成IC 9tl = 4.31 ng/mL; y-轴为LAP 浓度平均值（每个頂/^路径11=3);1'1/21￥ = 6.9小时；和4此(|_241￥ = 4.15 111'*以/ mL〇
[0546]实施例4:用于大鼠LAP研究的实骀步骤： 对于一种制剂，如果需要>1 y m的粒度（D5tl)，将该药物(式I化合物)直接悬浮到含水 缓冲溶液中，或首先通过旋风研磨（air milling)研磨成更需要的粒度，然后通过混悬液进 行。在此类情况下，通过称量药物和缓冲溶液组分到合适的容器中然后添加水制备所述混 悬液用于注射。然后涡旋该混合物直到形成均匀混悬液而没有可见的团聚体。然后将另外 的注射用水添加至目标体积。或者，如果需要〈1 Um的粒度（D5tl),如上所述首先将药物悬 浮到所述缓冲溶液中，然后对其施以珠磨法或微流化法从而使粒度降低至亚微细粒范围。 然后通过Y-辐射以25 kGy的最小剂量对制备的混悬液施以最终灭菌。
[0547] 对于第二种制剂，将药物（式I化合物）和所选的封装聚合物共溶解在合适的有机 溶剂中，其中所述有机溶剂满足以下标准：a)对于式I化合物和所选聚合物具有良好的溶 解度，b)不与水混溶；c)具有低沸点，因此具有良好的挥发性。合适的有机溶剂为；例如， 二氯甲烷(该实施例中所用的)、氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯等。然后，以1:2至1:100的体积 比将该溶液与含〇. 1-10% (w/v)表面活性剂的水混合以形成均质乳液，所述表面活性剂选 自聚乙烯醇（PVA -在该实施例中使用的1% PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、泊洛沙姆、聚 山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯等。然后对所述乳液施以真空蒸发 以完全除去挥发性有机溶剂，例如在旋转蒸发仪中。然后，将所述均匀悬浮液离心，用水洗 涤所得球粒用于注射3次以除去所述表面活性剂。然后，在合适的容器中通过注射用水重 新悬浮经洗涤的球粒，然后冻干成封装式I化合物的粉状微粒。然后，最后通过Y-辐射在 干冰上以25 kGy的最小剂量对所述微粒施以最终灭菌。
[0548] 微粒 A:(药物：Resomer 752S 1:1) 微粒 B:(药物：Resomer 752S 1:2)〇
[0549] 在研宄当天，通过涡旋将微粒A (式I化合物：Resomer 752S 1:1)和B (式I化 合物：Resomer 752S 1:2)分别与0. 912和0. 945 ml媒介物混合直到获得可见的均质悬 浮液而没有大团聚体。已经将药物混悬液配制成均匀的I ml混悬液并通过涡旋再悬浮直 到获得可见的均质混悬液而没有大团聚体。计量每种制剂三只雄性Crl :CD大鼠并取样用 于给予式I化合物的肌肉内路径。以20 mg/kg的单次剂量和以0.5 ml/kg的剂量体积给 予式I的化合物的肌肉内剂量。在剂量给药后0.5，1，2，4，6，8，12，和24小时和最 多1680小时收集血样样品。对于给药后的每个时间点，通过tail-snip法收集约0.1 ml 血液样品，在_70°C下立即冷冻并储存，直到分析。然后使用基于蛋白沉淀的方法然后使用 LC-MS/MS分析分析大鼠血液样品的式I化合物的浓度。该实施例的结果在表4中示出并在 图3中绘图。
【主权项】
1. 一种LAP药物组合物，其包含：表1化合物或其药学上可接受的盐。2. -种LAP药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐3. -种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。4. 一种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物5. -种用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。6. -种用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物7. 根据权利要求2的药物组合物，其还包含表面活性剂体系。8. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0. 1% (w/v)至约 3% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。9. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0. 2% (w/v)至约 0.4% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。10. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0.4% (w/v)的表 面活性剂。11. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含选自聚氧乙烯脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯（SPAN)、聚乙氧基化蓖麻油和其衍 生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、和聚乙烯醇的表面活性剂。12. 根据权利要求11的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含聚山梨醇酯80的表 面活性剂。13. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含选自聚乙二醇类、羧 甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤 维素、多糖、透明质酸、聚乙烯醇（PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)的稳定剂。14. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含聚乙二醇的稳定 剂。15. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含PEG-3350的稳定 剂。16. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约1% (w/v)至约 5% (w/v)稳定剂的量的稳定剂。17. 根据权利要求16的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约2% (w/v)稳定 剂。18. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含缓冲盐。19. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含磷酸盐缓冲盐水的 缓冲盐.19. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约IOmM浓度的缓冲 盐。20. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物在封装到微粒中和与表面活性剂体 系合并之前为结晶形式。21. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为非晶微粒形式。22. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μ m至约100 μ m的尺寸。23. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.1 ym至约5 μL?的尺寸。24. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物封装在聚合物中。25. 根据权利要求24的药物组合物，其中式I化合物封装在包含聚（乳酸-共-乙醇 酸）的聚合物中。26. 根据权利要求4的方法，其中以约每周至约每三个月的给药方案对所述人类给予 包含式I化合物的LAP药物组合物。27. 根据权利要求26的方法，其中以约每周至约每两个月的给药方案对所述人类给予 包含式I化合物的LAP药物组合物。28. 根据权利要求26的方法，其中以按月给药方案对所述人类给予包含式I化合物的 LAP药物组合物。29. -种LAP药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物，所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦 林、和具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐30. -种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对所述人类给予包 含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物的LAP药物组合物所述另外的化合物选自do Iut egrav ir、利托那韦、利匹韦林、和具有以下结构的化合物31. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μπι至约100 μπι的尺寸，其中所述微粒包含基本上相同的尺寸。32. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μπι至约100 μπι的尺寸，其中所述微粒包含两种或更多种基本上不同的粒 度，其在向对象给药之后提供或早或晚释放并导致其中不同的吸收动力学。33. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0. 05 μπι至约0. 5 μπι的尺寸。34. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0. 5 μπι至约5 μπι的尺寸。35. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约5 μπι至约25 μπι的尺寸。36. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约25 μ m至约100 μ m的尺寸。37. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约20 mg至约100 mg的量存在。38. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约100 mg至约200 mg的量存 在。39. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约200 mg至约400 mg的量存 在。40. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约400 mg至约800 mg的量存 在。41. 根据权利要求4的方法，其中所述式I化合物以400 mg至800 mg的量作为负荷剂 量向对象初始给药，然后之后以约20 mg至约300 mg的量作为维持剂量给药。42. 根据权利要求4的方法，其中仅在向所述对象进行包含一般接受的抗逆转录病毒 方案的给药治疗之后对所述对象给予包含式I化合物的LAP组合物。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗或预防人类免疫缺损病毒(HIV)感染的桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的长效药物组合物。
【IPC分类】C07C69/74, A61P31/18, A61K31/568, C07J63/00
【公开号】CN104902905
【申请号】CN201380065306
【发明人】S.蔡, B.A.约翰斯, A.斯帕尔滕斯泰因
【申请人】葛兰素史克有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月14日
【公告号】CA2893959A1, EP2931285A1, US20150313917, WO2014093941A1
【专利说明】药物组合物
[0001] 相关专利和专利申请的交叉引用 这是专利合作条约申请并要求2012年12月14日提交的美国临时专利申请No. 61/737, 177的权益，其整体并入本文中作为参考。 发明领域
[0002] 本发明涉及桦木脑衍生物的长效肠胃外（LAP)制剂和使用该制剂治疗人类免疫 缺陷病毒（HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症（AIDS)的方法。
[0003] 发明背景 目前，采用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗Hiv-I感染的唯一选择。迄今 为止，已经显示大量的获批准药物大幅度提高患者存活率。然而，称为高活性抗逆转录病 毒治疗（HAART)的治疗方案通常是复杂的，因为必须给予患者不同药物的组合以避免抗药 HIV-I变体的快速出现。此类方案通常需要以高剂量频繁地给予多种药物以保持有效的药 物血浆水平。因此，处方治疗可能需要摄取多种和/或大剂型，其能够导致降低患者依从 性，从而导致降低的药物功效和HIV的多种抗药菌株的出现。因此，即使HAART对存活患者 的阳性影响，但药物有效性和抗药性问题仍然能够发生，有时伴随致命后果。
[0004] 抗多药性(MDR) HIV-I隔离群的出现具有严重的临床后果并且必须采用新药物方 案(称为挽救疗法）抑制。当前指导推荐挽救疗法包括至少两种，优选三种全活性药物。通 常，一线疗法结合三种或四种靶向病毒酶逆转录酶（RT)和蛋白酶（PR)的药物。用于挽救 疗法的一个选择是给予对抗性隔离群保持活性的同一类机制的不同的药物组合。然而，用 于这一方式的选择通常是有限的，因为抗性突变体对同一类型的不同药物频繁地给予宽的 交叉抗性。或者，治疗策略近期能够发展融合、进入、和整合酶（IN)抑制剂。然而，已经报 道了在体外和体内的对全部三种新药物类型的抗性。
[0005] 因此，减轻依从性问题并有效抵抗抗性菌株的对HIV-I-感染的患者的成功治疗 是持续需要的。
[0006] 2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的PCT公开申请No. W02013090664公开了作为在治疗HIV感染和AIDS中使用的桦木脑衍生物的成熟抑制剂。 此类桦木脑衍生物包括 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a- ((R) -2- ((4-氯 苄基）（2-(二甲基氨基）乙基）氨基）-l_羟基乙基）-I-异丙基_5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲 基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，I la, I lb, 12, 13, 13a-十八氢-2H-环戊 二稀并[a]窟-9_基）氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其为式I化合物，
[0007] 发明概述 本发明通过以适合例如每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次或每 十二个月一次给药LAP组合物的形式配制桦木脑衍生物包括式I化合物解决非依从性以及 HIV抗性菌株治疗的问题。
[0008] 在本发明的第一方面，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐 的LAP药物组合物。
[0009] 在本发明的第二方面，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物 组合物
[0010] 在本发明的第三方面，提供了用于治疗患有Hiv感染的人类的HIV感染的方法，包 括对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。 [0011] 在本发明的第四方面，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0012] 在本发明的第五方面，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐 的LAP药物组合物在药物疗法中的用途。
[0013] 在本发明的第六方面，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物 组合物在药物疗法中的用途
[0014] 在本发明的第七方面，提供了至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐在制 备长效肠胃外药物中的用途，所述药物用于治疗人类的HIV感染。
[0015] 在本发明的第八方面，提供了式I化合物
或其药学上可接受的盐在制备长效肠胃外药物中的用途，所述药物用于治疗人类的 HIV感染。
[0016] 附图简述 图1描绘了以5 mg/kg和20 mg/kg给药的LAP大鼠PK研宄的式I化合物vs.以小时 计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0017] 图2描绘了以2. 5 mg/kg和5 mg/kg给药的LAP狗PK研宄的式I化合物vs?以 小时计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0018] 图3描绘了对于不同的药物微粒制剂的LAP大鼠（IM) PK研宄的式I化合物vs.以 小时计的时间的LAP平均浓度曲线。
[0019] 发明的详细描述 所示HIV Gag多蛋白前体（Pr55Gag)，其由四种蛋白结构域一基质（M)、衣壳（CA)、核 衣壳（NC)和p6-和两种间隔肽，SPl和SP2构成，代表新治疗靶点。迄今为止，尽管Gag多 蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进展中起中心作用，但核准抗逆转录病毒药物用于这 种机制。
[0020] 在大多数细胞类型中，在浆膜处组装，Gag的MA结构域调节膜结合。通过未成熟 颗粒从细胞芽生完成组装。伴随颗粒释放，病毒编码的PR使Gag裂解成四个成熟蛋白结构 域MA，CA, NC和p6,和两个间隔肽SPl和SP2。通过PR使Gag-Pol裂解，释放病毒酶PR, RT和IN。Gag蛋白水解加工诱导颗粒内的形态学上的重排，称为成熟。成熟将未成熟的、圆 环形颗粒转化成成熟的病毒体，其包含由围绕病毒RNA基因组的CA壳构成的浓缩的圆锥形 芯与NC和病毒酶RT和IN的复合体。成熟产生用于感染新细胞的病毒并且对于颗粒感染 性是绝对重要的。
[0021]Bevirimat(PA-457)为抑制Gag加工的最后步骤一衣壳-SPl(p25)转化成衣壳 (其是形成感染性病毒颗粒需要的）一的成熟抑制剂。Bevirimat具有对抗ART-抗性和温 和型HIV的活性，并已经示出与全部类型的抗逆转录病毒的协同作用。Bevirimat通过患者 (其实现>=20 Pg/mL的谷值并在Q369，V370或T371下不具有任何关键基线Gag多态性） 中I. 3 IogltlAiL的平均值降低了 HIV病毒载量。然而，以Q369，V370或T371采用Gag多 态性的Bevirimat使用者证实明显比在这些位点没有采用Gag多态性的患者更低的载量 降低。
[0022] 成熟抑制剂的其他实例可以在PCT专利申请No. W02011/100308, ofBetulinyf ; PCT 专利申请 No. PCT/US2012/024288,uNovelAnti-HIVCompounds从00? o/ fee ?ereo/"；中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/001302, " DerivativesofBetulinyf ;中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/001303, "ife级Wefle DerivativesofBetulinyf ; 中国 PCT 申请 No. PCT/CN2011/002105 和 No. PCT/ CN2011/002159,uPropenoateDerivativesofBetulinv ;和 US 临时申请 No. 61/576,448, 中找到。在每个成熟抑制剂重复的情况下，需要 优化多态性隔离群覆盖度并实现最大效能，同时使蛋白转换最小化。迄今为止，还没有成熟 抑制剂实现这三个性质的优化平衡。
[0023] 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a_ ((R) -2- ((4-氯苄基）（2-(二 甲基氨基）乙基）氨基）_1_羟基乙基）_1 _异丙基_5a, 5b, 8, 8, I la-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，lla, lib, 12, 13, 13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]窟-9-基） 氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其为式I化合物，
为据信提供多态性隔离群覆盖度的优化的成熟抑制剂，其实现最大效能同时使蛋白转 换最小化。当前开发这种化合物用于治疗HIV感染和相关的疾病状态。另外，出于本发明 的目的，除了式I化合物之外的合适的化合物也可以选自下表1中所述的任何化合物。
[0024] 即使在过去几十年抑制HIV-I复制已经取得重大进步，从而防止AIDS临床表现， 但当前可用于HIV感染的治疗都不能治愈该感染。而且，在形成病毒抗性之后，可能不能进 行HAART，或由至少三种抗逆转录病毒药物构成的高活性抗逆转录病毒疗法。促使HIV的不 完全抑制和抗性形成的因素包括不足够的药物效能、非依从性、受限的组织穿透性、抗药性 和几种宿主因素，例如宿主遗传。因此，在长期治疗期间的依从性是重要的，因为在血液中 形成最小抑制药物浓度能够抑制病毒生长和抗性菌株的形成。
[0025] 本发明通过如下在治疗HIV中解决此类问题：配制桦木脑衍生物，包括（（(3aR，5 aR，5bR, 7aR, 9S, IIaR, IIbR, 13aS) -3a-((R) ((4-氣苄基）（2-(二甲基氛基）乙基）氛 基）-1-羟基乙基）-1-异丙基 _5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7 a, 8, 9，10，11，I la, I lb, 12，13，13a-十八氛环戊一條并[a]窟基）氧基）-2, 2- 一. 甲基-4-氧代丁酸（式I化合物）作为长效肠胃外（LAP)组合物或适合给药的药性持久制 剂，例如每周一次、每两周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次 或每十二个月一次。
[0026] "桦木脑衍生物"（是指式I化合物和表1的化合物）的长效肠胃外制剂能够采用 不频繁给药形成持续有效的抑制浓度并可能改善对治疗的依赖性。在促进在传统抗-HIV 治疗之后的病毒抑制的维护之后，长效制剂，也可以充当预暴露预防的实用机会。
[0027] 本发明的特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐的活性成分的药物组 合物，适用于每月一次或更长时间给药。
[0028] 本发明的其他特征为使用这些药物组合物的方法。
[0029] 在一种实施方案中，本发明的特征在于药物组合物，其包含式I化合物或其药学 上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0030] 在其他实施方案中，本发明的特征在于药物组合物，其包含治疗有效量的十六烷 基氧基丙基-9-7?-[2-(膦酰基甲氧基）丙基]_腺嘌呤或其药学上可接受的盐和表面活性 剂体系。
[0031] 药学上可接受的盐包括但不限于在2011年12月16日提交的源自美国临时申请 61/576448的PCT公开的申请No. W02013090664中描述的那些。
[0032] 本文使用的术语"治疗有效量"是指减轻或逆转或治疗人类或其他哺乳动物的疾 病的足够量的药物、化合物、组合物、产品或药物试剂。
[0033] 本发明的特征在于给予对象例如人类的肠胃外药物组合物。
[0034] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按周（每周一次）给药的长效肠胃外药 物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐，和表面活性剂体系。
[0035] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按两周（每两周一次）给药的长效肠胃 外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0036] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于每月一次给药的长效肠胃外药物组合 物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐，和表面活性剂体系。
[0037] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按两个月（每两个月一次）给药的长效 肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0038] 在另一实施方案中，本发明的特征在于用于按三个月（每三个月一次）给药的长效 肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和表面活性剂体系。
[0039] 在另一实施方案中，本发明的特征在于每六个月或十二个月或在这个范围内的任 何时间点给药一次的长效肠胃外药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐 和表面活性剂体系。
[0040] 本发明的组合物提供式（I)化合物在对象体内经长时间的缓慢释放。因此，为了 获得治疗水平药物，式（I)化合物有利地在约1个月至3个月或这个范围内的任何时间点 内从该组合物释放。
[0041] 本发明的一个实施方案为适用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物 和包含聚合物组合的表面活性剂体系，提供式（I)化合物经一周至三个月时间的释放。合 适的聚合物组合例如为聚山梨醇酯80和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)。
[0042]本发明的组合物可以通过各种路径包括肌肉内（頂)、静脉内（IV)、或皮下（SQ)给 予对象。因此，在一种实施方案中，本发明的组合物通过肌肉内路径给予对象。在另一实施 方案中，本发明的组合物通过静脉内路径给予对象。在另一实施方案中，本发明的组合物通 过皮下路径给予对象。
[0043] 出于本发明的目的，"表面活性剂体系"是指包括至少一种表面活性剂的适合药 物目的任何制剂。例如，本发明可以使用的表面活性剂体系除了表面活性剂之外可以包括 另外的组分例如缓冲剂、聚合物(用于药物颗粒)、润湿剂、稳定剂、张力改性剂（tonicity modifiers)、和溶剂例如水。
[0044] 所述表面活性剂体系可以包括任何表面活性剂，只要其可与药物应用相容。例如， 合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯（聚山梨醇酯，例如聚山 梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(例如LUTROL? F68，F108和F127,其为环氧乙烷和环氧丙烷的 嵌段共聚物、十二烷基硫酸钠和/或月桂基硫酸钠)、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯（SPAN)、聚 乙氧基化蓖麻油和其衍生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、和聚乙烯醇。在某些实施方案中， 所述表面活性剂体系包含约0.01% (w/v)至约5% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。 在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约〇. 1% (w/v)至约3% (w/v)表面活性剂的 量的表面活性剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.2% (w/v)表面活性 剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.4% (w/v)表面活性剂。在其他实 施方案中，所述表面活性剂体系包含聚山梨醇酯-80 (例如Tween-80)。在再其他实施方案 中，所述表面活性剂体系包含0.4% (w/v)聚山梨醇酯-80。
[0045] 代表性的稳定剂包括但不限于聚乙二醇类、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、多糖、透明质酸、聚乙烯醇 (PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0.01% (w/v)至约5% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约 1% (w/v)至约5% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含 约1% (w/v)至约3% (w/v)稳定剂的量稳定剂。在再其他实施方案中，所述表面活性剂体 系包含约2% (w/v)稳定剂。在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含聚乙二醇类。在 其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含PEG-3350。在又其他实施方案中，所述表面活性 剂体系包含 2% (w/v) PEG-3350。
[0046] 合适的缓冲盐包括但不限于选自磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和酒石酸盐等的缓冲 盐。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约ImM至约IOOmM缓冲盐的量的缓冲盐。 在其他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约2mM至约50mM缓冲盐的量的缓冲盐。在其 他实施方案中，所述表面活性剂体系包含约3mM至约25mM缓冲盐的量的缓冲盐。在其他实 施方案中，所述表面活性剂体系包含约5mM至约15mM缓冲盐的量的缓冲盐。在又其他实施 方案中，所述表面活性剂体系包含约IOmM的缓冲盐。在某些实施方案中，将所述缓冲盐的 pH调解至约pH 6. 0至约pH 8. 0。在某些实施方案中，将所述缓冲盐的pH调解至约pH 6. 5 至约pH 7. 5。在其他实施方案中，将所述缓冲盐的pH调节至约pH 6. 7至约pH 7. 3。在一 种实施方案中，所述缓冲盐包含磷酸盐缓冲盐水（PBS)。在另一实施方案中，所述缓冲盐包 含约IOmM的浓度的磷酸盐缓冲盐水。在另一实施方案中，所述缓冲盐包含约10 mM浓度和 约6. 9的pH的磷酸盐缓冲盐水。
[0047] 合适的张力改性剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、蔗糖、麦芽糖、和右旋糖等。在一 种实施方案中，所述张力改性剂包括氯化钠。在另一实施方案中，所述张力改性剂为氯化 钠。在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约O至约350 mM的浓度的张力改性剂。 在某些实施方案中，所述表面活性剂体系包含约0至约175 mM的浓度的张力改性剂。在某 些实施方案中，所述表面活性剂体系具有约250至约350 mOsmol/kg的张力。
[0048] 在一种实施方案中，式I化合物(或表1中的任何化合物）可以微粒形式悬浮在表 面活性剂体系和含水缓冲剂中。在一些实施方案中，式I化合物可以为非晶形式或结晶形 式。通常，药物粒度（D 5tl)为约0.05 ym至约100 ym。在其他实施方案中，药物粒度为约 0.1 ym至约50 ym。在其他实施方案中，药物粒度为约0.1 ym至约20 ym。在其他实 施方案中，药物粒度（D5tl)为约0.1 ym至约10 ym。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl) 为约0.1 ym至约5ym。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约I ym至约5ym。在其 他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约0. 05 y m至约0. 05 y m。在其他实施方案中，药物粒度 (D5tl)为约0. 5 y m至约5 y m。在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约5 y m至约25 y m。 在其他实施方案中，药物粒度（D5tl)为约25 ym至约IOOy m。
[0049] 在又其他实施方案中，表面活性剂体系中的药物粒度可以为混合尺寸。例如具有 从相对大至相对小的基本上不同的粒度，可以实现制剂可接受的药代动力学参数，因为小 颗粒比较大颗粒吸收和代谢更快。这种类型的混合粒度制剂可以通过在给药后较早向对象 提供药物的更快速释放同时还在给药后在长时间内保持药物的长效释放提供提高本发明 的长效性。因此，在一种实施方案中，本发明的LAP可以包含两种或更多种基本上不同的粒 度，使得或早或晚的式I化合物(或表1化合物)的释放，并且此类不同的吸收动力学是提高 可持久长效药物暴露的途径。在一种实施方案中，式I化合物为微粒形式，其中式I化合物 的微粒尺寸为约0.05 ym至约100 ym，其中所述微粒包括两种或更多种基本上不同的粒 度。
[0050] 在又其他实施方案中，将式I化合物(或表1中的任何化合物）的药物颗粒封装到 聚合物基微粒中，所述聚合物基微粒可以任选随后冻干用于长期储存。当术语"封装"在本 发明中使用时，意味着式I化合物(或表1中的任何化合物)基本上被聚合物包围，即使一些 化合物可能仍然存在于封装化合物/聚合物结构的表面上。在使用前，立即可以任选将干 微粒悬浮在含水缓冲溶液中。用于制备此类微粒的聚合物可以选自一系列可生物降解的聚 合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（M w 5-200 kD)和其衍生物，例如聚乙二醇基两亲聚合物 等。微粒尺寸（D5tl)可以为约I ym至约100 ym，药物封装可以为约10%至约70% (w/w)。 在一种实施方案中，将式I化合物(或表1中的任何化合物）的药物颗粒封装到聚合物基微 粒例如含有Resomer ?的那些中。在另一实施方案中，将式I化合物(或表1中任何化合物） 的药物颗粒封装到聚合物基微粒例如含有Resomer ? 752S的那些中。
[0051] 在其他实施方案中，原位凝胶可以用于封装式I化合物。这可以为含有式I化合 物和水不溶的凝胶形成聚合物两者的水可混溶的有机溶剂基溶液。一旦给药（IM或SC)，有 机溶剂驱散并且水不溶性聚合物沉淀出来以形成含有式I化合物的凝胶。然后，随着聚合 物基凝胶在体内降解，式I化合物缓慢扩散出来。用于制备原位凝胶的聚合物选自一系列 可生物降解的聚合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（M w 5-200 kD)和其衍生物、聚乙二醇基 两亲聚合物等。所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲亚砜（DMSO)、二甲基甲酰 胺（DMF)、二甲基乙酰胺（DMA)等。所述聚合物在有机溶剂中的浓度可以为1-50% (w/w)， 式I化合物浓度可以为卜50% (w/w)。
[0052] 或者，所述微粒制剂可以通过喷雾干燥法制备。类似地，对含有式I化合物和如本 文所述制备的所选的聚合物两者的有机溶液施以喷雾干燥法，其中有机溶剂在氮气流下快 速蒸发以形成封装式I化合物的微粒。干燥温度不低于35C，溶液喷雾速率不低于0.1 ml/ min。对于原位凝胶微粒，可以将式I化合物和所选聚合物共同溶解到合适的有机溶剂中， 其中有机溶剂必须满足以下标准：a)具有对于所选聚合物良好的溶解度；b)具有与水溶液 良好的混溶性；和c)当在人体中使用时具有低毒性和证实的安全性；例如N-甲基吡咯烷 酮（NMP)、二甲亚砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基乙酰胺（DMA)等。含有式I化合物 和所选聚合物两者的所得溶液可以通过改变聚合物浓度、溶剂中聚合物与式I化合物比率 配制，从而控制给药之后的凝胶形成速率和随后的药物扩散速率。最后以25 kGy的最小剂 量在干冰上通过Y-辐射对溶液施以最终灭菌。
[0053] 聚合物的组合的实例包括聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80作为润湿剂和聚乙烯 基吡咯烷酮（PVP)例如Plasdone K29/32作为稳定剂。因此，在一种实施方案中，本发明的 特征在于包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐和聚山梨醇酯80和聚乙烯基吡咯烷酮： Plasdone K29/32的肠胃外药物组合物。
[0054] 本发明的实施方案为适用于通常已知的灭菌技术例如y-辐射、电子束辐射和高 压灭菌器消毒的用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0055] 本发明的一个实施方案为可以使用无菌技术制备的用于肠胃外给药的药物组合 物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0056] 本发明的一个实施方案为适用于Y-辐射灭菌的用于肠胃外给药的药物组合物， 其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0057] 本发明的一个实施方案为适用于通过电子束辐射或高压灭菌器消毒进行的灭菌 技术的用于肠胃外给药的药物组合物，其包含式（I)化合物和表面活性剂体系。
[0058] 本发明的一个实施方案为表现为"即用型"无菌混悬液或用于重构的亲液物的用 于肠胃外给药的药物组合物。
[0059] 本发明的组合物可以通过皮下或肌肉内注射给药。本发明的组合物也可以 通过皮 内或玻璃体内注射或植入给药。本发明的组合物也可以通过其他的肠胃外给药途径给药。
[0060] 可以通过使用湿珠研磨机研磨进行本发明的组合物的制备并通过y -辐射灭菌。
[0061] 本发明的另一特征为用于HIV的简化治疗方案，目标是通过提供含有治疗有效量 的式（I)化合物或其药学上可接受的盐的简化剂型改善患者依从性。
[0062] 本发明的特征还在于用于治疗人类HIV感染的方法，该方法包括对所述人类给予 根据本发明的组合物。本发明的特征在于根据本发明的药物组合物在治疗HIV感染中的用 途。本发明的特征在于用于药学疗法的根据本发明的药物的制备。本发明的特征在于用于 治疗HIV感染的根据本发明的药物的制备。
[0063] 本发明的特征还在于用于治疗人类HIV感染的方法，该方法包括在采用片剂或溶 液剂形式的式（I)化合物治疗之前、期间或之后对所述人类给予根据本发明的组合物。 [0064] 本文涉及领域的技术人员会理解"治疗"延伸到已成立的疾病、感染或其症状的治 疗。
[0065] 本发明的特征还在于用于预防人类HIV感染的方法，该方法包括对所述人类给予 根据本发明的组合物。本发明的特征在于根据本发明的药物组合物在预防HIV感染中的用 途。本发明的特征在于用于预防性药物治疗的根据本发明的药物的制备。本发明的特征在 于用于预防HIV感染的根据本发明的药物的制备。
[0066] 本发明的特征还在于用于治疗或预防人类HIV感染的方法，该方法包括在采用片 剂或溶液剂形式的式（I)化合物治疗之前、期间、或之后对所述人类给予根据本发明的组 合物。
[0067] 因此，在本发明的某些实施方案中，提供了用于肠胃外给药的包含治疗有效量的 包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治 疗药物组合物
[0068] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐的肠胃外药 物组合物
[0069] 在其他实施方案中，提供了配制用于皮下给药的包含式（I)化合物的药物组合 物。
[0070] 在其他实施方案中，提供了配制用于肌肉内给药的包含式（I)化合物的药物组合 物。
[0071] 在其他实施方案中，提供了配制用于每周一次或更长时间给药的包含式（I)化合 物的药物组合物。
[0072] 在其他实施方案中，提供了配制用于每周一次给药的包含式（I)化合物的药物组 合物。
[0073] 在其他实施方案中，提供了配制用于每月一次给药的包含式（I)化合物的药物组 合物。
[0074] 在其他实施方案中，提供了配制用于每两个月一次给药的包含式（I)化合物的药 物组合物。在其他实施方案中，提供了配制用于每三个月一次给药的包含式（I)化合物的 药物组合物。在其他实施方案中，提供了配制用于以30至365天之间的任何间隔给药的包 含式（I)化合物的药物组合物。
[0075] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中式（I)化合物以 结晶纳米颗粒形式存在于所述组合物中。
[0076] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中式（I)化合物以 骨架释放颗粒（matrix release particles)形式存在于所述组合物中。
[0077] 在其他实施方案中，提供了包含式（I)化合物的药物组合物，其中所述组合物可 以通过Y-辐射最终灭菌。
[0078] 在其他实施方案中，提供了治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包括对该 人类给予用于肠胃外给药的包含治疗有效量的包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐 在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治疗药物组合物：
[0079] 在其他实施方案中，提供了用于预防人类HIV感染的方法，包括对存在患HIV感染 危险的人类给予用于肠胃外给药的包含治疗有效量的包含式（I)化合物或其药学上可接 受的盐在药学上可接受的载体中的长效制剂的单一治疗药物组合物
[0080] 在其他实施方案中，提供了包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的 LAP药物组合物。
[0081] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组 合物
[0082] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。
[0083] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0084] 在其他实施方案中，提供了用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。
[0085] 在其他实施方案中，提供了用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物
[0086] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐还进一步包含 表面活性剂体系的LAP药物组合物
[0087] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐还进一步包含 表面活性剂体系的LAP药物组合物
其中所述表面活性剂体系包含约0. 1% (w/v)至约3% (w/v)表面活性剂的量、或0. 2% (w/v)至约0.4% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂，或所述表面活性剂体系包含约约 0. 4% (w/v)表面活性剂。
[0088] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种 另外的化合物的LAP药物组合物
所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦林和具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐
[0089] 在其他实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，包 括：对该人类给予包含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物的 LAP药物组合物
所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦林和具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐
[0090] 在其他实施方案中，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐与增效剂 (boosting agent)例如利托那韦的组合的LAP药物组合物
所述增效剂可以与式I化合物在同一 IV或SC注射器中同时给药，或其可以作为口服 片剂或胶囊剂单独给药。
[0091] 在其他实施方案中，仅在向对象给药治疗(通常包括接受的抗逆转录病毒（ARV) 方案)之后将包含式I化合物的LAP组合物向对象给药。初始ARV方案通常由两个NRTI与 NNRTI，PI (优选采用利托那韦[RTV]增效），INSTI，或CCR5拮抗剂（即马拉维若[MVC]) 组合构成。在临床试验中，NNRTI-，PI-，INSTI-，或CCR5拮抗剂基方案全部导致大部分 患者中HIV RNA降低和⑶4细胞增加。例如，一个通常接受的ARV方案包括可以选自任何 以下抗逆转录病毒（ARV)-初期患者： 依法韦仑/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（EFV/TDF/FTC) 利托那韦增效的阿扎那韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（ATV/r + TDF/FTC) 利托那韦增效的地瑞那韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（DRV/r + TDF/FTC) 雷特格韦+富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（RAL + TDF/FTC)。
[0092] 尽管本发明已经以式（I)化合物形式描述，但理解为在本发明的LAP制剂中其他 桦木脑衍生物也可以代替或与式I化合物一起使用。此类桦木脑衍生物可以选自下表1中 示出的那些：
或其药学上可接受的盐。
[0094] 下文是适合本文所述的LAP制剂的另外的桦木脑衍生物。
1(：/^5:111/2计算值 765.5，实测值 766.5(1+1)+。
[0504] 在2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的W02013090664中记 载用于制备桦木脑衍生物包括式（I)和式（II)的化合物的方法，该申请整体并入本文中作 为参考。
[0505] 本发明的药物组合物呈适合肠胃外给药的药物组合物形式。该组合物也可以包括 安全和有效量的其他活性成分，例如抗微生物剂、抗病毒剂、或防腐剂。
[0506] 本领域技术人员会理解用于治疗需要的活性成分的量会根据各种要素改变，包括 治疗的疾病的性质和患者的年龄和疾病，并最终听从主治医生、兽医或健康护理人员安排。
[0507] 本发明的组合物能够使患者更多地免于多剂量方案并减轻在记忆复杂的每天给 药次数和安排中所需的精力。本发明的组合物特别适合以单剂量每月一次、每月两次或每 月三次或以30至365天之间的任何间隔包括每六个月或十二个月给药。
[0508] 有利地，本发明的组合物可以每月给药一次。
[0509] 本发明的组合物可以与其他药物制剂作为多药物治疗方案的组分组合使用。此类 组合可以一个剂量单位给予对象，例如固定剂量组合或可以单独的剂量单位给药。
[0510] 本发明的组合物也可以包装成制品，包含治疗有效量的式（I)化合物或其药学上 可接受的盐；和治疗有效量的一种或多种以下物质：核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录 酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、和整合酶抑制剂。
[0511] 在一种实施方案中，本发明的组合物可以与一种或多种以下的HIV治疗化合物组 合给予对象：dolutegravir、利匹韦林、和/或具有以下结构的化合物：
[0512] 包装材料也可以具有与其上印刷的药物组合物相关的标记和信息。另外，制品可 以包括含有产品信息的手册、报告、布告、小册子、或传单。这种形式的药物信息在制药厂中 称为"包装说明书"。包装说明书可以附于或包括在药物制品中。包装说明书和任何制品标 记提供与药物组合物相关的信息。信息和标记提供由卫生保健专业人员和患者使用的描述 管制机构例如美国食品药物监督机构需要的组成、其剂量和各种其他参数的各种形式的信 息。
[0513] 本发明进一步提供以下实施方案： (a) -种肠胃外药物组合物，其包含有效量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐， 用于对有感染HIV危险的个体长期治疗HIV感染、或预防HIV感染，其中以至少一周的时间 间隔间歇给予所述组合物。 (b) 根据（a)的组合物，其中每两周给予所述组合物一次。 (c) 根据（a)的组合物，其中每个月给予所述组合物一次。 (d) 根据（a)至（c)任一项的组合物，其中选择有效量的式（I)化合物或其药学上可 接受的盐从而在长时间内使对象中式（I)化合物的血浆浓度保持在最大血浆水平(其是导 致明显副作用的血浆水平）和最小血浆水平(其是导致式（I)化合物提供有效治疗或预防 HIV感染的最低血浆水平）之间的水平。 (e) 根据（d)的组合物，其中保持对象的血浆水平为等于或高于约150 ng/ml，特别是 等于或高于约600 ng/ml的水平。 (f) 根据（a)至（e)任一项的组合物，其中皮下或肌肉内给予所述组合物。 (g) 根据（a)至（f)任一项的组合物，其包含上述表面活性剂体系，该表面活性剂体系 包含聚山梨醇酯和/或聚乙烯基吡咯烷酮。 (h) 用于治疗或预防人类HIV感染的方法，包括给予根据以上（a)至（g)任一项的药 物组合物。
[0514] 可以选择给予的式（I)化合物的剂量，其为在本发明中使用的肠胃外组合物中的 化合物（I)的量，从而在长时间内保持对象的化合物（I)的血浆浓度 高于最小血浆水平。上 下文中术语"最小血浆水平"（或C min.)是指最低有效血浆水平，即提供有效预防或治疗HIV 感染的化合物（I)的血浆水平。在HIV从被HIV感染的个体传递至没有被HIV感染的个体 的情况下，这是有效抑制所述传递的最低血浆水平。
[0515] 对象的化合物（I)的血衆水平可以保持在高于约170 ng/ml,约700 ng/ml,或 约1000 ng/ml的最小血浆水平的水平。对象的化合物（I)的血浆水平可以保持高于这些 最小血浆水平，因为药物在较低水平下可能不再有效，从而提高传递HIV感染的危险，并且 对于治疗HIV感染的对象可以是次最优的。化合物（I)的血浆水平可以保持在较高的水平 以避免发生HIV突变，同时保持安全界限。
[0516] 给予化合物（I)的模式的优势为高CmiJK平可以在没有同量高(：_的情况下实现， 其可能减轻与(：_相关的可能的副作用。
[0517] 可以选择给予的有效量的化合物（I)，从而在长时间内保持对象的血浆浓度为最 大血浆水平（或C max)和最小血浆水平（或Cmin)之间的水平。
[0518] 在一些实施方案中，对象的化合物（I)的血浆水平可以保持在化合物（I)的最小 血衆水平（或如上文指定的C min)和较低的最大血衆水平（lower maximum plasma level) (或Cmax)之间，其定义为对应于化合物（I)有疗效的最低血浆水平的水平。化合物（I)有 疗效的最低水平为在抑制HIV在被HIV感染的个体中复制中有效的最低血浆水平，从而HIV 的病毒载量相对低，例如其中病毒载量（以指定体积的血清中的病毒RNA的复制数表示）低 于约200次复制/ml，特别是低于约100次复制/ml，更特别是低于50次复制/ml，尤其是低 于HIV的分析检测限。
[0519] 如上所述，化合物（I)的血浆水平取决于给予的每种肠胃外剂量中活性成分的 量。然而，其还取决于给药频率（即每次给药之间的时间间隔）。两个参数都可以用于引导 血浆水平到需要的值。剂量可以较高，其中给药是较不频繁的。
[0520] 尽管化合物（I)的血浆水平应该保持低于最大值或高于最小值，但它们在相对短 的时间（其可以尽可能短）内可以超过最大值或降低至低于最小值。因此，最大和最小血浆 水平可以表示为某一段时间内的平均血浆水平。
[0521] 在一些实例中，在给药之后不久可能存在小的初始血浆浓度峰值，之后血浆水平 实现稳态。
[0522] 本发明组合物合宜地允许以单位剂型给予式I化合物(或表1中任何化合物)，所 述剂型包括例如每单位剂型约I mg至约1000 mg,约20 mg至约100 mg,约20 mg至约 300 mg,约 25 mg 至约 800 mg,约 25 mg 至约 100 mg,约 100 mg 至约 200 mg,约 200 mg 至约 400 mg,约 100 mg 至约 800 mg,约 100 mg 至约 600 mg,约 100 mg 至约 400 mg,或 约400 mg至约800 mg。在一种实施方案中，单位剂量为约100 mg至约200 mg，其每月一 次给予对象。在一些实施方案中，可以存在初始负荷剂量，其基本上高于之后的维持剂量。 因此，在一种实施方案中，以负荷剂量形式以400 mg至800 mg的量初始给予对象式I化合 物，然后以约20 mg至约300 mg的量的维持剂量的形式给予。在另一实施方案中，可以初 始以800 mg向对象给药，然后以100 mg给药。
[0523] 制剂中式I化合物(或表1中任何化合物）的单位剂量浓度可以选自任何以下范 围：0? 05 - 0? 5 剛，0? 5 - 1 剛，1-5 剛，5-25 剛，25-50 剛，或 50-150 剛。
[0524] 可以基于约I mg/天至约50 mg/天，优选3 mg/天至约30 mg/天计算给予的剂 量。这对应于约7 mg至约350 mg,优选约20 mg至约200 mg的周剂量，或约30 mg至 约1500 mg,优选约90 mg至约900 mg的月剂量。可以容易地通过每日剂量乘以每次给药 之间的天数计算其他给药方案的剂量。
[0525] 可以基于约0? 001mg/kg//天至约I mg/kg/天，优选0? 05mg/kg/天至约0? 5 mg/ kg/天计算给药的剂量。这对应于约0. 5 mg至约500 mg,优选约20 mg至约200 mg的周 剂量，或约30 mg至约1500 mg,优选约90 mg至约900 mg的月剂量。可以容易地通过每 日剂量乘以每次给药之间的天数计算其他给药方案的剂量。
[0526] -旦给药，对象的化合物（I)的血浆水平可以差不多稳定。在血浆水平初始升高 之后，在长时间内可以实现稳态模式。"稳态"是指其中长时间内在对象的血浆中存在的药 物量保持差不多同一水平的状况。然后，化合物（I)的血浆水平可以经时间逐渐降低，并且 当达到最小血浆水平时，则可以给予接下来剂量的化合物（I)。术语"保持差不多同一水平" 不排除血浆浓度可以在可接受范围内小的波动，例如在约30%、约20%、或约10%内。
[0527] 可以通过静脉注射，或优选通过皮下或肌肉内给药给予化合物（I)的肠胃外组合 物。
[0528] 本发明基于活性成分化合物（I)的肠胃外组合物的使用，因此选择适合肠胃外给 药的载体的性质。在大多数情况下，所述载体包括无菌水，不过也可以包括其他成分，例如 用以帮助溶解。可以例如制备可注射溶液或混悬液，其中所述载体包含盐水溶液、葡萄糖溶 液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。此外，所述载体可以含有上述表面活性剂体系，例如聚山 梨醇酯和聚乙二醇。
[0529] 包含本发明的化合物（I)的肠胃外药物组合物为长效的。因此，与常规组合物相 比或与类似于化合物（I)化学结构的其他化合物相比，所述组合物通过长时间间隔给药可 用于治疗或预防HIV感染。本发明的组合物可以间歇给予患者，例如每周一次、每月一次、 每两个月一次、或每三个月一次。在一种实施方案中，本发明的组合物可以较高剂量（例如 800 mg)以"负荷剂量"形式给药一至三个月，同时在开始的一至几个月之后可以降低剂量。
[0530] 因此，本发明组合物和使用该组合物通过皮下（SC)或肌肉内（頂）注射的给药可 以导致患者依从性的药物(药丸）负担或困难明显下降。此外，本发明组合物的此类间歇给 药可能促使以导致预防抗药HIV的出现的适当的依从性保持治疗，并促使保持疗效一段时 间。
[0531] 在实施方案中，式I化合物的制剂是浓度为10 mg/ml至250 mg/ml和注射体积为 最多4 ml (例如2次注射，每次2 ml)的用于大药丸肌肉内或皮下给药的液体混悬液形 式。 实施例
[0532] 下文的实施例进一步描述并示例了在本发明范围内的具体实施方案。提供所述实 施例仅用于示例并非理解为限定，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出很 多变形。
[0533] 通过按照2011年12月16日提交的源自美国临时申请61/576448的PCT公开申 请No. WO W02013090664的教导本领域技术人员可以合成式I化合物，该申请公开了可用 于治疗HIV感染和AIDS的一类化合物。
[0534] Thermo Orion 9110DJWP微电极和Metrohmn 827 pH Meter用于pH测量。Advanced Micro-Osmometer 3320用于同渗溶摩测量。Retsch PM400行星乳机用于湿珠研磨。
[0535] 实施例I:LAP媒介物的制各 将1.0 g聚山梨醇酯80添加至0.5 L容量瓶中。将约100 mL注射用水（WFI)添加至 烧瓶中溶解。将8.5 g Plasdone K29/32与另外的300 mL WFI-起添加至烧瓶中。用搅拌 棒搅拌内容物以溶解。添加磷酸盐缓冲剂：0.11039 g NaH2PO4; 0.27598 g NaH2PO4 = H2O; 和0.22572 g Na2HPO4以及4. 16389 g NaCl作为等渗剂。再次搅拌该混合物以溶解，然后 适量至500 mL。通过0.22测微计Corning过滤器过滤该溶液。所得LAP媒介物为磷酸盐 缓冲剂：〇? 004M NaH2Po4和 0? 006M Na2HPO4中的 I. 7% w/v Plasdone K29/32 和 0? 2% w/v 聚山梨醇酯80。
[0536] 实施例2:均质混悬液组合物 (a) 2. 5mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于皮下注射（SQ)。
[0537] 将17. 5 mg的式⑴化合物添加至带有螺旋盖的透明10 ml无菌小瓶。添加LAP 媒介物(如实施例1中制备的）成7 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述 溶液均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得 标题溶液具有299 mOsm/kg的同渗溶摩和6. 92的pH。将该溶液用于5 mg/kg SQ注射。
[0538](b) 10. 0mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于SC和IM(肌 肉内）注射 将80 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的10 ml无菌小瓶中。添加LAP媒介 物(如实施例1中制备的）成8 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶液 均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标题溶 液具有300 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 25的pH。将该溶液用于5 mg/kg頂注射和20 mg/ kg SQ注射。
[0539] (c) 25.0聛yml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于SC和IM(肌肉 内）注射 将250 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的20 ml无菌小瓶中。添加LAP媒 介物(如实施例1中制备的)成10 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶 液均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标 题溶液具有323 111〇观/1^的同渗溶摩和7.68的？11。将该溶液用于2.5 11^/1^頂注射和 2. 5 mg/kg SQ 注射。
[0540] (d) 40.Omg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的均质溶液用于IM注射 将160 mg式（I)化合物添加至带有螺旋盖的透明的5 ml无菌小瓶中。添加LAP媒介 物(如实施例1中制备的）成4 g重量。使用手持型Polytron PT1200F均质器将所述溶液 均化1-2分钟，其中速度从低提高至接近最大。然后在环境室温下搅拌该溶液。所得标题 溶液具有329 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 87的pH。将该溶液用于20 mg/kg頂注射。
[0541] 实施例3:湿珠研磨制剂 (a)在LAP媒介物中式I化合物的湿珠研磨储存混悬液的制备将500 mg的式I化合物称量到50mL研磨容器中。将式I化合物添加至带有螺旋盖的 透明10 ml无菌小瓶中。添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的）至10 g重量，从而 获得100 mg/ml混悬液。以4x混悬液体积添加珠并用安全胶带密封研磨容器。以15分钟 间隔使用行星研磨机PM400以250 rpm开始研磨3小时。在3小时后，在环境室温下将所 述研磨容器放入行星研磨机中过夜。使用25 mm Easy pressure Syringe Filter Holder (筛尺寸：149微米）过滤所述珠。收集乳状混悬液并用搅拌棒搅拌以消泡。所得湿珠研磨 的（WBM)混悬液具有303 mOsm/kg的同渗溶摩和7. 2的pH。将该溶液用于制备以下 的WBM 混悬液。
[0542] (b) 10. 0mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的WBM混悬液用于IM注射 将0. 426 g的实施例3 (a)的WBM混悬液添加至带有螺旋盖的透明5 ml无菌小瓶中。 添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的)至2 g的重量。将内容物涡旋混合。所得标题 溶液具有6. 87的pH。将该溶液用于5 mg/kg頂注射。
[0543] (c) 2. 5mg/ml的在LAP媒介物中的式I化合物的WBM混悬液用于SQ注射 将0.266 g的实施例3 (a)的WBM混悬液添加至带有螺旋盖的透明10 ml无菌小瓶中。 添加所述LAP媒介物(如实施例1中制备的)至5 g的重量。将内容物涡旋混合。所得标题 溶液具有6. 78的pH。将该溶液用于5 mg/kg SQ注射。
[0544] 以5和20 mg/kg剂量在Sprague-Dawley大鼠SQ和IM中进行注射，测量T1/2, Cmax, Tmax，和AUC。结果示于表2和图1中。在图1中，人蛋白调节成IC 9tl = 4.31 ng/mL; y-轴 为LAP浓度平均值（每个頂/SQ路径n=3) ; T1/2 IV = 3. 4小时；和AUCch24 IV = 2. 96 hr* y g/mL〇
[0545] 以5和20 mg/kg剂量在Beagle狗SQ和頂中进行注射，测量T1/2，Cmax，Tmax，和 AUC。结果示于表3和图2中。在图2中，人蛋白调节成IC 9tl = 4.31 ng/mL; y-轴为LAP 浓度平均值（每个頂/^路径11=3);1'1/21￥ = 6.9小时；和4此(|_241￥ = 4.15 111'*以/ mL〇
[0546]实施例4:用于大鼠LAP研究的实骀步骤： 对于一种制剂，如果需要>1 y m的粒度（D5tl)，将该药物(式I化合物)直接悬浮到含水 缓冲溶液中，或首先通过旋风研磨（air milling)研磨成更需要的粒度，然后通过混悬液进 行。在此类情况下，通过称量药物和缓冲溶液组分到合适的容器中然后添加水制备所述混 悬液用于注射。然后涡旋该混合物直到形成均匀混悬液而没有可见的团聚体。然后将另外 的注射用水添加至目标体积。或者，如果需要〈1 Um的粒度（D5tl),如上所述首先将药物悬 浮到所述缓冲溶液中，然后对其施以珠磨法或微流化法从而使粒度降低至亚微细粒范围。 然后通过Y-辐射以25 kGy的最小剂量对制备的混悬液施以最终灭菌。
[0547] 对于第二种制剂，将药物（式I化合物）和所选的封装聚合物共溶解在合适的有机 溶剂中，其中所述有机溶剂满足以下标准：a)对于式I化合物和所选聚合物具有良好的溶 解度，b)不与水混溶；c)具有低沸点，因此具有良好的挥发性。合适的有机溶剂为；例如， 二氯甲烷(该实施例中所用的)、氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯等。然后，以1:2至1:100的体积 比将该溶液与含〇. 1-10% (w/v)表面活性剂的水混合以形成均质乳液，所述表面活性剂选 自聚乙烯醇（PVA -在该实施例中使用的1% PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、泊洛沙姆、聚 山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯等。然后对所述乳液施以真空蒸发 以完全除去挥发性有机溶剂，例如在旋转蒸发仪中。然后，将所述均匀悬浮液离心，用水洗 涤所得球粒用于注射3次以除去所述表面活性剂。然后，在合适的容器中通过注射用水重 新悬浮经洗涤的球粒，然后冻干成封装式I化合物的粉状微粒。然后，最后通过Y-辐射在 干冰上以25 kGy的最小剂量对所述微粒施以最终灭菌。
[0548] 微粒 A:(药物：Resomer 752S 1:1) 微粒 B:(药物：Resomer 752S 1:2)〇
[0549] 在研宄当天，通过涡旋将微粒A (式I化合物：Resomer 752S 1:1)和B (式I化 合物：Resomer 752S 1:2)分别与0. 912和0. 945 ml媒介物混合直到获得可见的均质悬 浮液而没有大团聚体。已经将药物混悬液配制成均匀的I ml混悬液并通过涡旋再悬浮直 到获得可见的均质混悬液而没有大团聚体。计量每种制剂三只雄性Crl :CD大鼠并取样用 于给予式I化合物的肌肉内路径。以20 mg/kg的单次剂量和以0.5 ml/kg的剂量体积给 予式I的化合物的肌肉内剂量。在剂量给药后0.5，1，2，4，6，8，12，和24小时和最 多1680小时收集血样样品。对于给药后的每个时间点，通过tail-snip法收集约0.1 ml 血液样品，在_70°C下立即冷冻并储存，直到分析。然后使用基于蛋白沉淀的方法然后使用 LC-MS/MS分析分析大鼠血液样品的式I化合物的浓度。该实施例的结果在表4中示出并在 图3中绘图。
【主权项】
1. 一种LAP药物组合物，其包含：表1化合物或其药学上可接受的盐。2. -种LAP药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐3. -种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。4. 一种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物5. -种用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 至少一种桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物。6. -种用于预防患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对该人类给予包含 式I化合物或其药学上可接受的盐的LAP药物组合物7. 根据权利要求2的药物组合物，其还包含表面活性剂体系。8. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0. 1% (w/v)至约 3% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。9. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0. 2% (w/v)至约 0.4% (w/v)表面活性剂的量的表面活性剂。10. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约0.4% (w/v)的表 面活性剂。11. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含选自聚氧乙烯脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯（SPAN)、聚乙氧基化蓖麻油和其衍 生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、和聚乙烯醇的表面活性剂。12. 根据权利要求11的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含聚山梨醇酯80的表 面活性剂。13. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含选自聚乙二醇类、羧 甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤 维素、多糖、透明质酸、聚乙烯醇（PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)的稳定剂。14. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含聚乙二醇的稳定 剂。15. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含PEG-3350的稳定 剂。16. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约1% (w/v)至约 5% (w/v)稳定剂的量的稳定剂。17. 根据权利要求16的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约2% (w/v)稳定 剂。18. 根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含缓冲盐。19. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含磷酸盐缓冲盐水的 缓冲盐.19. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述表面活性剂体系包含约IOmM浓度的缓冲 盐。20. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物在封装到微粒中和与表面活性剂体 系合并之前为结晶形式。21. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为非晶微粒形式。22. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μ m至约100 μ m的尺寸。23. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.1 ym至约5 μL?的尺寸。24. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物封装在聚合物中。25. 根据权利要求24的药物组合物，其中式I化合物封装在包含聚（乳酸-共-乙醇 酸）的聚合物中。26. 根据权利要求4的方法，其中以约每周至约每三个月的给药方案对所述人类给予 包含式I化合物的LAP药物组合物。27. 根据权利要求26的方法，其中以约每周至约每两个月的给药方案对所述人类给予 包含式I化合物的LAP药物组合物。28. 根据权利要求26的方法，其中以按月给药方案对所述人类给予包含式I化合物的 LAP药物组合物。29. -种LAP药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物，所述另外的化合物选自dolutegravir、利托那韦、利匹韦 林、和具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐30. -种用于治疗患有HIV感染的人类的HIV感染的方法，其包括：对所述人类给予包 含式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的化合物的LAP药物组合物所述另外的化合物选自do Iut egrav ir、利托那韦、利匹韦林、和具有以下结构的化合物31. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μπι至约100 μπι的尺寸，其中所述微粒包含基本上相同的尺寸。32. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0.05 μπι至约100 μπι的尺寸，其中所述微粒包含两种或更多种基本上不同的粒 度，其在向对象给药之后提供或早或晚释放并导致其中不同的吸收动力学。33. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0. 05 μπι至约0. 5 μπι的尺寸。34. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约0. 5 μπι至约5 μπι的尺寸。35. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约5 μπι至约25 μπι的尺寸。36. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物为微粒形式，其中式I化合物的微 粒为约25 μ m至约100 μ m的尺寸。37. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约20 mg至约100 mg的量存在。38. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约100 mg至约200 mg的量存 在。39. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约200 mg至约400 mg的量存 在。40. 根据权利要求2的药物组合物，其中式I化合物以约400 mg至约800 mg的量存 在。41. 根据权利要求4的方法，其中所述式I化合物以400 mg至800 mg的量作为负荷剂 量向对象初始给药，然后之后以约20 mg至约300 mg的量作为维持剂量给药。42. 根据权利要求4的方法，其中仅在向所述对象进行包含一般接受的抗逆转录病毒 方案的给药治疗之后对所述对象给予包含式I化合物的LAP组合物。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗或预防人类免疫缺损病毒(HIV)感染的桦木脑衍生物或其药学上可接受的盐的长效药物组合物。
【IPC分类】C07C69/74, A61P31/18, A61K31/568, C07J63/00
【公开号】CN104902905
【申请号】CN201380065306
【发明人】S.蔡, B.A.约翰斯, A.斯帕尔滕斯泰因
【申请人】葛兰素史克有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月14日
【公告号】CA2893959A1, EP2931285A1, US20150313917, WO2014093941A1
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