用于根治性治疗或姑息性治疗前列腺癌的磷雌酚的制作方法
用于根治性治疗或姑息性治疗前列腺癌的磷雌酚的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及磷雌酷（Fosfestrol) (diethylstilbestrol diphosphate，二磷酸己 稀雌酷）在根治性治疗（curative treatment)或姑息性治疗（palliative treatment)雄 性哺乳动物的前列腺癌中的用途，所述治疗包括以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。
[0002] 本发明还提供了含有至少500mg磷雌酷的口服剂量单元（oral dosage unit)。
【背景技术】
[0003] 在西方国家，癌症仍然是死亡的主要原因。无论是男性还是女性。由于对新的药 物和治疗方法的不断研宄，近年来，患有不同类型癌症的人群的平均寿命已得到稳步提高。 尽管如此，仍需要更好的药物和增强的治疗方法。
[0004] 本质上，内分泌治疗补充、阻断或去除激素。为了减慢或阻止某些癌症（如前列 腺癌）的生长，合成的激素或其他药物可能会阻断机体的天然激素。有时需要进行手术来 去除产生某激素的腺体。内分泌疗法也称为激素的疗法（hormonal therapy)、激素疗法 (hormone therapy)和激素治疗（hormone treatment) 〇
[0005] 前列腺癌的DES疗法
[0006] 已经在癌症的治疗中使用的药物是己稀雌酷（diethylstilbestrol，DES)。DES是 一种在1938年被首次合成的人工合成的非留体类雌激素，它被设计用于实现睾丸素的去 势水平（castrate levels)。雄激素促使前列腺癌的生长，通过外科手术去势来去除雄激素 是前列腺癌治疗中的第一种雄激素阻断疗法。通过抑制睾丸产生雄激素，DES被开发用于 实现化学去势。
[0007] 然而，由于与血栓栓塞毒性相关联，口服给药DES在前列腺癌的治疗中的作用已 经受到限制。当口服给药雌激素，例如像DES，它们会受到肠和肝脏的首过效应（first-pass effect)，导致在肝脏中促进凝血蛋白如纤维蛋白原的合成的高激素浓度。
[0008] 与癌症不相关的死亡，主要是心血管根源的，接受每天口服5mgDES的患有前 列腺癌的患者增加了 36% (ByarDP:Proceedings:The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer(1973)32:1126-30)。评估较低剂量DES的其他研宄报道了与用5mg剂量获得的对 睾丸素抑制的类似的功效和可接受的血栓栓塞毒性。这使得采用每天3mg作为最常用的用 于治疗前列腺癌的DES口服剂量。然而，血栓栓塞毒性仍然是一个问题。
[0009] 当1984年由Leuprolide研宄组进行的比较3mg的DES和亮丙瑞林（Leuprolide) 在转移性前列腺癌中的疗效和安全性的研宄被发表时，作为前列腺癌的一线疗法的 DES被代替。该研宄显示了亮丙瑞林具有相似的治疗效果，但大大改善了安全性特征 (The Leuprolide Study Group (1984)Leuprolide versus diethyIstilbestroI for metastatic prostate cancer. N Engl J Med ；311 (20):1281-6)〇
[0010] 为了克服在肝脏中高浓度的DES的缺陷，最近的专利申请寻求了 DES的给 药方法，通过经皮给药 DES (US20030147936A1)或颊给药（buccal administration) DES (US2011189288A1)，从而避免了肠酶和肝脏的首过代谢效应。两个申请人都声称通过绕 过肝脏，DES可以被安全地给药。
[0011] 在第一个专利申请中，通过放置在前列腺附近的控制释放的植入物实现安全给 药，且在较长的一段时间内该植入物在目标区域附近释放未指定的微量DES。从该申请公开 的内容中不能获得血浆浓度的数据，但它们肯定不会很高。
[0012] 在第二个专利申请中，在肠和肝脏中的首过代谢通过颊给药和DES的吸附被绕开 了。检测了血浆中DES的平均水平为ling DES/ml，不会诱发血栓栓塞活化剂（纤维蛋白 原）。
[0013]磷雌酚疗法
[0014] 关于DES的心血管副作用的上述问题导致了不易于肠和肝脏首过效应的基于DES 的制剂的发展。
[0015] GB732286描述了磷雌酚（二磷酸己烯雌酚）的合成。磷雌酚被开发为DES的前 药来实现睾丸素生成的安全抑制，而不引起游离的DES引起的血栓栓塞的副作用。加入磷 酸基团来失活DES，从而规避肠和肝脏的首过效应并降低游离的DES的循环水平。磷雌酚 本身被认为是没有活性的，且已知前列腺癌细胞已经增加了前列腺酸性磷酸酶（PAP)的表 达。据认为，PAP会除去磷酸基团并在其作用的附近释放DES。
[0016] 考虑到雌激素对睾丸素减少的效果，200mg磷雌酚的口服剂量被认为与3mg DES 的口服剂量是等效的，产生了类似的雌激素的副作用。
[0017] 20世纪50年代，磷雌酚被引入并以Honvan?的名称销售，并已在前列腺癌的治 疗中成功应用多年。然而，由于磷雌酚是DES的前药且DES与不确定的副作用相关联，与 DES被亮丙瑞林疗法代替的相同时间，作为一线疗法，磷雌酚也被代替了。
[0018] Hartley-Asp等（Diethylstilbestrol induces metaphase arrest and inhibits microtubule assembly, Mutation Research, 143 (1985) 231-235)研宄了 DES 对 DU-145 前 列腺癌细胞的作用。他们示出了通过抑制微管的形成，DES在前列腺癌细胞中的细胞毒性 作用。
[0019] Oelschliiger等（New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol，Urol. Int. 43(1988)，15-21)已经表明，磷雌酚及其单磷酸盐在静脉内给药（每天I.5g，给药10 天）后，在循环血液中以很少的量仅存在很短的时间，而在口服给药（360mg)后，在血浆中 即使少量的磷酸盐也不能被检测到。根据作者的观点，对磷雌酚及其代谢物的血浆水平的 最重要的影响归功于肝脏的提取功能。己烯雌酚缀合物进入肠肝循环，从而形成超过24小 时可用的DES的可能来源。
[0020] Schulz 等（Evaluation of the Cytotoxic Activity of Diethylstilbestrol and Its Mono-and Diphosphate towards Prostatic Carcinoma Cells，Cancer Resl988; 48:2867-2870)示出了高达lOOng/ml的DES浓度并不影响前列腺癌细胞的生长，而诱导某 些细胞毒性效应的DES的最小浓度是I μg/ml。然而如之前所述，为了通过DES或磷雌酚的 给药获得如此高的血浆浓度，通常与不可接受的毒性作用相关联。
[0021] 使用静脉注射磷雌酷的最先进的研宄由Kattan等发表（High dose fosfestrol in phase I-II-trial for the treatment of hormone-resistant prostatic adenocarcinoma，Bull. Cancer 80(1993)，248-54) D 16 例激素难治性前列腺癌（HRPC)患 者按照两个进度表通过持续输注大剂量磷雌酚进行治疗：1〇例患者被列入从每日I. 5g到 每日4. 5g持续7-10天的每日递增剂量的I期临床试验。其他六例患者均统一以4g/天治 疗3. 5小时并持续5天。每种方案的患者均接受300mg/天的口服磷雌酚和200mg/天的水 杨酸。在这些患者中15例是可评价的，因为一例患者在第3天死于肿瘤进展并发血管内凝 血病。有四个受试者稳定性持续2至10个月。观察到了其他五例患者的疼痛的主观改善。 在8例患者中有超过50 %的PSA减少。
[0022] Orlando 等(Low-dose continuous oral fosfestrol is highly active in'hormone-refractory'prostate cancer, Annals of Oncology 11 (2000)，177-181)描 述了在多2种用磷雌酚治疗的激素的治疗后（包括外科手术或化学睾丸切除术和3个之前 的治疗线的中值）38例前列腺癌患者的疾病进展的证据的研宄的结果。磷雌酚口服的初始 剂量为IOOmg每次，每日3次，持续给药，直至进行性疾病或过度毒性的出现。在磷雌酚开 始之前，所有正在进行的激素或细胞毒性的疗法被终止。在少数病人中有单个PSA 上升，随 后是初始响应，给药双倍剂量的磷雌酚。用初始剂量的治疗再次继续直至进行性疾病（定 义为两个连续上升的PSA超过最低实现值）或过度毒性出现。作者的结论是在他们的系列 中出现的活跃度进一步权证了在此方案中磷雌酚作为单药以及联合治疗的前瞻性评估，因 为在反应、生存和症状改善以及毒性、成本和易给药性方面，与很多为激素难治性前列腺癌 患者设计的其他方案相比，它是比较有利的。
【发明内容】
[0023] 本发明的发明人发现，磷雌酚（二磷酸己烯雌酚），如果以至少1000 mg的高的日用 量进行口服给药，可以有效地应用于前列腺癌的治疗中，特别是应用于最初依赖性的前列 腺癌的激素抵抗性的亚型的治疗中。
[0024]出乎意料的是，本发明的发明人发现，磷雌酚，当以如此高的口服剂量给药时，不 会产生严重的副作用，如血栓栓塞毒性或甚至死亡。
[0025] 不希望受理论的束缚，假设已经在过去观察到的高水平口服给药的DES(~3毫克 每日）的毒性作用，不是由DES本身引起的，而是由氧化的DES代谢物引起的。
[0026] 当DES被口服给药时，它受到强烈的肠和肝脏的代谢。口服给药的DES的代谢作 用通过氧化、随后的缀合或通过直接缀合而发生。主要的氧化反应是芳环的羟基化，以及在 乙基基团处，随后的缀合。另外，已经观察到了己二烯的形成。所形成的缀合物是硫酸盐， 或葡糖苷酸或两者的组合。
[0027] 本发明的发明人认为：与口服给药DES相比，口服给药磷雌酚较不易于被氧化。因 此，口服给药磷雌酚可以实现与口服给药DES相同的DES血浆水平，但是氧化的DES代谢物 的水平则实质上更低，因此具有显著更小的毒性副作用。
[0028] 此外，高剂量使用口服给药磷雌酚治疗前列腺癌比高剂量的同一物质的静脉注射 给药更有优势。更特别地，在静脉注射磷雌酚给药停止后，DES的血浆水平往往会急剧下降， 而在口服给药磷雌酚时并不会出现这样的情况。本发明的发明人认为，这种优势是由如下 事实引起的：口服给药的磷雌酚被代谢且形成的代谢物中的一种或多种充当用于药物活性 成分即DES的"蓄水池"，而且与静脉注射给药磷雌酚相比，它们更多地逐渐转化为DES。
[0029] 本发明还涉及含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。
【具体实施方式】
[0030] 本发明的第一个方面涉及用于根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺 癌的方法中的磷雌酚（二磷酸己烯雌酚），所述方法包括以至少1000 mg的日剂量口服给药 磷雌酚。
[0031] 本文中所用的术语"磷雌酚"是指两个羟基基团均被磷酸化的己烯雌酚部分。术 语"磷雌酚"还包括药学上可接受的磷雌酚的盐。
[0032] 本文中所用的术语"药学上可接受的盐"是指安全且有效地在哺乳动物中使用， 并且具有所需的生物活性的本发明的化合物的盐。关于药物化合物的药学上可接受的盐 的抗衡离子的描述可以参见 P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (Eds.) ,Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH(2002)〇
[0033] 在本发明的DES磷酸盐中的己烯雌酚部分可以是反式形式或顺式形式。当然，也 可使用反式和顺式形式的混合物。
[0034] 本文中所用的术语"癌症"是指涉及不受调节的细胞生长的恶性新生物。在癌症 中，细胞分裂和生长无法控制，形成恶性肿瘤，并侵入机体的附近组织。
[0035] 本文中所用的术语"根治性治疗"是指旨在治愈疾病或改善与疾病相关的症状的 治疗。
[0036] 本文中所用的术语"姑息性治疗"是指并不旨在治愈疾病而是提供缓解的治疗或 疗法。
[0037] 本文中所用的术语"口服"，除非另外指出，是"每次口服（per oral)"的同义词。
[0038] 本文中所用的术语"剂量"是指给药于哺乳动物的药物活性物质的量。因此，术语 "剂量"并不包括被给药的"剂量单元"的任何载体或其它药学上可接受的赋形剂的部分。
[0039] 在本文件及其权利要求中，动词"包括"及其变形被用于以其非限制性意义来表示 该词后面的项目都被包括在内，但并不排除未具体提及的项目。另外，通过不定冠词"一个 (a) "或"一个（an) "限定的元件并不排除一个以上的元件的存在的可能性，除非上下文明 确要求有一个且仅有一个元件。因此不定冠词"一个（a)"或"一个（an)"通常是指"至少 一个
[0040] 激素依赖性癌症是指在特定激素的存在下生长更快的那类癌症。这种类型的癌症 通常用激素疗法进行治疗。激素疗法涉及阻断体内这些激素的生成或作用。因此，激素疗 法实际上是抗激素疗法。前列腺癌通常是激素依赖性癌症，并且可以通过本发明的方法进 行治疗。
[0041] 就激素依赖性前列腺癌来说，雄激素阻断疗法（如睾丸切除术，用LHRH类似物或 LHRH拮抗剂治疗）被用作一线治疗以减少雄激素的生成，特别是睾丸素，从而停止或限制 前列腺癌的生长。雄激素是前列腺肿瘤生长的关键驱动因素。雄激素阻断疗法降低了雄激 素的血浆水平，从而减少了前列腺肿瘤的生长潜力。雄激素阻断疗法在一定时期的时间内 是有效的，然而所有的前列腺肿瘤最终都会变得对这种治疗方法有抵抗力。在雄激素阻断 疗法失败后，用抗雄激素的次级激素治疗被用于减缓前列腺肿瘤的生长。
[0042] 在曝于激素疗法一定时间后，前列腺癌通常获得无需激素而进行生长的能力，并 因此被称为"激素-非依赖性"。一旦这些癌症变为激素-非依赖性，通常将治疗转换为化 学疗法。
[0043] 激素-非依赖性前列腺癌也称为激素难治性或去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer)。在下文中这些术语可互换使用，并被认为具 有'去势抵抗性前列腺癌'的含义。如今，术语"去势抵抗性"已经取代"激素难治性"，因为 虽然这些前列腺癌不再响应于去势治疗（降低可用的雄激素/睾丸素），但仍显示出对用于 雄激素受体激活的激素的一些依赖性。
[0044] 本发明包括激素-依赖性癌症和激素-非依赖性癌症的治疗。本发明的方法特别 适用于激素-非依赖性癌症的治疗，特别适用于在用激素疗法治疗激素依赖性癌症之后发 展的激素-非依赖性癌症的治疗。
[0045] 本发明的治疗方法有利地适用于治疗不会响应于用抗雄激素或17 a羟化酶/ C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂进行治疗的前列腺癌，尤其是不会响应于用17 a羟化 酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂进行治疗的前列腺癌，更加特别的是不会响应于用 阿比特龙（Abiraterone)进行治疗的前列腺癌。本发明的方法特别适合于在用抗雄激素或 17 a羟化酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂，特别是阿比特龙治疗激素-依赖性前列 腺癌之后发展的激素-非依赖性前列腺癌的治疗。
[0046] 如本文前面所述，在本发明的上下文中磷雌酚还包括磷雌酚的药学上可接受的 盐。药学上可接受的盐包括由碱金属如钠、锂、钾、以及碱土金属如钙和镁的阳离子形成的 那些盐。
[0047] 在优选的实施方式中，磷雌酚是碱金属盐，特别是钠盐和/或钾盐。更优选地，磷 雌酚是钾盐形式。
[0048] 本发明的治疗方法可用于治疗多种哺乳动物，如人、马、牛等。本发明的方法特别 适合于人的治疗。
[0049] 磷雌酚的剂量可以根据具体情况和患者接受的治疗而变化。化合物的治疗有效剂 量可以被提供为在将产生临床显著结果的长期治疗方案中的重复剂量。
[0050] 化合物的实际剂量将随因素发生变化，这些因素例如疾病征兆和受试者的特定状 态例如年龄、尺寸、适应度、症状程度、易感因素等，以及其他因素例如时间和给药途径，同 时施用的其它药物或治疗。剂量方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。
[0051] 典型地，本发明的方法包括以至少lOOOmg，更优选1000-4500mg，最优选 1000-2000mg的日口服用量给药磷雌酚。
[0052] 以不同的方式表达，优选地，以每kg体重至少12. 5mg，更优选以每kg体重 12. 5-60mg，最优选以每kg体重12. 5-27mg的日用量口服给药磷雌酚。
[0053] 本发明方法的治疗的持续时间一般超过7天。更具体地，本发明的方法具有至少 14天，特别是至少28天的持续时间。
[0054] 上述日用量可以每日一次进行给药，也可以在或多或少的定期时间内以两次或多 次单独的剂量的形式进行给药。根据特别优选的实施方式，本发明的治疗方法包括每天至 少两次剂量进行口服给药，更优选每天每次至少200mg磷雌酚的两次剂量，甚至更优选地， 包括以每天至少200mg磷雌酚的至少3次剂量进行口服给药。
[0055] 本发明的另一个方面涉及含有至少500mg，优选至少800mg和最优选至少1000 mg 磷雌酚的口服剂量单元。
[0056] 本发明的口 服剂量单元可以有利地应用在如本文之前所定义的前列腺癌的根治 性治疗或姑息性治疗中。
[0057] 口服剂量单元优选选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂和粉剂和液体组成的组中。甚至更 优选的是，口服剂量单元为片剂或胶囊剂。
[0058] 口服剂量单元通常具有0? 5-2. 0g，更优选0? 75-1. 5g，最优选0? 8-1. 2g之间的重 量。在另一种实施方式中，口服剂量单元含有20-80重量％之间的药学上可接受的赋形剂。 药学上可接受的赋形剂适于选自着色剂、调味剂或掩味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解 剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂（gl idants)、增塑剂、防腐剂、甜味剂和它们的组合。
[0059]所述崩解剂有利地选自由乳糖、无水乳糖、交联聚乙稀吡略烧酮（crospovidone)、 交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠（sodium starch glycolate)、轻丙基纤维素、波拉 克林钾（polacrilin potassium)、预胶化淀粉（pregelatinized starch)、微晶纤维素和它 们的组合组成的组中。在优选的实施方式中，口服剂量单元含有至多7重量％，优选2-5重 量％的崩解剂。
[0060] 本发明的剂量单元可适当地采取压缩片剂的形状。这样的片剂可以适当地包括不 同组合物的两层或更多层，例如在包裹于涂层中之前，含有本文所定义的磷雌酚的核心。
[0061] 在压片机中可以方便地生产本发明的剂量单元。为了能够从模具中容易地除去 片剂，剂量单元一般含有0.2-4. 0重量％之间的润滑剂或滑动剂（gliding agent)。优选 地，润滑剂或滑动剂选自由滑石、硬脂酰富马酸钠（sodium stearyl fumarate)、硬脂酸 镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油、聚乙二醇、淀粉、无水胶态二氧化硅（anhydrous colloidal silica)和它们的组合组成的组中。
[0062] 以下实施例旨在进一步说明本发明和一些优选的实施方式，并不限制其范围。
[0063] 实施例
[0064] 实施例1
[0065] 对DES和磷雌酚在激素-依赖性（LNCaP)和激素-非依赖性（DU-145)前列腺癌 细胞系中的体外直接细胞毒性进行了试验。
[0066] 在37°C、5% CO2和湿润条件下，在含有10% (v/v)热灭活的胎牛血清（FBS)和2mM L-谷氨酰胺（生长培养基）的RPMI1640中体外培养细胞。收获细胞，洗涤，在生长培养基 中重悬并计数。在测定培养基（RPMI 1640+1% (v/v)热灭活的FBS+和2mM L-谷氨酰胺） 中重悬细胞，使得DU-145细胞为0. 5 X IO5个细胞/毫升，LNCaP细胞为IX 10 5个细胞/毫 升，并接种到96孔测定板（Corning，黑色壁板）中，且50 y 1/孔等份。
[0067] 在加入化合物之前，在37°C、5%潮湿的0)2中0/N孵育板。将DES溶解于100% DMSO中，储液浓度（stock concentration)为60mM。将磷雌酷溶于无菌水中，储液浓度为 60mM。随后将所有化合物的储液进行连续稀释。细胞在其中暴露的终浓度为：300、150、75、 37. 5、18. 75、9. 4、4. 7、2. 3、1.2 和 0.6 yM。阳性对照为泰索帝（Taxotere)。在 100% DSMO 中稀释泰索帝至储液浓度为ImM。储液被连续稀释且细胞在其中暴露的终浓度为：1000、 333. 3、111. 1、37. 0、12. 3、4. 1、1. 4、0. 5 和 0? 2nM。
[0068] 在加入化合物后，将板在37 °C、5 %湿润的CO2下孵育72小时。用Cell TiterBlue?(Promega)法评估细胞的生存能力。在每个测试/空白孔中加入IOyl的 Cell Titer Blue?试剂。在分析前，将板在37°C、5%湿润的CO2下孵育3小时。用Flex II站读板（Flex II station plate reader)进行焚光测定。激发波长为570nm，发射波长 为600nm，切断波长为590nm。原始数据通过GraphPad Prism处理以计算平均值、标准偏差 和IC5。值。
[0069] 得到的结果如表1所示。
[0070] 表 1
[0071]
[0072] 结论：这些结果表明，在LNCaP和DU-145前列腺癌细胞中，DES和磷雌酚都是有细 胞毒性的。
[0073] 实施例2
[0074] 通过如下所述的直接压制来制备Ikg的一批500mg的磷雌酷片剂。
[0075] 磷雌酚和赋形剂首先过0.85mm筛。接着，在V型混合机中将500g磷雌酚四钠 (fosfestrol tetrasodium)与 435g 娃化微晶纤维素（silicified Microcrystalline Cellulose，Prosolv smcc 90?)和 50g 交联幾甲基纤维素纳（Ac-di-Sol?)混合 20 分钟。 向混合物中加入15g硬脂酸镁并继续混合5分钟。
[0076] 使用椭圆形冲压机（punches)，在Korsch EKO上制备每片1000 mg的片剂。
[0077] 实施例3
[0078] 对化疗和激素抵抗性前列腺癌患者进行患者研宄以探索大剂量口服磷雌酚进行 治疗的效果。
[0079] 研宄中包括11例患者，且所有患者均经历了至少2种前治疗（主要是泰索帝和雌 莫司汀（Estramustine))，最多的经历了 4种前治疗。
[0080] 患者口服磷雌酚进行治疗，每天3次，每次360mg，共治疗4周。每天总的磷雌酚的 剂量为l〇80mg。在高剂量的口服磷雌酚疗法期间均停止所有其他的治疗。
[0081] PSA下降用于衡量客观反应。在高剂量口服磷雌酚治疗期间，72%的患者表现为 >50%的PSA下降。此外，54%的患者经历了 >80%的PSA下降。
[0082] 治疗伴有轻微的毒性且没有发现血栓栓塞的副作用。
[0083] 结论：该研宄表明，对经过严重预治疗的化疗和激素抵抗性前列腺癌患者使用高 剂量的口服磷雌酚是有效和安全的。
【主权项】
1. 用于根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺癌的方法中的磷雌酚（二磷 酸己烯雌酚），所述方法包括以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。2. 根据权利要求1所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括以1000-4500mg的 日用量口服给药磷雌酚。3. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括在最 少7天的期间内以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。4. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括以每 kg体重至少12. 5mg的用量口服给药磷雌酚。5. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括每天 至少两次口服给药磷雌酚。6. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述前列腺癌为去 势抵抗性前列腺癌。7. 根据权利要求6所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述去势抵抗性前列腺癌在用 抗雄激素或17a羟化酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂治疗激素-依赖性前列腺癌 之后发展而成。8. 根据权利要求7所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述去势抵抗性前列腺癌在用 阿比特龙治疗激素-依赖性前列腺癌之后发展而成。9. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述哺乳动物为人。10. 含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。11. 根据权利要求10所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量单元为片剂或胶囊剂。12. 根据权利要求10或11所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量单元具有 0? 5-2.Og的重量。13. 根据权利要求10-12中任意一项所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量含有 20-80重量％的药学上可接受的赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及磷雌酚(二磷酸己烯雌酚)在根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺癌的方法中的应用，所述方法包括以至少1000mg的日剂量口服给药磷雌酚。本发明的发明人发现，当以非常高的口服剂量给药磷雌酚时，在前列腺癌，特别是激素抵抗性前列腺癌的治疗中是有效的，而且不会产生严重的副作用，如血栓栓塞毒性或死亡。本发明进一步提供了含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。
【IPC分类】A61K31/6615, A61P35/00
【公开号】CN104902907
【申请号】CN201380063608
【发明人】J·J·普拉特尤维, M·德布里
【申请人】变色蜥制药公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月14日
【公告号】CA2888161A1, EP2906224A1, US20150283155, WO2014060347A1
【技术领域】
[0001]本发明涉及磷雌酷（Fosfestrol) (diethylstilbestrol diphosphate，二磷酸己 稀雌酷）在根治性治疗（curative treatment)或姑息性治疗（palliative treatment)雄 性哺乳动物的前列腺癌中的用途，所述治疗包括以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。
[0002] 本发明还提供了含有至少500mg磷雌酷的口服剂量单元（oral dosage unit)。
【背景技术】
[0003] 在西方国家，癌症仍然是死亡的主要原因。无论是男性还是女性。由于对新的药 物和治疗方法的不断研宄，近年来，患有不同类型癌症的人群的平均寿命已得到稳步提高。 尽管如此，仍需要更好的药物和增强的治疗方法。
[0004] 本质上，内分泌治疗补充、阻断或去除激素。为了减慢或阻止某些癌症（如前列 腺癌）的生长，合成的激素或其他药物可能会阻断机体的天然激素。有时需要进行手术来 去除产生某激素的腺体。内分泌疗法也称为激素的疗法（hormonal therapy)、激素疗法 (hormone therapy)和激素治疗（hormone treatment) 〇
[0005] 前列腺癌的DES疗法
[0006] 已经在癌症的治疗中使用的药物是己稀雌酷（diethylstilbestrol，DES)。DES是 一种在1938年被首次合成的人工合成的非留体类雌激素，它被设计用于实现睾丸素的去 势水平（castrate levels)。雄激素促使前列腺癌的生长，通过外科手术去势来去除雄激素 是前列腺癌治疗中的第一种雄激素阻断疗法。通过抑制睾丸产生雄激素，DES被开发用于 实现化学去势。
[0007] 然而，由于与血栓栓塞毒性相关联，口服给药DES在前列腺癌的治疗中的作用已 经受到限制。当口服给药雌激素，例如像DES，它们会受到肠和肝脏的首过效应（first-pass effect)，导致在肝脏中促进凝血蛋白如纤维蛋白原的合成的高激素浓度。
[0008] 与癌症不相关的死亡，主要是心血管根源的，接受每天口服5mgDES的患有前 列腺癌的患者增加了 36% (ByarDP:Proceedings:The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer(1973)32:1126-30)。评估较低剂量DES的其他研宄报道了与用5mg剂量获得的对 睾丸素抑制的类似的功效和可接受的血栓栓塞毒性。这使得采用每天3mg作为最常用的用 于治疗前列腺癌的DES口服剂量。然而，血栓栓塞毒性仍然是一个问题。
[0009] 当1984年由Leuprolide研宄组进行的比较3mg的DES和亮丙瑞林（Leuprolide) 在转移性前列腺癌中的疗效和安全性的研宄被发表时，作为前列腺癌的一线疗法的 DES被代替。该研宄显示了亮丙瑞林具有相似的治疗效果，但大大改善了安全性特征 (The Leuprolide Study Group (1984)Leuprolide versus diethyIstilbestroI for metastatic prostate cancer. N Engl J Med ；311 (20):1281-6)〇
[0010] 为了克服在肝脏中高浓度的DES的缺陷，最近的专利申请寻求了 DES的给 药方法，通过经皮给药 DES (US20030147936A1)或颊给药（buccal administration) DES (US2011189288A1)，从而避免了肠酶和肝脏的首过代谢效应。两个申请人都声称通过绕 过肝脏，DES可以被安全地给药。
[0011] 在第一个专利申请中，通过放置在前列腺附近的控制释放的植入物实现安全给 药，且在较长的一段时间内该植入物在目标区域附近释放未指定的微量DES。从该申请公开 的内容中不能获得血浆浓度的数据，但它们肯定不会很高。
[0012] 在第二个专利申请中，在肠和肝脏中的首过代谢通过颊给药和DES的吸附被绕开 了。检测了血浆中DES的平均水平为ling DES/ml，不会诱发血栓栓塞活化剂（纤维蛋白 原）。
[0013]磷雌酚疗法
[0014] 关于DES的心血管副作用的上述问题导致了不易于肠和肝脏首过效应的基于DES 的制剂的发展。
[0015] GB732286描述了磷雌酚（二磷酸己烯雌酚）的合成。磷雌酚被开发为DES的前 药来实现睾丸素生成的安全抑制，而不引起游离的DES引起的血栓栓塞的副作用。加入磷 酸基团来失活DES，从而规避肠和肝脏的首过效应并降低游离的DES的循环水平。磷雌酚 本身被认为是没有活性的，且已知前列腺癌细胞已经增加了前列腺酸性磷酸酶（PAP)的表 达。据认为，PAP会除去磷酸基团并在其作用的附近释放DES。
[0016] 考虑到雌激素对睾丸素减少的效果，200mg磷雌酚的口服剂量被认为与3mg DES 的口服剂量是等效的，产生了类似的雌激素的副作用。
[0017] 20世纪50年代，磷雌酚被引入并以Honvan?的名称销售，并已在前列腺癌的治 疗中成功应用多年。然而，由于磷雌酚是DES的前药且DES与不确定的副作用相关联，与 DES被亮丙瑞林疗法代替的相同时间，作为一线疗法，磷雌酚也被代替了。
[0018] Hartley-Asp等（Diethylstilbestrol induces metaphase arrest and inhibits microtubule assembly, Mutation Research, 143 (1985) 231-235)研宄了 DES 对 DU-145 前 列腺癌细胞的作用。他们示出了通过抑制微管的形成，DES在前列腺癌细胞中的细胞毒性 作用。
[0019] Oelschliiger等（New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol，Urol. Int. 43(1988)，15-21)已经表明，磷雌酚及其单磷酸盐在静脉内给药（每天I.5g，给药10 天）后，在循环血液中以很少的量仅存在很短的时间，而在口服给药（360mg)后，在血浆中 即使少量的磷酸盐也不能被检测到。根据作者的观点，对磷雌酚及其代谢物的血浆水平的 最重要的影响归功于肝脏的提取功能。己烯雌酚缀合物进入肠肝循环，从而形成超过24小 时可用的DES的可能来源。
[0020] Schulz 等（Evaluation of the Cytotoxic Activity of Diethylstilbestrol and Its Mono-and Diphosphate towards Prostatic Carcinoma Cells，Cancer Resl988; 48:2867-2870)示出了高达lOOng/ml的DES浓度并不影响前列腺癌细胞的生长，而诱导某 些细胞毒性效应的DES的最小浓度是I μg/ml。然而如之前所述，为了通过DES或磷雌酚的 给药获得如此高的血浆浓度，通常与不可接受的毒性作用相关联。
[0021] 使用静脉注射磷雌酷的最先进的研宄由Kattan等发表（High dose fosfestrol in phase I-II-trial for the treatment of hormone-resistant prostatic adenocarcinoma，Bull. Cancer 80(1993)，248-54) D 16 例激素难治性前列腺癌（HRPC)患 者按照两个进度表通过持续输注大剂量磷雌酚进行治疗：1〇例患者被列入从每日I. 5g到 每日4. 5g持续7-10天的每日递增剂量的I期临床试验。其他六例患者均统一以4g/天治 疗3. 5小时并持续5天。每种方案的患者均接受300mg/天的口服磷雌酚和200mg/天的水 杨酸。在这些患者中15例是可评价的，因为一例患者在第3天死于肿瘤进展并发血管内凝 血病。有四个受试者稳定性持续2至10个月。观察到了其他五例患者的疼痛的主观改善。 在8例患者中有超过50 %的PSA减少。
[0022] Orlando 等(Low-dose continuous oral fosfestrol is highly active in'hormone-refractory'prostate cancer, Annals of Oncology 11 (2000)，177-181)描 述了在多2种用磷雌酚治疗的激素的治疗后（包括外科手术或化学睾丸切除术和3个之前 的治疗线的中值）38例前列腺癌患者的疾病进展的证据的研宄的结果。磷雌酚口服的初始 剂量为IOOmg每次，每日3次，持续给药，直至进行性疾病或过度毒性的出现。在磷雌酚开 始之前，所有正在进行的激素或细胞毒性的疗法被终止。在少数病人中有单个PSA 上升，随 后是初始响应，给药双倍剂量的磷雌酚。用初始剂量的治疗再次继续直至进行性疾病（定 义为两个连续上升的PSA超过最低实现值）或过度毒性出现。作者的结论是在他们的系列 中出现的活跃度进一步权证了在此方案中磷雌酚作为单药以及联合治疗的前瞻性评估，因 为在反应、生存和症状改善以及毒性、成本和易给药性方面，与很多为激素难治性前列腺癌 患者设计的其他方案相比，它是比较有利的。
【发明内容】
[0023] 本发明的发明人发现，磷雌酚（二磷酸己烯雌酚），如果以至少1000 mg的高的日用 量进行口服给药，可以有效地应用于前列腺癌的治疗中，特别是应用于最初依赖性的前列 腺癌的激素抵抗性的亚型的治疗中。
[0024]出乎意料的是，本发明的发明人发现，磷雌酚，当以如此高的口服剂量给药时，不 会产生严重的副作用，如血栓栓塞毒性或甚至死亡。
[0025] 不希望受理论的束缚，假设已经在过去观察到的高水平口服给药的DES(~3毫克 每日）的毒性作用，不是由DES本身引起的，而是由氧化的DES代谢物引起的。
[0026] 当DES被口服给药时，它受到强烈的肠和肝脏的代谢。口服给药的DES的代谢作 用通过氧化、随后的缀合或通过直接缀合而发生。主要的氧化反应是芳环的羟基化，以及在 乙基基团处，随后的缀合。另外，已经观察到了己二烯的形成。所形成的缀合物是硫酸盐， 或葡糖苷酸或两者的组合。
[0027] 本发明的发明人认为：与口服给药DES相比，口服给药磷雌酚较不易于被氧化。因 此，口服给药磷雌酚可以实现与口服给药DES相同的DES血浆水平，但是氧化的DES代谢物 的水平则实质上更低，因此具有显著更小的毒性副作用。
[0028] 此外，高剂量使用口服给药磷雌酚治疗前列腺癌比高剂量的同一物质的静脉注射 给药更有优势。更特别地，在静脉注射磷雌酚给药停止后，DES的血浆水平往往会急剧下降， 而在口服给药磷雌酚时并不会出现这样的情况。本发明的发明人认为，这种优势是由如下 事实引起的：口服给药的磷雌酚被代谢且形成的代谢物中的一种或多种充当用于药物活性 成分即DES的"蓄水池"，而且与静脉注射给药磷雌酚相比，它们更多地逐渐转化为DES。
[0029] 本发明还涉及含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。
【具体实施方式】
[0030] 本发明的第一个方面涉及用于根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺 癌的方法中的磷雌酚（二磷酸己烯雌酚），所述方法包括以至少1000 mg的日剂量口服给药 磷雌酚。
[0031] 本文中所用的术语"磷雌酚"是指两个羟基基团均被磷酸化的己烯雌酚部分。术 语"磷雌酚"还包括药学上可接受的磷雌酚的盐。
[0032] 本文中所用的术语"药学上可接受的盐"是指安全且有效地在哺乳动物中使用， 并且具有所需的生物活性的本发明的化合物的盐。关于药物化合物的药学上可接受的盐 的抗衡离子的描述可以参见 P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (Eds.) ,Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH(2002)〇
[0033] 在本发明的DES磷酸盐中的己烯雌酚部分可以是反式形式或顺式形式。当然，也 可使用反式和顺式形式的混合物。
[0034] 本文中所用的术语"癌症"是指涉及不受调节的细胞生长的恶性新生物。在癌症 中，细胞分裂和生长无法控制，形成恶性肿瘤，并侵入机体的附近组织。
[0035] 本文中所用的术语"根治性治疗"是指旨在治愈疾病或改善与疾病相关的症状的 治疗。
[0036] 本文中所用的术语"姑息性治疗"是指并不旨在治愈疾病而是提供缓解的治疗或 疗法。
[0037] 本文中所用的术语"口服"，除非另外指出，是"每次口服（per oral)"的同义词。
[0038] 本文中所用的术语"剂量"是指给药于哺乳动物的药物活性物质的量。因此，术语 "剂量"并不包括被给药的"剂量单元"的任何载体或其它药学上可接受的赋形剂的部分。
[0039] 在本文件及其权利要求中，动词"包括"及其变形被用于以其非限制性意义来表示 该词后面的项目都被包括在内，但并不排除未具体提及的项目。另外，通过不定冠词"一个 (a) "或"一个（an) "限定的元件并不排除一个以上的元件的存在的可能性，除非上下文明 确要求有一个且仅有一个元件。因此不定冠词"一个（a)"或"一个（an)"通常是指"至少 一个
[0040] 激素依赖性癌症是指在特定激素的存在下生长更快的那类癌症。这种类型的癌症 通常用激素疗法进行治疗。激素疗法涉及阻断体内这些激素的生成或作用。因此，激素疗 法实际上是抗激素疗法。前列腺癌通常是激素依赖性癌症，并且可以通过本发明的方法进 行治疗。
[0041] 就激素依赖性前列腺癌来说，雄激素阻断疗法（如睾丸切除术，用LHRH类似物或 LHRH拮抗剂治疗）被用作一线治疗以减少雄激素的生成，特别是睾丸素，从而停止或限制 前列腺癌的生长。雄激素是前列腺肿瘤生长的关键驱动因素。雄激素阻断疗法降低了雄激 素的血浆水平，从而减少了前列腺肿瘤的生长潜力。雄激素阻断疗法在一定时期的时间内 是有效的，然而所有的前列腺肿瘤最终都会变得对这种治疗方法有抵抗力。在雄激素阻断 疗法失败后，用抗雄激素的次级激素治疗被用于减缓前列腺肿瘤的生长。
[0042] 在曝于激素疗法一定时间后，前列腺癌通常获得无需激素而进行生长的能力，并 因此被称为"激素-非依赖性"。一旦这些癌症变为激素-非依赖性，通常将治疗转换为化 学疗法。
[0043] 激素-非依赖性前列腺癌也称为激素难治性或去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer)。在下文中这些术语可互换使用，并被认为具 有'去势抵抗性前列腺癌'的含义。如今，术语"去势抵抗性"已经取代"激素难治性"，因为 虽然这些前列腺癌不再响应于去势治疗（降低可用的雄激素/睾丸素），但仍显示出对用于 雄激素受体激活的激素的一些依赖性。
[0044] 本发明包括激素-依赖性癌症和激素-非依赖性癌症的治疗。本发明的方法特别 适用于激素-非依赖性癌症的治疗，特别适用于在用激素疗法治疗激素依赖性癌症之后发 展的激素-非依赖性癌症的治疗。
[0045] 本发明的治疗方法有利地适用于治疗不会响应于用抗雄激素或17 a羟化酶/ C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂进行治疗的前列腺癌，尤其是不会响应于用17 a羟化 酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂进行治疗的前列腺癌，更加特别的是不会响应于用 阿比特龙（Abiraterone)进行治疗的前列腺癌。本发明的方法特别适合于在用抗雄激素或 17 a羟化酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂，特别是阿比特龙治疗激素-依赖性前列 腺癌之后发展的激素-非依赖性前列腺癌的治疗。
[0046] 如本文前面所述，在本发明的上下文中磷雌酚还包括磷雌酚的药学上可接受的 盐。药学上可接受的盐包括由碱金属如钠、锂、钾、以及碱土金属如钙和镁的阳离子形成的 那些盐。
[0047] 在优选的实施方式中，磷雌酚是碱金属盐，特别是钠盐和/或钾盐。更优选地，磷 雌酚是钾盐形式。
[0048] 本发明的治疗方法可用于治疗多种哺乳动物，如人、马、牛等。本发明的方法特别 适合于人的治疗。
[0049] 磷雌酚的剂量可以根据具体情况和患者接受的治疗而变化。化合物的治疗有效剂 量可以被提供为在将产生临床显著结果的长期治疗方案中的重复剂量。
[0050] 化合物的实际剂量将随因素发生变化，这些因素例如疾病征兆和受试者的特定状 态例如年龄、尺寸、适应度、症状程度、易感因素等，以及其他因素例如时间和给药途径，同 时施用的其它药物或治疗。剂量方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。
[0051] 典型地，本发明的方法包括以至少lOOOmg，更优选1000-4500mg，最优选 1000-2000mg的日口服用量给药磷雌酚。
[0052] 以不同的方式表达，优选地，以每kg体重至少12. 5mg，更优选以每kg体重 12. 5-60mg，最优选以每kg体重12. 5-27mg的日用量口服给药磷雌酚。
[0053] 本发明方法的治疗的持续时间一般超过7天。更具体地，本发明的方法具有至少 14天，特别是至少28天的持续时间。
[0054] 上述日用量可以每日一次进行给药，也可以在或多或少的定期时间内以两次或多 次单独的剂量的形式进行给药。根据特别优选的实施方式，本发明的治疗方法包括每天至 少两次剂量进行口服给药，更优选每天每次至少200mg磷雌酚的两次剂量，甚至更优选地， 包括以每天至少200mg磷雌酚的至少3次剂量进行口服给药。
[0055] 本发明的另一个方面涉及含有至少500mg，优选至少800mg和最优选至少1000 mg 磷雌酚的口服剂量单元。
[0056] 本发明的口 服剂量单元可以有利地应用在如本文之前所定义的前列腺癌的根治 性治疗或姑息性治疗中。
[0057] 口服剂量单元优选选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂和粉剂和液体组成的组中。甚至更 优选的是，口服剂量单元为片剂或胶囊剂。
[0058] 口服剂量单元通常具有0? 5-2. 0g，更优选0? 75-1. 5g，最优选0? 8-1. 2g之间的重 量。在另一种实施方式中，口服剂量单元含有20-80重量％之间的药学上可接受的赋形剂。 药学上可接受的赋形剂适于选自着色剂、调味剂或掩味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解 剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂（gl idants)、增塑剂、防腐剂、甜味剂和它们的组合。
[0059]所述崩解剂有利地选自由乳糖、无水乳糖、交联聚乙稀吡略烧酮（crospovidone)、 交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠（sodium starch glycolate)、轻丙基纤维素、波拉 克林钾（polacrilin potassium)、预胶化淀粉（pregelatinized starch)、微晶纤维素和它 们的组合组成的组中。在优选的实施方式中，口服剂量单元含有至多7重量％，优选2-5重 量％的崩解剂。
[0060] 本发明的剂量单元可适当地采取压缩片剂的形状。这样的片剂可以适当地包括不 同组合物的两层或更多层，例如在包裹于涂层中之前，含有本文所定义的磷雌酚的核心。
[0061] 在压片机中可以方便地生产本发明的剂量单元。为了能够从模具中容易地除去 片剂，剂量单元一般含有0.2-4. 0重量％之间的润滑剂或滑动剂（gliding agent)。优选 地，润滑剂或滑动剂选自由滑石、硬脂酰富马酸钠（sodium stearyl fumarate)、硬脂酸 镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油、聚乙二醇、淀粉、无水胶态二氧化硅（anhydrous colloidal silica)和它们的组合组成的组中。
[0062] 以下实施例旨在进一步说明本发明和一些优选的实施方式，并不限制其范围。
[0063] 实施例
[0064] 实施例1
[0065] 对DES和磷雌酚在激素-依赖性（LNCaP)和激素-非依赖性（DU-145)前列腺癌 细胞系中的体外直接细胞毒性进行了试验。
[0066] 在37°C、5% CO2和湿润条件下，在含有10% (v/v)热灭活的胎牛血清（FBS)和2mM L-谷氨酰胺（生长培养基）的RPMI1640中体外培养细胞。收获细胞，洗涤，在生长培养基 中重悬并计数。在测定培养基（RPMI 1640+1% (v/v)热灭活的FBS+和2mM L-谷氨酰胺） 中重悬细胞，使得DU-145细胞为0. 5 X IO5个细胞/毫升，LNCaP细胞为IX 10 5个细胞/毫 升，并接种到96孔测定板（Corning，黑色壁板）中，且50 y 1/孔等份。
[0067] 在加入化合物之前，在37°C、5%潮湿的0)2中0/N孵育板。将DES溶解于100% DMSO中，储液浓度（stock concentration)为60mM。将磷雌酷溶于无菌水中，储液浓度为 60mM。随后将所有化合物的储液进行连续稀释。细胞在其中暴露的终浓度为：300、150、75、 37. 5、18. 75、9. 4、4. 7、2. 3、1.2 和 0.6 yM。阳性对照为泰索帝（Taxotere)。在 100% DSMO 中稀释泰索帝至储液浓度为ImM。储液被连续稀释且细胞在其中暴露的终浓度为：1000、 333. 3、111. 1、37. 0、12. 3、4. 1、1. 4、0. 5 和 0? 2nM。
[0068] 在加入化合物后，将板在37 °C、5 %湿润的CO2下孵育72小时。用Cell TiterBlue?(Promega)法评估细胞的生存能力。在每个测试/空白孔中加入IOyl的 Cell Titer Blue?试剂。在分析前，将板在37°C、5%湿润的CO2下孵育3小时。用Flex II站读板（Flex II station plate reader)进行焚光测定。激发波长为570nm，发射波长 为600nm，切断波长为590nm。原始数据通过GraphPad Prism处理以计算平均值、标准偏差 和IC5。值。
[0069] 得到的结果如表1所示。
[0070] 表 1
[0071]
[0072] 结论：这些结果表明，在LNCaP和DU-145前列腺癌细胞中，DES和磷雌酚都是有细 胞毒性的。
[0073] 实施例2
[0074] 通过如下所述的直接压制来制备Ikg的一批500mg的磷雌酷片剂。
[0075] 磷雌酚和赋形剂首先过0.85mm筛。接着，在V型混合机中将500g磷雌酚四钠 (fosfestrol tetrasodium)与 435g 娃化微晶纤维素（silicified Microcrystalline Cellulose，Prosolv smcc 90?)和 50g 交联幾甲基纤维素纳（Ac-di-Sol?)混合 20 分钟。 向混合物中加入15g硬脂酸镁并继续混合5分钟。
[0076] 使用椭圆形冲压机（punches)，在Korsch EKO上制备每片1000 mg的片剂。
[0077] 实施例3
[0078] 对化疗和激素抵抗性前列腺癌患者进行患者研宄以探索大剂量口服磷雌酚进行 治疗的效果。
[0079] 研宄中包括11例患者，且所有患者均经历了至少2种前治疗（主要是泰索帝和雌 莫司汀（Estramustine))，最多的经历了 4种前治疗。
[0080] 患者口服磷雌酚进行治疗，每天3次，每次360mg，共治疗4周。每天总的磷雌酚的 剂量为l〇80mg。在高剂量的口服磷雌酚疗法期间均停止所有其他的治疗。
[0081] PSA下降用于衡量客观反应。在高剂量口服磷雌酚治疗期间，72%的患者表现为 >50%的PSA下降。此外，54%的患者经历了 >80%的PSA下降。
[0082] 治疗伴有轻微的毒性且没有发现血栓栓塞的副作用。
[0083] 结论：该研宄表明，对经过严重预治疗的化疗和激素抵抗性前列腺癌患者使用高 剂量的口服磷雌酚是有效和安全的。
【主权项】
1. 用于根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺癌的方法中的磷雌酚（二磷 酸己烯雌酚），所述方法包括以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。2. 根据权利要求1所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括以1000-4500mg的 日用量口服给药磷雌酚。3. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括在最 少7天的期间内以至少1000 mg的日用量口服给药磷雌酚。4. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括以每 kg体重至少12. 5mg的用量口服给药磷雌酚。5. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述方法包括每天 至少两次口服给药磷雌酚。6. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述前列腺癌为去 势抵抗性前列腺癌。7. 根据权利要求6所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述去势抵抗性前列腺癌在用 抗雄激素或17a羟化酶/C17, 20裂解酶（CYP17A1)的抑制剂治疗激素-依赖性前列腺癌 之后发展而成。8. 根据权利要求7所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述去势抵抗性前列腺癌在用 阿比特龙治疗激素-依赖性前列腺癌之后发展而成。9. 根据前述任意一项权利要求所述的用于治疗中的磷雌酚，其中，所述哺乳动物为人。10. 含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。11. 根据权利要求10所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量单元为片剂或胶囊剂。12. 根据权利要求10或11所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量单元具有 0? 5-2.Og的重量。13. 根据权利要求10-12中任意一项所述的口服剂量单元，其中，所述口服剂量含有 20-80重量％的药学上可接受的赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及磷雌酚(二磷酸己烯雌酚)在根治性治疗或姑息性治疗雄性哺乳动物的前列腺癌的方法中的应用，所述方法包括以至少1000mg的日剂量口服给药磷雌酚。本发明的发明人发现，当以非常高的口服剂量给药磷雌酚时，在前列腺癌，特别是激素抵抗性前列腺癌的治疗中是有效的，而且不会产生严重的副作用，如血栓栓塞毒性或死亡。本发明进一步提供了含有至少500mg磷雌酚的口服剂量单元。
【IPC分类】A61K31/6615, A61P35/00
【公开号】CN104902907
【申请号】CN201380063608
【发明人】J·J·普拉特尤维, M·德布里
【申请人】变色蜥制药公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月14日
【公告号】CA2888161A1, EP2906224A1, US20150283155, WO2014060347A1
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