用于治疗肥胖症的药物组合物的制作方法
用于治疗肥胖症的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物产品或者饮食产品领域，其用于治疗肥胖症和超重症状；更具体地，本发明涉及基于活化纤维素的组合物，其具有针对脂肪和糖类食品肠道吸收的吸收作用和/或竞争作用。
【背景技术】
[0002]目前，还没有能够以它们最佳方式发挥功能的饮食瘦身产品。
[0003]时时刻刻，所有外源性事件(例如饮食、快速减肥或者药理治疗)都会造成脂类和/或糖类材料在体内的生理功能缺乏，这引发了所沉积有机材料更大用途、后续生物合成内源性材料的机制，并且由于反馈效应，它激活了需求外源性营养材料，或者换句话说，它具有刺激食欲的作用。
[0004]这种刺激在中枢神经系统(CNS)的控制下发生，并且在调节食欲功能和营养物同化作用的功能的生物机制的刺激下发展。对于CNS调节的促进，生理特征的一些方面也会有助于例如诸如剥夺感和被迫节制的反应，这导致了后续期望获得食物，特别是“被禁止的”食物。L.Montgomery 等在 B1chemistry:medical aspects of b1logical, 1975, HermesEd.中已经显示卡路里摄入的骤然停止会产生主观和客观的压力状态，其来自于:
[0005]-感觉食品剥夺(主观压力)，其由于回弹效应刺激食欲和参与可利用营养物的同化作用；
[0006]-提高的在脂肪细胞中脂类沉积的机制，这是由于反馈效应，其随后促进了食欲刺激和营养物的肠胃同化作用(客观压力)；
[0007]-还遭受了主观型压力，这是由于所施加饮食类型的多样性:某些感官感觉习惯被完全消除和替换为不同风味的口感和气味。
[0008]压力状态的存在是非常重要的，不仅仅为了实现该结果，而且并且首要的是因为它们的保持给出了复发的风险。在这种情况下，饮食-瘦身产品的“逻辑”功能是为了在控制/减少采用适当饮食可能获得的体重时辅助这些结果，不会诱导或多或少与提高的生理活性相关的压力状态。
[0009]这种辅助效应，为了实现压力状态的去除，必须首先实现:
[0010]a)使保持适当体重所必需的卡路里摄入的跳跃最小化；
[0011]b)能够获取所有类型的食物并且消除必需元素的可能缺乏；
[0012]c)在饮食食品中包含期望的风味；
[0013]d)能够维持通过饮食获得的结果，而不会对对象造成损害。
[0014]为了实现获得满足上述需求的可利用的饮食瘦身产品的目标，我们考虑了下面的另外两个方面:
[0015]a.吸收两类营养物脂类和糖类的生理机制，这两类营养物是直接参与代谢异常的化合物，所述代谢异常造成了大量的病理生理改变，包括肥胖症；
[0016]b.在目前最常用的产品中一系列饮食产品所发挥的活性类型，例如膳食纤维和左旋糖苷聚合物。
[0017]营养物的吸收需要酶催化活性，其在复杂的消化过程中具有将大分子食物还原成单结构化合物状态的功能；只有脂类没有被完全分解代谢成单元并且它们可能甚至是作为片段被吸收的。根据两种可能的机制，被动和主动转运，它们的吸收可能会发生，并且它包括脂肪类自身的化学、生物化学和结构性能。
[0018]对于其吸收，脂类在肠腔水平被乳化，被酶消化和被肠道粘膜细胞吸收；混合胶束到达粘膜是被动过程，其是通过扩散发生的。
[0019]该过程主要涉及含有长链脂肪酸的甘油三酯(构成了随着食物摄取的大部分脂类)、磷酸甘油酯、胆固醇和它的酯类。甘油三酯的消化几乎全部是停止在2-甘油单酯；这些和从水解获得的脂肪酸可以通过细胞膜并进而被通过扩散在形成回肠和空肠粘膜的细胞中被吸收。
[0020]可以在脂肪细胞中被存储的脂类的量似乎是无限的，相反，器官的需求实际上是零，因为身体具有内部合成饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的能力，唯一对于生物体必需需要在饮食中提供的脂肪酸实际上是亚油酸类的必需脂肪酸，其对于维持细胞膜的功能状态，对于调节氧化磷酸化以及对于生物合成前列腺素类/前列环素类是必需的。
[0021]糖类具有基本的动力功能，即它们是被身体用作能量源。例如，尽管随着饮食引入的蛋白质的量需要在时间上是非常规律的，但糖类的量例如另一方面脂肪的量则必需随着生物体所进行的工作状态而变化。
[0022]某些糖类，特别是戊糖类，通过简单的被动扩散穿过肠道屏障，其他的糖，尤其是D-葡萄糖，D-果糖以及可能的D-甘露糖则是被主动运输也跨越了浓度梯度。这意味着这些糖类即使它们在血液中的浓度要高得多也同样会被肠道吸收。
[0023]在生理状态下，然而，肠道中的糖浓度总是会高于血液中的糖浓度，因此有可能吸收跨越梯度的机制有助于避免该物质在相反的方向上被动扩散，即从血液中进入肠腔，这将会在例如快速减肥或者非常严格的饮食过程中发生。
[0024]二糖的分裂和单糖的吸收主要发生在位于空肠第一部分的微绒毛中，这两个过程相互促进以便通过水解产生的少量单糖回到肠腔中。
[0025]消化和吸收食物中所包含糖类的过程是逐步发生的，这证明了肠腔吸收的速度是相当稳定的并且在相当宽的范围内发生，而不管它们被引入肠道中的总量或浓度。
[0026]需要在肠道水平上对脂肪和糖类吸收发挥作用的保健食品治疗的典型例子是膳食纤维和右旋糖酐聚合物。
[0027]富含纤维的饮食通常在功能调节肠道便秘中被用作预防和治疗手段。膳食纤维可以作为泻药参与各种机制:它们能够例如结合肠腔中的水和离子，随后假设它们也发挥了饮食作用。
[0028]膳食纤维的某些组分例如果胶可以被结肠中的细菌消化，进而形成了通过作用于渗透活动有助于排泄作用的代谢物。
[0029]这些纤维也可能通过提高粪便量支持肠道细菌的生长；也可能通过纤维所产生的细菌发酵产生了影响流体机制和转运电解质的代谢物。饮食中的纤维最终通过提高粪便量、水含量和结肠运输时间与便秘过程相互作用。它们所谓的作为食欲抑制剂的作用还没有被完全澄清和证明。
[0030]纤维素和右旋糖苷似乎能够结合许多物质和降低肠道吸收这些物质，例如作用于心脏的糖苷类(card1-active glycosides)、水杨酸盐类和呋喃妥因(nitrofurantoin)。在现有技术中已知的涉及基于不同混合或衍生化纤维素的组合物的例子中，提到了下列:
[0031]a.美国专利N0.3，023，104 -联合低卡路里食物混合物给药的微晶纤维素聚集体；
[0032]b.日本专利N0.80165532 -抑制葡萄糖吸收的物质，例如与纤维素和右旋糖酐连接的根皮素；
[0033]c.欧洲专利N0.502666 -具有高密度的水溶性纤维素醚，其适于选择性降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平；
[0034]d.国际专利申请N0.WO 96/14851 -与季铵基团连接的阳离子纤维素衍生物，其可以用于降低血清胆固醇水平。
[0035]在具有类似活性的合成衍生物中，二乙氨基乙基-右旋糖酐作为脂肪酸的消除剂可以作为例子提到。
[0036]根据现有技术，其他为提供满意感的目的使用的产品例如为或多或少地负载在麦芽糖型材料、半合成纤维素、口香糖、聚丙烯酸树脂和它的亲水性衍生物中的大麦提取物或其他蔬菜产品。然而，这些产品被用作“替代食物”，总之，就它们的有限作用来看，它们需要同时显著地饮食减少。这使得这类治疗产生与快速减肥和严格的通用饮食相同的副作用，因为:
[0037]-这些过程是在肠腔水平上启动的，并且激活了为营养物需求而分配的内源性生物化学过程；
[0038]-满足感仅是暂时的并且影响涉及剥夺感的心理方面，其后续激活了反馈机制；
[0039]-由于不同风味食品所造成的压力状态仍没有改变。
[0040]基于上面所描述的，因此显然仍然没有解决这样的问题:需要可利用的饮食瘦身产品能够实际有效而且能够最小化与卡路里摄入显著降低相关的压力状态，以及改变饮食过程中食品的类型。
【发明内容】
[0041]申请人目前惊奇地发现通过碱热处理活化的颗粒纤维素能够捕获脂肪和食物糖(alimentary sugar)达到其自身重量的三至四倍并且它们被保持捕获达到大约80%的程度，并且不会在后续利用适当溶剂或适当缓冲液清洗时被释放。
[0042]事实上，如此活化的纤维素保持了非活化纤维素的难消化和不可吸收性的性能，也能够同时还促进食物脂肪和糖类的捕获以便使它们不可吸收。如果适当衍生化，则这类活化纤维素进一步能够在吸收位点与食物脂肪和糖类自身竞争。
[0043]事实上，如此活化的纤维素保持了纤维素不被活化的性能，然而，同时也能够促进食品中脂肪和糖类的捕获以便使它们不可吸收。如果适当衍生化，则这些活化纤维素还能够在吸收位点水平与相同的脂肪和糖类食品竞争。
[0044]基于这些特征，本发明的活化纤维素可以在具有瘦身功能的药物或饮食组合物中使用。
[0045]因此，本发明的目的是 一种药物或者饮食组合物，其适于在治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症和/或高脂血症的对象中口服给药，其包括作为有效成分的活化纤维素，所述活化纤维素可能经过衍生化。
[0046]本发明的进一步目的是可能经过衍生化的活化纤维素在治疗肥胖或超重对象以及患有尚血糖症和/或尚脂血症的对象中的用途。
[0047]本发明的其他特征和优点将在下面的详细描述中被描述。
[0048]发明的详细描述
[0049]本发明的组合物已经显示能够实现正确地治疗身体超重、肥胖症、高血糖症和高脂血症，因此，使得与卡路里摄入骤然降低以及饮食所包含的食物类型改变相关的压力状态最小化。
[0050]特别地，本发明的组合物能够抑制食物脂肪和糖类的肠胃吸收，其通过根据两种不同的作用机理发挥作用:
[0051]a)食物脂肪和糖类的结构捕获，以这个方式，不再可以被生物利用进行吸收；
[0052]b)固定在肠胃膜的位点，如此被占据了，就不会再允许食物脂肪和糖类通过。
[0053]根据在后面描述的过程所活化的纤维素按照第一机理a)发挥作用，以便在进食过程中消化时会以这样的方式消除食物脂肪和糖类，以便不再能够被吸收；消除能力(sequestering power)是很强大的，并且脂肪和糖类即使利用适当的脂肪溶剂或者利用适当的糖类的缓冲液清洗后也不会被释放。
[0054]被油胺和/或被葡糖胺活化的纤维素的衍生物是缀合物纤维素-油胺，纤维素-葡糖胺以及纤维素-油胺-葡糖胺，其按照分别竞争吸收脂肪或糖类的机理b)发挥作用。
[0055]特别地，纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物能够占据脂肪和糖类吸收的位点，阻断它们的功能，由于携带纤维素的物质所具有的不可消化性以及不可吸收性。
[0056]抵抗脂肪和糖类吸收的协同作用导致了体重的显著降低。
[0057]结合活化纤维素，可选使用缀合物纤维素-油胺或纤维素-葡糖胺被发现可以用于分别治疗尚脂血症或尚血糖症。
[0058]该作用的显著程度需要治疗整合特别是关于脂溶性维生素以及亚油酸类型的不饱和的短链脂肪酸。
[0059]纤维素结合的自由基固定在肠膜的吸收位点并且保持在此处，因为纤维素具有不可消化性和不可吸收性。
[0060]本发明的化合物，即具有消除作用(即本发明的活化纤维素)的饮食瘦身化合物或者具有竞争作用(即本发明的活化纤维素的衍生物，其为缀合物纤维素-油胺，纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物)的饮食瘦身化合物可以单独使用也可以相互组合使用，这依赖于所考虑疾病的类型和严重程度。
[0061]本发明的组合物的优选给药模式是在进食过程中，此时它们构成了吸收食物脂肪和糖类的实际屏障。
[0062]本发明组合物的优选给药形式是适合口服给药的全部形式，并且通常是颗粒形式或者掺入到面包、脆饼或其他适当食品中的形式。
[0063]通过给药本发明化合物所进行的饮食瘦身治疗、抗高血脂、抗高血糖不需要食品类型的改变或者显著降低卡路里。
[0064]该治疗由于具有高水平的作用，因此还可以需要每日补充脂溶性维生素和亚油酸。
[0065]结合本发明的产品的用途，即具有脂肪和糖类的消除作用以及针对它们吸收的竞争作用，能够实现获得体重和/或高血糖症和/或高脂血症在短时间内的显著降低，即使在存在正常的非低卡路里的饮食以及对象食用喜欢的食物时，因此去除了传统饮食作为压力来源的典型症状。
[0066]在本发明的组合物中活化纤维素及其衍生物的含量被确定为能够实现最佳效果。通常用于口服使用的饮食或药物组合物的药学上可接受的赋形剂、稀释剂和佐剂可以被包含在本发明的组合物中。
[0067]根据本发明，术语“活化纤维素”的意思是通过碱热处理颗粒纤维素得到的产品，该过程优选是通过利用强碱(例如氢氧化钠)水溶液对颗粒纤维素进行热处理而进行的，例如温度为大约90摄氏度。通过用冰冷却，获得了悬浮液，其适当地被pH中和处理，清洗和干燥，允许生产期望的产品。
[0068]如此获得的活化纤维素接着可以被衍生化，例如特别是利用油胺和/或葡糖胺，利用本领域技术人员已知的程序和利用本领域技术人员已知的条件下。
[0069]提供下面的实施例目的在于提供本发明的非限制性描述。
[0070]化学实验部分
[0071]实施例1-纤维素的活化
[0072]在反应器中，随着搅拌，加入20升氢氧化钠2N的水溶液，然后加热至温度70摄氏度。然后，随着剧烈搅拌加入Ikg颗粒纤维素，并将悬浮液加热至90摄氏度。使其反应10分钟，随后通过加入冰快速冷却。
[0073]过滤，并将滤液首先进行醋酸盐缓冲液pH 5.0清洗以进行pH中和，随后用水清洗和在烘箱中65摄氏度干燥过夜。
[0074]活化纤维素的产率为95%。所获得产品的10%悬浮液的最终pH在6.5?7.0之间。
[0075]实施例2 -活化纤维素-油胺衍生物的合成
[0076]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。
[0077]在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗，然后收集。
[0078]向14g油胺在250ml乙醇的溶液中添加250ml碳酸盐缓冲液以便使得油胺维持在溶液中。向该溶液中添加150g潮湿的氧化纤维素(对应50g干燥的纤维素)，然后使缀合反应发生，避光保护并且在室温下搅拌过夜。
[0079]当缀合发生后，添加Ig硼氢化钠，反应进行10分钟。在Buckner上收集缀合物，用水清洗，随后在真空中五氧化二磷上干燥。
_0] 实施例3-活化纤维素-葡糖胺衍生物的合成
[0081]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗。
[0082]向Ilg葡糖胺HCl溶解在水中并用碳酸盐缓冲液0.1M pH 8.8稀释至500ml的溶液中，添加150g潮湿的氧化纤维素(对应50g干燥的纤维素)并使发生缀合反应，避光保护，在4摄氏度温度下搅拌过夜，随后在室温下搅拌4小时。
[0083]添加Ig硼氢化纳，然后允许反应10分钟。在Buchner上收集缀合物，用水清洗，
然后在真空中在五氧化二磷上干燥。
[0084]实施例4 -活化纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物的合成
[0085]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。
[0086]在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗。
[0087]向7g油胺在200ml乙醇中的溶液中，添加5.5g葡糖胺在碳酸盐缓冲液0.1MρΗ8.8 的 200ml 溶液。
[0088]向该混合物添加150g潮湿的氧化纤维素(50g氧化的干燥纤维素)，并使其发生缀合，避光保护，搅拌条件下室温进行过夜。
[0089]在缀合的结束时，添加Ig硼氢化钠，反应进行10分钟。最后，在Buckner上收集缀合物，用水清洗，随后在真空中五氧化二磷上干燥。
[0090]药理实验部分
[0091]实施例5 -活化纤维素的脂肪和糖消除能力评价
[0092]在直径I厘米的色谱柱中，沉积了 1.0g实施例1中所制备的颗粒活化纤维素，对应色谱床高度约4cm。
[0093]添加4.5ml油(4.06g)或10.0ml 40%葡萄糖溶液，并进行洗脱。进行洗脱后，将掺入脂肪或糖类的纤维素基质进行称重。
[0094]随后，将20ml丙酮洗脱通过掺入油的柱，以及50ml PBS缓冲液pH7.4洗脱通过掺入糖类的柱。然后，将在用溶剂清洗后仍掺入脂肪或者糖类的纤维素基质进行称重，得到下列结果:
[0095]-所掺入的油:颗粒活化纤维素重量的2.5?3.5倍，平均3倍；
[0096]-在用丙酮清洗后仍然掺入的油:总掺入量的80?85%;
[0097]-所掺入的葡萄糖:颗粒活化纤维素重量的2.5?3.0倍，平均2.8倍；
[0098]-在用PBS清洗后仍然掺入的葡萄糖:总掺入量的75?80%。
[0099]实施例6 -在大鼠中分析纤维素-油胺衍生物的脂肪吸收竞争
[0100]将200g重量的成年Wistar大鼠禁食24小时，通过探针喂养1.0g/kg实施例2中所制备的水悬浮液中的纤维素-油胺。15分钟之后，为这些动物，一直通过胃部探针方式，给药5.0ml/kg葵花籽油。
[0101]平行地，一组动物仅用葵花籽油处理(对照)。在处理后2，4和8 小时后，通过开放式心内注射(open sky intra-cardiac inject1n)从动物提取Iml血液，在这些样品中，确定总脂类含量。得到的结果如下:
[0102]-在对照动物中总脂类的血液水平的增加百分比:4小时时增加47%；
[0103]-在经过处理的动物中总脂类的血液水平的增加百分比'2小时时增加6%。
[0104]实施例7 -在大鼠中分析纤维素-葡糖胺衍生物的糖吸收竞争
[0105]将200g重量的成年Wistar大鼠禁食24小时，通过探针喂养1.0g/kg实施例3中所制备的水悬浮液中的纤维素-葡糖胺。
[0106]15分钟之后，为这些动物，一直通过胃部探针方式，给药10ml/kg的40%葡萄糖溶液。
[0107]平行地，一组动物仅用葡萄糖溶液处理(对照)。在处理后2，4和8小时后，通过开放式心内注射(open sky intra-cardiac inject1n)从动物提取Iml血液，在这些样品中，确定总葡萄糖含量。得到的结果如下:
[0108]-在对照动物中葡萄糖的血液水平的增加百分比'2小时时增加32%；
[0109]-在经过处理的动物中葡萄糖的血液水平的增加百分比:2小时时增加9%。
[0110]实施例8-分析纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物在大鼠重暈生长曲线中的用途
[0111]将体重80g的生长阶段的Wistar大鼠利用实施例4中所制备的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺进行处理，剂量为100mg/kg/天，结合喂养添加籽油和葡萄糖的富含脂肪和糖类的食物进行处理。
[0112]处理持续30天，每5天周期性检查体重的趋势。在开始时(O时间点)，以及在处理结束时，确定葡萄糖血液水平和总脂类血液水平。平行地，一组动物仅用富含脂肪和糖类的饮食进行处理。
[0113]该实验的结果如下。在处理结束时检测到用缀合物处理的动物的体重比对照动物低23%。在处理结束时，经过处理的动物的糖类和脂类的血液水平在正常范围内，而在对照中，相对于正常数值，糖类的血液水平提高35 %，脂肪的血液水平提高28 %。
[0114]实施例9-分析消除颗粒纤维素和纤维素-油胺-葡糖胺的联合在成年大鼠体重趋势中的用途
[0115]将体重250g的正常饮食的成年Wistar大鼠利用实施例1中制备的颗粒活化纤维素(剂量为50mg/kg)联合实施例4中所制备的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺(剂量为50mg/g)进行处理30天。
[0116]平行地，一组动物仅用接受正常饮食(对照)。在开始时和处理结束时，确定体重的数值。
[0117]在该实验中，结果如下。在测试的整个过程中，对照动物的体重维持在相同的水平中，经过处理的动物的体重降低22%。
[0118]临床试验部分
[0119]实施例10-纤维素-葡糖胺在糖尿病对象中控制高血■糖症的用途
[0120]将确诊糖尿病并经受胰岛素治疗的男性和女性志愿者对象治疗60天，利用实施例3中制备的缀合物纤维素-葡糖胺(在主要进食中每天两次，剂量为5g)，同时根据医疗处方接受胰岛素治疗。在每天的不同时刻，通常是治疗后3小时，通过指血测试检查葡萄糖的血液水平。
[0121]检查葡萄糖水平与正常数值的最大限制的偏差。作为对照，选择相同的患者，但在开始临床试验之前观察对照60天。
[0122]观察到，在治疗前，与最大正常限相比葡萄糖水平偏差能够经历平均在30?80%的变化，这依赖于患者所摄入的食品的类型，然而，在治疗过程中，保持了相同的食品类型，该偏差从没有超过10 %的限制。
[0123]实施例11 -纤维素-油胺在患有脂代谢紊乱的对象中控制高脂血症的用途
[0124]将患有高胆固醇血症的志愿者对象进行按照交叉设计(cross-over rate)实验以便确认用实施例2中所制备的纤维素-油胺衍生物的治疗对胆固醇血液水平的影响。
[0125]观察患者60天，控制所假定的食品类型，并且每10天周期性地测试胆固醇的血液水平。在该期间过后，他们被进行利用缀合物纤维素-油胺的治疗(进食中每天两次，剂量为5g)。该治疗持续60天，每10天周期性地检查胆固醇的血液水平。
[0126]在对照阶段，在治疗前，观察到高胆固醇血症的水平在整个过程中保持稳定。然而，作为治疗的结果，胆固醇的血液水平显著地在所有患者中降低，在治疗结束时，在60%的相同患者中达到了正常范围内的数值。
[0127]实施例12 -活化纤维素和纤维素-油胺-葡糖胺的联合在降低肥胖对象体重中的用途
[0128]肥胖的志愿者对象(与正常相比额外的体重超过20kg)进行下列治疗6个月:实施例I中得到的活化纤维素(剂量为2.5g)联合实施例4的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺(剂量为2.5g)。
[0129]在进食过程中，每天给药两次上述联合。早晨，对象接受基于亚油酸和脂溶性维生素的补充片剂以补偿相应的消除和未吸收的产品。
[0130]每七天周期性地检查他们的体重，并且在测试的过程中，对象接受他们所习惯的正常的饮食。
[0131]由于治疗的体重损失在3?3.5kg/月的水平。同时，确认该治疗没有产生副作用并且被很好地耐受。
[0132]实施例13 -活化颗粒纤维素或纤维素-油胺-葡糖胺在超重对象中控制体重的廳
[0133]超重的志愿者对象(与正常相比额外的体重小于20kg)进行下列治疗6个月:
[0134]第一组:实施例1的活化纤维素，在进食过程中每天两次，剂量为5.0g ;
[0135]第二组:实施例4的纤维素-油胺-葡糖胺缀合物，在进食过程中每天两次，剂量为 5.0g0
[0136]早晨，对象接受基于亚油酸和脂溶性维生素的补充片剂以补偿相应的未吸收物质。
[0137]在测试的过程中，对象接受他们所习惯的正常的饮食，并且每七天周期性地检查他们的体重。观察到由于使用消除纤维素(活化的)治疗而产生的体重损失为2.5-3.0kg/月的水平，并且利用缀合物纤维素-油胺-葡糖胺的治疗中获得了相似的水平(2.7kg/月)的结果。这些治疗也没有产生副作用，并且被很好地耐受。
[0138]参考优选实施方式对本发明进行了描述。可能存在其他的实施方式，但都没有脱离相同的发明核心，即如后面的权利要求的保护范围所限定的。
【主权项】
1.一种药物或者饮食组合物，其适于在治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症和/或高脂血症的对象中口服给药，其包括单独或者联合其他有效成分的作为有效成分的活化纤维素，所述活化纤维素可能经过衍生化。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活化纤维素是通过热碱处理颗粒纤维素，随后冷却和pH中和而获得的。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述颗粒纤维素的处理是在大约90摄氏度的温度下采用适当强碱的水溶液，优选氢氧化钠的水溶液进行的。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活化纤维素被衍生化以形成选自由纤维素-油胺、纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺构成的组中的缀合物。5.根据权利要求1所述的组合物，其包括活化纤维素联合至少一种如权利要求4中所限定的所述活化纤维素的衍生物。6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其呈颗粒形式，可能被掺入到食品，例如:饼干、脆饼、面包棒等。7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其进一步包括一种或者多种适于所述组合物口服给药的药学上可接受的佐剂和/或赋形剂。8.可能经过衍生化的活化纤维素单独或者联合其他有效成分在治疗肥胖或超重对象以及患有尚血糖症和/或尚脂血症的对象中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述活化纤维素被衍生化以形成选自由纤维素-油胺、纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺构成的组中的缀合物。10.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述活化纤维素、所述活化纤维素的衍生物纤维素-油胺-葡糖胺或其组合被用于治疗肥胖或者超重对象。11.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述衍生物纤维素-油胺单独或者联合活化纤维素用于治疗患有高脂血症的对象。12.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述衍生物纤维素-葡糖胺单独或者联合活化纤维素用于治疗患有高血糖症的对象。
【专利摘要】基于活化纤维素的用于口服给药的药物或者饮食组合物，其可以用于治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症或高脂血症的对象。
【IPC分类】A61K31/717, A61P3/10, A61P3/06, A61P3/08, A61P3/04
【公开号】CN104902908
【申请号】CN201380063328
【发明人】伯纳德·比齐尼
【申请人】蒂奥佩特股份公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月2日
【公告号】CA2893541A1, EP2925330A1, US20150306129, WO2014087317A1
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物产品或者饮食产品领域，其用于治疗肥胖症和超重症状；更具体地，本发明涉及基于活化纤维素的组合物，其具有针对脂肪和糖类食品肠道吸收的吸收作用和/或竞争作用。
【背景技术】
[0002]目前，还没有能够以它们最佳方式发挥功能的饮食瘦身产品。
[0003]时时刻刻，所有外源性事件(例如饮食、快速减肥或者药理治疗)都会造成脂类和/或糖类材料在体内的生理功能缺乏，这引发了所沉积有机材料更大用途、后续生物合成内源性材料的机制，并且由于反馈效应，它激活了需求外源性营养材料，或者换句话说，它具有刺激食欲的作用。
[0004]这种刺激在中枢神经系统(CNS)的控制下发生，并且在调节食欲功能和营养物同化作用的功能的生物机制的刺激下发展。对于CNS调节的促进，生理特征的一些方面也会有助于例如诸如剥夺感和被迫节制的反应，这导致了后续期望获得食物，特别是“被禁止的”食物。L.Montgomery 等在 B1chemistry:medical aspects of b1logical, 1975, HermesEd.中已经显示卡路里摄入的骤然停止会产生主观和客观的压力状态，其来自于:
[0005]-感觉食品剥夺(主观压力)，其由于回弹效应刺激食欲和参与可利用营养物的同化作用；
[0006]-提高的在脂肪细胞中脂类沉积的机制，这是由于反馈效应，其随后促进了食欲刺激和营养物的肠胃同化作用(客观压力)；
[0007]-还遭受了主观型压力，这是由于所施加饮食类型的多样性:某些感官感觉习惯被完全消除和替换为不同风味的口感和气味。
[0008]压力状态的存在是非常重要的，不仅仅为了实现该结果，而且并且首要的是因为它们的保持给出了复发的风险。在这种情况下，饮食-瘦身产品的“逻辑”功能是为了在控制/减少采用适当饮食可能获得的体重时辅助这些结果，不会诱导或多或少与提高的生理活性相关的压力状态。
[0009]这种辅助效应，为了实现压力状态的去除，必须首先实现:
[0010]a)使保持适当体重所必需的卡路里摄入的跳跃最小化；
[0011]b)能够获取所有类型的食物并且消除必需元素的可能缺乏；
[0012]c)在饮食食品中包含期望的风味；
[0013]d)能够维持通过饮食获得的结果，而不会对对象造成损害。
[0014]为了实现获得满足上述需求的可利用的饮食瘦身产品的目标，我们考虑了下面的另外两个方面:
[0015]a.吸收两类营养物脂类和糖类的生理机制，这两类营养物是直接参与代谢异常的化合物，所述代谢异常造成了大量的病理生理改变，包括肥胖症；
[0016]b.在目前最常用的产品中一系列饮食产品所发挥的活性类型，例如膳食纤维和左旋糖苷聚合物。
[0017]营养物的吸收需要酶催化活性，其在复杂的消化过程中具有将大分子食物还原成单结构化合物状态的功能；只有脂类没有被完全分解代谢成单元并且它们可能甚至是作为片段被吸收的。根据两种可能的机制，被动和主动转运，它们的吸收可能会发生，并且它包括脂肪类自身的化学、生物化学和结构性能。
[0018]对于其吸收，脂类在肠腔水平被乳化，被酶消化和被肠道粘膜细胞吸收；混合胶束到达粘膜是被动过程，其是通过扩散发生的。
[0019]该过程主要涉及含有长链脂肪酸的甘油三酯(构成了随着食物摄取的大部分脂类)、磷酸甘油酯、胆固醇和它的酯类。甘油三酯的消化几乎全部是停止在2-甘油单酯；这些和从水解获得的脂肪酸可以通过细胞膜并进而被通过扩散在形成回肠和空肠粘膜的细胞中被吸收。
[0020]可以在脂肪细胞中被存储的脂类的量似乎是无限的，相反，器官的需求实际上是零，因为身体具有内部合成饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的能力，唯一对于生物体必需需要在饮食中提供的脂肪酸实际上是亚油酸类的必需脂肪酸，其对于维持细胞膜的功能状态，对于调节氧化磷酸化以及对于生物合成前列腺素类/前列环素类是必需的。
[0021]糖类具有基本的动力功能，即它们是被身体用作能量源。例如，尽管随着饮食引入的蛋白质的量需要在时间上是非常规律的，但糖类的量例如另一方面脂肪的量则必需随着生物体所进行的工作状态而变化。
[0022]某些糖类，特别是戊糖类，通过简单的被动扩散穿过肠道屏障，其他的糖，尤其是D-葡萄糖，D-果糖以及可能的D-甘露糖则是被主动运输也跨越了浓度梯度。这意味着这些糖类即使它们在血液中的浓度要高得多也同样会被肠道吸收。
[0023]在生理状态下，然而，肠道中的糖浓度总是会高于血液中的糖浓度，因此有可能吸收跨越梯度的机制有助于避免该物质在相反的方向上被动扩散，即从血液中进入肠腔，这将会在例如快速减肥或者非常严格的饮食过程中发生。
[0024]二糖的分裂和单糖的吸收主要发生在位于空肠第一部分的微绒毛中，这两个过程相互促进以便通过水解产生的少量单糖回到肠腔中。
[0025]消化和吸收食物中所包含糖类的过程是逐步发生的，这证明了肠腔吸收的速度是相当稳定的并且在相当宽的范围内发生，而不管它们被引入肠道中的总量或浓度。
[0026]需要在肠道水平上对脂肪和糖类吸收发挥作用的保健食品治疗的典型例子是膳食纤维和右旋糖酐聚合物。
[0027]富含纤维的饮食通常在功能调节肠道便秘中被用作预防和治疗手段。膳食纤维可以作为泻药参与各种机制:它们能够例如结合肠腔中的水和离子，随后假设它们也发挥了饮食作用。
[0028]膳食纤维的某些组分例如果胶可以被结肠中的细菌消化，进而形成了通过作用于渗透活动有助于排泄作用的代谢物。
[0029]这些纤维也可能通过提高粪便量支持肠道细菌的生长；也可能通过纤维所产生的细菌发酵产生了影响流体机制和转运电解质的代谢物。饮食中的纤维最终通过提高粪便量、水含量和结肠运输时间与便秘过程相互作用。它们所谓的作为食欲抑制剂的作用还没有被完全澄清和证明。
[0030]纤维素和右旋糖苷似乎能够结合许多物质和降低肠道吸收这些物质，例如作用于心脏的糖苷类(card1-active glycosides)、水杨酸盐类和呋喃妥因(nitrofurantoin)。在现有技术中已知的涉及基于不同混合或衍生化纤维素的组合物的例子中，提到了下列:
[0031]a.美国专利N0.3，023，104 -联合低卡路里食物混合物给药的微晶纤维素聚集体；
[0032]b.日本专利N0.80165532 -抑制葡萄糖吸收的物质，例如与纤维素和右旋糖酐连接的根皮素；
[0033]c.欧洲专利N0.502666 -具有高密度的水溶性纤维素醚，其适于选择性降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平；
[0034]d.国际专利申请N0.WO 96/14851 -与季铵基团连接的阳离子纤维素衍生物，其可以用于降低血清胆固醇水平。
[0035]在具有类似活性的合成衍生物中，二乙氨基乙基-右旋糖酐作为脂肪酸的消除剂可以作为例子提到。
[0036]根据现有技术，其他为提供满意感的目的使用的产品例如为或多或少地负载在麦芽糖型材料、半合成纤维素、口香糖、聚丙烯酸树脂和它的亲水性衍生物中的大麦提取物或其他蔬菜产品。然而，这些产品被用作“替代食物”，总之，就它们的有限作用来看，它们需要同时显著地饮食减少。这使得这类治疗产生与快速减肥和严格的通用饮食相同的副作用，因为:
[0037]-这些过程是在肠腔水平上启动的，并且激活了为营养物需求而分配的内源性生物化学过程；
[0038]-满足感仅是暂时的并且影响涉及剥夺感的心理方面，其后续激活了反馈机制；
[0039]-由于不同风味食品所造成的压力状态仍没有改变。
[0040]基于上面所描述的，因此显然仍然没有解决这样的问题:需要可利用的饮食瘦身产品能够实际有效而且能够最小化与卡路里摄入显著降低相关的压力状态，以及改变饮食过程中食品的类型。
【发明内容】
[0041]申请人目前惊奇地发现通过碱热处理活化的颗粒纤维素能够捕获脂肪和食物糖(alimentary sugar)达到其自身重量的三至四倍并且它们被保持捕获达到大约80%的程度，并且不会在后续利用适当溶剂或适当缓冲液清洗时被释放。
[0042]事实上，如此活化的纤维素保持了非活化纤维素的难消化和不可吸收性的性能，也能够同时还促进食物脂肪和糖类的捕获以便使它们不可吸收。如果适当衍生化，则这类活化纤维素进一步能够在吸收位点与食物脂肪和糖类自身竞争。
[0043]事实上，如此活化的纤维素保持了纤维素不被活化的性能，然而，同时也能够促进食品中脂肪和糖类的捕获以便使它们不可吸收。如果适当衍生化，则这些活化纤维素还能够在吸收位点水平与相同的脂肪和糖类食品竞争。
[0044]基于这些特征，本发明的活化纤维素可以在具有瘦身功能的药物或饮食组合物中使用。
[0045]因此，本发明的目的是 一种药物或者饮食组合物，其适于在治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症和/或高脂血症的对象中口服给药，其包括作为有效成分的活化纤维素，所述活化纤维素可能经过衍生化。
[0046]本发明的进一步目的是可能经过衍生化的活化纤维素在治疗肥胖或超重对象以及患有尚血糖症和/或尚脂血症的对象中的用途。
[0047]本发明的其他特征和优点将在下面的详细描述中被描述。
[0048]发明的详细描述
[0049]本发明的组合物已经显示能够实现正确地治疗身体超重、肥胖症、高血糖症和高脂血症，因此，使得与卡路里摄入骤然降低以及饮食所包含的食物类型改变相关的压力状态最小化。
[0050]特别地，本发明的组合物能够抑制食物脂肪和糖类的肠胃吸收，其通过根据两种不同的作用机理发挥作用:
[0051]a)食物脂肪和糖类的结构捕获，以这个方式，不再可以被生物利用进行吸收；
[0052]b)固定在肠胃膜的位点，如此被占据了，就不会再允许食物脂肪和糖类通过。
[0053]根据在后面描述的过程所活化的纤维素按照第一机理a)发挥作用，以便在进食过程中消化时会以这样的方式消除食物脂肪和糖类，以便不再能够被吸收；消除能力(sequestering power)是很强大的，并且脂肪和糖类即使利用适当的脂肪溶剂或者利用适当的糖类的缓冲液清洗后也不会被释放。
[0054]被油胺和/或被葡糖胺活化的纤维素的衍生物是缀合物纤维素-油胺，纤维素-葡糖胺以及纤维素-油胺-葡糖胺，其按照分别竞争吸收脂肪或糖类的机理b)发挥作用。
[0055]特别地，纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物能够占据脂肪和糖类吸收的位点，阻断它们的功能，由于携带纤维素的物质所具有的不可消化性以及不可吸收性。
[0056]抵抗脂肪和糖类吸收的协同作用导致了体重的显著降低。
[0057]结合活化纤维素，可选使用缀合物纤维素-油胺或纤维素-葡糖胺被发现可以用于分别治疗尚脂血症或尚血糖症。
[0058]该作用的显著程度需要治疗整合特别是关于脂溶性维生素以及亚油酸类型的不饱和的短链脂肪酸。
[0059]纤维素结合的自由基固定在肠膜的吸收位点并且保持在此处，因为纤维素具有不可消化性和不可吸收性。
[0060]本发明的化合物，即具有消除作用(即本发明的活化纤维素)的饮食瘦身化合物或者具有竞争作用(即本发明的活化纤维素的衍生物，其为缀合物纤维素-油胺，纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物)的饮食瘦身化合物可以单独使用也可以相互组合使用，这依赖于所考虑疾病的类型和严重程度。
[0061]本发明的组合物的优选给药模式是在进食过程中，此时它们构成了吸收食物脂肪和糖类的实际屏障。
[0062]本发明组合物的优选给药形式是适合口服给药的全部形式，并且通常是颗粒形式或者掺入到面包、脆饼或其他适当食品中的形式。
[0063]通过给药本发明化合物所进行的饮食瘦身治疗、抗高血脂、抗高血糖不需要食品类型的改变或者显著降低卡路里。
[0064]该治疗由于具有高水平的作用，因此还可以需要每日补充脂溶性维生素和亚油酸。
[0065]结合本发明的产品的用途，即具有脂肪和糖类的消除作用以及针对它们吸收的竞争作用，能够实现获得体重和/或高血糖症和/或高脂血症在短时间内的显著降低，即使在存在正常的非低卡路里的饮食以及对象食用喜欢的食物时，因此去除了传统饮食作为压力来源的典型症状。
[0066]在本发明的组合物中活化纤维素及其衍生物的含量被确定为能够实现最佳效果。通常用于口服使用的饮食或药物组合物的药学上可接受的赋形剂、稀释剂和佐剂可以被包含在本发明的组合物中。
[0067]根据本发明，术语“活化纤维素”的意思是通过碱热处理颗粒纤维素得到的产品，该过程优选是通过利用强碱(例如氢氧化钠)水溶液对颗粒纤维素进行热处理而进行的，例如温度为大约90摄氏度。通过用冰冷却，获得了悬浮液，其适当地被pH中和处理，清洗和干燥，允许生产期望的产品。
[0068]如此获得的活化纤维素接着可以被衍生化，例如特别是利用油胺和/或葡糖胺，利用本领域技术人员已知的程序和利用本领域技术人员已知的条件下。
[0069]提供下面的实施例目的在于提供本发明的非限制性描述。
[0070]化学实验部分
[0071]实施例1-纤维素的活化
[0072]在反应器中，随着搅拌，加入20升氢氧化钠2N的水溶液，然后加热至温度70摄氏度。然后，随着剧烈搅拌加入Ikg颗粒纤维素，并将悬浮液加热至90摄氏度。使其反应10分钟，随后通过加入冰快速冷却。
[0073]过滤，并将滤液首先进行醋酸盐缓冲液pH 5.0清洗以进行pH中和，随后用水清洗和在烘箱中65摄氏度干燥过夜。
[0074]活化纤维素的产率为95%。所获得产品的10%悬浮液的最终pH在6.5?7.0之间。
[0075]实施例2 -活化纤维素-油胺衍生物的合成
[0076]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。
[0077]在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗，然后收集。
[0078]向14g油胺在250ml乙醇的溶液中添加250ml碳酸盐缓冲液以便使得油胺维持在溶液中。向该溶液中添加150g潮湿的氧化纤维素(对应50g干燥的纤维素)，然后使缀合反应发生，避光保护并且在室温下搅拌过夜。
[0079]当缀合发生后，添加Ig硼氢化钠，反应进行10分钟。在Buckner上收集缀合物，用水清洗，随后在真空中五氧化二磷上干燥。
_0] 实施例3-活化纤维素-葡糖胺衍生物的合成
[0081]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗。
[0082]向Ilg葡糖胺HCl溶解在水中并用碳酸盐缓冲液0.1M pH 8.8稀释至500ml的溶液中，添加150g潮湿的氧化纤维素(对应50g干燥的纤维素)并使发生缀合反应，避光保护，在4摄氏度温度下搅拌过夜，随后在室温下搅拌4小时。
[0083]添加Ig硼氢化纳，然后允许反应10分钟。在Buchner上收集缀合物，用水清洗，
然后在真空中在五氧化二磷上干燥。
[0084]实施例4 -活化纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物的合成
[0085]将实施例1中所制备的200g活化纤维素进行氧化处理，其利用避光保护的3升碘代乙酸钠(MIA)0.1M，在室温下搅拌6小时。
[0086]在Buchner上收集如此氧化的纤维素，用水随后使用碳酸盐缓冲液0.1M pH8.8进行清洗。
[0087]向7g油胺在200ml乙醇中的溶液中，添加5.5g葡糖胺在碳酸盐缓冲液0.1MρΗ8.8 的 200ml 溶液。
[0088]向该混合物添加150g潮湿的氧化纤维素(50g氧化的干燥纤维素)，并使其发生缀合，避光保护，搅拌条件下室温进行过夜。
[0089]在缀合的结束时，添加Ig硼氢化钠，反应进行10分钟。最后，在Buckner上收集缀合物，用水清洗，随后在真空中五氧化二磷上干燥。
[0090]药理实验部分
[0091]实施例5 -活化纤维素的脂肪和糖消除能力评价
[0092]在直径I厘米的色谱柱中，沉积了 1.0g实施例1中所制备的颗粒活化纤维素，对应色谱床高度约4cm。
[0093]添加4.5ml油(4.06g)或10.0ml 40%葡萄糖溶液，并进行洗脱。进行洗脱后，将掺入脂肪或糖类的纤维素基质进行称重。
[0094]随后，将20ml丙酮洗脱通过掺入油的柱，以及50ml PBS缓冲液pH7.4洗脱通过掺入糖类的柱。然后，将在用溶剂清洗后仍掺入脂肪或者糖类的纤维素基质进行称重，得到下列结果:
[0095]-所掺入的油:颗粒活化纤维素重量的2.5?3.5倍，平均3倍；
[0096]-在用丙酮清洗后仍然掺入的油:总掺入量的80?85%;
[0097]-所掺入的葡萄糖:颗粒活化纤维素重量的2.5?3.0倍，平均2.8倍；
[0098]-在用PBS清洗后仍然掺入的葡萄糖:总掺入量的75?80%。
[0099]实施例6 -在大鼠中分析纤维素-油胺衍生物的脂肪吸收竞争
[0100]将200g重量的成年Wistar大鼠禁食24小时，通过探针喂养1.0g/kg实施例2中所制备的水悬浮液中的纤维素-油胺。15分钟之后，为这些动物，一直通过胃部探针方式，给药5.0ml/kg葵花籽油。
[0101]平行地，一组动物仅用葵花籽油处理(对照)。在处理后2，4和8 小时后，通过开放式心内注射(open sky intra-cardiac inject1n)从动物提取Iml血液，在这些样品中，确定总脂类含量。得到的结果如下:
[0102]-在对照动物中总脂类的血液水平的增加百分比:4小时时增加47%；
[0103]-在经过处理的动物中总脂类的血液水平的增加百分比'2小时时增加6%。
[0104]实施例7 -在大鼠中分析纤维素-葡糖胺衍生物的糖吸收竞争
[0105]将200g重量的成年Wistar大鼠禁食24小时，通过探针喂养1.0g/kg实施例3中所制备的水悬浮液中的纤维素-葡糖胺。
[0106]15分钟之后，为这些动物，一直通过胃部探针方式，给药10ml/kg的40%葡萄糖溶液。
[0107]平行地，一组动物仅用葡萄糖溶液处理(对照)。在处理后2，4和8小时后，通过开放式心内注射(open sky intra-cardiac inject1n)从动物提取Iml血液，在这些样品中，确定总葡萄糖含量。得到的结果如下:
[0108]-在对照动物中葡萄糖的血液水平的增加百分比'2小时时增加32%；
[0109]-在经过处理的动物中葡萄糖的血液水平的增加百分比:2小时时增加9%。
[0110]实施例8-分析纤维素-油胺-葡糖胺复合缀合物在大鼠重暈生长曲线中的用途
[0111]将体重80g的生长阶段的Wistar大鼠利用实施例4中所制备的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺进行处理，剂量为100mg/kg/天，结合喂养添加籽油和葡萄糖的富含脂肪和糖类的食物进行处理。
[0112]处理持续30天，每5天周期性检查体重的趋势。在开始时(O时间点)，以及在处理结束时，确定葡萄糖血液水平和总脂类血液水平。平行地，一组动物仅用富含脂肪和糖类的饮食进行处理。
[0113]该实验的结果如下。在处理结束时检测到用缀合物处理的动物的体重比对照动物低23%。在处理结束时，经过处理的动物的糖类和脂类的血液水平在正常范围内，而在对照中，相对于正常数值，糖类的血液水平提高35 %，脂肪的血液水平提高28 %。
[0114]实施例9-分析消除颗粒纤维素和纤维素-油胺-葡糖胺的联合在成年大鼠体重趋势中的用途
[0115]将体重250g的正常饮食的成年Wistar大鼠利用实施例1中制备的颗粒活化纤维素(剂量为50mg/kg)联合实施例4中所制备的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺(剂量为50mg/g)进行处理30天。
[0116]平行地，一组动物仅用接受正常饮食(对照)。在开始时和处理结束时，确定体重的数值。
[0117]在该实验中，结果如下。在测试的整个过程中，对照动物的体重维持在相同的水平中，经过处理的动物的体重降低22%。
[0118]临床试验部分
[0119]实施例10-纤维素-葡糖胺在糖尿病对象中控制高血■糖症的用途
[0120]将确诊糖尿病并经受胰岛素治疗的男性和女性志愿者对象治疗60天，利用实施例3中制备的缀合物纤维素-葡糖胺(在主要进食中每天两次，剂量为5g)，同时根据医疗处方接受胰岛素治疗。在每天的不同时刻，通常是治疗后3小时，通过指血测试检查葡萄糖的血液水平。
[0121]检查葡萄糖水平与正常数值的最大限制的偏差。作为对照，选择相同的患者，但在开始临床试验之前观察对照60天。
[0122]观察到，在治疗前，与最大正常限相比葡萄糖水平偏差能够经历平均在30?80%的变化，这依赖于患者所摄入的食品的类型，然而，在治疗过程中，保持了相同的食品类型，该偏差从没有超过10 %的限制。
[0123]实施例11 -纤维素-油胺在患有脂代谢紊乱的对象中控制高脂血症的用途
[0124]将患有高胆固醇血症的志愿者对象进行按照交叉设计(cross-over rate)实验以便确认用实施例2中所制备的纤维素-油胺衍生物的治疗对胆固醇血液水平的影响。
[0125]观察患者60天，控制所假定的食品类型，并且每10天周期性地测试胆固醇的血液水平。在该期间过后，他们被进行利用缀合物纤维素-油胺的治疗(进食中每天两次，剂量为5g)。该治疗持续60天，每10天周期性地检查胆固醇的血液水平。
[0126]在对照阶段，在治疗前，观察到高胆固醇血症的水平在整个过程中保持稳定。然而，作为治疗的结果，胆固醇的血液水平显著地在所有患者中降低，在治疗结束时，在60%的相同患者中达到了正常范围内的数值。
[0127]实施例12 -活化纤维素和纤维素-油胺-葡糖胺的联合在降低肥胖对象体重中的用途
[0128]肥胖的志愿者对象(与正常相比额外的体重超过20kg)进行下列治疗6个月:实施例I中得到的活化纤维素(剂量为2.5g)联合实施例4的缀合物纤维素-油胺-葡糖胺(剂量为2.5g)。
[0129]在进食过程中，每天给药两次上述联合。早晨，对象接受基于亚油酸和脂溶性维生素的补充片剂以补偿相应的消除和未吸收的产品。
[0130]每七天周期性地检查他们的体重，并且在测试的过程中，对象接受他们所习惯的正常的饮食。
[0131]由于治疗的体重损失在3?3.5kg/月的水平。同时，确认该治疗没有产生副作用并且被很好地耐受。
[0132]实施例13 -活化颗粒纤维素或纤维素-油胺-葡糖胺在超重对象中控制体重的廳
[0133]超重的志愿者对象(与正常相比额外的体重小于20kg)进行下列治疗6个月:
[0134]第一组:实施例1的活化纤维素，在进食过程中每天两次，剂量为5.0g ;
[0135]第二组:实施例4的纤维素-油胺-葡糖胺缀合物，在进食过程中每天两次，剂量为 5.0g0
[0136]早晨，对象接受基于亚油酸和脂溶性维生素的补充片剂以补偿相应的未吸收物质。
[0137]在测试的过程中，对象接受他们所习惯的正常的饮食，并且每七天周期性地检查他们的体重。观察到由于使用消除纤维素(活化的)治疗而产生的体重损失为2.5-3.0kg/月的水平，并且利用缀合物纤维素-油胺-葡糖胺的治疗中获得了相似的水平(2.7kg/月)的结果。这些治疗也没有产生副作用，并且被很好地耐受。
[0138]参考优选实施方式对本发明进行了描述。可能存在其他的实施方式，但都没有脱离相同的发明核心，即如后面的权利要求的保护范围所限定的。
【主权项】
1.一种药物或者饮食组合物，其适于在治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症和/或高脂血症的对象中口服给药，其包括单独或者联合其他有效成分的作为有效成分的活化纤维素，所述活化纤维素可能经过衍生化。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活化纤维素是通过热碱处理颗粒纤维素，随后冷却和pH中和而获得的。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述颗粒纤维素的处理是在大约90摄氏度的温度下采用适当强碱的水溶液，优选氢氧化钠的水溶液进行的。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活化纤维素被衍生化以形成选自由纤维素-油胺、纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺构成的组中的缀合物。5.根据权利要求1所述的组合物，其包括活化纤维素联合至少一种如权利要求4中所限定的所述活化纤维素的衍生物。6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其呈颗粒形式，可能被掺入到食品，例如:饼干、脆饼、面包棒等。7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其进一步包括一种或者多种适于所述组合物口服给药的药学上可接受的佐剂和/或赋形剂。8.可能经过衍生化的活化纤维素单独或者联合其他有效成分在治疗肥胖或超重对象以及患有尚血糖症和/或尚脂血症的对象中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述活化纤维素被衍生化以形成选自由纤维素-油胺、纤维素-葡糖胺和纤维素-油胺-葡糖胺构成的组中的缀合物。10.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述活化纤维素、所述活化纤维素的衍生物纤维素-油胺-葡糖胺或其组合被用于治疗肥胖或者超重对象。11.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述衍生物纤维素-油胺单独或者联合活化纤维素用于治疗患有高脂血症的对象。12.根据权利要求8和9所述的用途，其中，所述衍生物纤维素-葡糖胺单独或者联合活化纤维素用于治疗患有高血糖症的对象。
【专利摘要】基于活化纤维素的用于口服给药的药物或者饮食组合物，其可以用于治疗肥胖或超重对象以及患有高血糖症或高脂血症的对象。
【IPC分类】A61K31/717, A61P3/10, A61P3/06, A61P3/08, A61P3/04
【公开号】CN104902908
【申请号】CN201380063328
【发明人】伯纳德·比齐尼
【申请人】蒂奥佩特股份公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月2日
【公告号】CA2893541A1, EP2925330A1, US20150306129, WO2014087317A1
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