组织修复装置和支架的制作方法
组织修复装置和支架的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的多相、三维打印的组织 修复装置或支架，用于完成其的方法以及使用其促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的 方法。
【背景技术】
[0002] 在颅面的整形外科以及矫形外科的场所（arenas)中，骨和柔软组织缺陷经常使 用自生组织移植物、处理过的人异体移植材料或异质成形（合成）材料填充，所有这些材料 具有缺损。自生材料必须从另一外科位置收集，且处理过的人异体移植物是昂贵的、不相容 的且可造成疾病传播的风险。异质成形材料有时执行不良，且有时持久或者永久，且可被感 染。所有这些材料必须成形以适合复杂的位置或可粒状成型且必须设法固定就位。继续搜 寻一种理想的骨修复材料，可定制制作以适合复杂的缺陷的一种材料，其将刺激骨修复以 填充大的骨缺陷，且将最终溶解和/或重构掉，从而仅剩下重生的骨。可用于类似用途的一 些异质成形材料包括通过由JBMR A部分Owen等、Biomaterials 2011 Chen等、Tiss Eng B部分2010 Kim等以及Acta Biomaterialia 2011 Fu等描述的那些。
[0003] 不同于成年人，要求复杂的颅面修复的孩子，例如带有牙槽嵴裂或带有 Treacher-Collin综合症的孩子，要求完全可吸收的材料，其可使得骨再生与颅面生长结 合。在骨移植不足以修复这些缺陷的情况下，这些孩子要求在骨修复技术中的创新。理想 的骨修复支架需要现货供应和/或定制制作以紧密地适合失去的或缺掉的三维结构。诸 如粒子沥滤法、分相/倒相、致孔（porogen)法以及旋转铸造的三维泡沫支架制作技术，虽 然控制总体微孔大小分布，但是不控制单个微孔位置、微孔形态以及微孔互联；有充分证据 表明后者对于促进营养和代谢物交换以及促进骨和血管细胞通过支架的传导是必须的（J Mater Sci Mater Med 2010;21:3195-3205,Lee 等）〇
[0004] 如由JAmCeramSoc2006;89:96-103，Nadkarni等详述的一种有用的三维印刷 过程，"直接写（DW) "是基于像连续细丝的胶体墨的挤出/沉积。DW要求在墨水中用于自 给的细丝/支柱的最小处理辅助（即，聚合物），其将实现骨支架所要求的格子结构的印刷。 支架通过将墨挤出在XY平面上而打印，"写"出底层，然后沿Z高度移动以写附加的层，直到 形成三维结构。所打印的绿色本体的后处理要求燃尽粘合剂且在高温熔炉中烧结。所得到 的支架具有高分辨率且非常可再生。
[0005]由 J Biomed Mater Res 2007;83 A:747-758, Simon 等做出的在先工作包括利用 羟磷灰石（HA)填充11毫米的兔颅骨环锯缺陷。能够通过添加0 -磷酸三钙（0 TOP)到HA 以形成两相胶体而增加支架再吸收，其已经示出为是骨引导以及可重构的。此外，已添加硫 酸钙（CS)以作为临时填充物填充在支柱之间的空间。CS已知完全可吸收、骨引导、生成血 管以及生物相容（J Biomed Mater Res 2009;88B:597-610，Thomas等），且在支架中用于 当做在骨向内生长前侧之前溶解的填充物。
[0006] 确定间隙孔空间和支柱模式如何确定向内生长的骨的形态将是有用的。虽然许多 研宄指向调查在微孔大小和骨形成之间的关系，但是最佳的微孔大小是不确定的，其中大 多数研宄建议 100 到400 ym 的范围（Clin Orthop Relat Res 2002;395:81-98，LeGeros)〇 DW允许在支架中受控制的间隙孔大小的生产。用于颅顶缺陷的一个先前支架设计包括带有 象限（quadrants)的11 mm的盘，其包括在250 ym到400 ym支架的不同的格子间隔。在 活体内8和16周之后，较小的微孔区域产生与较大的微孔区域不同模式的骨生长和支架再 吸收（''Biological Mechanisms of Calcium Sulfate Calcium Sulfate Replacement by Bone"，J Craniofac Surg 2012;23:00-00; Ricci 等在：Bone Engineering, ed. JE Davies Em Inc.加拿大，安大略省，多伦多市，30章，332-344, 2000)。
[0007] 要求广泛复杂的骨修复以及再生的许多临床情形继续提出没有可接受的解决方 案的问题。当前的临床处理是一种折衷，其要求精心且复杂的自生移植程序，或者其提出不 完美的异体移植或异质成形处理选项。在所有情形中，这些复杂的骨修复情形要求不针对 特定位置制做的材料尽可能适合缺陷。可期望提供新的器件用于打印三维支架，其由骨传 导性生物材料组成，该材料具有定制地制做以修复复杂的缺陷的潜能。
【发明内容】
[0008] 在第一方面，本发明提供组织修复装置或支架，其具有包含通过多微孔壳环绕的 互连支柱的多孔的骨向内生长区域。所述多微孔壳可起作用以附连但是限制柔软组织向内 生长。在组织修复装置或支架的端处，壳可作为引导凸缘延伸以将组织修复装置或支架横 过骨缺陷等稳定在骨的端之间，或者组织修复装置或支架可用于修复扁骨的缺陷。组织修 复装置或支架的中心可为空的且可用作潜在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用诸如 例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。诸如例如硫酸钙的该可溶解的填充物或载体可 利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或其组合中的一种或多种浸润。组织修复 装置或支架可适合在长骨的皮质骨端之间且引导康复骨，其主要从骨内膜以及骨膜表面出 现，且其可例如在扁骨的骨缺陷处或者附近使用。组织修复装置或支架可使用修改的骨板 或骨螺钉稳定。组织修复装置或支架可通过三维打印程序产生，且可由例如骨引导陶瓷形 成。
[0009] 该组织修复装置或支架可为多相、三维打印的组织修复装置。支柱可为大致柱形， 且其可具有例如从大约 1-1000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、100-350、 120-300或大约200-275 y m的直径。在一些实施例中，支柱可具有大约20-940 y m的直径。 在一些实施例中，支柱在骨小梁直径的大约3倍、2倍或1. 5倍或大致与其直径相同。在一 些实施例中，支柱可通过多达100、200、300、400、500、600、700、800、900以111或更多，或甚至 1.0 mm或更多的空间纵向分离。类似地，组织修复装置或支架可为多孔的，其具有可以以大 体小于大约100、75、50、30、20、10或甚至小于大约5、4、3、2、1或甚至0? 5、0. 4、0. 3、0. 2或 0.1 Um直径大小存在的间隙孔。支柱可以以大致线性配置来配置。组织修复装置或支架可 大致可吸收，以便例如，在活体内存在大约8、10、12、16、18、20、24等周数后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可被吸收。组织修复装置或支架 可至少大约50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至更多孔。类似地，组织修复装置或 支架可有效地激励以及提供骨生长，使得在活体内存在大约8或16周之后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可由骨替换。组织修复装置或支 架可在组织修复装置或支架内或在组织修复装置或支架的地区或区域内促进或形成松质 骨（cancellar)或皮质骨。组织修复装置或支架可用于重构骨或用于局部控制骨的密度。
[0010] 组织修复装置或支架可具有间隙孔的梯度的特征，其通过沿三个方向（X、Y和Z) 改变支柱间隔而形成。在X和Y方向的间隔可使用径向或V-成形模式实现，其中间隔从例 如100-940 ym。在Z方向的间隔可通过堆叠径向支柱的多个层而实现。多孔的向内生长结 构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。在一些实施例中，多孔的向内生 长结构可利用吸引破骨细胞的填充物浸润，诸如例如磷酸钙矿物和类型I胶原蛋白。在一 些情形中，所打印的组织修复装置或支架可为在大约〇. 1-1 Um微孔大小水平上是微孔或 纳米孔的。微孔然后可在一些情形中利用溶解胶原浸润。
[0011] 组织修复装置或支架可有效的用于横过至少5、10、11、12、13、14、15、18、20、25、 30、35、40、50、60、70、80、90或100或更多毫米的距离促进骨生长和处理骨折、缺陷或缺损。 类似地，组织修复装置或支架可有效的用于促进皮质或者类皮质骨以及小梁骨或类小梁骨 两者的生长。如此生长的骨可具有任一合适的比例，诸如例如95%、90%、80%、75%、70%、60%、 50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的小梁骨或类小梁骨，或者恰好相反，即，95%、90%、80%、 75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的皮质或类皮质骨。组织修复装置或支架 可有效的用于降低或缩短横过骨缺陷的正常修复时间达5、10、20、25、30、40、50、75、90%或 更多。在一些情形中，骨缺陷可在正常所要求的时间周期的大约一半、三分之一或四分之一 内修复。在许多情形中，较大的微孔大小见于支架的外侧部分附近，且较小的微孔大小见于 支架的内侧部分附近。在一些情形中，形成表面区域的内侧半部的支架部分可具有中间微 孔直径大小或区域，即，比形成表面区域的外侧半部的支架的部分的中间微孔直径大小或 区域5、10、20、25、30、40、50、75、90%或更小 。在一些情形中，微孔大小成体系地以任一合 适的或期望的构型配置，以便定制骨生长的类型，例如所期望的骨密度、类小梁骨或类皮质 骨。类似地，在一些情形中，组织修复装置或支架形成和成形以定制所期望的组织形状或骨 修复，以最佳地跨越缺陷。进一步，在一些情形中，组织修复装置或支架的一部分可大致是 中空的，例如，组织修复装置或支架的内部部分的10、20、25、30、40、50、75、90%或更多可大 致中空。
[0012] 在第二方面中，本发明提供通过提供组织修复装置或支架用于促进骨生长或处理 骨折、缺陷或缺损的方法，该组织修复装置或支架具有包含通过多微孔壳环绕的互连支柱 的多孔的骨向内生长区域。促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损可具有控制或影响骨密度 的特征，以及可具有重构骨，例如松质骨或皮质骨的特征。在大多数情形中，组织修复装置 或支架在活体内提供到具有骨缺损、骨折或空隙的特征的区域。多微孔壳可起作用以附连 但是限制柔软组织向内生长。在组织修复装置或支架的端处，壳可作为引导凸缘延伸以将 组织修复装置或支架在骨的端之间稳定。组织修复装置或支架的中心可为空的且可用作潜 在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸 润。诸如例如硫酸钙的该可溶解的填充物或载体可利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞 因子、药或其组合中的一种或多种浸润。组织修复装置或支架可适合在长骨的皮质骨端之 间以及引导康复骨，其主要从骨内膜和骨膜表面出现。组织修复装置或支架可使用修改的 骨板或骨螺钉稳定。组织修复装置或支架可通过三维打印程序产生，且可由例如骨引导陶 瓷形成。
[0013] 该组织修复装置或支架可为多相、三维打印的组织修复装置。支柱可为大致柱形， 且其可具有例如从大约 1-1000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、100-350、 120-300或大约200-275 y m的直径。在一些实施例中，支柱具有大约20-940 y m的直径。在 一些实施例中，支柱在骨小梁直径的大约3倍、2倍或1. 5倍内或大致与其直径相同。在一 些实施例中，支柱可通过多达100、200、300、400、500、600、700、800、900以111或更多，或甚至 1.0 mm或更多的空间纵向分离。类似地，组织修复装置或支架可为多孔的，其具有可以以大 体小于大约100、75、50、30、20、10或甚至小于大约5、4、3、2、1或甚至0? 5、0. 4、0. 3、0. 2或 0.1 Um直径大小存在的间隙孔。支柱可以以大致线性配置来配置。组织修复装置或支架可 大致可吸收，以便例如，在活体内存在大约8、10、12、16、18、20、24等周数后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可被吸收。组织修复装置或支架 可至少大约50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至更多孔。类似地，组织修复装置或 支架可有效地激励以及提供骨生长，使得在活体内存在大约8或16周之后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可由骨替换。
[0014] 组织修复装置或支架可具有间隙孔的梯度的特征，其通过沿三个方向（X、Y和Z) 改变支柱间隔而形成。在X和Y方向的间隔可使用径向或V-成形模式实现，其中间隔从例 如100-940 ym。在Z方向的间隔可通过堆叠径向支柱的多个层而实现。多孔的向内生长结 构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。在一些实施例中，多孔的向内生 长结构可利用吸引破骨细胞的填充物浸润，诸如例如磷酸钙矿物和类型I胶原蛋白。在一 些情形中，所打印的组织修复装置或支架可为在大约〇. 1-1 Um微孔大小水平上是微孔或 纳米孔的。微孔然后可在一些情形中利用溶解胶原浸润。
[0015] 组织修复装置或支架可有效的用于横过至少5、10、11、12、13、14、15、18、20、25、 30、35、40、50、60、70、80、90或100或更多毫米的距离促进骨生长和处理骨折、缺陷或缺损。 类似地，组织修复装置或支架可有效的用于促进皮质或者类皮质骨以及小梁骨或类小梁骨 两者的生长。如此生长的骨可具有任一合适的比例，诸如例如95%、90%、80%、75%、70%、60%、 50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的小梁骨或类小梁骨，或者恰好相反，即，95%、90%、80%、 75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的皮质或类皮质骨。组织修复装置或支架 可有效的用于降低或缩短横过骨缺陷的正常修复时间达5、10、20、25、30、40、50、75、90%或 更多。在一些情形中，骨缺陷可在正常所要求的时间周期的大约一半、三分之一或四分之一 内修复。在许多情形中，较大的微孔大小见于支架的外侧部分附近，且较小的微孔大小见于 支架的内侧部分附近。在一些情形中，形成表面区域的内侧半部的支架部分可具有中间微 孔直径大小或区域，即，比形成表面区域的外侧半部的支架的部分的中间微孔直径大小或 区域5、10、20、25、30、40、50、75、90%或更小。在一些情形中，微孔大小成体系地以任一合 适的或期望的构型配置，以便定制骨生长的类型，例如所期望的骨密度、类小梁骨或类皮质 骨。类似地，在一些情形中，组织修复装置或支架形成和成形以定制所期望的组织形状或骨 修复，以最佳地跨越缺陷。
[0016] 在第三方面中，本发明提供一种方法，其用于生产用于促进骨生长或处理骨折、缺 陷或缺损的组织修复装置或支架，组织修复装置或支架具有包含通过多微孔壳环绕的互连 支柱的多孔的骨向内生长区域。方法特征（a)提供多微孔壳，其可起作用以附连但是限制 柔软组织向内生长，（b)利用可溶解的填充物或载体浸润多孔的向内生长结构，以及可选地 (C)利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润 多孔的向内生长结构。可溶解的填充物或载体可为吸引破骨细胞的填充物，诸如例如磷酸 钙矿物和类型I胶原蛋白，用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的组织修复装置或支 架可具有在本文中关于本发明的第一和第二方面描述的特征，其中，组织修复装置或支架 具有包含通过多微孔壳环绕的互连支柱的多孔的骨向内生长区域。
【附图说明】
[0017] 图1是组织修复装置或支架设计的示意图，其可用于再生长骨缺陷，示出其在缺 陷中的方位和固定。支架具有多孔的骨向内生长区域（A)，其包括通过多微孔壳（B)环绕的 互连250 y m柱形支柱，以附连但是限制柔软组织向内生长。在支架的端处，壳可作为引导 凸缘（C)延伸以将结构稳定在骨端之间。支架（D)的中心可为空的，作为潜在的骨髓空间。 多孔的向内生长结构（利用在上部左边图中的虚线描画轮廓）可利用可溶解的填充物/载 体（作为示例，诸如硫酸钙）浸润，可溶解的填充物/载体可利用抗生素、生长因子、分化因 子、细胞因子、药或这些药剂的组合的一种或多种浸润。支架可适合在长骨的皮质骨端（E) 之间且引导康复骨，其主要从骨内膜和骨膜表面（F)出现。结构可使用修改的骨板（G)和 骨螺钉（H)稳定。
[0018] 图2描绘了基于作为连续细丝的胶体墨的挤出/沉积的直接写（DW)打印器械。DW 要求在墨水中用于自给的细丝/支柱的最小处理辅助（即，聚合物），其将实现骨支架所要 求的格子结构的印刷。支架通过将墨挤出在XY平面上而打印，"写"出底层，然后沿Z高度 移动以写附加的层，直到形成三维结构。所打印的绿色本体的后处理要求燃尽粘合剂且在 高温熔炉中烧结。所得到的支架具有高分辨率且非常可再生。
[0019] 图3描绘了用于颅顶缺陷的先前支架设计，该缺陷具有带有具有从250 ym到 400 ym的不同的格子间隔的象限的Ilmm盘。在活体内8和16周之后，较小的微孔区域产 生与较大的微孔区域不同的的骨生长和支架再吸收模式。
[0020] 图4描绘了两种支架体系，㈧小的微孔（SP)以及⑶大的微孔（LP)，其设计成 增加微孔几何形状的多样性。两种支架包含在表面上的分层平行支柱的实心帽，其从生物 学的角度用作对区块（block)柔软组织从头皮向内生长的屏障，但是结构上用作对于沿Z 方向的支架格子的打印的基底。构建在该基底上的支架设计在SP和LP支架之间不同，但 是总体上，由与一个或多个径向（R)层交替地嵌套同心圆（CC)的层组成。沿Z方向的多孔 性的变型从使用径向层的1、2或3堆叠出现，且沿X和Y方向的多孔性来自在相同层中的 径向支柱之间的间隔。
[0021] 图5提供所形成的独特的间隙孔体积图解。这种体积的环形成在所述的支架中的 CC和R层之间的空间。
[0022] 图6示出（左侧）通过IZ高度间隙孔的来自8周之后的SP支架的水平切片，其 中，微孔通过同心圆（CC)和径向（R)支柱形成。在外部上除了最大的之外的所有微孔利用 显微CT评估。随着R支柱变窄，骨开始附连到支柱。骨看起来不连续，因为其从CC环之间 朝上生长，如在来自16周之后LP支架的水平切片、相同支架（下侧右边）的IZ和2Z高度 间隙孔上的（上侧右边）图像上所示。注意显著的成型类骨质（绿色），其中，所吸收的支 柱利用新的骨替换。
[0023] 图7提供在0、8以及16之后的，具有三种环大小，大、中间以及小的小的微孔支架 所观察到的IZ高度间隙孔百分比。
[0024] 图8提供在8周之后的支架中通过3Z间隙孔的中间的中心和水平切片的垂直切 片。
[0025] 图9提供在0、8以及16之后的，具有二种环大小，大、中间以及小的小的微孔支架 所观察到的2Z高度间隙孔百分比。
[0026] 图10提供在〇、8以及16之后的，具有二种环大小，大、中间以及小的小的微孔支 架所观察到的3Z高度间隙孔百分比。
[0027] 图11描绘了在移除外侧环之前和之后的A)大的微孔支架；B)小的微孔支架；以 及C)外侧环大的间隙孔的放大图解。对应于在同心圆之间的3层径向支柱的矩形和箭头 指定间隙孔的4个开放壁。
[0028] 图12提供在16周之后大的微孔支架的显微CT扫描。支架视为通过中心垂直地 以及在表面和深层间隙孔之间水平地数字截取。支架和帽显得更深，且环绕的硬组织以较 浅的阴影显示。
[0029] 图13示出从支架通过间隙孔的水平切片。
[0030] 图14提供通过在支架中的3Z间隙孔的中间部的通过中心和水平切片的垂直切 片。
[0031] 图15提供通过支架的切片，从而展示皮质和小梁骨两者的生长。
[0032] 图16描绘了具有四个象限间隙孔设计的支架，其在不同的象限中具有有不同大 小的间隙孔。
[0033]图17描绘了两种支架体系，㈧小的微孔（SP)以及⑶大的微孔（LP)，其设计成 增加微孔几何形状的多样性。小的微孔设计具有从0-410 y m的微孔尺寸，且大的微孔设计 具有从250-940 ym的微孔尺寸。
[0034] 图18用图表描绘了在植入之后8周时支架损耗（重构）对比支架体积的分数，其 清楚地展示了骨生长。
[0035] 图19以在植入之后8周时可用空间对比支架体积的分数图表描绘了骨，其清楚地 展示了骨生长。
[0036] 图20用图表描绘了在植入之后0和8周处针对大的微孔（左边）和小的微 孔（右边）支架所存在的支架、空间或柔软组织和骨体积的分数。大的微孔支架具有在 428-636ym范围中的微孔大小，其带有616ym的z轴。小的微孔支架具有在25-188ym范 围中的微孔大小，其带有410ym的z轴。
[0037] 图21提供（a)具有放置在其中（顶部）的支架的骨缺陷的纵向截面的图示；(b) 所打印的支架的端视图的图示（底部左边）；（c)适用于组织修复装置或支架（底部中心） 的骨缺陷的侧视图；以及（d)适用于组织修复装置或支架（底部右边）的骨缺陷的顶视图。
【具体实施方式】
[0038] 多相、三维打印的组织修复装置（M3DRD)支架可用于替换当前骨移植技术以及移 植替代物，其都具有严重的缺点且不能以用于复杂的骨缺陷修复的复杂设计和形状的方式 产生。M3DRD可针对用于颅面和矫形外科骨修复的复杂的移植应用定制产生。
[0039] 多相、三维打印、组织修复装置（M3DRD)是利用至少一种构件开始的装置，且可能 地包括三个或更多构件（图1)。主构件是（1)支架、（2)临时的填充物/载体材料以及（3) 包含在填充物/载体中的生物活性分子/药。
[0040] 支架 M3DRD的核心是三维支架，其可使用称为自动沉积或直接写（DW)技术的3-D打印技术 产生（参见，图2)。该技术使用计算机控制的打印过程和胶体墨来形成三维结构。这些结 构可在构件本身上形成，或者可从层析成像数据（X射线，超声描记或MRI)定制形成用于填 充单个骨缺陷。
[0041]墨制作和打印系统本身在其他文献中更详细地描述，但是本质上系统使用基于水 的神奇地（theologically)受控的墨，其在离开打印喷嘴后变成固体。由在基于水的浆液 中的精细受控的陶瓷微粒组成的这些墨包含有机化学物质，其控制胶体墨的操作特性。这 允许3-D类格子结构的分层打印，而没有或者带有无支承结构元件的最小下垂。
[0042] 使用该系统，第一层元件可通过使用x-y-z控制传动定位系统的X和y坐标控制 系统，强迫墨通过小喷嘴（~50-400 ym的直径）到支承板上打印。然后z控制系统用于使 喷嘴轻微地向上移动小于1喷嘴直径。然后下一层在第一层上方打印。这逐层继续，直到 整个3-D结构完成为止。
[0043]该整个结构可在油浴中打印，以防止干燥。系统可具有3个喷嘴和墨储存器，以便 可使用多达三种材料来打印单个结构。易褪色的墨、完全由在燃烧期间烧尽的材料组成的 墨还可用作打印过程的部分。这些可用于打印用于要求临时支承件的复杂部件的支承结 构。
[0044]所得到的结构然后从油浴移除、干燥，且在可编程的熔炉中燃烧以生产最终的陶 瓷结构。燃烧在大约1100°c中进行大约四个小时，大致燃尽有机构件，将陶瓷微粒一起烧结 到固体结构内。这可导致小量可预言的收缩，其可计算到打印过程中，以生产精确和可预测 的结构。
[0045]该打印喷嘴可通常为柱形，从而生产柱形杆打印结构。然而，喷嘴可制做成成形为 生产非柱形结构或带有表面条纹的结构，其具有设计成基于我们之前的表面修改模式控制 细胞移动、生长以及分化的大小。（参见，美国专利6, 419, 491)。
[0046] 复合物 磷酸钙基底支架从基于永久的可重构（通过骨重构过程）或可溶解的材料或者这些的 一些组合的墨制成。当时的一些可能的材料是羟磷灰石（HA)陶瓷、磷酸三钙陶瓷（TCP)以 及具有这种材料的组合的两相陶瓷（HA/TCP)。HA材料生产永久的或非常持久的支架（取 决于燃烧温度），HA/TCP组合可变化，其中高的HA百分率生产持久的支架，且已经使用~99% TCP/1% HA支架来生产支架，其已经示出为通过破骨细胞活动显著地重构。一些这种支架 包含大约3 _厚、11 _直径的多孔盘，其带有在盘的不同区域中变化的微孔结构，以及大 约0.5 mm厚的具有大约12 mm直径的实心帽结构。其已经插入在兔颅顶（头骨）骨中的 11 _直径的环锯孔，以测试骨和柔软组织响应。已经示出，这些支架可有效地生产为具有 实心壳构件和内部格子结构的组合，其中，实心壳构件用于约束纤维组织浸润，且内部格子 结构带有270 ym直径元件（该直径可使用喷嘴大小变化）和大小上从小于IOOym到在 更大的方向上1000 Um的微孔（间隙孔）。这些结构称为中构造，其中，微孔和支柱大小高 于微米尺度且低于毫米尺度。由于HA和TCP复合物，格子结构促进新的骨到支架内的骨 引导。通过添加小的有机微粒到墨，还可产生多微孔（在亚微米到20ym微孔大小上）支 架构件。这些可设计成附连纤维连接组织。使用实心层的这些组合，各种大小的稀松组织 (open-weave)间隙孔各自、微小的有结构格子元件以及多微孔格子元件、复杂的结构可设 计和制作成引导骨、骨髓组织、纤维组织和血管的向内生长和成型。用于长骨再生的支架的 示例在图1中示出。由于DW系统可在支架中打印多于一种材料，所以打印带有永久的HA 构件以及可重构TCP元件的支架是可行的。这在矫形外科应用是可适用的，其中，支架的长 期强度是必需的。
[0047]支架填充物/载体材料和生物活性因子 该填充物/载体构件具有粘合剂、聚合体或有机/天然的基于水凝胶的材料，其可用于 浸润支架，以生产实心的或几乎实心的（如果填充物是多微孔的话）合成结构。该填充物/ 载体材料可以以一些已知或受控制的速率可溶解，为支架提供更大的初始机械强度和稳定 性，且然后溶解以允许和/或刺激骨或柔软组织向内生长（取决于应用和设计）。随着支架 构件暴露，以及随着组织和血管从环绕的组织朝内生长，填充物/载体可从支架的外部朝 内到其中心溶解，从而允许复合物变得多孔。该构件还可保护支架的内部部分免于形成血 液凝块，血液凝块可通常在早期康复期间从那里形成。该血液凝块可在空腔和颅面位置中 变得被感染，其中这些位置经常不是无菌的，或者可变得成粒状/纤维组织或坏死的，其中 任一种都可阻止骨向内生长。填充物/载体材料可固有地刺激组织形成，且其可包含合并 的药、生长因子、细胞因子或抗生素。
[0048]一些示例填充物/载体材料是硫酸钙（熟石膏）、定时释放硫酸钙（慢分解版本的 硫酸钙）和脱乙酰壳多糖、壳质的衍生物、生物学上衍生的多糖，其可用作覆层或水凝胶填 充物。其他材料，诸如可吸收类聚合物聚左旋乳酸（PLLA)可用作填充物/载体材料，但是 备选地其可用作用于支架的覆层材料，而不是填充物。因此，其可仍然加强支架且用作释放 材料，但是可不用作填充支架以及将其制成为实心结构。
[0049]硫酸钙用作填充物以及用作药载体材料，其中发现其用于提高结构的机械特性， 以可预测的方式释放生物学上的活性因子，且不干涉骨成型。所调查的使用该载体的生物 活性分子包括血小板源性生长因子（PDGF)和骨形态发生蛋白（BMP)。
[0050] 使用支架中构造来控制支架机械特性、骨特性和支架重构 可能设计和生产如下支架，即，其带有适用于颅面骨修复的机械特性，且其带有一些外 部支承的条件下，适用于矫形外科修复。支架中构造还可用于控制引导到支架内的骨的结 构特性和密度。使用兔子11 _直径环锯缺陷作为模型，产生三个不同设计的支架以填充 缺陷以及检查骨再生。所有支架由相同材料产生，99% TCP 1% HA陶瓷，且由具有相同大小 的直径为270 y m的打印支柱制成。所有支架还利用医学等级的硫酸钙填充，且以实心结构 开始。中构造使用在支架的层中的支柱间隔（X和y方向）以及通过沿z方向堆叠支柱而 变化。产生一种类型的支柱，其包含三个支柱间隔，其产生开放的微孔，微孔指的是（沿X 和y方向）250x250 ym、250x400 ym以及400x400 ym大小的微孔（这些方向是近似的）。 〃Z〃间隔在高度上略微小于一个支柱，或者230 y m。如通过微机断层摄影术测量地，这三个 区具有46、56和70%的支架体积百分率。
[0051] 产生两个支架，其具有使用与不同间隔的同心环交替的径向支柱产生的连续可变 多孔性。一个支架具有Iz和2z间隔以及带 有从55到94%范围内的支架体积的环形区域的 层。另一个支架有3z间隔和从41到56%的体积变化的区域。因此，支架体积的范围在从 41到94%的支架范围测试。在所有支架中，骨通过8周能够一致地生长到缺陷的中心（横 过5. 5 mm距离）。
[0052] 该程度的一致的骨浸润在其他骨引导支架中没有见过，且由于在支架中的支架元 件的大小和组织而产生。通过使用在骨小梁的大小范围内的许多小的支柱来引导向内生 长，且通过以沿横过缺陷的直线引导骨的方式组织他们，能够优化骨引导的过程。该过程， 称为"定向骨传导"对于该类型的支架而言是新颖的。在带有任意微孔组织的支架中，观察 不到定向骨引导的过程，且在那里横过大的缺陷的一致的生长耗费更久以发生。利用在本 文中描述的结构，在8和16周处的骨体积在从9到40%(8周）以及10到56%(16周）的范 围内。骨体积与支架体积相反地相关。更开放的（更低的支架体积）支架示出更多的骨向 内生长，且骨随时间增加。支架从5%到56%的范围重构，其中，在随后的时间期间内在更开 放的支架中观察到更多的重构。更高体积的支架（带有更小的微孔）产生更紧凑的层状骨， 其中支架和骨的组合示出非常小的柔软组织且类似类外皮结构。对比之下，更低体积的支 架（带有更大的微孔）产生更多孔、无组织的骨，其中骨和支架的组合类似多孔的骨。邻近 支架的骨的类型（皮质或多孔）至少部分地影响在邻近支架中生长的骨。
[0053] M3DRD支架的特征 总而言之，该数据示出带有所设计的中构造的骨引导支架可制做成带有适用于宽范围 的骨修复应用的机械特性。这些支架可用于横过显著的距离再生骨，而不需要增加骨细胞 或干细胞。所观察到的横过大的缺陷的骨引导速率是由于基于使用许多小的支柱的"定向 骨引导"，这些小的支柱在骨小梁的大小范围内，在直的阵列中组织成引导骨高效地横过大 的距离。
[0054] 支架还可用于控制所得到骨密度、结构和支架重构速率。M3DRD支架可设计成以便 其再生在微小结构上适合或匹配邻近的骨的骨。即，在需要多孔的骨的情形中，能够再生多 孔结构，且在需要皮质的情形中，也能够再生那种形式。像实心帽层的附加的特征可成功地 防止柔软组织向内生长。CS填充物可暂时地提高结构机械特性，且不阻止骨成型以及防止 纤维组织向内生长和通过传染的浸润，以及允许血管生成继续进行。
[0055] CS还可用于生物活性分子的受控制的释放。DW打印系统的使用允许具有微米 尺度精度的复杂中构造的定制的设计和打印。这允许现货供应打印结构以及定制的打印 M3DRD支架，用于基于MRI或CT数据的患者的复杂缺陷的修复。该技术已经在颅面和矫形 外科骨修复/更换领域中普遍应用。
[0056] 示例的组织修复装置或支架 当前骨缺陷通过不针对具体位置设计的复杂的自生移植程序；或者不完美的异体移植 物或异质成形处理填充。直接写（DW)制作允许我们打印由骨引导生物材料、组成的3-D支 架，复杂的多构件两相（COMBI)磷酸钙支架，其具有定制制作以修复复杂的骨缺陷的潜能。 当前的文献仍然争论针对骨再生的最佳以及阈值微孔要求。我们在活体模型中测试具有临 界大小的支架（其不能自身封闭），以研宄对于骨密度、向内生长的程度以及骨/支架重构 的影响。
[0057] 支架设计成在所有平面（X、Y和Z)中带有可变间隙孔间隔。为了改变微孔大 小，在Z高度中与1、2或3重叠层的径向支柱交替的同心圆层的两个支架设计通过DW从 15:85H A F/0 -TCP以及在1100°C处烧结而制作。硫酸钙临时填充物防止柔软组织侵入 和/或传染。支架在活体中植入环锯缺陷中。在8-16周之后，骨向内生长和支架以及骨重 构的分析通过显微CT(Scancc)医疗）量化，且支架植入聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)，然后利用 光学显微镜在组织结构上评估。
[0058] 支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更 高。微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更 长的时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献发现刚好相反，大于500微米的微孔仍然 填充有骨。
[0059] 所使用的特定支架展示出三维打印磷酸钙支架有能力在8周内使骨横过至少11 毫米的空隙生长。骨可生长到大到940 ym以及小到20 ym的微孔内。取决于支架设计，骨 形态可为类小梁或类皮质的。支架可设计成带有局部不同的生物学以及机械特性，用于宽 范围的临床应用。
[0060] 优选实施例的详细描述 示例1 材料和方法 两种支架体系，小的微孔（SP)和大的微孔（LP)设计成增加微孔几何形状的多样性。两 种支架包含在表面上的分层平行支柱的实心帽，其从生物学的角度用作对区块柔软组织从 头皮向内生长的屏障，但是结构上用作对于沿Z方向的支架格子的打印的基底。构建在该 基底上的支架设计在SP和LP支架之间不同，但是总体上，由与一个或多个径向（R)层交替 地嵌套同心圆（CC)的层组成。沿Z方向的多孔性的变型从使用径向层的1、2或3堆叠出 现，且沿X和Y方向的多孔性来自在相同层中的径向支柱之间的间隔。SP和LP支架的具体 设计在图4和5中图示。
[0061] 支架利用15:85H A/0-TCP的墨打印且在1100°C处燃烧。支架然后在显微 CT(Scanco医疗）中以中等分辨率扫描，以在植入之前评估支柱和间隙孔的体积。支架然后 利用CS填充，且在帽上面的支架的Imm环利用牙医钻移除，以开放在周界中的阻塞的径向 支柱。这留下Ilmm的直径。
[0062] 外科手术程序 遵循规定的动物护理以及使用委员会（IACUC)批准的协议对8个新西兰白兔施行外 科手术。通过头背的皮肤和柔软组织做出3.0 cm的中央矢状切口。没有硬膜征象（dural involvement)的情况下，在颅顶骨的冠状缝合之后立即做出双边的11.0毫米直径环锯缺 陷。
[0063] 分别在右边和左边缺陷中放置LP和SP支架后，柔软组织和皮肤利用4-0可吸收 缝合封闭。伤口利用无菌盐水清洁，且利用三联抗生素软膏处理。没有产生传染、疼痛或其 他并发症的迹象。在8周之后对7个动物安乐死，在16周之后对1个动物安乐死。
[0064] 样品分析 带有环绕组织的切除移植物在70%乙醇中固定且在显微CT下以中等分辨率扫描。在 每个样品内感兴趣的体积是为独特的间隙孔体积的每个环所占据的体积（参见图4和5)。 所有样品的外侧容积环不测量，因为发现填充在该空间中的骨处于未填充的缺陷中（Sohn 等，J Periodontal Implant Sci 2010; 40:180-187)。每个 SP 支架包含 6 个唯一地定尺寸 的间隙孔环：对于每个IZ和2Z位置有3个同心环体积。每个LP支架包含2个唯一地定尺 寸的间隙孔体积，其通过在3Z位置内同心环形成。对于间隙孔的每个独特的环，用于骨、支 架和柔软组织/空间的体积百分率通过设定两个阈值：支架（S)以及支架+骨（SB)而获得。 骨向内生长的百分率通过从SB减去S而测量，且柔软组织/空间的百分率通过从100%减 去SB而测量。支架再吸收通过在植入之前从支架体积减去S而测量。（参见，图7、9、10)。
[0065] 样品然后在甲基丙烯酸甲酯植入用于组织结构学，且80 ym厚的切片在具体点处 准备通过每个样品的R层。对于每个SP支架，通过IZ和两个2Z间隙孔截面截取水平切片 (平行于帽）。对于每个LP支架，水平切片通过两个3Z间隙孔截取。此外，垂直切片（垂 直于帽）通过所有支架的中心截取。所有切片着色且数字化拍摄。（参见，图6、8) 其他样品使用扫描电子显微镜（SEM)(Hitachi)利用背散射电子成像（BEI)以及 ED AX评估检查以分析矿物复合物。基于更早的研宄（西蒙等，J Biomed Mater Res 2008; 85A: 371-377)，此处使用的样品大小具有统计意义，其以小于0. 05的p值确定在集合 (group)之间的15-20差异。
[0066] 结果 显微CT和组织分析揭示骨向内生长到所有尺寸的间隙孔内。更高百分率的骨见于在 SP和LP支架两者的周界处的较大的微孔中。总体上，在具有更高的骨向内生长的区域中 出现更多的支架支柱再吸收。虽然在SP支架中，在包含带有更少的骨生长的更小的体积的 2Z间隙孔的内侧环处，支柱再吸收更高。这些更封闭的区域的组织结果示出骨直接生长在 支柱上，而不是在他们之间。在IZ间隙孔中，骨不表现为从周界朝内生长，而是在CC环到 2Z间隙孔之间生长。
[0067] 当骨填充时，CS填充物表现为再吸收，然而组织成像示出留有沉淀物岛状物，SEM、 BEI和ED AX示出其为磷酸钙（CaP)。这在其他研宄中已经报告。在大多数动物中，CaP表 现为引导骨生长且与骨成型整合，但是在其他动物中，非常密集的CaP沉淀区域表现为阻 碍骨成型。
[0068] 讨论 由TCP制成且填充有CS的可变间隙孔支架允许设计支架以类似于皮质和小梁骨再生 长骨结构。重要的是注意组织结构学分析仍然是不间断的。认为CaP沉淀物的大的积聚 是饱和的溶液Ca2+和PO广的结果，其随着CaS再吸收在密封的间隙孔空间中积聚。溶解的 CaS的酸性本性还可增加Ca2 +和PO广从环绕支架支柱的TCP的释放。
[0069] 在8周之后的显微CT结果示出支架+骨（SB)的大概68-99%的百分率梯度以及 支架再吸收的4-14%的梯度。最惊人地是，靠近14%最大化支架再吸收的间隙孔体积靠近 体积范围的相反端，较大的是428-636 ym X 616 ym，且较小的是188-253 ym X 410 ym。 对于这两个体积，较大的给出67. 56%的SB (40. 19%B+27. 37%S)，且较小的给出92. 93%的 SB (27. 25%B+65. 68%S)，分别非常类似小梁和皮质骨的骨百分率。虽然较小的间隙孔引导更 少的骨，但是其表现为导致相同高的支柱再吸收，因为他们直接沿着支柱表面利用关联破 骨细胞定向骨前侧的方式。
[0070] 这些数据展示在骨向内生长/重构和微孔体积之间的关系。未来的研宄将使用微 孔尺寸测试支架设计，其设计成再生微解剖结构上正确的骨。这些支架的再吸收的控制将 允许其用于带有颅面畸形的孩子的面部重建的用途。
[0071] 示例 2 背景 当前由于外伤、疾病或出生缺陷而失去的骨的修复要求大体积的结构上复杂的骨的再 生。这典型地涉及自生骨移植，其由于获得病态、较长的手术时间以及优先的骨可得性是不 完美的过程。此外，对于自生移植物的当前备选项各自包含其独有的消极面。处理过的人 尸体骨以及异种骨，虽然节约了对于次级外科手术位置的需要，但是冒着传播传染和触发 自身免疫反应的风险。
[0072] 另外，利用诸如磷酸钙陶瓷和粘合剂的异质成形材料处理，虽然有骨引导性和/ 或骨诱导性，但是在大的缺陷中是机械不稳定的以及不能完成成骨细胞再吸收。因此，研宄 组致力于设计磷酸钙支架，其是机械稳定的且可吸收。
[0073] 一个这种支架材料，羟磷灰石（HA)和0 -磷酸三钙（0 -TCP)的两相复合物通常 称为两相磷酸钙（BCP)。作为骨移植材料的BCP的发展是基于0-TCP相比HA的优先分解 的概念。
[0074] 向内生长到BCP支架内的骨模仿到缺陷或伤口位置内的主要骨成型，其随着新的 不成熟的小梁从被损坏的皮质和松质骨的骨内膜或骨膜层到缺陷内的定向生长而发生。然 而，如果支架具有适当的表面化学性质和纤维质地，则这仅对于骨传导而发生，且可仅以结 构上受控制的方式带有适当选定的支架中构造而发生（50-1000范围）。
[0075] 使用诸如直接写（DW)制作的实心自由制作允许我们打印由骨引导生物材料组成 的3-D支架，其具有定制制作以修复大的复杂缺陷的潜能。复杂的多构件两相（COMBI)支 架已经通过DW产生且在活体中研宄。当前的文献仍然争论骨向内生长所要求的最佳和阈 值微孔大小。
[0076] 已经设计COMBI支架，其包含在所有（X、Y和Z)平面中的分等级间隙孔间隔。当 前研宄将在双边临界大小（不能自身封闭）的兔子颅顶缺陷模型中在活体内测试该设计， 以展示微孔大小如何影响骨密度、向内生长程度以及骨/支架重构。
[0077] 方法 两个独特结构的支架，一个带有较大的微孔大小以及一个带有较小的微孔大小通过在 Z平面中重叠同心圆的层与径向定向的支柱的1、2或3层而设计。所有支架在一端上设计 成带有实心帽，以防止柔软组织侵入，以及在另一端上设计成带有开放的窦（窦），这是内 侧圆形层的结果。这种支架通过DW制作，从15:85HAF/f3-TCP打印为COMBI结构，且然 后在IKKTC处烧结。外科等级的硫酸钙用作临时的填充物，以防止柔软组织侵入和/或通 过间隙孔的传染。所有支架的外侧环利用牙医钻移除，以开放外侧屏障，该外侧屏障通过在 打印过程期间径向支柱的敷设而产生。
[0078] 在8个新西兰白兔中，一个大的和一个小的微孔支架通过兔子环锯模型双边地植 入。在7个兔子中，14个支架在8周之后移除用于分析。2个支架在16周之后从剩余的 兔子中移除用于分析。作为间隙孔体积的小部分的骨向内生长和支架重构的量通过显微 CT(Scancc)医疗）定量。样品利用酒精脱水，利用水杨酸甲酯清洁，且然后植入聚甲基丙烯 酸甲酯（PMM)中。大的微孔支架通过3z高度间隙孔截取到一个中央垂直切片以及两个 水平切片内。小的微孔支架在一个中央垂直切片、通过2z间隙孔的两个水平切片以及通 过Iz间隙孔的一个水平切片中截取。截面使用扫描电子显微镜（SEM;S-3500 N，Hitachi Instruments)以及利用光学显微镜（Aperio)组织结构上评估。
[0079] 结果 支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更高。 微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更长的 时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献报告刚好相反，大于500微米的微孔仍然填充 有骨。支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更高。 微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更长的 时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献发现刚好相反，大于500微米的微孔仍然填充 有骨。
[0080] 表格1涉及支架体积到在A)在打印之后8个大的微孔支架、B)在8周之后3个 大的微孔支架的表面间隙孔以及C)在8周之后3个大的微孔支架的深间隙孔中的总体积 的比。
虽然本发明已经关于具体的一个或多个实施例陈述，但是将理解本文中公开的当前支 架和方法可由本领域技术人员修改或改变成其他配置。因此，本发明应当宽泛地理解，且仅 通过所附权利要求的范围和精神限制。
【主权项】
1. 一种组织修复装置或支架，其具有多孔的骨向内生长结构，其包含通过多微孔壳环 绕的互连支柱。2. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述多微孔壳作为引导 件延伸以将所述组织修复装置或支架稳定在骨的一个或多个端之间。3. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，具有通过空的空间限定 的中心。4. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述多孔的向内生长结 构利用可溶解的填充物或载体浸润。5. 根据权利要求4所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述可溶解的填充物或 载体是硫酸隹？。6. 根据权利要求4所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述可溶解的填充物或 载体利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或者其组合中的一种或多种浸润。7. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱的直径为大约 100-350um〇8. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱在骨小梁的直 径的大约2倍内或者与其直径大致相同。9. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，一个或多个支柱通过至 少500ym的空间纵向分离。10. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是多孔的，且包括以大体多于大约20ym的直径的大小示出的间隙孔。11. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱以大致线性 的配置来配置。12. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是可吸收的，以便在活体内存在大约8周之后，至少大约25%的所述组织修复装置或支 架被吸收。13. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是至少大约50%多孔的。14. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架可操作以激励和提供骨生长，使得在活体中存在大约8周之后，至少大约25%的所述组 织修复装置或支架由骨替换。15. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架包括具有大约〇. 1-1Um的直径的微孔或纳米孔。16. 根据权利要求15所述的组织修复装置或支架，其特征在于，一个或多个微孔或纳 米孔利用溶解胶原浸润。17. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架通过三维打印方法产生。18. -种用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的方法包括：将具有多孔的骨向内 生长结构的组织修复装置或支架提供到具有骨缺损、骨折或空隙的特征的区域，所述多孔 的骨向内生长结构包含根据权利要求1所述的在活体中通过多微孔壳环绕的互连支柱。19. 一种方法，其用于生产用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的组织修复装置 或支架，所述组织修复装置或支架具有多孔骨向内生长区域，所述区域包含通过多微孔壳 环绕的互连支柱，所述方法包括： (a) 提供多微孔壳，其可起作用以附连但是限制柔软组织向内生长，以及 (b) 利用可溶解的填充物或载体浸润所述多孔的向内生长结构。20. 根据权利要求19所述的方法，其特征在于，还包括（c)利用抗生素、生长因子、分 化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润所述多孔的向内生长结构。
【专利摘要】本发明涉及用于促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的多相、三维打印的组织修复装置或支架，用于完成其的方法以及使用其促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的方法。支架具有多孔的骨向内生长区域，其包括通过多微孔壳环绕的互连支柱。在支架的端处，壳可像引导凸缘一样延伸以在骨的端之间稳定支架。支架的中心可为空的且可用作潜在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用可溶解的填充物或载体浸润，填充物或载体诸如例如为硫酸钙，其可利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润。
【IPC分类】A61F2/02, A61L27/54, A61L27/56, A61F2/28
【公开号】CN104902936
【申请号】CN201380040824
【发明人】J.L.里奇, E.克拉克, P.克尔霍, E.D.雷科夫, V.P.汤普森, J.斯梅
【申请人】纽约大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年5月30日
【公告号】CA2876855A1, EP2854886A1, US20150150681, WO2013181375A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的多相、三维打印的组织 修复装置或支架，用于完成其的方法以及使用其促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的 方法。
【背景技术】
[0002] 在颅面的整形外科以及矫形外科的场所（arenas)中，骨和柔软组织缺陷经常使 用自生组织移植物、处理过的人异体移植材料或异质成形（合成）材料填充，所有这些材料 具有缺损。自生材料必须从另一外科位置收集，且处理过的人异体移植物是昂贵的、不相容 的且可造成疾病传播的风险。异质成形材料有时执行不良，且有时持久或者永久，且可被感 染。所有这些材料必须成形以适合复杂的位置或可粒状成型且必须设法固定就位。继续搜 寻一种理想的骨修复材料，可定制制作以适合复杂的缺陷的一种材料，其将刺激骨修复以 填充大的骨缺陷，且将最终溶解和/或重构掉，从而仅剩下重生的骨。可用于类似用途的一 些异质成形材料包括通过由JBMR A部分Owen等、Biomaterials 2011 Chen等、Tiss Eng B部分2010 Kim等以及Acta Biomaterialia 2011 Fu等描述的那些。
[0003] 不同于成年人，要求复杂的颅面修复的孩子，例如带有牙槽嵴裂或带有 Treacher-Collin综合症的孩子，要求完全可吸收的材料，其可使得骨再生与颅面生长结 合。在骨移植不足以修复这些缺陷的情况下，这些孩子要求在骨修复技术中的创新。理想 的骨修复支架需要现货供应和/或定制制作以紧密地适合失去的或缺掉的三维结构。诸 如粒子沥滤法、分相/倒相、致孔（porogen)法以及旋转铸造的三维泡沫支架制作技术，虽 然控制总体微孔大小分布，但是不控制单个微孔位置、微孔形态以及微孔互联；有充分证据 表明后者对于促进营养和代谢物交换以及促进骨和血管细胞通过支架的传导是必须的（J Mater Sci Mater Med 2010;21:3195-3205,Lee 等）〇
[0004] 如由JAmCeramSoc2006;89:96-103，Nadkarni等详述的一种有用的三维印刷 过程，"直接写（DW) "是基于像连续细丝的胶体墨的挤出/沉积。DW要求在墨水中用于自 给的细丝/支柱的最小处理辅助（即，聚合物），其将实现骨支架所要求的格子结构的印刷。 支架通过将墨挤出在XY平面上而打印，"写"出底层，然后沿Z高度移动以写附加的层，直到 形成三维结构。所打印的绿色本体的后处理要求燃尽粘合剂且在高温熔炉中烧结。所得到 的支架具有高分辨率且非常可再生。
[0005]由 J Biomed Mater Res 2007;83 A:747-758, Simon 等做出的在先工作包括利用 羟磷灰石（HA)填充11毫米的兔颅骨环锯缺陷。能够通过添加0 -磷酸三钙（0 TOP)到HA 以形成两相胶体而增加支架再吸收，其已经示出为是骨引导以及可重构的。此外，已添加硫 酸钙（CS)以作为临时填充物填充在支柱之间的空间。CS已知完全可吸收、骨引导、生成血 管以及生物相容（J Biomed Mater Res 2009;88B:597-610，Thomas等），且在支架中用于 当做在骨向内生长前侧之前溶解的填充物。
[0006] 确定间隙孔空间和支柱模式如何确定向内生长的骨的形态将是有用的。虽然许多 研宄指向调查在微孔大小和骨形成之间的关系，但是最佳的微孔大小是不确定的，其中大 多数研宄建议 100 到400 ym 的范围（Clin Orthop Relat Res 2002;395:81-98，LeGeros)〇 DW允许在支架中受控制的间隙孔大小的生产。用于颅顶缺陷的一个先前支架设计包括带有 象限（quadrants)的11 mm的盘，其包括在250 ym到400 ym支架的不同的格子间隔。在 活体内8和16周之后，较小的微孔区域产生与较大的微孔区域不同模式的骨生长和支架再 吸收（''Biological Mechanisms of Calcium Sulfate Calcium Sulfate Replacement by Bone"，J Craniofac Surg 2012;23:00-00; Ricci 等在：Bone Engineering, ed. JE Davies Em Inc.加拿大，安大略省，多伦多市，30章，332-344, 2000)。
[0007] 要求广泛复杂的骨修复以及再生的许多临床情形继续提出没有可接受的解决方 案的问题。当前的临床处理是一种折衷，其要求精心且复杂的自生移植程序，或者其提出不 完美的异体移植或异质成形处理选项。在所有情形中，这些复杂的骨修复情形要求不针对 特定位置制做的材料尽可能适合缺陷。可期望提供新的器件用于打印三维支架，其由骨传 导性生物材料组成，该材料具有定制地制做以修复复杂的缺陷的潜能。
【发明内容】
[0008] 在第一方面，本发明提供组织修复装置或支架，其具有包含通过多微孔壳环绕的 互连支柱的多孔的骨向内生长区域。所述多微孔壳可起作用以附连但是限制柔软组织向内 生长。在组织修复装置或支架的端处，壳可作为引导凸缘延伸以将组织修复装置或支架横 过骨缺陷等稳定在骨的端之间，或者组织修复装置或支架可用于修复扁骨的缺陷。组织修 复装置或支架的中心可为空的且可用作潜在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用诸如 例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。诸如例如硫酸钙的该可溶解的填充物或载体可 利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或其组合中的一种或多种浸润。组织修复 装置或支架可适合在长骨的皮质骨端之间且引导康复骨，其主要从骨内膜以及骨膜表面出 现，且其可例如在扁骨的骨缺陷处或者附近使用。组织修复装置或支架可使用修改的骨板 或骨螺钉稳定。组织修复装置或支架可通过三维打印程序产生，且可由例如骨引导陶瓷形 成。
[0009] 该组织修复装置或支架可为多相、三维打印的组织修复装置。支柱可为大致柱形， 且其可具有例如从大约 1-1000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、100-350、 120-300或大约200-275 y m的直径。在一些实施例中，支柱可具有大约20-940 y m的直径。 在一些实施例中，支柱在骨小梁直径的大约3倍、2倍或1. 5倍或大致与其直径相同。在一 些实施例中，支柱可通过多达100、200、300、400、500、600、700、800、900以111或更多，或甚至 1.0 mm或更多的空间纵向分离。类似地，组织修复装置或支架可为多孔的，其具有可以以大 体小于大约100、75、50、30、20、10或甚至小于大约5、4、3、2、1或甚至0? 5、0. 4、0. 3、0. 2或 0.1 Um直径大小存在的间隙孔。支柱可以以大致线性配置来配置。组织修复装置或支架可 大致可吸收，以便例如，在活体内存在大约8、10、12、16、18、20、24等周数后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可被吸收。组织修复装置或支架 可至少大约50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至更多孔。类似地，组织修复装置或 支架可有效地激励以及提供骨生长，使得在活体内存在大约8或16周之后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可由骨替换。组织修复装置或支 架可在组织修复装置或支架内或在组织修复装置或支架的地区或区域内促进或形成松质 骨（cancellar)或皮质骨。组织修复装置或支架可用于重构骨或用于局部控制骨的密度。
[0010] 组织修复装置或支架可具有间隙孔的梯度的特征，其通过沿三个方向（X、Y和Z) 改变支柱间隔而形成。在X和Y方向的间隔可使用径向或V-成形模式实现，其中间隔从例 如100-940 ym。在Z方向的间隔可通过堆叠径向支柱的多个层而实现。多孔的向内生长结 构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。在一些实施例中，多孔的向内生 长结构可利用吸引破骨细胞的填充物浸润，诸如例如磷酸钙矿物和类型I胶原蛋白。在一 些情形中，所打印的组织修复装置或支架可为在大约〇. 1-1 Um微孔大小水平上是微孔或 纳米孔的。微孔然后可在一些情形中利用溶解胶原浸润。
[0011] 组织修复装置或支架可有效的用于横过至少5、10、11、12、13、14、15、18、20、25、 30、35、40、50、60、70、80、90或100或更多毫米的距离促进骨生长和处理骨折、缺陷或缺损。 类似地，组织修复装置或支架可有效的用于促进皮质或者类皮质骨以及小梁骨或类小梁骨 两者的生长。如此生长的骨可具有任一合适的比例，诸如例如95%、90%、80%、75%、70%、60%、 50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的小梁骨或类小梁骨，或者恰好相反，即，95%、90%、80%、 75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的皮质或类皮质骨。组织修复装置或支架 可有效的用于降低或缩短横过骨缺陷的正常修复时间达5、10、20、25、30、40、50、75、90%或 更多。在一些情形中，骨缺陷可在正常所要求的时间周期的大约一半、三分之一或四分之一 内修复。在许多情形中，较大的微孔大小见于支架的外侧部分附近，且较小的微孔大小见于 支架的内侧部分附近。在一些情形中，形成表面区域的内侧半部的支架部分可具有中间微 孔直径大小或区域，即，比形成表面区域的外侧半部的支架的部分的中间微孔直径大小或 区域5、10、20、25、30、40、50、75、90%或更小 。在一些情形中，微孔大小成体系地以任一合 适的或期望的构型配置，以便定制骨生长的类型，例如所期望的骨密度、类小梁骨或类皮质 骨。类似地，在一些情形中，组织修复装置或支架形成和成形以定制所期望的组织形状或骨 修复，以最佳地跨越缺陷。进一步，在一些情形中，组织修复装置或支架的一部分可大致是 中空的，例如，组织修复装置或支架的内部部分的10、20、25、30、40、50、75、90%或更多可大 致中空。
[0012] 在第二方面中，本发明提供通过提供组织修复装置或支架用于促进骨生长或处理 骨折、缺陷或缺损的方法，该组织修复装置或支架具有包含通过多微孔壳环绕的互连支柱 的多孔的骨向内生长区域。促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损可具有控制或影响骨密度 的特征，以及可具有重构骨，例如松质骨或皮质骨的特征。在大多数情形中，组织修复装置 或支架在活体内提供到具有骨缺损、骨折或空隙的特征的区域。多微孔壳可起作用以附连 但是限制柔软组织向内生长。在组织修复装置或支架的端处，壳可作为引导凸缘延伸以将 组织修复装置或支架在骨的端之间稳定。组织修复装置或支架的中心可为空的且可用作潜 在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸 润。诸如例如硫酸钙的该可溶解的填充物或载体可利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞 因子、药或其组合中的一种或多种浸润。组织修复装置或支架可适合在长骨的皮质骨端之 间以及引导康复骨，其主要从骨内膜和骨膜表面出现。组织修复装置或支架可使用修改的 骨板或骨螺钉稳定。组织修复装置或支架可通过三维打印程序产生，且可由例如骨引导陶 瓷形成。
[0013] 该组织修复装置或支架可为多相、三维打印的组织修复装置。支柱可为大致柱形， 且其可具有例如从大约 1-1000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、100-350、 120-300或大约200-275 y m的直径。在一些实施例中，支柱具有大约20-940 y m的直径。在 一些实施例中，支柱在骨小梁直径的大约3倍、2倍或1. 5倍内或大致与其直径相同。在一 些实施例中，支柱可通过多达100、200、300、400、500、600、700、800、900以111或更多，或甚至 1.0 mm或更多的空间纵向分离。类似地，组织修复装置或支架可为多孔的，其具有可以以大 体小于大约100、75、50、30、20、10或甚至小于大约5、4、3、2、1或甚至0? 5、0. 4、0. 3、0. 2或 0.1 Um直径大小存在的间隙孔。支柱可以以大致线性配置来配置。组织修复装置或支架可 大致可吸收，以便例如，在活体内存在大约8、10、12、16、18、20、24等周数后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可被吸收。组织修复装置或支架 可至少大约50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至更多孔。类似地，组织修复装置或 支架可有效地激励以及提供骨生长，使得在活体内存在大约8或16周之后，大约5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的组织修复装置或支架可由骨替换。
[0014] 组织修复装置或支架可具有间隙孔的梯度的特征，其通过沿三个方向（X、Y和Z) 改变支柱间隔而形成。在X和Y方向的间隔可使用径向或V-成形模式实现，其中间隔从例 如100-940 ym。在Z方向的间隔可通过堆叠径向支柱的多个层而实现。多孔的向内生长结 构可利用诸如例如硫酸钙的可溶解的填充物或载体浸润。在一些实施例中，多孔的向内生 长结构可利用吸引破骨细胞的填充物浸润，诸如例如磷酸钙矿物和类型I胶原蛋白。在一 些情形中，所打印的组织修复装置或支架可为在大约〇. 1-1 Um微孔大小水平上是微孔或 纳米孔的。微孔然后可在一些情形中利用溶解胶原浸润。
[0015] 组织修复装置或支架可有效的用于横过至少5、10、11、12、13、14、15、18、20、25、 30、35、40、50、60、70、80、90或100或更多毫米的距离促进骨生长和处理骨折、缺陷或缺损。 类似地，组织修复装置或支架可有效的用于促进皮质或者类皮质骨以及小梁骨或类小梁骨 两者的生长。如此生长的骨可具有任一合适的比例，诸如例如95%、90%、80%、75%、70%、60%、 50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的小梁骨或类小梁骨，或者恰好相反，即，95%、90%、80%、 75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的皮质或类皮质骨。组织修复装置或支架 可有效的用于降低或缩短横过骨缺陷的正常修复时间达5、10、20、25、30、40、50、75、90%或 更多。在一些情形中，骨缺陷可在正常所要求的时间周期的大约一半、三分之一或四分之一 内修复。在许多情形中，较大的微孔大小见于支架的外侧部分附近，且较小的微孔大小见于 支架的内侧部分附近。在一些情形中，形成表面区域的内侧半部的支架部分可具有中间微 孔直径大小或区域，即，比形成表面区域的外侧半部的支架的部分的中间微孔直径大小或 区域5、10、20、25、30、40、50、75、90%或更小。在一些情形中，微孔大小成体系地以任一合 适的或期望的构型配置，以便定制骨生长的类型，例如所期望的骨密度、类小梁骨或类皮质 骨。类似地，在一些情形中，组织修复装置或支架形成和成形以定制所期望的组织形状或骨 修复，以最佳地跨越缺陷。
[0016] 在第三方面中，本发明提供一种方法，其用于生产用于促进骨生长或处理骨折、缺 陷或缺损的组织修复装置或支架，组织修复装置或支架具有包含通过多微孔壳环绕的互连 支柱的多孔的骨向内生长区域。方法特征（a)提供多微孔壳，其可起作用以附连但是限制 柔软组织向内生长，（b)利用可溶解的填充物或载体浸润多孔的向内生长结构，以及可选地 (C)利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润 多孔的向内生长结构。可溶解的填充物或载体可为吸引破骨细胞的填充物，诸如例如磷酸 钙矿物和类型I胶原蛋白，用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的组织修复装置或支 架可具有在本文中关于本发明的第一和第二方面描述的特征，其中，组织修复装置或支架 具有包含通过多微孔壳环绕的互连支柱的多孔的骨向内生长区域。
【附图说明】
[0017] 图1是组织修复装置或支架设计的示意图，其可用于再生长骨缺陷，示出其在缺 陷中的方位和固定。支架具有多孔的骨向内生长区域（A)，其包括通过多微孔壳（B)环绕的 互连250 y m柱形支柱，以附连但是限制柔软组织向内生长。在支架的端处，壳可作为引导 凸缘（C)延伸以将结构稳定在骨端之间。支架（D)的中心可为空的，作为潜在的骨髓空间。 多孔的向内生长结构（利用在上部左边图中的虚线描画轮廓）可利用可溶解的填充物/载 体（作为示例，诸如硫酸钙）浸润，可溶解的填充物/载体可利用抗生素、生长因子、分化因 子、细胞因子、药或这些药剂的组合的一种或多种浸润。支架可适合在长骨的皮质骨端（E) 之间且引导康复骨，其主要从骨内膜和骨膜表面（F)出现。结构可使用修改的骨板（G)和 骨螺钉（H)稳定。
[0018] 图2描绘了基于作为连续细丝的胶体墨的挤出/沉积的直接写（DW)打印器械。DW 要求在墨水中用于自给的细丝/支柱的最小处理辅助（即，聚合物），其将实现骨支架所要 求的格子结构的印刷。支架通过将墨挤出在XY平面上而打印，"写"出底层，然后沿Z高度 移动以写附加的层，直到形成三维结构。所打印的绿色本体的后处理要求燃尽粘合剂且在 高温熔炉中烧结。所得到的支架具有高分辨率且非常可再生。
[0019] 图3描绘了用于颅顶缺陷的先前支架设计，该缺陷具有带有具有从250 ym到 400 ym的不同的格子间隔的象限的Ilmm盘。在活体内8和16周之后，较小的微孔区域产 生与较大的微孔区域不同的的骨生长和支架再吸收模式。
[0020] 图4描绘了两种支架体系，㈧小的微孔（SP)以及⑶大的微孔（LP)，其设计成 增加微孔几何形状的多样性。两种支架包含在表面上的分层平行支柱的实心帽，其从生物 学的角度用作对区块（block)柔软组织从头皮向内生长的屏障，但是结构上用作对于沿Z 方向的支架格子的打印的基底。构建在该基底上的支架设计在SP和LP支架之间不同，但 是总体上，由与一个或多个径向（R)层交替地嵌套同心圆（CC)的层组成。沿Z方向的多孔 性的变型从使用径向层的1、2或3堆叠出现，且沿X和Y方向的多孔性来自在相同层中的 径向支柱之间的间隔。
[0021] 图5提供所形成的独特的间隙孔体积图解。这种体积的环形成在所述的支架中的 CC和R层之间的空间。
[0022] 图6示出（左侧）通过IZ高度间隙孔的来自8周之后的SP支架的水平切片，其 中，微孔通过同心圆（CC)和径向（R)支柱形成。在外部上除了最大的之外的所有微孔利用 显微CT评估。随着R支柱变窄，骨开始附连到支柱。骨看起来不连续，因为其从CC环之间 朝上生长，如在来自16周之后LP支架的水平切片、相同支架（下侧右边）的IZ和2Z高度 间隙孔上的（上侧右边）图像上所示。注意显著的成型类骨质（绿色），其中，所吸收的支 柱利用新的骨替换。
[0023] 图7提供在0、8以及16之后的，具有三种环大小，大、中间以及小的小的微孔支架 所观察到的IZ高度间隙孔百分比。
[0024] 图8提供在8周之后的支架中通过3Z间隙孔的中间的中心和水平切片的垂直切 片。
[0025] 图9提供在0、8以及16之后的，具有二种环大小，大、中间以及小的小的微孔支架 所观察到的2Z高度间隙孔百分比。
[0026] 图10提供在〇、8以及16之后的，具有二种环大小，大、中间以及小的小的微孔支 架所观察到的3Z高度间隙孔百分比。
[0027] 图11描绘了在移除外侧环之前和之后的A)大的微孔支架；B)小的微孔支架；以 及C)外侧环大的间隙孔的放大图解。对应于在同心圆之间的3层径向支柱的矩形和箭头 指定间隙孔的4个开放壁。
[0028] 图12提供在16周之后大的微孔支架的显微CT扫描。支架视为通过中心垂直地 以及在表面和深层间隙孔之间水平地数字截取。支架和帽显得更深，且环绕的硬组织以较 浅的阴影显示。
[0029] 图13示出从支架通过间隙孔的水平切片。
[0030] 图14提供通过在支架中的3Z间隙孔的中间部的通过中心和水平切片的垂直切 片。
[0031] 图15提供通过支架的切片，从而展示皮质和小梁骨两者的生长。
[0032] 图16描绘了具有四个象限间隙孔设计的支架，其在不同的象限中具有有不同大 小的间隙孔。
[0033]图17描绘了两种支架体系，㈧小的微孔（SP)以及⑶大的微孔（LP)，其设计成 增加微孔几何形状的多样性。小的微孔设计具有从0-410 y m的微孔尺寸，且大的微孔设计 具有从250-940 ym的微孔尺寸。
[0034] 图18用图表描绘了在植入之后8周时支架损耗（重构）对比支架体积的分数，其 清楚地展示了骨生长。
[0035] 图19以在植入之后8周时可用空间对比支架体积的分数图表描绘了骨，其清楚地 展示了骨生长。
[0036] 图20用图表描绘了在植入之后0和8周处针对大的微孔（左边）和小的微 孔（右边）支架所存在的支架、空间或柔软组织和骨体积的分数。大的微孔支架具有在 428-636ym范围中的微孔大小，其带有616ym的z轴。小的微孔支架具有在25-188ym范 围中的微孔大小，其带有410ym的z轴。
[0037] 图21提供（a)具有放置在其中（顶部）的支架的骨缺陷的纵向截面的图示；(b) 所打印的支架的端视图的图示（底部左边）；（c)适用于组织修复装置或支架（底部中心） 的骨缺陷的侧视图；以及（d)适用于组织修复装置或支架（底部右边）的骨缺陷的顶视图。
【具体实施方式】
[0038] 多相、三维打印的组织修复装置（M3DRD)支架可用于替换当前骨移植技术以及移 植替代物，其都具有严重的缺点且不能以用于复杂的骨缺陷修复的复杂设计和形状的方式 产生。M3DRD可针对用于颅面和矫形外科骨修复的复杂的移植应用定制产生。
[0039] 多相、三维打印、组织修复装置（M3DRD)是利用至少一种构件开始的装置，且可能 地包括三个或更多构件（图1)。主构件是（1)支架、（2)临时的填充物/载体材料以及（3) 包含在填充物/载体中的生物活性分子/药。
[0040] 支架 M3DRD的核心是三维支架，其可使用称为自动沉积或直接写（DW)技术的3-D打印技术 产生（参见，图2)。该技术使用计算机控制的打印过程和胶体墨来形成三维结构。这些结 构可在构件本身上形成，或者可从层析成像数据（X射线，超声描记或MRI)定制形成用于填 充单个骨缺陷。
[0041]墨制作和打印系统本身在其他文献中更详细地描述，但是本质上系统使用基于水 的神奇地（theologically)受控的墨，其在离开打印喷嘴后变成固体。由在基于水的浆液 中的精细受控的陶瓷微粒组成的这些墨包含有机化学物质，其控制胶体墨的操作特性。这 允许3-D类格子结构的分层打印，而没有或者带有无支承结构元件的最小下垂。
[0042] 使用该系统，第一层元件可通过使用x-y-z控制传动定位系统的X和y坐标控制 系统，强迫墨通过小喷嘴（~50-400 ym的直径）到支承板上打印。然后z控制系统用于使 喷嘴轻微地向上移动小于1喷嘴直径。然后下一层在第一层上方打印。这逐层继续，直到 整个3-D结构完成为止。
[0043]该整个结构可在油浴中打印，以防止干燥。系统可具有3个喷嘴和墨储存器，以便 可使用多达三种材料来打印单个结构。易褪色的墨、完全由在燃烧期间烧尽的材料组成的 墨还可用作打印过程的部分。这些可用于打印用于要求临时支承件的复杂部件的支承结 构。
[0044]所得到的结构然后从油浴移除、干燥，且在可编程的熔炉中燃烧以生产最终的陶 瓷结构。燃烧在大约1100°c中进行大约四个小时，大致燃尽有机构件，将陶瓷微粒一起烧结 到固体结构内。这可导致小量可预言的收缩，其可计算到打印过程中，以生产精确和可预测 的结构。
[0045]该打印喷嘴可通常为柱形，从而生产柱形杆打印结构。然而，喷嘴可制做成成形为 生产非柱形结构或带有表面条纹的结构，其具有设计成基于我们之前的表面修改模式控制 细胞移动、生长以及分化的大小。（参见，美国专利6, 419, 491)。
[0046] 复合物 磷酸钙基底支架从基于永久的可重构（通过骨重构过程）或可溶解的材料或者这些的 一些组合的墨制成。当时的一些可能的材料是羟磷灰石（HA)陶瓷、磷酸三钙陶瓷（TCP)以 及具有这种材料的组合的两相陶瓷（HA/TCP)。HA材料生产永久的或非常持久的支架（取 决于燃烧温度），HA/TCP组合可变化，其中高的HA百分率生产持久的支架，且已经使用~99% TCP/1% HA支架来生产支架，其已经示出为通过破骨细胞活动显著地重构。一些这种支架 包含大约3 _厚、11 _直径的多孔盘，其带有在盘的不同区域中变化的微孔结构，以及大 约0.5 mm厚的具有大约12 mm直径的实心帽结构。其已经插入在兔颅顶（头骨）骨中的 11 _直径的环锯孔，以测试骨和柔软组织响应。已经示出，这些支架可有效地生产为具有 实心壳构件和内部格子结构的组合，其中，实心壳构件用于约束纤维组织浸润，且内部格子 结构带有270 ym直径元件（该直径可使用喷嘴大小变化）和大小上从小于IOOym到在 更大的方向上1000 Um的微孔（间隙孔）。这些结构称为中构造，其中，微孔和支柱大小高 于微米尺度且低于毫米尺度。由于HA和TCP复合物，格子结构促进新的骨到支架内的骨 引导。通过添加小的有机微粒到墨，还可产生多微孔（在亚微米到20ym微孔大小上）支 架构件。这些可设计成附连纤维连接组织。使用实心层的这些组合，各种大小的稀松组织 (open-weave)间隙孔各自、微小的有结构格子元件以及多微孔格子元件、复杂的结构可设 计和制作成引导骨、骨髓组织、纤维组织和血管的向内生长和成型。用于长骨再生的支架的 示例在图1中示出。由于DW系统可在支架中打印多于一种材料，所以打印带有永久的HA 构件以及可重构TCP元件的支架是可行的。这在矫形外科应用是可适用的，其中，支架的长 期强度是必需的。
[0047]支架填充物/载体材料和生物活性因子 该填充物/载体构件具有粘合剂、聚合体或有机/天然的基于水凝胶的材料，其可用于 浸润支架，以生产实心的或几乎实心的（如果填充物是多微孔的话）合成结构。该填充物/ 载体材料可以以一些已知或受控制的速率可溶解，为支架提供更大的初始机械强度和稳定 性，且然后溶解以允许和/或刺激骨或柔软组织向内生长（取决于应用和设计）。随着支架 构件暴露，以及随着组织和血管从环绕的组织朝内生长，填充物/载体可从支架的外部朝 内到其中心溶解，从而允许复合物变得多孔。该构件还可保护支架的内部部分免于形成血 液凝块，血液凝块可通常在早期康复期间从那里形成。该血液凝块可在空腔和颅面位置中 变得被感染，其中这些位置经常不是无菌的，或者可变得成粒状/纤维组织或坏死的，其中 任一种都可阻止骨向内生长。填充物/载体材料可固有地刺激组织形成，且其可包含合并 的药、生长因子、细胞因子或抗生素。
[0048]一些示例填充物/载体材料是硫酸钙（熟石膏）、定时释放硫酸钙（慢分解版本的 硫酸钙）和脱乙酰壳多糖、壳质的衍生物、生物学上衍生的多糖，其可用作覆层或水凝胶填 充物。其他材料，诸如可吸收类聚合物聚左旋乳酸（PLLA)可用作填充物/载体材料，但是 备选地其可用作用于支架的覆层材料，而不是填充物。因此，其可仍然加强支架且用作释放 材料，但是可不用作填充支架以及将其制成为实心结构。
[0049]硫酸钙用作填充物以及用作药载体材料，其中发现其用于提高结构的机械特性， 以可预测的方式释放生物学上的活性因子，且不干涉骨成型。所调查的使用该载体的生物 活性分子包括血小板源性生长因子（PDGF)和骨形态发生蛋白（BMP)。
[0050] 使用支架中构造来控制支架机械特性、骨特性和支架重构 可能设计和生产如下支架，即，其带有适用于颅面骨修复的机械特性，且其带有一些外 部支承的条件下，适用于矫形外科修复。支架中构造还可用于控制引导到支架内的骨的结 构特性和密度。使用兔子11 _直径环锯缺陷作为模型，产生三个不同设计的支架以填充 缺陷以及检查骨再生。所有支架由相同材料产生，99% TCP 1% HA陶瓷，且由具有相同大小 的直径为270 y m的打印支柱制成。所有支架还利用医学等级的硫酸钙填充，且以实心结构 开始。中构造使用在支架的层中的支柱间隔（X和y方向）以及通过沿z方向堆叠支柱而 变化。产生一种类型的支柱，其包含三个支柱间隔，其产生开放的微孔，微孔指的是（沿X 和y方向）250x250 ym、250x400 ym以及400x400 ym大小的微孔（这些方向是近似的）。 〃Z〃间隔在高度上略微小于一个支柱，或者230 y m。如通过微机断层摄影术测量地，这三个 区具有46、56和70%的支架体积百分率。
[0051] 产生两个支架，其具有使用与不同间隔的同心环交替的径向支柱产生的连续可变 多孔性。一个支架具有Iz和2z间隔以及带 有从55到94%范围内的支架体积的环形区域的 层。另一个支架有3z间隔和从41到56%的体积变化的区域。因此，支架体积的范围在从 41到94%的支架范围测试。在所有支架中，骨通过8周能够一致地生长到缺陷的中心（横 过5. 5 mm距离）。
[0052] 该程度的一致的骨浸润在其他骨引导支架中没有见过，且由于在支架中的支架元 件的大小和组织而产生。通过使用在骨小梁的大小范围内的许多小的支柱来引导向内生 长，且通过以沿横过缺陷的直线引导骨的方式组织他们，能够优化骨引导的过程。该过程， 称为"定向骨传导"对于该类型的支架而言是新颖的。在带有任意微孔组织的支架中，观察 不到定向骨引导的过程，且在那里横过大的缺陷的一致的生长耗费更久以发生。利用在本 文中描述的结构，在8和16周处的骨体积在从9到40%(8周）以及10到56%(16周）的范 围内。骨体积与支架体积相反地相关。更开放的（更低的支架体积）支架示出更多的骨向 内生长，且骨随时间增加。支架从5%到56%的范围重构，其中，在随后的时间期间内在更开 放的支架中观察到更多的重构。更高体积的支架（带有更小的微孔）产生更紧凑的层状骨， 其中支架和骨的组合示出非常小的柔软组织且类似类外皮结构。对比之下，更低体积的支 架（带有更大的微孔）产生更多孔、无组织的骨，其中骨和支架的组合类似多孔的骨。邻近 支架的骨的类型（皮质或多孔）至少部分地影响在邻近支架中生长的骨。
[0053] M3DRD支架的特征 总而言之，该数据示出带有所设计的中构造的骨引导支架可制做成带有适用于宽范围 的骨修复应用的机械特性。这些支架可用于横过显著的距离再生骨，而不需要增加骨细胞 或干细胞。所观察到的横过大的缺陷的骨引导速率是由于基于使用许多小的支柱的"定向 骨引导"，这些小的支柱在骨小梁的大小范围内，在直的阵列中组织成引导骨高效地横过大 的距离。
[0054] 支架还可用于控制所得到骨密度、结构和支架重构速率。M3DRD支架可设计成以便 其再生在微小结构上适合或匹配邻近的骨的骨。即，在需要多孔的骨的情形中，能够再生多 孔结构，且在需要皮质的情形中，也能够再生那种形式。像实心帽层的附加的特征可成功地 防止柔软组织向内生长。CS填充物可暂时地提高结构机械特性，且不阻止骨成型以及防止 纤维组织向内生长和通过传染的浸润，以及允许血管生成继续进行。
[0055] CS还可用于生物活性分子的受控制的释放。DW打印系统的使用允许具有微米 尺度精度的复杂中构造的定制的设计和打印。这允许现货供应打印结构以及定制的打印 M3DRD支架，用于基于MRI或CT数据的患者的复杂缺陷的修复。该技术已经在颅面和矫形 外科骨修复/更换领域中普遍应用。
[0056] 示例的组织修复装置或支架 当前骨缺陷通过不针对具体位置设计的复杂的自生移植程序；或者不完美的异体移植 物或异质成形处理填充。直接写（DW)制作允许我们打印由骨引导生物材料、组成的3-D支 架，复杂的多构件两相（COMBI)磷酸钙支架，其具有定制制作以修复复杂的骨缺陷的潜能。 当前的文献仍然争论针对骨再生的最佳以及阈值微孔要求。我们在活体模型中测试具有临 界大小的支架（其不能自身封闭），以研宄对于骨密度、向内生长的程度以及骨/支架重构 的影响。
[0057] 支架设计成在所有平面（X、Y和Z)中带有可变间隙孔间隔。为了改变微孔大 小，在Z高度中与1、2或3重叠层的径向支柱交替的同心圆层的两个支架设计通过DW从 15:85H A F/0 -TCP以及在1100°C处烧结而制作。硫酸钙临时填充物防止柔软组织侵入 和/或传染。支架在活体中植入环锯缺陷中。在8-16周之后，骨向内生长和支架以及骨重 构的分析通过显微CT(Scancc)医疗）量化，且支架植入聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)，然后利用 光学显微镜在组织结构上评估。
[0058] 支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更 高。微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更 长的时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献发现刚好相反，大于500微米的微孔仍然 填充有骨。
[0059] 所使用的特定支架展示出三维打印磷酸钙支架有能力在8周内使骨横过至少11 毫米的空隙生长。骨可生长到大到940 ym以及小到20 ym的微孔内。取决于支架设计，骨 形态可为类小梁或类皮质的。支架可设计成带有局部不同的生物学以及机械特性，用于宽 范围的临床应用。
[0060] 优选实施例的详细描述 示例1 材料和方法 两种支架体系，小的微孔（SP)和大的微孔（LP)设计成增加微孔几何形状的多样性。两 种支架包含在表面上的分层平行支柱的实心帽，其从生物学的角度用作对区块柔软组织从 头皮向内生长的屏障，但是结构上用作对于沿Z方向的支架格子的打印的基底。构建在该 基底上的支架设计在SP和LP支架之间不同，但是总体上，由与一个或多个径向（R)层交替 地嵌套同心圆（CC)的层组成。沿Z方向的多孔性的变型从使用径向层的1、2或3堆叠出 现，且沿X和Y方向的多孔性来自在相同层中的径向支柱之间的间隔。SP和LP支架的具体 设计在图4和5中图示。
[0061] 支架利用15:85H A/0-TCP的墨打印且在1100°C处燃烧。支架然后在显微 CT(Scanco医疗）中以中等分辨率扫描，以在植入之前评估支柱和间隙孔的体积。支架然后 利用CS填充，且在帽上面的支架的Imm环利用牙医钻移除，以开放在周界中的阻塞的径向 支柱。这留下Ilmm的直径。
[0062] 外科手术程序 遵循规定的动物护理以及使用委员会（IACUC)批准的协议对8个新西兰白兔施行外 科手术。通过头背的皮肤和柔软组织做出3.0 cm的中央矢状切口。没有硬膜征象（dural involvement)的情况下，在颅顶骨的冠状缝合之后立即做出双边的11.0毫米直径环锯缺 陷。
[0063] 分别在右边和左边缺陷中放置LP和SP支架后，柔软组织和皮肤利用4-0可吸收 缝合封闭。伤口利用无菌盐水清洁，且利用三联抗生素软膏处理。没有产生传染、疼痛或其 他并发症的迹象。在8周之后对7个动物安乐死，在16周之后对1个动物安乐死。
[0064] 样品分析 带有环绕组织的切除移植物在70%乙醇中固定且在显微CT下以中等分辨率扫描。在 每个样品内感兴趣的体积是为独特的间隙孔体积的每个环所占据的体积（参见图4和5)。 所有样品的外侧容积环不测量，因为发现填充在该空间中的骨处于未填充的缺陷中（Sohn 等，J Periodontal Implant Sci 2010; 40:180-187)。每个 SP 支架包含 6 个唯一地定尺寸 的间隙孔环：对于每个IZ和2Z位置有3个同心环体积。每个LP支架包含2个唯一地定尺 寸的间隙孔体积，其通过在3Z位置内同心环形成。对于间隙孔的每个独特的环，用于骨、支 架和柔软组织/空间的体积百分率通过设定两个阈值：支架（S)以及支架+骨（SB)而获得。 骨向内生长的百分率通过从SB减去S而测量，且柔软组织/空间的百分率通过从100%减 去SB而测量。支架再吸收通过在植入之前从支架体积减去S而测量。（参见，图7、9、10)。
[0065] 样品然后在甲基丙烯酸甲酯植入用于组织结构学，且80 ym厚的切片在具体点处 准备通过每个样品的R层。对于每个SP支架，通过IZ和两个2Z间隙孔截面截取水平切片 (平行于帽）。对于每个LP支架，水平切片通过两个3Z间隙孔截取。此外，垂直切片（垂 直于帽）通过所有支架的中心截取。所有切片着色且数字化拍摄。（参见，图6、8) 其他样品使用扫描电子显微镜（SEM)(Hitachi)利用背散射电子成像（BEI)以及 ED AX评估检查以分析矿物复合物。基于更早的研宄（西蒙等，J Biomed Mater Res 2008; 85A: 371-377)，此处使用的样品大小具有统计意义，其以小于0. 05的p值确定在集合 (group)之间的15-20差异。
[0066] 结果 显微CT和组织分析揭示骨向内生长到所有尺寸的间隙孔内。更高百分率的骨见于在 SP和LP支架两者的周界处的较大的微孔中。总体上，在具有更高的骨向内生长的区域中 出现更多的支架支柱再吸收。虽然在SP支架中，在包含带有更少的骨生长的更小的体积的 2Z间隙孔的内侧环处，支柱再吸收更高。这些更封闭的区域的组织结果示出骨直接生长在 支柱上，而不是在他们之间。在IZ间隙孔中，骨不表现为从周界朝内生长，而是在CC环到 2Z间隙孔之间生长。
[0067] 当骨填充时，CS填充物表现为再吸收，然而组织成像示出留有沉淀物岛状物，SEM、 BEI和ED AX示出其为磷酸钙（CaP)。这在其他研宄中已经报告。在大多数动物中，CaP表 现为引导骨生长且与骨成型整合，但是在其他动物中，非常密集的CaP沉淀区域表现为阻 碍骨成型。
[0068] 讨论 由TCP制成且填充有CS的可变间隙孔支架允许设计支架以类似于皮质和小梁骨再生 长骨结构。重要的是注意组织结构学分析仍然是不间断的。认为CaP沉淀物的大的积聚 是饱和的溶液Ca2+和PO广的结果，其随着CaS再吸收在密封的间隙孔空间中积聚。溶解的 CaS的酸性本性还可增加Ca2 +和PO广从环绕支架支柱的TCP的释放。
[0069] 在8周之后的显微CT结果示出支架+骨（SB)的大概68-99%的百分率梯度以及 支架再吸收的4-14%的梯度。最惊人地是，靠近14%最大化支架再吸收的间隙孔体积靠近 体积范围的相反端，较大的是428-636 ym X 616 ym，且较小的是188-253 ym X 410 ym。 对于这两个体积，较大的给出67. 56%的SB (40. 19%B+27. 37%S)，且较小的给出92. 93%的 SB (27. 25%B+65. 68%S)，分别非常类似小梁和皮质骨的骨百分率。虽然较小的间隙孔引导更 少的骨，但是其表现为导致相同高的支柱再吸收，因为他们直接沿着支柱表面利用关联破 骨细胞定向骨前侧的方式。
[0070] 这些数据展示在骨向内生长/重构和微孔体积之间的关系。未来的研宄将使用微 孔尺寸测试支架设计，其设计成再生微解剖结构上正确的骨。这些支架的再吸收的控制将 允许其用于带有颅面畸形的孩子的面部重建的用途。
[0071] 示例 2 背景 当前由于外伤、疾病或出生缺陷而失去的骨的修复要求大体积的结构上复杂的骨的再 生。这典型地涉及自生骨移植，其由于获得病态、较长的手术时间以及优先的骨可得性是不 完美的过程。此外，对于自生移植物的当前备选项各自包含其独有的消极面。处理过的人 尸体骨以及异种骨，虽然节约了对于次级外科手术位置的需要，但是冒着传播传染和触发 自身免疫反应的风险。
[0072] 另外，利用诸如磷酸钙陶瓷和粘合剂的异质成形材料处理，虽然有骨引导性和/ 或骨诱导性，但是在大的缺陷中是机械不稳定的以及不能完成成骨细胞再吸收。因此，研宄 组致力于设计磷酸钙支架，其是机械稳定的且可吸收。
[0073] 一个这种支架材料，羟磷灰石（HA)和0 -磷酸三钙（0 -TCP)的两相复合物通常 称为两相磷酸钙（BCP)。作为骨移植材料的BCP的发展是基于0-TCP相比HA的优先分解 的概念。
[0074] 向内生长到BCP支架内的骨模仿到缺陷或伤口位置内的主要骨成型，其随着新的 不成熟的小梁从被损坏的皮质和松质骨的骨内膜或骨膜层到缺陷内的定向生长而发生。然 而，如果支架具有适当的表面化学性质和纤维质地，则这仅对于骨传导而发生，且可仅以结 构上受控制的方式带有适当选定的支架中构造而发生（50-1000范围）。
[0075] 使用诸如直接写（DW)制作的实心自由制作允许我们打印由骨引导生物材料组成 的3-D支架，其具有定制制作以修复大的复杂缺陷的潜能。复杂的多构件两相（COMBI)支 架已经通过DW产生且在活体中研宄。当前的文献仍然争论骨向内生长所要求的最佳和阈 值微孔大小。
[0076] 已经设计COMBI支架，其包含在所有（X、Y和Z)平面中的分等级间隙孔间隔。当 前研宄将在双边临界大小（不能自身封闭）的兔子颅顶缺陷模型中在活体内测试该设计， 以展示微孔大小如何影响骨密度、向内生长程度以及骨/支架重构。
[0077] 方法 两个独特结构的支架，一个带有较大的微孔大小以及一个带有较小的微孔大小通过在 Z平面中重叠同心圆的层与径向定向的支柱的1、2或3层而设计。所有支架在一端上设计 成带有实心帽，以防止柔软组织侵入，以及在另一端上设计成带有开放的窦（窦），这是内 侧圆形层的结果。这种支架通过DW制作，从15:85HAF/f3-TCP打印为COMBI结构，且然 后在IKKTC处烧结。外科等级的硫酸钙用作临时的填充物，以防止柔软组织侵入和/或通 过间隙孔的传染。所有支架的外侧环利用牙医钻移除，以开放外侧屏障，该外侧屏障通过在 打印过程期间径向支柱的敷设而产生。
[0078] 在8个新西兰白兔中，一个大的和一个小的微孔支架通过兔子环锯模型双边地植 入。在7个兔子中，14个支架在8周之后移除用于分析。2个支架在16周之后从剩余的 兔子中移除用于分析。作为间隙孔体积的小部分的骨向内生长和支架重构的量通过显微 CT(Scancc)医疗）定量。样品利用酒精脱水，利用水杨酸甲酯清洁，且然后植入聚甲基丙烯 酸甲酯（PMM)中。大的微孔支架通过3z高度间隙孔截取到一个中央垂直切片以及两个 水平切片内。小的微孔支架在一个中央垂直切片、通过2z间隙孔的两个水平切片以及通 过Iz间隙孔的一个水平切片中截取。截面使用扫描电子显微镜（SEM;S-3500 N，Hitachi Instruments)以及利用光学显微镜（Aperio)组织结构上评估。
[0079] 结果 支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更高。 微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更长的 时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献报告刚好相反，大于500微米的微孔仍然填充 有骨。支架体积设计成通过环截面变化。骨体积在更开放的、更少的支架密集区域中更高。 微孔从大约100到940微米变化。骨生长到所有变化的高度层内，但是看起来花费更长的 时间以通过最大的微孔大小。与先前的文献发现刚好相反，大于500微米的微孔仍然填充 有骨。
[0080] 表格1涉及支架体积到在A)在打印之后8个大的微孔支架、B)在8周之后3个 大的微孔支架的表面间隙孔以及C)在8周之后3个大的微孔支架的深间隙孔中的总体积 的比。
虽然本发明已经关于具体的一个或多个实施例陈述，但是将理解本文中公开的当前支 架和方法可由本领域技术人员修改或改变成其他配置。因此，本发明应当宽泛地理解，且仅 通过所附权利要求的范围和精神限制。
【主权项】
1. 一种组织修复装置或支架，其具有多孔的骨向内生长结构，其包含通过多微孔壳环 绕的互连支柱。2. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述多微孔壳作为引导 件延伸以将所述组织修复装置或支架稳定在骨的一个或多个端之间。3. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，具有通过空的空间限定 的中心。4. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述多孔的向内生长结 构利用可溶解的填充物或载体浸润。5. 根据权利要求4所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述可溶解的填充物或 载体是硫酸隹？。6. 根据权利要求4所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述可溶解的填充物或 载体利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或者其组合中的一种或多种浸润。7. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱的直径为大约 100-350um〇8. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱在骨小梁的直 径的大约2倍内或者与其直径大致相同。9. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，一个或多个支柱通过至 少500ym的空间纵向分离。10. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是多孔的，且包括以大体多于大约20ym的直径的大小示出的间隙孔。11. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述支柱以大致线性 的配置来配置。12. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是可吸收的，以便在活体内存在大约8周之后，至少大约25%的所述组织修复装置或支 架被吸收。13. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架是至少大约50%多孔的。14. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架可操作以激励和提供骨生长，使得在活体中存在大约8周之后，至少大约25%的所述组 织修复装置或支架由骨替换。15. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架包括具有大约〇. 1-1Um的直径的微孔或纳米孔。16. 根据权利要求15所述的组织修复装置或支架，其特征在于，一个或多个微孔或纳 米孔利用溶解胶原浸润。17. 根据权利要求1所述的组织修复装置或支架，其特征在于，所述组织修复装置或 支架通过三维打印方法产生。18. -种用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的方法包括：将具有多孔的骨向内 生长结构的组织修复装置或支架提供到具有骨缺损、骨折或空隙的特征的区域，所述多孔 的骨向内生长结构包含根据权利要求1所述的在活体中通过多微孔壳环绕的互连支柱。19. 一种方法，其用于生产用于促进骨生长或处理骨折、缺陷或缺损的组织修复装置 或支架，所述组织修复装置或支架具有多孔骨向内生长区域，所述区域包含通过多微孔壳 环绕的互连支柱，所述方法包括： (a) 提供多微孔壳，其可起作用以附连但是限制柔软组织向内生长，以及 (b) 利用可溶解的填充物或载体浸润所述多孔的向内生长结构。20. 根据权利要求19所述的方法，其特征在于，还包括（c)利用抗生素、生长因子、分 化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润所述多孔的向内生长结构。
【专利摘要】本发明涉及用于促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的多相、三维打印的组织修复装置或支架，用于完成其的方法以及使用其促进骨生长以及处理骨折、缺陷或缺损的方法。支架具有多孔的骨向内生长区域，其包括通过多微孔壳环绕的互连支柱。在支架的端处，壳可像引导凸缘一样延伸以在骨的端之间稳定支架。支架的中心可为空的且可用作潜在的骨髓空间。多孔的向内生长结构可利用可溶解的填充物或载体浸润，填充物或载体诸如例如为硫酸钙，其可利用抗生素、生长因子、分化因子、细胞因子、药或这些药剂的组合中的一种或多种浸润。
【IPC分类】A61F2/02, A61L27/54, A61L27/56, A61F2/28
【公开号】CN104902936
【申请号】CN201380040824
【发明人】J.L.里奇, E.克拉克, P.克尔霍, E.D.雷科夫, V.P.汤普森, J.斯梅
【申请人】纽约大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年5月30日
【公告号】CA2876855A1, EP2854886A1, US20150150681, WO2013181375A1
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