血液透析过滤方法
血液透析过滤方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于在交流电磁场和/或直流电场的影响下执行血液透析过滤 治疗的设备。
【背景技术】
[0002] 健康的肾脏的目的是通过形成尿液来清除新陈代谢的最终产物（尿液中必须清 除的物质）和来自身体的毒素（尿毒症毒素）。肾脏移除具有不同分子量的广谱的物质。 R.Vanholder 等人（R. Vanholder 等人，肾脏国际（Kidney International)，第 63 期（2003 年）第1934-1943页）发表了对尿毒症毒素的评论。尿毒症毒素根据其分子量分为三个 种类。具有小于500道尔顿（Dalton)的分子量的毒素形成低分子量基。中等大小的分子 处于500D与12000D之间的分子量的中间范围。中等大小的分子包括例如0 2-微球蛋白 (11800D)。第三种尿毒症毒素由具有超过12000D的分子量的分子形成。
[0003] 另外，根据尿毒症毒素的水溶性对其进行区分。具有良好的水溶性和低分子量的 尿毒症毒素的示例包括尿素、肌酸酐、草酸、胍和尿酸。
[0004] 具有低水溶性的尿毒症毒素的示例包括P-对甲酚、硫酸吲哚酚、苯酚、马尿酸和 高半胱氨酸。这些尿毒症毒素在存在于血清中时主要结合至蛋白质。
[0005] 在健康受检者中，经由肾脏利用尿液来清除尿毒症毒素。然而，在慢性肾功能衰竭 中，尿毒症毒素停留在患者的血液中并且必须通过血液透析或腹膜透析清除。
[0006] 虽然可以容易地通过血液透析移除水溶性毒素（例如尿素或肌酸酐），但是由于 蛋白质结合，通过血液透析方法移除具有差的水溶性的疏水性尿毒症毒素是极其困难的。 一般假定，在自由溶解性毒素与蛋白结合性毒素之间存在化学平衡，所述平衡移动远到蛋 白结合性毒素的那侧。这意味着这些尿毒症毒素的大部分结合至蛋白质并且仅小部分溶解 在血浆中。
[0007] 由于大部分物质是低分子成分，因而仅其小部分以自由形式存在，其原则上是可 透析的。
[0008] 另外，假定白蛋白用作疏水性尿毒症毒素的结合配对体。由于其分子量，白蛋白由 透析膜保留。白蛋白没有被血液透析方法移除。因而，仅可以从患者的血液移除尿毒症毒 素的自由溶解性部分。速率确定步骤是透析期间平衡的建立。虽然可以期望在从血液移除 溶解性毒素之后，在自由毒素与蛋白结合性毒素之间将重新建立平衡，并且如果透析时间 是足够长的，则可以移除毒素的大部分，但是该时间在血液透析治疗中是不可得的。因此， 需要另外从患者的血液移除蛋白结合性尿毒症毒素的透析过程。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及一种用于血液透析过滤的设备，其具有用于接收待净化的血液的体外 循环，并具有连接到所述血液循环的血液透析器和/或血液过滤器，其中所述血液循环在 所述血液透析器和/或血液过滤器的上游和下游具有至少一个用于供应置换液的入口管 线。此外，所述设备具有用于生成高频电磁交流场的部件和/或用于生成直流电场的单元， 以使得待净化的所述血液在其与所述透析器接触之前和/或期间暴露于所述高频交流电 磁场和/或所述直流电场。因此，本发明提供了在透析治疗期间移动自由毒素与蛋白结合 性毒素之间的平衡的位置并且加速所述平衡的建立的方法。
[0010] 本领域技术人员熟悉血液透析和血液过滤的方法。在出版物"Replacement of Renal Function by Dialysis"（Drukker，Parsons 和 Maher ;Kluwer Academic Publishers，第 4 版，1996 年；和 H.-D. Polaschegg 和 N.W. Levin 的 "Hemodialysis Machines and Monitors"）中可以找到最重要的血液透析方法和机器的概要，其公开内容 在此明确引用。在血液透析中，患者的血液通过动脉血管进入透析器的血室中。在布置在 动脉血管中的蠕动旋转泵的帮助下正常地传输血液。在通过泵之后，血液通过透析器的血 室并且最终通过静脉滴注室和连接到其的静脉血管返回到患者。静脉压力监视器连接到静 脉滴注室作为用于直接确定至环境的失血的保护系统。如果必要的话，动脉和静脉插管所 需的两个针头可以由所谓的单针头透析中的单个针头代替。在该类型的透析中，体外循环 包括单针头插管，其具有连接的Y片。静脉管线从透析器引回到Y片。通过夹具交替地对 静脉和动脉管线进行封闭。一个或多个血液泵操作以确保去往和来自Y片的交替流动。
[0011] 在血液透析中，由通过透析器膜的扩散将溶解性物质从血液移除。虽然低跨膜压 力适于来自患者的过量水分的超过滤，但是该过滤对移除特定物质的血液的净化几乎不起 任何作用。
[0012] 在血液过滤中，通过对流而非扩散移除所溶解的物质。同时，超过滤几乎完全由具 有与透析中的透析液的组成类似的组成的置换液代替。在该方法中，强调与自然肾脏的类 似性和对较大的分子的有效的移除。然而，与血液透析相比较，降低了对低分子物质的移 除，因为在所谓的后稀释血液过滤中可以对血液的至多45%进行超过滤。由于商业置换液 的高成本和在适合的时间段中执行治疗所要求的高血液吞吐量，如今仅对少量的患者使用 血液过滤。
[0013] 用于维持治疗的血液过滤机器包括与血液透析机器相同的体外泵和监视系统。由 液体平衡和加热系统代替透析液循环。在所谓的预稀释模式中，将置换液添加到透析器的 血液上游，并且滤液由相对应的跨膜压力创建。为了临床上有效，非常大量的置换液是必要 的。由于商业置换液的高成本，因而该方法尚不是成功的。后稀释模式是更普遍的，因为其 要求较少的置换液。在该模式中，将置换液添加到透析器的血液下游。在后稀释模式中达 到良好的净化系数。通常，在4小时治疗期间添加大约20到24升的置换液。然而，由于临 界跨膜压力（高于临界跨膜压力，血液会被损害），该方法的效率是有限的。
[0014] 已经针对流体平衡提出各种系统。在重量平衡方法中，超过滤液可以通过超过滤 泵收回到直立或挂在平衡平台上的袋或容器中。来自相同平台的袋或容器的置换液由另外 的泵抽吸到静脉滴注室。净流体回收通过另外的超过滤泵或者通过控制补充液泵浦的编程 单元实现，使得其比通过过滤泵移除供应更少的流体。
[0015] 可以通过将血液过滤机器的体外循环与血液透析机器的体外循环相结合来执行 血液透析过滤，其是血液透析与血液过滤的组合。具有体积控制的超过滤的血液透析机器 可以容易地适于血液透析过滤，其是不太昂贵的。如果从透析流体在线制备置换液，则这从 成本的观点是特别有益的。
[0016] 诸如透析液含量（钠浓度）、超过滤速率以及血液和透析液的吞吐量的治疗参数 在透析期间变化以增加或维持效率和/或降低在透析期间发生的症状。变化遵循动力学模 型或者更通常地遵循"临床评价"。在透析期间发生的症状（特别地低血压）与超过滤紧密 地相关联。在具有独立于透析液泵的超过滤泵的透析机器中，剖面效应由于超过滤速率的 改变而发生。
[0017] 总之，可以推断，在血液透析中，通过以下事实净化患者的血液：由于跨越透析器 的膜的浓度梯度，待从血液移除的物质扩散通过膜，并且因此这些物质到达透析液。血液过 滤中的驱动力基本上是跨膜的压力差，其导致通过膜的物质的对流传输，并且这样做时，净 化特别地具有较高分子物质的血液。在血液过滤中和在血液透析过滤的组合方法中，从患 者的血液移除除用于控制流体交换的小差量外必须替代的液体。
[0018] 预稀释优选地被用于具有较高风险的血液凝固的患者。在血液治疗之前，通过对 血液的稀释降低该风险。
[0019] 因此，低红细胞压积浓度导致大量的自由的（即无约束的）水，其使通过膜的物质 的特性对流传输成为可能。因此，清除效果在中等和高分子物质的情况下在预稀释模式中 比在后稀释模式中更大。
[0020] 另外，待净化的血液的预稀释导致以下事实：更多的蛋白结合性尿毒症毒素可以 进入血浆并且被透析。因此，对本发明而言，有利的是，对置换液的输注速率（Q spre，QsPOSt) 的比进行控制，使得Qspre总是大于或等于Q spost。输注速率的比Qspre/Qspost优选地是 至少1. 2。
[0021] 为了组合预稀释和后稀释模式的优点，还已经提出同时以预稀释和后稀释置换液 的吞吐量的固定比使用两个模式（L. Pedrini和V. De Cristofaro，EDTNERA Congress的摘 要，马德里，1999年）。
[0022] 公布WO 98/50091涉及一种用于控制血液净化设备的方法，血液净化设备包括用 于在过滤器的上游和下游供应置换液的血液循环的至少一个入口管线。控制单元被提供用 于监视血液泵、超过滤泵和置换液泵并且用于监视用于对相对应量的流体称重的部件。控 制单元以预定间隔监视泵以调节血流的瞬时流速、超过滤和替代产物。
[0023] 公布WO 00/09182涉及一种流体驱动装置，其适于由通过半透膜的扩散移除特定 血液元素和/或血液组分。该装置配备有血液泵、用于供应预稀释置换液的泵、用于馈送后 稀释置换液的泵和超过滤泵。以以下方式对阀进行布置：液体通过可以使其与泵中的每 一 个液体连接的容器以便控制泵的运行和因此相应的液体的流速。
[0024] 后稀释模式的另一缺点包括以下事实：在血液净化期间在血液透析器和/或血液 过滤器的膜上创建限制膜。该膜的厚度随着治疗的长度的增加而增加，这降低膜的渗透性。 因此，清除效果恶化-在恒定跨膜压力下。如果要实现恒定净化效果，则增加的跨膜压力将 是必要的，但是这可能导致对膜的损伤。
[0025] 美国专利5578223公开了一种人工肾脏，其在后稀释模式中操作并且适于用在血 液过滤、血液透析和血液透析过滤治疗中。为了维持患者的血液中的期望的碳酸氢盐浓度， 装置包括用于在通过交换部件之后将包含碳酸氢盐的液体输注到体外循环中的部件和用 于将患者的血液中的碳酸氢盐浓度调节在期望水平的剂量部件。连接到交换器的出口的排 出泵由控制单元控制以在治疗的持续时间期间维持重量损失的期望程度。根据排出泵的流 速、患者的血液中的期望的碳酸氢盐浓度和在输注到体外循环之前碳酸氢盐溶液的浓度， 通过控制单元控制碳酸氢盐溶液的流速。
[0026] 本发明的目标是提供一种通过血液透析和/或血液过滤来净化血液的的设备，其 中预稀释模式和后稀释模式的优点可以组合，并且其中，同时改进针对蛋白结合性毒素的 血液透析器和/或血液过滤器的净化效果。
[0027] 在根据权利要求1的前序的设备的背景下，该目标通过以下事实实现：设备还包 括用于记录跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度的测量装置，其中，测量装置连接到 用于控制跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度中的一个或多个的控制单元，其中，控 制单元被构造为使得在置换液的输注速率中的至少一个的帮助下执行控制，并且待净化的 血液在与透析器接触之前和/或期间暴露于高频电磁场和/或直流电场。
[0028] 如权利要求1的前序所限定的根据本发明的设备具有另外的用于生成高频电磁 场和/或直流电场的部件。本发明基于以下发现：在高频电磁场和/或直流电场的帮助下， 可以加速蛋白结合性毒素与自由毒素之间的平衡的调节。本领域技术人员熟悉这样的部 件。根据本发明的设备可以具有例如用于生成高频电磁场的高频电容器、高频线圈和/或 高频电极。高频电磁场的频率为IOOkHz至2GHz，优选地IMHz至IGHz。
[0029] 另外，根据本发明的设备可以具有用于生成直流电场的部件。本领域技术人员熟 悉这样的部件。根据本发明的设备可以例如由具有两个、四个或更多个平板的平板电容器 构造。直流电场具有高达1500V/m的场强。在优选的实施例中，直流电场具有的场强为IOV/ m至400V/m，特别优选地lOOV/m至250V/m。可以借助于电容器平板的极性的低频反转来生 成旋转或行进的DC场。
[0030] 用于生成高频电磁场和/或直流电场的部件可以实现并且布置在血液循环中和/ 或上，以使得在与要利用透析器和/或利用透析器的半透膜净化的血液的接触之前、期间 或者甚至之前和期间，待净化的血液可以暴露于高频电磁场。
[0031] 通过在血液透析器和/或血液过滤器的上游和下游将置换液添加到体外循环，一 方面，可以组合后稀释和前稀释的优点，即针对低分子物质和针对中和高分子物质实现满 意的净化结果。另一方面，根据本发明，在上游和下游供应的一种或两种置换液的输注速率 可以用于控制操作参数和/或血液参数。
[0032] 例如，在血液的高跨膜压力或高红细胞压积值的情况下，在透析器的上游所添加 的置换液的输注速率可以因此增加直到达到待控制的期望水平或直到值下降到给定限值 以下。因此，在低跨膜压力或低红细胞压积的情况下，可以增加在透析器的下游所添加的置 换液的输注速率，其由于所产生的更大的跨膜的浓度梯度，导致物质的扩散传输中的改进， 即针对低分子物质的改进的净化效果。
[0033] 随着跨膜压力的增加和/或血液密度的增加和/或血液的红细胞压积水平的增 加，与在血液透析器和/或血液过滤器的下游所添加的置换液的输注速率相比较，在血液 透析器和/或血液过滤器的上游所添加的置换液的输注速率优选地增加。可以连续地检测 跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度。
[0034] 特别有利的是，选择置换液的输注速率，以使得基本上稳定的限制膜形成在血液 透析器和/或血液过滤器的膜的与血液流过的室相反的那侧上。这产生以下优点：血液透 析器和/或血液过滤器的屏蔽系数的效率和范围在治疗的时间段期间保持恒定。
[0035] 另外，待净化的血液的预稀释导致更多的蛋白结合性毒素进入血浆并且被透 析-特别地由于电场的影响。因此，对于本发明而言，有利的是，对置换液的输注速率 (Q spre，Qspost)的比进行控制，以使得Qspre总是大于或等于处〇81:。输注速率的&Q spre/ QsPost优选地是至少1. 2。输注速率的比Qspre/Qspost特别优选地是至少1. 5。
[0036] 在治疗的结束之后，可以更改血流中的置换液的输注速率的&Qspre/Q spost以溶 解限制膜。以这种方式，在血液治疗的结束之后，可以将形成限制膜的大部分蛋白质返回至 患者。
[0037] 测量装置可以包括压力传感器，其中的每一个布置在血液透析器和/或血液过滤 器的上游和/或下游的体外循环中和/或透析流体循环中。
[0038] 在本发明的另一实施例中，测量装置包括血液透析器和/或血液过滤器的上游和 /或下游的体外循环中的传感器以用于检测红细胞压积。
[0039] 根据优选的实施例，用于控制至少一个输注速率（Qspre，Qspost)的机构是入口管 线中的泵。
[0040] 在另一实施例中，用于控制至少一个输注速率（Qspre，QsPOSt)的部件是入口管线 中的阀。
【附图说明】
[0041] 参考以下附图和实施例说明本发明的另外的细节和优点。在附图中示出：
[0042] 图1是利用血液透析器和血液过滤器以及利用用于置换液的入口管线的体外循 环和透析流体循环的一部分的示意图；
[0043] 图2是涉及高频电磁场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响的实验结果； [0044]图3是作为缺乏高频场对膜的损害的证据的实验结果；
[0045] 图4是涉及频率范围1至170MHz的HF场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响 的实验结果；
[0046] 图5是涉及频率范围110至115MHz的HF场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影 响的实验结果；
[0047] 图6是涉及频率范围1至6MHz和9至13MHz的H场对尿毒症毒素的蛋白结合性 部分的影响的实验结果；以及
[0048] 图7是涉及场强对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响的实验结果。
【具体实施方式】
[0049] 图1示出了体外循环10的一部分，通过体外循环10,血液借助于血液泵11在箭头 的方向上以流速QB来循环。压力传感器40和传感器50在体外循环10中布置在血液透析 器或血液过滤器20的上游以用于在血液的净化之前检测动脉血压P art和红细胞压积HKT in。
[0050] 用于在血液的净化之后检测相对应的值Pven和HKT _的适当的测量装置40、50布 置在血液透析器和/或血液过滤器20的下游。
[0051] 透析流体以流速QD与箭头的方向上的血流逆流流过血液透析器或血液过滤器 20。透析流体管线30具有针对透析流体的相应的压力ro in和ro _的、位于血液透析器或 血液过滤器的上游和下游的压力传感器40。通过泵送部件和/或平衡部件31和32控制透 析流体的循环。
[0052] 血液透析器和/或血液过滤器通过半透膜21分为血室22和透析流体室23。
[0053] 血液透析器和/或血液过滤器20由用于生成高频电磁场和/或直流电场70的部 件围绕。
[0054] 在另一实施例中，除血液透析器和/或血液过滤器20外，其上游的体外血液循环 10的一部分由用于生成高频电磁场和/或直流电场70的部件围绕。在血液透析器和/或 血液过滤器20的上游和下游，存在具有液体泵13和/或15的入口管线12、14,所述液体 泵13和/或15被提供用于在治疗期间将置换液供应到在体外循环10中流动的血液。将 相应的流速标示为QsPre和Qspost。
[0055] 在控制单元100的帮助下，根据本发明，可以改变置换液的两个输注速率Qspre和 Q spost。控制单元100通过连接件（未示出）来连接到此处所示的所有致动器和传感器。 输注速率根据待控制的控制值的所测量的值而变化。在图1所示的实施例中，示出了在通 过血液透析器和血液过滤器20之前和之后的动脉和静脉血压P art、Pvm以及透析流体的压 力roin和ro _的测量值。通过对期望的目标值处的流速Q spre和QsPOSt的适合的修改，根 据本发明，将所得的跨膜压力TMP设定或保持在期望的目标水平。取代跨膜压力TMP，红细 胞压积值HKT in、HKTrat也可以用作控制值。还可以通过使用比此处所示的四个压力传感器 更少的压力传感器来估计TMP。对于通常的透析机器而言，目前，压力传感器通常被用于P vm 和 PDrat。
[0 056] 在此处所要求保护的设备的帮助下实现的效果在于，在血液透析器或血液过滤器 的膜的与血液存在的室相反的那侧建立的限制膜可以保持在稳定状态，其导致在治疗期间 的恒定净化谱和恒定程度的净化。同时，跨膜压力可以在治疗期间保持恒定，因为由膜和限 制膜所导致的压降也保持恒定。
[0057] 由于将跨膜压力限制到可预定水平，因而可以防止由于高对流力而引起的通过膜 的白蛋白的大量损失的风险。当使用高流量膜时，对跨膜压力的限制是特别重要的。
[0058] 特别地在具有严重的凝固问题的患者中，预稀释和后稀释的组合对肝素的消耗的 降低有贡献，肝素通常输注到血液中以防止血液在体外循环中凝固。当在血液透析器和/ 或血液过滤器的上游对血液进行稀释时，需要较少的抗凝血剂以降低血液透析器和/或 血液过滤器中的血液凝固的风险，因为后者对于体外循环中的血液凝固是最重要的潜在因 素。
[0059] 除恒定操作行为的前述优点外，通过预稀释和后稀释的组合和通过高频电磁场和 /或直流电场的作用，可以实现针对蛋白结合性尿毒症毒素的良好的净化性能。
[0060] 以下实验结果用作在透析期间电场对蛋白结合性毒素的分离的影响的实验证据。
[0061] 在实施例1中，描述了从1至20MHz的频率范围的HF场的影响。实施例2示出了 从1至170MHz的频率范围的HF场对苯乙酸的分离的影响。在HF场的影响下，针对苯乙酸 的分离速率能够增加至少45. 3 %。在从110至120MHz的子频带内，影响在54. 6 %处特别明 显。在实施例3中，更接近地考虑从110到120MHz的子频带。实施例4示出了范围l-6MHz 和9-13MHZ的H场的影响。实施例5示出了场强对苯乙酸的分离的影响。
[0062] 温度在所有实施例1至5中保持恒定，以使得所观察的改变基于电场的性质而非 热量。
[0063] 实施例I
[0064] 在一系列体外实验中检查高频电磁场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响。
[0065] 出于该目的设置透析模块，其中常规血液过滤毛细血管被认为是将硅酮使用到注 射器接收颈中的回路。在存在尿毒症毒素苯乙酸、P-羟基马尿酸和硫酸吲哚酚的情况下， 将含水的白蛋白溶液引入相应的模块中。使用注射泵利用透析模块对该溶液过滤10分钟。 随后，通过使用高频电极（HF电极）在溶液中诱导高频电磁场。电磁场借助于高频电压源 在10分钟的时间段期间以IMHz为一级从IMHz增加到20MHz。在所得的滤液中确定先前添 加到人工血浆的尿毒症毒素苯乙酸、P-羟基马尿酸和硫酸吲哚酚的浓度。HF场对蛋白质与 尿毒症毒素之间的结合的影响能够通过所得的滤液中的尿毒症毒素浓度的比较来评价。
[0066] 所得的滤液中的尿毒症毒素浓度的定量确定示出高频电磁场显著地增加蛋白结 合性尿毒症毒素的过滤速率（图2)。使用布拉德福德（Bradford)蛋白质染色确定滤液中 的蛋白质浓度以检查高频电磁场是否损坏透析膜。结果显示，在没有和有高频电磁场的影 响下，在透析模块中不能够检测到蛋白质浓度的显著改变（图3)。根据这些数据，可以排除 对膜的宏观损伤。
[0067] 实施例2
[0068] 1至170MHz的频率范围的HF场效应的检查。
[0069] 在存在尿毒症毒素苯乙酸（0. 9% NaCl溶液中的lmmol/1)的情况下，将牛血清白 蛋白（BSA，60mg/ml)的水溶液引入示例1的透析模块。HF场在频率范围1-170MHZ内的 IOMHz的子频带中变化并且与没有HF场的控制实验比较。
[0070] 使用HPLC执行苯乙酸的定量确定。
[0071] 在图4中采集实验的结果。在HF场的影响下，针对苯乙酸的分离速率能够增加至 少45. 3 %。在从110至120MHz的子频带内，影响在54. 6 %处特别明显。
[0072] 实施例3
[0073] 该实施例从根据实施例2的检查继续，实施例2示出在从110至120MHz的子频带 内影响特别明显。
[0074] 在根据实施例3的继续检查中，大约110到115MHz的频率范围特别地能够识别为 针对蛋白结合性尿毒症毒素的释放的有效的频率范围。图5示出了对苯乙酸的相应的释放 和随后的分离的各自的影响。
[0075] 根据当前状态，表1中概要地命名的频率范围适合于蛋白结合性尿毒症毒素的分 离。
[0076] 表1:HF场中的适合的频率
[0077]
[0078] 相应的频率范围是确定最大分离效果所处的范围。与控制相比较，在未命名的频 率范围中部分确定增加的分离；然而，增加的分离比在命名的频率范围中更小。
[0079] 实施例4
[0080] 增加的释放并且因此蛋白结合性尿毒症毒素的分离也能够在H场的范围中确定。
[0081] 可以从图6看到，范围l-6MHz和范围9-13MHZ的H场适合于释放来自蛋白质结合 的蛋白结合性尿毒症毒素并且因此以透析法将其分离。图6中示出了对苯乙酸的影响。
[0082] 实施例5
[0083] 除所使用的场的频率外，其场强还与所产生的释放和分离相关。随着场强增加，相 应的尿毒症毒素从蛋白质结合渐增地释放并且随后分离。
[0084] 图7示出了增加的场强对苯乙酸的示例的保留物中的蛋白结合性尿毒症毒素的 含量的影响。
【主权项】
1. 一种用于血液透析过滤的设备，其具有用于接收待净化的血液的体外循环（10)，并 具有连接到所述血液循环（10)的血液透析器和/或血液过滤器（20)，其中所述血液循环 (10)在所述血液透析器和/或血液过滤器（20)的上游和下游具有至少一个用于供应置换 液的入口管线（12,14)， 其特征在于， 所述设备还包括用于记录跨膜压力和/或红细胞压积（HKT)和/或血液密度的测量装 置，其中所述测量装置连接到用于控制所述跨膜压力和/或所述红细胞压积01KT)和/或 所述血液密度中的一个或多个的控制单元（100)，所述控制单元（100)被构造为使得在所 述置换液的输注速率（Qspre，Qsp〇St)中的至少一者的帮助下实现所述控制（13,15)，并且 待净化的血液在与所述血液透析器和/或血液过滤器（20)接触之前和/或期间暴露于高 频电磁场和/或直流电场（70)。2. 根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述测量装置包括传感器（40)，其布置在 所述血液透析器和/或血液过滤器（20)的上游和/或下游的所述体外循环（10)和/或所 述透析流体循环（30)中。3. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述控制单元（100)控制所述置 换液的输注速率（Qspre，Qspost)，以使得在治疗期间Qspre大于或等于Qspost。4. 根据权利要求3所述的设备，其中，所述输注速率的比Qspre/Qspost是至少1. 2。5. 根据权利要求3或4所述的设备，其中，所述输注速率的比Qspre/Qspost是至少1. 5。6. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述高频电磁场由高频线圈、高频 电极和/或高频电容器生成。7. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场由具有至少两个平 板的电容器生成。8. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述高频电磁场的频率为IOOkHz 至2GHz，优选地IMHz至1GHz。9. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场具有高达1500V/m 的场强。10. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场具有10至400V/m 的场强。
【专利摘要】本发明涉及一种用于血液透析过滤的设备，其包括用于接收待净化的血液的体外循环(10)，并且包括连接到血液循环(10)的血液透析器和/或血液过滤器(20)，所述血液循环(10)具有位于所述血液透析器和/或血液过滤器(20)的上游和下游的至少一个相应的供应管线(12，14)，用于供应置换液。本发明的特征在于，所述设备还包括用于记录所述跨膜压力和/或红细胞压积(HKT)和/或血液密度的测量装置，所述测量装置连接到用于控制所述跨膜压力和/或所述红细胞压积(HKT)和/或所述血液密度中的一个或多个的控制单元(100)，所述控制单元(100)被构造为使得在所述置换液的输注速率(Qspre，Qspost)中的至少一个的帮助下执行所述控制(13，15)。本发明的特征还在于，待净化的所述血液在与透析器接触之前和/或期间暴露于高频电磁场和/或直流电场(70)。
【IPC分类】A61M1/36, A61M1/16
【公开号】CN104902940
【申请号】CN201380067631
【发明人】U·泰斯古勒纳, J·杨科夫斯基, A·菲比格, C·缪勒
【申请人】弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月19日
【公告号】CA2895350A1, DE102012025052A1, EP2934620A1, US20150343134, WO2014095073A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于在交流电磁场和/或直流电场的影响下执行血液透析过滤 治疗的设备。
【背景技术】
[0002] 健康的肾脏的目的是通过形成尿液来清除新陈代谢的最终产物（尿液中必须清 除的物质）和来自身体的毒素（尿毒症毒素）。肾脏移除具有不同分子量的广谱的物质。 R.Vanholder 等人（R. Vanholder 等人，肾脏国际（Kidney International)，第 63 期（2003 年）第1934-1943页）发表了对尿毒症毒素的评论。尿毒症毒素根据其分子量分为三个 种类。具有小于500道尔顿（Dalton)的分子量的毒素形成低分子量基。中等大小的分子 处于500D与12000D之间的分子量的中间范围。中等大小的分子包括例如0 2-微球蛋白 (11800D)。第三种尿毒症毒素由具有超过12000D的分子量的分子形成。
[0003] 另外，根据尿毒症毒素的水溶性对其进行区分。具有良好的水溶性和低分子量的 尿毒症毒素的示例包括尿素、肌酸酐、草酸、胍和尿酸。
[0004] 具有低水溶性的尿毒症毒素的示例包括P-对甲酚、硫酸吲哚酚、苯酚、马尿酸和 高半胱氨酸。这些尿毒症毒素在存在于血清中时主要结合至蛋白质。
[0005] 在健康受检者中，经由肾脏利用尿液来清除尿毒症毒素。然而，在慢性肾功能衰竭 中，尿毒症毒素停留在患者的血液中并且必须通过血液透析或腹膜透析清除。
[0006] 虽然可以容易地通过血液透析移除水溶性毒素（例如尿素或肌酸酐），但是由于 蛋白质结合，通过血液透析方法移除具有差的水溶性的疏水性尿毒症毒素是极其困难的。 一般假定，在自由溶解性毒素与蛋白结合性毒素之间存在化学平衡，所述平衡移动远到蛋 白结合性毒素的那侧。这意味着这些尿毒症毒素的大部分结合至蛋白质并且仅小部分溶解 在血浆中。
[0007] 由于大部分物质是低分子成分，因而仅其小部分以自由形式存在，其原则上是可 透析的。
[0008] 另外，假定白蛋白用作疏水性尿毒症毒素的结合配对体。由于其分子量，白蛋白由 透析膜保留。白蛋白没有被血液透析方法移除。因而，仅可以从患者的血液移除尿毒症毒 素的自由溶解性部分。速率确定步骤是透析期间平衡的建立。虽然可以期望在从血液移除 溶解性毒素之后，在自由毒素与蛋白结合性毒素之间将重新建立平衡，并且如果透析时间 是足够长的，则可以移除毒素的大部分，但是该时间在血液透析治疗中是不可得的。因此， 需要另外从患者的血液移除蛋白结合性尿毒症毒素的透析过程。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及一种用于血液透析过滤的设备，其具有用于接收待净化的血液的体外 循环，并具有连接到所述血液循环的血液透析器和/或血液过滤器，其中所述血液循环在 所述血液透析器和/或血液过滤器的上游和下游具有至少一个用于供应置换液的入口管 线。此外，所述设备具有用于生成高频电磁交流场的部件和/或用于生成直流电场的单元， 以使得待净化的所述血液在其与所述透析器接触之前和/或期间暴露于所述高频交流电 磁场和/或所述直流电场。因此，本发明提供了在透析治疗期间移动自由毒素与蛋白结合 性毒素之间的平衡的位置并且加速所述平衡的建立的方法。
[0010] 本领域技术人员熟悉血液透析和血液过滤的方法。在出版物"Replacement of Renal Function by Dialysis"（Drukker，Parsons 和 Maher ;Kluwer Academic Publishers，第 4 版，1996 年；和 H.-D. Polaschegg 和 N.W. Levin 的 "Hemodialysis Machines and Monitors"）中可以找到最重要的血液透析方法和机器的概要，其公开内容 在此明确引用。在血液透析中，患者的血液通过动脉血管进入透析器的血室中。在布置在 动脉血管中的蠕动旋转泵的帮助下正常地传输血液。在通过泵之后，血液通过透析器的血 室并且最终通过静脉滴注室和连接到其的静脉血管返回到患者。静脉压力监视器连接到静 脉滴注室作为用于直接确定至环境的失血的保护系统。如果必要的话，动脉和静脉插管所 需的两个针头可以由所谓的单针头透析中的单个针头代替。在该类型的透析中，体外循环 包括单针头插管，其具有连接的Y片。静脉管线从透析器引回到Y片。通过夹具交替地对 静脉和动脉管线进行封闭。一个或多个血液泵操作以确保去往和来自Y片的交替流动。
[0011] 在血液透析中，由通过透析器膜的扩散将溶解性物质从血液移除。虽然低跨膜压 力适于来自患者的过量水分的超过滤，但是该过滤对移除特定物质的血液的净化几乎不起 任何作用。
[0012] 在血液过滤中，通过对流而非扩散移除所溶解的物质。同时，超过滤几乎完全由具 有与透析中的透析液的组成类似的组成的置换液代替。在该方法中，强调与自然肾脏的类 似性和对较大的分子的有效的移除。然而，与血液透析相比较，降低了对低分子物质的移 除，因为在所谓的后稀释血液过滤中可以对血液的至多45%进行超过滤。由于商业置换液 的高成本和在适合的时间段中执行治疗所要求的高血液吞吐量，如今仅对少量的患者使用 血液过滤。
[0013] 用于维持治疗的血液过滤机器包括与血液透析机器相同的体外泵和监视系统。由 液体平衡和加热系统代替透析液循环。在所谓的预稀释模式中，将置换液添加到透析器的 血液上游，并且滤液由相对应的跨膜压力创建。为了临床上有效，非常大量的置换液是必要 的。由于商业置换液的高成本，因而该方法尚不是成功的。后稀释模式是更普遍的，因为其 要求较少的置换液。在该模式中，将置换液添加到透析器的血液下游。在后稀释模式中达 到良好的净化系数。通常，在4小时治疗期间添加大约20到24升的置换液。然而，由于临 界跨膜压力（高于临界跨膜压力，血液会被损害），该方法的效率是有限的。
[0014] 已经针对流体平衡提出各种系统。在重量平衡方法中，超过滤液可以通过超过滤 泵收回到直立或挂在平衡平台上的袋或容器中。来自相同平台的袋或容器的置换液由另外 的泵抽吸到静脉滴注室。净流体回收通过另外的超过滤泵或者通过控制补充液泵浦的编程 单元实现，使得其比通过过滤泵移除供应更少的流体。
[0015] 可以通过将血液过滤机器的体外循环与血液透析机器的体外循环相结合来执行 血液透析过滤，其是血液透析与血液过滤的组合。具有体积控制的超过滤的血液透析机器 可以容易地适于血液透析过滤，其是不太昂贵的。如果从透析流体在线制备置换液，则这从 成本的观点是特别有益的。
[0016] 诸如透析液含量（钠浓度）、超过滤速率以及血液和透析液的吞吐量的治疗参数 在透析期间变化以增加或维持效率和/或降低在透析期间发生的症状。变化遵循动力学模 型或者更通常地遵循"临床评价"。在透析期间发生的症状（特别地低血压）与超过滤紧密 地相关联。在具有独立于透析液泵的超过滤泵的透析机器中，剖面效应由于超过滤速率的 改变而发生。
[0017] 总之，可以推断，在血液透析中，通过以下事实净化患者的血液：由于跨越透析器 的膜的浓度梯度，待从血液移除的物质扩散通过膜，并且因此这些物质到达透析液。血液过 滤中的驱动力基本上是跨膜的压力差，其导致通过膜的物质的对流传输，并且这样做时，净 化特别地具有较高分子物质的血液。在血液过滤中和在血液透析过滤的组合方法中，从患 者的血液移除除用于控制流体交换的小差量外必须替代的液体。
[0018] 预稀释优选地被用于具有较高风险的血液凝固的患者。在血液治疗之前，通过对 血液的稀释降低该风险。
[0019] 因此，低红细胞压积浓度导致大量的自由的（即无约束的）水，其使通过膜的物质 的特性对流传输成为可能。因此，清除效果在中等和高分子物质的情况下在预稀释模式中 比在后稀释模式中更大。
[0020] 另外，待净化的血液的预稀释导致以下事实：更多的蛋白结合性尿毒症毒素可以 进入血浆并且被透析。因此，对本发明而言，有利的是，对置换液的输注速率（Q spre，QsPOSt) 的比进行控制，使得Qspre总是大于或等于Q spost。输注速率的比Qspre/Qspost优选地是 至少1. 2。
[0021] 为了组合预稀释和后稀释模式的优点，还已经提出同时以预稀释和后稀释置换液 的吞吐量的固定比使用两个模式（L. Pedrini和V. De Cristofaro，EDTNERA Congress的摘 要，马德里，1999年）。
[0022] 公布WO 98/50091涉及一种用于控制血液净化设备的方法，血液净化设备包括用 于在过滤器的上游和下游供应置换液的血液循环的至少一个入口管线。控制单元被提供用 于监视血液泵、超过滤泵和置换液泵并且用于监视用于对相对应量的流体称重的部件。控 制单元以预定间隔监视泵以调节血流的瞬时流速、超过滤和替代产物。
[0023] 公布WO 00/09182涉及一种流体驱动装置，其适于由通过半透膜的扩散移除特定 血液元素和/或血液组分。该装置配备有血液泵、用于供应预稀释置换液的泵、用于馈送后 稀释置换液的泵和超过滤泵。以以下方式对阀进行布置：液体通过可以使其与泵中的每 一 个液体连接的容器以便控制泵的运行和因此相应的液体的流速。
[0024] 后稀释模式的另一缺点包括以下事实：在血液净化期间在血液透析器和/或血液 过滤器的膜上创建限制膜。该膜的厚度随着治疗的长度的增加而增加，这降低膜的渗透性。 因此，清除效果恶化-在恒定跨膜压力下。如果要实现恒定净化效果，则增加的跨膜压力将 是必要的，但是这可能导致对膜的损伤。
[0025] 美国专利5578223公开了一种人工肾脏，其在后稀释模式中操作并且适于用在血 液过滤、血液透析和血液透析过滤治疗中。为了维持患者的血液中的期望的碳酸氢盐浓度， 装置包括用于在通过交换部件之后将包含碳酸氢盐的液体输注到体外循环中的部件和用 于将患者的血液中的碳酸氢盐浓度调节在期望水平的剂量部件。连接到交换器的出口的排 出泵由控制单元控制以在治疗的持续时间期间维持重量损失的期望程度。根据排出泵的流 速、患者的血液中的期望的碳酸氢盐浓度和在输注到体外循环之前碳酸氢盐溶液的浓度， 通过控制单元控制碳酸氢盐溶液的流速。
[0026] 本发明的目标是提供一种通过血液透析和/或血液过滤来净化血液的的设备，其 中预稀释模式和后稀释模式的优点可以组合，并且其中，同时改进针对蛋白结合性毒素的 血液透析器和/或血液过滤器的净化效果。
[0027] 在根据权利要求1的前序的设备的背景下，该目标通过以下事实实现：设备还包 括用于记录跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度的测量装置，其中，测量装置连接到 用于控制跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度中的一个或多个的控制单元，其中，控 制单元被构造为使得在置换液的输注速率中的至少一个的帮助下执行控制，并且待净化的 血液在与透析器接触之前和/或期间暴露于高频电磁场和/或直流电场。
[0028] 如权利要求1的前序所限定的根据本发明的设备具有另外的用于生成高频电磁 场和/或直流电场的部件。本发明基于以下发现：在高频电磁场和/或直流电场的帮助下， 可以加速蛋白结合性毒素与自由毒素之间的平衡的调节。本领域技术人员熟悉这样的部 件。根据本发明的设备可以具有例如用于生成高频电磁场的高频电容器、高频线圈和/或 高频电极。高频电磁场的频率为IOOkHz至2GHz，优选地IMHz至IGHz。
[0029] 另外，根据本发明的设备可以具有用于生成直流电场的部件。本领域技术人员熟 悉这样的部件。根据本发明的设备可以例如由具有两个、四个或更多个平板的平板电容器 构造。直流电场具有高达1500V/m的场强。在优选的实施例中，直流电场具有的场强为IOV/ m至400V/m，特别优选地lOOV/m至250V/m。可以借助于电容器平板的极性的低频反转来生 成旋转或行进的DC场。
[0030] 用于生成高频电磁场和/或直流电场的部件可以实现并且布置在血液循环中和/ 或上，以使得在与要利用透析器和/或利用透析器的半透膜净化的血液的接触之前、期间 或者甚至之前和期间，待净化的血液可以暴露于高频电磁场。
[0031] 通过在血液透析器和/或血液过滤器的上游和下游将置换液添加到体外循环，一 方面，可以组合后稀释和前稀释的优点，即针对低分子物质和针对中和高分子物质实现满 意的净化结果。另一方面，根据本发明，在上游和下游供应的一种或两种置换液的输注速率 可以用于控制操作参数和/或血液参数。
[0032] 例如，在血液的高跨膜压力或高红细胞压积值的情况下，在透析器的上游所添加 的置换液的输注速率可以因此增加直到达到待控制的期望水平或直到值下降到给定限值 以下。因此，在低跨膜压力或低红细胞压积的情况下，可以增加在透析器的下游所添加的置 换液的输注速率，其由于所产生的更大的跨膜的浓度梯度，导致物质的扩散传输中的改进， 即针对低分子物质的改进的净化效果。
[0033] 随着跨膜压力的增加和/或血液密度的增加和/或血液的红细胞压积水平的增 加，与在血液透析器和/或血液过滤器的下游所添加的置换液的输注速率相比较，在血液 透析器和/或血液过滤器的上游所添加的置换液的输注速率优选地增加。可以连续地检测 跨膜压力和/或红细胞压积和/或血液密度。
[0034] 特别有利的是，选择置换液的输注速率，以使得基本上稳定的限制膜形成在血液 透析器和/或血液过滤器的膜的与血液流过的室相反的那侧上。这产生以下优点：血液透 析器和/或血液过滤器的屏蔽系数的效率和范围在治疗的时间段期间保持恒定。
[0035] 另外，待净化的血液的预稀释导致更多的蛋白结合性毒素进入血浆并且被透 析-特别地由于电场的影响。因此，对于本发明而言，有利的是，对置换液的输注速率 (Q spre，Qspost)的比进行控制，以使得Qspre总是大于或等于处〇81:。输注速率的&Q spre/ QsPost优选地是至少1. 2。输注速率的比Qspre/Qspost特别优选地是至少1. 5。
[0036] 在治疗的结束之后，可以更改血流中的置换液的输注速率的&Qspre/Q spost以溶 解限制膜。以这种方式，在血液治疗的结束之后，可以将形成限制膜的大部分蛋白质返回至 患者。
[0037] 测量装置可以包括压力传感器，其中的每一个布置在血液透析器和/或血液过滤 器的上游和/或下游的体外循环中和/或透析流体循环中。
[0038] 在本发明的另一实施例中，测量装置包括血液透析器和/或血液过滤器的上游和 /或下游的体外循环中的传感器以用于检测红细胞压积。
[0039] 根据优选的实施例，用于控制至少一个输注速率（Qspre，Qspost)的机构是入口管 线中的泵。
[0040] 在另一实施例中，用于控制至少一个输注速率（Qspre，QsPOSt)的部件是入口管线 中的阀。
【附图说明】
[0041] 参考以下附图和实施例说明本发明的另外的细节和优点。在附图中示出：
[0042] 图1是利用血液透析器和血液过滤器以及利用用于置换液的入口管线的体外循 环和透析流体循环的一部分的示意图；
[0043] 图2是涉及高频电磁场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响的实验结果； [0044]图3是作为缺乏高频场对膜的损害的证据的实验结果；
[0045] 图4是涉及频率范围1至170MHz的HF场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响 的实验结果；
[0046] 图5是涉及频率范围110至115MHz的HF场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影 响的实验结果；
[0047] 图6是涉及频率范围1至6MHz和9至13MHz的H场对尿毒症毒素的蛋白结合性 部分的影响的实验结果；以及
[0048] 图7是涉及场强对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响的实验结果。
【具体实施方式】
[0049] 图1示出了体外循环10的一部分，通过体外循环10,血液借助于血液泵11在箭头 的方向上以流速QB来循环。压力传感器40和传感器50在体外循环10中布置在血液透析 器或血液过滤器20的上游以用于在血液的净化之前检测动脉血压P art和红细胞压积HKT in。
[0050] 用于在血液的净化之后检测相对应的值Pven和HKT _的适当的测量装置40、50布 置在血液透析器和/或血液过滤器20的下游。
[0051] 透析流体以流速QD与箭头的方向上的血流逆流流过血液透析器或血液过滤器 20。透析流体管线30具有针对透析流体的相应的压力ro in和ro _的、位于血液透析器或 血液过滤器的上游和下游的压力传感器40。通过泵送部件和/或平衡部件31和32控制透 析流体的循环。
[0052] 血液透析器和/或血液过滤器通过半透膜21分为血室22和透析流体室23。
[0053] 血液透析器和/或血液过滤器20由用于生成高频电磁场和/或直流电场70的部 件围绕。
[0054] 在另一实施例中，除血液透析器和/或血液过滤器20外，其上游的体外血液循环 10的一部分由用于生成高频电磁场和/或直流电场70的部件围绕。在血液透析器和/或 血液过滤器20的上游和下游，存在具有液体泵13和/或15的入口管线12、14,所述液体 泵13和/或15被提供用于在治疗期间将置换液供应到在体外循环10中流动的血液。将 相应的流速标示为QsPre和Qspost。
[0055] 在控制单元100的帮助下，根据本发明，可以改变置换液的两个输注速率Qspre和 Q spost。控制单元100通过连接件（未示出）来连接到此处所示的所有致动器和传感器。 输注速率根据待控制的控制值的所测量的值而变化。在图1所示的实施例中，示出了在通 过血液透析器和血液过滤器20之前和之后的动脉和静脉血压P art、Pvm以及透析流体的压 力roin和ro _的测量值。通过对期望的目标值处的流速Q spre和QsPOSt的适合的修改，根 据本发明，将所得的跨膜压力TMP设定或保持在期望的目标水平。取代跨膜压力TMP，红细 胞压积值HKT in、HKTrat也可以用作控制值。还可以通过使用比此处所示的四个压力传感器 更少的压力传感器来估计TMP。对于通常的透析机器而言，目前，压力传感器通常被用于P vm 和 PDrat。
[0 056] 在此处所要求保护的设备的帮助下实现的效果在于，在血液透析器或血液过滤器 的膜的与血液存在的室相反的那侧建立的限制膜可以保持在稳定状态，其导致在治疗期间 的恒定净化谱和恒定程度的净化。同时，跨膜压力可以在治疗期间保持恒定，因为由膜和限 制膜所导致的压降也保持恒定。
[0057] 由于将跨膜压力限制到可预定水平，因而可以防止由于高对流力而引起的通过膜 的白蛋白的大量损失的风险。当使用高流量膜时，对跨膜压力的限制是特别重要的。
[0058] 特别地在具有严重的凝固问题的患者中，预稀释和后稀释的组合对肝素的消耗的 降低有贡献，肝素通常输注到血液中以防止血液在体外循环中凝固。当在血液透析器和/ 或血液过滤器的上游对血液进行稀释时，需要较少的抗凝血剂以降低血液透析器和/或 血液过滤器中的血液凝固的风险，因为后者对于体外循环中的血液凝固是最重要的潜在因 素。
[0059] 除恒定操作行为的前述优点外，通过预稀释和后稀释的组合和通过高频电磁场和 /或直流电场的作用，可以实现针对蛋白结合性尿毒症毒素的良好的净化性能。
[0060] 以下实验结果用作在透析期间电场对蛋白结合性毒素的分离的影响的实验证据。
[0061] 在实施例1中，描述了从1至20MHz的频率范围的HF场的影响。实施例2示出了 从1至170MHz的频率范围的HF场对苯乙酸的分离的影响。在HF场的影响下，针对苯乙酸 的分离速率能够增加至少45. 3 %。在从110至120MHz的子频带内，影响在54. 6 %处特别明 显。在实施例3中，更接近地考虑从110到120MHz的子频带。实施例4示出了范围l-6MHz 和9-13MHZ的H场的影响。实施例5示出了场强对苯乙酸的分离的影响。
[0062] 温度在所有实施例1至5中保持恒定，以使得所观察的改变基于电场的性质而非 热量。
[0063] 实施例I
[0064] 在一系列体外实验中检查高频电磁场对尿毒症毒素的蛋白结合性部分的影响。
[0065] 出于该目的设置透析模块，其中常规血液过滤毛细血管被认为是将硅酮使用到注 射器接收颈中的回路。在存在尿毒症毒素苯乙酸、P-羟基马尿酸和硫酸吲哚酚的情况下， 将含水的白蛋白溶液引入相应的模块中。使用注射泵利用透析模块对该溶液过滤10分钟。 随后，通过使用高频电极（HF电极）在溶液中诱导高频电磁场。电磁场借助于高频电压源 在10分钟的时间段期间以IMHz为一级从IMHz增加到20MHz。在所得的滤液中确定先前添 加到人工血浆的尿毒症毒素苯乙酸、P-羟基马尿酸和硫酸吲哚酚的浓度。HF场对蛋白质与 尿毒症毒素之间的结合的影响能够通过所得的滤液中的尿毒症毒素浓度的比较来评价。
[0066] 所得的滤液中的尿毒症毒素浓度的定量确定示出高频电磁场显著地增加蛋白结 合性尿毒症毒素的过滤速率（图2)。使用布拉德福德（Bradford)蛋白质染色确定滤液中 的蛋白质浓度以检查高频电磁场是否损坏透析膜。结果显示，在没有和有高频电磁场的影 响下，在透析模块中不能够检测到蛋白质浓度的显著改变（图3)。根据这些数据，可以排除 对膜的宏观损伤。
[0067] 实施例2
[0068] 1至170MHz的频率范围的HF场效应的检查。
[0069] 在存在尿毒症毒素苯乙酸（0. 9% NaCl溶液中的lmmol/1)的情况下，将牛血清白 蛋白（BSA，60mg/ml)的水溶液引入示例1的透析模块。HF场在频率范围1-170MHZ内的 IOMHz的子频带中变化并且与没有HF场的控制实验比较。
[0070] 使用HPLC执行苯乙酸的定量确定。
[0071] 在图4中采集实验的结果。在HF场的影响下，针对苯乙酸的分离速率能够增加至 少45. 3 %。在从110至120MHz的子频带内，影响在54. 6 %处特别明显。
[0072] 实施例3
[0073] 该实施例从根据实施例2的检查继续，实施例2示出在从110至120MHz的子频带 内影响特别明显。
[0074] 在根据实施例3的继续检查中，大约110到115MHz的频率范围特别地能够识别为 针对蛋白结合性尿毒症毒素的释放的有效的频率范围。图5示出了对苯乙酸的相应的释放 和随后的分离的各自的影响。
[0075] 根据当前状态，表1中概要地命名的频率范围适合于蛋白结合性尿毒症毒素的分 离。
[0076] 表1:HF场中的适合的频率
[0077]
[0078] 相应的频率范围是确定最大分离效果所处的范围。与控制相比较，在未命名的频 率范围中部分确定增加的分离；然而，增加的分离比在命名的频率范围中更小。
[0079] 实施例4
[0080] 增加的释放并且因此蛋白结合性尿毒症毒素的分离也能够在H场的范围中确定。
[0081] 可以从图6看到，范围l-6MHz和范围9-13MHZ的H场适合于释放来自蛋白质结合 的蛋白结合性尿毒症毒素并且因此以透析法将其分离。图6中示出了对苯乙酸的影响。
[0082] 实施例5
[0083] 除所使用的场的频率外，其场强还与所产生的释放和分离相关。随着场强增加，相 应的尿毒症毒素从蛋白质结合渐增地释放并且随后分离。
[0084] 图7示出了增加的场强对苯乙酸的示例的保留物中的蛋白结合性尿毒症毒素的 含量的影响。
【主权项】
1. 一种用于血液透析过滤的设备，其具有用于接收待净化的血液的体外循环（10)，并 具有连接到所述血液循环（10)的血液透析器和/或血液过滤器（20)，其中所述血液循环 (10)在所述血液透析器和/或血液过滤器（20)的上游和下游具有至少一个用于供应置换 液的入口管线（12,14)， 其特征在于， 所述设备还包括用于记录跨膜压力和/或红细胞压积（HKT)和/或血液密度的测量装 置，其中所述测量装置连接到用于控制所述跨膜压力和/或所述红细胞压积01KT)和/或 所述血液密度中的一个或多个的控制单元（100)，所述控制单元（100)被构造为使得在所 述置换液的输注速率（Qspre，Qsp〇St)中的至少一者的帮助下实现所述控制（13,15)，并且 待净化的血液在与所述血液透析器和/或血液过滤器（20)接触之前和/或期间暴露于高 频电磁场和/或直流电场（70)。2. 根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述测量装置包括传感器（40)，其布置在 所述血液透析器和/或血液过滤器（20)的上游和/或下游的所述体外循环（10)和/或所 述透析流体循环（30)中。3. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述控制单元（100)控制所述置 换液的输注速率（Qspre，Qspost)，以使得在治疗期间Qspre大于或等于Qspost。4. 根据权利要求3所述的设备，其中，所述输注速率的比Qspre/Qspost是至少1. 2。5. 根据权利要求3或4所述的设备，其中，所述输注速率的比Qspre/Qspost是至少1. 5。6. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述高频电磁场由高频线圈、高频 电极和/或高频电容器生成。7. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场由具有至少两个平 板的电容器生成。8. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述高频电磁场的频率为IOOkHz 至2GHz，优选地IMHz至1GHz。9. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场具有高达1500V/m 的场强。10. 根据前述权利要求中的任一项所述的设备，其中，所述直流电场具有10至400V/m 的场强。
【专利摘要】本发明涉及一种用于血液透析过滤的设备，其包括用于接收待净化的血液的体外循环(10)，并且包括连接到血液循环(10)的血液透析器和/或血液过滤器(20)，所述血液循环(10)具有位于所述血液透析器和/或血液过滤器(20)的上游和下游的至少一个相应的供应管线(12，14)，用于供应置换液。本发明的特征在于，所述设备还包括用于记录所述跨膜压力和/或红细胞压积(HKT)和/或血液密度的测量装置，所述测量装置连接到用于控制所述跨膜压力和/或所述红细胞压积(HKT)和/或所述血液密度中的一个或多个的控制单元(100)，所述控制单元(100)被构造为使得在所述置换液的输注速率(Qspre，Qspost)中的至少一个的帮助下执行所述控制(13，15)。本发明的特征还在于，待净化的所述血液在与透析器接触之前和/或期间暴露于高频电磁场和/或直流电场(70)。
【IPC分类】A61M1/36, A61M1/16
【公开号】CN104902940
【申请号】CN201380067631
【发明人】U·泰斯古勒纳, J·杨科夫斯基, A·菲比格, C·缪勒
【申请人】弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月19日
【公告号】CA2895350A1, DE102012025052A1, EP2934620A1, US20150343134, WO2014095073A1
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