血液净化柱的制作方法
血液净化柱的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于血液净化等的柱，涉及排气性优异、不容易引起血液导入时的回 路内血液凝固等的血液净化柱。
【背景技术】
[0002] 已知有被称为净化（apheresis)疗法的治疗方法，所述方法将患者的血液暂时取 出至体外，通过吸附、过滤等处理除去所取出的血液中的致病物质，将经上述处理后的血液 输送回患者的体内。该净化疗法被利用在药物中毒、食物中毒、家族性高胆固醇血症的治 疗、溃疡性结肠炎、克隆氏病（Crohn' s disease)、类风湿性关节炎之类的自身免疫疾病的 治疗等中，可用于将药物、毒素、胆固醇等物质（这些物质被认为是上述疾病的病因）、白细 胞、血小板等炎性细胞从患者的血液中除去。
[0003] 作为上述净化疗法，已知有：使用一级膜从血液中分离血浆、进而使该血浆通过二 级膜的双重膜滤过血衆置换疗法（DFPP :Double Filtration Plasmapheresis)、直接对患 者的体液进行处理的直接血液灌流疗法（DHP !Direct Hemo Perfusion)。就DHP而言，由 于处理简便，所以近年来正在迅速普及。作为用于DHP中的柱的使用形态，除了单独使用柱 的形态以外，还有在针对肾功能不全患者等施行的透析中、以与人工肾串联连接的方式使 用的形态，可高效地吸附-微球蛋白（0 2-微球蛋白成为透析并发症即透析相关性淀粉 样变的致病物质）等。
[0004] 在如上所述的DHP中，使血液通过内部收纳有吸附体的柱，利用吸附体吸附、除去 血液中的去除对象物质。通常，所述柱具有空心筒状的套管，在长度方向的两端配置有头帽 (header cap)，在该套管的内部收纳有吸附体，所述头帽设置有血液的流入口、流出口。通 过在套管的血液流入端部和血液流出端部配置具有许多微细开口的过滤器，能够将吸附体 保留在套管内。
[0005] 但是，通常在血液净化柱通过DHP等以医疗器具的形式进行使用时，进行所谓的 预冲操作，即在使用前流通?填充生理盐水等。该情况下，当柱内、回路内产生空气并残留 在柱内时，将阻碍生理盐水等的流通?填充，吸附体与血液的接触面积减少，有时导致血液 净化柱的吸附?去除性能降低。此外，配备于柱的端部的过滤器的排气差的柱，即在具备 当空气暂时被摄入柱内时、难于将该空气排出至柱外的过滤器的情况下，残存于柱内的空 气使得柱内的血液活化，变得容易发生凝固。尤其是为以上述那样的与人工肾串联连接的 形态使用的柱的情况下，于治疗前进行的对柱和人工肾的清洗（预冲），从操作性的观点考 虑，优选在将柱与人工肾串联连接的状态下进行，但在使用没有填充水的干燥状态或湿润 状态的人工肾作为人工肾时，大量的空气将流入柱内。因此，作为用于柱中的过滤器，要求 其具有下述性质：排气优异并且生物体适合性优异的性质，即在血液流通时不容易引起回 路内凝固等。迄今为止，存在如下专利：在用于DHP中的柱的端部固定中使用筛网（专利 文献1、2)。但是，作为有关筛网的规定，仅记载了应当使用可将吸附体保持在柱内的设计， 没有关于通过对筛网的设计来改善上述排气性的记载。此外，还有下述发明，其中在使用了 由空心丝状或实心丝状的纤维形成的吸附体作为柱内的吸附体的柱的两端具备筛网（专 利文献3)。但是，在该发明中也没有关于排气的构思，相反地，其是以柱内吸附体的稳定保 持、柱内流动性的提高为目的，用网眼状布卷进吸附体而制成的，配置上述那样的在柱的长 轴方向平行开口的筛网，从排气性的观点考虑是不理想的。
[0006] 非专利文献1 :"化学工学与人工器官第2版"，共立出版，1997年，P162~163
[0007] 专利文献1 :日本特开昭59-95051号公报
[0008] 专利文献2 :日本特开2009-254695号公报
[0009] 专利文献3 :日本特开2010-148851号公报
【发明内容】
[0010] 本发明涉及内置于血液净化柱中的过滤器，本发明的目的在于，显著地提高混入 柱内的空气的排出性，防止由残存于柱内的空气引起的血液活化、防止由吸附体与血液的 接触面积的减少导致的吸附性能降低。
[0011] 本发明涉及的血液净化柱具有吸附体和两端为开放端的套管，吸附体收纳于套管 的内部，套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端部，在所述血液流入 侧端部及/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足以下条件：
[0012] (1)开口率为5%以上且为80%以下；
[0013] (2)网眼的当量直径为Iym以上且为5000 ym以下；
[0014] (3)网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率为45% 以上。
[0015] 关于上述（3)，被收纳的吸附体在内部具有间隙，而本发明中发现了上述过滤器 网眼的当量直径与上述吸附体中的间隙的平均圆当量直径密切相关，通过使两者的比率适 当，排气性提尚。
[0016] 此外，作为过滤器，其亲疏水性是重要的，即其材质的接触角处于适当的范围内是 优选的。因此，作为过滤器的材质，优选包含选自聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂中 的至少1种的原材料，更优选包含选自聚丙烯、聚乙烯、尼龙6、尼龙66及它们的衍生物中的 至少1种的原材料，进一步优选包含聚丙烯或其衍生物中的至少任一种的原材料。
[0017] 根据本发明，可提供下述血液净化柱，所述血液净化柱能够效率良好地将空气 (其是在使用前进行的预冲操作时等产生的）排除至柱外，且不易发生血液流通时的回路 内凝固。
【附图说明】
[0018] 图1是关于内置有吸附体的柱的图。
[0019] 图2是关于单侧安装有筛网的柱的图。
[0020] 图3是关于内置有吸附体的柱内的空气去除率测定的回路图。
[0021] 图4是关于单侧安装有筛网的柱内的空气去除率测定的回路图。
[0022] 图5是关于血液净化柱的0 2_MG清除率测定的回路图。
【具体实施方式】
[0023] 本发明涉及的血液净化柱具有填充于柱内的吸附体、及用于保持吸附体的过滤 器，所述过滤器的开口率为5 %以上且为80 %以下。
[0024] 这里，作为测定过滤器的开口率的方法，用光学显微镜从在柱内配置有过滤器时 血流流过过滤器的方向（即，当柱两端具有血液流入口和流出口时，与从入口朝向出口的 方向相同的方向）进行观察，任意观察5_正方形所包围的范围，将包含在该范围内的构成 过滤器的结构体所占的面积设为Amm 2,则可以用下式表示。
[0025] 开口率（％ ) = (25_A)/25X100
[0026] 针对作为对象的1个过滤器，选择任意5个部位的5mm正方形范围测定开口率，求 出其平均值。需要说明的是，对于算出的开口率，将小数点后第1位四舍五入。
[0027] 开口率过高时，过滤器的强度不足，变得难以将吸附体稳定地保持在套管中。另一 方面，开口率过低时，流动的阻力增加，排气性恶化。此外，变得容易引起：柱内血液流通时 的压力损失的增大、过滤器中形成血栓等时的柱压的上升。从以上方面考虑，开口率的上 限为80%以下，优选为70%以下，更优选为66%以下。另一方面，下限为5%以上，优选为 16%以上，更优选为21 %以上。
[0028] 此外，上述过滤器的网眼的当量直径是重要的因素。网眼的当量直径的测定方法 如下所述。即，过滤器的网眼在厚度方向上均匀时，用光学显微镜从其厚度方向观察过滤 器，过滤器的网眼在厚度方向上不均匀时，将网眼变为最小的厚度部分用刀具等切下，同样 地用光学显微镜从上述垂直方向观察，任意选取过滤器的间隙部30个，测定各面积S，通过 下式算出各个网眼的当量直径。然后，算出30个测定值的平均值，将小数点后第1位四舍 五入。
[0029] 网眼的当量直径=2 X (S/ )1/2
[0030] 网眼的当量直径过大时，变得难以将吸附体保持在柱内。此外，万一在回路、柱内 产生异物时无法用过滤器捕获的可能性也增高。因此，具体而言，优选将网眼的当量直径设 为从纵向观察柱时的各吸附体平均每1个的截面积的10倍以下，更优选为5倍以下，进一 步优选为2. 8倍以下。这里所谓各吸附体平均每个的截面积，例如，为实心丝时，是每1根 丝的横截面的截面积，为球状的珠时，是针对每1个珠用通过珠中心部的直线断开时所得 到的面的面积。另一方面，过滤器的网眼的当量直径过小时，流动的阻力增大，排气性降低。 此外，变得容易引起：柱内血液流通时的压力损失的增大、在过滤器中形成血栓等时的柱压 的上升。从上述方面考虑，网眼的当量直径的上限为5000 ym以下，优选为8 00 ym以下， 更优选为400 ym以下。网眼的当量直径的下限为I ym以上，优选为5 ym以上，更优选为 10 y m以上。
[0031] 此外，排气性可采用如下所述方法进行评价。在血液净化柱的两端配置过滤器及 具备被处理液的流入口和流出口的头帽，然后用纯水清洗柱内部后，用帽将各端口封上。将 该柱以其长度方向与地面垂直的方式设置在图2那样的排气性试验用回路中，按照以下步 骤测定被筛网捕集的柱内空气的去除率5次，将其平均值的小数点后第1位四舍五入，由此 求出。
[0032] (1)使用泵以流速lOOml/s使纯水循环，直至回路内的空气完全排出。根据需要对 柱进行敲拍等，彻底将空气清除出去。
[0033] (2)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为A。
[0034] (3)将测定重量后的柱再放回回路中，以流速lOOml/s使纯水循环。
[0035] (4)使用注射器，从自柱的被处理液流入口起的回路的上游部Icm的部位，经5秒 注入IOml的干燥空气。
[0036] (5)在该状态下以流速lOOml/s使纯水循环1分钟。在此期间，回路为静置状态。
[0037] (6)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为B。
[0038] (7)由下式算出柱内空气去除率。
[0039] 柱内空气去除率（％) = (A-B)/AX 100。
[0040] 需要说明的是，这里所谓的空气去除率优选为43%以上，更优选为55%以上，进 一步优选为63%以上。
[0041] 本发明中所谓吸附体，是与上述医疗器械中的吸附体同样地吸附、除去血液中的 去除对象物质的吸附体。作为填充的吸附体的形态，可以为平膜状、粉状、球状粒子、破碎 粒子、块状连续体、纤维状、管状、空心丝状、实心丝状、粒状、板状、破碎空心丝状、破碎实心 丝状等的任意形状。其中，若为沿柱长度方向并行配置的直线形状即管状、空心丝状、实心 丝状，则流路也成为直线形状，并且，也可使流路长度最小，因此难以捕集空气，是优选的。 此外，为空心丝状或实心丝状时，分别使膜厚部或丝内部的形态为适于吸附的多孔质，从而 能够充分确保吸附面积，可高效地吸附除去血液中包含的吸附目标物质，此外，较之超细纤 维、破碎空心丝、破碎实心丝等而言，具有如下优点：即使在患者的全血等被处理液的粘性 高、在柱内凝固等的风险高的情况下也可以使用。此外，特别优选为实心丝状。这是因为， 为空心丝时，在空心丝的内侧和外侧压力损失不同的情况下等，担心在空心丝内外产生被 处理液的流量差异，结果导致柱的吸附效率降低。此外，为使空心丝的内侧和外侧的压力损 失等同，将在空心丝的内径和柱填充率方面产生大的制约。进而，使血液流过填充有空心丝 的柱时，空心丝的空心部较之柱内的空心丝外部的环境而言为固定的封闭环境，担心容易 形成血栓等。需要说明的是，空心丝外部的空隙，由于丝在柱内活动而变形，因此并非固定 的封闭环境。
[0042] 这里所谓的上述沿柱长度方向并行配置的直线的形状，是1根丝的两侧端面尽可 能以接近最短距离的长度与柱的入口 ?出口端面相接触的形状。其中，也可以对丝赋予卷 曲（crimp)等卷缩。此外，对于多孔质的吸附体而言，其多孔质结构在厚度方向上为均质是 优选的。由此，能够增大有助于吸附的面积。另一方面，孔结构具有呈梯度（gradient)的 非对称结构或厚度方向上不规则的结构时，吸附体的比表面积降低，因此不理想。
[0043] 为赋予了卷曲等卷缩的丝时，为了计算下文所述的填充率，在将丝两端抻直的直 线形状的状态下测定丝长度，作为测定内置于柱内的直线形状的丝的长度方向上的长度的 方法，为如下方法：将从柱中取出的丝的一端用胶带等固定，在另一端赋予3g左右的砝码， 迅速测定丝变成直线状时的全长。对于柱内的丝，任意对30根进行上述测定，算出30根的 平均值。
[0044] 此外，本发明中，过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的平均圆当量直径 的比率为45 %以上，优选为50 %以上，进一步优选为56 %以上。上述比率优选为400 %以 下，更优选为280 %以下，进一步优选为220 %以下。这里所谓的上述平均圆当量直径De，如 非专利文献1中记载的那样，吸附体为管状、空心丝状、实心丝状等那样沿柱长度方向并行 配置的直线形状时，由下式表示。
[0045] 吸附体间隙的平均圆当量直径De = 4XAf/Wp
[0046] 式中的Af为流路截面积，是从相对于套管的长度方向为垂直的方向的截面的截 面积中减去吸附体占有的相同方向的截面的截面积的总和而得的值。所述吸附体占有的截 面积的总和，可根据柱内填充的丝的根数N和采用下文所述的丝径测定方法得到的丝径DO 由下式求出。
[0047] 吸附体占有的截面积的总和=(D0/2)2X JT XN
[0048] 此外，Wp为润湿边长，是套管的内侧表面积与吸附体的总表面积之和。吸附体的 总表面积可根据丝径DO和柱内填充的丝的根数N和丝的长度方向上的长度L由下式求出。
[0049] 吸附体的总表面积=DO X Ji X L
[0050] 作为套管的形状，两端为开放端，例如可举出四棱筒体、六棱筒体等棱筒体和圆筒 体，其中圆筒体、特别是截面为正圆形的筒体是优选的。这是因为，通过使套管不具有棱，能 够抑制血液在角部滞留。此外，通过将两侧制成开放端，血流不容易变成乱流，能够将压力 损失抑制为最小限度。此外，套管优选为由塑料、金属等构成的器具。为塑料时，可使用例如 机械强度、热稳定性优异的热塑性树脂。作为这样的热塑性树脂的具体例子，可举出聚碳酸 酯系树脂、聚乙烯醇系树脂、纤维素系树脂、聚酯系树脂、聚芳酯系树脂、聚酰亚胺系树脂、 环状聚烯烃系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙系树脂、聚乙烯醇类 树脂及它们的混合物。其中，从套管所需要的成型性、透明性、耐放射线性的方面来看，聚苯 乙烯、聚碳酸酯及它们的衍生物是优选的。其原因是，透明性优异的树脂可在血液灌流时确 认内部的情况，所以在确保安全性的方面是合适的，耐放射线性优异的树脂在灭菌时进行 放射性照射时是优选的。为前者时，通过利用模具的注射成型、或对原材料进行切削加工来 制作，为后者时，通过对原材料进行切削加工来制作器具。其中，从成本、成型性、重量、血液 适合性的观点考虑，可优选使用塑料。
[0051] 此外，吸附体为粒子状、粉状、破碎丝状等那样相对于柱内血流方向不成直线形状 的形态时，平均圆当量直径De可由下式求出。
[0052] 吸附体间隙的平均圆当量直径De = (32X y XLXu/AP)1/2
[0053] 式中的U是被处理液的粘度，L是吸附体填充部的长度方向的长度，U是柱内平均 流速，AP是从柱入口部的压力损失中减去柱出口部的压力损失而得的值。
[0054] 过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率小于45% 时，相对于通过柱内的空气的截面积而言，过滤器的网眼显著小，因此难以通过过滤器，存 在空气易于在柱内滞留的倾向。另一方面，过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的 平均圆当量直径的比率大于400%时，存在吸附体变得容易从过滤器网眼流出、难以保持柱 内的吸附体的情况。需要说明的是，对于算出的网眼的当量直径，将小数点后第1位四舍五 入而求出，之后算出上述比率。
[0055] 此外，作为吸附体，填充有空心丝或实心丝时，其丝径（空心丝时是指丝外径）过 小时，存在使柱的压力损失增大、或丝自身穿过过滤器的危险性。另一方面，过大时，吸附体 与血液的接触面积降低，血液净化的效率恶化。因此，丝径优选为1000 ym以下、更优选为 450 ym以下、进一步优选为280 ym以下，下限优选为5 ym以上、更优选为30 ym以上、进一 步优选为70 ym以上。
[0056] 丝径的测定方法如下：从填充于柱内的丝中任意选取50根，将该丝清洗后，用纯 水完全置换，夹在载玻片和盖玻片之间，使用投影仪（例如Nikon公司制V-10A)，针对同一 根丝各任意测定2个部位的丝的外径（最外周的直径），取其平均值，将小数点后第1位四 舍五入。需要说明的是，填充的空心丝根数小于50根时，对全部的丝进行测定，同样取平均 值。
[0057] 此外，从防止吸附体通过血流而流出的观点考虑，作为过滤器的网眼，优选设定为 血液通过而吸附体不通过的程度。即，优选将网眼设定为每个填充的吸附体的直径以下。
[0058] 作为过滤器的原材料，可单独或组合使用铝等金属材料、丝绸等天然材料、及高分 子化合物等。其中，从 成本、强度、重量、生物体适合性等观点考虑，优选使用高分子化合物， 特别优选包含选自聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂中的至少1种的原材料。作为其 理由，可举出血液净化柱的过滤器要求对亲疏水性进行控制。即，若使用过滤器材料与水的 接触角高的原材料，则能够提高流入柱内的空气的排出性。作为过滤器与水的接触角，过低 时，排气性恶化，存在空气在柱内残存的倾向。另一方面，过高时，发生蛋白质等对过滤器的 非特异性吸附，这将引起血小板的粘着等，从而引起血液凝固等。因此，接触角的上限优选 为125°以下，更优选为108°以下，特别优选为104°以下，另一方面，下限优选为66°以 上，更优选为72°以上，特别优选为82°以上。
[0059] 这里，过滤器那样的结构体的接触角受纤维直径、纤维密度影响，因此，过滤器材 料与水的接触角是指，制成由与该过滤器相同的原材料形成的均匀的膜后、测定膜表面与 液体的表面的角度而得到的液体内侧的角度。具体而言，制成将过滤器溶于其良溶剂而得 的溶液，将该溶液倒入铝制的皿中，在干燥气氛下使良溶剂蒸发，使溶液固化，由此制成膜。
[0060] 接触角的测定可使用接触角计（例如，协和界面科学公司制，DropMaster DM500) 于室温（23°C)下进行。计算中，可使用液滴法，用注射器制作2yL的液滴，使其与基材接 触，求出从基材表面、液滴和气相这三相的接触点画出的液滴的切线与液滴-基材界面所 成的角度。此外，关于各测定值，是针对各基材测定10个部位的接触角、求出其平均值。需 要说明的是，对于算出的接触角，将小数点后第1位四舍五入。
[0061] 这里，由接触角的增大而引起的排气性的升高，可通过固体与空气的界面张力的 降低来说明。即，当固体的表面与水接触时，将固体与空气的界面的张力设为yl、将水与固 体的界面的张力设为Y 2、将水与空气的界面的张力设为Y 3、将气液界面的切线方向与固 液界面的方向所成的角设为0时，力的平衡状态可由下式表示。
[0062] y I = y 3 X cos 0 + y 2
[0063] 这里，0是接触角，可通过增大接触角来降低y 1。
[0064] 作为接触角为66°以上且为125°以下的高分子化合物的例子，可举出（甲基） 丙烯酸系树脂、烯烃系树脂、有机硅系树脂、聚氯乙烯系树脂、聚偏氯乙烯系树脂、氟系树 月旨、聚酯系树脂或它们的混合物等。其中从生产时的成本、成型的容易度、对灭菌处理的耐 久性的观点考虑，可合适地使用聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂，进一步优选聚丙 烯、聚乙烯、尼龙6、尼龙66及它们的衍生物。特别优选聚丙烯及其衍生物。
[0065] 此外，作为过滤器的形态，为多孔体、多孔质体均可，但优选使用均匀开孔的多孔 质体，可举出筛网、无纺布等。其中，从网眼均匀故血细胞成分的粘着少、以及不容易从过滤 器产生溶出物等方面考虑，可优选使用筛网。
[0066] 此外，对于过滤器而言，为了防止局部的排气性的恶化，优选过滤器整体具有均匀 的开口部。这里，所谓过滤器整体具有均匀的开口部是指：在开口率不恒定的情况下，即使 在过滤器整体内选择任何任意的5_正方形范围，开口率的值的变动幅度也被包含在其平 均值的±30%以下、更优选±18%以下、进一步优选±10%以下。
[0067] 作为过滤器的厚度，变得过厚时，导致柱内的吸附体的填充率降低，因此血液净化 效率降低。此外，柱内血液流通时的压力损失也增大。另一方面，变得过薄时，过滤器的强 度不足，变得难以将吸附体稳定地保持在套管中。从上述方面考虑，过滤器的厚度的上限优 选为3000 ym以下，更优选为900 ym以下。过滤器的厚度的下限优选为0.1 ym以上，更优 选为40 y m以上。
[0068] 此外，对于被保持在柱内的过滤器而言，将在相对于柱内的长轴方向为垂直的方 向上开口的部分的表面积设为Bl、将在相对于柱内的长轴方向为垂直的方向以外的方向上 开口的部分的总表面积设为B2时，优选使B2的面积尽可能地小。这也可以认为是为了用 过滤器将吸附体稳定地保持在柱内、或为了将过滤器作为隔离物（spacer)、提高柱内流动 性等，而使用在相对于柱内的长轴方向为垂直的方向以外的方向上开口的过滤器，但那样 的筛网容易阻碍在吸附体间隙流动的空气流，另外容易捕集空气，因此不理想。此外，由此 也可能使得能向柱内填充的吸附体量减少、导致吸附性能降低。具体而言，优选满足BI/ B2彡1.0的关系，更优选B1/B2彡5. 0,进一步优选B1/B2彡10. 0。需要说明的是，在相对 于柱内的长轴方向而言既非垂直也非平行的方向上、即斜的方向上开口的情况，不包括在 上述分母、分子中的任一个中。
[0069] 作为配置有过滤器的柱的形态，通常包含：套管，其设置有流入净化前的血流的入 口部和排出净化后的血流的出口部；收纳于套管内的吸附体；设置于入口部和/或出口部 的内侧的过滤器；配置于套管长度方向的两端的、并设有血液的流入口、流出口的头帽。就 将吸附体保持在套管内的关系而言，优选在入口和出口这两侧分别设置过滤器，仅在入口、 出口中的任一侧能保持吸附体时，可以单独使用，也可以在柱的一侧配置本发明的过滤器， 在相反侧配置与本发明不同的过滤器。
[0070] 作为柱的套管内的吸附体的填充率的上限，优选小于70%，进一步优选为63%以 下。作为吸附体的填充率的下限，优选为13%以上，进一步优选为30%以上，特别优选为 45%以上。通过使吸附体的填充率为13%以上，血液净化所必需的血液量降低，因此能够减 轻患者的负担。另一方面，吸附体的填充率为70%以上时，排气性恶化。此外，变得难以填 充吸附体，因此导致作业效率降低。需要说明的是，这里所谓的填充率，是吸附体的体积在 套管（其设置有流入净化前的血流的入口部和排出净化后的血流的出口部）的体积中占有 的比例，不包括上述头部等。
[0071] 以下针对本发明涉及的血液净化柱的制造例，示出作为丝状采用了实心丝的血液 净化柱的一个例子，但本发明并不限定于此。
[0072] 制备将聚合物溶于溶剂中而得的纺丝原液。将纺丝原液从具有圆形的原液喷出口 的喷嘴中喷出，在凝固浴中凝固成实心的丝状。凝固浴通常包含水、醇等凝固剂、或与构成 纺丝原液的溶剂的混合物。此外，通过控制凝固浴的温度，能够改变空隙率。由于空隙率可 受到纺丝原液的种类等的影响，所以也可以适当选择凝固浴的温度，通常可通过增高凝固 浴温度来提高空隙率。该机制尚未准确地阐明，但认为其可能是由于通过从原液的脱溶剂 与凝固收缩的竞争反应中，高温浴时脱溶剂快，在收缩前就被凝固固定。然而，凝固浴温度 变得过高时，细孔径会变得过大，因此，例如，实心丝为包含聚甲基丙烯酸甲酯（以下记为 PMMA)的丝、且向内管中加入气体时的凝固浴温度为39°C以上是优选的，更优选为42°C以 上。另一方面，优选为50°C以下，更优选为46°C以下。
[0073] 然后，通过下述工序，即清洗附着在凝固后的实心丝上的溶剂的工序。清洗实心丝 的方法没有特别限定，可优选采用使实心丝通过多级的装满水的浴（称为水洗浴）中的方 法。水洗浴中的水的温度根据构成丝的聚合物的性质来确定即可。例如为包含PMMA的丝 时，可采用30~50°C。
[0074] 此外，为了使实心丝在水洗浴后保持孔径，也可以引入赋予保湿成分的工序。这里 所谓的保湿成分，是指可保持实心丝的湿度的成分、或可防止实心丝在空气中的湿度降低 的成分。作为保湿成分的代表例，有甘油或其水溶液等。
[0075] 完成水洗和保湿成分赋予后，为了提高收缩性高的实心丝的尺寸稳定性，也可以 使其通过下述工序，即装满了经加热的保湿成分的水溶液的浴（称为热处理浴）的工序。热 处理浴中装满了经加热的保湿成分的水溶液，通过使实心丝通过该热处理浴，其受到热的 作用而收缩，在随后的工序中变得不容易收缩，能够使丝结构稳定。此时的热处理温度根据 丝原材料的不同而不同，为包含PMMA的丝时优选为75°C以上、更优选为82°C以上。此外， 可设定为优选90°C以下、更优选86°C以下的温度。
[0076] 使用得到的实心丝制成净化柱的方法的一个例子如下所述。
[0077] 首先，将实心丝切成必要的长度，将必要的根数捆成束后，装入作为血液净化柱的 筒部分的塑料套管中。然后，用刀具等将实心丝的两端切断使实心丝容纳在套管内，如图1 所示，在柱两端的柱两侧端面的被处理液的流出口和流入口，安装已裁切成与内径相同的 直径的筛网过滤器。最后安装被称为头帽的被处理液的入口端口、出口端口，可得到血液净 化柱。
[0078] 此外，用于医疗用具等中时，优选经杀菌或灭菌后使用。作为杀菌、灭菌方法，可示 例各种杀菌?灭菌方法，例如高压蒸汽灭菌、y射线灭菌、环氧乙烷气体灭菌、 药物杀菌、紫 外线杀菌等。这些方法中，y射线灭菌、高压蒸汽灭菌、环氧乙烷气体灭菌因对灭菌效率和 材料产生的影响小而优选。
[0079] 作为本发明的血液净化柱的使用形态，从单次处理量、操作的简便性等观点考虑， 优选组入体外循环回路中、在线进行吸附除去的方法。该情况下，可以单独使用本发明的净 化柱，也可以在透析时等中以与人工肾等串联连接的方式同时使用。
[0080] 实施例
[0081] 实施例1
[0082] 将31. 7重量份的重均分子量为40万的syn-PMMA、31. 7重量份的重均分子量为 140万的syn-PMMA、16. 7重量份的重均分子量为50万的iso-PMMA、含有I. 5mol%的对苯乙 烯磺酸钠的分子量为30万的PMMA共聚物20重量份与二甲基亚砜376重量份混合，于110 °C 搅拌8小时，制备纺丝原液。得到的纺丝原液的110°C时的粘度为1240泊（poise)。将得 到的纺丝原液从保温为93°C的喷嘴（其具有直径0. 3mm的圆形喷出口）以1.0 g/min的速 度喷出至空气中，使空中部分移行50cm后，导入凝固浴中。使凝固浴中采用的水温（凝固 浴温度）为42°C，得到实心丝。将各实心丝水洗后，将作为保湿剂的甘油以70重量％水溶 液的形式赋予实心丝后，使热处理浴温度为84°C，除去剩余的甘油后，将间隔（spacer)丝 卷绕，以42m/min进行卷取。使用尼康公司制的投影仪V-10A测定所得到的实心丝的丝径， 结果为121 ym。
[0083] 采用已知方法将得到的实心丝捆成束，将丝径为121 ym的实心丝内置在内径为 38mm、轴向长度为133mm的聚碳酸酯制的圆筒状套管内使填充率为57%。接下来，如图1 所示，在该柱的两侧端面的被处理液的流出口和流入口，安装已裁切成与套管内径相等的 直径的、网眼当量直径为84 ym、开口率为36%的聚丙烯制筛网过滤器。需要说明的是，对 于过滤器的网眼的当量直径、开口率、柱的填充率，使用尼康公司制的投影仪V-10A进行测 定，各自采用上文所述的方法算出。
[0084] 进一步地，在柱两端配置具备被处理液的流入口和流出口的头帽，然后用纯水清 洗柱内部后，用帽将各端口封上，制成在两侧安装有筛网的柱。该柱的吸附体间隙的平均圆 当量直径为91 ym。将该柱以其长度方向与地面垂直的方式设置在图2那样的排气性试验 用回路中，按照以下步骤测定被筛网捕集的柱内空气的去除率。
[0085] (1)使用泵以流速lOOml/s使纯水循环，直至回路内的空气完全排出。根据需要对 柱进行敲拍等施予冲击从而使得容易将空气清除出去。
[0086] (2)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为A。
[0087] (3)将测定重量后的柱再放回回路中，以流速lOOml/s使纯水循环。
[0088] (4)使用注射器，从自柱的被处理液流入口起的回路的上游部Icm的部位，经5秒 注入IOml的干燥空气。
[0089] (5)在该状态下以流速lOOml/s使纯水循环1分钟。在此期间，回路为静置状态。
[0090] (6)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为B。
[0091] (7)由下式算出柱内空气去除率。结果示于表1。
[0092] 柱内空气去除率（％) = (A-B)/AX100。
[0093] 实施例2
[0094] 将纺丝原液的喷出速度设为I. 9g/min从而使得丝径为181 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为135 ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0095] 实施例3
[0096] 将纺丝原液的喷出速度设为0.5g/min从而使得丝径为56ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为42ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤 测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0097] 实施例4
[0098] 采用与实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1 尺寸相同、形状相同的套管内，与实施例1同样地在套管两侧端面配置网眼当量直径为 124ym、开口率为31%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相同的头帽。 该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为91 ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤测定 柱内空气去除率。结果示于表1。此外，为了评价得到的净化柱的蛋白质去除性能，采用如 下所述方法对P 2-MG(微球蛋白）的清除率进行了测定。结果示于表3。
[0099] 0 2_MG的清除率的测定方法
[0100] 作为吸附柱的性能评价，测定了 P2-MG的清除率。已知P2-MG是长期透析并发症 即透析淀粉样变的原因蛋白质。对添加有乙二胺四乙酸二钠的牛血液进行调整，使得血细 胞比容（hematocrit)为30±3%、总蛋白量为6. 5±0. 5g/dL。使用采血后5日内的牛血液。 [0101] 接下来，加入P2-MG使其浓度为lmg/1，进行搅拌。对于上述牛血液如下分开使用： 将其中的2L用于循环、I. 5L用于清除率测定。
[0102] 如图5所示设置回路。回路中，将摄入被处理液的入口部设为Bi，将血液净化柱通 液后的液体出口部设为Bo。
[0103] 将Bi置于加入有经上述调整而得的牛血液2L(37°C )的循环用烧杯内，使流速为 200mL/min启动泵，对于从Bo排出的液体而言，将90秒内排出的量废弃，然后，立即将Bo放 入循环用烧杯内形成循环状态。
[0104] 循环1小时后，停泵。
[0105] 接下来，将Bi放入经上述调整而得的清除率测定用的牛血液内，将Bo放入废弃用 烧杯内。
[0106] 使流速为200mL/min启动泵后，经过2分钟后，从清除率测定用的牛血液（37°C ) 中采集IOml样品，作为Bi液。启动后经过4分30秒后，采集IOml从Bo流出的样品，作为 Bo液。将这些样品保存在_20°C以下的冰箱中。
[0107] 根据各液的e2-MG的浓度由下述式I算出清除率。由于存在因牛血液的批次不 同而使得测定值不同的情况，因此实施例、比较例全部使用同一批次的牛血液。
[0108] Co (ml/min) = (CBi-CBo) X QB/CBi (I)
[0109] 式 I 中，C。= |3「MG 清除率（ml/min)，CBi = Bi 液中的 |3 2-MG 浓度，CB。= Bo 液 中的0 浓度，Qb= Bi泵流量（ml/min)。
[0110] 实施例5
[0111] 采用与实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1 尺寸相同、形状相同的套管内，与实施例1同样地在套管两侧端面配置网眼当量直径为 108 ym、开口率为40%的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、 形状相同的头帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为91 ym。对于该柱，按照与实施例 1同样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定 了 0 2-MG的清除率。结果不于表3。
[0112] 实施例6
[0113] 将纺丝原液的喷出速度设为4. 7g/min从而使得丝径为260 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，与实施例5同样地，在套管两侧端面与实施例1同样地配置网眼当量直径为 108 ym、开口率为40%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相同的头帽。 该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为194ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤测 定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定了 P2-MG的清 除率。结果示于表3。
[0114] 比较例1
[0115] 将纺丝原液的喷出速度设为4. 7g/min从而使得丝径为260 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内， 同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为194ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定了 P2-MG 的清除率。结果示于表3。
[0116] 实施例7
[0117] 将与实施例1相同的纺丝原液从保温为93°C的双重管空心丝用喷嘴（其环状狭缝 部分的外径/内径=2. 1/1. 95 mm(p )以2. 5g/min的速度喷出至空气中。这里，同时向 双重管的内管部分注入氮气，使空中部分移行50cm后，导入凝固浴中。使凝固浴中采用的 水温（凝固浴温度）为42°C，得到空心丝膜。将各空心丝膜水洗后，将作为保湿剂的甘油 以70重量％水溶液的形式赋予空心丝膜后，使热处理浴温度为84°C，除去剩余的甘油后， 卷绕间隔丝，以60m/min进行卷取。使用尼康公司制的投影仪V-10A测定所得到的空心丝 的丝径，结果，内径为200 y m，丝外径为260 y m。与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸 相同、形状相同的套管内，与实施例6同样地，在套管两侧端面与实施例1同样地配置网眼 当量直径为108 ym、开口率为40%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相 同的头帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为195 ym。对于该柱，按照与实施例1同 样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0118] 参考例1
[0119] 图2如所示，在内径为46mm、轴向长度为IOOmm的圆筒状套管的被处理液流出侧 端面，安装已裁切成与被处理液的流出口的内径相等的直径的圆柱状的、网眼当量直径为 326 y m、开口率为51 %的聚丙烯制筛网过滤器。进一步，在两端配置具备被处理液的流入口 和流出口的头帽，制成单侧安装有筛网的柱。需要说明的是，没有内置吸附体。对于该单侧 安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表2。
[0120] 参考例2
[0121] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为274 ym、开口率为 45%、厚度为245mm的聚四氟乙烯制筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样地操作制成单 侧安装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空 气去除率。结果示于表2。
[0122] 参考例3
[0123] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为274 ym、开口率为 37%、厚度为291mm的尼龙66制筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样地操作制成单侧安 装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空气去 除率。结果示于表2。
[0124] 参考例4
[0125] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为308 y m、开口率为 42%、厚度为280mm的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样 地操作制成单侧安装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表2。
[0126]
[0130] 根据表1的结果可知，网眼的当量直径相对于柱内吸附体间隙的平均圆当量直径 的比例为45 %以上时，柱内空气去除率可获得高值，小于45 %时，柱内空气去除率显示低 值，为59%。可以认为这是由于当过滤器网眼的当量直径小于柱内吸附体间隙的平均圆当 量直径时，相对于通过柱内的空气的截面积而言，过滤器的网眼显著小，所以使得空气容易 被过滤器捕集。需要说明的是，与聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网相比，聚丙烯制的筛网具 有稍高的空气去除率。
[0131] 根据表2的结果可知，即使使用开口率和网眼当量直径大体相等的筛网，接触角 越大，柱内空气去除率也显示出越高的值。可以认为其原因是，通过增大接触角，使得固体 与空气的界面的张力降低。
[0132] 根据表3的结果，就吸附体的丝径、填充率相等的柱而言，柱内空气去除率与 e 2-MG的清除率的关系，存在柱内空气去除率越低、e 2-mg的清除率越低的倾向，即蛋白质 的吸附性能越低的倾向。需要说明的是，在表3的结果中，实施例4和实施例5的柱的吸附 体的丝径为121 ym。另一方面，实施例6和比较例1的柱的吸附体的丝径为260 ym。无论 哪一根柱，吸附体的填充率均为57%，因此就丝径为121 ym的柱和丝径为260 ym的柱而 言，可以认为由于每根柱的吸附体的表面积不同，因此使得蛋白质吸附性能产生差异。
[0133] 附图标iP,说明
[0134] 1 头帽
[0135] 2 被处理液流出口
[0136] 3 被处理液流入口
[0137] 4 出口侧过滤器
[0138] 5 入口侧过滤器
[0139] 6 套管
[0140] 7 吸附体
[0141] 8 血液净化柱
[0142] 9 空气注入用注射器
[0143] 10 泵
[0144] 11 烧杯
[0145] 12 纯水
[0146]13单侧安装有筛网的柱
[0147] 14 热水浴（37 °C )
[0148] 15废弃用烧杯
[0149] 16循环用血浆
[0150] 17清除率测定用血浆
【主权项】
1. 血液净化柱，其特征在于，具有吸附体和套管，所述套管的两端为开放端，吸附体收 纳于所述套管的内部，所述套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端 部，在所述套管的血液流入侧端部和/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足 以下条件： (1) 所述过滤器的开口率为5%以上且为80%以下； (2) 所述过滤器的网眼的当量直径为Iym以上且为5000ym以下； (3) 所述过滤器的网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率 为45%以上。2. 如权利要求1所述的血液净化柱，其特征在于，所述过滤器包含选自聚烯烃系树脂、 聚酰胺系树脂、氟系树脂中的至少1种的原材料。3. 如权利要求1或2所述的血液净化柱，其特征在于，所述吸附体的形态为空心丝状和 /或实心丝状。4. 如权利要求3所述的血液净化柱，其特征在于，所述空心丝状和/或实心丝状的吸附 体沿柱长度方向平行配置。5. 如权利要求1~4中任一项所述的血液净化柱，其中，所述过滤器中，将柱内的在与 长度方向垂直的方向上开口的部分的表面积设为B1、将柱内的在与长度方向平行的方向上 开口的部分的总表面积设为B2时，满足以下关系： B1/B2 芎 1。6. 如权利要求1~5中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述过滤器的形状为网 状。7. 如权利要求1~6中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述吸附体在所述柱内 收纳空间中的填充率为30%以上且小于70%。8. 如权利要求3~7中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述空心丝或实心丝的 丝径或外径为10ym以上且为1000ym以下。9. 如权利要求1~8中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，用于与人工肾串联连接 的用途。
【专利摘要】本发明涉及内置于血液净化柱中的过滤器，本发明的课题在于显著地提高混入柱内的空气的排出性，防止由残存于柱内的空气引起的血液活化、防止由吸附体与血液的接触面积的减少导致的吸附性能降低。本发明的血液净化柱，具有吸附体和两端为开放端的套管，吸附体收纳在所述套管的内部，所述套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端部，在所述套管的血液流入侧端部和/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足以下条件：(1)所述过滤器的开口率为5％以上且为80％以下；(2)所述过滤器的网眼的当量直径为1μm以上且为5000μm以下；(3)所述过滤器的网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率为45％以上。
【IPC分类】A61M1/36
【公开号】CN104902941
【申请号】CN201480004019
【发明人】藤枝洋晓, 上野良之, 田中和实
【申请人】东丽株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年2月7日
【公告号】CA2897711A1, EP2957306A1, WO2014126014A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于血液净化等的柱，涉及排气性优异、不容易引起血液导入时的回 路内血液凝固等的血液净化柱。
【背景技术】
[0002] 已知有被称为净化（apheresis)疗法的治疗方法，所述方法将患者的血液暂时取 出至体外，通过吸附、过滤等处理除去所取出的血液中的致病物质，将经上述处理后的血液 输送回患者的体内。该净化疗法被利用在药物中毒、食物中毒、家族性高胆固醇血症的治 疗、溃疡性结肠炎、克隆氏病（Crohn' s disease)、类风湿性关节炎之类的自身免疫疾病的 治疗等中，可用于将药物、毒素、胆固醇等物质（这些物质被认为是上述疾病的病因）、白细 胞、血小板等炎性细胞从患者的血液中除去。
[0003] 作为上述净化疗法，已知有：使用一级膜从血液中分离血浆、进而使该血浆通过二 级膜的双重膜滤过血衆置换疗法（DFPP :Double Filtration Plasmapheresis)、直接对患 者的体液进行处理的直接血液灌流疗法（DHP !Direct Hemo Perfusion)。就DHP而言，由 于处理简便，所以近年来正在迅速普及。作为用于DHP中的柱的使用形态，除了单独使用柱 的形态以外，还有在针对肾功能不全患者等施行的透析中、以与人工肾串联连接的方式使 用的形态，可高效地吸附-微球蛋白（0 2-微球蛋白成为透析并发症即透析相关性淀粉 样变的致病物质）等。
[0004] 在如上所述的DHP中，使血液通过内部收纳有吸附体的柱，利用吸附体吸附、除去 血液中的去除对象物质。通常，所述柱具有空心筒状的套管，在长度方向的两端配置有头帽 (header cap)，在该套管的内部收纳有吸附体，所述头帽设置有血液的流入口、流出口。通 过在套管的血液流入端部和血液流出端部配置具有许多微细开口的过滤器，能够将吸附体 保留在套管内。
[0005] 但是，通常在血液净化柱通过DHP等以医疗器具的形式进行使用时，进行所谓的 预冲操作，即在使用前流通?填充生理盐水等。该情况下，当柱内、回路内产生空气并残留 在柱内时，将阻碍生理盐水等的流通?填充，吸附体与血液的接触面积减少，有时导致血液 净化柱的吸附?去除性能降低。此外，配备于柱的端部的过滤器的排气差的柱，即在具备 当空气暂时被摄入柱内时、难于将该空气排出至柱外的过滤器的情况下，残存于柱内的空 气使得柱内的血液活化，变得容易发生凝固。尤其是为以上述那样的与人工肾串联连接的 形态使用的柱的情况下，于治疗前进行的对柱和人工肾的清洗（预冲），从操作性的观点考 虑，优选在将柱与人工肾串联连接的状态下进行，但在使用没有填充水的干燥状态或湿润 状态的人工肾作为人工肾时，大量的空气将流入柱内。因此，作为用于柱中的过滤器，要求 其具有下述性质：排气优异并且生物体适合性优异的性质，即在血液流通时不容易引起回 路内凝固等。迄今为止，存在如下专利：在用于DHP中的柱的端部固定中使用筛网（专利 文献1、2)。但是，作为有关筛网的规定，仅记载了应当使用可将吸附体保持在柱内的设计， 没有关于通过对筛网的设计来改善上述排气性的记载。此外，还有下述发明，其中在使用了 由空心丝状或实心丝状的纤维形成的吸附体作为柱内的吸附体的柱的两端具备筛网（专 利文献3)。但是，在该发明中也没有关于排气的构思，相反地，其是以柱内吸附体的稳定保 持、柱内流动性的提高为目的，用网眼状布卷进吸附体而制成的，配置上述那样的在柱的长 轴方向平行开口的筛网，从排气性的观点考虑是不理想的。
[0006] 非专利文献1 :"化学工学与人工器官第2版"，共立出版，1997年，P162~163
[0007] 专利文献1 :日本特开昭59-95051号公报
[0008] 专利文献2 :日本特开2009-254695号公报
[0009] 专利文献3 :日本特开2010-148851号公报
【发明内容】
[0010] 本发明涉及内置于血液净化柱中的过滤器，本发明的目的在于，显著地提高混入 柱内的空气的排出性，防止由残存于柱内的空气引起的血液活化、防止由吸附体与血液的 接触面积的减少导致的吸附性能降低。
[0011] 本发明涉及的血液净化柱具有吸附体和两端为开放端的套管，吸附体收纳于套管 的内部，套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端部，在所述血液流入 侧端部及/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足以下条件：
[0012] (1)开口率为5%以上且为80%以下；
[0013] (2)网眼的当量直径为Iym以上且为5000 ym以下；
[0014] (3)网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率为45% 以上。
[0015] 关于上述（3)，被收纳的吸附体在内部具有间隙，而本发明中发现了上述过滤器 网眼的当量直径与上述吸附体中的间隙的平均圆当量直径密切相关，通过使两者的比率适 当，排气性提尚。
[0016] 此外，作为过滤器，其亲疏水性是重要的，即其材质的接触角处于适当的范围内是 优选的。因此，作为过滤器的材质，优选包含选自聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂中 的至少1种的原材料，更优选包含选自聚丙烯、聚乙烯、尼龙6、尼龙66及它们的衍生物中的 至少1种的原材料，进一步优选包含聚丙烯或其衍生物中的至少任一种的原材料。
[0017] 根据本发明，可提供下述血液净化柱，所述血液净化柱能够效率良好地将空气 (其是在使用前进行的预冲操作时等产生的）排除至柱外，且不易发生血液流通时的回路 内凝固。
【附图说明】
[0018] 图1是关于内置有吸附体的柱的图。
[0019] 图2是关于单侧安装有筛网的柱的图。
[0020] 图3是关于内置有吸附体的柱内的空气去除率测定的回路图。
[0021] 图4是关于单侧安装有筛网的柱内的空气去除率测定的回路图。
[0022] 图5是关于血液净化柱的0 2_MG清除率测定的回路图。
【具体实施方式】
[0023] 本发明涉及的血液净化柱具有填充于柱内的吸附体、及用于保持吸附体的过滤 器，所述过滤器的开口率为5 %以上且为80 %以下。
[0024] 这里，作为测定过滤器的开口率的方法，用光学显微镜从在柱内配置有过滤器时 血流流过过滤器的方向（即，当柱两端具有血液流入口和流出口时，与从入口朝向出口的 方向相同的方向）进行观察，任意观察5_正方形所包围的范围，将包含在该范围内的构成 过滤器的结构体所占的面积设为Amm 2,则可以用下式表示。
[0025] 开口率（％ ) = (25_A)/25X100
[0026] 针对作为对象的1个过滤器，选择任意5个部位的5mm正方形范围测定开口率，求 出其平均值。需要说明的是，对于算出的开口率，将小数点后第1位四舍五入。
[0027] 开口率过高时，过滤器的强度不足，变得难以将吸附体稳定地保持在套管中。另一 方面，开口率过低时，流动的阻力增加，排气性恶化。此外，变得容易引起：柱内血液流通时 的压力损失的增大、过滤器中形成血栓等时的柱压的上升。从以上方面考虑，开口率的上 限为80%以下，优选为70%以下，更优选为66%以下。另一方面，下限为5%以上，优选为 16%以上，更优选为21 %以上。
[0028] 此外，上述过滤器的网眼的当量直径是重要的因素。网眼的当量直径的测定方法 如下所述。即，过滤器的网眼在厚度方向上均匀时，用光学显微镜从其厚度方向观察过滤 器，过滤器的网眼在厚度方向上不均匀时，将网眼变为最小的厚度部分用刀具等切下，同样 地用光学显微镜从上述垂直方向观察，任意选取过滤器的间隙部30个，测定各面积S，通过 下式算出各个网眼的当量直径。然后，算出30个测定值的平均值，将小数点后第1位四舍 五入。
[0029] 网眼的当量直径=2 X (S/ )1/2
[0030] 网眼的当量直径过大时，变得难以将吸附体保持在柱内。此外，万一在回路、柱内 产生异物时无法用过滤器捕获的可能性也增高。因此，具体而言，优选将网眼的当量直径设 为从纵向观察柱时的各吸附体平均每1个的截面积的10倍以下，更优选为5倍以下，进一 步优选为2. 8倍以下。这里所谓各吸附体平均每个的截面积，例如，为实心丝时，是每1根 丝的横截面的截面积，为球状的珠时，是针对每1个珠用通过珠中心部的直线断开时所得 到的面的面积。另一方面，过滤器的网眼的当量直径过小时，流动的阻力增大，排气性降低。 此外，变得容易引起：柱内血液流通时的压力损失的增大、在过滤器中形成血栓等时的柱压 的上升。从上述方面考虑，网眼的当量直径的上限为5000 ym以下，优选为8 00 ym以下， 更优选为400 ym以下。网眼的当量直径的下限为I ym以上，优选为5 ym以上，更优选为 10 y m以上。
[0031] 此外，排气性可采用如下所述方法进行评价。在血液净化柱的两端配置过滤器及 具备被处理液的流入口和流出口的头帽，然后用纯水清洗柱内部后，用帽将各端口封上。将 该柱以其长度方向与地面垂直的方式设置在图2那样的排气性试验用回路中，按照以下步 骤测定被筛网捕集的柱内空气的去除率5次，将其平均值的小数点后第1位四舍五入，由此 求出。
[0032] (1)使用泵以流速lOOml/s使纯水循环，直至回路内的空气完全排出。根据需要对 柱进行敲拍等，彻底将空气清除出去。
[0033] (2)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为A。
[0034] (3)将测定重量后的柱再放回回路中，以流速lOOml/s使纯水循环。
[0035] (4)使用注射器，从自柱的被处理液流入口起的回路的上游部Icm的部位，经5秒 注入IOml的干燥空气。
[0036] (5)在该状态下以流速lOOml/s使纯水循环1分钟。在此期间，回路为静置状态。
[0037] (6)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为B。
[0038] (7)由下式算出柱内空气去除率。
[0039] 柱内空气去除率（％) = (A-B)/AX 100。
[0040] 需要说明的是，这里所谓的空气去除率优选为43%以上，更优选为55%以上，进 一步优选为63%以上。
[0041] 本发明中所谓吸附体，是与上述医疗器械中的吸附体同样地吸附、除去血液中的 去除对象物质的吸附体。作为填充的吸附体的形态，可以为平膜状、粉状、球状粒子、破碎 粒子、块状连续体、纤维状、管状、空心丝状、实心丝状、粒状、板状、破碎空心丝状、破碎实心 丝状等的任意形状。其中，若为沿柱长度方向并行配置的直线形状即管状、空心丝状、实心 丝状，则流路也成为直线形状，并且，也可使流路长度最小，因此难以捕集空气，是优选的。 此外，为空心丝状或实心丝状时，分别使膜厚部或丝内部的形态为适于吸附的多孔质，从而 能够充分确保吸附面积，可高效地吸附除去血液中包含的吸附目标物质，此外，较之超细纤 维、破碎空心丝、破碎实心丝等而言，具有如下优点：即使在患者的全血等被处理液的粘性 高、在柱内凝固等的风险高的情况下也可以使用。此外，特别优选为实心丝状。这是因为， 为空心丝时，在空心丝的内侧和外侧压力损失不同的情况下等，担心在空心丝内外产生被 处理液的流量差异，结果导致柱的吸附效率降低。此外，为使空心丝的内侧和外侧的压力损 失等同，将在空心丝的内径和柱填充率方面产生大的制约。进而，使血液流过填充有空心丝 的柱时，空心丝的空心部较之柱内的空心丝外部的环境而言为固定的封闭环境，担心容易 形成血栓等。需要说明的是，空心丝外部的空隙，由于丝在柱内活动而变形，因此并非固定 的封闭环境。
[0042] 这里所谓的上述沿柱长度方向并行配置的直线的形状，是1根丝的两侧端面尽可 能以接近最短距离的长度与柱的入口 ?出口端面相接触的形状。其中，也可以对丝赋予卷 曲（crimp)等卷缩。此外，对于多孔质的吸附体而言，其多孔质结构在厚度方向上为均质是 优选的。由此，能够增大有助于吸附的面积。另一方面，孔结构具有呈梯度（gradient)的 非对称结构或厚度方向上不规则的结构时，吸附体的比表面积降低，因此不理想。
[0043] 为赋予了卷曲等卷缩的丝时，为了计算下文所述的填充率，在将丝两端抻直的直 线形状的状态下测定丝长度，作为测定内置于柱内的直线形状的丝的长度方向上的长度的 方法，为如下方法：将从柱中取出的丝的一端用胶带等固定，在另一端赋予3g左右的砝码， 迅速测定丝变成直线状时的全长。对于柱内的丝，任意对30根进行上述测定，算出30根的 平均值。
[0044] 此外，本发明中，过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的平均圆当量直径 的比率为45 %以上，优选为50 %以上，进一步优选为56 %以上。上述比率优选为400 %以 下，更优选为280 %以下，进一步优选为220 %以下。这里所谓的上述平均圆当量直径De，如 非专利文献1中记载的那样，吸附体为管状、空心丝状、实心丝状等那样沿柱长度方向并行 配置的直线形状时，由下式表示。
[0045] 吸附体间隙的平均圆当量直径De = 4XAf/Wp
[0046] 式中的Af为流路截面积，是从相对于套管的长度方向为垂直的方向的截面的截 面积中减去吸附体占有的相同方向的截面的截面积的总和而得的值。所述吸附体占有的截 面积的总和，可根据柱内填充的丝的根数N和采用下文所述的丝径测定方法得到的丝径DO 由下式求出。
[0047] 吸附体占有的截面积的总和=(D0/2)2X JT XN
[0048] 此外，Wp为润湿边长，是套管的内侧表面积与吸附体的总表面积之和。吸附体的 总表面积可根据丝径DO和柱内填充的丝的根数N和丝的长度方向上的长度L由下式求出。
[0049] 吸附体的总表面积=DO X Ji X L
[0050] 作为套管的形状，两端为开放端，例如可举出四棱筒体、六棱筒体等棱筒体和圆筒 体，其中圆筒体、特别是截面为正圆形的筒体是优选的。这是因为，通过使套管不具有棱，能 够抑制血液在角部滞留。此外，通过将两侧制成开放端，血流不容易变成乱流，能够将压力 损失抑制为最小限度。此外，套管优选为由塑料、金属等构成的器具。为塑料时，可使用例如 机械强度、热稳定性优异的热塑性树脂。作为这样的热塑性树脂的具体例子，可举出聚碳酸 酯系树脂、聚乙烯醇系树脂、纤维素系树脂、聚酯系树脂、聚芳酯系树脂、聚酰亚胺系树脂、 环状聚烯烃系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙系树脂、聚乙烯醇类 树脂及它们的混合物。其中，从套管所需要的成型性、透明性、耐放射线性的方面来看，聚苯 乙烯、聚碳酸酯及它们的衍生物是优选的。其原因是，透明性优异的树脂可在血液灌流时确 认内部的情况，所以在确保安全性的方面是合适的，耐放射线性优异的树脂在灭菌时进行 放射性照射时是优选的。为前者时，通过利用模具的注射成型、或对原材料进行切削加工来 制作，为后者时，通过对原材料进行切削加工来制作器具。其中，从成本、成型性、重量、血液 适合性的观点考虑，可优选使用塑料。
[0051] 此外，吸附体为粒子状、粉状、破碎丝状等那样相对于柱内血流方向不成直线形状 的形态时，平均圆当量直径De可由下式求出。
[0052] 吸附体间隙的平均圆当量直径De = (32X y XLXu/AP)1/2
[0053] 式中的U是被处理液的粘度，L是吸附体填充部的长度方向的长度，U是柱内平均 流速，AP是从柱入口部的压力损失中减去柱出口部的压力损失而得的值。
[0054] 过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率小于45% 时，相对于通过柱内的空气的截面积而言，过滤器的网眼显著小，因此难以通过过滤器，存 在空气易于在柱内滞留的倾向。另一方面，过滤器网眼的当量直径相对于吸附体的间隙的 平均圆当量直径的比率大于400%时，存在吸附体变得容易从过滤器网眼流出、难以保持柱 内的吸附体的情况。需要说明的是，对于算出的网眼的当量直径，将小数点后第1位四舍五 入而求出，之后算出上述比率。
[0055] 此外，作为吸附体，填充有空心丝或实心丝时，其丝径（空心丝时是指丝外径）过 小时，存在使柱的压力损失增大、或丝自身穿过过滤器的危险性。另一方面，过大时，吸附体 与血液的接触面积降低，血液净化的效率恶化。因此，丝径优选为1000 ym以下、更优选为 450 ym以下、进一步优选为280 ym以下，下限优选为5 ym以上、更优选为30 ym以上、进一 步优选为70 ym以上。
[0056] 丝径的测定方法如下：从填充于柱内的丝中任意选取50根，将该丝清洗后，用纯 水完全置换，夹在载玻片和盖玻片之间，使用投影仪（例如Nikon公司制V-10A)，针对同一 根丝各任意测定2个部位的丝的外径（最外周的直径），取其平均值，将小数点后第1位四 舍五入。需要说明的是，填充的空心丝根数小于50根时，对全部的丝进行测定，同样取平均 值。
[0057] 此外，从防止吸附体通过血流而流出的观点考虑，作为过滤器的网眼，优选设定为 血液通过而吸附体不通过的程度。即，优选将网眼设定为每个填充的吸附体的直径以下。
[0058] 作为过滤器的原材料，可单独或组合使用铝等金属材料、丝绸等天然材料、及高分 子化合物等。其中，从 成本、强度、重量、生物体适合性等观点考虑，优选使用高分子化合物， 特别优选包含选自聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂中的至少1种的原材料。作为其 理由，可举出血液净化柱的过滤器要求对亲疏水性进行控制。即，若使用过滤器材料与水的 接触角高的原材料，则能够提高流入柱内的空气的排出性。作为过滤器与水的接触角，过低 时，排气性恶化，存在空气在柱内残存的倾向。另一方面，过高时，发生蛋白质等对过滤器的 非特异性吸附，这将引起血小板的粘着等，从而引起血液凝固等。因此，接触角的上限优选 为125°以下，更优选为108°以下，特别优选为104°以下，另一方面，下限优选为66°以 上，更优选为72°以上，特别优选为82°以上。
[0059] 这里，过滤器那样的结构体的接触角受纤维直径、纤维密度影响，因此，过滤器材 料与水的接触角是指，制成由与该过滤器相同的原材料形成的均匀的膜后、测定膜表面与 液体的表面的角度而得到的液体内侧的角度。具体而言，制成将过滤器溶于其良溶剂而得 的溶液，将该溶液倒入铝制的皿中，在干燥气氛下使良溶剂蒸发，使溶液固化，由此制成膜。
[0060] 接触角的测定可使用接触角计（例如，协和界面科学公司制，DropMaster DM500) 于室温（23°C)下进行。计算中，可使用液滴法，用注射器制作2yL的液滴，使其与基材接 触，求出从基材表面、液滴和气相这三相的接触点画出的液滴的切线与液滴-基材界面所 成的角度。此外，关于各测定值，是针对各基材测定10个部位的接触角、求出其平均值。需 要说明的是，对于算出的接触角，将小数点后第1位四舍五入。
[0061] 这里，由接触角的增大而引起的排气性的升高，可通过固体与空气的界面张力的 降低来说明。即，当固体的表面与水接触时，将固体与空气的界面的张力设为yl、将水与固 体的界面的张力设为Y 2、将水与空气的界面的张力设为Y 3、将气液界面的切线方向与固 液界面的方向所成的角设为0时，力的平衡状态可由下式表示。
[0062] y I = y 3 X cos 0 + y 2
[0063] 这里，0是接触角，可通过增大接触角来降低y 1。
[0064] 作为接触角为66°以上且为125°以下的高分子化合物的例子，可举出（甲基） 丙烯酸系树脂、烯烃系树脂、有机硅系树脂、聚氯乙烯系树脂、聚偏氯乙烯系树脂、氟系树 月旨、聚酯系树脂或它们的混合物等。其中从生产时的成本、成型的容易度、对灭菌处理的耐 久性的观点考虑，可合适地使用聚烯烃系树脂、聚酰胺系树脂、氟系树脂，进一步优选聚丙 烯、聚乙烯、尼龙6、尼龙66及它们的衍生物。特别优选聚丙烯及其衍生物。
[0065] 此外，作为过滤器的形态，为多孔体、多孔质体均可，但优选使用均匀开孔的多孔 质体，可举出筛网、无纺布等。其中，从网眼均匀故血细胞成分的粘着少、以及不容易从过滤 器产生溶出物等方面考虑，可优选使用筛网。
[0066] 此外，对于过滤器而言，为了防止局部的排气性的恶化，优选过滤器整体具有均匀 的开口部。这里，所谓过滤器整体具有均匀的开口部是指：在开口率不恒定的情况下，即使 在过滤器整体内选择任何任意的5_正方形范围，开口率的值的变动幅度也被包含在其平 均值的±30%以下、更优选±18%以下、进一步优选±10%以下。
[0067] 作为过滤器的厚度，变得过厚时，导致柱内的吸附体的填充率降低，因此血液净化 效率降低。此外，柱内血液流通时的压力损失也增大。另一方面，变得过薄时，过滤器的强 度不足，变得难以将吸附体稳定地保持在套管中。从上述方面考虑，过滤器的厚度的上限优 选为3000 ym以下，更优选为900 ym以下。过滤器的厚度的下限优选为0.1 ym以上，更优 选为40 y m以上。
[0068] 此外，对于被保持在柱内的过滤器而言，将在相对于柱内的长轴方向为垂直的方 向上开口的部分的表面积设为Bl、将在相对于柱内的长轴方向为垂直的方向以外的方向上 开口的部分的总表面积设为B2时，优选使B2的面积尽可能地小。这也可以认为是为了用 过滤器将吸附体稳定地保持在柱内、或为了将过滤器作为隔离物（spacer)、提高柱内流动 性等，而使用在相对于柱内的长轴方向为垂直的方向以外的方向上开口的过滤器，但那样 的筛网容易阻碍在吸附体间隙流动的空气流，另外容易捕集空气，因此不理想。此外，由此 也可能使得能向柱内填充的吸附体量减少、导致吸附性能降低。具体而言，优选满足BI/ B2彡1.0的关系，更优选B1/B2彡5. 0,进一步优选B1/B2彡10. 0。需要说明的是，在相对 于柱内的长轴方向而言既非垂直也非平行的方向上、即斜的方向上开口的情况，不包括在 上述分母、分子中的任一个中。
[0069] 作为配置有过滤器的柱的形态，通常包含：套管，其设置有流入净化前的血流的入 口部和排出净化后的血流的出口部；收纳于套管内的吸附体；设置于入口部和/或出口部 的内侧的过滤器；配置于套管长度方向的两端的、并设有血液的流入口、流出口的头帽。就 将吸附体保持在套管内的关系而言，优选在入口和出口这两侧分别设置过滤器，仅在入口、 出口中的任一侧能保持吸附体时，可以单独使用，也可以在柱的一侧配置本发明的过滤器， 在相反侧配置与本发明不同的过滤器。
[0070] 作为柱的套管内的吸附体的填充率的上限，优选小于70%，进一步优选为63%以 下。作为吸附体的填充率的下限，优选为13%以上，进一步优选为30%以上，特别优选为 45%以上。通过使吸附体的填充率为13%以上，血液净化所必需的血液量降低，因此能够减 轻患者的负担。另一方面，吸附体的填充率为70%以上时，排气性恶化。此外，变得难以填 充吸附体，因此导致作业效率降低。需要说明的是，这里所谓的填充率，是吸附体的体积在 套管（其设置有流入净化前的血流的入口部和排出净化后的血流的出口部）的体积中占有 的比例，不包括上述头部等。
[0071] 以下针对本发明涉及的血液净化柱的制造例，示出作为丝状采用了实心丝的血液 净化柱的一个例子，但本发明并不限定于此。
[0072] 制备将聚合物溶于溶剂中而得的纺丝原液。将纺丝原液从具有圆形的原液喷出口 的喷嘴中喷出，在凝固浴中凝固成实心的丝状。凝固浴通常包含水、醇等凝固剂、或与构成 纺丝原液的溶剂的混合物。此外，通过控制凝固浴的温度，能够改变空隙率。由于空隙率可 受到纺丝原液的种类等的影响，所以也可以适当选择凝固浴的温度，通常可通过增高凝固 浴温度来提高空隙率。该机制尚未准确地阐明，但认为其可能是由于通过从原液的脱溶剂 与凝固收缩的竞争反应中，高温浴时脱溶剂快，在收缩前就被凝固固定。然而，凝固浴温度 变得过高时，细孔径会变得过大，因此，例如，实心丝为包含聚甲基丙烯酸甲酯（以下记为 PMMA)的丝、且向内管中加入气体时的凝固浴温度为39°C以上是优选的，更优选为42°C以 上。另一方面，优选为50°C以下，更优选为46°C以下。
[0073] 然后，通过下述工序，即清洗附着在凝固后的实心丝上的溶剂的工序。清洗实心丝 的方法没有特别限定，可优选采用使实心丝通过多级的装满水的浴（称为水洗浴）中的方 法。水洗浴中的水的温度根据构成丝的聚合物的性质来确定即可。例如为包含PMMA的丝 时，可采用30~50°C。
[0074] 此外，为了使实心丝在水洗浴后保持孔径，也可以引入赋予保湿成分的工序。这里 所谓的保湿成分，是指可保持实心丝的湿度的成分、或可防止实心丝在空气中的湿度降低 的成分。作为保湿成分的代表例，有甘油或其水溶液等。
[0075] 完成水洗和保湿成分赋予后，为了提高收缩性高的实心丝的尺寸稳定性，也可以 使其通过下述工序，即装满了经加热的保湿成分的水溶液的浴（称为热处理浴）的工序。热 处理浴中装满了经加热的保湿成分的水溶液，通过使实心丝通过该热处理浴，其受到热的 作用而收缩，在随后的工序中变得不容易收缩，能够使丝结构稳定。此时的热处理温度根据 丝原材料的不同而不同，为包含PMMA的丝时优选为75°C以上、更优选为82°C以上。此外， 可设定为优选90°C以下、更优选86°C以下的温度。
[0076] 使用得到的实心丝制成净化柱的方法的一个例子如下所述。
[0077] 首先，将实心丝切成必要的长度，将必要的根数捆成束后，装入作为血液净化柱的 筒部分的塑料套管中。然后，用刀具等将实心丝的两端切断使实心丝容纳在套管内，如图1 所示，在柱两端的柱两侧端面的被处理液的流出口和流入口，安装已裁切成与内径相同的 直径的筛网过滤器。最后安装被称为头帽的被处理液的入口端口、出口端口，可得到血液净 化柱。
[0078] 此外，用于医疗用具等中时，优选经杀菌或灭菌后使用。作为杀菌、灭菌方法，可示 例各种杀菌?灭菌方法，例如高压蒸汽灭菌、y射线灭菌、环氧乙烷气体灭菌、 药物杀菌、紫 外线杀菌等。这些方法中，y射线灭菌、高压蒸汽灭菌、环氧乙烷气体灭菌因对灭菌效率和 材料产生的影响小而优选。
[0079] 作为本发明的血液净化柱的使用形态，从单次处理量、操作的简便性等观点考虑， 优选组入体外循环回路中、在线进行吸附除去的方法。该情况下，可以单独使用本发明的净 化柱，也可以在透析时等中以与人工肾等串联连接的方式同时使用。
[0080] 实施例
[0081] 实施例1
[0082] 将31. 7重量份的重均分子量为40万的syn-PMMA、31. 7重量份的重均分子量为 140万的syn-PMMA、16. 7重量份的重均分子量为50万的iso-PMMA、含有I. 5mol%的对苯乙 烯磺酸钠的分子量为30万的PMMA共聚物20重量份与二甲基亚砜376重量份混合，于110 °C 搅拌8小时，制备纺丝原液。得到的纺丝原液的110°C时的粘度为1240泊（poise)。将得 到的纺丝原液从保温为93°C的喷嘴（其具有直径0. 3mm的圆形喷出口）以1.0 g/min的速 度喷出至空气中，使空中部分移行50cm后，导入凝固浴中。使凝固浴中采用的水温（凝固 浴温度）为42°C，得到实心丝。将各实心丝水洗后，将作为保湿剂的甘油以70重量％水溶 液的形式赋予实心丝后，使热处理浴温度为84°C，除去剩余的甘油后，将间隔（spacer)丝 卷绕，以42m/min进行卷取。使用尼康公司制的投影仪V-10A测定所得到的实心丝的丝径， 结果为121 ym。
[0083] 采用已知方法将得到的实心丝捆成束，将丝径为121 ym的实心丝内置在内径为 38mm、轴向长度为133mm的聚碳酸酯制的圆筒状套管内使填充率为57%。接下来，如图1 所示，在该柱的两侧端面的被处理液的流出口和流入口，安装已裁切成与套管内径相等的 直径的、网眼当量直径为84 ym、开口率为36%的聚丙烯制筛网过滤器。需要说明的是，对 于过滤器的网眼的当量直径、开口率、柱的填充率，使用尼康公司制的投影仪V-10A进行测 定，各自采用上文所述的方法算出。
[0084] 进一步地，在柱两端配置具备被处理液的流入口和流出口的头帽，然后用纯水清 洗柱内部后，用帽将各端口封上，制成在两侧安装有筛网的柱。该柱的吸附体间隙的平均圆 当量直径为91 ym。将该柱以其长度方向与地面垂直的方式设置在图2那样的排气性试验 用回路中，按照以下步骤测定被筛网捕集的柱内空气的去除率。
[0085] (1)使用泵以流速lOOml/s使纯水循环，直至回路内的空气完全排出。根据需要对 柱进行敲拍等施予冲击从而使得容易将空气清除出去。
[0086] (2)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为A。
[0087] (3)将测定重量后的柱再放回回路中，以流速lOOml/s使纯水循环。
[0088] (4)使用注射器，从自柱的被处理液流入口起的回路的上游部Icm的部位，经5秒 注入IOml的干燥空气。
[0089] (5)在该状态下以流速lOOml/s使纯水循环1分钟。在此期间，回路为静置状态。
[0090] (6)停泵，将柱从回路中取下同时注意不要混入空气，在被处理液的流入口和流出 口分别盖上盖。测定此时的柱重量，作为B。
[0091] (7)由下式算出柱内空气去除率。结果示于表1。
[0092] 柱内空气去除率（％) = (A-B)/AX100。
[0093] 实施例2
[0094] 将纺丝原液的喷出速度设为I. 9g/min从而使得丝径为181 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为135 ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0095] 实施例3
[0096] 将纺丝原液的喷出速度设为0.5g/min从而使得丝径为56ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为42ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤 测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0097] 实施例4
[0098] 采用与实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1 尺寸相同、形状相同的套管内，与实施例1同样地在套管两侧端面配置网眼当量直径为 124ym、开口率为31%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相同的头帽。 该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为91 ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤测定 柱内空气去除率。结果示于表1。此外，为了评价得到的净化柱的蛋白质去除性能，采用如 下所述方法对P 2-MG(微球蛋白）的清除率进行了测定。结果示于表3。
[0099] 0 2_MG的清除率的测定方法
[0100] 作为吸附柱的性能评价，测定了 P2-MG的清除率。已知P2-MG是长期透析并发症 即透析淀粉样变的原因蛋白质。对添加有乙二胺四乙酸二钠的牛血液进行调整，使得血细 胞比容（hematocrit)为30±3%、总蛋白量为6. 5±0. 5g/dL。使用采血后5日内的牛血液。 [0101] 接下来，加入P2-MG使其浓度为lmg/1，进行搅拌。对于上述牛血液如下分开使用： 将其中的2L用于循环、I. 5L用于清除率测定。
[0102] 如图5所示设置回路。回路中，将摄入被处理液的入口部设为Bi，将血液净化柱通 液后的液体出口部设为Bo。
[0103] 将Bi置于加入有经上述调整而得的牛血液2L(37°C )的循环用烧杯内，使流速为 200mL/min启动泵，对于从Bo排出的液体而言，将90秒内排出的量废弃，然后，立即将Bo放 入循环用烧杯内形成循环状态。
[0104] 循环1小时后，停泵。
[0105] 接下来，将Bi放入经上述调整而得的清除率测定用的牛血液内，将Bo放入废弃用 烧杯内。
[0106] 使流速为200mL/min启动泵后，经过2分钟后，从清除率测定用的牛血液（37°C ) 中采集IOml样品，作为Bi液。启动后经过4分30秒后，采集IOml从Bo流出的样品，作为 Bo液。将这些样品保存在_20°C以下的冰箱中。
[0107] 根据各液的e2-MG的浓度由下述式I算出清除率。由于存在因牛血液的批次不 同而使得测定值不同的情况，因此实施例、比较例全部使用同一批次的牛血液。
[0108] Co (ml/min) = (CBi-CBo) X QB/CBi (I)
[0109] 式 I 中，C。= |3「MG 清除率（ml/min)，CBi = Bi 液中的 |3 2-MG 浓度，CB。= Bo 液 中的0 浓度，Qb= Bi泵流量（ml/min)。
[0110] 实施例5
[0111] 采用与实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1 尺寸相同、形状相同的套管内，与实施例1同样地在套管两侧端面配置网眼当量直径为 108 ym、开口率为40%的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、 形状相同的头帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为91 ym。对于该柱，按照与实施例 1同样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定 了 0 2-MG的清除率。结果不于表3。
[0112] 实施例6
[0113] 将纺丝原液的喷出速度设为4. 7g/min从而使得丝径为260 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内，与实施例5同样地，在套管两侧端面与实施例1同样地配置网眼当量直径为 108 ym、开口率为40%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相同的头帽。 该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为194ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步骤测 定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定了 P2-MG的清 除率。结果示于表3。
[0114] 比较例1
[0115] 将纺丝原液的喷出速度设为4. 7g/min从而使得丝径为260 ym，除此以外，采用与 实施例1相同的方法得到实心丝，与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸相同、形状相 同的套管内， 同样地在套管两侧端面配置与实施例1尺寸相同、形状相同的筛网过滤器、头 帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为194ym。对于该柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。此外，按照与实施例4同样的步骤测定了 P2-MG 的清除率。结果示于表3。
[0116] 实施例7
[0117] 将与实施例1相同的纺丝原液从保温为93°C的双重管空心丝用喷嘴（其环状狭缝 部分的外径/内径=2. 1/1. 95 mm(p )以2. 5g/min的速度喷出至空气中。这里，同时向 双重管的内管部分注入氮气，使空中部分移行50cm后，导入凝固浴中。使凝固浴中采用的 水温（凝固浴温度）为42°C，得到空心丝膜。将各空心丝膜水洗后，将作为保湿剂的甘油 以70重量％水溶液的形式赋予空心丝膜后，使热处理浴温度为84°C，除去剩余的甘油后， 卷绕间隔丝，以60m/min进行卷取。使用尼康公司制的投影仪V-10A测定所得到的空心丝 的丝径，结果，内径为200 y m，丝外径为260 y m。与实施例1同样地内置在与实施例1尺寸 相同、形状相同的套管内，与实施例6同样地，在套管两侧端面与实施例1同样地配置网眼 当量直径为108 ym、开口率为40%的聚丙烯制筛网过滤器、及与实施例1尺寸相同、形状相 同的头帽。该柱的吸附体间隙的平均圆当量直径为195 ym。对于该柱，按照与实施例1同 样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表1。
[0118] 参考例1
[0119] 图2如所示，在内径为46mm、轴向长度为IOOmm的圆筒状套管的被处理液流出侧 端面，安装已裁切成与被处理液的流出口的内径相等的直径的圆柱状的、网眼当量直径为 326 y m、开口率为51 %的聚丙烯制筛网过滤器。进一步，在两端配置具备被处理液的流入口 和流出口的头帽，制成单侧安装有筛网的柱。需要说明的是，没有内置吸附体。对于该单侧 安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空气去除率。结果示于表2。
[0120] 参考例2
[0121] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为274 ym、开口率为 45%、厚度为245mm的聚四氟乙烯制筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样地操作制成单 侧安装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空 气去除率。结果示于表2。
[0122] 参考例3
[0123] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为274 ym、开口率为 37%、厚度为291mm的尼龙66制筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样地操作制成单侧安 装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步骤测定柱内空气去 除率。结果示于表2。
[0124] 参考例4
[0125] 在与参考例1尺寸相同、形状相同的套管的被处理液流出侧端面，安装已裁切成 与被处理液的流出口的内径相同的直径的圆柱状的、网眼当量直径为308 y m、开口率为 42%、厚度为280mm的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网过滤器，除此以外，与参考例1同样 地操作制成单侧安装有筛网的柱。对于该单侧安装有筛网的柱，按照与实施例1同样的步 骤测定柱内空气去除率。结果示于表2。
[0126]
[0130] 根据表1的结果可知，网眼的当量直径相对于柱内吸附体间隙的平均圆当量直径 的比例为45 %以上时，柱内空气去除率可获得高值，小于45 %时，柱内空气去除率显示低 值，为59%。可以认为这是由于当过滤器网眼的当量直径小于柱内吸附体间隙的平均圆当 量直径时，相对于通过柱内的空气的截面积而言，过滤器的网眼显著小，所以使得空气容易 被过滤器捕集。需要说明的是，与聚对苯二甲酸乙二醇酯制的筛网相比，聚丙烯制的筛网具 有稍高的空气去除率。
[0131] 根据表2的结果可知，即使使用开口率和网眼当量直径大体相等的筛网，接触角 越大，柱内空气去除率也显示出越高的值。可以认为其原因是，通过增大接触角，使得固体 与空气的界面的张力降低。
[0132] 根据表3的结果，就吸附体的丝径、填充率相等的柱而言，柱内空气去除率与 e 2-MG的清除率的关系，存在柱内空气去除率越低、e 2-mg的清除率越低的倾向，即蛋白质 的吸附性能越低的倾向。需要说明的是，在表3的结果中，实施例4和实施例5的柱的吸附 体的丝径为121 ym。另一方面，实施例6和比较例1的柱的吸附体的丝径为260 ym。无论 哪一根柱，吸附体的填充率均为57%，因此就丝径为121 ym的柱和丝径为260 ym的柱而 言，可以认为由于每根柱的吸附体的表面积不同，因此使得蛋白质吸附性能产生差异。
[0133] 附图标iP,说明
[0134] 1 头帽
[0135] 2 被处理液流出口
[0136] 3 被处理液流入口
[0137] 4 出口侧过滤器
[0138] 5 入口侧过滤器
[0139] 6 套管
[0140] 7 吸附体
[0141] 8 血液净化柱
[0142] 9 空气注入用注射器
[0143] 10 泵
[0144] 11 烧杯
[0145] 12 纯水
[0146]13单侧安装有筛网的柱
[0147] 14 热水浴（37 °C )
[0148] 15废弃用烧杯
[0149] 16循环用血浆
[0150] 17清除率测定用血浆
【主权项】
1. 血液净化柱，其特征在于，具有吸附体和套管，所述套管的两端为开放端，吸附体收 纳于所述套管的内部，所述套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端 部，在所述套管的血液流入侧端部和/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足 以下条件： (1) 所述过滤器的开口率为5%以上且为80%以下； (2) 所述过滤器的网眼的当量直径为Iym以上且为5000ym以下； (3) 所述过滤器的网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率 为45%以上。2. 如权利要求1所述的血液净化柱，其特征在于，所述过滤器包含选自聚烯烃系树脂、 聚酰胺系树脂、氟系树脂中的至少1种的原材料。3. 如权利要求1或2所述的血液净化柱，其特征在于，所述吸附体的形态为空心丝状和 /或实心丝状。4. 如权利要求3所述的血液净化柱，其特征在于，所述空心丝状和/或实心丝状的吸附 体沿柱长度方向平行配置。5. 如权利要求1~4中任一项所述的血液净化柱，其中，所述过滤器中，将柱内的在与 长度方向垂直的方向上开口的部分的表面积设为B1、将柱内的在与长度方向平行的方向上 开口的部分的总表面积设为B2时，满足以下关系： B1/B2 芎 1。6. 如权利要求1~5中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述过滤器的形状为网 状。7. 如权利要求1~6中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述吸附体在所述柱内 收纳空间中的填充率为30%以上且小于70%。8. 如权利要求3~7中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，所述空心丝或实心丝的 丝径或外径为10ym以上且为1000ym以下。9. 如权利要求1~8中任一项所述的血液净化柱，其特征在于，用于与人工肾串联连接 的用途。
【专利摘要】本发明涉及内置于血液净化柱中的过滤器，本发明的课题在于显著地提高混入柱内的空气的排出性，防止由残存于柱内的空气引起的血液活化、防止由吸附体与血液的接触面积的减少导致的吸附性能降低。本发明的血液净化柱，具有吸附体和两端为开放端的套管，吸附体收纳在所述套管的内部，所述套管两端中的一方为血液流入侧端部，另一方为血液流出侧端部，在所述套管的血液流入侧端部和/或血液流出侧端部配置有过滤器，所述过滤器满足以下条件：(1)所述过滤器的开口率为5％以上且为80％以下；(2)所述过滤器的网眼的当量直径为1μm以上且为5000μm以下；(3)所述过滤器的网眼的当量直径相对于所述吸附体的间隙的平均圆当量直径的比率为45％以上。
【IPC分类】A61M1/36
【公开号】CN104902941
【申请号】CN201480004019
【发明人】藤枝洋晓, 上野良之, 田中和实
【申请人】东丽株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年2月7日
【公告号】CA2897711A1, EP2957306A1, WO2014126014A1
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