具有过酸组合物的伤口护理产品的制作方法
具有过酸组合物的伤口护理产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月14日提交的美国临时申请N〇.61/683,054、2013年8 月24日提交的美国临时申请No. 61/693, 009和2012年10月18日提交的美国临时申请 No. 61/715, 725的优先权，其全部通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及伤口覆盖物、敷料和绷带，以及浸渍有或贴附于过酸组合物的其他基 质。
【背景技术】
[0004] 根据伤口的严重程度，伤口的增生期和最终成熟从而完成瘢痕组织可耗费数天到 数年。伤口愈合利用了一系列极其复杂的综合生化事件，其涉及细胞间事件和细胞内事件 的受调节的级联反应。细胞水平的生化应答是涉及不同细胞功能（其包括能量产生、结构 蛋白质、伤口愈合生长因子、蛋白酶和微生物移除）之间复杂相互作用的过程。伤口一旦出 现，这些细胞功能中的每一种对于愈合过程都是关键的。如果遇到感染或其他伤口拮抗剂， 则伤口愈合会延迟并且其后续结果可以是致命的。此外，根据患者的身体状况，可产生慢性 伤口，其可能需要几年才能愈合并且导致了很高的发病率和治疗费用。因此，伤口愈合过程 中任何阶段的破坏都可导致并发症并且可形成慢性伤口、长期住院的院内感染风险提高、 残疾和/或死亡。目前，许多伤口愈合的处理方案涉及使用分子刺激物，例如核苷酸、多糖 和/或蛋白质（一般被称为生长因子）和抗氧化剂。这些细胞分子的功能是在伤口中引发 细胞基质形成、血管发生和另一些应答以促进愈合过程。此外，将不同类型的药物施用于伤 口，例如止血药、抗炎药、镇痛药和血管发生药。
[0005] 然而，因为在伤口愈合过程中有许多代谢事件发生，所以一般认为这些常规的伤 口愈合方法均不是全面的有效且安全的伤口愈合解决方案。此外，这些伤口愈合化合物没 有解决感染控制的问题。许多这些常规伤口愈合处理中的一些限制是不能向伤口愈合所涉 及的深处伤口细胞有效地递送这些化合物，无法用消毒剂（sanitizer)和/或抗生素来解 决感染控制的问题，和/或负担得起的处理计划的成本抗辩（cost justification)。
[0006] 今天用于伤口感染的主要治疗包括局部施用抗菌剂（antiseptic)和/或全身和 局部使用抗生素。一般性观点是向伤口局部施用抗生素相对于使用另一些抗菌方法来说 没有优势，并且可通过在伤口中产生具有抗性的极端细菌（sovereign bacterium)而提高 了延迟伤口愈合的风险。用于处理感染的基于银的敷料被广泛用于伤口处理中。这些中 有几种是市售的，例如 Acticoatt?、AquacelsAg?、Contreet?Foam、PolyMem? Silver、UrgOtul? SSD。遗憾的是，这些含银敷料不能杀伤芽孢或生物膜并且需要长时 间暴露，这可导致对患者自身细胞的细胞毒性。细胞毒性作用部分地解释为使用某些局 部银敷料后，临床观察到延迟的伤口愈合延迟或伤口上皮形成的抑制。另一些广泛使用 的消毒剂是氯己定、贝塔定（Betadine，其为多种化合物（包括碘）的混合物）、聚己缩胍 (polyhexanide) (Prontosan?)、过氧化氢等。已知所有这些化合物在广泛使用时对伤 口中和伤口周围的健康细胞都是有毒的。此外，这些抗消毒剂具有潜在的效力限制，并且由 于细胞毒性而可对伤口愈合起反作用。
[0007] 众所周知感染是引发患者伤口愈合并发症和随后的可怕的医学后果的头号变量。 随着耐药脓毒症感染案例的数量提高，迫切地需要可有效地治疗耐药脓毒症感染而对细胞 无细胞毒性并且可在不同基质中施用的组合物。用于处理伤口感染的稍新的做法包括以绷 带或敷料的某种形式递送抗生素药物化合物。伤口愈合的优点包括固体绷带基质能够提供 保护并同时允许氧渗透到伤口中和水分流入伤口中。然而，持续暴露于绷带/敷料与用于 消毒的现有抗生素和抗菌剂的组合导致在患者中产生细胞毒性和过敏反应。因此，最终的 需要是使用组合绷带进行施用，所述组合绷带具有绷带/敷料材料的伤口愈合优点以及既 抗微生物又加速伤口愈合且无细胞毒性的协同添加剂。
[0008] 将过酸化合物制备为水相中的组合物，其中所述过酸化合物与协同氧化剂平衡。 然而，该组合物中存在的过酸化合物易于降解并且随着稀释和长期暴露于水而丧失活性。 这出现了将过酸化合物并入水性绷带/敷料例如凝胶和另一些水性伤口处理基质中的配 制挑战。
[0009] 发明概述
[0010] 开发了用于将过酸化合物并入伤口施用基质中或伤口施用基质上的方法，所述伤 口施用基质例如绷带或敷料以及将有利地影响伤口愈合并帮助消除微生物感染的另一些 基质。过酸化合物包含与伤口愈合在代谢上相关的基础化合物（base compound)、所述基础 化合物（过酸）的氧化形式和适宜的氧化剂如过氧化氢。此外，可将具有伤口愈合潜能的 另一些赋形剂（例如基础化合物的酯）添加至过酸化合物。过酸-伤口施用基质的组合可 通过过酸化合物的经设计时间释放用于多种伤口类型的消毒和愈合。
[0011] 在一个实施方案中，伤口处理基质包含一个含有抗微生物组合物的非水性层，所 述抗微生物组合物包含在非水性介质中的羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂。在另一个实施 方案中，处理伤口的方法包括提供伤口处理基质并将其局部施用至伤口。在另一个实施方 案中，伤口处理基质包含一个含有过酸组合物的非水性层和一个含有伤口处理剂的层。在 另一个实施方案中，伤口处理基质包含伤口处理剂和过酸组合物，其中所述过酸组合物封 装在生物相容性结构中。在另一个实施方案中，伤口处理基质包含聚合物和过酸，其中所述 过酸与所述聚合物化学键合。
【附图说明】
[0012] 图1示出了浸渍有过氧丙酮酸（peroxy pyruvic acid，PPA)化合物的可溶解膜和 没有PPA化合物的对照膜。
[0013] 图2示出了在血液琼脂板上用并入可溶解膜中的PPA化合物处理MRSA。
[0014] 图3示出了包含过酸浸渍膜的水凝胶敷料。
[0015] 图4示出了包含溶解层水凝胶-薄膜组合的伤口贴剂。
[0016] 图5示出了包含速率限制溶解层的伤口贴剂。
[0017] 图6示出了包含可渗透层的伤口贴剂。
[0018] 图7示出了直接施用于伤口的膜溶解。
[0019] 图8示出了具有可移除防渗层的伤口贴剂的横截面视图。
[0020] 图9示出了过酸分子结合在固体支架上用于伤口处理的一个实施方案。
[0021] 图10示出了经历1至7次冻融循环的凝胶的水凝胶溶胀。
[0022] 图11示出了 Franz扩散池。
[0023] 图12示出了水性杀菌剂通过提高冻融循环次数之水凝胶的渗透。
[0024] 图13示出了水性杀菌剂通过不同聚合和1次冻融循环之水凝胶的渗透。
[0025] 图14示出了 Kirby-Bauer生长抑制测试板的一个实例。
[0026] 图15示出了溶解杀菌膜（biocidal film)(图15(A))和覆盖水凝胶的溶解膜（图 15(B))的区域抑制。
[0027] 图16示出了在存储一年后，在血液琼脂板上用并入可溶解膜中的PPA化合物处理 MRSA 0
[0028] 图17示出了用于除去糖残留的经苯基硼酸改性的固相捕获树脂。
[0029] 发明详述
[0030]目前，还没有既具有有效的广谱抗微生物活性又具有有效增强的愈合特性的可用 于处理伤口的足够合适的组合物。具有抗微生物活性并且不易发生微生物抗性的化学实体 是通过氧化剂与羧酸反应合成的过酸。
[0031] 还增强伤口愈合的伤口消毒过酸组合物可通过有机酸与氧化剂的反应来制备，其 中已知反应的产物和氧化剂两者均可增强伤口细胞活性并发出阳性免疫系统应答的信号。
[0032] 在一个实施方案中，将过酸化合物或含过酸化合物的组合物并入到排除水并能够 将组合物递送至伤口的伤口覆盖物、敷料或绷带（统称为伤口覆盖物）中。将该产品施用 于急性伤口和慢性伤口以帮助清创、消毒和伤口愈合。
[0033] 在适宜的施用基质中，过酸的这种组合处理介质将为伤口提供有益的水环境和氧 渗透性并有效地将过酸化合物释放至伤口。
[0034] 在一个实施方案中，将适宜的过酸化合物并入到伤口处理材料的非水组分中，所 述伤口处理材料还具有传统伤口覆盖物的期望特性。一些示例性处理材料将是水凝胶绷带 /敷料、合成纤维绷带、可流动凝胶和不可流动凝胶、海绵、乳膏和糊剂，其使用胶体、脂质 体、胶束、碳纳米结构和聚合物膜配制。所选择的制剂将稳定过酸化合物并维持过酸化合物 的效力和稳定性。
[0035] 过酸伤口处理组合物将与伤口处理材料结合以形成具有重要伤口愈合特性（例 如水分和氧呼吸能力）的伤口施用基质。过酸组合物和适宜伤口施用基质的这种组合将提 供清创、消毒和伤口愈合所需的特性。此外，这种伤口覆盖物（其为过酸组合物/施用基质 组合）在整个伤口愈合和再生过程中将能够不断地释放消毒剂并控制pH。
[0036] 在一个实施方案中，过酸化合物/施用基质通过早期释放过酸化合物而用于对外 伤性伤口进行预防性消毒。之后，施用允许过酸化合物缓慢释放的施用基质用于继续的抗 脓毒症处理。
[0037] 伤口施用材料的形式和用于伤口处理的基质/设计包括天然和合成纤维绷带、 膜、可流动凝胶和不可流动凝胶、海绵、乳膏和糊剂、胶体等。理想的伤口施用移除了过量的 渗出物，保持湿润环境，破坏并防御微生物污染物，允许氧渗透，不引起对健康细胞的损害 并且不诱导变态反应。这些伤口愈合施用可包括或可不包括具有抗微生物性质的有机或无 机化合物和/或生物制剂如结构蛋白和纤维蛋白。非常需要包含不易发生抗生素抗性的优 异抗微生物化合物的伤口施用基质。抗微生物/愈合化合物组合对伤口施用基质（如敷料 和/或绷带）的一个额外的益处是能够通过促愈合/抗微生物的设计时间释放对生物膜进 行消毒并破坏生物膜。
[0038] 一个实施方案提供了随时间向伤口释放过酸组合物的伤口覆盖物。一个实例是包 含过酸的溶解膜，其能够向伤口释放过酸。
[0039] 用于绷带/敷料等的溶解膜层可任选地部分或全部包含水胶体。优选地，水胶体 包括水溶性天然多糖或衍生物，包括果胶及衍生物、瓜尔胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、黄原 胶、结冷胶（gellan)钠盐、藻酸丙二醇酯、淀粉（直链淀粉、支链淀粉）、改性淀粉、羟乙基 淀粉、普鲁兰多糖（pullulan)、羧甲基淀粉、前替胶（gum ghatti)、秋葵胶、刺梧桐树胶、葡 聚糖、糊精和麦芽糖糊精、魔芋、来自芦荟的乙酰吗喃、刺槐豆胶、塔拉胶、榲梓籽胶（quince seed gum)、胡芦巴籽胶、硬葡聚糖（scleroglucan)、阿拉伯胶、车前籽胶、罗望子胶、燕麦 胶、榲梓籽胶、角叉菜胶、硬葡聚糖（scleraglucan)、琥珀酰聚糖、落叶松阿拉伯半乳聚糖、 亚麻籽胶、硫酸软骨素、透明质酸、凝胶多糖（curdlan)、壳聚糖、脱乙酰魔芋和根瘤菌胶。
[0040] 水胶体可以是水溶性的非凝胶多肽或蛋白质，例如明胶、白蛋白、乳蛋白、大豆蛋 白和乳清蛋白。水胶体还可选自合成水胶体，例如聚乙烯-亚胺、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、 低分子量聚丙烯酰胺及其钠盐（卡波姆）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯 醇、普郎尼克（pluronic)、tetronic和另一些嵌段共聚物、羧乙烯基聚合物和胶体二氧化 娃。
[0041] 产生协同性质的合适水胶体或混合物包括天然海藻、天然种子胶、天然植物渗 出物、天然 水果提取物、生物合成胶、明胶、生物合成加工的淀粉或纤维质材料、藻酸类 (alginate)、琼脂胶、瓜尔胶、刺槐豆胶（角豆）、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯胶、茄替胶、大叶 卡雅楝胶（Khaya grandifolia gum)、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯聚糖（阿聚糖）、 黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、海萝聚糖、黄原胶、乙酰素（acetan)、 结冷胶、韦兰胶（welan)、鼠李胶、红藻胶、琥泊酰聚糖、小核菌聚糖（scleroglycan)、裂裥 多糖（schizophyllan)、罗望子胶、凝胶多糖、普鲁兰多糖和葡聚糖。
[0042] 此外，溶解层可包含以下物质中的任意种或全部：乳化剂、增溶剂、润湿剂、调味 剂、增塑剂、活性剂、水溶性惰性填充剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂和稳定剂。向制剂中添加增 塑剂可提高柔性。增塑剂或增塑剂混合物可以是聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、玉米糖 浆、果糖、磺基琥珀酸二辛酯钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油的单乙酸 酯、二乙酸酯或三乙酸酯或者天然胶。优选的增塑剂是甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸酯/ 盐及其组合。增塑剂的量取决于最终应用。
[0043] 天然水溶性聚合物的实例包括植物类聚合物、微生物类聚合物和动物类聚合物。 植物类聚合物可以是阿拉伯胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、瓜尔胶、角豆胶、刺梧桐树胶、角叉菜 胶、果胶、琼脂、榲梓籽或榲梓（Cydonia oblonga)、藻类胶体（如褐藻提取物）、淀粉（如大 米、玉米、马铃薯和小麦）和甘草酸。微生物类聚合物可以是黄原胶、葡聚糖、琥珀葡聚糖和 普鲁兰多糖。动物类聚合物可以是胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶。
[0044] 水溶性聚合物还可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合 欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀 粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖（Ievan)、爱生兰（elsinan)、 胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。
[0045] 膜中使用的成膜剂可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔 胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高 直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、 玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。所述膜可由普鲁 兰多糖形成，其量为膜的约〇. 01重量％至约99重量％，优选约30重量％至约80重量％， 更优选约45重量％至约70重量％，并且甚至更优选膜的约60重量％至约65重量％。
[0046] 半合成的水溶性聚合物的实例包括淀粉类聚合物、纤维素聚合物和藻酸类聚合 物。淀粉类聚合物可以是羧甲基淀粉和甲基羟丙基淀粉。纤维素聚合物可以是甲基纤维 素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素硫酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素和纤维素粉末。藻酸类聚合物可以是藻酸钠和\丙二 醇-藻酸盐/酯。
[0047] 合成的水溶性聚合物的实例包括乙烯基聚合物、聚氧化乙烯类聚合物、丙烯酸聚 合物和阳离子聚合物及聚乙烯亚胺。乙烯基聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚 乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物。聚氧乙烯类聚合物可以是聚乙二醇20, 000、40, 000或 60, 000和聚氧乙烯聚氧丙烯的共聚物。丙烯酸聚合物可以是聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯和 聚丙烯酰胺。
[0048] 增稠剂可包括阿拉伯胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、角豆胶、榲梓籽或榲 梓、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酸钠、藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、CMC、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、刺槐豆胶、瓜尔胶、罗望子胶、 纤维素二烷基二甲基硫酸铵、黄原胶、硅酸铝镁、膨润土、锂蒙脱石Oiectorite)、硅酸铝镁 或硅酸镁铝（beagum)、锂皂石和硅酸酐。优选的增稠剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素等， 其量为约〇至约20重量％，优选约0. 01重量％至约5重量％。
[0049] 优选的表面活性剂包括脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酯， 例如Atmos 300和聚山梨醇酯80。可添加的表面活性剂的量为膜的约0. 5重量％至约15重 量％，优选约1重量％至约5重量％。另一些合适的表面活性剂包括普郎尼克酸（pluronic acid)、十^烷基硫酸纳等。
[0050] 优选的稳定剂包括黄原胶、刺槐豆胶和角叉菜胶，其量为膜的约0至约10重量％， 优选约0.1重量％至约2重量％。另一些合适的稳定剂包括瓜尔胶等。许多天然的小有机 分子显示出分子伴侣样的活性，稳定蛋白质的天然构象。其大多数为糖、多元醇、氨基酸或 甲胺。例如，公知海藻糖和甘油具有使细胞蛋白质稳定和复性的能力。
[0051] 优选的乳化剂包括硬脂酸三乙醇胺、季铵化合物、金合欢胶、明胶、卵磷脂、膨润 土、硅酸镁铝（veegum)等，其量为膜的约0至约5重量％，优选约0. 01重量％至约0. 7重 量％。优选的粘合剂包括淀粉，其量为膜的约0至约10重量％，优选约0. 01重量％至约2 重量％。可需要另外地并入化合物充当防腐剂或缓冲剂。这种材料的一个实例是苯甲酸钠。
[0052] 通过选择溶解层的物理性质，可控制活性物质向组织的递送。例如，溶解层与组织 相接触的尺寸（面积，cm 2)决定了剂量率（mg/小时）和所递送活性物质的总量（mg)。流 量（mg/小时/cm2)是要考虑的重要性质；例如，在临界剂量强度（gm/cm 2)下，特定的活性物 质对组织是有毒的。为了降低局部毒性并提高剂量率，提高溶解层与组织相接触的面积可 以是有益的。
[0053] 较厚的溶解层或与某些赋形剂（例如羟丙基纤维素）配制的抑制溶解的溶解层 可用于控制活性材料从基质中递送的速率。其他赋形剂包括：（1)羧甲基纤维素（CMC)，其 是粘性增稠剂、乳化稳定剂。值得注意的是，其非极性甲基没有为基础纤维素添加任何化 学反应性的溶解度（与甲基纤维素不同）；（2)羟丙基纤维素（HPC)，其是粘度增稠剂、崩解 剂、粘合剂、乳化稳定剂并可溶于高至约45°C的水；（3)甲基纤维素（MC)，其是粘度增稠剂、 崩解剂、粘合剂、乳化稳定剂，在冷水（40_50°C )中溶解并在热时（当为饱和溶液时）因其 沉淀析出而成为凝胶；(4)乙基纤维素（EC)，其是产生用于药物经扩散控制速率限制的半 透膜的无溶剂涂料；（5)羟丙甲纤维素（HPMC)，其是粘度增稠剂、粘合剂、乳化剂、稳定剂， 并且在水溶液中是非离子水溶性假塑性体并在热水中可逆地凝胶化；临界温度与HPMC浓 度和甲氧基的取代度呈负相关；(6)2-羟乙基纤维素（HEC)，其是粘度增稠剂、崩解剂、粘合 剂、乳化稳定剂，其在水溶液中是非离子水溶性假塑性体；（7)瓜尔胶，其是非离子多糖；增 稠剂和稳定剂、崩解剂、乳化剂。硼砂（硼酸钠）或Ca(例如，氯化钙）或可交联以使其凝胶 化；(8)黄原胶，其是多糖；增稠剂和稳定剂；(9)角叉菜胶，其是多糖；凝胶、增稠和稳定。 k-角叉菜胶有时用于药物封装，i-角叉菜胶给出了弹性介质强度凝胶，而1-角叉菜胶是非 胶凝化的；（10)藻酸类（连同藻酸钠和藻酸钙），其是在褐藻细胞壁中分布广泛的阴离子多 糖，在其中其通过结合水形成粘稠胶状物。在经提取形式下其迅速吸收水分；其能够吸收自 身重量200-300倍的水，并且可提高凝胶强度并降低药物释放；（11)聚乙二醇（PEG)，其是 多种分子量的环氧乙烷低聚物，并且作为分散剂、增稠剂、填充剂、润滑剂和增塑剂在制药 工业中普遍存在；以及（12)甘油，其是在许多药物中使用的水溶性粘性液体，主要用于改 善润滑或者作为保湿剂并且用于增强水溶液的粘度。
[0054] 一个实施方案提供了具有至少两层的伤口敷料，其中一层是稳定基质，并且第二 层是药物洗脱基质。另一个实施方案提供了包含过酸组合物的时间释放基质，其能够在一 段时间中向伤口释放组合物，其中时间释放基质可以是但不限于水凝胶或快速溶解膜。
[0055] 另一个实施方案提供了这样的多层系统，其最少包含与溶解膜或向水凝胶释放过 酸组合物的另一些装置组合的水凝胶，其中所述水凝胶组合物调节过酸向伤口释放的速 率。
[0056] 另一个实施方案在非水性基质中维持过酸组合物，并且仅在施用之前或在施用期 间将其暴露于水性成分。一个实施方案提供了水凝胶和溶解膜基质的组合，从而通过耐流 体屏障（fluid resistantbarrier)将溶解膜与水凝胶隔开。在一个实施方案中，耐流体屏 障是可移除的，并且在移除后使得来自水凝胶的水分能够溶解该膜。
[0057] 在一个实施方案中，耐流体屏障是将水凝胶与溶解膜隔开的薄膜。在另一个实施 方案中，伤口贴剂包括储库（reservoir)，其可填充有随压力而进出的水溶液。
[0058] 另一个实施方案提供了这样的系统，其是多层伤口覆盖物，其中仅在施用之前组 装构成该系统的两个或更多个层。例如，过酸组合物可构成溶解膜，其可仅在向伤口施用之 前将其施用至潮湿基质，例如水凝胶。
[0059] -个实施方案提供了这样的系统，通过其使溶解膜基质与药物洗脱介质组合以向 伤口递送过酸组合物。
[0060] 一个实施方案提供了在非水性介质中维持过酸组合物的装置，其包括珠、膜、粉末 或凝胶。非水性介质可以是可溶解的或生物可降解的。在另一个实施方案中，洗脱基质可 以是干燥的并在使用前进行水化。另一个实施方案提供了向伤口递送控制剂量的过酸组合 物。
[0061] -个实施方案提供了并入至少一种溶解组分的药物递送基质，其用于处理受损皮 肤，包括皮肤伤口，通过其邻近伤口或与伤口相接触的层在与由伤口挤压出的流体相接触 后溶解，从而将活性成分释放到伤口中。
[0062] -般而言，过酸是基础有机酸（一般是羧酸）的氧化形式的化合物，所述基础有机 酸与氧化剂（通常是过氧化氢）和水平衡存在，如方案1所示。一种具有优异抗微生物性 质的过酸是过氧a-酮酸（peroxy alpha-keto acid，PKCA)化合物（参见美国专利申请公 开No.2010/0261792)。PKCA化合物一般是由a-酮羧酸、a-酮酸的阴离子、缓冲剂和过 氧化氢构成，是羧酸的氧化形式。例如，过氧丙酮酸（peroxy pyruvate acid，PPA)可与丙 酮酸、乙酸和过乙酸平衡，如方案2所示。过酸可以是另一些羧酸（如柠檬酸、琥珀酸、短链 脂肪酸等）的氧化形式。可认为另一些参与细胞代谢的羧酸（如柠檬酸、琥珀酸、短链脂肪 酸等）可用于生产伤口处理过酸化合物。
[0069] 作为伤口愈合过酸化合物的实例，丙酮酸可以是基础a-酮酸，并且该化合物将 包括丙酮酸的阴离子、过氧化氢和过氧丙酮酸（PPA)。在细胞代谢中代谢地使用丙酮酸以产 生碳水化合物（通过糖异生）、脂肪酸和氨基酸、丙氨酸。此外，阴离子形式的丙酮酸是代 谢用于通过TCA循环实现细胞能量产生的主要分子。过酸化合物的PPA是过氧化氢或次氯 酸盐的氧化类别中的氧化剂。因此，PPA化合物作为抗微生物剂因细菌蛋白质、酶和细胞壁 及膜组分的氧化变性而终止伤口感染。作为羧酸氧化剂的H 2O2与丙酮酸和PPA化合物相平 衡。氧化剂过氧化氢也参与对伤口愈合所必需的代谢信号传导。
[0070] 丙酮酸是所有a_酮酸中最简单的，并且如所提到的，其是形成PPA化合物的基 础。在伤口愈合过程中使用丙酮酸首先发生在1946年以处理烧伤。该处理导致了在后续 的外科手术清创之 前受损细胞的迅速恶化（脱落（slough)/化学清创）。此外，丙酮酸施 用证明了脱落区域内存活细胞的良好生长。该施用是a-酮酸特别是丙酮酸用于伤口愈合 的潜在使用的早期示范。现今，丙酮酸被用于处理痤疮，其是慢性伤口的一种形式。在痤疮 处理中，丙酮酸不仅终止微生物感染，而且充当湿润剂并抑制细胞脱水。众所周知，丙酮酸 参与细胞中所需的关键代谢过程。存在有力的证据表明，丙酮酸阴离子的外部施用是PMN 营养中相关的代谢决定因素，并因此影响粒细胞宿主防御应答的程度和质量。此外，损伤后 数天中，伤口的需氧量超过供给（被称为低氧（hypoxia))。丙酮酸是低氧细胞通过糖酵解 和氧化糖酵解的厌氧途径的主要能量来源，其可在低氧期间丙酮酸减轻DNA损伤中发挥作 用。低氧细胞中的丙酮酸通过乳酸信号传导成为另一些细胞功能的间接代谢贡献者，用于 在伤口愈合中产生胶原沉积和血管发生。最后，丙酮酸和乳酸一起在血管发生因子血管内 皮生长因子（VEGF)的上调中发挥作用。
[0071] 如上所述，在过酸化合物中氧化剂H2O2与丙酮酸相平衡。细胞毒性氧化剂如过氧 化氢在伤口的炎症期由细胞释放并且被称为活性氧簇（Reactive Oxygen Species，R0S)。 当这些活性物质成功终止伤口微生物污染时，则伤口能够闭合并愈合。然而，如果因来自微 生物群落的持续性炎症而使在炎症期释放的ROS在伤口中保持得太久，则这些氧化剂可变 得对健康细胞有毒。在所有的ROS氧化剂中，H 2O2且仅H 202具有足够长的半衰期以积聚在 细胞的培养基中。最近的研宄表明这种现象是有原因的。已证明H 2O2刺激人巨噬细胞释放 出高水平的血管内皮生长因子一一已知的血管发生刺激物。还表明过氧化氢刺激伤口的再 上皮化、嗜中性粒细胞的伤口凝结以及单核细胞粘附到细胞外基质和内皮细胞。此外，过氧 化氢作为信使刺激伤口愈合所需的生长因子，例如血小板衍生生长因子（PDGF)、组织生长 因子（TGF)、表皮生长因子（EGF)。然而，已知连续添加高水平H 2O2以降低微生物感染对细 胞是有毒性的，因此并不推荐。相反地，最近的发现表明，以每克组织几微摩尔浓度存在的 H 2O2的代谢信号传导机制显著地参与伤口愈合并且H2O2被称为伤口愈合的新星。用于伤口 愈合和消毒的过酸化合物中H 2O2的浓度将包含每克组织浓度的最优微摩尔浓度。
[0072] 除了基础有机酸之外，可将氧化的酸和氧化剂、另一些赋形剂添加至过酸化合 物以帮助提高伤口愈合。这些包括不同种类的药物，例如止血药、抗炎药、镇痛药和血管 发生药。止血药的实例包括氨基己酸（aminocparoic acid)和氨甲环酸。抗炎药的实 例是NSAID、类固醇、扑热息痛、前列腺素等。镇痛药的实例是对乙酰氨基酚、吗啡、可待 因、氢可酮、曲马多、阿片样物质（opioid)和水杨酸。血管发生药的实例是血管发生素 (angiogenin)、成纤维细胞生长因子、VEGF、PDGF、胰岛素样生长因子。已表明丙酮酸的乙醋 是抗炎性的并因此可添加至PPA组合物。也可使用在过酸中基础有机酸的另一些酯。
[0073] 并入到伤口施用基质中的过酸化合物提供了用于治疗创伤、烧伤和慢性伤口的治 疗方法。过酸化合物-伤口施用基质的组合提供了无微生物抗性的伤口消毒、清创和增强 的伤口愈合。此外，过酸_伤口施用基质（如敷料和/或绷带）的组合可通过过酸化合物 的经设计时间释放而用于慢性伤口和压力性溃疡（pressure ulcer)中生物膜的消毒和破 坏。
[0074] 在一个实施方案中，可在含过酸的可溶解膜中稳定过酸和含过酸组合物的化学活 性和抗微生物活性。一般地，过酸可浸渍、混悬于或贴附于非水性介质中，并长时间存储，同 时保持化学活性和抗微生物活性。
[0075] 能够稳定过酸和过酸组合物的非水性介质的实例包括膜、粉末、凝胶、网状物、胶 体、脂质体、胶束或碳纳米结构。
[0076] 在一些实施方案中，非水性介质包括来自于植物、微生物或动物的聚合物、微生物 类聚合物和动物类聚合物。来自植物的聚合物可以是阿拉伯胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、瓜尔 胶、角豆树胶、刺梧桐树胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、榲梓籽或榲梓、藻类胶体（如褐藻提取 物）、淀粉（如大米、玉米、马铃薯和小麦）和甘草酸。微生物源聚合物可以是黄原胶、葡聚 糖、琥珀酰聚糖和普鲁兰多糖。来自动物的聚合物可以是胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶。
[0077] 在一些实施方案中，用于膜的成膜剂可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原 胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚 合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、爱 生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合 物。
[0078] -个实施方案提供了包含复合多糖（例如普鲁兰多糖）以及增塑剂（例如A角 叉菜胶）的可溶解膜。
[0079] 非水性介质可任选地部分地或全部地包含水胶体。在一些实施方案中，水胶体包 括水溶性天然多糖或衍生物，包括果胶及衍生物、瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、结 冷胶钠盐、藻酸丙二醇酯、淀粉（直链淀粉、支链淀粉）、改性淀粉、羟乙基淀粉、普鲁兰多 糖、羧甲基淀粉、茄替胶、秋葵胶、刺梧桐树胶、葡聚糖、糊精和麦芽糖糊精、魔芋、来自芦荟 的乙酰吗喃、刺槐豆胶、塔拉胶、榲梓籽胶、胡芦巴籽胶、硬葡聚糖、阿拉伯胶、车前籽胶、罗 望子胶、燕麦胶、榲梓籽胶、角叉菜胶、核盘菌多糖、琥珀酰聚糖、落叶松阿拉伯半乳聚糖、亚 麻籽胶、硫酸软骨素、透明质酸、凝胶多糖、壳聚糖、脱乙酰魔芋和根瘤菌胶。
[0080] 非水性过酸组合物可在室温下或在冰箱中（优选在不透光容器中）存储，因为该 材料在光（尤其是紫外光）存在下可光降解。非水性过酸组合物在长时间后是稳定的。长 期存储稳定性是指非水性过酸组合物在较长时间（例如12个月）中仍保留其化学活性。在 一个实施方案中，该组合物提供了表现出异常良好的存储稳定性的非水过酸，其在至少12 个月中保留了至少60%的初始过酸浓度。
[0081] 过酸组合物在商业和消费类应用中具有广泛的适用性，作为消毒剂、灭菌剂、杀生 物剂或抗微生物剂。商业或工业应用包括食品加工、饮料、制药和医疗业、工业废水，以及在 纺织品、纸浆和造纸业中用作漂白剂。消费类应用包括洗衣和漂白用途。
[0082] 在一些实施方案中，期望仅在施用过酸之前或期间移除膜聚合物。聚合物在与流 体接触后溶解，从而释放过酸。在一个实施方案中，聚合物可在施用过酸之前或期间通过硼 酸从过酸中分离出来。
[0083] 作为碳水化合物类聚合物，普鲁兰多糖可通过硼酸改性树脂从溶液中移除。为了 创建碳水化合物移除系统，首先将捕获树脂用硼酸进行改性。在基础化学中从二氧化硅到 有机聚合物的很多种树脂都是合适的。固定化化学也并不是特异性的，而是看应允许连接 硼酸类分子而不改变硼酸功能。在一个实施方案中，将Toyopearl AF-Carboxy-650树脂粒 子用作树脂，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC)用作交联剂，并且4-氨基苯 基硼酸用作捕获剂。可在水基合成方案中将这三种试剂混合在一起以得到硼酸改性树脂。
[0084] 树脂经改性后，可将其包装成柱状形式，在其中使包含碳水化合物的样品穿过树 脂后被分配。在一个实施方案中，将一个小柱体装载在含该树脂的管末端上。随着液体穿 过柱体，碳水化合物会与硼酸反应并变得固定化。剩余溶液流经该管的其余部分以实现分 配。
[0085] 在一个实施方案中，稳定组合物包含含有羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂的非水 性介质。在另一个实施方案中，组合物包含可溶解聚合物和羧酸、所述羧酸的过酸和浸渍在 所述可溶解聚合物中的氧化剂。在另一个实施方案中，稳定过酸化合物的方法包括在水溶 液中使过酸化合物与可溶解聚合物混合以及干燥该混合物以制备含过酸的组合物。
[0086] 在另一个实施方案中，用于对硬表面或多孔表面、织物或医疗器械进行灭菌、消毒 或清洁的方法包括溶解包含含有羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂之非水性介质的组合物， 使非水性介质与过酸分离，以及在表面、织物或医疗器械上施用过酸。在另一个实施方案 中，将过酸施用在表面、织物或医疗器械上而无需与非水性介质分离。
[0087] 如图1所示，可将过酸并入固相基质中并维持稳定性。附图中所示的这种大块膜 材料（bulk film material)可容易地配置在敷料或纱布层之间并保护其在绷带中免受湿 气影响。如图1所示，将IOOppm和lOOOppmPPA化合物配制到固相基质中。为了测试并入 的PPA化合物的效力和稳定性，从经PPA处理的基质中切出6毫米圆片并将其放置到经耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)划线 的血液琼脂板上。还制备了不含PPA化合物的对照膜基质圆片。该方法模拟了公知的最小 抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC)测试。将血液琼脂板在最佳温度下 孵育过夜，然后观察微生物杀伤。
[0088] 如图2所示，用图1中所示的包含IOOppm和1000 ppm PPA化合物的固相基质圆片 处理血液琼脂板。观察细菌杀伤圆圈的直径。对照膜圆片为1000 ppm圆片的生长直径。将 该圆片放置在血液琼脂板上并由来自琼脂的水分溶解，从而允许PPA化合物从膜上迀移出 来。MRSA杀伤与盘中的PPA浓度成比例。因此，1000 ppm比率之ppm浓度的杀伤圆直径大 于IOOppm浓度的圆直径（以毫米为单位）。计算证明，除以该膜重量的成比例直径与预期 浓度相一致。
[0089] 如图3所示，包含过酸的大块膜材料可作为层并入水凝胶中。一个实施方案提供 了具有经浸渍过酸膜（impregnated peracid film，PIF)材料作为敷料层一部分的水凝胶 敷料。该PIF材料可通过另一个膜来保护，所述另一个膜被医护人员拉出，然后伤口 /水凝 胶水分会溶解PIF材料并将过酸化合物释放到伤口中。
[0090] 图4示出了伤口处理基质400的一个实施方案。在该实施方案中，将活性材料并 入赋形剂中形成可溶解层410 ;该层410可以是固体或半固体的。层410可与水凝胶420 紧密接触，所有的这些都通过粘合剂背衬或覆盖物430来保护。水凝胶用来溶解层410并 允许活性成分从410通过420渗透到皮肤440中。其还用来保持其所施用伤口的湿度，并 且用来配合伤口的不规则轮廓。根据可溶解层410和水凝胶420的配方，可有利地改变层 410的溶解和/或410中活性成分通过420向皮肤450上伤口中的渗透。
[0091] 如图5所示，在另一个实施方案中，在可溶解层520与水凝胶530之间定位有补充 的限速膜（addition rate-limiting-membrane) 510。该膜510可例如为另一种水凝胶或薄 的干燥多孔结构，例如实验室滤纸，（例如，由纤维素、碳或石英纤维组成）或半透膜（有时 由硝基纤维素、径迹蚀刻聚酯或聚碳酸酯、纤维素酯、聚四氟乙烯、聚酰亚胺、聚砜、尼龙、聚 醚砜、聚丙烯、氧化铝或陶瓷构成）。这些材料中的许多可被制备成疏水或亲水性的，这也将 影响活性成分的渗透（并潜在地影响保留）。
[0092] 如图6所示，在另一个实施方案中，存在溶解层610和干的柔性可渗透层620,所述 层620由例如薄可渗透膜（如纤维素或水胶体）构成。渗透膜薄到足以占据伤口的不规则 几何形状，并且在这种情况下将允许间质液渗透并将渗出到溶解层610中，从而释放将渗 透至伤口的活性成分。
[0093] 图7示出了溶解结构700的一个实施方案。在该 实施方案中，可将活性成分 710 (为干燥形式并因此是稳定的）引入到溶剂例如水中，由此可溶解膜720使得活性成分 能够溶解到水中。为活性成分提供稳定环境的该溶解结构700容易进行操作和运输。
[0094] 图8示出了包装布置的一个实施方案，由此使湿润水凝胶820与溶解层810隔开 直到准备好向患者施用。在那个时候，卫生保健提供者通过移除定位在层之间以防止水分 移动至溶解层中的不透层830而使水凝胶820与可溶解层810紧密接触。作为替代地，伤 口基质的各部件可分开包装，并在向患者施用之前移除。然后可用剪刀将各部件剪成符合 伤口或患者解剖结构的形状，然后按顺序施用并用封闭或可渗透敷料覆盖。
[0095] 图9示出了固相合成的一个实施方案，其中过酸分子结合在固体支架例如树脂、 PVA、聚氨酯、蛋白质等上。这些可在反应物溶液中逐步地合成。与完全在液体状态下发生 的正常合成相比，更容易从产物中移除过量的反应物或副产物。结构单元上的一种反应性 基团可与支架上的一种反应性基团反应以将结构单元与支架化学键合起来。在该方法中， 在必要时可保护除旨在进行键合反应的两种反应性基团之外的反应性官能团。例如，该方 法可用于在固体支架上合成PPA。
[0096] 在一个实施方案中，固相PPA通过将具有官能团（即羟基）的固体支架（例如PVA 或聚氨酯）与丙酮酸衍生物（例如乙二酸，其一个羧酸经保护基团掩蔽且稍后可被剪切） 组合起来来合成。将固体支架添加到具有经部分保护的乙二酸的有机溶液中。在适宜条件 下，通过形成例如酯接头而使乙二酸与固体支架官能团偶联。然后对具有偶联乙二酸的固 体支架进行化学处理以从羧酸中切除保护基。然后对所得结合酸进行化学处理来产生与固 体支架结合的过氧酸。与支架偶联的可以是碳分子、氧分子等。之后，该支架可被用作伤口 消毒剂。
[0097] 如图16所示，含PPA的膜在存储一年后仍具有与新造膜相当的化学活性。
[0098] 如图17所示，聚合物树脂可用苯基硼酸衍生物进行改性以分离PPA与普鲁兰多 糖。 实施例
[0099] 实施例L溶解薄腊制剂
[0100] 在一个实施方案中，膜在与流体（如来自基质如水凝胶）的水或从处理部位中释 放的流体接触后溶解。
[0101] 所述膜可由可溶解水胶体如普鲁兰多糖构成。该膜可包括一个或更多个层，其中 任何一层可进一步包含乳化剂、增溶剂、润湿剂、调味剂、增塑剂、活性剂、水溶性惰性填充 剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、稳定剂或其组合。
[0102] 用于可溶解层的配方可包含：（1)快速溶解的膜成分如普鲁兰多糖，一般为10% 至95%重量％，（2)用于柔性的增塑剂，如A角叉菜胶，一般为0.05%至35%重量％，（3) 溶解调节剂（例如羟甲基纤维素），一般为〇. 1%至10%，以及（4)表面活性剂，用于分散， 例如0. 001%至0. 1%的聚山梨醇酯A。使初始制备物在去离子水中混合并浇铸。根据浇铸 方法和干燥程度，最终的残留水含量一般为1 %至4%。
[0103] 通常在基质上施用闭塞膜（具有粘合剂衬背的镀铝聚酯薄膜（Mylar))或半渗透 膜（如 3M Tegaderm)。
[0104] 有效的杀生物剂基质配方的一个实例是：可溶解层由（重量/重量）2.09%普鲁 兰多糖、0. 087% A-角叉菜胶、〇. 14%聚山梨醇酯A和160ml去离子水构成。添加9%的杀 生物剂以使得在液体杀生物剂基质中的浓度为IOOppm至10, OOOppm。干燥基质中的最终杀 生物剂浓度可比干燥之前液体基质中的浓度高约44倍。
[0105] 在特氟龙（Teflon)板上或可释放膜例如娃橡胶上饶铸液体膜材料，使其在无菌 组织培养罩中干燥4至24小时。膜的厚度是由组成来决定并且还受最终水分含量的影响， 而最终水分含量进一步受降低程度影响。厚度可有很大变化，但可例如为约20微米至200 微米。
[0106] 实施例2. 7k凝胶-可溶解腊多层组合物
[0107] 通过以下方法制备PVA水凝胶层：将10% PVA(重量/重量）混合并在95°C加热， 使其冷却，然后倒在具有特氟龙层垫（约2. 5mm)的玻璃板上以形成13 X 13X0. 25cm的尺 寸。将另一玻璃板放置在顶部并用芯纸（medium paper)装订夹将两个板夹在一起。然后 将整个组建体包在非粘性铝箔中并经受一次冻融循环。在一个实施方案中，聚合物溶液冷 冻和解冻的反复循环导致了彼此接近的固体排斥强迫聚合物单元（可能通过范德华引力 并可能通过离子键合），从而导致固体水凝胶的生成。优选地，使该聚合物在低于_20°C下 冷冻10至20小时，其中循环的冻融导致结合更紧，进而使得可改变孔尺寸以便控制材料从 水凝胶中溶解的速率或通过水凝胶的渗透速率。
[0108] 实施例3.制各讯谏溶解薄腊
[0109] 用于可溶解层的配方可包含：（1)快速溶解的膜成分如普鲁兰多糖，一般为10% 至95%重量％，（2)用于柔性的增塑剂如0-角叉菜胶，一般为0.05%至35%重量％，（3) 溶解调节剂（例如羟甲基纤维素），一般为〇. 1%至10%，以及（4)表面活性剂，用于分散， 例如为0. 001 %至0. 1 %的聚山梨醇酯A。将初始制备物在去离子水与期望浓度（IOOppm至 1000 Oppm)的过酸组合物混合并浇铸。根据浇铸方法和干燥程度，最终的残留水含量一般为 1%至 4%〇
[0110] 通常在基质上施加闭塞膜一一具有粘合剂衬背的镀铝聚酯薄膜。
[0111] 可仅在向伤口部位施用之前或施用时组装这两种组分，由此将干膜施用到与伤口 相接触的水凝胶顶部。
[0112] 作为替代地，闭塞膜可施用在水凝胶与干膜层之间，使得所述层或层的一部分是 可移除的。在一个实施方案中，干膜被保持为免受潮湿水凝胶影响的干燥组分。当移除闭 塞层时，水溶液渗透并溶解该膜，从而使过酸组合物流入水凝胶和伤口中。
[0113] 实施例4.以不同谏率涕送杀牛物剂
[0114] 杀生物剂在崩解和溶解后便从溶解层释放出来。该膜被溶解或崩解的速率提供了 调节过酸组合物进入伤口覆盖物基质（其可以是水凝胶）的速率的附加方式。
[0115] 通过改变膜厚度t或通过改变膜配方来影响崩解和溶解时间。例如，在实验中通 过以0. 125%重量/重量的浓度将羟丙甲纤维素（HPMC ;化妆品增稠剂和乳化剂）或羟甲 基纤维素（HMC)添加到配方中，溶解层的溶解时间（在水中）为0. 5分钟（t = 30 ym)至 23. 5 分钟（t = 120 ym)。
[0116] 在另一个体外溶解研宄中，从样品基质中间切出一片IOXlOmm的溶解层基质，称 重并测量平均厚度。然后将每个样品浸入200ml去离子水和0. 0005%聚山梨醇酯-80的 烧杯中，调节至pH = 5. 0 (与角质层一样），保持于37°C的恒定温度下并以~200rpm搅拌。 在基质浸入后的不同时间（5、10、15、20、30、45和60分钟）时，取出Iml水样品并在台盼蓝 染料吸光度的峰值下通过分光光度测试光学吸光度。计算吸收峰的面积并与在基质中混合 的染料总量进行比较。对于不同溶解层厚度和HPMC或HPC的浓度，这些溶解时间（定义为 从样品基质中释放85%染料的时间）不同。基本上，基质越厚，溶解花费的时间越长，并且 基质中的HPMC或HPC越多，溶解花费的时间越长。此外，可通过层压溶解层基质的两个不 同层来制备双相基质，使得首先与烧蚀皮肤接触的层以有利于快速递送杀生物剂和快速微 生物杀伤的速率溶解，然后第二层与皮肤相接触并以较慢的速度递送杀生物剂以增强长期 伤口愈合。
[0117] 实施例5.测宙来自含杀牛物剂腊的释放动力学和通讨水凝胶基质的滲诱
[0118] 实施例5. 1制各7k凝胶
[0119] 将去离子水中聚乙烯基醇 28-99 (Sigma Aldrich Mowial 28-99, MW 约 145000， 99. 0-99. 8水解）的12. 3% (重量/体积）悬液在压力下在约115°C下加热30分钟，在玻 璃板之间浇铸并经历一次或更多次冻融（freeze-thaw，FT)循环。从凝胶中切割水凝胶样 品，用吸水纸吸干，称重并干燥长达41小时。
[0120] 为了确定溶胀％，将样品放置在大量去离子水中，并使其孵育长达7小时，接着吸 干水并进行重量测定。
[0121] 评估经历1至7次FT循环的水凝胶的溶胀和可视特点。结果绘于图10中。水凝 胶在干燥的前15小时中损失了其初始重量的86. 5±0. 2% (平均值土标准偏差）。在实 验误差内，在接下来的26小时中没有进一步损失重量。图10中的数据示出经历单次FT循 环的凝胶实现了最大溶胀。这些凝胶也是相对非刚性的。水凝胶一般随着FT循环提高而 变得更具刚性，但没有显示出溶胀的可评估下降。
[0122] 这些凝胶基本上通过固体排斥过程形成。水凝胶通过氢键和范德华力非共价地结 合在一起，并且可出现一些离子键。因此，凝胶被认为是可逆的"物理"凝胶（与化学凝胶 相反）并且在暴露于剪切力时可被破坏。这些凝胶的一个显著优点是没有化学改性剂，因 此提供了（通常）高生物相容性的水凝胶。
[0123] 实施例5. 2杀牛物剂通讨水凝胶的滲诱-扩散研究
[0124] Franz扩散池（图11)用于研宄通过生物组织的药物渗透。该池由玻璃制成并且 在实验期间被定位在加热的搅拌块中，使得受体室（receptor chamber)的温度可保持在皮 肤温度（34°C )。受体室填充有盐水（并且可添加非离子表面活性剂）并以600RPM连续搅 拌；校准温度和搅拌速度。
[0125] 对于渗透研宄，向杀生物剂（F100212E，来自10. 8. 12的5. 3%PPA)中掺入14C-丙 酮酸（14C丙酮酸钠盐，50yCi，在碳-1上标记）钠盐并施用至水凝胶。
[0126] 如实施例1制备可溶解薄膜杀生物剂制备物，但掺入的杀生物剂以20, OOOppm的 原始倒膜（film-pour)浓度使用（当倒膜变干时，其因溶剂蒸发而损失其重量的约25X，因 此杀生物剂的最终浓度远高于倒膜）。
[0127] 在渗透实验中，将不同冻融循环的约2 X 2cm的水凝胶样品定位在供体室与受体 室之间的Franz池中。然后用夹钳将该室的两半紧紧固定在一起。受体室填充有去离子水。 将掺入的杀生物剂直接施用至水凝胶表面，或者将含杀生物剂薄膜（6mm直径）切成4片， 然后施用至水凝胶上表面，放置在扩散池的受体室之上。目视确认接触后的溶解。重新组 装室并用石蜡膜封闭供体室的开口。在膜施用的0至25小时的时间段的不同时间处，通过 置换从受体室中提取受体室流体的样品。25小时之后，收集供体室中的所有剩余溶液。使 供体室收集物和水凝胶在Packard液体-闪烁计数器中进行液体闪烁计数，并对所数据应 用淬火曲线（quench-curve)校正。
[0128] 图12示出了实验（a)的结果以评估提高FT循环数目如何影响掺入的杀生物剂通 过水凝胶的渗透。在供体室中将杀生物剂直接施用至已经历1、2或3次FT循环的水凝胶 表面，并搅拌19至22小时，然后在受体室进行取样。图12的结果示出，多次冻融循环使水 凝胶对杀生物剂的渗透减小，但杀菌剂可自由渗透。
[0129] 进行实验以评估取代PVA的不同来源对凝胶渗透的作用。使用PVA(M〇Wiol 28-99, Fluka 10-98和56-98Fluka)样品来制作经1次FT循环聚合的标准12. 3% (重量 /重量）倒膜。这些PVA具有不同程度的聚合，从而提供了可变分子量（125K、61K和195K) 的聚合物。10-98PVA经一次冻融循环不凝胶化，并从进一步的实验中排除。至于在实验 (a)中，含水掺入杀生物 剂是所施用的测试材料，并且允许渗透发生24小时。渗透的测定 (图13)显示出，渗透用28-99和10-98制造的水凝胶的杀生物剂的量无统计学差异（P < 0? 05) 〇
[0130] 然后在初步实验中评估掺入的杀生物剂从施用至水凝胶表面的薄膜中的释放。测 试由Mowiol 28-99组成并且经1个FT循环聚合的水凝胶。在该研宄中，将含掺入杀生物 剂的薄膜施用至水凝胶表面并监测渗透。结果表明，4小时内膜中放射性标记的活性成分为 96. 7±35. 4%从水凝胶渗透。在膜施用25小时后没有测量到（在实验误差内）进一步的 渗透。根据该研宄，确定了水凝胶保留所施用杀生物剂的I. 7± 1. 2%，而供体室保留所施用 杀生物剂的4. 3±3. 4%。
[0131] 实施例5. 3杀牛物剂通讨水凝胶的滲诱-抑制研究
[0132] 使用Kirby-Baue生长抑制（或圆片扩散敏感性测试）来定量抗生素的效力和/ 或测试特别迅速生长的细菌对抗生素的敏感性。
[0133] 由长期培养物（ATCC大肠杆菌25922)制备细菌接种物至标准密度（约IX IO8CFU/ ml，这相当于0. 5McFarland池度）。将接种物施用到具有Muller-Hinton营养琼脂的培养 皿中。
[0134] 如实施例1或3制备可溶解薄膜杀生物剂制备物，但是掺入的杀生物剂以 20, OOOppm的原始倒膜浓度使用（回想到当倒膜变干时，其因溶剂蒸发而损失其重量的约 16至25X，因此杀生物剂的最终浓度比倒膜高得多，但是如由干燥期间的乙酸气味所证明 的，有些通过蒸发而损失）。
[0135] 在一些实验中也使用水凝胶（单次FT循环）的样品，其中将掺入的杀生物剂膜施 用至水凝胶表面并将双层样品施加到培养表面。
[0136] 在感染时，将测试材料施用至琼脂表面。在35°C至37°C的空气中生长16至18小 时后，可看见受抑细菌生长区域的直径并用卡尺进行测量。使用阳性对照试验样品（l〇yg 庆大霉素，BD Sensi-Disc，6mm直径）来确定测定的预期行为。图14示出了来自以下所讨 论实验的板的一个实例。
[0137] 进行实验以制备大肠杆菌25922的冷冻培养物并在过夜生长条件下以生产具有 标准0. 5McFarland密度的接种物。
[0138] 使用可溶解杀生物剂膜作为测试物质进行Kirby-Bauer区域抑制测试。在感 染时，将6mm直径可溶解杀生物剂膜样品（原始的杀生物剂浓度为1000ppm、5000ppm或 20000ppm)轻轻放置在经感染琼脂上，同样处理6mm直径的对照Sensi-Disc。结果示于图 15(A)(平均值土标准差）中。对照区抑制直径与公开质量对照数据19mm至26mm-致。 这项研宄中随杀生物剂负载的提高，剂量响应是显而易见的。
[0139] 还使用在感染时放置在水凝胶（1次FT循环凝胶）顶部的可溶解膜进行 Kirby-Bauer区域抑制测定。结果（图15(B))与图15(A)中的结果一致，并因此表明溶解 膜活性成分有效地渗透出水凝胶。该数据还表明该薄膜的溶解迅速发生。
[0140] 实施例6.含讨酸的普鲁&多糖腊
[0141] 在室温下进行该配制中的所有步骤。量出103. 9ml水并分配到具有1"磁力搅拌 棒的250ml烧杯中。在10RPM下开始搅拌。使烧杯保持用铝箔覆盖以使蒸发最小化。
[0142] 将0.091gA-角叉菜胶缓慢地分散到水中。搅拌不超过30分钟。在进行下一个 步骤之前确认其已完全分散。
[0143] 量出2. 18g普鲁兰多糖并缓慢分配到烧杯中。搅拌不超过15分钟。在减速之前， 可能需要短时间的高速搅拌器以获得与水充分接触的材料。
[0144] 添加146 y 1聚山梨酯80 ;继续搅拌15分钟。这种高粘稠溶液的体积难以用标准 可调节移液器来测量，因此可测量其质量并使用l.〇75g/ml的密度来确定所分配体积。将 I. 17ml 1000 ppm丙酮酸过酸（"PPA"）添加到混合物中并搅拌几分钟。
[0145] 在层流净化罩中，将以下体积倒入多种尺寸的模具中：16.8ml分别倒入4个 6XIOcm的模具中；6.7ml倒入6X4cm的模具中；0.28ml倒入IXIcm的模具中。所有的模 具为I. 5mm株。打开风扇并关灯（贴剂缩水受UV光的不利影响）至少12小时。
[0146] 当贴剂变干时，将其从模具轻轻脱模。有时，必须用镊子将其从硅酮模具中慢慢除 去。
[0147] 应注意，当圆形（直径为1.875英寸）贴剂变干时，其重量为约0. 15g至0. 25g，并 且其开始为约5g。因此，假设在干燥期间没有过酸损失，则过酸浓度升高约20-30倍。
[0148] 可将贴剂包装在无菌锡箔中，边缘处经手工卷曲。这赋予了脆性贴剂材料以一些 机械完整性。将样品贴剂存储在3M Scotchpak MB285热密封的聚酯膜层压板中。切割9 英寸长度（6英寸固定宽度）的膜，纵向折叠并且（使用8" 450W脉冲封袋机）在3个边上 进行脉冲密封，对于每个边缘密封约1/2秒（密封机设定值=7)。插入贴剂并密封开口边 缘。然后，可将该贴剂冷藏保存。
[0149] 本方法适用于由IOOppm至96, OOOppmPPA溶液制备膜。
[0150] 实施例7.存储一年后的讨酸浓度
[0151] 将实施例1中由IOOppm过酸制备的含过酸普鲁兰多糖在存储一年后重构成水溶 液。RQflex反射计（由EMD-Millipore公司出售并开发用于测量过乙酸）读数显示，在称 重误差的边缘和测试前多次处理的情况下过酸浓度为约lOOppm。
[0152] 实施例8.存储一年后讨酸的抗微牛物效力
[0153] 图1示出了根据实施例1的由IOOppm和1000 ppm过酸制备的含过酸的普鲁兰多 糖。图2示出了在血液琼脂板上用新制备的含过酸普鲁兰多糖膜处理MRSA的结果。图16 示出了在血液琼脂板上用存储一年后的膜处理MRSA的结果。如结果所示，膜在存储一年后 仍具有与新制备膜相当的化学活性。
[0154] 实施例9.務除普鲁&多糖
[0155] 图17示出了硼酸捕获树脂的一个实例。用苯基硼酸衍生物例如4-氨基苯基硼酸 对聚合物树脂进行改性。树脂材料不是特异性的并且简单地必须具有允许硼酸类物质共价 连接的表面功能性。同样地，特定的硼酸结构可以变化并且只需要包含硼酸和用于固定在 捕获树脂上的功能成分。固定化方法也不重要并且可根据树脂/硼酸类物质而变化。
[0156] 前述实施方案和实施例旨在仅作为实例。没有特定的实施方案、实施例或者特定 实施方案或实施例的要素应被解释为任何权利要求的关键的、需要的或必要的要素或特 征。可以对所公开的实施方案做出多种改变、修改、替换和其他变化而不偏离由所附权利要 求书所限定的本发明的范围。说明书（包括附图和实施例）被认为是说明性的方式而不是 限制性方式，并且所有这样的修改和替换旨在包括在本发明的范围内。因此，本发明的范围 应由所附权利要求书及其合法等同物来确定，而不是由以上给出的实施例来确定。例如，方 法或过程权利要求中任一项中所记载的步骤可以以任何可行的顺序来执行，并且不限制于 任何实施方案、实施例或权利要求书中所呈现的顺序。
【主权项】
1. 一种伤口处理基质，其包含含有抗微生物组合物的至少一个非水性层，所述抗微生 物组合物包含在非水性介质中的羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂。2. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层是可生物降解的。3. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层是可溶解的。4. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含： 水性层； 其中所述水性层在使用前与所述非水性层隔开； 其中在使用中，所述非水性层暴露于所述水性层，并且所述抗微生物组合物迀移到所 述水性层中。5. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其还包含用于在最初将所述非水性层与所述 水性层隔开的可移除的耐流体屏障层，其中在使用中所述屏障被移除以使所述非水性层与 所述水性层相接触。6. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述抗微生物组合物还包含所述羧酸的 酯。7. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中当与水基流体相接触时，所述抗微生物 组合物从所述非水性层中释放。8. 根据权利要求7所述的伤口处理基质，其中所述水基流体是伤口渗出物。9. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中当与水基流体相接触时，所述非水性层 提供所述抗微生物组合物的控制释放。10. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其中当与水基流体或渗出物相接触时，所述 水性层提供所述抗微生物组合物的控制递送。11. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其中所述水性层是水凝胶。12. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含表面活性剂。13. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含稳定剂。14. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含乳化剂。15. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述过酸是过氧a_酮羧酸。16. 根据权利要求15所述的伤口处理基质，其中所述过氧a-酮羧酸选自：过氧a-酮 基丙酮酸、过氧a-酮基丁酸、过氧a-酮基戊酸或其混合物。17. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含与所述非水性层相邻的不透液性 背衬层。18. 根据权利要求17所述的伤口处理基质，其中所述背衬层是经粘合剂涂覆的并且在 所述非水性层周围提供经粘合剂涂覆的边缘。19. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层还包含聚合物并且所述 过酸与所述聚合物化学键合。20. -种用于处理伤口的方法，其包括提供根据权利要求1所述的伤口处理基质，以及 向所述伤口局部施用所述伤口处理基质。21. -种伤口处理基质，其包含： 包含过酸组合物的至少一个非水性层；和 包含伤口处理剂的至少一个层。22. 根据权利要求21所述的伤口处理基质，其中所述伤口处理剂是（1)止血剂、（2)抗 炎药、（3)镇痛药、（4)血管发生促进剂中的一种或更多种。23. -种伤口处理基质，其包含： 伤口处理剂；和 过酸组合物，其中所述过酸组合物封装在生物相容性结构中。24. 根据权利要求23所述的伤口处理基质，其中所述生物相容性结构是纳米结构、月旨 质体或胶束。25. -种伤口处理基质，其包含： 聚合物；和 与所述聚合物化学键合的过酸。26. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是聚乙烯化合物。27. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是聚氨酯。28. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是树脂或蛋白质。
【专利摘要】开发了用于将过酸化合物并入到伤口施用基质中或伤口施用基质上的方法，所述伤口施用基质例如绷带或敷料以及将有利地影响伤口愈合和帮助消除微生物感染的其他基质。所述过酸化合物包含与伤口愈合在代谢上相关的基础化合物、所述基础化合物(过酸)的氧化形式和适宜的氧化剂(如过氧化氢)。此外，可将具有伤口愈合潜能的另一些赋形剂(例如基础化合物的酯)添加至过酸化合物。过酸-伤口施用基质的组合可通过过酸化合物的经设计时间释放用于多种伤口类型的消毒和愈合。
【IPC分类】A61P31/04, A61P17/02, A61M37/00
【公开号】CN104902954
【申请号】CN201380048369
【发明人】埃德温·D·尼斯, 迈克尔·K·汉德利, 凯文·S·马尔基托, 斯蒂芬·T·弗洛克
【申请人】Chd生物科学公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年8月14日
【公告号】CA2882131A1, EP2885046A1, WO2014028633A1
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月14日提交的美国临时申请N〇.61/683,054、2013年8 月24日提交的美国临时申请No. 61/693, 009和2012年10月18日提交的美国临时申请 No. 61/715, 725的优先权，其全部通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及伤口覆盖物、敷料和绷带，以及浸渍有或贴附于过酸组合物的其他基 质。
【背景技术】
[0004] 根据伤口的严重程度，伤口的增生期和最终成熟从而完成瘢痕组织可耗费数天到 数年。伤口愈合利用了一系列极其复杂的综合生化事件，其涉及细胞间事件和细胞内事件 的受调节的级联反应。细胞水平的生化应答是涉及不同细胞功能（其包括能量产生、结构 蛋白质、伤口愈合生长因子、蛋白酶和微生物移除）之间复杂相互作用的过程。伤口一旦出 现，这些细胞功能中的每一种对于愈合过程都是关键的。如果遇到感染或其他伤口拮抗剂， 则伤口愈合会延迟并且其后续结果可以是致命的。此外，根据患者的身体状况，可产生慢性 伤口，其可能需要几年才能愈合并且导致了很高的发病率和治疗费用。因此，伤口愈合过程 中任何阶段的破坏都可导致并发症并且可形成慢性伤口、长期住院的院内感染风险提高、 残疾和/或死亡。目前，许多伤口愈合的处理方案涉及使用分子刺激物，例如核苷酸、多糖 和/或蛋白质（一般被称为生长因子）和抗氧化剂。这些细胞分子的功能是在伤口中引发 细胞基质形成、血管发生和另一些应答以促进愈合过程。此外，将不同类型的药物施用于伤 口，例如止血药、抗炎药、镇痛药和血管发生药。
[0005] 然而，因为在伤口愈合过程中有许多代谢事件发生，所以一般认为这些常规的伤 口愈合方法均不是全面的有效且安全的伤口愈合解决方案。此外，这些伤口愈合化合物没 有解决感染控制的问题。许多这些常规伤口愈合处理中的一些限制是不能向伤口愈合所涉 及的深处伤口细胞有效地递送这些化合物，无法用消毒剂（sanitizer)和/或抗生素来解 决感染控制的问题，和/或负担得起的处理计划的成本抗辩（cost justification)。
[0006] 今天用于伤口感染的主要治疗包括局部施用抗菌剂（antiseptic)和/或全身和 局部使用抗生素。一般性观点是向伤口局部施用抗生素相对于使用另一些抗菌方法来说 没有优势，并且可通过在伤口中产生具有抗性的极端细菌（sovereign bacterium)而提高 了延迟伤口愈合的风险。用于处理感染的基于银的敷料被广泛用于伤口处理中。这些中 有几种是市售的，例如 Acticoatt?、AquacelsAg?、Contreet?Foam、PolyMem? Silver、UrgOtul? SSD。遗憾的是，这些含银敷料不能杀伤芽孢或生物膜并且需要长时 间暴露，这可导致对患者自身细胞的细胞毒性。细胞毒性作用部分地解释为使用某些局 部银敷料后，临床观察到延迟的伤口愈合延迟或伤口上皮形成的抑制。另一些广泛使用 的消毒剂是氯己定、贝塔定（Betadine，其为多种化合物（包括碘）的混合物）、聚己缩胍 (polyhexanide) (Prontosan?)、过氧化氢等。已知所有这些化合物在广泛使用时对伤 口中和伤口周围的健康细胞都是有毒的。此外，这些抗消毒剂具有潜在的效力限制，并且由 于细胞毒性而可对伤口愈合起反作用。
[0007] 众所周知感染是引发患者伤口愈合并发症和随后的可怕的医学后果的头号变量。 随着耐药脓毒症感染案例的数量提高，迫切地需要可有效地治疗耐药脓毒症感染而对细胞 无细胞毒性并且可在不同基质中施用的组合物。用于处理伤口感染的稍新的做法包括以绷 带或敷料的某种形式递送抗生素药物化合物。伤口愈合的优点包括固体绷带基质能够提供 保护并同时允许氧渗透到伤口中和水分流入伤口中。然而，持续暴露于绷带/敷料与用于 消毒的现有抗生素和抗菌剂的组合导致在患者中产生细胞毒性和过敏反应。因此，最终的 需要是使用组合绷带进行施用，所述组合绷带具有绷带/敷料材料的伤口愈合优点以及既 抗微生物又加速伤口愈合且无细胞毒性的协同添加剂。
[0008] 将过酸化合物制备为水相中的组合物，其中所述过酸化合物与协同氧化剂平衡。 然而，该组合物中存在的过酸化合物易于降解并且随着稀释和长期暴露于水而丧失活性。 这出现了将过酸化合物并入水性绷带/敷料例如凝胶和另一些水性伤口处理基质中的配 制挑战。
[0009] 发明概述
[0010] 开发了用于将过酸化合物并入伤口施用基质中或伤口施用基质上的方法，所述伤 口施用基质例如绷带或敷料以及将有利地影响伤口愈合并帮助消除微生物感染的另一些 基质。过酸化合物包含与伤口愈合在代谢上相关的基础化合物（base compound)、所述基础 化合物（过酸）的氧化形式和适宜的氧化剂如过氧化氢。此外，可将具有伤口愈合潜能的 另一些赋形剂（例如基础化合物的酯）添加至过酸化合物。过酸-伤口施用基质的组合可 通过过酸化合物的经设计时间释放用于多种伤口类型的消毒和愈合。
[0011] 在一个实施方案中，伤口处理基质包含一个含有抗微生物组合物的非水性层，所 述抗微生物组合物包含在非水性介质中的羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂。在另一个实施 方案中，处理伤口的方法包括提供伤口处理基质并将其局部施用至伤口。在另一个实施方 案中，伤口处理基质包含一个含有过酸组合物的非水性层和一个含有伤口处理剂的层。在 另一个实施方案中，伤口处理基质包含伤口处理剂和过酸组合物，其中所述过酸组合物封 装在生物相容性结构中。在另一个实施方案中，伤口处理基质包含聚合物和过酸，其中所述 过酸与所述聚合物化学键合。
【附图说明】
[0012] 图1示出了浸渍有过氧丙酮酸（peroxy pyruvic acid，PPA)化合物的可溶解膜和 没有PPA化合物的对照膜。
[0013] 图2示出了在血液琼脂板上用并入可溶解膜中的PPA化合物处理MRSA。
[0014] 图3示出了包含过酸浸渍膜的水凝胶敷料。
[0015] 图4示出了包含溶解层水凝胶-薄膜组合的伤口贴剂。
[0016] 图5示出了包含速率限制溶解层的伤口贴剂。
[0017] 图6示出了包含可渗透层的伤口贴剂。
[0018] 图7示出了直接施用于伤口的膜溶解。
[0019] 图8示出了具有可移除防渗层的伤口贴剂的横截面视图。
[0020] 图9示出了过酸分子结合在固体支架上用于伤口处理的一个实施方案。
[0021] 图10示出了经历1至7次冻融循环的凝胶的水凝胶溶胀。
[0022] 图11示出了 Franz扩散池。
[0023] 图12示出了水性杀菌剂通过提高冻融循环次数之水凝胶的渗透。
[0024] 图13示出了水性杀菌剂通过不同聚合和1次冻融循环之水凝胶的渗透。
[0025] 图14示出了 Kirby-Bauer生长抑制测试板的一个实例。
[0026] 图15示出了溶解杀菌膜（biocidal film)(图15(A))和覆盖水凝胶的溶解膜（图 15(B))的区域抑制。
[0027] 图16示出了在存储一年后，在血液琼脂板上用并入可溶解膜中的PPA化合物处理 MRSA 0
[0028] 图17示出了用于除去糖残留的经苯基硼酸改性的固相捕获树脂。
[0029] 发明详述
[0030]目前，还没有既具有有效的广谱抗微生物活性又具有有效增强的愈合特性的可用 于处理伤口的足够合适的组合物。具有抗微生物活性并且不易发生微生物抗性的化学实体 是通过氧化剂与羧酸反应合成的过酸。
[0031] 还增强伤口愈合的伤口消毒过酸组合物可通过有机酸与氧化剂的反应来制备，其 中已知反应的产物和氧化剂两者均可增强伤口细胞活性并发出阳性免疫系统应答的信号。
[0032] 在一个实施方案中，将过酸化合物或含过酸化合物的组合物并入到排除水并能够 将组合物递送至伤口的伤口覆盖物、敷料或绷带（统称为伤口覆盖物）中。将该产品施用 于急性伤口和慢性伤口以帮助清创、消毒和伤口愈合。
[0033] 在适宜的施用基质中，过酸的这种组合处理介质将为伤口提供有益的水环境和氧 渗透性并有效地将过酸化合物释放至伤口。
[0034] 在一个实施方案中，将适宜的过酸化合物并入到伤口处理材料的非水组分中，所 述伤口处理材料还具有传统伤口覆盖物的期望特性。一些示例性处理材料将是水凝胶绷带 /敷料、合成纤维绷带、可流动凝胶和不可流动凝胶、海绵、乳膏和糊剂，其使用胶体、脂质 体、胶束、碳纳米结构和聚合物膜配制。所选择的制剂将稳定过酸化合物并维持过酸化合物 的效力和稳定性。
[0035] 过酸伤口处理组合物将与伤口处理材料结合以形成具有重要伤口愈合特性（例 如水分和氧呼吸能力）的伤口施用基质。过酸组合物和适宜伤口施用基质的这种组合将提 供清创、消毒和伤口愈合所需的特性。此外，这种伤口覆盖物（其为过酸组合物/施用基质 组合）在整个伤口愈合和再生过程中将能够不断地释放消毒剂并控制pH。
[0036] 在一个实施方案中，过酸化合物/施用基质通过早期释放过酸化合物而用于对外 伤性伤口进行预防性消毒。之后，施用允许过酸化合物缓慢释放的施用基质用于继续的抗 脓毒症处理。
[0037] 伤口施用材料的形式和用于伤口处理的基质/设计包括天然和合成纤维绷带、 膜、可流动凝胶和不可流动凝胶、海绵、乳膏和糊剂、胶体等。理想的伤口施用移除了过量的 渗出物，保持湿润环境，破坏并防御微生物污染物，允许氧渗透，不引起对健康细胞的损害 并且不诱导变态反应。这些伤口愈合施用可包括或可不包括具有抗微生物性质的有机或无 机化合物和/或生物制剂如结构蛋白和纤维蛋白。非常需要包含不易发生抗生素抗性的优 异抗微生物化合物的伤口施用基质。抗微生物/愈合化合物组合对伤口施用基质（如敷料 和/或绷带）的一个额外的益处是能够通过促愈合/抗微生物的设计时间释放对生物膜进 行消毒并破坏生物膜。
[0038] 一个实施方案提供了随时间向伤口释放过酸组合物的伤口覆盖物。一个实例是包 含过酸的溶解膜，其能够向伤口释放过酸。
[0039] 用于绷带/敷料等的溶解膜层可任选地部分或全部包含水胶体。优选地，水胶体 包括水溶性天然多糖或衍生物，包括果胶及衍生物、瓜尔胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、黄原 胶、结冷胶（gellan)钠盐、藻酸丙二醇酯、淀粉（直链淀粉、支链淀粉）、改性淀粉、羟乙基 淀粉、普鲁兰多糖（pullulan)、羧甲基淀粉、前替胶（gum ghatti)、秋葵胶、刺梧桐树胶、葡 聚糖、糊精和麦芽糖糊精、魔芋、来自芦荟的乙酰吗喃、刺槐豆胶、塔拉胶、榲梓籽胶（quince seed gum)、胡芦巴籽胶、硬葡聚糖（scleroglucan)、阿拉伯胶、车前籽胶、罗望子胶、燕麦 胶、榲梓籽胶、角叉菜胶、硬葡聚糖（scleraglucan)、琥珀酰聚糖、落叶松阿拉伯半乳聚糖、 亚麻籽胶、硫酸软骨素、透明质酸、凝胶多糖（curdlan)、壳聚糖、脱乙酰魔芋和根瘤菌胶。
[0040] 水胶体可以是水溶性的非凝胶多肽或蛋白质，例如明胶、白蛋白、乳蛋白、大豆蛋 白和乳清蛋白。水胶体还可选自合成水胶体，例如聚乙烯-亚胺、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、 低分子量聚丙烯酰胺及其钠盐（卡波姆）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯 醇、普郎尼克（pluronic)、tetronic和另一些嵌段共聚物、羧乙烯基聚合物和胶体二氧化 娃。
[0041] 产生协同性质的合适水胶体或混合物包括天然海藻、天然种子胶、天然植物渗 出物、天然 水果提取物、生物合成胶、明胶、生物合成加工的淀粉或纤维质材料、藻酸类 (alginate)、琼脂胶、瓜尔胶、刺槐豆胶（角豆）、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯胶、茄替胶、大叶 卡雅楝胶（Khaya grandifolia gum)、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯聚糖（阿聚糖）、 黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、海萝聚糖、黄原胶、乙酰素（acetan)、 结冷胶、韦兰胶（welan)、鼠李胶、红藻胶、琥泊酰聚糖、小核菌聚糖（scleroglycan)、裂裥 多糖（schizophyllan)、罗望子胶、凝胶多糖、普鲁兰多糖和葡聚糖。
[0042] 此外，溶解层可包含以下物质中的任意种或全部：乳化剂、增溶剂、润湿剂、调味 剂、增塑剂、活性剂、水溶性惰性填充剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂和稳定剂。向制剂中添加增 塑剂可提高柔性。增塑剂或增塑剂混合物可以是聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、玉米糖 浆、果糖、磺基琥珀酸二辛酯钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油的单乙酸 酯、二乙酸酯或三乙酸酯或者天然胶。优选的增塑剂是甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸酯/ 盐及其组合。增塑剂的量取决于最终应用。
[0043] 天然水溶性聚合物的实例包括植物类聚合物、微生物类聚合物和动物类聚合物。 植物类聚合物可以是阿拉伯胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、瓜尔胶、角豆胶、刺梧桐树胶、角叉菜 胶、果胶、琼脂、榲梓籽或榲梓（Cydonia oblonga)、藻类胶体（如褐藻提取物）、淀粉（如大 米、玉米、马铃薯和小麦）和甘草酸。微生物类聚合物可以是黄原胶、葡聚糖、琥珀葡聚糖和 普鲁兰多糖。动物类聚合物可以是胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶。
[0044] 水溶性聚合物还可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合 欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀 粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖（Ievan)、爱生兰（elsinan)、 胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。
[0045] 膜中使用的成膜剂可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔 胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高 直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、 玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。所述膜可由普鲁 兰多糖形成，其量为膜的约〇. 01重量％至约99重量％，优选约30重量％至约80重量％， 更优选约45重量％至约70重量％，并且甚至更优选膜的约60重量％至约65重量％。
[0046] 半合成的水溶性聚合物的实例包括淀粉类聚合物、纤维素聚合物和藻酸类聚合 物。淀粉类聚合物可以是羧甲基淀粉和甲基羟丙基淀粉。纤维素聚合物可以是甲基纤维 素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素硫酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素和纤维素粉末。藻酸类聚合物可以是藻酸钠和\丙二 醇-藻酸盐/酯。
[0047] 合成的水溶性聚合物的实例包括乙烯基聚合物、聚氧化乙烯类聚合物、丙烯酸聚 合物和阳离子聚合物及聚乙烯亚胺。乙烯基聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚 乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物。聚氧乙烯类聚合物可以是聚乙二醇20, 000、40, 000或 60, 000和聚氧乙烯聚氧丙烯的共聚物。丙烯酸聚合物可以是聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯和 聚丙烯酰胺。
[0048] 增稠剂可包括阿拉伯胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、角豆胶、榲梓籽或榲 梓、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酸钠、藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、CMC、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、刺槐豆胶、瓜尔胶、罗望子胶、 纤维素二烷基二甲基硫酸铵、黄原胶、硅酸铝镁、膨润土、锂蒙脱石Oiectorite)、硅酸铝镁 或硅酸镁铝（beagum)、锂皂石和硅酸酐。优选的增稠剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素等， 其量为约〇至约20重量％，优选约0. 01重量％至约5重量％。
[0049] 优选的表面活性剂包括脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酯， 例如Atmos 300和聚山梨醇酯80。可添加的表面活性剂的量为膜的约0. 5重量％至约15重 量％，优选约1重量％至约5重量％。另一些合适的表面活性剂包括普郎尼克酸（pluronic acid)、十^烷基硫酸纳等。
[0050] 优选的稳定剂包括黄原胶、刺槐豆胶和角叉菜胶，其量为膜的约0至约10重量％， 优选约0.1重量％至约2重量％。另一些合适的稳定剂包括瓜尔胶等。许多天然的小有机 分子显示出分子伴侣样的活性，稳定蛋白质的天然构象。其大多数为糖、多元醇、氨基酸或 甲胺。例如，公知海藻糖和甘油具有使细胞蛋白质稳定和复性的能力。
[0051] 优选的乳化剂包括硬脂酸三乙醇胺、季铵化合物、金合欢胶、明胶、卵磷脂、膨润 土、硅酸镁铝（veegum)等，其量为膜的约0至约5重量％，优选约0. 01重量％至约0. 7重 量％。优选的粘合剂包括淀粉，其量为膜的约0至约10重量％，优选约0. 01重量％至约2 重量％。可需要另外地并入化合物充当防腐剂或缓冲剂。这种材料的一个实例是苯甲酸钠。
[0052] 通过选择溶解层的物理性质，可控制活性物质向组织的递送。例如，溶解层与组织 相接触的尺寸（面积，cm 2)决定了剂量率（mg/小时）和所递送活性物质的总量（mg)。流 量（mg/小时/cm2)是要考虑的重要性质；例如，在临界剂量强度（gm/cm 2)下，特定的活性物 质对组织是有毒的。为了降低局部毒性并提高剂量率，提高溶解层与组织相接触的面积可 以是有益的。
[0053] 较厚的溶解层或与某些赋形剂（例如羟丙基纤维素）配制的抑制溶解的溶解层 可用于控制活性材料从基质中递送的速率。其他赋形剂包括：（1)羧甲基纤维素（CMC)，其 是粘性增稠剂、乳化稳定剂。值得注意的是，其非极性甲基没有为基础纤维素添加任何化 学反应性的溶解度（与甲基纤维素不同）；（2)羟丙基纤维素（HPC)，其是粘度增稠剂、崩解 剂、粘合剂、乳化稳定剂并可溶于高至约45°C的水；（3)甲基纤维素（MC)，其是粘度增稠剂、 崩解剂、粘合剂、乳化稳定剂，在冷水（40_50°C )中溶解并在热时（当为饱和溶液时）因其 沉淀析出而成为凝胶；(4)乙基纤维素（EC)，其是产生用于药物经扩散控制速率限制的半 透膜的无溶剂涂料；（5)羟丙甲纤维素（HPMC)，其是粘度增稠剂、粘合剂、乳化剂、稳定剂， 并且在水溶液中是非离子水溶性假塑性体并在热水中可逆地凝胶化；临界温度与HPMC浓 度和甲氧基的取代度呈负相关；(6)2-羟乙基纤维素（HEC)，其是粘度增稠剂、崩解剂、粘合 剂、乳化稳定剂，其在水溶液中是非离子水溶性假塑性体；（7)瓜尔胶，其是非离子多糖；增 稠剂和稳定剂、崩解剂、乳化剂。硼砂（硼酸钠）或Ca(例如，氯化钙）或可交联以使其凝胶 化；(8)黄原胶，其是多糖；增稠剂和稳定剂；(9)角叉菜胶，其是多糖；凝胶、增稠和稳定。 k-角叉菜胶有时用于药物封装，i-角叉菜胶给出了弹性介质强度凝胶，而1-角叉菜胶是非 胶凝化的；（10)藻酸类（连同藻酸钠和藻酸钙），其是在褐藻细胞壁中分布广泛的阴离子多 糖，在其中其通过结合水形成粘稠胶状物。在经提取形式下其迅速吸收水分；其能够吸收自 身重量200-300倍的水，并且可提高凝胶强度并降低药物释放；（11)聚乙二醇（PEG)，其是 多种分子量的环氧乙烷低聚物，并且作为分散剂、增稠剂、填充剂、润滑剂和增塑剂在制药 工业中普遍存在；以及（12)甘油，其是在许多药物中使用的水溶性粘性液体，主要用于改 善润滑或者作为保湿剂并且用于增强水溶液的粘度。
[0054] 一个实施方案提供了具有至少两层的伤口敷料，其中一层是稳定基质，并且第二 层是药物洗脱基质。另一个实施方案提供了包含过酸组合物的时间释放基质，其能够在一 段时间中向伤口释放组合物，其中时间释放基质可以是但不限于水凝胶或快速溶解膜。
[0055] 另一个实施方案提供了这样的多层系统，其最少包含与溶解膜或向水凝胶释放过 酸组合物的另一些装置组合的水凝胶，其中所述水凝胶组合物调节过酸向伤口释放的速 率。
[0056] 另一个实施方案在非水性基质中维持过酸组合物，并且仅在施用之前或在施用期 间将其暴露于水性成分。一个实施方案提供了水凝胶和溶解膜基质的组合，从而通过耐流 体屏障（fluid resistantbarrier)将溶解膜与水凝胶隔开。在一个实施方案中，耐流体屏 障是可移除的，并且在移除后使得来自水凝胶的水分能够溶解该膜。
[0057] 在一个实施方案中，耐流体屏障是将水凝胶与溶解膜隔开的薄膜。在另一个实施 方案中，伤口贴剂包括储库（reservoir)，其可填充有随压力而进出的水溶液。
[0058] 另一个实施方案提供了这样的系统，其是多层伤口覆盖物，其中仅在施用之前组 装构成该系统的两个或更多个层。例如，过酸组合物可构成溶解膜，其可仅在向伤口施用之 前将其施用至潮湿基质，例如水凝胶。
[0059] -个实施方案提供了这样的系统，通过其使溶解膜基质与药物洗脱介质组合以向 伤口递送过酸组合物。
[0060] 一个实施方案提供了在非水性介质中维持过酸组合物的装置，其包括珠、膜、粉末 或凝胶。非水性介质可以是可溶解的或生物可降解的。在另一个实施方案中，洗脱基质可 以是干燥的并在使用前进行水化。另一个实施方案提供了向伤口递送控制剂量的过酸组合 物。
[0061] -个实施方案提供了并入至少一种溶解组分的药物递送基质，其用于处理受损皮 肤，包括皮肤伤口，通过其邻近伤口或与伤口相接触的层在与由伤口挤压出的流体相接触 后溶解，从而将活性成分释放到伤口中。
[0062] -般而言，过酸是基础有机酸（一般是羧酸）的氧化形式的化合物，所述基础有机 酸与氧化剂（通常是过氧化氢）和水平衡存在，如方案1所示。一种具有优异抗微生物性 质的过酸是过氧a-酮酸（peroxy alpha-keto acid，PKCA)化合物（参见美国专利申请公 开No.2010/0261792)。PKCA化合物一般是由a-酮羧酸、a-酮酸的阴离子、缓冲剂和过 氧化氢构成，是羧酸的氧化形式。例如，过氧丙酮酸（peroxy pyruvate acid，PPA)可与丙 酮酸、乙酸和过乙酸平衡，如方案2所示。过酸可以是另一些羧酸（如柠檬酸、琥珀酸、短链 脂肪酸等）的氧化形式。可认为另一些参与细胞代谢的羧酸（如柠檬酸、琥珀酸、短链脂肪 酸等）可用于生产伤口处理过酸化合物。
[0069] 作为伤口愈合过酸化合物的实例，丙酮酸可以是基础a-酮酸，并且该化合物将 包括丙酮酸的阴离子、过氧化氢和过氧丙酮酸（PPA)。在细胞代谢中代谢地使用丙酮酸以产 生碳水化合物（通过糖异生）、脂肪酸和氨基酸、丙氨酸。此外，阴离子形式的丙酮酸是代 谢用于通过TCA循环实现细胞能量产生的主要分子。过酸化合物的PPA是过氧化氢或次氯 酸盐的氧化类别中的氧化剂。因此，PPA化合物作为抗微生物剂因细菌蛋白质、酶和细胞壁 及膜组分的氧化变性而终止伤口感染。作为羧酸氧化剂的H 2O2与丙酮酸和PPA化合物相平 衡。氧化剂过氧化氢也参与对伤口愈合所必需的代谢信号传导。
[0070] 丙酮酸是所有a_酮酸中最简单的，并且如所提到的，其是形成PPA化合物的基 础。在伤口愈合过程中使用丙酮酸首先发生在1946年以处理烧伤。该处理导致了在后续 的外科手术清创之 前受损细胞的迅速恶化（脱落（slough)/化学清创）。此外，丙酮酸施 用证明了脱落区域内存活细胞的良好生长。该施用是a-酮酸特别是丙酮酸用于伤口愈合 的潜在使用的早期示范。现今，丙酮酸被用于处理痤疮，其是慢性伤口的一种形式。在痤疮 处理中，丙酮酸不仅终止微生物感染，而且充当湿润剂并抑制细胞脱水。众所周知，丙酮酸 参与细胞中所需的关键代谢过程。存在有力的证据表明，丙酮酸阴离子的外部施用是PMN 营养中相关的代谢决定因素，并因此影响粒细胞宿主防御应答的程度和质量。此外，损伤后 数天中，伤口的需氧量超过供给（被称为低氧（hypoxia))。丙酮酸是低氧细胞通过糖酵解 和氧化糖酵解的厌氧途径的主要能量来源，其可在低氧期间丙酮酸减轻DNA损伤中发挥作 用。低氧细胞中的丙酮酸通过乳酸信号传导成为另一些细胞功能的间接代谢贡献者，用于 在伤口愈合中产生胶原沉积和血管发生。最后，丙酮酸和乳酸一起在血管发生因子血管内 皮生长因子（VEGF)的上调中发挥作用。
[0071] 如上所述，在过酸化合物中氧化剂H2O2与丙酮酸相平衡。细胞毒性氧化剂如过氧 化氢在伤口的炎症期由细胞释放并且被称为活性氧簇（Reactive Oxygen Species，R0S)。 当这些活性物质成功终止伤口微生物污染时，则伤口能够闭合并愈合。然而，如果因来自微 生物群落的持续性炎症而使在炎症期释放的ROS在伤口中保持得太久，则这些氧化剂可变 得对健康细胞有毒。在所有的ROS氧化剂中，H 2O2且仅H 202具有足够长的半衰期以积聚在 细胞的培养基中。最近的研宄表明这种现象是有原因的。已证明H 2O2刺激人巨噬细胞释放 出高水平的血管内皮生长因子一一已知的血管发生刺激物。还表明过氧化氢刺激伤口的再 上皮化、嗜中性粒细胞的伤口凝结以及单核细胞粘附到细胞外基质和内皮细胞。此外，过氧 化氢作为信使刺激伤口愈合所需的生长因子，例如血小板衍生生长因子（PDGF)、组织生长 因子（TGF)、表皮生长因子（EGF)。然而，已知连续添加高水平H 2O2以降低微生物感染对细 胞是有毒性的，因此并不推荐。相反地，最近的发现表明，以每克组织几微摩尔浓度存在的 H 2O2的代谢信号传导机制显著地参与伤口愈合并且H2O2被称为伤口愈合的新星。用于伤口 愈合和消毒的过酸化合物中H 2O2的浓度将包含每克组织浓度的最优微摩尔浓度。
[0072] 除了基础有机酸之外，可将氧化的酸和氧化剂、另一些赋形剂添加至过酸化合 物以帮助提高伤口愈合。这些包括不同种类的药物，例如止血药、抗炎药、镇痛药和血管 发生药。止血药的实例包括氨基己酸（aminocparoic acid)和氨甲环酸。抗炎药的实 例是NSAID、类固醇、扑热息痛、前列腺素等。镇痛药的实例是对乙酰氨基酚、吗啡、可待 因、氢可酮、曲马多、阿片样物质（opioid)和水杨酸。血管发生药的实例是血管发生素 (angiogenin)、成纤维细胞生长因子、VEGF、PDGF、胰岛素样生长因子。已表明丙酮酸的乙醋 是抗炎性的并因此可添加至PPA组合物。也可使用在过酸中基础有机酸的另一些酯。
[0073] 并入到伤口施用基质中的过酸化合物提供了用于治疗创伤、烧伤和慢性伤口的治 疗方法。过酸化合物-伤口施用基质的组合提供了无微生物抗性的伤口消毒、清创和增强 的伤口愈合。此外，过酸_伤口施用基质（如敷料和/或绷带）的组合可通过过酸化合物 的经设计时间释放而用于慢性伤口和压力性溃疡（pressure ulcer)中生物膜的消毒和破 坏。
[0074] 在一个实施方案中，可在含过酸的可溶解膜中稳定过酸和含过酸组合物的化学活 性和抗微生物活性。一般地，过酸可浸渍、混悬于或贴附于非水性介质中，并长时间存储，同 时保持化学活性和抗微生物活性。
[0075] 能够稳定过酸和过酸组合物的非水性介质的实例包括膜、粉末、凝胶、网状物、胶 体、脂质体、胶束或碳纳米结构。
[0076] 在一些实施方案中，非水性介质包括来自于植物、微生物或动物的聚合物、微生物 类聚合物和动物类聚合物。来自植物的聚合物可以是阿拉伯胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、瓜尔 胶、角豆树胶、刺梧桐树胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、榲梓籽或榲梓、藻类胶体（如褐藻提取 物）、淀粉（如大米、玉米、马铃薯和小麦）和甘草酸。微生物源聚合物可以是黄原胶、葡聚 糖、琥珀酰聚糖和普鲁兰多糖。来自动物的聚合物可以是胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶。
[0077] 在一些实施方案中，用于膜的成膜剂可选自普鲁兰多糖、羟丙甲纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原 胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚 合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、爱 生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合 物。
[0078] -个实施方案提供了包含复合多糖（例如普鲁兰多糖）以及增塑剂（例如A角 叉菜胶）的可溶解膜。
[0079] 非水性介质可任选地部分地或全部地包含水胶体。在一些实施方案中，水胶体包 括水溶性天然多糖或衍生物，包括果胶及衍生物、瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、结 冷胶钠盐、藻酸丙二醇酯、淀粉（直链淀粉、支链淀粉）、改性淀粉、羟乙基淀粉、普鲁兰多 糖、羧甲基淀粉、茄替胶、秋葵胶、刺梧桐树胶、葡聚糖、糊精和麦芽糖糊精、魔芋、来自芦荟 的乙酰吗喃、刺槐豆胶、塔拉胶、榲梓籽胶、胡芦巴籽胶、硬葡聚糖、阿拉伯胶、车前籽胶、罗 望子胶、燕麦胶、榲梓籽胶、角叉菜胶、核盘菌多糖、琥珀酰聚糖、落叶松阿拉伯半乳聚糖、亚 麻籽胶、硫酸软骨素、透明质酸、凝胶多糖、壳聚糖、脱乙酰魔芋和根瘤菌胶。
[0080] 非水性过酸组合物可在室温下或在冰箱中（优选在不透光容器中）存储，因为该 材料在光（尤其是紫外光）存在下可光降解。非水性过酸组合物在长时间后是稳定的。长 期存储稳定性是指非水性过酸组合物在较长时间（例如12个月）中仍保留其化学活性。在 一个实施方案中，该组合物提供了表现出异常良好的存储稳定性的非水过酸，其在至少12 个月中保留了至少60%的初始过酸浓度。
[0081] 过酸组合物在商业和消费类应用中具有广泛的适用性，作为消毒剂、灭菌剂、杀生 物剂或抗微生物剂。商业或工业应用包括食品加工、饮料、制药和医疗业、工业废水，以及在 纺织品、纸浆和造纸业中用作漂白剂。消费类应用包括洗衣和漂白用途。
[0082] 在一些实施方案中，期望仅在施用过酸之前或期间移除膜聚合物。聚合物在与流 体接触后溶解，从而释放过酸。在一个实施方案中，聚合物可在施用过酸之前或期间通过硼 酸从过酸中分离出来。
[0083] 作为碳水化合物类聚合物，普鲁兰多糖可通过硼酸改性树脂从溶液中移除。为了 创建碳水化合物移除系统，首先将捕获树脂用硼酸进行改性。在基础化学中从二氧化硅到 有机聚合物的很多种树脂都是合适的。固定化化学也并不是特异性的，而是看应允许连接 硼酸类分子而不改变硼酸功能。在一个实施方案中，将Toyopearl AF-Carboxy-650树脂粒 子用作树脂，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC)用作交联剂，并且4-氨基苯 基硼酸用作捕获剂。可在水基合成方案中将这三种试剂混合在一起以得到硼酸改性树脂。
[0084] 树脂经改性后，可将其包装成柱状形式，在其中使包含碳水化合物的样品穿过树 脂后被分配。在一个实施方案中，将一个小柱体装载在含该树脂的管末端上。随着液体穿 过柱体，碳水化合物会与硼酸反应并变得固定化。剩余溶液流经该管的其余部分以实现分 配。
[0085] 在一个实施方案中，稳定组合物包含含有羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂的非水 性介质。在另一个实施方案中，组合物包含可溶解聚合物和羧酸、所述羧酸的过酸和浸渍在 所述可溶解聚合物中的氧化剂。在另一个实施方案中，稳定过酸化合物的方法包括在水溶 液中使过酸化合物与可溶解聚合物混合以及干燥该混合物以制备含过酸的组合物。
[0086] 在另一个实施方案中，用于对硬表面或多孔表面、织物或医疗器械进行灭菌、消毒 或清洁的方法包括溶解包含含有羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂之非水性介质的组合物， 使非水性介质与过酸分离，以及在表面、织物或医疗器械上施用过酸。在另一个实施方案 中，将过酸施用在表面、织物或医疗器械上而无需与非水性介质分离。
[0087] 如图1所示，可将过酸并入固相基质中并维持稳定性。附图中所示的这种大块膜 材料（bulk film material)可容易地配置在敷料或纱布层之间并保护其在绷带中免受湿 气影响。如图1所示，将IOOppm和lOOOppmPPA化合物配制到固相基质中。为了测试并入 的PPA化合物的效力和稳定性，从经PPA处理的基质中切出6毫米圆片并将其放置到经耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)划线 的血液琼脂板上。还制备了不含PPA化合物的对照膜基质圆片。该方法模拟了公知的最小 抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC)测试。将血液琼脂板在最佳温度下 孵育过夜，然后观察微生物杀伤。
[0088] 如图2所示，用图1中所示的包含IOOppm和1000 ppm PPA化合物的固相基质圆片 处理血液琼脂板。观察细菌杀伤圆圈的直径。对照膜圆片为1000 ppm圆片的生长直径。将 该圆片放置在血液琼脂板上并由来自琼脂的水分溶解，从而允许PPA化合物从膜上迀移出 来。MRSA杀伤与盘中的PPA浓度成比例。因此，1000 ppm比率之ppm浓度的杀伤圆直径大 于IOOppm浓度的圆直径（以毫米为单位）。计算证明，除以该膜重量的成比例直径与预期 浓度相一致。
[0089] 如图3所示，包含过酸的大块膜材料可作为层并入水凝胶中。一个实施方案提供 了具有经浸渍过酸膜（impregnated peracid film，PIF)材料作为敷料层一部分的水凝胶 敷料。该PIF材料可通过另一个膜来保护，所述另一个膜被医护人员拉出，然后伤口 /水凝 胶水分会溶解PIF材料并将过酸化合物释放到伤口中。
[0090] 图4示出了伤口处理基质400的一个实施方案。在该实施方案中，将活性材料并 入赋形剂中形成可溶解层410 ;该层410可以是固体或半固体的。层410可与水凝胶420 紧密接触，所有的这些都通过粘合剂背衬或覆盖物430来保护。水凝胶用来溶解层410并 允许活性成分从410通过420渗透到皮肤440中。其还用来保持其所施用伤口的湿度，并 且用来配合伤口的不规则轮廓。根据可溶解层410和水凝胶420的配方，可有利地改变层 410的溶解和/或410中活性成分通过420向皮肤450上伤口中的渗透。
[0091] 如图5所示，在另一个实施方案中，在可溶解层520与水凝胶530之间定位有补充 的限速膜（addition rate-limiting-membrane) 510。该膜510可例如为另一种水凝胶或薄 的干燥多孔结构，例如实验室滤纸，（例如，由纤维素、碳或石英纤维组成）或半透膜（有时 由硝基纤维素、径迹蚀刻聚酯或聚碳酸酯、纤维素酯、聚四氟乙烯、聚酰亚胺、聚砜、尼龙、聚 醚砜、聚丙烯、氧化铝或陶瓷构成）。这些材料中的许多可被制备成疏水或亲水性的，这也将 影响活性成分的渗透（并潜在地影响保留）。
[0092] 如图6所示，在另一个实施方案中，存在溶解层610和干的柔性可渗透层620,所述 层620由例如薄可渗透膜（如纤维素或水胶体）构成。渗透膜薄到足以占据伤口的不规则 几何形状，并且在这种情况下将允许间质液渗透并将渗出到溶解层610中，从而释放将渗 透至伤口的活性成分。
[0093] 图7示出了溶解结构700的一个实施方案。在该 实施方案中，可将活性成分 710 (为干燥形式并因此是稳定的）引入到溶剂例如水中，由此可溶解膜720使得活性成分 能够溶解到水中。为活性成分提供稳定环境的该溶解结构700容易进行操作和运输。
[0094] 图8示出了包装布置的一个实施方案，由此使湿润水凝胶820与溶解层810隔开 直到准备好向患者施用。在那个时候，卫生保健提供者通过移除定位在层之间以防止水分 移动至溶解层中的不透层830而使水凝胶820与可溶解层810紧密接触。作为替代地，伤 口基质的各部件可分开包装，并在向患者施用之前移除。然后可用剪刀将各部件剪成符合 伤口或患者解剖结构的形状，然后按顺序施用并用封闭或可渗透敷料覆盖。
[0095] 图9示出了固相合成的一个实施方案，其中过酸分子结合在固体支架例如树脂、 PVA、聚氨酯、蛋白质等上。这些可在反应物溶液中逐步地合成。与完全在液体状态下发生 的正常合成相比，更容易从产物中移除过量的反应物或副产物。结构单元上的一种反应性 基团可与支架上的一种反应性基团反应以将结构单元与支架化学键合起来。在该方法中， 在必要时可保护除旨在进行键合反应的两种反应性基团之外的反应性官能团。例如，该方 法可用于在固体支架上合成PPA。
[0096] 在一个实施方案中，固相PPA通过将具有官能团（即羟基）的固体支架（例如PVA 或聚氨酯）与丙酮酸衍生物（例如乙二酸，其一个羧酸经保护基团掩蔽且稍后可被剪切） 组合起来来合成。将固体支架添加到具有经部分保护的乙二酸的有机溶液中。在适宜条件 下，通过形成例如酯接头而使乙二酸与固体支架官能团偶联。然后对具有偶联乙二酸的固 体支架进行化学处理以从羧酸中切除保护基。然后对所得结合酸进行化学处理来产生与固 体支架结合的过氧酸。与支架偶联的可以是碳分子、氧分子等。之后，该支架可被用作伤口 消毒剂。
[0097] 如图16所示，含PPA的膜在存储一年后仍具有与新造膜相当的化学活性。
[0098] 如图17所示，聚合物树脂可用苯基硼酸衍生物进行改性以分离PPA与普鲁兰多 糖。 实施例
[0099] 实施例L溶解薄腊制剂
[0100] 在一个实施方案中，膜在与流体（如来自基质如水凝胶）的水或从处理部位中释 放的流体接触后溶解。
[0101] 所述膜可由可溶解水胶体如普鲁兰多糖构成。该膜可包括一个或更多个层，其中 任何一层可进一步包含乳化剂、增溶剂、润湿剂、调味剂、增塑剂、活性剂、水溶性惰性填充 剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、稳定剂或其组合。
[0102] 用于可溶解层的配方可包含：（1)快速溶解的膜成分如普鲁兰多糖，一般为10% 至95%重量％，（2)用于柔性的增塑剂，如A角叉菜胶，一般为0.05%至35%重量％，（3) 溶解调节剂（例如羟甲基纤维素），一般为〇. 1%至10%，以及（4)表面活性剂，用于分散， 例如0. 001%至0. 1%的聚山梨醇酯A。使初始制备物在去离子水中混合并浇铸。根据浇铸 方法和干燥程度，最终的残留水含量一般为1 %至4%。
[0103] 通常在基质上施用闭塞膜（具有粘合剂衬背的镀铝聚酯薄膜（Mylar))或半渗透 膜（如 3M Tegaderm)。
[0104] 有效的杀生物剂基质配方的一个实例是：可溶解层由（重量/重量）2.09%普鲁 兰多糖、0. 087% A-角叉菜胶、〇. 14%聚山梨醇酯A和160ml去离子水构成。添加9%的杀 生物剂以使得在液体杀生物剂基质中的浓度为IOOppm至10, OOOppm。干燥基质中的最终杀 生物剂浓度可比干燥之前液体基质中的浓度高约44倍。
[0105] 在特氟龙（Teflon)板上或可释放膜例如娃橡胶上饶铸液体膜材料，使其在无菌 组织培养罩中干燥4至24小时。膜的厚度是由组成来决定并且还受最终水分含量的影响， 而最终水分含量进一步受降低程度影响。厚度可有很大变化，但可例如为约20微米至200 微米。
[0106] 实施例2. 7k凝胶-可溶解腊多层组合物
[0107] 通过以下方法制备PVA水凝胶层：将10% PVA(重量/重量）混合并在95°C加热， 使其冷却，然后倒在具有特氟龙层垫（约2. 5mm)的玻璃板上以形成13 X 13X0. 25cm的尺 寸。将另一玻璃板放置在顶部并用芯纸（medium paper)装订夹将两个板夹在一起。然后 将整个组建体包在非粘性铝箔中并经受一次冻融循环。在一个实施方案中，聚合物溶液冷 冻和解冻的反复循环导致了彼此接近的固体排斥强迫聚合物单元（可能通过范德华引力 并可能通过离子键合），从而导致固体水凝胶的生成。优选地，使该聚合物在低于_20°C下 冷冻10至20小时，其中循环的冻融导致结合更紧，进而使得可改变孔尺寸以便控制材料从 水凝胶中溶解的速率或通过水凝胶的渗透速率。
[0108] 实施例3.制各讯谏溶解薄腊
[0109] 用于可溶解层的配方可包含：（1)快速溶解的膜成分如普鲁兰多糖，一般为10% 至95%重量％，（2)用于柔性的增塑剂如0-角叉菜胶，一般为0.05%至35%重量％，（3) 溶解调节剂（例如羟甲基纤维素），一般为〇. 1%至10%，以及（4)表面活性剂，用于分散， 例如为0. 001 %至0. 1 %的聚山梨醇酯A。将初始制备物在去离子水与期望浓度（IOOppm至 1000 Oppm)的过酸组合物混合并浇铸。根据浇铸方法和干燥程度，最终的残留水含量一般为 1%至 4%〇
[0110] 通常在基质上施加闭塞膜一一具有粘合剂衬背的镀铝聚酯薄膜。
[0111] 可仅在向伤口部位施用之前或施用时组装这两种组分，由此将干膜施用到与伤口 相接触的水凝胶顶部。
[0112] 作为替代地，闭塞膜可施用在水凝胶与干膜层之间，使得所述层或层的一部分是 可移除的。在一个实施方案中，干膜被保持为免受潮湿水凝胶影响的干燥组分。当移除闭 塞层时，水溶液渗透并溶解该膜，从而使过酸组合物流入水凝胶和伤口中。
[0113] 实施例4.以不同谏率涕送杀牛物剂
[0114] 杀生物剂在崩解和溶解后便从溶解层释放出来。该膜被溶解或崩解的速率提供了 调节过酸组合物进入伤口覆盖物基质（其可以是水凝胶）的速率的附加方式。
[0115] 通过改变膜厚度t或通过改变膜配方来影响崩解和溶解时间。例如，在实验中通 过以0. 125%重量/重量的浓度将羟丙甲纤维素（HPMC ;化妆品增稠剂和乳化剂）或羟甲 基纤维素（HMC)添加到配方中，溶解层的溶解时间（在水中）为0. 5分钟（t = 30 ym)至 23. 5 分钟（t = 120 ym)。
[0116] 在另一个体外溶解研宄中，从样品基质中间切出一片IOXlOmm的溶解层基质，称 重并测量平均厚度。然后将每个样品浸入200ml去离子水和0. 0005%聚山梨醇酯-80的 烧杯中，调节至pH = 5. 0 (与角质层一样），保持于37°C的恒定温度下并以~200rpm搅拌。 在基质浸入后的不同时间（5、10、15、20、30、45和60分钟）时，取出Iml水样品并在台盼蓝 染料吸光度的峰值下通过分光光度测试光学吸光度。计算吸收峰的面积并与在基质中混合 的染料总量进行比较。对于不同溶解层厚度和HPMC或HPC的浓度，这些溶解时间（定义为 从样品基质中释放85%染料的时间）不同。基本上，基质越厚，溶解花费的时间越长，并且 基质中的HPMC或HPC越多，溶解花费的时间越长。此外，可通过层压溶解层基质的两个不 同层来制备双相基质，使得首先与烧蚀皮肤接触的层以有利于快速递送杀生物剂和快速微 生物杀伤的速率溶解，然后第二层与皮肤相接触并以较慢的速度递送杀生物剂以增强长期 伤口愈合。
[0117] 实施例5.测宙来自含杀牛物剂腊的释放动力学和通讨水凝胶基质的滲诱
[0118] 实施例5. 1制各7k凝胶
[0119] 将去离子水中聚乙烯基醇 28-99 (Sigma Aldrich Mowial 28-99, MW 约 145000， 99. 0-99. 8水解）的12. 3% (重量/体积）悬液在压力下在约115°C下加热30分钟，在玻 璃板之间浇铸并经历一次或更多次冻融（freeze-thaw，FT)循环。从凝胶中切割水凝胶样 品，用吸水纸吸干，称重并干燥长达41小时。
[0120] 为了确定溶胀％，将样品放置在大量去离子水中，并使其孵育长达7小时，接着吸 干水并进行重量测定。
[0121] 评估经历1至7次FT循环的水凝胶的溶胀和可视特点。结果绘于图10中。水凝 胶在干燥的前15小时中损失了其初始重量的86. 5±0. 2% (平均值土标准偏差）。在实 验误差内，在接下来的26小时中没有进一步损失重量。图10中的数据示出经历单次FT循 环的凝胶实现了最大溶胀。这些凝胶也是相对非刚性的。水凝胶一般随着FT循环提高而 变得更具刚性，但没有显示出溶胀的可评估下降。
[0122] 这些凝胶基本上通过固体排斥过程形成。水凝胶通过氢键和范德华力非共价地结 合在一起，并且可出现一些离子键。因此，凝胶被认为是可逆的"物理"凝胶（与化学凝胶 相反）并且在暴露于剪切力时可被破坏。这些凝胶的一个显著优点是没有化学改性剂，因 此提供了（通常）高生物相容性的水凝胶。
[0123] 实施例5. 2杀牛物剂通讨水凝胶的滲诱-扩散研究
[0124] Franz扩散池（图11)用于研宄通过生物组织的药物渗透。该池由玻璃制成并且 在实验期间被定位在加热的搅拌块中，使得受体室（receptor chamber)的温度可保持在皮 肤温度（34°C )。受体室填充有盐水（并且可添加非离子表面活性剂）并以600RPM连续搅 拌；校准温度和搅拌速度。
[0125] 对于渗透研宄，向杀生物剂（F100212E，来自10. 8. 12的5. 3%PPA)中掺入14C-丙 酮酸（14C丙酮酸钠盐，50yCi，在碳-1上标记）钠盐并施用至水凝胶。
[0126] 如实施例1制备可溶解薄膜杀生物剂制备物，但掺入的杀生物剂以20, OOOppm的 原始倒膜（film-pour)浓度使用（当倒膜变干时，其因溶剂蒸发而损失其重量的约25X，因 此杀生物剂的最终浓度远高于倒膜）。
[0127] 在渗透实验中，将不同冻融循环的约2 X 2cm的水凝胶样品定位在供体室与受体 室之间的Franz池中。然后用夹钳将该室的两半紧紧固定在一起。受体室填充有去离子水。 将掺入的杀生物剂直接施用至水凝胶表面，或者将含杀生物剂薄膜（6mm直径）切成4片， 然后施用至水凝胶上表面，放置在扩散池的受体室之上。目视确认接触后的溶解。重新组 装室并用石蜡膜封闭供体室的开口。在膜施用的0至25小时的时间段的不同时间处，通过 置换从受体室中提取受体室流体的样品。25小时之后，收集供体室中的所有剩余溶液。使 供体室收集物和水凝胶在Packard液体-闪烁计数器中进行液体闪烁计数，并对所数据应 用淬火曲线（quench-curve)校正。
[0128] 图12示出了实验（a)的结果以评估提高FT循环数目如何影响掺入的杀生物剂通 过水凝胶的渗透。在供体室中将杀生物剂直接施用至已经历1、2或3次FT循环的水凝胶 表面，并搅拌19至22小时，然后在受体室进行取样。图12的结果示出，多次冻融循环使水 凝胶对杀生物剂的渗透减小，但杀菌剂可自由渗透。
[0129] 进行实验以评估取代PVA的不同来源对凝胶渗透的作用。使用PVA(M〇Wiol 28-99, Fluka 10-98和56-98Fluka)样品来制作经1次FT循环聚合的标准12. 3% (重量 /重量）倒膜。这些PVA具有不同程度的聚合，从而提供了可变分子量（125K、61K和195K) 的聚合物。10-98PVA经一次冻融循环不凝胶化，并从进一步的实验中排除。至于在实验 (a)中，含水掺入杀生物 剂是所施用的测试材料，并且允许渗透发生24小时。渗透的测定 (图13)显示出，渗透用28-99和10-98制造的水凝胶的杀生物剂的量无统计学差异（P < 0? 05) 〇
[0130] 然后在初步实验中评估掺入的杀生物剂从施用至水凝胶表面的薄膜中的释放。测 试由Mowiol 28-99组成并且经1个FT循环聚合的水凝胶。在该研宄中，将含掺入杀生物 剂的薄膜施用至水凝胶表面并监测渗透。结果表明，4小时内膜中放射性标记的活性成分为 96. 7±35. 4%从水凝胶渗透。在膜施用25小时后没有测量到（在实验误差内）进一步的 渗透。根据该研宄，确定了水凝胶保留所施用杀生物剂的I. 7± 1. 2%，而供体室保留所施用 杀生物剂的4. 3±3. 4%。
[0131] 实施例5. 3杀牛物剂通讨水凝胶的滲诱-抑制研究
[0132] 使用Kirby-Baue生长抑制（或圆片扩散敏感性测试）来定量抗生素的效力和/ 或测试特别迅速生长的细菌对抗生素的敏感性。
[0133] 由长期培养物（ATCC大肠杆菌25922)制备细菌接种物至标准密度（约IX IO8CFU/ ml，这相当于0. 5McFarland池度）。将接种物施用到具有Muller-Hinton营养琼脂的培养 皿中。
[0134] 如实施例1或3制备可溶解薄膜杀生物剂制备物，但是掺入的杀生物剂以 20, OOOppm的原始倒膜浓度使用（回想到当倒膜变干时，其因溶剂蒸发而损失其重量的约 16至25X，因此杀生物剂的最终浓度比倒膜高得多，但是如由干燥期间的乙酸气味所证明 的，有些通过蒸发而损失）。
[0135] 在一些实验中也使用水凝胶（单次FT循环）的样品，其中将掺入的杀生物剂膜施 用至水凝胶表面并将双层样品施加到培养表面。
[0136] 在感染时，将测试材料施用至琼脂表面。在35°C至37°C的空气中生长16至18小 时后，可看见受抑细菌生长区域的直径并用卡尺进行测量。使用阳性对照试验样品（l〇yg 庆大霉素，BD Sensi-Disc，6mm直径）来确定测定的预期行为。图14示出了来自以下所讨 论实验的板的一个实例。
[0137] 进行实验以制备大肠杆菌25922的冷冻培养物并在过夜生长条件下以生产具有 标准0. 5McFarland密度的接种物。
[0138] 使用可溶解杀生物剂膜作为测试物质进行Kirby-Bauer区域抑制测试。在感 染时，将6mm直径可溶解杀生物剂膜样品（原始的杀生物剂浓度为1000ppm、5000ppm或 20000ppm)轻轻放置在经感染琼脂上，同样处理6mm直径的对照Sensi-Disc。结果示于图 15(A)(平均值土标准差）中。对照区抑制直径与公开质量对照数据19mm至26mm-致。 这项研宄中随杀生物剂负载的提高，剂量响应是显而易见的。
[0139] 还使用在感染时放置在水凝胶（1次FT循环凝胶）顶部的可溶解膜进行 Kirby-Bauer区域抑制测定。结果（图15(B))与图15(A)中的结果一致，并因此表明溶解 膜活性成分有效地渗透出水凝胶。该数据还表明该薄膜的溶解迅速发生。
[0140] 实施例6.含讨酸的普鲁&多糖腊
[0141] 在室温下进行该配制中的所有步骤。量出103. 9ml水并分配到具有1"磁力搅拌 棒的250ml烧杯中。在10RPM下开始搅拌。使烧杯保持用铝箔覆盖以使蒸发最小化。
[0142] 将0.091gA-角叉菜胶缓慢地分散到水中。搅拌不超过30分钟。在进行下一个 步骤之前确认其已完全分散。
[0143] 量出2. 18g普鲁兰多糖并缓慢分配到烧杯中。搅拌不超过15分钟。在减速之前， 可能需要短时间的高速搅拌器以获得与水充分接触的材料。
[0144] 添加146 y 1聚山梨酯80 ;继续搅拌15分钟。这种高粘稠溶液的体积难以用标准 可调节移液器来测量，因此可测量其质量并使用l.〇75g/ml的密度来确定所分配体积。将 I. 17ml 1000 ppm丙酮酸过酸（"PPA"）添加到混合物中并搅拌几分钟。
[0145] 在层流净化罩中，将以下体积倒入多种尺寸的模具中：16.8ml分别倒入4个 6XIOcm的模具中；6.7ml倒入6X4cm的模具中；0.28ml倒入IXIcm的模具中。所有的模 具为I. 5mm株。打开风扇并关灯（贴剂缩水受UV光的不利影响）至少12小时。
[0146] 当贴剂变干时，将其从模具轻轻脱模。有时，必须用镊子将其从硅酮模具中慢慢除 去。
[0147] 应注意，当圆形（直径为1.875英寸）贴剂变干时，其重量为约0. 15g至0. 25g，并 且其开始为约5g。因此，假设在干燥期间没有过酸损失，则过酸浓度升高约20-30倍。
[0148] 可将贴剂包装在无菌锡箔中，边缘处经手工卷曲。这赋予了脆性贴剂材料以一些 机械完整性。将样品贴剂存储在3M Scotchpak MB285热密封的聚酯膜层压板中。切割9 英寸长度（6英寸固定宽度）的膜，纵向折叠并且（使用8" 450W脉冲封袋机）在3个边上 进行脉冲密封，对于每个边缘密封约1/2秒（密封机设定值=7)。插入贴剂并密封开口边 缘。然后，可将该贴剂冷藏保存。
[0149] 本方法适用于由IOOppm至96, OOOppmPPA溶液制备膜。
[0150] 实施例7.存储一年后的讨酸浓度
[0151] 将实施例1中由IOOppm过酸制备的含过酸普鲁兰多糖在存储一年后重构成水溶 液。RQflex反射计（由EMD-Millipore公司出售并开发用于测量过乙酸）读数显示，在称 重误差的边缘和测试前多次处理的情况下过酸浓度为约lOOppm。
[0152] 实施例8.存储一年后讨酸的抗微牛物效力
[0153] 图1示出了根据实施例1的由IOOppm和1000 ppm过酸制备的含过酸的普鲁兰多 糖。图2示出了在血液琼脂板上用新制备的含过酸普鲁兰多糖膜处理MRSA的结果。图16 示出了在血液琼脂板上用存储一年后的膜处理MRSA的结果。如结果所示，膜在存储一年后 仍具有与新制备膜相当的化学活性。
[0154] 实施例9.務除普鲁&多糖
[0155] 图17示出了硼酸捕获树脂的一个实例。用苯基硼酸衍生物例如4-氨基苯基硼酸 对聚合物树脂进行改性。树脂材料不是特异性的并且简单地必须具有允许硼酸类物质共价 连接的表面功能性。同样地，特定的硼酸结构可以变化并且只需要包含硼酸和用于固定在 捕获树脂上的功能成分。固定化方法也不重要并且可根据树脂/硼酸类物质而变化。
[0156] 前述实施方案和实施例旨在仅作为实例。没有特定的实施方案、实施例或者特定 实施方案或实施例的要素应被解释为任何权利要求的关键的、需要的或必要的要素或特 征。可以对所公开的实施方案做出多种改变、修改、替换和其他变化而不偏离由所附权利要 求书所限定的本发明的范围。说明书（包括附图和实施例）被认为是说明性的方式而不是 限制性方式，并且所有这样的修改和替换旨在包括在本发明的范围内。因此，本发明的范围 应由所附权利要求书及其合法等同物来确定，而不是由以上给出的实施例来确定。例如，方 法或过程权利要求中任一项中所记载的步骤可以以任何可行的顺序来执行，并且不限制于 任何实施方案、实施例或权利要求书中所呈现的顺序。
【主权项】
1. 一种伤口处理基质，其包含含有抗微生物组合物的至少一个非水性层，所述抗微生 物组合物包含在非水性介质中的羧酸、所述羧酸的过酸和氧化剂。2. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层是可生物降解的。3. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层是可溶解的。4. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含： 水性层； 其中所述水性层在使用前与所述非水性层隔开； 其中在使用中，所述非水性层暴露于所述水性层，并且所述抗微生物组合物迀移到所 述水性层中。5. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其还包含用于在最初将所述非水性层与所述 水性层隔开的可移除的耐流体屏障层，其中在使用中所述屏障被移除以使所述非水性层与 所述水性层相接触。6. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述抗微生物组合物还包含所述羧酸的 酯。7. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中当与水基流体相接触时，所述抗微生物 组合物从所述非水性层中释放。8. 根据权利要求7所述的伤口处理基质，其中所述水基流体是伤口渗出物。9. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中当与水基流体相接触时，所述非水性层 提供所述抗微生物组合物的控制释放。10. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其中当与水基流体或渗出物相接触时，所述 水性层提供所述抗微生物组合物的控制递送。11. 根据权利要求4所述的伤口处理基质，其中所述水性层是水凝胶。12. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含表面活性剂。13. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含稳定剂。14. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含乳化剂。15. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述过酸是过氧a_酮羧酸。16. 根据权利要求15所述的伤口处理基质，其中所述过氧a-酮羧酸选自：过氧a-酮 基丙酮酸、过氧a-酮基丁酸、过氧a-酮基戊酸或其混合物。17. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其还包含与所述非水性层相邻的不透液性 背衬层。18. 根据权利要求17所述的伤口处理基质，其中所述背衬层是经粘合剂涂覆的并且在 所述非水性层周围提供经粘合剂涂覆的边缘。19. 根据权利要求1所述的伤口处理基质，其中所述非水性层还包含聚合物并且所述 过酸与所述聚合物化学键合。20. -种用于处理伤口的方法，其包括提供根据权利要求1所述的伤口处理基质，以及 向所述伤口局部施用所述伤口处理基质。21. -种伤口处理基质，其包含： 包含过酸组合物的至少一个非水性层；和 包含伤口处理剂的至少一个层。22. 根据权利要求21所述的伤口处理基质，其中所述伤口处理剂是（1)止血剂、（2)抗 炎药、（3)镇痛药、（4)血管发生促进剂中的一种或更多种。23. -种伤口处理基质，其包含： 伤口处理剂；和 过酸组合物，其中所述过酸组合物封装在生物相容性结构中。24. 根据权利要求23所述的伤口处理基质，其中所述生物相容性结构是纳米结构、月旨 质体或胶束。25. -种伤口处理基质，其包含： 聚合物；和 与所述聚合物化学键合的过酸。26. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是聚乙烯化合物。27. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是聚氨酯。28. 根据权利要求25所述的伤口处理基质，其中所述聚合物是树脂或蛋白质。
【专利摘要】开发了用于将过酸化合物并入到伤口施用基质中或伤口施用基质上的方法，所述伤口施用基质例如绷带或敷料以及将有利地影响伤口愈合和帮助消除微生物感染的其他基质。所述过酸化合物包含与伤口愈合在代谢上相关的基础化合物、所述基础化合物(过酸)的氧化形式和适宜的氧化剂(如过氧化氢)。此外，可将具有伤口愈合潜能的另一些赋形剂(例如基础化合物的酯)添加至过酸化合物。过酸-伤口施用基质的组合可通过过酸化合物的经设计时间释放用于多种伤口类型的消毒和愈合。
【IPC分类】A61P31/04, A61P17/02, A61M37/00
【公开号】CN104902954
【申请号】CN201380048369
【发明人】埃德温·D·尼斯, 迈克尔·K·汉德利, 凯文·S·马尔基托, 斯蒂芬·T·弗洛克
【申请人】Chd生物科学公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年8月14日
【公告号】CA2882131A1, EP2885046A1, WO2014028633A1
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