用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定的制作方法
用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定的制作方法
【专利说明】用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定
[0001] 本申请要求2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879004和2012年9月 27日提交的美国临时申请号61/706695的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0002] 在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完 整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。引用的文件和出版物以及在参考部分中的公 开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明日期之前的现有技术的状 O
【背景技术】
[0003] 亨廷顿氏病（HD)是一种中枢神经系统（CNS)的遗传疾病，其特征在于舞蹈病和 渐进性认知功能退化。HD的症状和迹象隐袭发生，起始于约35-50岁，但可在成年期前显 露。痴呆或精神障碍（例如抑郁症、冷漠、易怒、快感缺乏、反社会行为、充分发展的双极性 或分裂样精神障碍）可以在运动障碍疾病之前或与其同时发展。HD的症状还包括运动异 常，如肌阵挛性抽搐或肢体不规则运动、步态摇晃、面部怪相、共济失调和无力维持运动行 为（运动保持困难）如舌头伸出。随着病情的发展，行走和吞咽变得更加困难，痴呆变得更 加严重。大多数HD患者最终需要机构化（institutionalization)，通常在症状开始13-15 年后出现死亡，且死亡通常是由于并发感染引起（Tyagi等人，2010 ;默克手册（The Merck Manual))〇
[0004] HD是从基因突变导致编码氨基酸谷氨酰胺的DNA序列CAG的异常重复而引起的常 染色体显性遗传性疾病。所得的亨廷顿蛋白（Htt)是一种带有聚谷氨酰胺残基的扩大链的 突变型亨廷顿蛋白（mHtt)，通过未知机制导致疾病（默克手册）。
[0005] 目前还没有治愈HD。此外，四苯喹嘆（tetrabenazine)是目前由美国食品和药 物管理局（FDA)批准用来治疗亨廷顿氏病症状的唯一药物。然而，其它支持性疗法目前可 用于控制所述症状。亨廷顿氏病的症状疗法包括使用多巴胺拮抗剂、突触前多巴胺降药 (depleter)、抗抑郁药、安定药、抗焦虑药苯二氮平类药物（benzodiazepines)、抗惊厥药和 抗生素。通过抗精神病药物（如氯丙嘆25-300mg，口服，每日一次；氟哌啶醇5-45mg，口服， 每日两次）可以部分抑制舞蹈病和焦躁不安（agitation);增加剂量，直到无法忍受的或出 现不良的副作用（如，嗜睡、帕金森综合征）。可替代地，也可以使用四苯喹嗪。剂量开始于 12. 5mg，口服，一次/日，随后增加剂量（至第二周12. 5mg，每日两次，第三周12. 5mg，每日 三次，最多到总共IOOmg/日，分成3剂），直到出现无法忍受的副作用（如镇静、静坐不能、 帕金森综合征、抑郁）或舞蹈病消退（Tyagi等人，2010 ;默克手册）。
[0006] 已在临床试验中通过有限的样本对几种药物包括巴氯芬、艾地苯醌和维生素E进 行了研宄。一些用于HD的实验性疗法都旨在经由N-甲基-D-天冬氨酸受体以降低谷氨酸 能神经传递并增强线粒体能量产生。然而，目前还没有其它药物被推荐用于HDCTyagi等 人，2010 ;默克手册）。
[0007] 普禾Ij多四定（Pridopidine) (4-(3-(甲磺酉先基）苯基）-1_丙基哌口定.）
[0008] 普利多匹定（ACR16，Himtexil?, 4-[3-(甲磺酰基）苯基]-1-丙基哌啶])是一 种多巴胺受体的混合型拮抗剂/激动剂（美国专利申请公开号2011/0206782)。普利多匹定 显示出在治疗神经退行性疾病包括亨廷顿氏病的有益效果（Miller&Bezprozvanny 2010)。
[0009] 普利多匹定作用于中枢多巴胺D2受体，以潜在地改善亨廷顿氏病患者中的随意 运动功能在（Venut 〇,2012)。该作用的方式仍然不能清楚了解，但普利多匹定可以刺激或抑 制多巴胺以正常化多巴胺能不足和过度的行为（Miller&Bezprozvanny 2010)。
[0010] Huntexil_k是丹麦Neurosearch开发的治疗运动和精神障碍的普利多匹定的商标 名（Miller&Bezprozvanny 2010)。最近在欧洲的MermaiHD III期临床试验显示出在亨廷 顿氏病患者中以每日45mg或每日90mg剂量（每日两次服用45mg)治疗6个月的有益效 果。在亨廷顿氏病患者中高达每日90mg的普利多匹定的量具有良好耐受性。主要终点是 FIuntexif在26周对在mMS中定义的特定子集运动症状的效果，但没有得到满足。然而， 对于第三终点，即运动功能中的UHDRS-TMS测量变化，以及mMS内的个别项目（包括步态和 构音障碍），发现了治疗在统计学上的显著效果（de YebenesdOll)。Humexi丨'减缓了亨 廷顿氏病的症状，并可能已减缓了亨廷顿氏病的进展（Miller&Bezprozvanny 2010)。在美 国和加拿大进行的HART试验中最初的IIb期研宄显示，每日两次服用45mg剂量超过12周 后，对总的运动功能有显著的效果（NeuroSearch-The HART Study)。在美国的临床试验正 在进行中，以评估长期安全性和治疗效果（临床试验：〇PEN-HART，2011)。
[0011] 拉喹莫德（Laauinimod)
[0012] 拉喹莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制 剂用于治疗多发性硬化症（MS) (Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年）。例如，美 国专利号6077851描述了拉喹莫德及其钠盐形式。
[0013] 拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。动物研宄表明其引起Thl (T辅助1细胞，产 生促炎细胞因子）向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子）的带有抗炎属性的转化（Yang， 2004年；Brilck，2011年）。另一项研宄（主要是通过NFkB通路）证明拉喹莫德诱导与抗 原呈递和相应炎症通路有关的基因抑制（Gurevich，2010年）。其他提出的潜在作用机制包 括抑制白细胞游走到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经 营养因子（BDNF)的水平（Runstrdm, 2〇〇6 年；Brilck，2〇ll 年）。
[0014] 拉喹莫德在两次III期试验中表现出良好的安全性和耐受性属性（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment ;Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3ALLEGR0 Results)〇
[0015] 添加/联合治疗
[0016] 还未报道使用拉喹莫德和普利多匹定的添加或联合治疗对患有神经退行性疾病 例如HD的患者的效果。
[0017] 施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体 内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。 当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另 一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导另一种药物消除的代谢途径中 涉及的酶的产生（行业指南（Guidance for Industry)，1999年）。在一个实例中，实验表 明联合施用GA和干扰素（IFN)会抵消任一治疗的临床疗效（Brod，2000年）。在另一实 验中，据报道，在使用IFN-13的联合治疗中加入强的松（prednisone)会诘抗其上调作用 (up-regulator effect)。因而，当施用两种药物治疗同一病症时，每种药物是否会补充、不 影响或干扰另一种药物在人类个体中的治疗活性是不可预知的。
[0018] 两种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物的预期治疗活性，这种相互作 用还可能增加毒性代谢产物的水平（行业指南，1999年）。这种相互作用还可能增加或 减少每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗一种疾病时，每种药物的负面副属性 (negative side profile)将会如何变化是不可预知的。在一个实例中，观察到联合使用 那他珠单抗和干扰素0-la增加了不可预测副作用的风险（Vollmer，2008年；Rudick，2006 年；1(16；[118。111111(11：-06]\^8七6『8,2005 年；1^叩61'-6〇111(1，2005 年）〇
[0019] 此外，很难精确预测两种药物之间相互作用的效果将在何时体现。例如，药物之间 的代谢相互作用可能在初始施用第二种药物时、两种药物达到稳态浓度后或一种药物停用 时变得明显（行业指南，1999年）。
[0020] 因此，在申请时本领域的状态是，在提供正式的联合研宄结果之前，两种药物特别 是拉喹莫德和普利多匹定的添加或联合治疗的效果是不可预见的。
[0021] 发明概述
[0022] 本发明提供一种治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括对患者周期 性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中一起施用时的量可有效治疗所述 人类患者。
[0023] 本发明还提供一种包装（package)，其包含：（a)含有一定量的拉喹莫德和药学上 可接受的载体的第一药物组合物；(b)含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体的 第二药物组合物；以及（c)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的 人类患者的使用说明书（instructions)。
[0024] 本发明还提供拉喹莫德，其用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用治疗 患有神经退行性疾病的人类患者。
[0025] 本发明还提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定，用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被 同时（simultaneously)或同期（contemporaneously)施用。
[0026] 本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神 经退行性疾病的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和 所述普利多匹定同时或同期施用。
[0027] 本发明还提供包含一定量拉喹莫德的药物组合物，用于作为添加普利多匹定的治 疗或与普利多匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组 合物和所述普利多匹定以治疗所述个体。
[0028] 本发明还提供包含一定量普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加治 疗或与拉喹莫德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合 物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
[0029] 发明详述
[0030] 本发明提供一种治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括对所述患者 周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中上述量在一起施用时可有效 治疗所述人类患者。
[0031] 在本发明一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹定一起服用 时，比单独施用每种药剂时更有效地治疗所述人类患者。在另一个实施方案中，单独施用时 拉喹莫德的量和单独施用时普利多匹定的量中的每一种对治疗所述人类患者是有效的。在 另一个实施方案中，单独施用时拉喹莫德的量，或者单独施用时普利多匹定的量，或者单独 施用时上述量中的每一种，对于治疗所述人类患者是无效的。
[0032] 在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是三核苷酸重复障碍。在另一个实施方 案中，所述神经退行性疾病是多聚谷氨酰胺疾病。在另一个实施方案中，所述神经退行性 疾病是蛋白质病（proteinopathy)。在另一个实施方案中，所述神经退行性疾病是帕金森 氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)或亨廷顿氏病。在又一个实施方案 中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0033] 在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹定一起施用时，能有 效减少人类患者中神经退行性疾病的症状。在另一个实施方案中，所述症状是抑郁、焦虑、 运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状，患者的功能能力损伤， 或寿命缩短。在另一个实施方案中，所述症状是运动功能障碍。在另一个实施方案中，所述 运动功能障碍是运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢和步态的不规则运动、面部怪相、共济失调、 无力维持运动行为、手的运动或平衡。在另一个实施方案中，患者的运动功能由UHDRS、TMS 或从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)导出的修订的运动得分（mMS)进行 评估。在又一个实施方案中，在基线处患者的mMS得分为10或更大。
[0034] 在本发明一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退行性疾病 至少20%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退行性 疾病至少30%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退 行性疾病至少50%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神 经退行性疾病超过100 %的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善 了神经退行性疾病超过300%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用 改善了神经退行性疾病超过1000%的症状。
[0035] 在一个实施方案中，所述人类患者在开始普利多匹定治疗之前正在接受拉喹莫德 治疗。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用大幅先于普利多匹定的施用。在另一个实施 方案中，所述人类患者在开始拉喹莫德治疗之前正在接受普利多匹定治疗。在另一个实施 方案中，普利多匹定的施用大幅先于拉喹莫德的施用。
[0036] 在一个实施方案中，在施用普利多匹定0分钟至48小时后施用拉喹莫德。在另一 个实施方案中，在施用普利多匹定3-5小时后施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，在施用 拉喹莫德0分钟至48小时后施用普利多匹定。在另一个实施方案中，在施用拉喹莫德3-5 小时后施用普利多匹定。
[0037] 在一个实施方案中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，拉喹莫德经由 口服给药。在另一个实施方案中，每日施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，每日施用拉喹 莫德多于一次。在另一个实施方案中，每日施用拉喹莫德少于一次。
[0038] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用量小于0.6mg/日。在另一个实施方案 中，拉喹莫德给药的量为0. 1-40.0 mg/日。在另一个实施方式中，拉喹莫德的施用量为 0.1-2. 5mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.25-2. Omg/日。在另一个实 施方案中，拉喹莫德给药的量为0.5-1. 2mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量 为0. 25mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为0. 3mg/日。在另一个实施方案 中，拉喹莫德给药的量为0. 5mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为0. 6mg/日。 在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为LOmg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给 药的量为I. 2mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为I. 5mg/日。在另一个实 施方案中，拉喹莫德给药的量为2. Omg/日。
[0039] 在一个实施方案中，普利多匹定经口服给药。在另一个实施方案中，普利多匹定通 过鼻、吸入、皮下、静脉内、腹腔内、肌内，鼻内，口腔、阴道、直肠、眼内、鞘内、外用或皮内途 径给药。在另一个实施方案中，每日施用普利多匹定。在另一个实施方案中，每日施用普利 多匹定多于一次。在另一个实施方案中，每日进行普利多匹定的给药两次。在另一个实施 方案中，每日施用普利多匹定少于一次。
[0040] 在一个实施方案中，普利多匹定给药的量为0.1 -1000 mg/天。在另一个实施方案 中，普利多匹定给药的量大于135mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为 180-225mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为20-180mg/天。在另一个实 施方案中，普利多匹定给药的量为50-180mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的 量为30-120mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为0. l-70mg/天。在另一 个实施方案中，普利多匹定给药的量为l〇-80mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给 药的量为45-90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为45mg/天。在另一个 实施方案中，普利多匹定给药的量为90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量 为约45mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为约90mg/天。在另一个实施 方案中，普利多匹定给药的量小于90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量小 于45mg/天。
[0041] 在一个实施方案中，在周期性给药的起始阶段施用与目标剂量不同量的负荷剂量 一段时间。在另一个实施方案中，所述负荷剂量的量是目标剂量的两倍。在另一个实施方 案中，所述负荷剂量的量是目标剂量的一半。
[0042] 在一个实施方案中，所述方法还包括施用抗抑郁药、精神治疗药、抗精神病药、阿 米舒必利、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、舒必利或硫必利。在一个实施方案中，拉喹莫德和普 利多匹定的周期性给药持续至少3天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周 期性给药持续超过30天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续 超过42天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续8周或更久。 在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至少12周。在另一个实施 方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至少24周。在另一个实施方案中，拉喹 莫德和普利多匹定的周期性给药持续超过24周。在又一个实施方案中，拉喹莫德和普利多 匹定的周期性给药持续6个月或更久。
[0043] 本发明还提供一种包装，其包含：(a)含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的 载体的第一药物组合物；(b)含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体的第二药物 组合物；以及（C)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的人类患者 的使用说明书。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0044] 在一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物 两者为气雾剂或可吸入粉末形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物 或第一 和第二药物组合物两者为液体形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药 物组合物或第一和第二药物组合物两者为固体形式。在另一个实施方案中，第一药物组合 物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物两者为胶囊形式。在另一个实施方案中，第一 药物组合物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物两者为片剂形式。在另一个实施方 案中，所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。在另一个实施方案中，所述包衣包括纤维素 聚合物、防粘剂、光亮剂或色素。
[0045] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包含甘露糖醇。在另一个实施方案中，第一 药物组合物还包含碱化剂（alkalinizing agent)。在另一个实施方案中，所述碱化剂是葡 甲胺。
[0046] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包括氧化还原剂。在另一个实施方案中，第 一药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方案中，第一药物组合 物不含碱化剂且不含氧化还原剂。在另一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且不含 崩解剂。
[0047] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，所述润 滑剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸 钠或硬脂酸镁。
[0048] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包括填充剂。在另一个实施方案中，所述填 充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述填充剂是乳糖、乳糖一水 合物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或 其组合。在又一个实施方案中，所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。
[0049] 在一个实施方案中，所述包装还包括干燥剂。在另一个实施方案中，所述干燥剂是 硅胶。
[0050] 在一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且含水量不超过4%。在另一个实施 方案中，拉喹莫德以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述包装是透湿 性不大于15mg/日每升的密封包装。在另一个实施方案中，所述密封包装是泡罩包装，其中 最大透湿性不大于0.005mg/日。在另一个实施方案中，所述密封包装是瓶。在另一个实施 方案中，所述瓶用热感应衬垫封闭。在另一个实施方案中，所述密封包装包括HDPE瓶。在另 一个实施方案中，所述密封包装包括氧吸收剂。在又一个实施方案中，所述氧吸收剂是铁。
[0051] 在本发明一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量小于0. 6mg。在另一个实 施方案中，在所述组合物中拉喹莫德的量为〇. 1-40.Omg。在另一个实施方案中，在第一组合 物中拉喹莫德的量为0. 1-2. 5mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5-1. 2mg。在另一个 实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为〇.25mg。在另一个实施方案中，在第一组合物 中拉喹莫德的量为0. 3mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。 在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为〇.6mg。在另一个实施方案中，在第 一组合物中拉喹莫德的量为1.0 mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为 1.2mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为1.5mg。在另一个实施方案 中，在第一组合物中拉喹莫德的量为2. Omg。
[0052] 在本发明一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为0. l-1000mg。在另 一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为10_600mg。在另一个实施方案中，在 第二组合物中普利多匹定的量为0. l_70mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多 匹定的量为10_80mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为20-180mg。 在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为30-120mg。在另一个实施方案中， 在第二组合物中普利多匹定的量为45-90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多 匹定的量为45mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为90mg。在另一 个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为约45mg。在另一个实施方案中，在第二 组合物中普利多匹定的量为约90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的 量小于90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量小于45mg。在又一个 实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为Img、5mg、15mg、20mg、30mg、50mg、IOOmg或 300mg〇
[0053] 本发明还提供了拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治 疗患有神经退行性疾病的人类患者。
[0054] 本发明还提供了一种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定，用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被 同时或同期施用。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0055] 本发明还提供了一种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定。在一个实施方案中，所述药物组合物是气雾剂或可吸入粉末形式。在一个实施方案中， 所述药物组合物是液体形式。在一个实施方案中，所述药物组合物是固体形式。在一个实 施方案中，所述药物组合物是胶囊形式。在一个实施方案中，所述药物组合物是片剂形式。
[0056] 在一个实施方案中，所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。在另一个实施方案 中，所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光亮剂或色素。
[0057] 在一个实施方案中，所述药物组合物还包含甘露糖醇。在另一个实施方案中，所述 药物组合物还包含碱化剂。在另一个实施方案中，所述碱化剂是葡甲胺。在一个实施方案 中，所述药物组合物包含氧化还原剂。
[0058] 在一个实施方案中，所述药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方 案中，所述药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
[0059] 在一个实施方案中，所述药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案 中，所述药物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，所述润滑剂以固体颗粒存在于所 述组合物中。在另一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
[0060] 在一个实施方案中，所述药物组合物还包括填充剂。在另一个实施方案中，所述填 充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述填充剂是乳糖、乳糖一水 合物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或 其组合。在另一个实施方案中，所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。
[0061] 在一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量小于〇.6mg。在另一个实施方案中， 拉喹莫德在组合物中的量为0. 1-40.0 mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量 为0.1-2. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为0.25-2. Omg。在另一个 实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为〇. 5-1. 2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组 合物中的量为〇. 25mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为0. 3mg。在另一 个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为〇. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合 物中的量为〇.6mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为l.Omg。在另一个实 施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为I. 2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中 的量为I. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为2. Omg。
[0062] 在本发明一个实施方案中，普利多匹定的量为0. l-1000mg。在另一个实施方案 中，普利多匹定的量为10-600mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为0. l-70mg。在 另一个实施方案中，普利多匹定的量为10-80mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为 20-180mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为30-120mg。在另一个实施方案中，普 利多匹定的量为45-90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为45mg。在另一个实施 方案中，普利多匹定的量为90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为约45mg。在另 一个实施方案中，普利多匹定的量为约90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量小于 90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量小于45mg。在又一个实施方案中，普利多匹定 的量为 lmg、5mg、15mg、20mg、30mg、50mg、100mg 或 300mg。
[0063] 本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神 经退行性疾病的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和 所述普利多匹定同时或同期施用。
[0064] 本发明还提供包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于作为普利多匹定的添加 治疗或与普利多匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物 组合物和所述普利多匹定以治疗所述个体。
[0065] 本发明还提供包含一定量的普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加 治疗或与拉喹莫德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组 合物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
[0066] 在本文所描述的方法、药物组合物、包装和用途中，拉喹莫德可以是部分或完全氘 富集的。在一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约10%的氘富集。在另一个实施方案中， 拉喹莫德具有不小于约50%的氘富集。在另一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约90% 的氘富集。在另一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约98%的氘富集。在例如美国专利 号US 8252933和美国专利申请公开号US 2010/0055072中描述了拉喹莫德的氘富集形式， 其全部内容通过引用并入本申请中。
[0067] 在本文所描述的方法、药物组合物、包装和用途中，普利多匹定可以是部分或完全 氘富集的。在一个实施方案中，普利多匹定具有不小于约10%的氘富集。在另一个实施方 案中，普利多匹定具有不小于约50%的氘富集。在另一个实施方案中，普利多匹定具有不小 于约90%的氘富集。在另一个实施方案中，普利多匹定具有不小于约98%的氘富集。在例 如PCT国际申请公开号WO 2012/028635和WO 2011/107583中描述了普利多匹定的氘富集 形式，其全部内容通过引用并入本申请中。
[0068] 本发明还提供了一种配药给或用于配药给患有神经退行性疾病或表现出临床孤 立综合征的个体的治疗用包装，包括：a)-个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：i) 一定量的拉喹莫德和ii ) 一定量的普利多匹定，其中，在所述单位剂量中各自量的所述 拉喹莫德和所述普利多匹定被并行施用至所述个体后，对于治疗所述个体是有效的；以及 b)用于所述单位剂量的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含有或 包含用于在治疗所述个体中指导使用所述包装的标签。
[0069] 对于前述实施方案中，本文中公开的每个实施方案被认为适用于每个其它公开的 实施方案。此外，所述包装和药物组合物实施方案中引用的要素可以用于本文所述的方法 和用途实施方案。
[0070] 普利多兀宙
[0071] 在例如 PCT 国际申请公开号 WO 2001/46145、W0 2011/107583、W0 2006/040155 和 美国专利申请公开号US 2011/0206782、美国专利申请公开号2010/0197712中描述了普利 多匹定混合物、组合物、其制备方法、其用于治疗各种病症的用途以及相应的剂量和治疗方 案，这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0072] 柃喹草德
[0073] 在例如美国专利号 US 6077851、US 7884208、US 7989473、US 8178127 和美国申 请公开号 US 2010-0055072、us 2012-0010238 和 US 2012-0010239 中描述了拉喹莫德混合 物、组合物及其制备方法，这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0074] 拉喹莫德用于治疗各种病症的用途，以及相应的剂量和治疗方案描述于以下文献 中：美国专利号US 6077851 (多发性硬化症，胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风 湿关节炎、炎性肠病、牛皮癣、炎性呼吸障碍、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病），美国 申请公开号US 2011-0027219(克罗恩氏病），美国申请公开号US 2010-0322900(复发-缓 解型多发性硬化症），美国申请公开号US 2011-0034508(脑衍生神经营养因子（BDNF)相 关的疾病），美国申请公开号US 2011-0218179 (活动性狼疮性肾炎），美国申请公开号US 2011-0218203 (类风湿性关节炎），美国申请公开号US 2011-0217295 (活动性狼疮性关节 炎）以及美国申请公开号US 2012-0142730(为MS患者降低疲劳、提高生活质量，并提供神 经保护），这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0075] 本申请中使用的拉喹莫德药学上可接受的盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙 盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐及铁盐。拉喹莫德的盐制剂及其制备方法在例如美国专利号 7589208、PCT国际申请公开号WO 2005/074899中有所描述，其通过引用并入本申请中。
[0076] 拉喹莫德可以与根据既定的施用形式并遵照常规医药实践适当选择出的适合的 药用稀释剂、增量剂（extender)、赋形剂或载体（本文中统称为"药学上可接受的载体"）混 合而施用。单位可为适合口服给药的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常与药学上可接 受的载体混合，并以片剂或胶囊剂、脂质体或团聚型粉末的形式共同施用。适合的固体载体 实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可容易地配制胶囊剂或片剂并使其易于吞服或咀嚼；其 它固体形式包括颗粒剂和散装粉剂（bulk powder)。
[0077] 片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助融 剂。例如，对于以片剂或胶囊剂剂量单位形式的口服给药，活性药物成分可以与口服无毒 的药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二 钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等相结合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然 糖类如葡萄糖或e -乳糖、玉米淀粉、天然胶和合成胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、或海藻酸钠、 聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸 钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石等。崩解剂（disintegrator， disintegrant)包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维 素钠、羧基乙酸淀粉钠等。
[0078] 可用来配制本发明口服剂型的所述技术、药学上可接受的载体和赋形剂的具体实 例在例如美国专利号7589208和PCT国际申请公开号W02005/074899、WO 2007/047863和 2007/146248中均有描述。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请中。
[0079] 用于本发明中制备剂型的通用技术和组合物在如下参考文献中有所描述：《现 代药学（Modern Pharmaceuics)》第 9 章和第 10 章（编者：Banker 和 Rhodes，I979 年）； 《医药剂型：片剂（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》（Lieberman 等，1981 年）； Ansel，《药用剂型简介第二版（introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition)》，1976 年；《雷明顿医药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第 17 版（宾夕法尼亚州，Easton，马克出版公司（Mack Publishing Company)，1985年）；《药 学前沿(Advances in Pharmaceutical Sciences)〉〉（编辑：David Ganderton, Trevor Jones, 1992 年）；《药学前沿（Advances in Pharmaceutical Sciences)》第七卷（编 辑：David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity，1995 年）；《药用剂型的水性聚 合物包衣（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)))(〈〈药 物与制药科学（Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》第 36 系列（编辑：James McGinity，1989年））；《药物微粒载体：治疗应用：药物与制药科学（Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》第 61 卷（编辑：Alain Rolland，1993 年）；《胃肠道给药（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)》（Ellis Horwood生物科学丛书，药学技术系列；编 辑：J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson);《现代制药学药物和制药科学（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences)〉〉第 40 卷（编辑：Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes)。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请中。
[0080] 本发明公开的是一种用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的个体的方法，其使 用拉喹莫德作为普利多匹定的添加或与普利多匹定联用，提供了比单独使用每种药剂更有 效的治疗。之前已在例如美国专利申请公开号US 2011-0034508中建议了拉喹莫德用于 某些神经退行性疾病例如亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS)和阿尔茨海默氏病的用 途。然而，本发明人意外发现，相比于单独使用每种药剂，拉喹莫德和普利多匹定的组合用 于神经退行性疾病如HD的治疗特别有效。
[0081] 术语
[0082] 除非另有说明，本文中使用的下列每个术语具有如下定义。
[0083] 本文中使用的"拉喹莫德"是指拉喹莫德酸或 其药学上可接受的盐。
[0084] 本文中使用的以毫克计的拉喹莫德的"量（amount) "或"剂量（dose) "是指不论 制剂是何种形式，在制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克量。"〇.6mg剂量的拉喹莫德"，是指不 论制剂是何种形式，拉喹莫德酸在制剂中的量为〇.6mg。因而，当为盐例如拉喹莫德钠盐的 形式时，由于存在额外的盐离子，提供0.6mg剂量的拉喹莫德所需的盐形式的重量会大于 0? 6mg (例如 0? 64mg)。
[0085] 本文中使用的"约"在数值或范围的情况下是指列举或要求的数值或范围的 ±10%〇
[0086] 本文中使用的"不含（free) "化学实体（chemical entity)的组合物是指所述组 合物含有（如果确实有的话）一定量不可避免的化学实体，但是所述化学实体不是该制剂 的一部分，且在制造过程的任何部分中没有被确定地加入。例如，"不含"碱化剂的组合物 是指所述碱化剂（如果确实存在的话）是组合物在重量上的少数成分。优选地，当组合物 "不含" 一种成分时，所述组合物包含小于0. lwt%、0. 05wt%、0. 02wt%或0.0 lwt%的所述 成分。
[0087] 本文中使用的"碱化剂（alkalizing agent) "与术语"碱性反应成分 (alkaline-reacting component)"或"喊性试剂（alkaline agent)"可互换使用，指的是 中和使用其的药物组合物中的质子并提高所述药物组合物的pH的任何药学上可接受的赋 形剂。
[0088] 本文中使用的"氧化还原剂（oxidation reducing agent) "指一组包括"抗氧化 剂（antioxidant) "、"还原剂（reduction agent)"和"螯合剂（chelating agent)" 的化学 物质。
[0089] 本文中使用的"抗氧化剂"指选自下组的化合物：生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育 三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄醇（turmerin)、 维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚、去肟甲磺酸盐（deteroxime mesylate)、对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、掊酸丙酯、焦亚硫酸钠或 钾、亚硫酸钠或钾、a -生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸二钠、BHA (丁基化羟 基苯甲醚）、上述化合物药学上可接受的盐或酯，及其混合物。
[0090] 本文中使用的术语"抗氧化剂"也指类黄酮，如选自下组的化合物：槲皮素、桑色 素、柚皮素和橙皮素、黄杉素、阿福豆苷（afzelin)、槲皮苷、杨梅苷、染料木黄酮、芹菜素和 鹰嘴豆素A、黄酮、夫拉平度（flavopiridol)、异黄酮如大豆异黄酮、染料木黄酮、儿茶素如 茶叶儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯（印igallocatechin gallate)、黄酮醇、表儿茶素、 橙皮素、白杨素、香叶木甙、橙皮苷、木犀草素和芸香苷。
[0091] 本文中使用的"还原剂"指选自下组的化合物：含硫醇化合物，硫代甘油，巯基乙 醇，硫甘醇，硫二甘醇，半胱氨酸，硫葡萄糖，二硫苏糖醇（DTT)，二硫-双-马来酰亚胺基乙 烷（DTME)，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)，连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，甲脒偏亚硫酸氢 钠和亚硫酸氢铵。
[0092] 本文中用的"螯合剂"指选自下组的化合物：青霉胺、曲恩汀、N，N' -二乙基二硫代 氨基甲酸醋（DDC)、2, 3, 2' -四胺（2, 3, 2' -tet)、新亚铜灵（neocuproine)、N, N, N'，N' -四 (2-吡啶基甲基）乙二胺（TPEN)、1，10-菲咯啉（PHE)、四亚乙基五胺、三亚乙基四胺和三 (2-羧乙基）膦（TCEP)、铁草氨菌素（ferrioxamine)、CP94、EDTA、作为甲烷磺酸盐的去铁 胺B(DFO)(也称为甲磺酸去铁胺B(DFOM))、诺华公司（以前的Ciba-Giegy)的甲磺酸去铁 胺（desferal)和去铁铁蛋白。
[0093] 如本文所用，当药物组合物在储存期间保持活性药物成分的物理稳定性/完整性 和/或化学稳定性/完整性时，所述组合物是"稳定的"。此外，"稳定的药物组合物"的特 征在于相比于在零时间的水平，在40°C /75% RH下经6个月后，其降解产物的水平不超过 5%，或在55°C /75% RH下经两周后不超过3%。
[0094] 本文中使用的"组合（combination) "是用于在治疗中同时或同期施用的试剂的集 合。同时施用是指拉喹莫德和普利多匹定混合物（不论是真正的混合物、悬浮剂、乳液还是 其他物理组合）的施用。在本案中，所述组合可以是混合物或仅在施用之前组合的分装在 不同容器中的拉喹莫德和普利多匹定。同期施用是指同时或在足够接近的时间内分别施用 拉喹莫德和普利多匹定，从而可以观察到相对于单独的拉喹莫德或普利多匹定活性的协同 活性。
[0095] 本文中使用的"添加（add-on) "或"添加治疗（add-on therapy) "是指治疗中使 用的试剂的集合，其中接受治疗的个体开始一种或多种试剂的第一治疗方案，再开始除第 一治疗方案外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案，这样，治疗中使用的所有的试剂并 非都在同一时间开始。例如，对已经接受普利多匹定治疗的患者添加拉喹莫德治疗。
[0096] 在本文中，当用以指一定量的拉喹莫德和/或普利多匹定时，"有效的 (effective)"指的是在以本发明的方式使用时，拉喹莫德和/或普利多匹定的量足以产生 与合理的功效/风险比相称的期望治疗反应，而没有过度的不良副作用（如毒性、刺激或过 敏反应）。
[0097] "向个体施用（给药）"或"向（人类）患者施用（给药）"是指向个体/患者施予 /配药或应用药品、药物或治疗以解除、治愈或降低与疾病、障碍或病症例如病理状态相关 的症状。
[0098] 本文中使用的"治疗（treating) "包括，例如诱发疾病或病症例如亨廷顿氏病的抑 制、复原或停滞，或减轻、压制、抑制、降低疾病或病症的严重程度，消除或基本消除或减轻 疾病或病症的症状。
[0099] 个体中疾病进展或疾病并发症的"抑制（inhibition) "，是指预防或降低个体中疾 病的进展和/或疾病并发症。
[0100] 与神经退行性疾病有关的"症状（symptom) "包括与所述神经退行性疾病相关的任 何临床或实验室表现，且不限于个体可感受或观察到的。例如，亨廷顿氏病的症状包括但不 限于患者的mMS、通过例如UHDRS-TMS测定的运动功能、认知功能、焦虑和抑郁。本文所用的 "改善"或"改进"症状指相比于基线或相比于没有接受治疗的对照个体，患者症状的有利变 化。
[0101] 本文使用的"大幅先于施用"是指一种试剂先于另一种试剂施用；两种试剂不同时 或同期施用。
[0102] 本文中使用的"患有神经退行性疾病的个体"是指已被临床诊断为具有神经退行 性疾病的个体。
[0103] 本文中使用的处于"基线"的个体是在施用拉喹莫德或普利多匹定之前的个体。
[0104] 本文中使用的"多聚谷氨酰胺疾病"包括特征为编码长谷氨酰胺重复的扩展的CAG 三联体重复的任何遗传性疾病，包括但不限于亨廷顿氏病、脊髓延髓肌肉萎缩症（SBM)和 齿状苍白球萎缩（dentatorubral pallidoluysian atrophy)。Chai 等（1999) "Analysis of the Role of Heat Shock Protein (Hsp)Molecular Chaperones in Polyglutamine Disease^, Journal of Neuroscience 19 (23) : 10338-10347,该文献的全部内容通过引用 并入本申请中。
[0105] 本文所用的"蛋白质病"包括由蛋白质的错折叠和/或聚集引起的任何疾病。
[0106] HD患者的运动功能可以由统一亨廷顿氏病评定量表（UHDRS)运动得分或从UHDRS 总运动得分衍生的"修订的运动得分（mMS)"进行评估。UHDRS是由亨廷顿研宄组（HSG)开 发以提供HD的临床特征和过程的统一评估的研宄工具。修订的运动得分是由选自UHDRS运 动得分的31个项目中的19个项目组成的UHDRS的修订版。修订的运动得分由负面的运动 特征如运动徐缓、强直、手功能、眼球运动和步态组成。不包括在mMS中但包括在UHDRS运 动得分中的12个项目包括舞蹈病和肌张力障碍，其可与mMS中的19个项目在进程上不同。 所述 UHDRS 描述于例如亨廷顿研宄组（1996)的"Unified Huntington's Disease Rating Scale:Reliability and Consistency"，Movement Disorders 11(2) :136_142,在此通过全 文引用并入本申请中。
[0107] "药学上可接受的载体（pharmaceutically acceptable carrier) "是指适合用于 人类和/或动物的与合理的功效/风险比相称而没有过度不良副作用（如毒性、刺激和过 敏反应）的载体或赋形剂。其可以是用于向个体递送即溶化合物（instant compound)的 药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介（vehicle)。
[0108] 应理解当提供一个参数范围时，本发明同样提供该范围内的所有整数及其十分之 一，例如 "〇? 1-2. 5mg/ 日"包括 0? Img/ 日、0? 2mg/ 日、0? 3mg/ 日等，直到 2. 5mg/ 日。
[0109] 通过参考下面的实验详述将更好地理解本发明，但本领域技术人员将容易领会该 详述的具体实验细节仅仅是对本发明作举例说明，更完整的说明在其后的权利要求书中。
[0110] 实骀详沐
[0111] 实施例1 :亨廷顿氏病的动物樽塑
[0112] 大多数HD的动物模型分为遗传和非遗传两大类。从历史上看，非遗传模型在HD研 宄领域中已经占有主导地位，并且通常通过兴奋毒性机制或通过破坏线粒体机构来诱导细 胞死亡。喹啉酸和红藻氨酸（kainic acid)已成为在HD的啮齿类和灵长类动物模型两者 中最常用的兴奋毒性剂（Ramaswamy，2007年）。新出现的分子技术已使基因小鼠得到发展， 并且最近使得试图捕捉HD遗传性质的大鼠模型也有发展。有两种主要类别的基因小鼠模 型，分别为转基因和敲入（knock-in)小鼠模型。转基因小鼠来自于人类htt基因部分的随 机插入，在小鼠基因组中含有多聚谷氨酰胺重复，其表达可通过不同的启动子驱动。或者， 在小鼠7号染色体上htt基因座中"敲入"人类htt基因部分导致形成敲入小鼠。转基因 模型包括转基因小鼠模型1?6/2、1?6/1、附71-82〇、￥4(：和转基因大鼠。敲入模型包括11(^92 小鼠、HdhQlll 小鼠、CAG140 小鼠和 CAG150 小鼠（Ramaswamy，2007)。
[0113] 实施例1. I :HD的毒素模型
[0114] 向甲喹啉酸（QA)大鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定。相比于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在大鼠中周期 性施用拉喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为 症状的进展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神 经退行性变的进展以及延长存活方面更为有效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0115] 向3-硝基丙酸（3-NP)大鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利 多匹定。相比于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在大鼠中 周期性施用拉喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或 行为症状的进展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转 脑神经退行性变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供累加效应或超过累加效 应）。
[0116] 实施例I. 2 :HD的转基因模型
[0117] 向R6/2小鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。相比于 当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在小鼠中周期性施用拉喹 莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进 展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神经退行性 变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0118] 实施例I. 3 :HD的敲入小鼠模型
[0119] 向CAG150小鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。相比 于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在小鼠中周期性施用拉 喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进 展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神经退行性 变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0120] 实施例2 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0121] 向已接受普利多匹定（每日一次45mg或每日两次45mg)的患有HD的人类患者周 期性地口服施用拉喹莫德（〇? 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同剂量） 单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少 提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0122] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次45mg，或每日两次45mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂量）单 独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供 至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0123] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）：
[0124] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0125] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0126] 3.所述添加治疗在减轻运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0127] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0128] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0129] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0130] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0131] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0132] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0133] 实施例3 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0134] 向已接受普利多匹定（每日一次67. 5mg或每日两次67. 5mg)的患有HD的人类患 者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同 剂量）单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0135] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次67.5mg或每日两次67.5mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂 量）单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至 少提供累加效应或超过累加效应）。
[0136] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0137] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0138] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0139] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0140] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0141] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0142] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0143] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0144] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0145] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0146] 实施例4 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0147] 向已接受普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)的患有HD的人类患者周 期性地口服施用拉喹莫德（〇? 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同剂量） 单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少 提供累加效应或超过累加效应）。
[0148] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/ 日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂量）单 独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供 累加效应或超过累加效应）。
[0149] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0150] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0151] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0152] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0153] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0154] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0155] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0156] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0157] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0158] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0159] 实施例5 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0160] 向已接受普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)的患有HD的人类 患者周期性地口服施用拉喹莫德（〇. 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相 同剂量）单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有 效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0161] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂 量）单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至 少提供累加效应或超过累加效应）。
[0162] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0163] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0164] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0165] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0166] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0167] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0168] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0169] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0170] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0171] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0172] 实施例6 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0173] HD是一种致命的神经退行性疾病，其特征在于不协调和不可控的运动、认知功能 减退、和行为和/或心理上的问题。HD症状的典型发作通常出现在中年，但该疾病在儿童和 老人中也有出现。疾病发展的特征在于在运动控制、认知和精神稳定方面逐渐下降，并通常 在临床诊断的15-25年内导致死亡。
[0174] HD是一种遗传性疾病，经由常染色体显性遗传来传递。在4号染色体上发现的缺 陷基因导致产生突变蛋白亨廷顿（Htt)，它聚集在中枢神经系统（CNS)中，并造成HD的发病 机制。在美国和欧洲，HD的患病率大约是每10万人中有10例。在美国，指定用于HD的唯 一现有的市售产品是四苯喹嗪，但其对于非舞蹈病症状和疾病进展没有效果，并与严重的 副作用如自杀和抑郁相关。在HD替代治疗的发展中仍存在显著未满足的医疗需求。
[0175] ；Huntexi|K:(普利多匹定/ACR16)是正在开发的用于对症治疗HD中手部运动、 平衡和步态障碍的候选药物。美国、欧洲和加拿大之前的试验证明对于患有HD的患者有显 著的症状缓解，包括改善的手部运动和改善的步态和平衡。观察到这些结果没有伴随任何 在其它疗法如精神安定剂和四苯喹嗪中看到的副作用如镇静和抑郁。
[0176] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联用的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0177] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次45mg或每日两次45mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普利多 匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效应或 超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况 下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0178] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0179] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0180] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0181] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0182] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0183] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0184] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0185] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0186] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0187] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0188] 实施例7 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0189] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联用的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0190] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次67. 5mg或每日两次67. 5mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普 利多匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效 应或超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性方 面的情况下位治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0191] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0192] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0193] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0194] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0195] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0196] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0197] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0198] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0199] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0200] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0201] 实施例8 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0202] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联合的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0203] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普利多 匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效应或 超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况 下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0204] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0205] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0206] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0207] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0208] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0209] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0210] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0211] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0212] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0213] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0214] 实施例9 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0215] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联合的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0216] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用 普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加 效应或超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性 的情况下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0217] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
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【主权项】
1. 一种用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括向所述患者周期性地 施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中一起施用时的量有效治疗所述人类患 者。2. 如权利要求1所述的方法，其中相比于单独施用每种药剂时，所述量的拉喹莫德和 所述量的普利多匹定在一起施用时更有效治疗所述人类患者。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中当单独施用时，所述量的拉喹莫德和所述量的普 利多匹定中的每一种对于治疗所述人类患者是有效的。4. 如权利要求1或2所述的方法，其中单独施用时所述量的拉喹莫德、单独施用时所述 量的普利多匹定或单独施用时上述量中的每一种对于治疗所述人类患者是无效的。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是多聚谷氨酰胺疾 病。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是蛋白质病。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病、阿 尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)或亨廷顿氏病。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹 定一起施用时对于降低所述人类患者中所述神经退行性疾病的症状是有效的。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述症状是抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、 身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者的功能能力损伤或寿命缩短。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述症状是运动功能障碍。12. 如权利要求11所述的方法，其中运动功能障碍是运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢和 步态的不规则运动、面部怪相、共济失调、无力维持运动行为、手的运动或平衡。13. 如权利要求11所述的方法，其中所述患者的运动功能通过从统一亨廷顿氏病评定 量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动得分（mMS)进行评估。14. 如权利要求13所述的方法，其中所述患者在基线处的mMS得分为10或更大。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改 善了所述神经退行性疾病的症状至少20%。16. 如权利要求15所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状至少30%。17. 如权利要求16所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状至少50%。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过100%。19. 如权利要求18所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过300 %。20. 如权利要求19所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过1000%。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述人类患者在开始普利多匹定治疗 之前正在接受拉喹莫德治疗。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用大幅先于普利多匹定的 施 用。23. 如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述人类患者在开始拉喹莫德治疗之 前正在接受普利多匹定治疗。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述普利多匹定的施用大幅先于拉喹莫德的施 用。25. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德经由口服给药。27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德。28. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德多于一次。29. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德少于一次。30. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量小于0. 6mg/ 曰。31. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为 0? 1-40.Omg/ 日。32. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 1-2. 5mg/日。33. 如权利要求32所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25-2.Omg/日。34. 如权利要求33所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5-1. 2mg/日。35. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25mg/日。36. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 3mg/日。37. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5mg/日。38. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 6mg/日。39. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I.Omg/日。40. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I. 2mg/日。41. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I. 5mg/日。42. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为2.Omg/日。43. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定经口服给药。44. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中普利多匹定通过鼻、吸入、皮下、静脉 内、腹腔内、肌内，鼻内、口腔、阴道、直肠、眼内、鞘内、外用或皮内途径给药。45. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定。46. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定多于一次。47. 如权利要求46所述的方法，其中每日进行所述普利多匹定的给药两次。48. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定少于一次。49. 如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用为20-180mg/ 曰。50. 如权利要求49所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为30-120mg/日。51. 如权利要求50所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为45-90mg/日。52. 如权利要求51所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为45mg/日。53. 如权利要求51所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为90mg/日。54. 如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量小于90mg/ 曰。55. 如权利要求54所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量小于45mg/日。56. 如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中在所述周期性给药的起始阶段，施用 与目标剂量不同量的负荷剂量一段时间。57. 如权利要求56所述的方法，其中所述负荷剂量的量是所述目标剂量的两倍。58. 如权利要求56所述的方法，其中所述负荷剂量的量是所述目标剂量的一半。59. 如权利要求1-58中任一项所述的方法，进一步包括施用抗抑郁药、精神治疗药、抗 精神病药、阿米舒必利、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、舒必利或硫必利。60. 如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性 给药持续至少3天。61. 如权利要求60所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过30天。62. 如权利要求61所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过42天。63. 如权利要求62所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续8 周或更久。64. 如权利要求63所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至 少12周。65. 如权利要求64所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至 少24周。66. 如权利要求65所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过24周。67. 如权利要求66所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续6 个月或更久。68. -种包装，其包含： (a) 第一药物组合物，其含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载体； (b) 第二药物组合物，其含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；以及 (c) 使用说明书，其用于所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的 人类患者。69. 如权利要求68所述的包装，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。70. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为气雾剂或可吸入粉末形式。71. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为液体形式。72. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为固体形式。73. 如权利要求72所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所 述第一和所述第二药物组合物两者为胶囊形式。74. 如权利要求72所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所 述第一和所述第二药物组合物两者为片剂形式。75. 如权利要求74所述的包装，其中所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。76. 如权利要求75所述的包装，其中所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光亮剂或色 素。77. 如权利要求68-76中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含甘露糖 醇。78. 如权利要求68-77中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含碱化剂。79. 如权利要求78所述的包装，其中所述碱化剂是葡甲胺。80. 如权利要求68-79中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含氧化还 原剂。81. 如权利要求68-77中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不 含碱化剂或氧化还原剂。82. 如权利要求81所述的包装，其中所述第一药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原 剂。83. 如权利要求68-82中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不 含崩解剂。84. 如权利要求68-83中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含润滑剂。85. 如权利要求84所述的包装，其中所述润滑剂以固体颗粒存在于所述组合物中。86. 如权利要求84或85所述的包装，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。87. 如权利要求84-86中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含填充剂。88. 如权利要求87所述的包装，其中所述填充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。89. 如权利要求87或88所述的包装，其中所述填充剂是乳糖、乳糖一水合物、淀粉、异 麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。90. 如权利要求89所述的包装，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。91. 如权利要求68-90中任一项所述的包装，其还包含干燥剂。92. 如权利要求91所述的包装，其中所述干燥剂是硅胶。93. 如权利要求68-92中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且具 有不超过4%的含水量。94. 如权利要求68-93中任一项所述的包装，其中拉喹莫德以固体颗粒存在于所述组 合物中。95. 如权利要求68-94中任一项所述的包装，其中所述包装是透湿性不大于15mg/日每 升的密封包装。96. 如权利要求95所述的包装，其中所述密封包装是泡罩包装，其中最大透湿性不大 于 0? 005mg/ 日。97. 如权利要求96所述的包装，其中所述密封包装是瓶。98. 如权利要求97所述的包装，其中所述瓶用热感应衬垫封闭。99. 如权利要求95-98中任一项所述的包装，其中所述密封包装包括HDPE瓶。100. 如权利要求95-99中任一项所述的包装，其中所述密封包装包括氧吸收剂。101. 如权利要求100所述的包装，其中所述氧吸收剂是铁。102. 如权利要求69-101中任一项所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量 小于0? 6mg〇103. 如权利要求69-102中任一项所述的包装，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 1-40.Omg0104. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 1-2. 5mg。105. 如权利要求104所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg0106. 如权利要求105所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5-1. 2mg。107. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 25mg。108. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 3mg。109. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。110. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 6mg。111. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I.Omg。112. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I. 2mg。113. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I. 5mg。114. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为2.Omg。115. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量为 20-180mg。116. 如权利要求115所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为 30-120mg/ 日。117. 如权利要求116所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为45-90mg/ 曰。118. 如权利要求117所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为45mg/日。119. 如权利要求117所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为90mg/日。120. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量小于90mg/日。121. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量小于45mg/日。122. 拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治疗患有神经退行 性疾病的人类患者。123. -种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，用于治疗患 有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被同时或同期施 用。124. 如权利要求123所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。125. -种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。126. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是气雾剂 或可吸入粉末形式。127. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体形 式。128. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体形 式。129. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊形 式。130. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂形 式。131. 如权利要求130所述的药物组合物，其中所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包 衣。132. 如权利要求131所述的药物组合物，其中所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光 亮剂或色素。133. 如权利要求123-132中任一项所述的药物组合物，其还包含甘露糖醇。134. 如权利要求123-133中任一项所述的药物组合物，其还包含碱化剂。135. 如权利要求134所述的药物组合物，其中所述碱化剂是葡甲胺。136. 如权利要求123-135中任一项所述的药物组合物，其还包含氧化还原剂。137. 如权利要求123-133中任一项所述的药物组合物，其不含碱化剂或氧化还原剂。138. 如权利要求137所述的药物组合物，其不含碱化剂且不含氧化还原剂。139. 如权利要求123-138中任一项所述的药物组合物，其是稳定的且不含崩解剂。140. 如权利要求123-139中任一项所述的药物组合物，其还包含润滑剂。141. 如权利要求140所述的药物组合物，其中所述润滑剂以固体颗粒存在于所述组合 物中。142. 如权利要求140或141所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或 硬脂酸镁。143. 如权利要求123-142中任一项所述的药物组合物，其还包含填充剂。144. 如权利要求143所述的药物组合物，其中所述填充剂以固体颗粒存在于所述组合 物中。145. 如权利要求143或144所述的药物组合物，其中所述填充剂是乳糖、乳糖一水合 物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其 组合。146. 如权利要求145所述的药物组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合 物。147. 如权利要求123-146中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的 量小于0. 6mg。148. 如权利要求123-146中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的 量为 0? 1-40.Omg。149. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 1-2. 5mg〇150. 如权利要求149所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg0151. 如权利要求150所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0? 5-1. 2mg〇152. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 25mg。153. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 3mg。154. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。155. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 6mg。156. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I.Omg。157. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I. 2mg。158. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I. 5mg。159. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为2.Omg。160. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量为20-180mg。161. 如权利要求160所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为 30-120mg/ 日。162. 如权利要求161所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为 45_90mg/ 日。163. 如权利要求162所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为45mg/ 曰。164. 如权利要求162所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为90mg/ 曰。165. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量小于90mg/日。166. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量小于45mg/日。167. -定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神经退行性疾病 的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和所述普利多匹 定同时或同期施用。168. 包含一定量拉喹莫德的药物组合物，用于作为普利多匹定的添加治疗或与普利多 匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合物和所述普 利多匹定以治疗所述个体。169. 包含一定量普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加治疗或与拉喹莫 德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合物和所述拉喹 莫德以治疗所述个体。170. 如权利要求1-48或56-67中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量大 于 135mg/ 日。171. 如权利要求1-48、56-67或170中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用 量为 180-225mg/ 日。172. 如权利要求1-23、25-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用普利多匹定 0分钟至48小时后施用拉喹莫德。173. 如权利要求1-23、25-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用普利多匹定 3-5小时后施用拉喹莫德。174. 如权利要求1-2U23-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用拉喹莫德0 分钟至48小时后施用普利多匹定。175. 如权利要求1-2U23-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用拉喹莫德 3-5小时后施用普利多匹定。176. -种配药给或用于配药给患有神经退行性疾病或表现出临床孤立综合征的个体 的治疗用包装，包括： a) -个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括： i) 一定量的拉喹莫德，和 ii) 一定量的普利多匹定， 其中，在所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述普利多匹定被并行施用至所述 个体后，对于治疗所述个体是有效的，以及 b) 用于所述单位剂量的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含 有或包含用于在治疗所述个体中指导使用所述包装的标签。
【专利摘要】本发明提供了一种用于治疗患有神经退行性疾病例如亨廷顿氏病(HD)的患者的方法，包括向所述患者施用拉喹莫德作为普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用。本发明还提供了一种包含拉喹莫德和普利多匹定的包装和药物组合物，用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明还提供了拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明进一步提供了拉喹莫德和普利多匹定在制备用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者的组合物中的用途。
【IPC分类】A61P25/28, A61P25/00, A61P25/18
【公开号】CN104902958
【申请号】CN201380050913
【发明人】迈克尔·海登, 丹·巴尔-佐哈尔
【申请人】梯瓦制药工业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年9月27日
【公告号】CA2884781A1, EP2900330A1, US20140088140, US20150209346, WO2014052933A1
【专利说明】用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定
[0001] 本申请要求2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879004和2012年9月 27日提交的美国临时申请号61/706695的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0002] 在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完 整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。引用的文件和出版物以及在参考部分中的公 开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明日期之前的现有技术的状 O
【背景技术】
[0003] 亨廷顿氏病（HD)是一种中枢神经系统（CNS)的遗传疾病，其特征在于舞蹈病和 渐进性认知功能退化。HD的症状和迹象隐袭发生，起始于约35-50岁，但可在成年期前显 露。痴呆或精神障碍（例如抑郁症、冷漠、易怒、快感缺乏、反社会行为、充分发展的双极性 或分裂样精神障碍）可以在运动障碍疾病之前或与其同时发展。HD的症状还包括运动异 常，如肌阵挛性抽搐或肢体不规则运动、步态摇晃、面部怪相、共济失调和无力维持运动行 为（运动保持困难）如舌头伸出。随着病情的发展，行走和吞咽变得更加困难，痴呆变得更 加严重。大多数HD患者最终需要机构化（institutionalization)，通常在症状开始13-15 年后出现死亡，且死亡通常是由于并发感染引起（Tyagi等人，2010 ;默克手册（The Merck Manual))〇
[0004] HD是从基因突变导致编码氨基酸谷氨酰胺的DNA序列CAG的异常重复而引起的常 染色体显性遗传性疾病。所得的亨廷顿蛋白（Htt)是一种带有聚谷氨酰胺残基的扩大链的 突变型亨廷顿蛋白（mHtt)，通过未知机制导致疾病（默克手册）。
[0005] 目前还没有治愈HD。此外，四苯喹嘆（tetrabenazine)是目前由美国食品和药 物管理局（FDA)批准用来治疗亨廷顿氏病症状的唯一药物。然而，其它支持性疗法目前可 用于控制所述症状。亨廷顿氏病的症状疗法包括使用多巴胺拮抗剂、突触前多巴胺降药 (depleter)、抗抑郁药、安定药、抗焦虑药苯二氮平类药物（benzodiazepines)、抗惊厥药和 抗生素。通过抗精神病药物（如氯丙嘆25-300mg，口服，每日一次；氟哌啶醇5-45mg，口服， 每日两次）可以部分抑制舞蹈病和焦躁不安（agitation);增加剂量，直到无法忍受的或出 现不良的副作用（如，嗜睡、帕金森综合征）。可替代地，也可以使用四苯喹嗪。剂量开始于 12. 5mg，口服，一次/日，随后增加剂量（至第二周12. 5mg，每日两次，第三周12. 5mg，每日 三次，最多到总共IOOmg/日，分成3剂），直到出现无法忍受的副作用（如镇静、静坐不能、 帕金森综合征、抑郁）或舞蹈病消退（Tyagi等人，2010 ;默克手册）。
[0006] 已在临床试验中通过有限的样本对几种药物包括巴氯芬、艾地苯醌和维生素E进 行了研宄。一些用于HD的实验性疗法都旨在经由N-甲基-D-天冬氨酸受体以降低谷氨酸 能神经传递并增强线粒体能量产生。然而，目前还没有其它药物被推荐用于HDCTyagi等 人，2010 ;默克手册）。
[0007] 普禾Ij多四定（Pridopidine) (4-(3-(甲磺酉先基）苯基）-1_丙基哌口定.）
[0008] 普利多匹定（ACR16，Himtexil?, 4-[3-(甲磺酰基）苯基]-1-丙基哌啶])是一 种多巴胺受体的混合型拮抗剂/激动剂（美国专利申请公开号2011/0206782)。普利多匹定 显示出在治疗神经退行性疾病包括亨廷顿氏病的有益效果（Miller&Bezprozvanny 2010)。
[0009] 普利多匹定作用于中枢多巴胺D2受体，以潜在地改善亨廷顿氏病患者中的随意 运动功能在（Venut 〇,2012)。该作用的方式仍然不能清楚了解，但普利多匹定可以刺激或抑 制多巴胺以正常化多巴胺能不足和过度的行为（Miller&Bezprozvanny 2010)。
[0010] Huntexil_k是丹麦Neurosearch开发的治疗运动和精神障碍的普利多匹定的商标 名（Miller&Bezprozvanny 2010)。最近在欧洲的MermaiHD III期临床试验显示出在亨廷 顿氏病患者中以每日45mg或每日90mg剂量（每日两次服用45mg)治疗6个月的有益效 果。在亨廷顿氏病患者中高达每日90mg的普利多匹定的量具有良好耐受性。主要终点是 FIuntexif在26周对在mMS中定义的特定子集运动症状的效果，但没有得到满足。然而， 对于第三终点，即运动功能中的UHDRS-TMS测量变化，以及mMS内的个别项目（包括步态和 构音障碍），发现了治疗在统计学上的显著效果（de YebenesdOll)。Humexi丨'减缓了亨 廷顿氏病的症状，并可能已减缓了亨廷顿氏病的进展（Miller&Bezprozvanny 2010)。在美 国和加拿大进行的HART试验中最初的IIb期研宄显示，每日两次服用45mg剂量超过12周 后，对总的运动功能有显著的效果（NeuroSearch-The HART Study)。在美国的临床试验正 在进行中，以评估长期安全性和治疗效果（临床试验：〇PEN-HART，2011)。
[0011] 拉喹莫德（Laauinimod)
[0012] 拉喹莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制 剂用于治疗多发性硬化症（MS) (Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年）。例如，美 国专利号6077851描述了拉喹莫德及其钠盐形式。
[0013] 拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。动物研宄表明其引起Thl (T辅助1细胞，产 生促炎细胞因子）向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子）的带有抗炎属性的转化（Yang， 2004年；Brilck，2011年）。另一项研宄（主要是通过NFkB通路）证明拉喹莫德诱导与抗 原呈递和相应炎症通路有关的基因抑制（Gurevich，2010年）。其他提出的潜在作用机制包 括抑制白细胞游走到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经 营养因子（BDNF)的水平（Runstrdm, 2〇〇6 年；Brilck，2〇ll 年）。
[0014] 拉喹莫德在两次III期试验中表现出良好的安全性和耐受性属性（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment ;Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3ALLEGR0 Results)〇
[0015] 添加/联合治疗
[0016] 还未报道使用拉喹莫德和普利多匹定的添加或联合治疗对患有神经退行性疾病 例如HD的患者的效果。
[0017] 施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体 内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。 当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另 一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导另一种药物消除的代谢途径中 涉及的酶的产生（行业指南（Guidance for Industry)，1999年）。在一个实例中，实验表 明联合施用GA和干扰素（IFN)会抵消任一治疗的临床疗效（Brod，2000年）。在另一实 验中，据报道，在使用IFN-13的联合治疗中加入强的松（prednisone)会诘抗其上调作用 (up-regulator effect)。因而，当施用两种药物治疗同一病症时，每种药物是否会补充、不 影响或干扰另一种药物在人类个体中的治疗活性是不可预知的。
[0018] 两种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物的预期治疗活性，这种相互作 用还可能增加毒性代谢产物的水平（行业指南，1999年）。这种相互作用还可能增加或 减少每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗一种疾病时，每种药物的负面副属性 (negative side profile)将会如何变化是不可预知的。在一个实例中，观察到联合使用 那他珠单抗和干扰素0-la增加了不可预测副作用的风险（Vollmer，2008年；Rudick，2006 年；1(16；[118。111111(11：-06]\^8七6『8,2005 年；1^叩61'-6〇111(1，2005 年）〇
[0019] 此外，很难精确预测两种药物之间相互作用的效果将在何时体现。例如，药物之间 的代谢相互作用可能在初始施用第二种药物时、两种药物达到稳态浓度后或一种药物停用 时变得明显（行业指南，1999年）。
[0020] 因此，在申请时本领域的状态是，在提供正式的联合研宄结果之前，两种药物特别 是拉喹莫德和普利多匹定的添加或联合治疗的效果是不可预见的。
[0021] 发明概述
[0022] 本发明提供一种治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括对患者周期 性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中一起施用时的量可有效治疗所述 人类患者。
[0023] 本发明还提供一种包装（package)，其包含：（a)含有一定量的拉喹莫德和药学上 可接受的载体的第一药物组合物；(b)含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体的 第二药物组合物；以及（c)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的 人类患者的使用说明书（instructions)。
[0024] 本发明还提供拉喹莫德，其用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用治疗 患有神经退行性疾病的人类患者。
[0025] 本发明还提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定，用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被 同时（simultaneously)或同期（contemporaneously)施用。
[0026] 本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神 经退行性疾病的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和 所述普利多匹定同时或同期施用。
[0027] 本发明还提供包含一定量拉喹莫德的药物组合物，用于作为添加普利多匹定的治 疗或与普利多匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组 合物和所述普利多匹定以治疗所述个体。
[0028] 本发明还提供包含一定量普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加治 疗或与拉喹莫德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合 物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
[0029] 发明详述
[0030] 本发明提供一种治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括对所述患者 周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中上述量在一起施用时可有效 治疗所述人类患者。
[0031] 在本发明一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹定一起服用 时，比单独施用每种药剂时更有效地治疗所述人类患者。在另一个实施方案中，单独施用时 拉喹莫德的量和单独施用时普利多匹定的量中的每一种对治疗所述人类患者是有效的。在 另一个实施方案中，单独施用时拉喹莫德的量，或者单独施用时普利多匹定的量，或者单独 施用时上述量中的每一种，对于治疗所述人类患者是无效的。
[0032] 在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是三核苷酸重复障碍。在另一个实施方 案中，所述神经退行性疾病是多聚谷氨酰胺疾病。在另一个实施方案中，所述神经退行性 疾病是蛋白质病（proteinopathy)。在另一个实施方案中，所述神经退行性疾病是帕金森 氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)或亨廷顿氏病。在又一个实施方案 中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0033] 在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹定一起施用时，能有 效减少人类患者中神经退行性疾病的症状。在另一个实施方案中，所述症状是抑郁、焦虑、 运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状，患者的功能能力损伤， 或寿命缩短。在另一个实施方案中，所述症状是运动功能障碍。在另一个实施方案中，所述 运动功能障碍是运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢和步态的不规则运动、面部怪相、共济失调、 无力维持运动行为、手的运动或平衡。在另一个实施方案中，患者的运动功能由UHDRS、TMS 或从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)导出的修订的运动得分（mMS)进行 评估。在又一个实施方案中，在基线处患者的mMS得分为10或更大。
[0034] 在本发明一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退行性疾病 至少20%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退行性 疾病至少30%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神经退 行性疾病至少50%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了神 经退行性疾病超过100 %的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用改善 了神经退行性疾病超过300%的症状。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的施用 改善了神经退行性疾病超过1000%的症状。
[0035] 在一个实施方案中，所述人类患者在开始普利多匹定治疗之前正在接受拉喹莫德 治疗。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用大幅先于普利多匹定的施用。在另一个实施 方案中，所述人类患者在开始拉喹莫德治疗之前正在接受普利多匹定治疗。在另一个实施 方案中，普利多匹定的施用大幅先于拉喹莫德的施用。
[0036] 在一个实施方案中，在施用普利多匹定0分钟至48小时后施用拉喹莫德。在另一 个实施方案中，在施用普利多匹定3-5小时后施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，在施用 拉喹莫德0分钟至48小时后施用普利多匹定。在另一个实施方案中，在施用拉喹莫德3-5 小时后施用普利多匹定。
[0037] 在一个实施方案中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，拉喹莫德经由 口服给药。在另一个实施方案中，每日施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，每日施用拉喹 莫德多于一次。在另一个实施方案中，每日施用拉喹莫德少于一次。
[0038] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用量小于0.6mg/日。在另一个实施方案 中，拉喹莫德给药的量为0. 1-40.0 mg/日。在另一个实施方式中，拉喹莫德的施用量为 0.1-2. 5mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0.25-2. Omg/日。在另一个实 施方案中，拉喹莫德给药的量为0.5-1. 2mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量 为0. 25mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为0. 3mg/日。在另一个实施方案 中，拉喹莫德给药的量为0. 5mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为0. 6mg/日。 在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为LOmg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给 药的量为I. 2mg/日。在另一个实施方案中，拉喹莫德给药的量为I. 5mg/日。在另一个实 施方案中，拉喹莫德给药的量为2. Omg/日。
[0039] 在一个实施方案中，普利多匹定经口服给药。在另一个实施方案中，普利多匹定通 过鼻、吸入、皮下、静脉内、腹腔内、肌内，鼻内，口腔、阴道、直肠、眼内、鞘内、外用或皮内途 径给药。在另一个实施方案中，每日施用普利多匹定。在另一个实施方案中，每日施用普利 多匹定多于一次。在另一个实施方案中，每日进行普利多匹定的给药两次。在另一个实施 方案中，每日施用普利多匹定少于一次。
[0040] 在一个实施方案中，普利多匹定给药的量为0.1 -1000 mg/天。在另一个实施方案 中，普利多匹定给药的量大于135mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为 180-225mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为20-180mg/天。在另一个实 施方案中，普利多匹定给药的量为50-180mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的 量为30-120mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为0. l-70mg/天。在另一 个实施方案中，普利多匹定给药的量为l〇-80mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给 药的量为45-90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为45mg/天。在另一个 实施方案中，普利多匹定给药的量为90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量 为约45mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量为约90mg/天。在另一个实施 方案中，普利多匹定给药的量小于90mg/天。在另一个实施方案中，普利多匹定给药的量小 于45mg/天。
[0041] 在一个实施方案中，在周期性给药的起始阶段施用与目标剂量不同量的负荷剂量 一段时间。在另一个实施方案中，所述负荷剂量的量是目标剂量的两倍。在另一个实施方 案中，所述负荷剂量的量是目标剂量的一半。
[0042] 在一个实施方案中，所述方法还包括施用抗抑郁药、精神治疗药、抗精神病药、阿 米舒必利、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、舒必利或硫必利。在一个实施方案中，拉喹莫德和普 利多匹定的周期性给药持续至少3天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周 期性给药持续超过30天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续 超过42天。在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续8周或更久。 在另一个实施方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至少12周。在另一个实施 方案中，拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至少24周。在另一个实施方案中，拉喹 莫德和普利多匹定的周期性给药持续超过24周。在又一个实施方案中，拉喹莫德和普利多 匹定的周期性给药持续6个月或更久。
[0043] 本发明还提供一种包装，其包含：(a)含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的 载体的第一药物组合物；(b)含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体的第二药物 组合物；以及（C)用所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的人类患者 的使用说明书。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0044] 在一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物 两者为气雾剂或可吸入粉末形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物 或第一 和第二药物组合物两者为液体形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药 物组合物或第一和第二药物组合物两者为固体形式。在另一个实施方案中，第一药物组合 物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物两者为胶囊形式。在另一个实施方案中，第一 药物组合物、第二药物组合物或第一和第二药物组合物两者为片剂形式。在另一个实施方 案中，所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。在另一个实施方案中，所述包衣包括纤维素 聚合物、防粘剂、光亮剂或色素。
[0045] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包含甘露糖醇。在另一个实施方案中，第一 药物组合物还包含碱化剂（alkalinizing agent)。在另一个实施方案中，所述碱化剂是葡 甲胺。
[0046] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包括氧化还原剂。在另一个实施方案中，第 一药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方案中，第一药物组合 物不含碱化剂且不含氧化还原剂。在另一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且不含 崩解剂。
[0047] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，所述润 滑剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸 钠或硬脂酸镁。
[0048] 在一个实施方案中，第一药物组合物还包括填充剂。在另一个实施方案中，所述填 充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述填充剂是乳糖、乳糖一水 合物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或 其组合。在又一个实施方案中，所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。
[0049] 在一个实施方案中，所述包装还包括干燥剂。在另一个实施方案中，所述干燥剂是 硅胶。
[0050] 在一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且含水量不超过4%。在另一个实施 方案中，拉喹莫德以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述包装是透湿 性不大于15mg/日每升的密封包装。在另一个实施方案中，所述密封包装是泡罩包装，其中 最大透湿性不大于0.005mg/日。在另一个实施方案中，所述密封包装是瓶。在另一个实施 方案中，所述瓶用热感应衬垫封闭。在另一个实施方案中，所述密封包装包括HDPE瓶。在另 一个实施方案中，所述密封包装包括氧吸收剂。在又一个实施方案中，所述氧吸收剂是铁。
[0051] 在本发明一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量小于0. 6mg。在另一个实 施方案中，在所述组合物中拉喹莫德的量为〇. 1-40.Omg。在另一个实施方案中，在第一组合 物中拉喹莫德的量为0. 1-2. 5mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5-1. 2mg。在另一个 实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为〇.25mg。在另一个实施方案中，在第一组合物 中拉喹莫德的量为0. 3mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。 在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为〇.6mg。在另一个实施方案中，在第 一组合物中拉喹莫德的量为1.0 mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为 1.2mg。在另一个实施方案中，在第一组合物中拉喹莫德的量为1.5mg。在另一个实施方案 中，在第一组合物中拉喹莫德的量为2. Omg。
[0052] 在本发明一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为0. l-1000mg。在另 一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为10_600mg。在另一个实施方案中，在 第二组合物中普利多匹定的量为0. l_70mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多 匹定的量为10_80mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为20-180mg。 在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为30-120mg。在另一个实施方案中， 在第二组合物中普利多匹定的量为45-90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多 匹定的量为45mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为90mg。在另一 个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为约45mg。在另一个实施方案中，在第二 组合物中普利多匹定的量为约90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的 量小于90mg。在另一个实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量小于45mg。在又一个 实施方案中，在第二组合物中普利多匹定的量为Img、5mg、15mg、20mg、30mg、50mg、IOOmg或 300mg〇
[0053] 本发明还提供了拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治 疗患有神经退行性疾病的人类患者。
[0054] 本发明还提供了一种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定，用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被 同时或同期施用。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。
[0055] 本发明还提供了一种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定。在一个实施方案中，所述药物组合物是气雾剂或可吸入粉末形式。在一个实施方案中， 所述药物组合物是液体形式。在一个实施方案中，所述药物组合物是固体形式。在一个实 施方案中，所述药物组合物是胶囊形式。在一个实施方案中，所述药物组合物是片剂形式。
[0056] 在一个实施方案中，所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。在另一个实施方案 中，所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光亮剂或色素。
[0057] 在一个实施方案中，所述药物组合物还包含甘露糖醇。在另一个实施方案中，所述 药物组合物还包含碱化剂。在另一个实施方案中，所述碱化剂是葡甲胺。在一个实施方案 中，所述药物组合物包含氧化还原剂。
[0058] 在一个实施方案中，所述药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方 案中，所述药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
[0059] 在一个实施方案中，所述药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案 中，所述药物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，所述润滑剂以固体颗粒存在于所 述组合物中。在另一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
[0060] 在一个实施方案中，所述药物组合物还包括填充剂。在另一个实施方案中，所述填 充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述填充剂是乳糖、乳糖一水 合物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或 其组合。在另一个实施方案中，所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。
[0061] 在一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量小于〇.6mg。在另一个实施方案中， 拉喹莫德在组合物中的量为0. 1-40.0 mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量 为0.1-2. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为0.25-2. Omg。在另一个 实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为〇. 5-1. 2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组 合物中的量为〇. 25mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为0. 3mg。在另一 个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为〇. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合 物中的量为〇.6mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为l.Omg。在另一个实 施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为I. 2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中 的量为I. 5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中的量为2. Omg。
[0062] 在本发明一个实施方案中，普利多匹定的量为0. l-1000mg。在另一个实施方案 中，普利多匹定的量为10-600mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为0. l-70mg。在 另一个实施方案中，普利多匹定的量为10-80mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为 20-180mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为30-120mg。在另一个实施方案中，普 利多匹定的量为45-90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为45mg。在另一个实施 方案中，普利多匹定的量为90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量为约45mg。在另 一个实施方案中，普利多匹定的量为约90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量小于 90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定的量小于45mg。在又一个实施方案中，普利多匹定 的量为 lmg、5mg、15mg、20mg、30mg、50mg、100mg 或 300mg。
[0063] 本发明还提供一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神 经退行性疾病的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和 所述普利多匹定同时或同期施用。
[0064] 本发明还提供包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于作为普利多匹定的添加 治疗或与普利多匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物 组合物和所述普利多匹定以治疗所述个体。
[0065] 本发明还提供包含一定量的普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加 治疗或与拉喹莫德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组 合物和所述拉喹莫德以治疗所述个体。
[0066] 在本文所描述的方法、药物组合物、包装和用途中，拉喹莫德可以是部分或完全氘 富集的。在一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约10%的氘富集。在另一个实施方案中， 拉喹莫德具有不小于约50%的氘富集。在另一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约90% 的氘富集。在另一个实施方案中，拉喹莫德具有不小于约98%的氘富集。在例如美国专利 号US 8252933和美国专利申请公开号US 2010/0055072中描述了拉喹莫德的氘富集形式， 其全部内容通过引用并入本申请中。
[0067] 在本文所描述的方法、药物组合物、包装和用途中，普利多匹定可以是部分或完全 氘富集的。在一个实施方案中，普利多匹定具有不小于约10%的氘富集。在另一个实施方 案中，普利多匹定具有不小于约50%的氘富集。在另一个实施方案中，普利多匹定具有不小 于约90%的氘富集。在另一个实施方案中，普利多匹定具有不小于约98%的氘富集。在例 如PCT国际申请公开号WO 2012/028635和WO 2011/107583中描述了普利多匹定的氘富集 形式，其全部内容通过引用并入本申请中。
[0068] 本发明还提供了一种配药给或用于配药给患有神经退行性疾病或表现出临床孤 立综合征的个体的治疗用包装，包括：a)-个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：i) 一定量的拉喹莫德和ii ) 一定量的普利多匹定，其中，在所述单位剂量中各自量的所述 拉喹莫德和所述普利多匹定被并行施用至所述个体后，对于治疗所述个体是有效的；以及 b)用于所述单位剂量的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含有或 包含用于在治疗所述个体中指导使用所述包装的标签。
[0069] 对于前述实施方案中，本文中公开的每个实施方案被认为适用于每个其它公开的 实施方案。此外，所述包装和药物组合物实施方案中引用的要素可以用于本文所述的方法 和用途实施方案。
[0070] 普利多兀宙
[0071] 在例如 PCT 国际申请公开号 WO 2001/46145、W0 2011/107583、W0 2006/040155 和 美国专利申请公开号US 2011/0206782、美国专利申请公开号2010/0197712中描述了普利 多匹定混合物、组合物、其制备方法、其用于治疗各种病症的用途以及相应的剂量和治疗方 案，这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0072] 柃喹草德
[0073] 在例如美国专利号 US 6077851、US 7884208、US 7989473、US 8178127 和美国申 请公开号 US 2010-0055072、us 2012-0010238 和 US 2012-0010239 中描述了拉喹莫德混合 物、组合物及其制备方法，这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0074] 拉喹莫德用于治疗各种病症的用途，以及相应的剂量和治疗方案描述于以下文献 中：美国专利号US 6077851 (多发性硬化症，胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风 湿关节炎、炎性肠病、牛皮癣、炎性呼吸障碍、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病），美国 申请公开号US 2011-0027219(克罗恩氏病），美国申请公开号US 2010-0322900(复发-缓 解型多发性硬化症），美国申请公开号US 2011-0034508(脑衍生神经营养因子（BDNF)相 关的疾病），美国申请公开号US 2011-0218179 (活动性狼疮性肾炎），美国申请公开号US 2011-0218203 (类风湿性关节炎），美国申请公开号US 2011-0217295 (活动性狼疮性关节 炎）以及美国申请公开号US 2012-0142730(为MS患者降低疲劳、提高生活质量，并提供神 经保护），这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本申请中。
[0075] 本申请中使用的拉喹莫德药学上可接受的盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙 盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐及铁盐。拉喹莫德的盐制剂及其制备方法在例如美国专利号 7589208、PCT国际申请公开号WO 2005/074899中有所描述，其通过引用并入本申请中。
[0076] 拉喹莫德可以与根据既定的施用形式并遵照常规医药实践适当选择出的适合的 药用稀释剂、增量剂（extender)、赋形剂或载体（本文中统称为"药学上可接受的载体"）混 合而施用。单位可为适合口服给药的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常与药学上可接 受的载体混合，并以片剂或胶囊剂、脂质体或团聚型粉末的形式共同施用。适合的固体载体 实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可容易地配制胶囊剂或片剂并使其易于吞服或咀嚼；其 它固体形式包括颗粒剂和散装粉剂（bulk powder)。
[0077] 片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助融 剂。例如，对于以片剂或胶囊剂剂量单位形式的口服给药，活性药物成分可以与口服无毒 的药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二 钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等相结合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然 糖类如葡萄糖或e -乳糖、玉米淀粉、天然胶和合成胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、或海藻酸钠、 聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸 钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石等。崩解剂（disintegrator， disintegrant)包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维 素钠、羧基乙酸淀粉钠等。
[0078] 可用来配制本发明口服剂型的所述技术、药学上可接受的载体和赋形剂的具体实 例在例如美国专利号7589208和PCT国际申请公开号W02005/074899、WO 2007/047863和 2007/146248中均有描述。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请中。
[0079] 用于本发明中制备剂型的通用技术和组合物在如下参考文献中有所描述：《现 代药学（Modern Pharmaceuics)》第 9 章和第 10 章（编者：Banker 和 Rhodes，I979 年）； 《医药剂型：片剂（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》（Lieberman 等，1981 年）； Ansel，《药用剂型简介第二版（introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition)》，1976 年；《雷明顿医药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第 17 版（宾夕法尼亚州，Easton，马克出版公司（Mack Publishing Company)，1985年）；《药 学前沿(Advances in Pharmaceutical Sciences)〉〉（编辑：David Ganderton, Trevor Jones, 1992 年）；《药学前沿（Advances in Pharmaceutical Sciences)》第七卷（编 辑：David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity，1995 年）；《药用剂型的水性聚 合物包衣（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)))(〈〈药 物与制药科学（Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》第 36 系列（编辑：James McGinity，1989年））；《药物微粒载体：治疗应用：药物与制药科学（Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》第 61 卷（编辑：Alain Rolland，1993 年）；《胃肠道给药（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)》（Ellis Horwood生物科学丛书，药学技术系列；编 辑：J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson);《现代制药学药物和制药科学（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences)〉〉第 40 卷（编辑：Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes)。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请中。
[0080] 本发明公开的是一种用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的个体的方法，其使 用拉喹莫德作为普利多匹定的添加或与普利多匹定联用，提供了比单独使用每种药剂更有 效的治疗。之前已在例如美国专利申请公开号US 2011-0034508中建议了拉喹莫德用于 某些神经退行性疾病例如亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS)和阿尔茨海默氏病的用 途。然而，本发明人意外发现，相比于单独使用每种药剂，拉喹莫德和普利多匹定的组合用 于神经退行性疾病如HD的治疗特别有效。
[0081] 术语
[0082] 除非另有说明，本文中使用的下列每个术语具有如下定义。
[0083] 本文中使用的"拉喹莫德"是指拉喹莫德酸或 其药学上可接受的盐。
[0084] 本文中使用的以毫克计的拉喹莫德的"量（amount) "或"剂量（dose) "是指不论 制剂是何种形式，在制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克量。"〇.6mg剂量的拉喹莫德"，是指不 论制剂是何种形式，拉喹莫德酸在制剂中的量为〇.6mg。因而，当为盐例如拉喹莫德钠盐的 形式时，由于存在额外的盐离子，提供0.6mg剂量的拉喹莫德所需的盐形式的重量会大于 0? 6mg (例如 0? 64mg)。
[0085] 本文中使用的"约"在数值或范围的情况下是指列举或要求的数值或范围的 ±10%〇
[0086] 本文中使用的"不含（free) "化学实体（chemical entity)的组合物是指所述组 合物含有（如果确实有的话）一定量不可避免的化学实体，但是所述化学实体不是该制剂 的一部分，且在制造过程的任何部分中没有被确定地加入。例如，"不含"碱化剂的组合物 是指所述碱化剂（如果确实存在的话）是组合物在重量上的少数成分。优选地，当组合物 "不含" 一种成分时，所述组合物包含小于0. lwt%、0. 05wt%、0. 02wt%或0.0 lwt%的所述 成分。
[0087] 本文中使用的"碱化剂（alkalizing agent) "与术语"碱性反应成分 (alkaline-reacting component)"或"喊性试剂（alkaline agent)"可互换使用，指的是 中和使用其的药物组合物中的质子并提高所述药物组合物的pH的任何药学上可接受的赋 形剂。
[0088] 本文中使用的"氧化还原剂（oxidation reducing agent) "指一组包括"抗氧化 剂（antioxidant) "、"还原剂（reduction agent)"和"螯合剂（chelating agent)" 的化学 物质。
[0089] 本文中使用的"抗氧化剂"指选自下组的化合物：生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育 三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄醇（turmerin)、 维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚、去肟甲磺酸盐（deteroxime mesylate)、对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、掊酸丙酯、焦亚硫酸钠或 钾、亚硫酸钠或钾、a -生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸二钠、BHA (丁基化羟 基苯甲醚）、上述化合物药学上可接受的盐或酯，及其混合物。
[0090] 本文中使用的术语"抗氧化剂"也指类黄酮，如选自下组的化合物：槲皮素、桑色 素、柚皮素和橙皮素、黄杉素、阿福豆苷（afzelin)、槲皮苷、杨梅苷、染料木黄酮、芹菜素和 鹰嘴豆素A、黄酮、夫拉平度（flavopiridol)、异黄酮如大豆异黄酮、染料木黄酮、儿茶素如 茶叶儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯（印igallocatechin gallate)、黄酮醇、表儿茶素、 橙皮素、白杨素、香叶木甙、橙皮苷、木犀草素和芸香苷。
[0091] 本文中使用的"还原剂"指选自下组的化合物：含硫醇化合物，硫代甘油，巯基乙 醇，硫甘醇，硫二甘醇，半胱氨酸，硫葡萄糖，二硫苏糖醇（DTT)，二硫-双-马来酰亚胺基乙 烷（DTME)，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)，连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，甲脒偏亚硫酸氢 钠和亚硫酸氢铵。
[0092] 本文中用的"螯合剂"指选自下组的化合物：青霉胺、曲恩汀、N，N' -二乙基二硫代 氨基甲酸醋（DDC)、2, 3, 2' -四胺（2, 3, 2' -tet)、新亚铜灵（neocuproine)、N, N, N'，N' -四 (2-吡啶基甲基）乙二胺（TPEN)、1，10-菲咯啉（PHE)、四亚乙基五胺、三亚乙基四胺和三 (2-羧乙基）膦（TCEP)、铁草氨菌素（ferrioxamine)、CP94、EDTA、作为甲烷磺酸盐的去铁 胺B(DFO)(也称为甲磺酸去铁胺B(DFOM))、诺华公司（以前的Ciba-Giegy)的甲磺酸去铁 胺（desferal)和去铁铁蛋白。
[0093] 如本文所用，当药物组合物在储存期间保持活性药物成分的物理稳定性/完整性 和/或化学稳定性/完整性时，所述组合物是"稳定的"。此外，"稳定的药物组合物"的特 征在于相比于在零时间的水平，在40°C /75% RH下经6个月后，其降解产物的水平不超过 5%，或在55°C /75% RH下经两周后不超过3%。
[0094] 本文中使用的"组合（combination) "是用于在治疗中同时或同期施用的试剂的集 合。同时施用是指拉喹莫德和普利多匹定混合物（不论是真正的混合物、悬浮剂、乳液还是 其他物理组合）的施用。在本案中，所述组合可以是混合物或仅在施用之前组合的分装在 不同容器中的拉喹莫德和普利多匹定。同期施用是指同时或在足够接近的时间内分别施用 拉喹莫德和普利多匹定，从而可以观察到相对于单独的拉喹莫德或普利多匹定活性的协同 活性。
[0095] 本文中使用的"添加（add-on) "或"添加治疗（add-on therapy) "是指治疗中使 用的试剂的集合，其中接受治疗的个体开始一种或多种试剂的第一治疗方案，再开始除第 一治疗方案外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案，这样，治疗中使用的所有的试剂并 非都在同一时间开始。例如，对已经接受普利多匹定治疗的患者添加拉喹莫德治疗。
[0096] 在本文中，当用以指一定量的拉喹莫德和/或普利多匹定时，"有效的 (effective)"指的是在以本发明的方式使用时，拉喹莫德和/或普利多匹定的量足以产生 与合理的功效/风险比相称的期望治疗反应，而没有过度的不良副作用（如毒性、刺激或过 敏反应）。
[0097] "向个体施用（给药）"或"向（人类）患者施用（给药）"是指向个体/患者施予 /配药或应用药品、药物或治疗以解除、治愈或降低与疾病、障碍或病症例如病理状态相关 的症状。
[0098] 本文中使用的"治疗（treating) "包括，例如诱发疾病或病症例如亨廷顿氏病的抑 制、复原或停滞，或减轻、压制、抑制、降低疾病或病症的严重程度，消除或基本消除或减轻 疾病或病症的症状。
[0099] 个体中疾病进展或疾病并发症的"抑制（inhibition) "，是指预防或降低个体中疾 病的进展和/或疾病并发症。
[0100] 与神经退行性疾病有关的"症状（symptom) "包括与所述神经退行性疾病相关的任 何临床或实验室表现，且不限于个体可感受或观察到的。例如，亨廷顿氏病的症状包括但不 限于患者的mMS、通过例如UHDRS-TMS测定的运动功能、认知功能、焦虑和抑郁。本文所用的 "改善"或"改进"症状指相比于基线或相比于没有接受治疗的对照个体，患者症状的有利变 化。
[0101] 本文使用的"大幅先于施用"是指一种试剂先于另一种试剂施用；两种试剂不同时 或同期施用。
[0102] 本文中使用的"患有神经退行性疾病的个体"是指已被临床诊断为具有神经退行 性疾病的个体。
[0103] 本文中使用的处于"基线"的个体是在施用拉喹莫德或普利多匹定之前的个体。
[0104] 本文中使用的"多聚谷氨酰胺疾病"包括特征为编码长谷氨酰胺重复的扩展的CAG 三联体重复的任何遗传性疾病，包括但不限于亨廷顿氏病、脊髓延髓肌肉萎缩症（SBM)和 齿状苍白球萎缩（dentatorubral pallidoluysian atrophy)。Chai 等（1999) "Analysis of the Role of Heat Shock Protein (Hsp)Molecular Chaperones in Polyglutamine Disease^, Journal of Neuroscience 19 (23) : 10338-10347,该文献的全部内容通过引用 并入本申请中。
[0105] 本文所用的"蛋白质病"包括由蛋白质的错折叠和/或聚集引起的任何疾病。
[0106] HD患者的运动功能可以由统一亨廷顿氏病评定量表（UHDRS)运动得分或从UHDRS 总运动得分衍生的"修订的运动得分（mMS)"进行评估。UHDRS是由亨廷顿研宄组（HSG)开 发以提供HD的临床特征和过程的统一评估的研宄工具。修订的运动得分是由选自UHDRS运 动得分的31个项目中的19个项目组成的UHDRS的修订版。修订的运动得分由负面的运动 特征如运动徐缓、强直、手功能、眼球运动和步态组成。不包括在mMS中但包括在UHDRS运 动得分中的12个项目包括舞蹈病和肌张力障碍，其可与mMS中的19个项目在进程上不同。 所述 UHDRS 描述于例如亨廷顿研宄组（1996)的"Unified Huntington's Disease Rating Scale:Reliability and Consistency"，Movement Disorders 11(2) :136_142,在此通过全 文引用并入本申请中。
[0107] "药学上可接受的载体（pharmaceutically acceptable carrier) "是指适合用于 人类和/或动物的与合理的功效/风险比相称而没有过度不良副作用（如毒性、刺激和过 敏反应）的载体或赋形剂。其可以是用于向个体递送即溶化合物（instant compound)的 药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介（vehicle)。
[0108] 应理解当提供一个参数范围时，本发明同样提供该范围内的所有整数及其十分之 一，例如 "〇? 1-2. 5mg/ 日"包括 0? Img/ 日、0? 2mg/ 日、0? 3mg/ 日等，直到 2. 5mg/ 日。
[0109] 通过参考下面的实验详述将更好地理解本发明，但本领域技术人员将容易领会该 详述的具体实验细节仅仅是对本发明作举例说明，更完整的说明在其后的权利要求书中。
[0110] 实骀详沐
[0111] 实施例1 :亨廷顿氏病的动物樽塑
[0112] 大多数HD的动物模型分为遗传和非遗传两大类。从历史上看，非遗传模型在HD研 宄领域中已经占有主导地位，并且通常通过兴奋毒性机制或通过破坏线粒体机构来诱导细 胞死亡。喹啉酸和红藻氨酸（kainic acid)已成为在HD的啮齿类和灵长类动物模型两者 中最常用的兴奋毒性剂（Ramaswamy，2007年）。新出现的分子技术已使基因小鼠得到发展， 并且最近使得试图捕捉HD遗传性质的大鼠模型也有发展。有两种主要类别的基因小鼠模 型，分别为转基因和敲入（knock-in)小鼠模型。转基因小鼠来自于人类htt基因部分的随 机插入，在小鼠基因组中含有多聚谷氨酰胺重复，其表达可通过不同的启动子驱动。或者， 在小鼠7号染色体上htt基因座中"敲入"人类htt基因部分导致形成敲入小鼠。转基因 模型包括转基因小鼠模型1?6/2、1?6/1、附71-82〇、￥4(：和转基因大鼠。敲入模型包括11(^92 小鼠、HdhQlll 小鼠、CAG140 小鼠和 CAG150 小鼠（Ramaswamy，2007)。
[0113] 实施例1. I :HD的毒素模型
[0114] 向甲喹啉酸（QA)大鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹 定。相比于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在大鼠中周期 性施用拉喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为 症状的进展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神 经退行性变的进展以及延长存活方面更为有效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0115] 向3-硝基丙酸（3-NP)大鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利 多匹定。相比于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在大鼠中 周期性施用拉喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或 行为症状的进展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转 脑神经退行性变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供累加效应或超过累加效 应）。
[0116] 实施例I. 2 :HD的转基因模型
[0117] 向R6/2小鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。相比于 当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在小鼠中周期性施用拉喹 莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进 展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神经退行性 变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0118] 实施例I. 3 :HD的敲入小鼠模型
[0119] 向CAG150小鼠模型周期性施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。相比 于当以相同重复剂量单独施用普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，在小鼠中周期性施用拉 喹莫德和普利多匹定在预防或削弱体重减轻，减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进 展，改善转杆试验、步态试验、紧握测试和空场测验的表现，减缓、抑制或逆转脑神经退行性 变的进展以及延长存活方面是更为有效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0120] 实施例2 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0121] 向已接受普利多匹定（每日一次45mg或每日两次45mg)的患有HD的人类患者周 期性地口服施用拉喹莫德（〇? 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同剂量） 单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少 提供至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0122] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次45mg，或每日两次45mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂量）单 独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供 至少一种累加效应或超过累加效应）。
[0123] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供至少一种累加效应或超过累加效应）：
[0124] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0125] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0126] 3.所述添加治疗在减轻运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0127] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0128] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0129] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0130] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0131] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0132] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0133] 实施例3 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0134] 向已接受普利多匹定（每日一次67. 5mg或每日两次67. 5mg)的患有HD的人类患 者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同 剂量）单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0135] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次67.5mg或每日两次67.5mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂 量）单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至 少提供累加效应或超过累加效应）。
[0136] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0137] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0138] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0139] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0140] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0141] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0142] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0143] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0144] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0145] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0146] 实施例4 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0147] 向已接受普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)的患有HD的人类患者周 期性地口服施用拉喹莫德（〇? 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相同剂量） 单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少 提供累加效应或超过累加效应）。
[0148] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/ 日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂量）单 独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供 累加效应或超过累加效应）。
[0149] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0150] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0151] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0152] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0153] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0154] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0155] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0156] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0157] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0158] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0159] 实施例5 :用于治疗亨廷顿氏病的添加治疗
[0160] 向已接受普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)的患有HD的人类 患者周期性地口服施用拉喹莫德（〇. 6mg/日或I. 2mg/日）作为添加治疗，相比于当（以相 同剂量）单独施用普利多匹定时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有 效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0161] 向已接受拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）的患有HD的人类患者周期性地施用 普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)作为添加治疗，相比于当（以相同剂 量）单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了临床上有意义的优势且更为有效（至 少提供累加效应或超过累加效应）。
[0162] 所述添加治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况下为 治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）：
[0163] 1.所述添加治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0164] 2.所述添加治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0165] 3.所述添加治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0166] 4.所述添加治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0167] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0168] 6.所述添加治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0169] 7.所述添加治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0170] 8.所述添加治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0171] 9.所述添加治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0172] 实施例6 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0173] HD是一种致命的神经退行性疾病，其特征在于不协调和不可控的运动、认知功能 减退、和行为和/或心理上的问题。HD症状的典型发作通常出现在中年，但该疾病在儿童和 老人中也有出现。疾病发展的特征在于在运动控制、认知和精神稳定方面逐渐下降，并通常 在临床诊断的15-25年内导致死亡。
[0174] HD是一种遗传性疾病，经由常染色体显性遗传来传递。在4号染色体上发现的缺 陷基因导致产生突变蛋白亨廷顿（Htt)，它聚集在中枢神经系统（CNS)中，并造成HD的发病 机制。在美国和欧洲，HD的患病率大约是每10万人中有10例。在美国，指定用于HD的唯 一现有的市售产品是四苯喹嗪，但其对于非舞蹈病症状和疾病进展没有效果，并与严重的 副作用如自杀和抑郁相关。在HD替代治疗的发展中仍存在显著未满足的医疗需求。
[0175] ；Huntexi|K:(普利多匹定/ACR16)是正在开发的用于对症治疗HD中手部运动、 平衡和步态障碍的候选药物。美国、欧洲和加拿大之前的试验证明对于患有HD的患者有显 著的症状缓解，包括改善的手部运动和改善的步态和平衡。观察到这些结果没有伴随任何 在其它疗法如精神安定剂和四苯喹嗪中看到的副作用如镇静和抑郁。
[0176] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联用的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0177] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次45mg或每日两次45mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普利多 匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效应或 超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况 下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0178] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0179] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0180] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0181] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0182] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0183] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0184] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0185] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0186] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0187] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0188] 实施例7 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0189] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联用的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0190] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次67. 5mg或每日两次67. 5mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普 利多匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效 应或超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性方 面的情况下位治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0191] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0192] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0193] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0194] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0195] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0196] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0197] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0198] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0199] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0200] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0201] 实施例8 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0202] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联合的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0203] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次90mg或每日两次90mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用普利多 匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加效应或 超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性的情况 下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0204] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0205] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0206] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0207] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0208] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0209] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0210] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0211] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0212] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
[0213] 9.所述联合治疗不产生任何显著的副作用，如镇静或抑郁。
[0214] 实施例9 :用于治疗亨廷顿氏病的联合治疗
[0215] 本实施例公开的是除普利多匹定之外或与普利多匹定联合的拉喹莫德用于治疗 HD的用途。
[0216] 向患有HD的人类患者周期性地口服施用拉喹莫德（0. 6mg/日或I. 2mg/日）结合 普利多匹定（每日一次112. 5mg或每日两次112. 5mg)，相比于当（以相同剂量）单独施用 普利多匹定或单独施用拉喹莫德时，对于治疗所述患者提供了提高的疗效（至少提供累加 效应或超过累加效应）。该联合治疗还在不产生过度不良副作用或不影响该治疗的安全性 的情况下为治疗所述患者提供了功效（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0217] 相比于当（以相同剂量）单独施用拉喹莫德或普利多匹定时，所述联合治疗对于 治疗所述患者以下列方式提供了临床上有意义的优势且更为有效（至少提供累加效应或 超过累加效应）：
[0218] 1.所述联合治疗在改善抑郁、镇静和焦虑的症状方面是有效的（至少提供累加效 应或超过累加效应）。
[0219] 2.所述联合治疗在减缓、抑制或逆转运动功能的进展和认知损害方面是有效的 (至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0220] 3.所述联合治疗在减少运动症状的严重性方面有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应），所述运动症状包括运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢不规则运动、步态摇晃、步 态障碍、面部怪相、共济失调以及无力维持运动行为。
[0221] 4.所述联合治疗在改善患者的手部运动、步态和平衡方面是有效的（至少提供累 加效应或超过累加效应）。
[0222] 5.通过从统一亨廷顿氏病评定量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动 得分（mMS)进行评估，所述添加治疗在减慢或预防患者的运动功能恶化或改善患者的运动 功能方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0223] 6.所述联合治疗在改善患者的功能能力方面是有效的（至少提供累加效应或超 过累加效应）。
[0224] 7.所述联合治疗在降低、预防HD的精神、情绪和行为症状的进展或逆转上述症状 方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加效应）。
[0225] 8.所述联合治疗在延长患者寿命方面是有效的（至少提供累加效应或超过累加 效应）。
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【主权项】
1. 一种用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括向所述患者周期性地 施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中一起施用时的量有效治疗所述人类患 者。2. 如权利要求1所述的方法，其中相比于单独施用每种药剂时，所述量的拉喹莫德和 所述量的普利多匹定在一起施用时更有效治疗所述人类患者。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中当单独施用时，所述量的拉喹莫德和所述量的普 利多匹定中的每一种对于治疗所述人类患者是有效的。4. 如权利要求1或2所述的方法，其中单独施用时所述量的拉喹莫德、单独施用时所述 量的普利多匹定或单独施用时上述量中的每一种对于治疗所述人类患者是无效的。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是多聚谷氨酰胺疾 病。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是蛋白质病。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病、阿 尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)或亨廷顿氏病。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的普利多匹 定一起施用时对于降低所述人类患者中所述神经退行性疾病的症状是有效的。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述症状是抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、 身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者的功能能力损伤或寿命缩短。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述症状是运动功能障碍。12. 如权利要求11所述的方法，其中运动功能障碍是运动异常、肌阵挛性抽搐、四肢和 步态的不规则运动、面部怪相、共济失调、无力维持运动行为、手的运动或平衡。13. 如权利要求11所述的方法，其中所述患者的运动功能通过从统一亨廷顿氏病评定 量表总运动得分（UHDRS，TMS)衍生的修订的运动得分（mMS)进行评估。14. 如权利要求13所述的方法，其中所述患者在基线处的mMS得分为10或更大。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改 善了所述神经退行性疾病的症状至少20%。16. 如权利要求15所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状至少30%。17. 如权利要求16所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状至少50%。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过100%。19. 如权利要求18所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过300 %。20. 如权利要求19所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的施用改善了所述神 经退行性疾病的症状超过1000%。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述人类患者在开始普利多匹定治疗 之前正在接受拉喹莫德治疗。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用大幅先于普利多匹定的 施 用。23. 如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述人类患者在开始拉喹莫德治疗之 前正在接受普利多匹定治疗。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述普利多匹定的施用大幅先于拉喹莫德的施 用。25. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德经由口服给药。27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德。28. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德多于一次。29. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每日施用所述拉喹莫德少于一次。30. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量小于0. 6mg/ 曰。31. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为 0? 1-40.Omg/ 日。32. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 1-2. 5mg/日。33. 如权利要求32所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25-2.Omg/日。34. 如权利要求33所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5-1. 2mg/日。35. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25mg/日。36. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 3mg/日。37. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5mg/日。38. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 6mg/日。39. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I.Omg/日。40. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I. 2mg/日。41. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为I. 5mg/日。42. 如权利要求31所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为2.Omg/日。43. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定经口服给药。44. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中普利多匹定通过鼻、吸入、皮下、静脉 内、腹腔内、肌内，鼻内、口腔、阴道、直肠、眼内、鞘内、外用或皮内途径给药。45. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定。46. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定多于一次。47. 如权利要求46所述的方法，其中每日进行所述普利多匹定的给药两次。48. 如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中每日施用所述普利多匹定少于一次。49. 如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用为20-180mg/ 曰。50. 如权利要求49所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为30-120mg/日。51. 如权利要求50所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为45-90mg/日。52. 如权利要求51所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为45mg/日。53. 如权利要求51所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量为90mg/日。54. 如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量小于90mg/ 曰。55. 如权利要求54所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量小于45mg/日。56. 如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中在所述周期性给药的起始阶段，施用 与目标剂量不同量的负荷剂量一段时间。57. 如权利要求56所述的方法，其中所述负荷剂量的量是所述目标剂量的两倍。58. 如权利要求56所述的方法，其中所述负荷剂量的量是所述目标剂量的一半。59. 如权利要求1-58中任一项所述的方法，进一步包括施用抗抑郁药、精神治疗药、抗 精神病药、阿米舒必利、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、舒必利或硫必利。60. 如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性 给药持续至少3天。61. 如权利要求60所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过30天。62. 如权利要求61所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过42天。63. 如权利要求62所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续8 周或更久。64. 如权利要求63所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至 少12周。65. 如权利要求64所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续至 少24周。66. 如权利要求65所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续超 过24周。67. 如权利要求66所述的方法，其中所述拉喹莫德和普利多匹定的周期性给药持续6 个月或更久。68. -种包装，其包含： (a) 第一药物组合物，其含有一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载体； (b) 第二药物组合物，其含有一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；以及 (c) 使用说明书，其用于所述第一和第二药物组合物一起治疗患有神经退行性疾病的 人类患者。69. 如权利要求68所述的包装，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。70. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为气雾剂或可吸入粉末形式。71. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为液体形式。72. 如权利要求68或69所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物 或所述第一和所述第二药物组合物两者为固体形式。73. 如权利要求72所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所 述第一和所述第二药物组合物两者为胶囊形式。74. 如权利要求72所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所 述第一和所述第二药物组合物两者为片剂形式。75. 如权利要求74所述的包装，其中所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包衣。76. 如权利要求75所述的包装，其中所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光亮剂或色 素。77. 如权利要求68-76中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含甘露糖 醇。78. 如权利要求68-77中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含碱化剂。79. 如权利要求78所述的包装，其中所述碱化剂是葡甲胺。80. 如权利要求68-79中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含氧化还 原剂。81. 如权利要求68-77中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不 含碱化剂或氧化还原剂。82. 如权利要求81所述的包装，其中所述第一药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原 剂。83. 如权利要求68-82中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不 含崩解剂。84. 如权利要求68-83中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含润滑剂。85. 如权利要求84所述的包装，其中所述润滑剂以固体颗粒存在于所述组合物中。86. 如权利要求84或85所述的包装，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。87. 如权利要求84-86中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含填充剂。88. 如权利要求87所述的包装，其中所述填充剂以固体颗粒存在于所述组合物中。89. 如权利要求87或88所述的包装，其中所述填充剂是乳糖、乳糖一水合物、淀粉、异 麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。90. 如权利要求89所述的包装，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合物。91. 如权利要求68-90中任一项所述的包装，其还包含干燥剂。92. 如权利要求91所述的包装，其中所述干燥剂是硅胶。93. 如权利要求68-92中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且具 有不超过4%的含水量。94. 如权利要求68-93中任一项所述的包装，其中拉喹莫德以固体颗粒存在于所述组 合物中。95. 如权利要求68-94中任一项所述的包装，其中所述包装是透湿性不大于15mg/日每 升的密封包装。96. 如权利要求95所述的包装，其中所述密封包装是泡罩包装，其中最大透湿性不大 于 0? 005mg/ 日。97. 如权利要求96所述的包装，其中所述密封包装是瓶。98. 如权利要求97所述的包装，其中所述瓶用热感应衬垫封闭。99. 如权利要求95-98中任一项所述的包装，其中所述密封包装包括HDPE瓶。100. 如权利要求95-99中任一项所述的包装，其中所述密封包装包括氧吸收剂。101. 如权利要求100所述的包装，其中所述氧吸收剂是铁。102. 如权利要求69-101中任一项所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量 小于0? 6mg〇103. 如权利要求69-102中任一项所述的包装，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 1-40.Omg0104. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 1-2. 5mg。105. 如权利要求104所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg0106. 如权利要求105所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5-1. 2mg。107. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 25mg。108. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 3mg。109. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。110. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为0. 6mg。111. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I.Omg。112. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I. 2mg。113. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为I. 5mg。114. 如权利要求103所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量为2.Omg。115. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量为 20-180mg。116. 如权利要求115所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为 30-120mg/ 日。117. 如权利要求116所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为45-90mg/ 曰。118. 如权利要求117所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为45mg/日。119. 如权利要求117所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的量为90mg/日。120. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量小于90mg/日。121. 如权利要求68-114中任一项所述的包装，其中所述第二组合物中普利多匹定的 量小于45mg/日。122. 拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治疗患有神经退行 性疾病的人类患者。123. -种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，用于治疗患 有神经退行性疾病的人类患者，其中所述拉喹莫德和所述普利多匹定将被同时或同期施 用。124. 如权利要求123所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿氏病。125. -种药物组合物，包括一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定。126. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是气雾剂 或可吸入粉末形式。127. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体形 式。128. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体形 式。129. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊形 式。130. 如权利要求123-125中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂形 式。131. 如权利要求130所述的药物组合物，其中所述片剂涂有抑制氧气接触芯部的包 衣。132. 如权利要求131所述的药物组合物，其中所述包衣包括纤维素聚合物、防粘剂、光 亮剂或色素。133. 如权利要求123-132中任一项所述的药物组合物，其还包含甘露糖醇。134. 如权利要求123-133中任一项所述的药物组合物，其还包含碱化剂。135. 如权利要求134所述的药物组合物，其中所述碱化剂是葡甲胺。136. 如权利要求123-135中任一项所述的药物组合物，其还包含氧化还原剂。137. 如权利要求123-133中任一项所述的药物组合物，其不含碱化剂或氧化还原剂。138. 如权利要求137所述的药物组合物，其不含碱化剂且不含氧化还原剂。139. 如权利要求123-138中任一项所述的药物组合物，其是稳定的且不含崩解剂。140. 如权利要求123-139中任一项所述的药物组合物，其还包含润滑剂。141. 如权利要求140所述的药物组合物，其中所述润滑剂以固体颗粒存在于所述组合 物中。142. 如权利要求140或141所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或 硬脂酸镁。143. 如权利要求123-142中任一项所述的药物组合物，其还包含填充剂。144. 如权利要求143所述的药物组合物，其中所述填充剂以固体颗粒存在于所述组合 物中。145. 如权利要求143或144所述的药物组合物，其中所述填充剂是乳糖、乳糖一水合 物、淀粉、异麦芽糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其 组合。146. 如权利要求145所述的药物组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖一水合 物。147. 如权利要求123-146中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的 量小于0. 6mg。148. 如权利要求123-146中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的 量为 0? 1-40.Omg。149. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 1-2. 5mg〇150. 如权利要求149所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0. 25-2.Omg0151. 如权利要求150所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为 0? 5-1. 2mg〇152. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 25mg。153. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 3mg。154. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 5mg。155. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为0. 6mg。156. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I.Omg。157. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I. 2mg。158. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为I. 5mg。159. 如权利要求148所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量为2.Omg。160. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量为20-180mg。161. 如权利要求160所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为 30-120mg/ 日。162. 如权利要求161所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为 45_90mg/ 日。163. 如权利要求162所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为45mg/ 曰。164. 如权利要求162所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定的量为90mg/ 曰。165. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量小于90mg/日。166. 如权利要求123-159中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中普利多匹定 的量小于45mg/日。167. -定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定在制备用于治疗患有神经退行性疾病 的人类患者的组合物中的用途，其中所述拉喹莫德或其药学上可接受的盐和所述普利多匹 定同时或同期施用。168. 包含一定量拉喹莫德的药物组合物，用于作为普利多匹定的添加治疗或与普利多 匹定联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合物和所述普 利多匹定以治疗所述个体。169. 包含一定量普利多匹定的药物组合物，用于作为拉喹莫德的添加治疗或与拉喹莫 德联合使用，通过对患有神经退行性疾病的个体周期性地施用所述药物组合物和所述拉喹 莫德以治疗所述个体。170. 如权利要求1-48或56-67中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用量大 于 135mg/ 日。171. 如权利要求1-48、56-67或170中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定的施用 量为 180-225mg/ 日。172. 如权利要求1-23、25-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用普利多匹定 0分钟至48小时后施用拉喹莫德。173. 如权利要求1-23、25-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用普利多匹定 3-5小时后施用拉喹莫德。174. 如权利要求1-2U23-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用拉喹莫德0 分钟至48小时后施用普利多匹定。175. 如权利要求1-2U23-67或170-171中任一项所述的方法，其中在施用拉喹莫德 3-5小时后施用普利多匹定。176. -种配药给或用于配药给患有神经退行性疾病或表现出临床孤立综合征的个体 的治疗用包装，包括： a) -个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括： i) 一定量的拉喹莫德，和 ii) 一定量的普利多匹定， 其中，在所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述普利多匹定被并行施用至所述 个体后，对于治疗所述个体是有效的，以及 b) 用于所述单位剂量的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含 有或包含用于在治疗所述个体中指导使用所述包装的标签。
【专利摘要】本发明提供了一种用于治疗患有神经退行性疾病例如亨廷顿氏病(HD)的患者的方法，包括向所述患者施用拉喹莫德作为普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用。本发明还提供了一种包含拉喹莫德和普利多匹定的包装和药物组合物，用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明还提供了拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明进一步提供了拉喹莫德和普利多匹定在制备用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者的组合物中的用途。
【IPC分类】A61P25/28, A61P25/00, A61P25/18
【公开号】CN104902958
【申请号】CN201380050913
【发明人】迈克尔·海登, 丹·巴尔-佐哈尔
【申请人】梯瓦制药工业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年9月27日
【公告号】CA2884781A1, EP2900330A1, US20140088140, US20150209346, WO2014052933A1
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