的方法
的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备MK-7类型的维生素1(2的方法。
[0002] 维生素1(2在血凝级联反应和骨骼增补中发挥重要作用。合成的MK-7类型的维生 素1( 2可用于膳食增补剂中。
【背景技术】
[0003] K族维生素是结构相关的化合物，其共有2-甲基-1，4-萘醌环，但是在饱和度和附 连的侧链的数目方面有差异。K族维生素具有两种天然的类维生素：在C-3位置处含有肌 醇六磷酸钙镁残基的维生素 K1 (也称为叶绿醌或植物甲萘醌），以在C-3位置处具有多异戊 二烯基侧链的甲萘醌结构为特征的维生素 K2 (被称为甲基萘醌类或金合欢醌类），以及许多 容易脂溶和水溶的合成的衍生物例如维生素 K3(甲萘醌）。不同维生素 K的分子结构由下 面绘出的结构式表示：
[0004]
[0005] 甲基萘醌类（MK-n)在侧链中具有不同的异戊二烯单元数目（η = 1-13)。甲基萘 醌类（ΜΚ-η)的不同生物活性和生物可利用性由侧链的链长和所述侧链中存在的不饱和键 的数目造成[Chemistry of Natural Compound 2007, 43 (3) ,277-281] 〇
[0006] 作为γ-羧化酶的辅因子，维生素 K参与前体蛋白PIVKA中某些谷氨酸残基的翻 译后γ-羧化。维生素 κ对于凝血因子II、VII、IX和X、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白 以及肾、胎盘和肺中的钙结合蛋白在适合水平下的生物合成及维持来说，是必需的。维生素 K参与动物中的凝血级联反应，并且其存在对参与凝血体内平衡的血液凝结蛋白的正确合 成来说是必不可少的。它也有助于强壮骨骼的形成，防止骨质疏松的发生。维生素 K还发 挥抗细菌、抗真菌、抗炎和缓解疼痛的活性。最近，已证明维生素1(2可能显著影响动脉壁的 状况和血液循环。
[0007] 人类组织不产生维生素 K。它存在于绿色植物例如绿叶蔬菜（菠菜、花椰菜、卷心 菜、莴苣、绿茶）中。维生素 K2由细菌合成，因此它丰富存在于发酵食品例如乳酪、酸奶、泡 菜中。肉也含有维生素 K，并且MK-7大量（约10 μ g/g)存在于发酵的大豆种子中。由于维 生素 K由肠道细菌产生，因此人体通常被提供有足够量的这种维生素。然而，已发现，用磺 胺类药物和抗生素长期治疗可能引起有益的肠道微生物菌群的缺乏或灭绝（维生素缺乏 症或维生素缺少症）。
[0008] 每日维生素 K需求量通常约为2mg。个人饮食和生物可利用性是维持人体中维生 素 K的适合水平的关键参数。维生素 K1在人类中吸收不良（5-10%)，并且出于同样的原 因，合成的MK-4类型的维生素 K2被推荐以大的量和频繁的剂量给药。大量试验显示，所有 维生素 K同系物的最高生物活性具有MK-7类型的维生素 K2:
[0009]
[0010] MK-7类型的维生素 K2的特征在于比其他维生素 K更好的生物可利用性和效能。 它的特征还在于在小肠中的高吸收和在血清中的持续存在（长达3天）。即使是小的维生 素 MK-7每日剂量也足以为所有细胞和组织提供适合水平的维生素 K依赖性酶和蛋白。由 于参与钙代谢，维生素 MK-7间接参与强壮骨骼的形成。与维生素 K1不同，它还影响动脉血 管壁状况。
[0011] 维生素 MK-7结构由具有包含7个异戊二烯单元的附连烷基链（七异戊二烯基） 的萘二酮环（甲萘醌）构成，因此它含有七个反式构型的双键。考虑到它的分子结构，合成 的维生素 MK-7可以遵照下面提到的策略之一，从甲萘醌或其受保护的衍生物甲萘氢醌来 合成：
[0012] 1.按照所谓的"0+7"策略将七异戊二烯基链直接附连到甲萘氢醌分子；
[0013] 2.按照"1+n+m"策略将链的较短片段附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物；
[0014] 3.按照"1+6"策略将六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。 [0015] 美国专利号4, 199, 531公开了一种通过用由m个异戊二烯基单元构成的活化的侧 链前体进行立体和区域选择性烷基化，来延长在C-3位置处具有1至η个末端活化的异戊 二烯基单元的甲萘氢醌衍生物的侧链的方法。随后将在碱性条件下在一个底物的与芳基硫 基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基末端基团相邻的碳原子上产生的碳负离子，用作为第二底 物的烷基卤化物烷基化。然后，在单异戊二烯基甲萘氢醌芳基磺酰基衍生物与多异戊二烯 基卤化物反应的情形中，对产物进行还原脱磺酰化，如果需要的话羟基的去保护，和/或氧 化，以产生甲基萘醌衍生物。根据所述说明书，烷基化在碱性条件下，在碱例如丁基锂或苯 基锂存在下，在无水条件下，在溶剂例如四氢呋喃、醚或1，2-二甲氧基乙烷中，在-78 °C至 20°C的温度范围内进行。尽管所述化学通式包含维生素 MK-7的化学结构，但在所述说明书 中没有给出这种维生素合成的具体制备实施例。
[0016] 上面提到的使用三异戊二烯基卤化物对单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基 衍生物进行烷基化以得到维生素 MK-4的方法（按照"1+3策略"），已描述在J.Org. Chem. 2003, 68, 7925中。其中还公开了从甲萘氢醌合成单异戊二烯基甲萘氢醌二甲氧基醚 的苯磺酰基衍生物（MK-I)。
[0017] 在国际专利申请WO 2011/117324中，公开了在Biellmann类型的反应中制备具有 不同长度的链的多异戊二烯基醇和卤化物的多步方法。具有P个异戊二烯基单元（P = 0-4) 的芳基磺酰基或芳基硫醇基多异戊二烯基衍生物与具有q个异戊二烯基单元（q = 0-4)的 适当保护的（例如用乙酰基）一级多异戊二烯基卤化物的偶联反应，在非亲核性碱存在下 进行。随后在还原条件下移除SO 2Ar或SAr基团，然后将羟基去保护，提供所需产物。在实 施例6中，描述了从具有受保护的乙酰基和苯磺酰基三异戊二烯基的二异戊二烯基醇溴化 物合成五异戊二烯基醇。在所述方法的每个步骤即烷基化、脱磺酰化和羟基保护基团的移 除之后，通过硅胶快速层析纯化产物是必需的。按照这个程序获得的多异戊二烯基卤化物 已被用于遵照"0+7"或"2+5"策略，在Grignard/Kumada或Suzuki条件下合成维生素 K2， 特别是合成维生素 ΜΚ-7。
[0018] 出版物WO 2010/03500公开了维生素 K2的合成，所述合成的基础是按照"0+7"策 略，在Grignard/Kumada或Suzuki条件下，将多异戊二烯基环附连到受保护的活化的甲萘 氢醌衍生物。
[0019] 在上述两个国际专利申请中，对作为可能的合成底物的、带有用烷基或苯甲基保 护的羰基官能团的活化的甲萘醌衍生物，提出了权利要求。然而，在制备实施例中，仅仅使 用了甲萘氢醌的甲氧基衍生物。
[0020] 本发明的目的是开发一种用于制备合成的全反式维生素 MK-7的方法，在所述方 法中可以使用容易获得的底物。
[0021] 此外，本发明的目的是开发一种能够制备以高纯度为特征的维生素 MK-7的方法， 所述高纯度满足被批准用于膳食增补剂和活性药物成分两者的质量要求。
[0022] 本发明的另一个目的是在被优化以消除或减少了所有中间体的麻烦且耗时的多 次层析纯化的方法中，以高得率提供所需纯度的维生素 MK-7。
[0023] 由于将全反式构型的六异戊二烯基链前体与带有苯磺酰基单异戊二烯基末端基 团并以烷氧基醚形式、特别是乙氧基醚形式受到保护的甲萘氢醌衍生物进行偶联，这些目 标得以实现。出人意料的是，发现这种苯磺酰基单异戊二烯基甲萘氢醌乙氧基衍生物可以 以结晶形式获得，这显著改进了它的纯化过程。伴随这种新衍生物的杂质的水平低，使得能 够制备高纯度的全反式构型的维生素 MK-7,并且限制了利用制备型层析纯化中间体的必要 性。
【发明内容】
[0024] 本发明涉及一种用于制备由式（I)表示的MK-7类型的维生素1(2的方法，
[0025]
[0026] 所述方法包括下列步骤：
[0027] (a)在强的有机金属碱存在下，将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯 基砜原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物进 行反应，以得到式（VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，
[0028]
[0029] 其中1^表不C卜3烷基，
[0030]
[0031] 其中
[0032] X表示卤素，优选为溴，
[0033] Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;
[0034]
[0035] 其中Rp Z'和Z"具有上面定义的含义，
[0036] (b)通过还原消除从式（VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式（IX)的 甲萘氢醌衍生物
[0037]
[0038] 其中&具有上面定义的含义；
[0039] (C)对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱醋，以得到式⑴的粗品甲萘醌化合 物
[0040]
[0041] (d)任选地，对式⑴的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7。
[0042] 在本发明的优选变化形式中，在步骤（a)中使用的式（VII)的六异戊二烯基卤化 物
[0043]
[0044] 其中
[0045] X表示卤素，优选为溴，
[0046] Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph,
[0047] 在包含下列步骤的方法中获得：
[0048] ⑴在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基片段反应，以得到式 (V)的化合物，
[0050] 其中：
[0051] 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，
[0052]
[0053] 其中Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph,
[0054] (ii)从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二 烯醇衍生物，
[0055]
[0056] 其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph，
[0057] (iii)将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基-六异戊二 烯基卤化物，
[0058]
[0059] 其中
[0060] X表示卤素原子，优选为溴，并且
[0061] Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义，
[0062] (iv)任选地，
[0063] 本发明的其他方面提供了在本发明的制备维生素 MK-7的方法中用作底物和中间 体的新化合物，所述化合物如下：
[0064] 1，4-二乙氧基-2-甲基萘，
[0065] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘，
[0066] 通式（VIII)的化合物，其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H， 并且另一个表示苯磺酰基-SO 2Ph,以及
[0067] 式（IX)的化合物，其中札是乙基。
[0068] 发明详述
[0069] 在本发明的方法中，由式（II)表示的合成子A是受保护的单异戊二烯基甲萘氢 醌，其在附连在C-3位置中的烯丙基组成部分中具有末端苯磺酰基官能团。合成子A可以 以与出版物J. Org. Chem. 2003, 68, 7925-27中所公开的相似的方式，使用可商购的甲萘醌 来合成，首先将甲萘醌保护成二烷氧基萘衍生物，然后将其在Friedel-Crafts条件下，用 (E) _4_氯-2-甲基-1-苯横酰基_2_ 丁稀进行烷基化。羟基的保护防止了副反应，特别是 在Friedel-Crafts条件下可能发生的甲萘氢醌环化。
[0070] 在本发明的优选实施方式中，合成子A是由式（II)表示的甲萘氢醌的单异戊二烯 基衍生物，其中&表示乙基。由于存在官能化的单异戊二烯基，因此可以通过偶联适合数 目的异戊二烯基单元来延长C-3位置中的侧链。
[0071] 用乙氧基保护的甲萘氢醌以及其中R1表示乙基的式（II)的单异戊二烯基甲萘氢 醌的苯基砜，是尚未在文献中报道的新化合物。这两种化合物，即1，4-二乙氧基-2-甲基 萘和1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘，已经 以结晶形式获得。因此，如果需要，它们可以容易地通过结晶进行纯化。
[0072] 1,4-二乙氧基-2-甲基萘在使用CuKa，λ= U54056A记录的X-射线粉末 衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度1/1。>20 %的特征峰：9. 86和 19.76±0.2。。
[0073] 1，4_二乙氧基_2_甲基蔡的X-射线粉末衍射图具有在图1上和下面的表1中显 示的相对强度1/1〇、反射角2 Θ和晶面间距的具体值：
[0074]
[0075] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘， 即其中R1=乙基的式（II)的化合物，在使用CuKa，λ= U54056A记录的X-射线粉末衍 射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度1/1。>20%的特征峰：10. 29,12. 69， 17.57，19.62,20.61，21.05,21.73,23.25,24.38i 25·52±0·2°。
[0076] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2Ε)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘的 X-射线粉末衍射图具有在图2上和下面的表2中显示的相对强度I/%、反射角2 Θ和晶面 间距的具体值：
[0077]
[0078] 本发明的方法中的合成子B是由式（VII)表示的六异戊二烯基卤化物，其中Z'和 Z"两者表示氢原子，或者Z'和Z"中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-S02Ph。
[0079] 本发明的维生素 MK-7的制备中的关键步骤是A和B合成子的偶联，其由亲核加成 来实现。
[0080] 在烷基化反应中A和B合成子的偶联导致形成维生素 K2衍生物，其在七异戊二烯 基链中具有至少一个苯磺酰基，并具有以醚形式受到保护的羟基。在移除苯磺酰基并恢复 甲萘醌结构后，获得最终的MK-7类型的维生素 K2。
[0081] 在本发明的优选实施方式中，式（VII)的六异戊二烯基卤化物从可商购的EE-法 呢醇获得。
[0082] 式（VII)的六异戊二烯基卤化物的合成可以按照两种合成方法来实现。
[0083] 在第一步中，将E，E-法呢醇乙酰化，并将得到的E，E-法呢基乙酸酯使用二氧化硒 氧化成Ε，Ε，Ε-12-羟基-法呢基乙酸酯，如反应图式1中所示。[0084]
[0085] 二氧化硒（SeO2)介导的氧原子在烯丙基位置处的掺入是已知的，例如从 T. Wirth等，《有机硒化学，有机合成的现代发展》（Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis)，编辑Springer中获知。根据本发明，氧化可以使 用化学计算量的SeO2或优选地催化量的SeO 2，使用酸例如水杨酸或SiO2作为共催化剂，在 2-3倍摩尔过量的共氧化剂例如叔丁基过氧化物（在水或有机溶剂中）或过氧化氢存在 下进行。在本发明的另一种实施方式中，氧化反应可以使用SeO 2，在摩尔过量的N-氧化物 N-甲基吗啉存在下实现。
[0086] 然后，按照在反应图式2中示出的所述合成的第一种变化形式，将E，E，E-12_羟基 法呢基乙酸酯在两步合成中，经溴化物衍生物转变成它的苯磺酰基衍生物（IIIA)，然后将 其用苯亚磺酸钠进一步处理。在烷基化反应中，将法呢基乙酸酯的苯磺酰基衍生物（IIIA) 与在E，E-法呢醇与常用卤化剂之一的反应中获得的法呢基卤化物（IVA)，优选为法呢基溴 化物偶联。
[0087]
反应图式2.三异戊二烯基片段的偶联（第-种变化形式）
[0088] 根据所述合成的第二种变化形式（反应图式3)，将E，E-法呢基乙酸酯转化成它的 卤化物（IIIB)(优选为溴化物），然后将其以与第一种变化形式中相同的方式与从法呢基 乙酸酯获得的砜（IVB)反应，以获得六异戊二烯基乙酸酯的苯磺酰基衍生物（VB)。
[0089]
[0090] 通过适合的砜的烷基化对多丙烯基链片段进行偶联，在本领域中是公知 的，包括从了.0作.〇16111.2003,68,7925;了.〇16111.5〇。.？6『1^1111981，761 ;了.0作· Chem. 2008, 73, 7197 Jetrahedron 2009, 65, 6310等中获知。这个反应可以在强碱例如叔 丁醇钾、正丁基锂、双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或钾存在下，在极性非质子溶剂中进行。
[0091] 然后将苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯（VA)或（VB)分别转化成式（VIA)或（VIB) 的六异戊二烯醇衍生物，其中反应图式2和3中的Z'或Z"独立地表示苯磺酰基S0 2Ph。
[0092] 为了获得其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式（VIA)或（VIB)的六异戊 二烯醇衍生物，在碱性条件下在水解后除去乙酰基，而苯磺酰基被完整留下。
[0093] 三异戊二烯基片段的偶联和苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯（V)的水解的过程，可 以在化合物（V)的分离和纯化后相继实现。
[0094] 然而，在本发明的优选实施方式中，三异戊二烯基链片段的偶联和进一步水解的 步骤，在"一锅式"反应中相继进行。
[0095] 得到的其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式（VI)的化合物，可以随后被 转变成其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO 2Ph的式（VII)的卤化物，其可以在MK-7类型 的维生素 K的进一步合成中用作合成子B。
[0096] 或者，可以从式（VI)的六异戊二烯基的苯磺酰基衍生物移除苯磺酰基，以获得其 中Z'或Z"独立地表示H的式（VI)的化合物。
[0097] 乙酰基和苯磺酰基可以被相继或同时移除。
[0098] 移除取代的（芳基磺酰基）烷烃的芳基磺酰基的方法，在本领域中是已知的。取 决于底物的分子结构，它们可以在不同的还原条件下被移除（Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33(2001)，372)。在通用方法中，需要提到的是用溶解在液氨中的碱金属还原 (例如 J. R. Hwu 等，J. Org. Chem. 61 (1996)，1493-1499)，用 Mg/MeOH 或 1%/^切肝取(：12还 原（G. H. Lee 等，Tetrahedron Lett. 34 (1993)，4541-2 ;A. C. Brown, L. A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985)，1749-50)以及用 Na2HPOjl冲的钠汞齐的 MeOH 溶液还原（Β· M. Trost 等， Tetrahedron Lett. 17(1976), 3477-8)〇
[0099] 在本发明的一种实施方式中，式（V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基，使用式 [M{Ph 2P(CH2)nPPh2X2}]的具有苯基亚磷酸酯类型的二齿配位体的金属（II)二劍七物的络 合物作为催化剂，在使用碱金属例如钠和钾的硼氢化物的还原消除反应中被同时移除，其 中 η = 2-5, X = Cl 或 Br，并且 M = Co、Ni 或 Pd。
[0100] 优选地，使用未取代或取代的、具有选自CV5烷基和苯基的最多三个取代基的金 属硼氢化物，例如三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基锂、钠或钾、三苯基硼氢化 钾。最优选地是在Pd (dppe) (：12络合物或Pd (dppp) Cl 2存在下的三乙基硼氢化锂，其中dppe 表示1，2-双（二苯基膦基）乙烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。
[0101] 在本发明的其他实施方式中，随后移除式（V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基。在 这种情形中，三异戊二烯基链片段的偶联、乙酰基移除和苯磺酰基还原消除优选地在"一锅 式"反应中相继进行，而不进行中间体的分离。
[0102] 然后，在其中Z'或Z"独立地表示H或苯磺酰基的式（VI)的化合物与卤化剂的反 应中，以良好的得率分别获得在侧链中未取代或被苯磺酰基取代的式（VIIA)或（VIIB)的 六异戊二烯基卤化物。
[0103] 适合的卤化剂是例如将六异戊二烯醇转变成相应的氯化物的30(：12或HCl (气 态）、转变成溴化物的？81*3或HBr以及转变成碘化物的PPh 3/12、？13或HI。
[0104] 优选地，式（VI)的六异戊二烯醇衍生物在与PBr3的反应中被转变成式（VII)的 六异戊二烯基溴化物。
[0105] 在本发明的最优选的实施方式中，移除式（V)的化合物的乙酰基，将得到的其中 Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph的式（VI)的六异戊二烯醇衍生物与 卤化剂反应，由此获得式（VII)的卤化物，其在MK-7类型的维生素 K2的合成中用作合成子 B，
[0106]
[0107] 其中
[0108] X表示卤素，优选为溴，Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。
[0109] 为了与合成子A偶联，在有机金属强碱存在下从式（II)的甲萘氢醌衍生物原位 产生α-磺酰基碳负离子。在某些出版物中公开了在碱性条件下通过（芳基磺酰基）亚 甲基的活化形成稳定的-CH-SO 2-Ar碳负离子，所述出版物包括Ρ. Ε. Magnus, Tetrahedron 33 (1977), 2019 ；B. M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 107 ；N. S. Simpkins, Tetrahed ron46 (1990)，6951等。为了产生碳负离子，使用碱例如正丁基锂、叔丁醇钾、双（三甲基甲 硅烷基）氨基锂或钠（Me3-Si-N(M)-Si-Me3, M = Li, Na, K)和二异丙基氨基锂或钠，正如已 经在出版物 I. R. Baldwin, R. J. Whitby Chem. Commun. (2003)，2786-2787 中所描述的。优选 地，在本发明的方法中，磺酰基碳负离子使用双（三甲基甲硅烷基）氨基碱金属盐、最优选 为双（三甲基甲硅烷基）氨基钠来产生，这是由于通过它可以实现高的区域选择性和反应 得率。所述反应在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三酰胺或其混 合物中进行。
[0110] 从反应混合物分离获得的式（VIII)的甲萘氢醌衍生物，或者不需分离将其用于 随后的苯磺酰基移除步骤中。
[0111] 可以在还原消除条件下，由式[M{Ph2P(CH2) nPPh2X2)]的金属（II)二卤化物与苯基 亚磷酸酯类型的二齿配位体的络合物催化，使用碱金属例如锂、钠或钾的硼氢化物来移除 苯磺酰基，其中η = 2-5, X = Cl或Br，并且M = Co、Ni或Pd，最优选地使用三乙基硼氢化 锂和？(1((1??6)(：12络合物或？(1((1???)(：1 2来移除，其中(1??6表示1，2-双（二苯基膦基）乙 烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。
[0112] 在合成的最后一步中，对式（IX)的化合物进行氧化脱酯，以恢复起始甲萘醌的醌 结构。
[0113] 酚基团氧化成醌结构，通常可以使用常用氧化剂之一例如三氧化铬的乙酸溶液、 重铬酸钠或弗氏盐即亚硝基过硫酸钾来实现。
[0114] 在本发明的优选实施方式中，使用硝酸铈铵（CAN)作为氧化剂。CAN从例如J. Org. Chem. 2003, 68, 7925-27 已知。
[0115] 在本发明的方法中获得的MK-7类型的维生素 K2(I)粗品，可以例如通过柱层析进 行分离，然后可以将它例如通过高效液相色谱和/或通过结晶进行纯化。
[0116] 按照"1+6"策略进行的本发明的MK-7类型的维生素 K2的制备方法，使得能够使 用容易获得的起始化合物制备MK-7类型的维生素 K2，提供与A和B合成子的构型相符的所 需的双键的全反式构型。
[0117] 在本发明的方法的优选实施方式中，将式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌的α -磺 酰基碳负离子用式（VII)的六异戊二烯基卤化物烷基化，其中X表示卤素原子（氟、氯、溴 或碘），优选为溴，并且Ζ'或Ζ"独立地表示苯磺酰基-so 2Ph。随后，从得到的式（VIII)的 甲萘氢醌的二苯磺酰基衍生物同时移除所有苯磺酰基。归功于这一方法，以意料之外的高 得率并在较短的一步过程中获得维生素 MK-7,这有效地减少时间并降低昂贵试剂的消耗。 此外，可以显著减少在脱磺化步骤中倾向于形成的"迀移类型"杂质（即作为双键沿着七异 戊二烯基链迀移的结果而形成的）和"顺式"杂质两种的总量。
[0118] 本发明提供了与迄今为止在文献中报道的方法、特别是在专利US4, 199, 531和WO 2011/117324中所公开的方法相比简化且更短的提供维生素 K2的方法。尽管消除了某些中 间体分离和纯化步骤，但所描述的方法提供了纯度满足膳食增补剂和活性药物成分的要求 的维生素 MK-7。
[0119] 具体来说，以乙氧基醚基团的形式保护单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基衍生 物，简化了结晶的合成子A的纯化并且使得能够合成具有全反式构型的维生素 MK-7,消除 了最终产物的昂贵且麻烦的层析纯化。
[0120] 本发明由下面的实施例进行说明。 实施例
[0121] 1HNMR、13CNMR和DEPT谱图在VarianGemini-2000(200和50MHz)NMR波谱仪上， 在CDCl 3中记录。谱图使用残留的溶剂共振作为内部参考，并相对于TMS信号（O.OOppm，用 于屮匪1〇和0)(：1 3的残留信号（77.0(^111，用于130匪1〇以？?111为单位报告。
[0122] 实施例1.甲萘氢醌
[0123]
[0124] 将连二硫酸钠（85%，600g，2. 93mol)溶解在水（2. 6L)中。在IOL容量的反应容器 中，将甲萘醌（234g，1.36mol)悬浮在乙酸乙酯（3.2L)中，并在氮气下搅拌以使溶液均匀。 将连二硫酸钠溶液转移到反应容器内，并将得到的混合物剧烈搅拌10分钟直至溶液变黄。 将层分离，舍弃水相，将有机相用水（lx 2L)和盐水（lx 2L)洗涤。将溶液转移到圆底烧瓶 中。在减压下移除溶剂至干（在末期使用高真空）。以248g的产量获得固体（计算产量 236. 74g)。将固体用甲苯（I. 140L)处理，将溶液浓缩至初始体积的2/3(移除的甲苯的总 体积约为460mL)。将获得的悬液（约900mL)用于下一步骤中。
[0125] 实施例2.二乙氧基甲萘氢醌
[0126]
[0127] 将在实施例1中获得的悬液置于装备有热电偶、队管线接头、共沸冷凝器、加热套 和磁力搅拌器的20L容量的反应容器中。向该溶液加入甲苯（5. 5L)、18-冠-6醚（0. 77g)。 在搅拌的同时加入K2CO3 (1800g)和硫酸二乙酯（1550mL)。将得到的混合物回流（~ IKTC )2h。停止加热，并将混合物在缓慢搅拌下留置过夜。将水（7L)倾倒在反应容器中， 并将混合物回流（85°C)1.5h。将溶液冷却至RT，然后转移到分液漏斗中。舍弃水相，将有 机层用水（2L)和水-盐水混合物（2L，1 :1)洗涤。分离有机相并将其蒸发至干（在蒸发的 末期使用高真空）。产物以680g的产量获得（计算产量689g)。
[0128] 柱层析
[0129] 将获得的产品在硅胶上通过柱层析进行纯化680g ;mSiQ2= 2650g ; F = 4, Vk= 4. 4L，Vf= 4. 4L)。将硅胶床悬浮在己烷（8L)中。在置于柱上之前，将反应产 物溶解在2. 5L总体积的热己烷中（I :2. 5)。将硅胶床用己烷（4. 4L)清洗，然后用己烷：甲 苯的混合物（I :l)5x 4. 4L清洗。收集3. 5L洗脱液，其是纯的己烷级分，并分开收集6个级 分：一个己烷级分和5个用己烷：甲苯混合物清洗柱床后的级分。舍弃最后的级分（6)，它 含有痕量的产物（TLC)，从级分1-5移除溶剂，得到665. 3g白色固体。得率为96. 56%。
[0130] M. p. 57. 9 TC (DSC)；
[0131] 1H NMR (CDCl3), δ (ppm) : L 50 (6H, m), 2. 42 (3H, s)，3. 97 (2H, k)，4. 14 (2H, k (7. 9Hz ))，7· 34-7. 54 (2H，m)，7· 76-7. 86 (1H，m)，8· 16-8. 28 (1H，m);
[0132] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 14. 90 (CH3)，15. 80 (CH3)，16. 51 (CH3)，63. 82 (CH2)，69. 32 (CH2), 107. 71 (CH), 121. 57 (CH), 122. 23 (CH), 124. 36 (CH), 125. 32 (C), 125. 73 (C), 126. 23 ( CH)，129. 01 (C)，145. 92 (C)，150. 74 (C)。
[0133] 实施例3.单异戊二烯基甲萘氢醌的苯基砜
[0134]
[0135] 在装备有隔膜、带有CaCl2管的水冷凝器、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸 没在冷却浴（丙酮/CO 2)的I. 5L容量的反应容器中，放入300ml二氯甲烷中的二 乙氧基甲 萘氢醌（75g，325mol)和苯基砜（100g，0· 407mol)。将混合物冷却至0°C，并通过隔膜逐滴加 入SnCl4 (50ml，0. 107mol)。在试剂添加期间（5分钟），将温度维持在约10°C。除去冷却浴， 将反应混合物加温至RT(20°C )并搅拌lh。将溶液冷却至0°C。在添加水（380mL)后，将混 合物转移到分液漏斗中。进行相分离，将有机层用5%盐水（380mL)洗涤，将溶液在减压下 浓缩至干。加入两份乙酸乙酯（ISOmL)，每次将溶剂完全移除至干（684g)。将获得的油状 残留物溶解在乙酸乙酯（380mL)中，将悬液通过硅藻土过滤，将硅藻土用乙酸乙酯（500mL) 洗涤。将滤液在圆底烧瓶中在真空下浓缩至干。油状产物以168. 5g的产量获得（计算产 量 142. 8g)。
[0136] 将产物通过柱层析进行纯化（mM4= 168. 5g ;mSi〇2= 1080g ;F = 6. 4 ;Vk= I. 8L，Vk =900mL)。将化合物在甲苯中置于柱床上。在洗脱剂梯度中进行分离：己烷：乙酸乙酯-9 : I (3. 6L)，己烷：乙酸乙酯-4 :1(7. 2L)，己烷：乙酸乙酯-2 :1(7. 2L)，己烷：乙酸乙酯-1 : I (80mL)。收集20瓶，每个瓶子含有3. 75L。主要产物存在于级分5b-7a中（280g，油状物）。
[0137] 结晶 1
[0138] 将溶解在热的无水Et0H(660mL)中的反应产物过滤，并用无水EtOH(IOOmL)洗 涤。在添加 Et0H(500mL)和水（HOmL)后，将混合物在RT搅拌24h。过滤掉固体并用 冷的（_25°C )90% EtOH(IOOmL)洗涤。将它空气干燥2h并在真空下继续干燥2h。获得 147. 34g(25. 73% )白色结晶粉末。
[0139] Μ. p. 102. 73 〇C (DSC)；
[0140] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) : I. 50 (6H, m), I. 99 (3H, d), 2. 19 (3H, s), 3. 47 (2H ,d), 3. 72 (2H, s), 3. 80-4. 00 (4H, m), 5. 00 (1H, t), 7. 20-7. 36 (3H, m), 7. 36-7. 50 (2H ，m)，7· 68-7. 78 (2H，m)，7· 92-8. 08 (2H，m);
[0141] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) : 12. 70 (CH3), 15. 75 (CH3), 15. 87 (CH3), 17. 04 (CH3), 26. 82 (CH2), 65. 92 (CH2), 69. 50 (CH2), 70. 27 (CH2), 122. 16 (CH), 122. 23 (CH), 123. 73 (C), 125. 20 (C Η), 125. 45 (CH), 126. 32 (C), 127. 34 (C), 127. 91 (C), 128. 20 (2χ CH), 128. 71 (2χ CH), 128. 7 7 (C)，133. 24 (CH)，134. 41 (CH)，138. 06 (C)，148. 76 (C)，149. 11 (C)。
[0142] 实施例4· Ε，E-法呢基乙酸酯
[0143]
[0144] 在(TC和氩气气氛下向Ε，E-法呢醇（5. 0g，22mmol)在无水吡啶（20mL)中的溶液 加入乙酸酐（IOmL)。将反应混合物在RT搅拌12h。在反应完成后，将溶液倾倒在水与冰的 混合物（40mL)中，并将产物用乙酸乙酯萃取（3x20mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3 水溶液、盐水和水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。将E，E-法呢基 乙酸酯使用乙酸乙酯/己烷（2 :98)作为洗脱剂通过柱层析进行纯化，获得浅黄色油状物 (5. 62g, 2 Immo 1,95% ) 〇
[0145] 分析结果与文献数据相符[Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 3108]:
[0146] Rf= 0· 70 (己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0147] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 5. 33-5. 36 (m，1H)，5. 08-5. 11 (m，2H)，，4. 59 (d，J = 7. OHz ，2H)，I. 96-2. 13 (m，8H)，I. 71 (s，3H)，I. 68 (s，3H)，I. 60 (s，3H);
[0148] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. 0, 142. 2, 135. 4, 131. 2, 124. 3, 123. 6, 118. 3, 61. 3， 39. 6, 39. 5, 26. 7, 26. I, 25. 6, 21. 0, 17. 6, 16. 4, 15. 9〇
[0149] 实施例5. E, E, E-12-羟基法呢基乙酸酯
[0150]
[0151] 向 SeO2 (210mg，I. 89mmol)和水杨酸（261mg，I. 89mmol)在无水 CH2Cl2 (50mL)中的 悬液加入叔丁基氢过氧化物在水中的溶液（70%，9. 40mL)，并在RT下继续搅拌。30分钟后， 将混合物冷却至〇°C，并逐滴加入E，E-法呢基乙酸酯（5. 0g，18. 9mmol)在无水CH2Cl2(5mL) 中的溶液。将得到的混合物在〇°C下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌24h。在真空下除去溶 剂，将残留物溶解在Et 20(50mL)中。将有机相用饱和Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，在无 水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下蒸发至干。将油状残留物溶解在甲醇/THF的混合物 (42ml，l :20)中，将溶液冷却至-10°C，并在该温度下，在15分钟内逐份加入NaBH4(0. 15g， 40mmol)。30分钟后，加入冷的饱和NH4Cl水溶液（50mL)，并将产物用CH 2Cl2萃取（3x50mL)。 将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO 4上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物使 用己烷/Ac0Et(88 :12)通过柱层析进行纯化，得到E，E，E-12-羟基法呢基乙酸酯（油状 物，2. llg，7. 52mmol，40% )。
[0152] Rf= 0.27(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0153] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :5.33-5. 41 (2H，m) ,5.09-5· 12 (lH，m)，4.59 (2H，d，J = 7. 1Hz), 3. 99 (2H, bs), 2. 05 (3H, s), 2. 00-2. 16 (8H, m), I. 71 (3H, s), I. 67 (3H, s), I. 60 (3H ,s)；
[0154] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. I, 142. 2, 135. I, 134. 7, 125. 9, 123. 9, 118. 3, 68. 9， 61. 4, 39. 4, 39. 2, 26. I, 26. I, 21. 0, 16. 4, 16. 0, 13. 7〇
[0155] 实施例6.三异戊二烯基砜（IIIA)
[0156]
[0157] 在0 °C和氩气气氛下向E, E, E-12-羟基法呢基乙酸醋（lg，3. 57mmol)在无水 THF (5mL)中的溶液加入PBr3 (0.2ml，2. 13mmol)。3h后，通过将混合物倾倒在水与冰的混合 物（IOmL)中将反应淬灭。分离有机相，将水层用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用 饱和NaHCO 3水溶液和盐水洗涤，在无水Na 2S04上干燥，过滤并在真空下蒸发。获得作为无 色油状物的产物（I. lg，3.2mmol，90% )。
[0158] 将粗产物（I. lg，3. 20mmol)溶解在无水DMF(25mL)中，然后加入苯磺酸钠（I. 05g， 42mmol)。将得到的悬液在暗处，在RT下搅拌18h。通过将混合物倾倒在水（50mL)中将反 应淬灭。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯萃取（3x 25mL)。将合并的有机萃取物用水和盐 水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥并过滤。在真空下，在40°C移除溶剂。将粗产物使用庚 烷/乙酸乙酯（7 :2)，通过"快速"柱层析进行纯化，以2步反应后I. 138g的产量（79% ) 得到无色油状砜（IIIA)。
[0159] Rf= 0.41(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0160] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 7. 84-7. 86 (2H，m)，7. 62-7. 66 (1H，m)，7. 52-7. 56 (2H，m)， 5. 31-5. 35 (2H, m), 4. 99-5. 07 (1H, m), 4. 58 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3. 72. (2H, bs), 2. 05 (3H, s), 2. 01-2. 01 (8H, m), I. 76 (3H, s), I. 70 (3H, s), I. 54 (3H, s)；
[0161] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. I, 142. 0, 138. 5, 136. 0, 134. 6, 133. 3, 128. 8, 128. 5 ,124. I, 123. 2, 118. 3, 66. 2, 61. 3, 39. 4, 38. 5, 26. 9, 26. I, 21. 0, 16. 7, 16. 4, 15. 9〇
[0162] 实施例7.三异戊二烯基砜（IIIB)
[0163]
[0164] 在0 °C下向E，E-法呢醇（lg，4. 50mmol)在无水THF中的溶液逐滴加入 PBr3(0. 21ml，0. 61g，2. 25mmol)，将得到的混合物在(TC搅拌3h。通过添加水和冰将反应 淬灭。分离有机层，将水相用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3水溶 液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空下蒸发，以提供作为无色油状物的溴 化物（2.2g，6.41mmol，90%)。将粗产物溶解在无水DMF(5mL)中，并加入PhS0 2Na(2.1g， 12.82mmol)，将溶液在暗处，在RT下搅拌18h。将反应混合物倾倒在水（15mL)中，分离有 机相，将水层用乙酸乙酯萃取（3x IOmL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。在40°C和真空下蒸发溶剂。将粗产物使用庚烷/乙酸乙酯（95:5) 作为洗脱剂，通过"快速"柱层析进行纯化。以I. 23g的产量（79% )获得作为无色油状物 的三异戊二烯基砜（ΠΙΒ)。
[0165] Rf= 0· 53(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0166] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 7. 89-7. 86 (m，2H)，7. 66-7. 62 (m，1H)，7. 56-7. 52 (m，2H)， 5. 20 (t, J = 7. 9Hz, 1H), 5. 10-5. 04 (m, 2H), 3. 81 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 07-1. 96 (m, 8H), 2. 01 (s, 3H), I. 68 (s, 3H), I. 60 (s, 6H), I. 32 (s, 3H)；
[0167] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 146. 4, 138. 7, 135. 7, 133. 5, 131. 4, 128. 9, 128. 5, 124. 2 ，123. 3, 110. 3, 56. 1，39. 7, 39. 7, 26. 7, 26. 2, 25. 7, 17. 7, 16. 2, 16. 0。
[0168] 实施例8. 12-苯磺酰基六异戊二烯基（变化形式I)
[0169]
[0170] 将化合物（HIA) (5. 2g，12. 9mmol)溶解在 50mL 无水 THF/DMF 的混合物（4 :1)中。 将溶液冷却至_78°C (干冰/MeOH)，并逐滴加入（10分钟）无水THF中的t-BuOK(l. 594g， 14. 2mmol)。将得到的黄色混合物在-78°C下搅拌2. 5h，然后加入无水THF中的E，E-法呢 基溴化物（IVA，3. 158g，14. 2mmol)。在相同温度下继续搅拌4-5h，并将溶液留置过夜以升 温至RT。将混合物倾倒在饱和NH4Cl溶液（IOOmL)中。分离有机相，并将水层用醚萃取（3x IOmL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na 2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将 粗产物溶解在甲醇（20mL)中，加入IM NaOH水溶液以达到pH 12,并将混合物在RT下搅拌 lh。在真空蒸发后，将残留物倾倒在水中，并用二乙基醚（3x IOOmL)萃取产物。使用庚烷 /乙酸乙酯（7 :2)，通过柱层析将得到的化合物（VIA)从粗品混合物分离。以3. 5g的产量 (6. 17mmol，48% )获得油状标题产物。
[0171] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) : 7. 82-7. 80 (m，2H)，7. 61-7. 51 (m，3H)，5. 42-5. 38 (m，1H)， 5. 09-4. 99 (m, 4H), 4. 90-4. 86 (m, 1H), 4. 16 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 47 (dd, J = 11. 6, 3. 9Hz, IH ),2. 77 (m, 1H), 2. 62-2. 61 (m, 1H), 2. 08-1. 92 (m, 14H), I. 93 (m, 2H), I. 67 (s, 6H), L 64 (s, 6H ),L 58 (s, 3H), I. 56 (s, 3H), I. 52 (s, 3H)；
[0172] 13C NMR(CDCl3)，6 (ppm) : 140. 0, 138. 4, 138. 2, 135. 7, 135. 2, 134. 7, 133. 3, 128. 8 (x4), 126. 6, 124. 3, 124. I, 123. 8, 123. 4, 118. 8, 74. I, 59. 4, 39. 7, 39. 7, 39. 4, 38. 6, 26. 8, 2 6. 5, 26. 3, 25. 7, 24. I, 17. 7, 16. 3, 16. 0, 16. 9, 13. 8〇
[0173] 实施例9. 13-苯磺酰基六异戊二烯基（变化形式II)
[01741
[0175] 在0 °C和氩气气氛下，将无水THF (5mL)中的E, E, E-12-羟基法呢基（lg， 3. 56mmol)用PBr3(0. 17ml，1.78m mol)处理。在3h后，将反应用冷水（IOmL)淬灭。分离有 机层，将水相用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHC0 3溶液和盐水洗涤，在 无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到作为无色油状物的溴化物（IIIB) (0. 98g， 2. 85mmol，80% )。粗产物未经纯化即被用于下一步骤中。
[0176] 向冷却至-78°C (干冰/MeOH)的溶解在无水溶剂混合物THF/HMPA (15ml，4 :1)中 的砜（IVB) (1.09g，3. 14_〇1)，在30分钟内加入nBuLi在己烷中的溶液（2.0ml，3. 14_〇1， 1. 6M)。将得到的橙色混合物在-78°C搅拌I. 5h。在30分钟内加入溴化物（IIIB) (0. 98g， 2. 85mmol)在5mL无水THF中的溶液。在5h后移除冷却浴，将混合物留置以达到0°C，并加 入饱和NH4Cl (IOmL)溶液。进行相分离，并将水层用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物 用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物溶解在无水甲醇（IOmL) 中，加入催化量的甲醇钠，并将反应混合物在RT下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂后，在己烷/ 乙酸乙酯（75:25)中通过柱层析分离标题产物（VIB)。产量0.84g，（1.39mm 〇l，在三步后 39% ) 〇
[0177] 1H 匪R (CDCl3), 6 (ppm) : 7. 86-7. 84 (m，2H)，7. 62-7. 50 (m，3H)，5. 44-5. 40 (m, 1H), 5. 17-5. 05(m, 4H)4. 93(d, J = 10. 4, 1H), 4. 17 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 89 (dt, J = 10. 7, 3. 2Hz, 1H), 2. 89 (d, J = 12. 6Hz), 2. 29 (dd, J = 13. 3, 11- 5Hz, 1H), 2. 05-1. 94 (m, 8H), I. 69 (s, 6H) ,1-61 (s, 3H), I. 59 (s, 3H), I. 57 (s, 3H), I. 53 (s, 3H)；
[0178] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :145. 0, 139. 6, 138. 0, 135. 6, 135. 0, 133. 3, 131. 4, 129. 8 ,129. 2, 129. 2, 128. 7, 128. 7, 128. 2, 124. 2, 124. 0, 123. 5, 123. 4, 117. 3, 63. 6, 59. 4, 39. 7, 3 9. 7, 39. 5, 39. 3, 37. 3, 26. 7, 26. 6, 26. 4, 26. 3, 25. 7, 17. 7, 16. 3, 16. 3, 15. 9, 15. 9, 15. 9〇
[0179] 实施例10.六异戊二烯醇
[0180]
[0181] 在装备有〇&(：12管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（2. 5L容量）中，将砜VIA(57. 36g)和THF(400mL)的混合物在N2下搅 拌5分钟，然后冷却至0°C。在该温度下，加入Pd (dppe)Cl2催化剂（I. 75g)，然后在40分 钟内逐滴加入IM LiEt3BH(303mL)。通过TLC监测反应进展。30分钟后，向反应混合物加 入水（300mL)、Me0H(50mL)、20% NH4Cl水溶液（350mL)和甲苯（350mL)。将得到的溶液转 移到分液漏斗中。分离有机相并将其在真空下蒸发至干。将残留物用甲苯（2x IOOmL)和 己烧（lx 200mL)稀释。每次将溶剂蒸发至干。加入最后一部分己烧（250mL)，产生悬液，将 其在Schott G3漏斗中通过娃藻土垫（20g)进行过滤，并用己烧（250mL)洗绦。将滤液在 减压下蒸发至干，在过程的末期使用高真空（〈ImmHg)。以46. 85g的产量获得油状产物。
[0182] 将油状物通过柱层析1 (硅胶）进行纯化，洗脱剂：
[0183] 己烷：乙酸乙酯20 :1 -己烷：乙酸乙酯9 :1 -己烷：乙酸乙酯4 :10,六异戊二烯 醇得率75. 5%。
[0184] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 5. 45-5. 41 (m，1H)，5. 14-5. 09 (m，5H)，4. 16 (d，J = 7. OHz ,2H), 2. 12-1. 99 (m, 20H), I. 69 (s, 6H) ,1-61 (s, 12H), I. 56 (s, 3H)；
[0185] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :139. 7, 135. 3, 134. 9, 134. 9, 134. 8, 131. 2, 124. 4, 124. 2 ,124. 2, 124. 2, 123. 7, 123. 4, 123. 4, 39. 7, 36. 5, 26. 7, 26. 7, 26. 6, 26. 3, 25. 6, 17. 6, 16. 2, I 6. Ox 4 ；
[0186] ESI-MS :449 (M+Na+)。
[0187] 实施例11.六异戊二烯基溴化物
[0188]
[0189] 在装备有0&(：12管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（750mL容量）中，将六异戊二烯醇（31. 6g)溶解在无水THF(HOmL)中。 将混合物在N2下搅拌5分钟并冷却至0°C。在该温度下，逐滴加入（10分钟）PBr 3(3mL)。 10分钟后，起始原料被完全消耗（TLC)。在0°C继续搅拌另外20分钟。在5-10°C下逐滴加 入5% NaHCO3(HOmL)。将混合物用乙酸乙酯（130mL)和盐水（90mL)稀释，继续剧烈搅拌5 分钟。分离有机相并将其在减压下蒸发。加入甲苯（50mL)，并再次将溶剂蒸发至干，在蒸发 的末期使用高真空（〈ImmHg)。以36. 5g(99% )产量获得作为油状物的溴化物VIIA。
[0190] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : L 47 (15H，5x CH3) ; 1. 55 (3H，CH3)，1. 59 (3H，CH3)，1. 72-2 .04 (20H, IOx CH2), 3. 88 (2H, CH2-Br), 4. 98 (5H, 5x CH), 5. 40 (1H, CH)；
[0191] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 15. 94 (CH3) ; 15. 99 (CH3) ; 16. 03 (CH3) ; 17. 65 (CH3); 25. 68 (CH3) ；26. 07 (CH2) ；26. 21 (CH2) ；26. 59 (CH2) ；26. 64 (CH2) ；26. 74 (CH2) ；26. 91 (CH2)； 29. 58 (CH2-Br) ；39. 21 (CH2) ；39. 51 (CH2) ；39. 70 (CH2) ；120. 53 (CH) ；123.25 (CH)； 123. 34 (CH) ； 124. H(CH) ； 124. 23 (CH) ；124. 38(CH) ；131. 18(C) ； 134. 84(C) ； 134. 88(C)； 134.94(C) ； 135. 61(C) ； 135. 73(C) ； 143. 54(C) 〇
[0192] 实施例12. 12-苯磺酰基六异戊二烯基溴化物
[0193]
[0194] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，将化合物VIA(3g)在队下在无水THF(HmL)中搅拌 5分钟。将混合物冷却至0 °C，并在10分钟内逐滴加入PBr3 (0. 215mL)，同时维持2-3 °C的温 度。在TOr3添加后，将混合物在(TC下搅拌另外20分钟，并小心地加入5% NaHCO 3(17mL)， 同时维持5-10°C的温度。向得到的混合物快速加入乙酸乙酯（HmL)和盐水（9mL)，剧烈搅 拌并转移到分液漏斗中。分离有机相并将其转移到圆底烧瓶中，在减压下移除溶剂至干。加 入甲苯（6mL)并重复干燥程序。以3. 35g的产量（计算产量3. 33g)获得作为油状物的化 合物VIIA。
[0195] 1H Mffi(CDCl3), δ (ppm) : I. 52 (3H，CH3) ; I. 56 (3H，CH3), I. 59 (6H，2x CH3), I. 6 5(3H, CH3), I. 67 (3H, CH3), I. 72 (3H, CH3), I. 69-2. 12(16H, 8x CH2), 2. 48-2. 90 (2H, -CH( SO2Ph) -CHa-), 3. 47 (1H, -Ol(SO2Ph) -CH2-), 4. 02 (2H, CH2-Br), 4. 88 (1H, CH), 5. 05 (4H, 4x CH), 5. 50 (1H, CH), 7. 55 (3H, 3x CHar), 7. 82 (2H, 2x CHar)；
[0196] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 13. 71 (CH3) ; 15. 89 (CH3) ; 15. 92 (CH3) ; 16. 24 (CH3); 17. 63(CHS) ； 23. 97 (-CH(SO2Ph)-CH2-) ；25. 64(CH3) ；25. 94(CH2) ；26. 44(CH2) ；26. 69(CH2)； 29. 53 (CH2-Br) ；38. 50 (CH2) ；39. 34 (CH2) ；39. 59 (CH2) ；39. 65 (CH2) ；73. 99 (CH-SO2Ph)； 118.67(CH) ；120.58 (CH) ；123.62 (CH) ；123.76 (CH) ；124.22 (CH) ；126. 48 (C)； 128. 62 (CH) ； 128. 83 (CH) ； 131. 23(C) ； 133. 22 (CH) ； 134. 88(C) ；135. 10(C) ； 135. 64 (CH)； 138.04(C) ； 138. 31(C) ； 143. 32(C) 〇
[0197] 实施例13.二苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0198]
[0199] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器中，将苯基砜11(2. 27g)置于THF (20mL)与DMF (4mL)的混合物中。将溶 液在N2下搅拌，直至溶液均匀，然后加入THF(IOmL)中的化合物VIIA(3. 33g)。在-20°C下， 在10分钟内逐滴加入THF (5. 5mL)中的IM NaHMDS。将得到的溶液在-20 °C下搅拌20分钟， 然后将混合物升温至〇°C，随后加入20% NH4Cl (30mL)和乙酸乙酯（15mL)。将混合物转移 到分液漏斗中进行相分离。将有机层在圆底烧瓶中，在真空下浓缩至干。向残留物加入甲 苯（15mL)，并再次将溶剂移除至干。加入另一部分甲苯（8mL)，将溶液通过Schott G3漏斗 过滤，用甲苯（2mL)洗涤，将滤液在减压下浓缩至干，产生粗品油状产物（5. 68g)。
[0200] 将产物通过柱层析进行纯化（硅胶，洗脱剂；己烷：乙酸乙酯9 :1，4 :1，2 :1)，以 4.91g(96.0%)的产量获得化合物VIIIA。
[0201] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :1. 47(3H，CH3) ； I . 4 8 ( 6 H , 2 χ CH3), 1. 56 (3Η, CH3), 1. 58 (9Η, 3χ CH3), 1. 64 (3Η, CH3), 1. 66 (3Η, CH3), 1. 90 (3Η, CH3), 2. 14 (3Η, CH3), 1. 68-2. 08 (16Η, 8χ CH2), 2. 44-2. 92 (4Η, 2x-CH (SO2Ph) -CHa-), 3. 30-3. 56 (4Η, CH2+2x-CH (S02Ph) -CH2-), 3. 83 (2Η, -CH2-O), 3. 92 (2Η, -CH2-O), 4. 80-5. 14 (7Η, 7χ CH), 7. 20-7. 64 (8Η, 8χ CHar), 7. 66-7. 84 (4Η, 4χ CHar), 7. 90-8. 08 (2 H, 2χ CHar)；
[0202] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 56 (CH3) ; 13. 72 (CH3) ; 13. 85 (CH3) ; 14. 11 (CH3); 15.72(CH3) ；15.78(CH3) ；15.88(CH3) ；16.20(CH3) ；16.22(CH3) ；17.60(CH3)； 23. 82 (-CH(SO2Ph)-?-) ； 23. 99 (-CH(SO2Ph)-CHa-) ；25. 62(CH3) ；26. 41 (CH2) ；26. 51(CH2)； 26. 60 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 78 (CH2) ；38. 53 (CH2) ；39. 56 (CH2) ；39. 59 (CH2) ；39. 63 (CH2)； 69. 44 (-CH2-O) ；70. 15 (-CH2-O) ；73. 74 (CH-SO2Ph) ；73. 93 (CH-SO2Ph) ； 118. 55 (CH)； 118.65(CH) ；122. Il(CH) ；122.21(CH) ；123.73 (CH) ；124. OO(CH) ；124. 19(CH)； 125. 17(CH) ；125.41(CH) ；126. 34(C) ；126. 47(C) ；127. 20(C) ；127. 33 (C) ；127. 82(C)； 128.54(C) ；128. 57(CH) ；128. 60(C) ；128. 79(CH) ；128. 87(C) ；131. 19(C) ；133. 12(CH)； 133. 19 (CH), 134. 30 (CH) ； 134. 50(C) ； 135. 07(C) ；135. 56 (CH) ； 137. 69(C) ； 138. 03(C)； 138.28(C) ； 138. 44(C) ； 148. 69(C) ； 149. 04(C) 〇
[0203] 实施例14.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0204]
[0205] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮 /CO 2)中的反应容器中，放置THF(21mL)中的化合物VIIIA(4.7g)和Pd(dppe)Cl 2催化 剂（125mg)。将混合物在N2下搅拌5分钟，将它冷却至0°C，然后在5分钟内逐滴加入IM LiEt 3BH(21mL)。将得到的混合物在0°C搅拌4. 5h。向反应混合物小心地加入水（20mL)、 Et0H(2mL)、盐水（20mL)和甲苯（20mL)。将得到的混合物转移到分液漏斗中，将有机相用 20%盐水洗涤（2x IOmL)，然后在减压下蒸发至干。加入IOmL甲苯，并蒸发至干。加入另外 IOmL甲苯和硅藻土（0.5g)，将滤液蒸发至干。将残留物用己烷（2x IOmL)稀释，将溶剂蒸 发至干，加入另一部分己烧（20mL)，并将得到的悬液在Schott G3漏斗中通过娃藻土（2g) 床过滤，将漏斗用己烷（20mL)洗涤。将收集的滤液蒸发至干。获得作为无色油状物的产物 (3. 06g) 〇
[0206] 将粗产物通过柱层析进行纯化，使用在己烷：乙酸乙酯50 :1-20 :1中的梯度洗脱。 以2. 68g(80%)的产量获得产物。将它直接用于下一步骤中。
[0207] 1H NMR(O)Cl3, 50MHz)，δ (ppm) : L 53 (6H，2x CH3) ;1· 57 (6H，2x CH3)，1. 59 (4H，4x CH3)，I. 68 (3H, CH3)，I. 82 (3H, CH3)，I. 88-2. 18 (24H, 12x CH2)，2· 36 (3H, CH3)，3· 97 (4H, 2x-C H2-O), 5. 00-5. 28 (7H, 7x CH), 7. 34-7. 50 (2H, 2x CHar), 7. 96-8. 12 (2H, 2x CHar)；
[0208] 13C NMR (CDCl3, 200MHz)，δ (ppm) : 12. 68 (CH3) ; 15. 80 (CH3) ; 15. 89 (CH3); 16. 40 (CH3) ； 17. 67 (CH3) ；25. 80 (CH3) ；26. 48 (CH2) ；26. 56 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 75 (CH2)； 39. 71 (CH2) ;69. 48 (-CH2-O) ;70. 39 (-CH2-O) ; 122. 17 (CH) ; 122. 31 (CH) ; 122. 99 (CH); 124. 03 (CH) ；124. 16(CH) ；124. 25 (CH) ；124. 40 (CH) ；125.04(CH) ；125. 17(CH)； 127.03 (C) ；127. 52 (C) ；127. 75 (C) ；130. 91(C) ；131.22(CH) ； 134. 89 (C), 134. 93 (C)； 135.07(C) ； 135. 58(C) ； 148. 70(C) ； 149. 08 (C) 〇
[0209] 实施例15.维生素 MK-7
[0210]
[0211] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器中，将在实施例14中获得的油状产物 (2. 68g，2. 8mmol)置于CH3CN :CH2Cl2(30ml，1 :1)的混合物中。当溶液变得均质时，将它冷却 至5°C。在分开的容器中，将硝酸铈铵Ce (NH4) 2 (NO3) 6 (CAN) (5. 2g，0· 353mol)的溶液溶解在 乙腈-水（30ml，9 :1)混合物中。在4-5°C下向反应混合物逐滴加入CAN(29. 3g，5. 2g CAN) 溶液。在4-5°C下搅拌20分钟后，逐滴加入水（41mL)。将两相混合物转移到分液漏斗中， 分离有机层，将其用盐水-水的混合物（16ml，1 :1)和饱和盐水溶液（16mL)洗涤。将有机 相在减压下蒸发至干。以2. 45g的产量获得作为油状物的粗产物。
[0212] 将粗产物在硅胶上进行层析，使用梯度洗脱剂：己烷：乙酸乙酯4 :1 - 1 :1。获得 2g粗品维生素 MK-7,将其在乙酸乙酯/乙醇中结晶。
[0213] 结晶 1
[0214] 在RT下，向粗产物（2g)溶解在乙酸乙酯（4mL)中的溶液加入无水Et0H(20mL)。 将得到的混合物在RT下搅拌24h。过滤掉固体，并将其用冷的（(TC)EtOH(IOmL)洗涤。以 I. 22g(49. 6%)的产量获得纯度为98. 85% (HPLC)的结晶产物。
[0215] M. p.54.68 〇C (DSC)；
[0216] 1H NMR(O)Cl3, 50ΜΗζ)，δ (ppm) : I. 56(6H，s)，I. 59(12H，s)，I. 67(3H，s)，I. 80(3H ，s)，I. 84-2. 26 (24H，m)，2. 18 (3H，s)，3. 36 (2H，d (7. 0Hz))，4. 86-5. 28 (7H，m)，7. 56-7. 78 ( 2H, m), 7. 96-8. 16 (2H, m)；
[0217] 13C NMR(O)Cl3, 200MHz), δ (ppm) : 12. 58 (CH3)，15. 95 (CH3)，16. 35 (CH3)，17. 61 (CH3 )，25. 63 (CH3)，25. 93 (CH2)，26. 43 (CH2)，26. 63 (CH2)，26. 70 (CH2)，39. 66 (CH2)，119. 04 (CH)， 123, 79 (CH), 124. 10 (CH), 124. 22 (CH), 124. 37 (CH), 126. 11 (CH), 126. 22 (CH), 131. 11(C), I 32. 07(C), 132. 11(C), 133. 16(C), 133. 21(C), 134. 80(C), 135. 12(C), 137. 44(C), 143. 24 (C )，146. 04 (C), 184. 36 (C = 0), 185. 28 (C = 0)。
[0218] 实施例16.苯磺酰基七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0219]
[0220] 在装备有CaCl^、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙 酮/干冰）中的反应容器中，放置在DMF(90mL)与THF(200mL)的混合物中的砜II(60g， 136.8mmol)。将溶液在队下搅拌直至它变得均质，然后加入THF(200mL)中的六异戊二烯 基溴化物VIIA(69. 02g，140. 9mmol)。将得到的混合物冷却至-20°C，然后在40分钟内加入 THF中的IM NaHMDS (147mL)。溶液变成黄色。在10分钟后，起始材料被完全消耗（TLC)。 搅拌在-20°C下继续20分钟，将溶液升温至0°C，并加入20 % NH4Cl (800mL)和乙酸乙酯 (400mL)。分离有机相并在减压下浓缩至干。加入甲苯（400mL)，并将溶剂再次在减压下 蒸发至干。将残留物用甲苯（200mL)稀释并通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯（SOmL)洗 涤。将滤液在减压下浓缩至干，在过程末期使用高真空（〈ImmHg)。获得119. 09g油状产物。 将粗产物通过柱层析进行纯化（硅胶，己烷：乙酸乙酯20 :1和己烷：乙酸乙酯9 :1)，得到 100. 62g(86. 8% )砜（VIIIB)。
[0221] 1H Mffi(CDCl3), δ (ppm) : 1. 48 (6H，2x CH3), 1. 55 (3H，CH3), 1. 58 (15H，5x CH3), I. 68 (3H, CH3), 1· 90 (3H, CH3), I. 84-2. 12 (20H, IOx CH2), 2. 14 (3H, CH3), 2. 50-2. 92 (2H,-CH (SO2Ph) -CHa-), 3. 30-3. 58 (3H, CH2+-CH (SO2Ph) -CH2-), 3. 82 (2H, -CH2-O), 3. 92 (2H, -C H2-O), 4. 96-5. 18 (6H, 6x CH), 4. 88 (1H, CH), 7. 26-7. 50 (5H, 5x CHar), 7. 68-7. 78 (2H, 2x CHar), 7. 90-8. 08 (2H, 2x CHar)；
[0222] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 60 (CH3) ; 13. 91 (CH3) ; 15. 75 (CH3) ; 15. 82 (CH3); 15.96(CH3) ；16.25(CH3) ；17.64(CH3) ；23. 85 (-CH(SO9Ph)-CH,-) ；25. 65 (CH3)； 26. 28 (CH2) ；26. 52 (CH2) ；26. 65 (CH2) ；26. 90 (CH2) ；39. 24 (CH2) ；39. 29 (CH2) ；39. 68 (CH2)； 69. 48 (-CH2-O) ；70. 21 (-CH2-O) ； 73. 80 (CH-SO2Ph) ；118.49(CH) ；122. H(CH)； 122.25 (CH) ；123. H(CH) ；123. 19(CH) ；123.67 (CH) ；124. IO(CH) ；124. 20 (CH)； 124. 35 (CH) ；125. 19 (CH) ；125. 42(CH) ；126. 41(C) ；127. 23(C) ；127. 38(C) ；127. 87(C)； 128. 58 (CH) ；128. 95(C) ；131. 18(C) ；133. 12(CH) ；134. 38(CH) ；134. 88(C) ；134. 95(C)； 135.26(0,137.79(0 ； 138. 60(C) ； 148. 73(C) ； 149. 09 (C) 〇
[0223] 实施例17.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0224]
[0225] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮 / 干冰）中的反应容器中，放置砜（VIIIB) (100. 5g，118. 6mmol)和 Pd(dppe)Cl2(2. 07g， 3. 6mmol)催化剂在THF (400mL)中的溶液。将混合物在N2下搅拌5分钟，然后将它冷却至 0°C，并在5分钟内加入THF(260mL)中的IM LiEt3BH。在0°C继续搅拌5h。向所述溶液加入 水（400mL)，然后加入Et0H(40mL)、盐水（400mL)和甲苯（400mL)。将混合物转移到分液漏 斗中，分离有机相并将其用20% NH4Cl水溶液（200mL)洗涤。将溶剂蒸发至干，向残留物加 入己烷（2x 200mL)，然后将其移除至干。加入另一部分庚烷（400mL)，并将悬液通过Schott G3漏斗过滤，用己烷（400mL)洗涤。将滤液浓缩至干，在过程的末期使用高真空。以84. 2g 的产量（计算产量83. 97g)获得粗产物。
[0226] 将粗产物通过柱层析进行纯化，用己烷：乙酸乙酯25:1和20:1洗脱。以 81. 25g(96. 8% )的产量获得纯产物。
[0227] 1H NMR(CDCl3)，δ (ppm) : L 53 (6H，2x CH3) ;1· 57 (6H，2x CH3)，1. 59 (4H，4x CH3)，1 ? 68 (3H，CH3)，I. 82 (3H，CH3)，I. 88-2. 18 (24H，12x CH2)，2· 36 (3H，CH3)，3· 97 (4H，2x-CH2-0)， 5· 00-5. 28 (7Η，7χ CH)，7· 34-7. 50 (2Η，2χ CHar)，7· 96-8. 12 (2Η，2χ CHar);
[0228] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 68 (CH3) ; 15. 80 (CH3) ; 15. 89 (CH3) ; 16. 40 (CH3); 17. 67 (CH3) ；25. 80 (CH3) ；26. 48 (CH2) ；26. 56 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 75 (CH2) ；39. 71 (CH2)； 69. 48 (-CH2-O) ；70. 39 (-CH2-O) ； 122. 17 (CH) ；122. 31(CH) ； 122. 99 (CH) ； 124. 03 (CH)； 124. 16 (CH) ； 124. 25 (CH) ； 124. 40 (CH) ； 125. 04 (CH) ；125. 17 (CH) ； 127. 03(C) ； 127. 52(C)； 127.75 (C) ；130. 91(C) ；131.22(CH) ； 134. 89 (C), 134. 93 (C) ；135. 07 (C) ；135. 58 (C)； 148. 70(C) ；149. 08(C) 〇
[0229] 实施例18.维生素 ΜΚ-7
[0230] tm
[0231] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，将在实施例17中 获得的油状化合物（IX)(1.89g，2. 8mmol)置于 CH3CN:CH2C1^混合物（21ml，（1:1))中。 在0°C下，逐滴加入CH 3CN:H20混合物（21ml，6:l)中的CAN(3. 84g，7mmol)。15分钟后，向 反应溶液加入水与冰的混合物（200mL)，并将产物用CH2Cl 2萃取（3x IOOmL)。将合并的有 机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。
[0232] 将粗产物通过"快速干柱（dry flesh) "柱层析（己烷：二氯甲烷，5 :1)进行预纯 化，得到I. 29mg(l. 99mmol，72% )纯的油状产物级分，纯度为99. 4% (HPLC)。
[0233] 将色谱纯化的油状产物在添加有无水乙醇（0. 8mL)的乙酸乙酯（0. 24mL)中，在 10°C下搅拌2h后结晶。获得纯度为99. 9% (HPLC)的维生素 MK-7。
[0234] M. p.54.68 〇C (DSC)；
[0235] 1H NMR(CDC13, 50MHz) , δ (ppm) : I. 56 (6H, s), I. 59 (12H, s), (I. 67 (3H, s) ,I. 80(3H, s), I. 84-2. 26 (24H, m), 2. 18 (3H, s), 3. 36 (2H, d(7. OHz)), 4. 86-5. 28 (7H ,m), 7. 56-7. 78 (2H, m), 7. 96-8. 16 (2H, m)；
[0236] 13C NMR(O)Cl3, 200MHz), δ (ppm) : 12. 58 (CH3)，15. 95 (CH3)，16. 35 (CH3)，17. 61 (CH3 )，25. 63 (CH3)，25. 93 (CH2)，26. 43 (CH2)，26. 63 (CH2)，26. 70 (CH2)，39. 66 (CH2)，119. 04 (CH)， 123, 79 (CH), 124. 10 (CH), 124. 22 (CH), 124. 37 (CH), 126. 11 (CH), 126. 22 (CH), 131. 11(C), I 32. 07(C), 132. 11(C), 133. 16(C), 133. 21(C), 134. 80(C), 135. 12(C), 137. 44(C), 143. 24 (C )，146. 04 (C), 184. 36 (C = 0), 185. 28 (C = 0)。
[0237] ESI-MS: 672 (M+Na+)。
[0238] 实施例19.苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0239]
[0240] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙 酮/CO 2)中的反应容器中，放置在DMF(20mL)和THF(150mL)的混合物中的苯基砜（II) (13. 76g)。将溶液在N2下搅拌，当溶液变得均质时，加入THF(50mL)中的MK-l(18g)。 在-20°C下，在40分钟内向得到的混合物加入THF中的IM HMDSNa(40mL)(溶液变成黄色）。 10分钟后反应完成（TLC)。在-20°C继续搅拌20分钟。当混合物达到0°C时，加入20% NH4Cl (200mL)和乙酸乙酯（IOOmL)。分离有机相，并将其在减压下浓缩至干。将残留物用甲 苯（IOOmL)稀释，并在真空下移除溶剂。在加入另一部分甲苯（50mL)后，将溶液通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯（20mL)洗涤，将滤液浓缩至干，在干燥的末期使用高真空（〈ImmHg)。获 得30. 73g油状产物。将它层析（硅胶，己烷：乙酸乙酯-9 :1)，以26. 03g(95. 0% )的产量 产生砜。
[0241] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :8· 06-7. 99(m，2H)，7. 75(d，J = 7Hz)，7. 49-7. 31(m，5H)， 5. 14-5. 03 (m, 6H), 4. 89 (t, J = 6. 9Hz), 3. 84 (s, 3H), 3. 74 (s, 3H), 3. 52-3. 38 (m, 3H), 2. 85-2. 80 (m. 1H)，2. 70-2. 62 (m，1H)，2. 17 (s，3H)，2. 07-1. 96 (m，20H)，I. 91 (s，3H)，I. 69 (s，3H)， I. 61 (s, 9H), I. 60 (s, 3H), I. 59 (s, 3H), I. 57 (s, 3H)；
[0242] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 150. 1，149. 8, 138. 7, 137. 9, 135. 3, 135. 0, 134. 9, 134. 3 ,133. I, 131. 2, 129. 0, 128. 6x 4, 127. 6, 127. 4, 127. 2, 126. 3, 125. 7, 125. 4, 124. 2, 124. I, I 23. 7, 122. 2, 122. I, 122. I, 118. 5, 73. 9, 62. 0, 61. 3, 39. 7, 26. 8, 26. 7, 26. 7, 26. 7, 26. 5, 26. 5, 25. 7, 23. 9, 17. 7, 16. 3, 16. 0, 13. 9, 12. 4, 12. 4 ；
[0243] ESI-MS:824(M+Na+) ;EI_MS:819。
[0244] 实施例20.七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0245]
[0246] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器中，放置在THF(IOOmL)中的砜（VIIIB) (24. 7g，30mmol)。将溶液在0°C 和N2下搅拌5分钟，然后加入Pd(dppe)Cl 2催化剂（690mg，L 2mmol)，然后在5分钟的时间 内加入IM LiEt3BH(66mL)。在(TC继续搅拌5分钟。相继加入水（100mL)、Me0H(10mL)、盐 水（IOOmL)和甲苯（IOOmL)。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相，在Schott G3漏斗 中通过硅藻土（Ig)垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干。将残留物用己烷（IOOmL)稀释并 浓缩至干，在干燥末期使用高真空。以20. 7g的产量（计算产量20. 45g)获得作为无色油 状物的产物。
[0247] 将获得的产物直接用于下一合成步骤中。
[0248] 实施例2L维生素 MK-7
[0249]
[0250] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，放置CH3CN :CH2C12 的混合物（21ml，（I: 1))中的油（IX) (I. 89g，2. 8mmol)。在0°C下逐滴加入CH3CN :H20的混 合物（21ml，6:l)中的CAN(3. 84g，7mmol)。15分钟后，将反应用水和冰（200mL)淬灭。将 产物用CH2Cl2萃取（3x IOOmL)。将合并的有机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在 减压下浓缩至干。
[0251] 将获得的产物通过"快速干柱"柱层析（己烷：二氯甲烷，5 :1)进行预纯化，得到 1.29mg(1.99mmol，72%)纯度为 99.4% (HPLC)的维生素 MK-7。
[0252] 将色谱纯化的油状产物在乙酸乙酯（0. 24mL)和无水乙醇（0. 8mL)中，在10°C下搅 拌2h后结晶。获得纯度为99. 9% (HPLC)的结晶维生素 MK-7。
[0253] NMR谱图与在实施例18中公开的一致，并证实了维生素 MK-7的分子结构。
【主权项】
1. 一种用于制备由式⑴表示的MK-7类型的维生素 K 2的方法，所述方法包括下列步骤： (a) 在强的有机金属碱存在下，将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜 原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物进行反 应，以得到式（VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，其中1^表不C卜3烷基，其中 X表示卤素，优选为溴， Ζ'和Ζ"两者表示Η，或者Ζ'和Ζ"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;其中 Rn Ζ'和Ζ"具有上面定义的含义， (b) 通过还原消除从式（VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式（IX)的甲萘 氢醌衍生物其中&具有上面定义的含义； (c) 对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式（I)的粗品甲萘醌化合物(d)任选地，对式⑴的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7。2. 权利要求1的方法，其特征在于，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 六甲基磷酰胺或其混合物中，利用碱金属六甲基二硅基胺基盐，优选为六甲基二硅基胺基 钠来产生所述α-磺酰基碳负离子。3. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿 配位体的碱金属（II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物来实现所述还原消除， 其中所述络合物的通式为[厘{?11孑(〇12)1^^1^2}]，其中11 = 2-5，父=(：1或阶，并且1 = (：0、 Ni 或 Pd。4. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在Pd(dppe)Cl 2络合物或Pd(dppp)Cl 2存 在下，利用三乙基硼氢化锂来实现所述还原消除，其中dppe表示1，2_双（二苯基膦基）乙 烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。5. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。6. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在步骤（a)中使用的单异戊二烯基甲萘 氢醌的苯基砜由式（Π )表示， 其中&是乙基。7. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六 异戊二烯基卤化物， 其中X表示溴原子， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。8. 权利要求7的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六异戊二烯基 卤化物，其中 X表示溴原子， Z'和Z"中的一个表示H，并且Z'和Z"中的另一个是苯磺酰基-S02Ph。9.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，式（VII)的六异戊二烯基卤化物其中 X表示卤素，优选为溴， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph, 在包含下列步骤的方法中获得： (i) 在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式（V) 的化合物，其中： 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，其中Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph, (ii) 从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二烯醇 衍生物其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph, (iii) 将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基-六异戊二烯基 卤化物， 其中X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义。10. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六 异戊二烯基卤化物，其中 X表示溴原子， Z'和Z"中的一个表示H，并且Z'和Z"中的另一个是苯磺酰基-S02Ph。11. 一种用于制备由式（I)表示的MK-7类型的维生素1(2的方法，所述方法包括下列步骤： (a'）在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式 (V)的化合物，其中： 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，其中Z'和Z"中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph, (b'）从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二烯 醇衍生物，其中Z'和Z"中的每个表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph, (c'）任选地，移除苯磺酰基Z'或Z"，以得到式（VI)的六异戊二烯醇衍生物，其中 X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"两者表示H， (d'）将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基六异戊二烯基卤化 物，其中 X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义， (e'）将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α-磺酰基碳 负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物反应，以得到式（VIII)的甲萘氢 醌的苯磺酰基衍生物， 其中1^表不C卜3烷基，其中 X表示卤素，优选为溴， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H，并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;其中Rp Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义， (f'）通过还原消除移除苯磺酰基，以得到式（IX)的甲萘氢醌衍生物，(g'）对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式（I)的粗品甲萘醌衍生物，(h'）任选地，纯化式（I)的粗品甲萘醌衍生物，以得到纯的MK-7。12. 权利要求11的方法，其特征在于，在碱性条件下利用水解来移除所述乙酰基。13. 权利要求11-12的方法，其特征在于，步骤（a'）将所述三异戊二烯基单元烷基化， 以及步骤（b'）移除所述乙酰基和苯磺酰基，在"一锅法"中进行，而不从反应混合物中分离 出中间体。14. 权利要求11-13的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿配位 体的碱金属（II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物在还原消除反应中来移除 苯磺酰基，其中所述络合物的通式为[M{Ph2P(CH2)nPPh 2X2}]，其中η = 2-5, X = Cl或Br，并 且M = Co、Ni 或 Pd。15. 权利要求14的方法，其特征在于，在Pd (dppe) Cl 2络合物或Pd (dppp) Cl2存在下，利 用三乙基硼氢化锂来移除所述苯磺酰基，其中dppe表示1，2-双（二苯基膦基）乙烷，dppp 表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。16. 权利要求11-15的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。17. -种新的化合物1，4-二乙氧基-2-甲基萘18. 权利要求14的化合物，其为结晶形式，并且在使用CuK α，λ= U4056A记录的 X-射线粉末衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度Ι/ΙΡ20%的特征峰： 9. 86 和 19. 76±0· 2°。19. 一种新的化合物1，4-二甲氧基-2-甲基-3- [ (2Ε) -3-甲基-4-(苯磺酰基）-2- 丁 烯-1-基]萘20. 权利要求16的化合物，其为结晶形式，并且在使用CuKa，λ= L54056A记录的 X-射线粉末衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度Ι/ΙΡ20%的特征峰： 10. 29,12. 69,17. 57,19. 62,20· 61，21· 05,21· 73,23· 25,24· 38i 25. 52±0· 2°。21. 通式（VIII)的新的中间体化合物其中 Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H，并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。22. 式（IX)的新的中间体化合物
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备MK-7类型的维生素K2的方法，所述方法的特征在于遵照“1+6”合成策略将“全反式”构型的六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。根据本发明，将从式(II)的受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌原位产生的α-磺酰基碳负离子与式(VII)的六异戊二烯基卤化物在烷基化反应中进行反应，其中R1表示C1-3烷基，并且其中X表示卤素原子，优选为溴，Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph。通过在烷基化反应中偶联两种三异戊二烯基单元并且分离或不分离中间体来获得式(VII)的六异戊二烯基卤化物。
【IPC分类】C07C315/04, C07C49/683, C07C45/27, C07C317/18
【公开号】CN104903282
【申请号】CN201380063042
【发明人】克日什托夫·克拉耶夫斯基, 安杰伊·库特内尔, 雅德维加·迪兹科瓦斯卡, 雅德维加·古图瓦斯卡, 马乐科·纳皮乌尔科夫斯基, 耶日·维尼亚尔斯基, 马乐科·库比斯谢夫斯基, 卢卡斯·耶迪纳克, 亚采克·摩尔兹茨基, 斯塔尼斯劳·威特科斯基, 阿内塔·巴伊, 彼得·瓦译加科
【申请人】纳托医药研发有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2888010A1, EP2917171A2, US20150291498, WO2014058330A2, WO2014058330A3
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备MK-7类型的维生素1(2的方法。
[0002] 维生素1(2在血凝级联反应和骨骼增补中发挥重要作用。合成的MK-7类型的维生 素1( 2可用于膳食增补剂中。
【背景技术】
[0003] K族维生素是结构相关的化合物，其共有2-甲基-1，4-萘醌环，但是在饱和度和附 连的侧链的数目方面有差异。K族维生素具有两种天然的类维生素：在C-3位置处含有肌 醇六磷酸钙镁残基的维生素 K1 (也称为叶绿醌或植物甲萘醌），以在C-3位置处具有多异戊 二烯基侧链的甲萘醌结构为特征的维生素 K2 (被称为甲基萘醌类或金合欢醌类），以及许多 容易脂溶和水溶的合成的衍生物例如维生素 K3(甲萘醌）。不同维生素 K的分子结构由下 面绘出的结构式表示：
[0004]
[0005] 甲基萘醌类（MK-n)在侧链中具有不同的异戊二烯单元数目（η = 1-13)。甲基萘 醌类（ΜΚ-η)的不同生物活性和生物可利用性由侧链的链长和所述侧链中存在的不饱和键 的数目造成[Chemistry of Natural Compound 2007, 43 (3) ,277-281] 〇
[0006] 作为γ-羧化酶的辅因子，维生素 K参与前体蛋白PIVKA中某些谷氨酸残基的翻 译后γ-羧化。维生素 κ对于凝血因子II、VII、IX和X、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白 以及肾、胎盘和肺中的钙结合蛋白在适合水平下的生物合成及维持来说，是必需的。维生素 K参与动物中的凝血级联反应，并且其存在对参与凝血体内平衡的血液凝结蛋白的正确合 成来说是必不可少的。它也有助于强壮骨骼的形成，防止骨质疏松的发生。维生素 K还发 挥抗细菌、抗真菌、抗炎和缓解疼痛的活性。最近，已证明维生素1(2可能显著影响动脉壁的 状况和血液循环。
[0007] 人类组织不产生维生素 K。它存在于绿色植物例如绿叶蔬菜（菠菜、花椰菜、卷心 菜、莴苣、绿茶）中。维生素 K2由细菌合成，因此它丰富存在于发酵食品例如乳酪、酸奶、泡 菜中。肉也含有维生素 K，并且MK-7大量（约10 μ g/g)存在于发酵的大豆种子中。由于维 生素 K由肠道细菌产生，因此人体通常被提供有足够量的这种维生素。然而，已发现，用磺 胺类药物和抗生素长期治疗可能引起有益的肠道微生物菌群的缺乏或灭绝（维生素缺乏 症或维生素缺少症）。
[0008] 每日维生素 K需求量通常约为2mg。个人饮食和生物可利用性是维持人体中维生 素 K的适合水平的关键参数。维生素 K1在人类中吸收不良（5-10%)，并且出于同样的原 因，合成的MK-4类型的维生素 K2被推荐以大的量和频繁的剂量给药。大量试验显示，所有 维生素 K同系物的最高生物活性具有MK-7类型的维生素 K2:
[0009]
[0010] MK-7类型的维生素 K2的特征在于比其他维生素 K更好的生物可利用性和效能。 它的特征还在于在小肠中的高吸收和在血清中的持续存在（长达3天）。即使是小的维生 素 MK-7每日剂量也足以为所有细胞和组织提供适合水平的维生素 K依赖性酶和蛋白。由 于参与钙代谢，维生素 MK-7间接参与强壮骨骼的形成。与维生素 K1不同，它还影响动脉血 管壁状况。
[0011] 维生素 MK-7结构由具有包含7个异戊二烯单元的附连烷基链（七异戊二烯基） 的萘二酮环（甲萘醌）构成，因此它含有七个反式构型的双键。考虑到它的分子结构，合成 的维生素 MK-7可以遵照下面提到的策略之一，从甲萘醌或其受保护的衍生物甲萘氢醌来 合成：
[0012] 1.按照所谓的"0+7"策略将七异戊二烯基链直接附连到甲萘氢醌分子；
[0013] 2.按照"1+n+m"策略将链的较短片段附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物；
[0014] 3.按照"1+6"策略将六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。 [0015] 美国专利号4, 199, 531公开了一种通过用由m个异戊二烯基单元构成的活化的侧 链前体进行立体和区域选择性烷基化，来延长在C-3位置处具有1至η个末端活化的异戊 二烯基单元的甲萘氢醌衍生物的侧链的方法。随后将在碱性条件下在一个底物的与芳基硫 基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基末端基团相邻的碳原子上产生的碳负离子，用作为第二底 物的烷基卤化物烷基化。然后，在单异戊二烯基甲萘氢醌芳基磺酰基衍生物与多异戊二烯 基卤化物反应的情形中，对产物进行还原脱磺酰化，如果需要的话羟基的去保护，和/或氧 化，以产生甲基萘醌衍生物。根据所述说明书，烷基化在碱性条件下，在碱例如丁基锂或苯 基锂存在下，在无水条件下，在溶剂例如四氢呋喃、醚或1，2-二甲氧基乙烷中，在-78 °C至 20°C的温度范围内进行。尽管所述化学通式包含维生素 MK-7的化学结构，但在所述说明书 中没有给出这种维生素合成的具体制备实施例。
[0016] 上面提到的使用三异戊二烯基卤化物对单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基 衍生物进行烷基化以得到维生素 MK-4的方法（按照"1+3策略"），已描述在J.Org. Chem. 2003, 68, 7925中。其中还公开了从甲萘氢醌合成单异戊二烯基甲萘氢醌二甲氧基醚 的苯磺酰基衍生物（MK-I)。
[0017] 在国际专利申请WO 2011/117324中，公开了在Biellmann类型的反应中制备具有 不同长度的链的多异戊二烯基醇和卤化物的多步方法。具有P个异戊二烯基单元（P = 0-4) 的芳基磺酰基或芳基硫醇基多异戊二烯基衍生物与具有q个异戊二烯基单元（q = 0-4)的 适当保护的（例如用乙酰基）一级多异戊二烯基卤化物的偶联反应，在非亲核性碱存在下 进行。随后在还原条件下移除SO 2Ar或SAr基团，然后将羟基去保护，提供所需产物。在实 施例6中，描述了从具有受保护的乙酰基和苯磺酰基三异戊二烯基的二异戊二烯基醇溴化 物合成五异戊二烯基醇。在所述方法的每个步骤即烷基化、脱磺酰化和羟基保护基团的移 除之后，通过硅胶快速层析纯化产物是必需的。按照这个程序获得的多异戊二烯基卤化物 已被用于遵照"0+7"或"2+5"策略，在Grignard/Kumada或Suzuki条件下合成维生素 K2， 特别是合成维生素 ΜΚ-7。
[0018] 出版物WO 2010/03500公开了维生素 K2的合成，所述合成的基础是按照"0+7"策 略，在Grignard/Kumada或Suzuki条件下，将多异戊二烯基环附连到受保护的活化的甲萘 氢醌衍生物。
[0019] 在上述两个国际专利申请中，对作为可能的合成底物的、带有用烷基或苯甲基保 护的羰基官能团的活化的甲萘醌衍生物，提出了权利要求。然而，在制备实施例中，仅仅使 用了甲萘氢醌的甲氧基衍生物。
[0020] 本发明的目的是开发一种用于制备合成的全反式维生素 MK-7的方法，在所述方 法中可以使用容易获得的底物。
[0021] 此外，本发明的目的是开发一种能够制备以高纯度为特征的维生素 MK-7的方法， 所述高纯度满足被批准用于膳食增补剂和活性药物成分两者的质量要求。
[0022] 本发明的另一个目的是在被优化以消除或减少了所有中间体的麻烦且耗时的多 次层析纯化的方法中，以高得率提供所需纯度的维生素 MK-7。
[0023] 由于将全反式构型的六异戊二烯基链前体与带有苯磺酰基单异戊二烯基末端基 团并以烷氧基醚形式、特别是乙氧基醚形式受到保护的甲萘氢醌衍生物进行偶联，这些目 标得以实现。出人意料的是，发现这种苯磺酰基单异戊二烯基甲萘氢醌乙氧基衍生物可以 以结晶形式获得，这显著改进了它的纯化过程。伴随这种新衍生物的杂质的水平低，使得能 够制备高纯度的全反式构型的维生素 MK-7,并且限制了利用制备型层析纯化中间体的必要 性。
【发明内容】
[0024] 本发明涉及一种用于制备由式（I)表示的MK-7类型的维生素1(2的方法，
[0025]
[0026] 所述方法包括下列步骤：
[0027] (a)在强的有机金属碱存在下，将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯 基砜原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物进 行反应，以得到式（VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，
[0028]
[0029] 其中1^表不C卜3烷基，
[0030]
[0031] 其中
[0032] X表示卤素，优选为溴，
[0033] Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;
[0034]
[0035] 其中Rp Z'和Z"具有上面定义的含义，
[0036] (b)通过还原消除从式（VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式（IX)的 甲萘氢醌衍生物
[0037]
[0038] 其中&具有上面定义的含义；
[0039] (C)对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱醋，以得到式⑴的粗品甲萘醌化合 物
[0040]
[0041] (d)任选地，对式⑴的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7。
[0042] 在本发明的优选变化形式中，在步骤（a)中使用的式（VII)的六异戊二烯基卤化 物
[0043]
[0044] 其中
[0045] X表示卤素，优选为溴，
[0046] Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph,
[0047] 在包含下列步骤的方法中获得：
[0048] ⑴在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基片段反应，以得到式 (V)的化合物，
[0050] 其中：
[0051] 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，
[0052]
[0053] 其中Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph,
[0054] (ii)从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二 烯醇衍生物，
[0055]
[0056] 其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph，
[0057] (iii)将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基-六异戊二 烯基卤化物，
[0058]
[0059] 其中
[0060] X表示卤素原子，优选为溴，并且
[0061] Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义，
[0062] (iv)任选地，
[0063] 本发明的其他方面提供了在本发明的制备维生素 MK-7的方法中用作底物和中间 体的新化合物，所述化合物如下：
[0064] 1，4-二乙氧基-2-甲基萘，
[0065] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘，
[0066] 通式（VIII)的化合物，其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H， 并且另一个表示苯磺酰基-SO 2Ph,以及
[0067] 式（IX)的化合物，其中札是乙基。
[0068] 发明详述
[0069] 在本发明的方法中，由式（II)表示的合成子A是受保护的单异戊二烯基甲萘氢 醌，其在附连在C-3位置中的烯丙基组成部分中具有末端苯磺酰基官能团。合成子A可以 以与出版物J. Org. Chem. 2003, 68, 7925-27中所公开的相似的方式，使用可商购的甲萘醌 来合成，首先将甲萘醌保护成二烷氧基萘衍生物，然后将其在Friedel-Crafts条件下，用 (E) _4_氯-2-甲基-1-苯横酰基_2_ 丁稀进行烷基化。羟基的保护防止了副反应，特别是 在Friedel-Crafts条件下可能发生的甲萘氢醌环化。
[0070] 在本发明的优选实施方式中，合成子A是由式（II)表示的甲萘氢醌的单异戊二烯 基衍生物，其中&表示乙基。由于存在官能化的单异戊二烯基，因此可以通过偶联适合数 目的异戊二烯基单元来延长C-3位置中的侧链。
[0071] 用乙氧基保护的甲萘氢醌以及其中R1表示乙基的式（II)的单异戊二烯基甲萘氢 醌的苯基砜，是尚未在文献中报道的新化合物。这两种化合物，即1，4-二乙氧基-2-甲基 萘和1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘，已经 以结晶形式获得。因此，如果需要，它们可以容易地通过结晶进行纯化。
[0072] 1,4-二乙氧基-2-甲基萘在使用CuKa，λ= U54056A记录的X-射线粉末 衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度1/1。>20 %的特征峰：9. 86和 19.76±0.2。。
[0073] 1，4_二乙氧基_2_甲基蔡的X-射线粉末衍射图具有在图1上和下面的表1中显 示的相对强度1/1〇、反射角2 Θ和晶面间距的具体值：
[0074]
[0075] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘， 即其中R1=乙基的式（II)的化合物，在使用CuKa，λ= U54056A记录的X-射线粉末衍 射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度1/1。>20%的特征峰：10. 29,12. 69， 17.57，19.62,20.61，21.05,21.73,23.25,24.38i 25·52±0·2°。
[0076] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2Ε)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘的 X-射线粉末衍射图具有在图2上和下面的表2中显示的相对强度I/%、反射角2 Θ和晶面 间距的具体值：
[0077]
[0078] 本发明的方法中的合成子B是由式（VII)表示的六异戊二烯基卤化物，其中Z'和 Z"两者表示氢原子，或者Z'和Z"中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-S02Ph。
[0079] 本发明的维生素 MK-7的制备中的关键步骤是A和B合成子的偶联，其由亲核加成 来实现。
[0080] 在烷基化反应中A和B合成子的偶联导致形成维生素 K2衍生物，其在七异戊二烯 基链中具有至少一个苯磺酰基，并具有以醚形式受到保护的羟基。在移除苯磺酰基并恢复 甲萘醌结构后，获得最终的MK-7类型的维生素 K2。
[0081] 在本发明的优选实施方式中，式（VII)的六异戊二烯基卤化物从可商购的EE-法 呢醇获得。
[0082] 式（VII)的六异戊二烯基卤化物的合成可以按照两种合成方法来实现。
[0083] 在第一步中，将E，E-法呢醇乙酰化，并将得到的E，E-法呢基乙酸酯使用二氧化硒 氧化成Ε，Ε，Ε-12-羟基-法呢基乙酸酯，如反应图式1中所示。[0084]
[0085] 二氧化硒（SeO2)介导的氧原子在烯丙基位置处的掺入是已知的，例如从 T. Wirth等，《有机硒化学，有机合成的现代发展》（Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis)，编辑Springer中获知。根据本发明，氧化可以使 用化学计算量的SeO2或优选地催化量的SeO 2，使用酸例如水杨酸或SiO2作为共催化剂，在 2-3倍摩尔过量的共氧化剂例如叔丁基过氧化物（在水或有机溶剂中）或过氧化氢存在 下进行。在本发明的另一种实施方式中，氧化反应可以使用SeO 2，在摩尔过量的N-氧化物 N-甲基吗啉存在下实现。
[0086] 然后，按照在反应图式2中示出的所述合成的第一种变化形式，将E，E，E-12_羟基 法呢基乙酸酯在两步合成中，经溴化物衍生物转变成它的苯磺酰基衍生物（IIIA)，然后将 其用苯亚磺酸钠进一步处理。在烷基化反应中，将法呢基乙酸酯的苯磺酰基衍生物（IIIA) 与在E，E-法呢醇与常用卤化剂之一的反应中获得的法呢基卤化物（IVA)，优选为法呢基溴 化物偶联。
[0087]
反应图式2.三异戊二烯基片段的偶联（第-种变化形式）
[0088] 根据所述合成的第二种变化形式（反应图式3)，将E，E-法呢基乙酸酯转化成它的 卤化物（IIIB)(优选为溴化物），然后将其以与第一种变化形式中相同的方式与从法呢基 乙酸酯获得的砜（IVB)反应，以获得六异戊二烯基乙酸酯的苯磺酰基衍生物（VB)。
[0089]
[0090] 通过适合的砜的烷基化对多丙烯基链片段进行偶联，在本领域中是公知 的，包括从了.0作.〇16111.2003,68,7925;了.〇16111.5〇。.？6『1^1111981，761 ;了.0作· Chem. 2008, 73, 7197 Jetrahedron 2009, 65, 6310等中获知。这个反应可以在强碱例如叔 丁醇钾、正丁基锂、双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或钾存在下，在极性非质子溶剂中进行。
[0091] 然后将苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯（VA)或（VB)分别转化成式（VIA)或（VIB) 的六异戊二烯醇衍生物，其中反应图式2和3中的Z'或Z"独立地表示苯磺酰基S0 2Ph。
[0092] 为了获得其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式（VIA)或（VIB)的六异戊 二烯醇衍生物，在碱性条件下在水解后除去乙酰基，而苯磺酰基被完整留下。
[0093] 三异戊二烯基片段的偶联和苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯（V)的水解的过程，可 以在化合物（V)的分离和纯化后相继实现。
[0094] 然而，在本发明的优选实施方式中，三异戊二烯基链片段的偶联和进一步水解的 步骤，在"一锅式"反应中相继进行。
[0095] 得到的其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式（VI)的化合物，可以随后被 转变成其中Z'或Z"独立地表示苯磺酰基SO 2Ph的式（VII)的卤化物，其可以在MK-7类型 的维生素 K的进一步合成中用作合成子B。
[0096] 或者，可以从式（VI)的六异戊二烯基的苯磺酰基衍生物移除苯磺酰基，以获得其 中Z'或Z"独立地表示H的式（VI)的化合物。
[0097] 乙酰基和苯磺酰基可以被相继或同时移除。
[0098] 移除取代的（芳基磺酰基）烷烃的芳基磺酰基的方法，在本领域中是已知的。取 决于底物的分子结构，它们可以在不同的还原条件下被移除（Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33(2001)，372)。在通用方法中，需要提到的是用溶解在液氨中的碱金属还原 (例如 J. R. Hwu 等，J. Org. Chem. 61 (1996)，1493-1499)，用 Mg/MeOH 或 1%/^切肝取(：12还 原（G. H. Lee 等，Tetrahedron Lett. 34 (1993)，4541-2 ;A. C. Brown, L. A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985)，1749-50)以及用 Na2HPOjl冲的钠汞齐的 MeOH 溶液还原（Β· M. Trost 等， Tetrahedron Lett. 17(1976), 3477-8)〇
[0099] 在本发明的一种实施方式中，式（V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基，使用式 [M{Ph 2P(CH2)nPPh2X2}]的具有苯基亚磷酸酯类型的二齿配位体的金属（II)二劍七物的络 合物作为催化剂，在使用碱金属例如钠和钾的硼氢化物的还原消除反应中被同时移除，其 中 η = 2-5, X = Cl 或 Br，并且 M = Co、Ni 或 Pd。
[0100] 优选地，使用未取代或取代的、具有选自CV5烷基和苯基的最多三个取代基的金 属硼氢化物，例如三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基锂、钠或钾、三苯基硼氢化 钾。最优选地是在Pd (dppe) (：12络合物或Pd (dppp) Cl 2存在下的三乙基硼氢化锂，其中dppe 表示1，2-双（二苯基膦基）乙烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。
[0101] 在本发明的其他实施方式中，随后移除式（V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基。在 这种情形中，三异戊二烯基链片段的偶联、乙酰基移除和苯磺酰基还原消除优选地在"一锅 式"反应中相继进行，而不进行中间体的分离。
[0102] 然后，在其中Z'或Z"独立地表示H或苯磺酰基的式（VI)的化合物与卤化剂的反 应中，以良好的得率分别获得在侧链中未取代或被苯磺酰基取代的式（VIIA)或（VIIB)的 六异戊二烯基卤化物。
[0103] 适合的卤化剂是例如将六异戊二烯醇转变成相应的氯化物的30(：12或HCl (气 态）、转变成溴化物的？81*3或HBr以及转变成碘化物的PPh 3/12、？13或HI。
[0104] 优选地，式（VI)的六异戊二烯醇衍生物在与PBr3的反应中被转变成式（VII)的 六异戊二烯基溴化物。
[0105] 在本发明的最优选的实施方式中，移除式（V)的化合物的乙酰基，将得到的其中 Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph的式（VI)的六异戊二烯醇衍生物与 卤化剂反应，由此获得式（VII)的卤化物，其在MK-7类型的维生素 K2的合成中用作合成子 B，
[0106]
[0107] 其中
[0108] X表示卤素，优选为溴，Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。
[0109] 为了与合成子A偶联，在有机金属强碱存在下从式（II)的甲萘氢醌衍生物原位 产生α-磺酰基碳负离子。在某些出版物中公开了在碱性条件下通过（芳基磺酰基）亚 甲基的活化形成稳定的-CH-SO 2-Ar碳负离子，所述出版物包括Ρ. Ε. Magnus, Tetrahedron 33 (1977), 2019 ；B. M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 107 ；N. S. Simpkins, Tetrahed ron46 (1990)，6951等。为了产生碳负离子，使用碱例如正丁基锂、叔丁醇钾、双（三甲基甲 硅烷基）氨基锂或钠（Me3-Si-N(M)-Si-Me3, M = Li, Na, K)和二异丙基氨基锂或钠，正如已 经在出版物 I. R. Baldwin, R. J. Whitby Chem. Commun. (2003)，2786-2787 中所描述的。优选 地，在本发明的方法中，磺酰基碳负离子使用双（三甲基甲硅烷基）氨基碱金属盐、最优选 为双（三甲基甲硅烷基）氨基钠来产生，这是由于通过它可以实现高的区域选择性和反应 得率。所述反应在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三酰胺或其混 合物中进行。
[0110] 从反应混合物分离获得的式（VIII)的甲萘氢醌衍生物，或者不需分离将其用于 随后的苯磺酰基移除步骤中。
[0111] 可以在还原消除条件下，由式[M{Ph2P(CH2) nPPh2X2)]的金属（II)二卤化物与苯基 亚磷酸酯类型的二齿配位体的络合物催化，使用碱金属例如锂、钠或钾的硼氢化物来移除 苯磺酰基，其中η = 2-5, X = Cl或Br，并且M = Co、Ni或Pd，最优选地使用三乙基硼氢化 锂和？(1((1??6)(：12络合物或？(1((1???)(：1 2来移除，其中(1??6表示1，2-双（二苯基膦基）乙 烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。
[0112] 在合成的最后一步中，对式（IX)的化合物进行氧化脱酯，以恢复起始甲萘醌的醌 结构。
[0113] 酚基团氧化成醌结构，通常可以使用常用氧化剂之一例如三氧化铬的乙酸溶液、 重铬酸钠或弗氏盐即亚硝基过硫酸钾来实现。
[0114] 在本发明的优选实施方式中，使用硝酸铈铵（CAN)作为氧化剂。CAN从例如J. Org. Chem. 2003, 68, 7925-27 已知。
[0115] 在本发明的方法中获得的MK-7类型的维生素 K2(I)粗品，可以例如通过柱层析进 行分离，然后可以将它例如通过高效液相色谱和/或通过结晶进行纯化。
[0116] 按照"1+6"策略进行的本发明的MK-7类型的维生素 K2的制备方法，使得能够使 用容易获得的起始化合物制备MK-7类型的维生素 K2，提供与A和B合成子的构型相符的所 需的双键的全反式构型。
[0117] 在本发明的方法的优选实施方式中，将式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌的α -磺 酰基碳负离子用式（VII)的六异戊二烯基卤化物烷基化，其中X表示卤素原子（氟、氯、溴 或碘），优选为溴，并且Ζ'或Ζ"独立地表示苯磺酰基-so 2Ph。随后，从得到的式（VIII)的 甲萘氢醌的二苯磺酰基衍生物同时移除所有苯磺酰基。归功于这一方法，以意料之外的高 得率并在较短的一步过程中获得维生素 MK-7,这有效地减少时间并降低昂贵试剂的消耗。 此外，可以显著减少在脱磺化步骤中倾向于形成的"迀移类型"杂质（即作为双键沿着七异 戊二烯基链迀移的结果而形成的）和"顺式"杂质两种的总量。
[0118] 本发明提供了与迄今为止在文献中报道的方法、特别是在专利US4, 199, 531和WO 2011/117324中所公开的方法相比简化且更短的提供维生素 K2的方法。尽管消除了某些中 间体分离和纯化步骤，但所描述的方法提供了纯度满足膳食增补剂和活性药物成分的要求 的维生素 MK-7。
[0119] 具体来说，以乙氧基醚基团的形式保护单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基衍生 物，简化了结晶的合成子A的纯化并且使得能够合成具有全反式构型的维生素 MK-7,消除 了最终产物的昂贵且麻烦的层析纯化。
[0120] 本发明由下面的实施例进行说明。 实施例
[0121] 1HNMR、13CNMR和DEPT谱图在VarianGemini-2000(200和50MHz)NMR波谱仪上， 在CDCl 3中记录。谱图使用残留的溶剂共振作为内部参考，并相对于TMS信号（O.OOppm，用 于屮匪1〇和0)(：1 3的残留信号（77.0(^111，用于130匪1〇以？?111为单位报告。
[0122] 实施例1.甲萘氢醌
[0123]
[0124] 将连二硫酸钠（85%，600g，2. 93mol)溶解在水（2. 6L)中。在IOL容量的反应容器 中，将甲萘醌（234g，1.36mol)悬浮在乙酸乙酯（3.2L)中，并在氮气下搅拌以使溶液均匀。 将连二硫酸钠溶液转移到反应容器内，并将得到的混合物剧烈搅拌10分钟直至溶液变黄。 将层分离，舍弃水相，将有机相用水（lx 2L)和盐水（lx 2L)洗涤。将溶液转移到圆底烧瓶 中。在减压下移除溶剂至干（在末期使用高真空）。以248g的产量获得固体（计算产量 236. 74g)。将固体用甲苯（I. 140L)处理，将溶液浓缩至初始体积的2/3(移除的甲苯的总 体积约为460mL)。将获得的悬液（约900mL)用于下一步骤中。
[0125] 实施例2.二乙氧基甲萘氢醌
[0126]
[0127] 将在实施例1中获得的悬液置于装备有热电偶、队管线接头、共沸冷凝器、加热套 和磁力搅拌器的20L容量的反应容器中。向该溶液加入甲苯（5. 5L)、18-冠-6醚（0. 77g)。 在搅拌的同时加入K2CO3 (1800g)和硫酸二乙酯（1550mL)。将得到的混合物回流（~ IKTC )2h。停止加热，并将混合物在缓慢搅拌下留置过夜。将水（7L)倾倒在反应容器中， 并将混合物回流（85°C)1.5h。将溶液冷却至RT，然后转移到分液漏斗中。舍弃水相，将有 机层用水（2L)和水-盐水混合物（2L，1 :1)洗涤。分离有机相并将其蒸发至干（在蒸发的 末期使用高真空）。产物以680g的产量获得（计算产量689g)。
[0128] 柱层析
[0129] 将获得的产品在硅胶上通过柱层析进行纯化680g ;mSiQ2= 2650g ; F = 4, Vk= 4. 4L，Vf= 4. 4L)。将硅胶床悬浮在己烷（8L)中。在置于柱上之前，将反应产 物溶解在2. 5L总体积的热己烷中（I :2. 5)。将硅胶床用己烷（4. 4L)清洗，然后用己烷：甲 苯的混合物（I :l)5x 4. 4L清洗。收集3. 5L洗脱液，其是纯的己烷级分，并分开收集6个级 分：一个己烷级分和5个用己烷：甲苯混合物清洗柱床后的级分。舍弃最后的级分（6)，它 含有痕量的产物（TLC)，从级分1-5移除溶剂，得到665. 3g白色固体。得率为96. 56%。
[0130] M. p. 57. 9 TC (DSC)；
[0131] 1H NMR (CDCl3), δ (ppm) : L 50 (6H, m), 2. 42 (3H, s)，3. 97 (2H, k)，4. 14 (2H, k (7. 9Hz ))，7· 34-7. 54 (2H，m)，7· 76-7. 86 (1H，m)，8· 16-8. 28 (1H，m);
[0132] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 14. 90 (CH3)，15. 80 (CH3)，16. 51 (CH3)，63. 82 (CH2)，69. 32 (CH2), 107. 71 (CH), 121. 57 (CH), 122. 23 (CH), 124. 36 (CH), 125. 32 (C), 125. 73 (C), 126. 23 ( CH)，129. 01 (C)，145. 92 (C)，150. 74 (C)。
[0133] 实施例3.单异戊二烯基甲萘氢醌的苯基砜
[0134]
[0135] 在装备有隔膜、带有CaCl2管的水冷凝器、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸 没在冷却浴（丙酮/CO 2)的I. 5L容量的反应容器中，放入300ml二氯甲烷中的二 乙氧基甲 萘氢醌（75g，325mol)和苯基砜（100g，0· 407mol)。将混合物冷却至0°C，并通过隔膜逐滴加 入SnCl4 (50ml，0. 107mol)。在试剂添加期间（5分钟），将温度维持在约10°C。除去冷却浴， 将反应混合物加温至RT(20°C )并搅拌lh。将溶液冷却至0°C。在添加水（380mL)后，将混 合物转移到分液漏斗中。进行相分离，将有机层用5%盐水（380mL)洗涤，将溶液在减压下 浓缩至干。加入两份乙酸乙酯（ISOmL)，每次将溶剂完全移除至干（684g)。将获得的油状 残留物溶解在乙酸乙酯（380mL)中，将悬液通过硅藻土过滤，将硅藻土用乙酸乙酯（500mL) 洗涤。将滤液在圆底烧瓶中在真空下浓缩至干。油状产物以168. 5g的产量获得（计算产 量 142. 8g)。
[0136] 将产物通过柱层析进行纯化（mM4= 168. 5g ;mSi〇2= 1080g ;F = 6. 4 ;Vk= I. 8L，Vk =900mL)。将化合物在甲苯中置于柱床上。在洗脱剂梯度中进行分离：己烷：乙酸乙酯-9 : I (3. 6L)，己烷：乙酸乙酯-4 :1(7. 2L)，己烷：乙酸乙酯-2 :1(7. 2L)，己烷：乙酸乙酯-1 : I (80mL)。收集20瓶，每个瓶子含有3. 75L。主要产物存在于级分5b-7a中（280g，油状物）。
[0137] 结晶 1
[0138] 将溶解在热的无水Et0H(660mL)中的反应产物过滤，并用无水EtOH(IOOmL)洗 涤。在添加 Et0H(500mL)和水（HOmL)后，将混合物在RT搅拌24h。过滤掉固体并用 冷的（_25°C )90% EtOH(IOOmL)洗涤。将它空气干燥2h并在真空下继续干燥2h。获得 147. 34g(25. 73% )白色结晶粉末。
[0139] Μ. p. 102. 73 〇C (DSC)；
[0140] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) : I. 50 (6H, m), I. 99 (3H, d), 2. 19 (3H, s), 3. 47 (2H ,d), 3. 72 (2H, s), 3. 80-4. 00 (4H, m), 5. 00 (1H, t), 7. 20-7. 36 (3H, m), 7. 36-7. 50 (2H ，m)，7· 68-7. 78 (2H，m)，7· 92-8. 08 (2H，m);
[0141] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) : 12. 70 (CH3), 15. 75 (CH3), 15. 87 (CH3), 17. 04 (CH3), 26. 82 (CH2), 65. 92 (CH2), 69. 50 (CH2), 70. 27 (CH2), 122. 16 (CH), 122. 23 (CH), 123. 73 (C), 125. 20 (C Η), 125. 45 (CH), 126. 32 (C), 127. 34 (C), 127. 91 (C), 128. 20 (2χ CH), 128. 71 (2χ CH), 128. 7 7 (C)，133. 24 (CH)，134. 41 (CH)，138. 06 (C)，148. 76 (C)，149. 11 (C)。
[0142] 实施例4· Ε，E-法呢基乙酸酯
[0143]
[0144] 在(TC和氩气气氛下向Ε，E-法呢醇（5. 0g，22mmol)在无水吡啶（20mL)中的溶液 加入乙酸酐（IOmL)。将反应混合物在RT搅拌12h。在反应完成后，将溶液倾倒在水与冰的 混合物（40mL)中，并将产物用乙酸乙酯萃取（3x20mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3 水溶液、盐水和水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。将E，E-法呢基 乙酸酯使用乙酸乙酯/己烷（2 :98)作为洗脱剂通过柱层析进行纯化，获得浅黄色油状物 (5. 62g, 2 Immo 1,95% ) 〇
[0145] 分析结果与文献数据相符[Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 3108]:
[0146] Rf= 0· 70 (己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0147] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 5. 33-5. 36 (m，1H)，5. 08-5. 11 (m，2H)，，4. 59 (d，J = 7. OHz ，2H)，I. 96-2. 13 (m，8H)，I. 71 (s，3H)，I. 68 (s，3H)，I. 60 (s，3H);
[0148] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. 0, 142. 2, 135. 4, 131. 2, 124. 3, 123. 6, 118. 3, 61. 3， 39. 6, 39. 5, 26. 7, 26. I, 25. 6, 21. 0, 17. 6, 16. 4, 15. 9〇
[0149] 实施例5. E, E, E-12-羟基法呢基乙酸酯
[0150]
[0151] 向 SeO2 (210mg，I. 89mmol)和水杨酸（261mg，I. 89mmol)在无水 CH2Cl2 (50mL)中的 悬液加入叔丁基氢过氧化物在水中的溶液（70%，9. 40mL)，并在RT下继续搅拌。30分钟后， 将混合物冷却至〇°C，并逐滴加入E，E-法呢基乙酸酯（5. 0g，18. 9mmol)在无水CH2Cl2(5mL) 中的溶液。将得到的混合物在〇°C下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌24h。在真空下除去溶 剂，将残留物溶解在Et 20(50mL)中。将有机相用饱和Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，在无 水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下蒸发至干。将油状残留物溶解在甲醇/THF的混合物 (42ml，l :20)中，将溶液冷却至-10°C，并在该温度下，在15分钟内逐份加入NaBH4(0. 15g， 40mmol)。30分钟后，加入冷的饱和NH4Cl水溶液（50mL)，并将产物用CH 2Cl2萃取（3x50mL)。 将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO 4上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物使 用己烷/Ac0Et(88 :12)通过柱层析进行纯化，得到E，E，E-12-羟基法呢基乙酸酯（油状 物，2. llg，7. 52mmol，40% )。
[0152] Rf= 0.27(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0153] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :5.33-5. 41 (2H，m) ,5.09-5· 12 (lH，m)，4.59 (2H，d，J = 7. 1Hz), 3. 99 (2H, bs), 2. 05 (3H, s), 2. 00-2. 16 (8H, m), I. 71 (3H, s), I. 67 (3H, s), I. 60 (3H ,s)；
[0154] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. I, 142. 2, 135. I, 134. 7, 125. 9, 123. 9, 118. 3, 68. 9， 61. 4, 39. 4, 39. 2, 26. I, 26. I, 21. 0, 16. 4, 16. 0, 13. 7〇
[0155] 实施例6.三异戊二烯基砜（IIIA)
[0156]
[0157] 在0 °C和氩气气氛下向E, E, E-12-羟基法呢基乙酸醋（lg，3. 57mmol)在无水 THF (5mL)中的溶液加入PBr3 (0.2ml，2. 13mmol)。3h后，通过将混合物倾倒在水与冰的混合 物（IOmL)中将反应淬灭。分离有机相，将水层用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用 饱和NaHCO 3水溶液和盐水洗涤，在无水Na 2S04上干燥，过滤并在真空下蒸发。获得作为无 色油状物的产物（I. lg，3.2mmol，90% )。
[0158] 将粗产物（I. lg，3. 20mmol)溶解在无水DMF(25mL)中，然后加入苯磺酸钠（I. 05g， 42mmol)。将得到的悬液在暗处，在RT下搅拌18h。通过将混合物倾倒在水（50mL)中将反 应淬灭。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯萃取（3x 25mL)。将合并的有机萃取物用水和盐 水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥并过滤。在真空下，在40°C移除溶剂。将粗产物使用庚 烷/乙酸乙酯（7 :2)，通过"快速"柱层析进行纯化，以2步反应后I. 138g的产量（79% ) 得到无色油状砜（IIIA)。
[0159] Rf= 0.41(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0160] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 7. 84-7. 86 (2H，m)，7. 62-7. 66 (1H，m)，7. 52-7. 56 (2H，m)， 5. 31-5. 35 (2H, m), 4. 99-5. 07 (1H, m), 4. 58 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3. 72. (2H, bs), 2. 05 (3H, s), 2. 01-2. 01 (8H, m), I. 76 (3H, s), I. 70 (3H, s), I. 54 (3H, s)；
[0161] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :171. I, 142. 0, 138. 5, 136. 0, 134. 6, 133. 3, 128. 8, 128. 5 ,124. I, 123. 2, 118. 3, 66. 2, 61. 3, 39. 4, 38. 5, 26. 9, 26. I, 21. 0, 16. 7, 16. 4, 15. 9〇
[0162] 实施例7.三异戊二烯基砜（IIIB)
[0163]
[0164] 在0 °C下向E，E-法呢醇（lg，4. 50mmol)在无水THF中的溶液逐滴加入 PBr3(0. 21ml，0. 61g，2. 25mmol)，将得到的混合物在(TC搅拌3h。通过添加水和冰将反应 淬灭。分离有机层，将水相用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3水溶 液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空下蒸发，以提供作为无色油状物的溴 化物（2.2g，6.41mmol，90%)。将粗产物溶解在无水DMF(5mL)中，并加入PhS0 2Na(2.1g， 12.82mmol)，将溶液在暗处，在RT下搅拌18h。将反应混合物倾倒在水（15mL)中，分离有 机相，将水层用乙酸乙酯萃取（3x IOmL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。在40°C和真空下蒸发溶剂。将粗产物使用庚烷/乙酸乙酯（95:5) 作为洗脱剂，通过"快速"柱层析进行纯化。以I. 23g的产量（79% )获得作为无色油状物 的三异戊二烯基砜（ΠΙΒ)。
[0165] Rf= 0· 53(己烷 / 乙酸乙酯，7 :2);
[0166] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 7. 89-7. 86 (m，2H)，7. 66-7. 62 (m，1H)，7. 56-7. 52 (m，2H)， 5. 20 (t, J = 7. 9Hz, 1H), 5. 10-5. 04 (m, 2H), 3. 81 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 07-1. 96 (m, 8H), 2. 01 (s, 3H), I. 68 (s, 3H), I. 60 (s, 6H), I. 32 (s, 3H)；
[0167] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 146. 4, 138. 7, 135. 7, 133. 5, 131. 4, 128. 9, 128. 5, 124. 2 ，123. 3, 110. 3, 56. 1，39. 7, 39. 7, 26. 7, 26. 2, 25. 7, 17. 7, 16. 2, 16. 0。
[0168] 实施例8. 12-苯磺酰基六异戊二烯基（变化形式I)
[0169]
[0170] 将化合物（HIA) (5. 2g，12. 9mmol)溶解在 50mL 无水 THF/DMF 的混合物（4 :1)中。 将溶液冷却至_78°C (干冰/MeOH)，并逐滴加入（10分钟）无水THF中的t-BuOK(l. 594g， 14. 2mmol)。将得到的黄色混合物在-78°C下搅拌2. 5h，然后加入无水THF中的E，E-法呢 基溴化物（IVA，3. 158g，14. 2mmol)。在相同温度下继续搅拌4-5h，并将溶液留置过夜以升 温至RT。将混合物倾倒在饱和NH4Cl溶液（IOOmL)中。分离有机相，并将水层用醚萃取（3x IOmL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na 2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将 粗产物溶解在甲醇（20mL)中，加入IM NaOH水溶液以达到pH 12,并将混合物在RT下搅拌 lh。在真空蒸发后，将残留物倾倒在水中，并用二乙基醚（3x IOOmL)萃取产物。使用庚烷 /乙酸乙酯（7 :2)，通过柱层析将得到的化合物（VIA)从粗品混合物分离。以3. 5g的产量 (6. 17mmol，48% )获得油状标题产物。
[0171] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) : 7. 82-7. 80 (m，2H)，7. 61-7. 51 (m，3H)，5. 42-5. 38 (m，1H)， 5. 09-4. 99 (m, 4H), 4. 90-4. 86 (m, 1H), 4. 16 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 47 (dd, J = 11. 6, 3. 9Hz, IH ),2. 77 (m, 1H), 2. 62-2. 61 (m, 1H), 2. 08-1. 92 (m, 14H), I. 93 (m, 2H), I. 67 (s, 6H), L 64 (s, 6H ),L 58 (s, 3H), I. 56 (s, 3H), I. 52 (s, 3H)；
[0172] 13C NMR(CDCl3)，6 (ppm) : 140. 0, 138. 4, 138. 2, 135. 7, 135. 2, 134. 7, 133. 3, 128. 8 (x4), 126. 6, 124. 3, 124. I, 123. 8, 123. 4, 118. 8, 74. I, 59. 4, 39. 7, 39. 7, 39. 4, 38. 6, 26. 8, 2 6. 5, 26. 3, 25. 7, 24. I, 17. 7, 16. 3, 16. 0, 16. 9, 13. 8〇
[0173] 实施例9. 13-苯磺酰基六异戊二烯基（变化形式II)
[01741
[0175] 在0 °C和氩气气氛下，将无水THF (5mL)中的E, E, E-12-羟基法呢基（lg， 3. 56mmol)用PBr3(0. 17ml，1.78m mol)处理。在3h后，将反应用冷水（IOmL)淬灭。分离有 机层，将水相用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHC0 3溶液和盐水洗涤，在 无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到作为无色油状物的溴化物（IIIB) (0. 98g， 2. 85mmol，80% )。粗产物未经纯化即被用于下一步骤中。
[0176] 向冷却至-78°C (干冰/MeOH)的溶解在无水溶剂混合物THF/HMPA (15ml，4 :1)中 的砜（IVB) (1.09g，3. 14_〇1)，在30分钟内加入nBuLi在己烷中的溶液（2.0ml，3. 14_〇1， 1. 6M)。将得到的橙色混合物在-78°C搅拌I. 5h。在30分钟内加入溴化物（IIIB) (0. 98g， 2. 85mmol)在5mL无水THF中的溶液。在5h后移除冷却浴，将混合物留置以达到0°C，并加 入饱和NH4Cl (IOmL)溶液。进行相分离，并将水层用醚萃取（3xl0mL)。将合并的有机萃取物 用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物溶解在无水甲醇（IOmL) 中，加入催化量的甲醇钠，并将反应混合物在RT下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂后，在己烷/ 乙酸乙酯（75:25)中通过柱层析分离标题产物（VIB)。产量0.84g，（1.39mm 〇l，在三步后 39% ) 〇
[0177] 1H 匪R (CDCl3), 6 (ppm) : 7. 86-7. 84 (m，2H)，7. 62-7. 50 (m，3H)，5. 44-5. 40 (m, 1H), 5. 17-5. 05(m, 4H)4. 93(d, J = 10. 4, 1H), 4. 17 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 89 (dt, J = 10. 7, 3. 2Hz, 1H), 2. 89 (d, J = 12. 6Hz), 2. 29 (dd, J = 13. 3, 11- 5Hz, 1H), 2. 05-1. 94 (m, 8H), I. 69 (s, 6H) ,1-61 (s, 3H), I. 59 (s, 3H), I. 57 (s, 3H), I. 53 (s, 3H)；
[0178] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :145. 0, 139. 6, 138. 0, 135. 6, 135. 0, 133. 3, 131. 4, 129. 8 ,129. 2, 129. 2, 128. 7, 128. 7, 128. 2, 124. 2, 124. 0, 123. 5, 123. 4, 117. 3, 63. 6, 59. 4, 39. 7, 3 9. 7, 39. 5, 39. 3, 37. 3, 26. 7, 26. 6, 26. 4, 26. 3, 25. 7, 17. 7, 16. 3, 16. 3, 15. 9, 15. 9, 15. 9〇
[0179] 实施例10.六异戊二烯醇
[0180]
[0181] 在装备有〇&(：12管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（2. 5L容量）中，将砜VIA(57. 36g)和THF(400mL)的混合物在N2下搅 拌5分钟，然后冷却至0°C。在该温度下，加入Pd (dppe)Cl2催化剂（I. 75g)，然后在40分 钟内逐滴加入IM LiEt3BH(303mL)。通过TLC监测反应进展。30分钟后，向反应混合物加 入水（300mL)、Me0H(50mL)、20% NH4Cl水溶液（350mL)和甲苯（350mL)。将得到的溶液转 移到分液漏斗中。分离有机相并将其在真空下蒸发至干。将残留物用甲苯（2x IOOmL)和 己烧（lx 200mL)稀释。每次将溶剂蒸发至干。加入最后一部分己烧（250mL)，产生悬液，将 其在Schott G3漏斗中通过娃藻土垫（20g)进行过滤，并用己烧（250mL)洗绦。将滤液在 减压下蒸发至干，在过程的末期使用高真空（〈ImmHg)。以46. 85g的产量获得油状产物。
[0182] 将油状物通过柱层析1 (硅胶）进行纯化，洗脱剂：
[0183] 己烷：乙酸乙酯20 :1 -己烷：乙酸乙酯9 :1 -己烷：乙酸乙酯4 :10,六异戊二烯 醇得率75. 5%。
[0184] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : 5. 45-5. 41 (m，1H)，5. 14-5. 09 (m，5H)，4. 16 (d，J = 7. OHz ,2H), 2. 12-1. 99 (m, 20H), I. 69 (s, 6H) ,1-61 (s, 12H), I. 56 (s, 3H)；
[0185] 13C NMR(CDCl3), δ (ppm) :139. 7, 135. 3, 134. 9, 134. 9, 134. 8, 131. 2, 124. 4, 124. 2 ,124. 2, 124. 2, 123. 7, 123. 4, 123. 4, 39. 7, 36. 5, 26. 7, 26. 7, 26. 6, 26. 3, 25. 6, 17. 6, 16. 2, I 6. Ox 4 ；
[0186] ESI-MS :449 (M+Na+)。
[0187] 实施例11.六异戊二烯基溴化物
[0188]
[0189] 在装备有0&(：12管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（750mL容量）中，将六异戊二烯醇（31. 6g)溶解在无水THF(HOmL)中。 将混合物在N2下搅拌5分钟并冷却至0°C。在该温度下，逐滴加入（10分钟）PBr 3(3mL)。 10分钟后，起始原料被完全消耗（TLC)。在0°C继续搅拌另外20分钟。在5-10°C下逐滴加 入5% NaHCO3(HOmL)。将混合物用乙酸乙酯（130mL)和盐水（90mL)稀释，继续剧烈搅拌5 分钟。分离有机相并将其在减压下蒸发。加入甲苯（50mL)，并再次将溶剂蒸发至干，在蒸发 的末期使用高真空（〈ImmHg)。以36. 5g(99% )产量获得作为油状物的溴化物VIIA。
[0190] 1H NMR (CDCl3)，δ (ppm) : L 47 (15H，5x CH3) ; 1. 55 (3H，CH3)，1. 59 (3H，CH3)，1. 72-2 .04 (20H, IOx CH2), 3. 88 (2H, CH2-Br), 4. 98 (5H, 5x CH), 5. 40 (1H, CH)；
[0191] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 15. 94 (CH3) ; 15. 99 (CH3) ; 16. 03 (CH3) ; 17. 65 (CH3); 25. 68 (CH3) ；26. 07 (CH2) ；26. 21 (CH2) ；26. 59 (CH2) ；26. 64 (CH2) ；26. 74 (CH2) ；26. 91 (CH2)； 29. 58 (CH2-Br) ；39. 21 (CH2) ；39. 51 (CH2) ；39. 70 (CH2) ；120. 53 (CH) ；123.25 (CH)； 123. 34 (CH) ； 124. H(CH) ； 124. 23 (CH) ；124. 38(CH) ；131. 18(C) ； 134. 84(C) ； 134. 88(C)； 134.94(C) ； 135. 61(C) ； 135. 73(C) ； 143. 54(C) 〇
[0192] 实施例12. 12-苯磺酰基六异戊二烯基溴化物
[0193]
[0194] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，将化合物VIA(3g)在队下在无水THF(HmL)中搅拌 5分钟。将混合物冷却至0 °C，并在10分钟内逐滴加入PBr3 (0. 215mL)，同时维持2-3 °C的温 度。在TOr3添加后，将混合物在(TC下搅拌另外20分钟，并小心地加入5% NaHCO 3(17mL)， 同时维持5-10°C的温度。向得到的混合物快速加入乙酸乙酯（HmL)和盐水（9mL)，剧烈搅 拌并转移到分液漏斗中。分离有机相并将其转移到圆底烧瓶中，在减压下移除溶剂至干。加 入甲苯（6mL)并重复干燥程序。以3. 35g的产量（计算产量3. 33g)获得作为油状物的化 合物VIIA。
[0195] 1H Mffi(CDCl3), δ (ppm) : I. 52 (3H，CH3) ; I. 56 (3H，CH3), I. 59 (6H，2x CH3), I. 6 5(3H, CH3), I. 67 (3H, CH3), I. 72 (3H, CH3), I. 69-2. 12(16H, 8x CH2), 2. 48-2. 90 (2H, -CH( SO2Ph) -CHa-), 3. 47 (1H, -Ol(SO2Ph) -CH2-), 4. 02 (2H, CH2-Br), 4. 88 (1H, CH), 5. 05 (4H, 4x CH), 5. 50 (1H, CH), 7. 55 (3H, 3x CHar), 7. 82 (2H, 2x CHar)；
[0196] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 13. 71 (CH3) ; 15. 89 (CH3) ; 15. 92 (CH3) ; 16. 24 (CH3); 17. 63(CHS) ； 23. 97 (-CH(SO2Ph)-CH2-) ；25. 64(CH3) ；25. 94(CH2) ；26. 44(CH2) ；26. 69(CH2)； 29. 53 (CH2-Br) ；38. 50 (CH2) ；39. 34 (CH2) ；39. 59 (CH2) ；39. 65 (CH2) ；73. 99 (CH-SO2Ph)； 118.67(CH) ；120.58 (CH) ；123.62 (CH) ；123.76 (CH) ；124.22 (CH) ；126. 48 (C)； 128. 62 (CH) ； 128. 83 (CH) ； 131. 23(C) ； 133. 22 (CH) ； 134. 88(C) ；135. 10(C) ； 135. 64 (CH)； 138.04(C) ； 138. 31(C) ； 143. 32(C) 〇
[0197] 实施例13.二苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0198]
[0199] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器中，将苯基砜11(2. 27g)置于THF (20mL)与DMF (4mL)的混合物中。将溶 液在N2下搅拌，直至溶液均匀，然后加入THF(IOmL)中的化合物VIIA(3. 33g)。在-20°C下， 在10分钟内逐滴加入THF (5. 5mL)中的IM NaHMDS。将得到的溶液在-20 °C下搅拌20分钟， 然后将混合物升温至〇°C，随后加入20% NH4Cl (30mL)和乙酸乙酯（15mL)。将混合物转移 到分液漏斗中进行相分离。将有机层在圆底烧瓶中，在真空下浓缩至干。向残留物加入甲 苯（15mL)，并再次将溶剂移除至干。加入另一部分甲苯（8mL)，将溶液通过Schott G3漏斗 过滤，用甲苯（2mL)洗涤，将滤液在减压下浓缩至干，产生粗品油状产物（5. 68g)。
[0200] 将产物通过柱层析进行纯化（硅胶，洗脱剂；己烷：乙酸乙酯9 :1，4 :1，2 :1)，以 4.91g(96.0%)的产量获得化合物VIIIA。
[0201] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :1. 47(3H，CH3) ； I . 4 8 ( 6 H , 2 χ CH3), 1. 56 (3Η, CH3), 1. 58 (9Η, 3χ CH3), 1. 64 (3Η, CH3), 1. 66 (3Η, CH3), 1. 90 (3Η, CH3), 2. 14 (3Η, CH3), 1. 68-2. 08 (16Η, 8χ CH2), 2. 44-2. 92 (4Η, 2x-CH (SO2Ph) -CHa-), 3. 30-3. 56 (4Η, CH2+2x-CH (S02Ph) -CH2-), 3. 83 (2Η, -CH2-O), 3. 92 (2Η, -CH2-O), 4. 80-5. 14 (7Η, 7χ CH), 7. 20-7. 64 (8Η, 8χ CHar), 7. 66-7. 84 (4Η, 4χ CHar), 7. 90-8. 08 (2 H, 2χ CHar)；
[0202] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 56 (CH3) ; 13. 72 (CH3) ; 13. 85 (CH3) ; 14. 11 (CH3); 15.72(CH3) ；15.78(CH3) ；15.88(CH3) ；16.20(CH3) ；16.22(CH3) ；17.60(CH3)； 23. 82 (-CH(SO2Ph)-?-) ； 23. 99 (-CH(SO2Ph)-CHa-) ；25. 62(CH3) ；26. 41 (CH2) ；26. 51(CH2)； 26. 60 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 78 (CH2) ；38. 53 (CH2) ；39. 56 (CH2) ；39. 59 (CH2) ；39. 63 (CH2)； 69. 44 (-CH2-O) ；70. 15 (-CH2-O) ；73. 74 (CH-SO2Ph) ；73. 93 (CH-SO2Ph) ； 118. 55 (CH)； 118.65(CH) ；122. Il(CH) ；122.21(CH) ；123.73 (CH) ；124. OO(CH) ；124. 19(CH)； 125. 17(CH) ；125.41(CH) ；126. 34(C) ；126. 47(C) ；127. 20(C) ；127. 33 (C) ；127. 82(C)； 128.54(C) ；128. 57(CH) ；128. 60(C) ；128. 79(CH) ；128. 87(C) ；131. 19(C) ；133. 12(CH)； 133. 19 (CH), 134. 30 (CH) ； 134. 50(C) ； 135. 07(C) ；135. 56 (CH) ； 137. 69(C) ； 138. 03(C)； 138.28(C) ； 138. 44(C) ； 148. 69(C) ； 149. 04(C) 〇
[0203] 实施例14.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0204]
[0205] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮 /CO 2)中的反应容器中，放置THF(21mL)中的化合物VIIIA(4.7g)和Pd(dppe)Cl 2催化 剂（125mg)。将混合物在N2下搅拌5分钟，将它冷却至0°C，然后在5分钟内逐滴加入IM LiEt 3BH(21mL)。将得到的混合物在0°C搅拌4. 5h。向反应混合物小心地加入水（20mL)、 Et0H(2mL)、盐水（20mL)和甲苯（20mL)。将得到的混合物转移到分液漏斗中，将有机相用 20%盐水洗涤（2x IOmL)，然后在减压下蒸发至干。加入IOmL甲苯，并蒸发至干。加入另外 IOmL甲苯和硅藻土（0.5g)，将滤液蒸发至干。将残留物用己烷（2x IOmL)稀释，将溶剂蒸 发至干，加入另一部分己烧（20mL)，并将得到的悬液在Schott G3漏斗中通过娃藻土（2g) 床过滤，将漏斗用己烷（20mL)洗涤。将收集的滤液蒸发至干。获得作为无色油状物的产物 (3. 06g) 〇
[0206] 将粗产物通过柱层析进行纯化，使用在己烷：乙酸乙酯50 :1-20 :1中的梯度洗脱。 以2. 68g(80%)的产量获得产物。将它直接用于下一步骤中。
[0207] 1H NMR(O)Cl3, 50MHz)，δ (ppm) : L 53 (6H，2x CH3) ;1· 57 (6H，2x CH3)，1. 59 (4H，4x CH3)，I. 68 (3H, CH3)，I. 82 (3H, CH3)，I. 88-2. 18 (24H, 12x CH2)，2· 36 (3H, CH3)，3· 97 (4H, 2x-C H2-O), 5. 00-5. 28 (7H, 7x CH), 7. 34-7. 50 (2H, 2x CHar), 7. 96-8. 12 (2H, 2x CHar)；
[0208] 13C NMR (CDCl3, 200MHz)，δ (ppm) : 12. 68 (CH3) ; 15. 80 (CH3) ; 15. 89 (CH3); 16. 40 (CH3) ； 17. 67 (CH3) ；25. 80 (CH3) ；26. 48 (CH2) ；26. 56 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 75 (CH2)； 39. 71 (CH2) ;69. 48 (-CH2-O) ;70. 39 (-CH2-O) ; 122. 17 (CH) ; 122. 31 (CH) ; 122. 99 (CH); 124. 03 (CH) ；124. 16(CH) ；124. 25 (CH) ；124. 40 (CH) ；125.04(CH) ；125. 17(CH)； 127.03 (C) ；127. 52 (C) ；127. 75 (C) ；130. 91(C) ；131.22(CH) ； 134. 89 (C), 134. 93 (C)； 135.07(C) ； 135. 58(C) ； 148. 70(C) ； 149. 08 (C) 〇
[0209] 实施例15.维生素 MK-7
[0210]
[0211] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器中，将在实施例14中获得的油状产物 (2. 68g，2. 8mmol)置于CH3CN :CH2Cl2(30ml，1 :1)的混合物中。当溶液变得均质时，将它冷却 至5°C。在分开的容器中，将硝酸铈铵Ce (NH4) 2 (NO3) 6 (CAN) (5. 2g，0· 353mol)的溶液溶解在 乙腈-水（30ml，9 :1)混合物中。在4-5°C下向反应混合物逐滴加入CAN(29. 3g，5. 2g CAN) 溶液。在4-5°C下搅拌20分钟后，逐滴加入水（41mL)。将两相混合物转移到分液漏斗中， 分离有机层，将其用盐水-水的混合物（16ml，1 :1)和饱和盐水溶液（16mL)洗涤。将有机 相在减压下蒸发至干。以2. 45g的产量获得作为油状物的粗产物。
[0212] 将粗产物在硅胶上进行层析，使用梯度洗脱剂：己烷：乙酸乙酯4 :1 - 1 :1。获得 2g粗品维生素 MK-7,将其在乙酸乙酯/乙醇中结晶。
[0213] 结晶 1
[0214] 在RT下，向粗产物（2g)溶解在乙酸乙酯（4mL)中的溶液加入无水Et0H(20mL)。 将得到的混合物在RT下搅拌24h。过滤掉固体，并将其用冷的（(TC)EtOH(IOmL)洗涤。以 I. 22g(49. 6%)的产量获得纯度为98. 85% (HPLC)的结晶产物。
[0215] M. p.54.68 〇C (DSC)；
[0216] 1H NMR(O)Cl3, 50ΜΗζ)，δ (ppm) : I. 56(6H，s)，I. 59(12H，s)，I. 67(3H，s)，I. 80(3H ，s)，I. 84-2. 26 (24H，m)，2. 18 (3H，s)，3. 36 (2H，d (7. 0Hz))，4. 86-5. 28 (7H，m)，7. 56-7. 78 ( 2H, m), 7. 96-8. 16 (2H, m)；
[0217] 13C NMR(O)Cl3, 200MHz), δ (ppm) : 12. 58 (CH3)，15. 95 (CH3)，16. 35 (CH3)，17. 61 (CH3 )，25. 63 (CH3)，25. 93 (CH2)，26. 43 (CH2)，26. 63 (CH2)，26. 70 (CH2)，39. 66 (CH2)，119. 04 (CH)， 123, 79 (CH), 124. 10 (CH), 124. 22 (CH), 124. 37 (CH), 126. 11 (CH), 126. 22 (CH), 131. 11(C), I 32. 07(C), 132. 11(C), 133. 16(C), 133. 21(C), 134. 80(C), 135. 12(C), 137. 44(C), 143. 24 (C )，146. 04 (C), 184. 36 (C = 0), 185. 28 (C = 0)。
[0218] 实施例16.苯磺酰基七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0219]
[0220] 在装备有CaCl^、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙 酮/干冰）中的反应容器中，放置在DMF(90mL)与THF(200mL)的混合物中的砜II(60g， 136.8mmol)。将溶液在队下搅拌直至它变得均质，然后加入THF(200mL)中的六异戊二烯 基溴化物VIIA(69. 02g，140. 9mmol)。将得到的混合物冷却至-20°C，然后在40分钟内加入 THF中的IM NaHMDS (147mL)。溶液变成黄色。在10分钟后，起始材料被完全消耗（TLC)。 搅拌在-20°C下继续20分钟，将溶液升温至0°C，并加入20 % NH4Cl (800mL)和乙酸乙酯 (400mL)。分离有机相并在减压下浓缩至干。加入甲苯（400mL)，并将溶剂再次在减压下 蒸发至干。将残留物用甲苯（200mL)稀释并通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯（SOmL)洗 涤。将滤液在减压下浓缩至干，在过程末期使用高真空（〈ImmHg)。获得119. 09g油状产物。 将粗产物通过柱层析进行纯化（硅胶，己烷：乙酸乙酯20 :1和己烷：乙酸乙酯9 :1)，得到 100. 62g(86. 8% )砜（VIIIB)。
[0221] 1H Mffi(CDCl3), δ (ppm) : 1. 48 (6H，2x CH3), 1. 55 (3H，CH3), 1. 58 (15H，5x CH3), I. 68 (3H, CH3), 1· 90 (3H, CH3), I. 84-2. 12 (20H, IOx CH2), 2. 14 (3H, CH3), 2. 50-2. 92 (2H,-CH (SO2Ph) -CHa-), 3. 30-3. 58 (3H, CH2+-CH (SO2Ph) -CH2-), 3. 82 (2H, -CH2-O), 3. 92 (2H, -C H2-O), 4. 96-5. 18 (6H, 6x CH), 4. 88 (1H, CH), 7. 26-7. 50 (5H, 5x CHar), 7. 68-7. 78 (2H, 2x CHar), 7. 90-8. 08 (2H, 2x CHar)；
[0222] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 60 (CH3) ; 13. 91 (CH3) ; 15. 75 (CH3) ; 15. 82 (CH3); 15.96(CH3) ；16.25(CH3) ；17.64(CH3) ；23. 85 (-CH(SO9Ph)-CH,-) ；25. 65 (CH3)； 26. 28 (CH2) ；26. 52 (CH2) ；26. 65 (CH2) ；26. 90 (CH2) ；39. 24 (CH2) ；39. 29 (CH2) ；39. 68 (CH2)； 69. 48 (-CH2-O) ；70. 21 (-CH2-O) ； 73. 80 (CH-SO2Ph) ；118.49(CH) ；122. H(CH)； 122.25 (CH) ；123. H(CH) ；123. 19(CH) ；123.67 (CH) ；124. IO(CH) ；124. 20 (CH)； 124. 35 (CH) ；125. 19 (CH) ；125. 42(CH) ；126. 41(C) ；127. 23(C) ；127. 38(C) ；127. 87(C)； 128. 58 (CH) ；128. 95(C) ；131. 18(C) ；133. 12(CH) ；134. 38(CH) ；134. 88(C) ；134. 95(C)； 135.26(0,137.79(0 ； 138. 60(C) ； 148. 73(C) ； 149. 09 (C) 〇
[0223] 实施例17.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
[0224]
[0225] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮 / 干冰）中的反应容器中，放置砜（VIIIB) (100. 5g，118. 6mmol)和 Pd(dppe)Cl2(2. 07g， 3. 6mmol)催化剂在THF (400mL)中的溶液。将混合物在N2下搅拌5分钟，然后将它冷却至 0°C，并在5分钟内加入THF(260mL)中的IM LiEt3BH。在0°C继续搅拌5h。向所述溶液加入 水（400mL)，然后加入Et0H(40mL)、盐水（400mL)和甲苯（400mL)。将混合物转移到分液漏 斗中，分离有机相并将其用20% NH4Cl水溶液（200mL)洗涤。将溶剂蒸发至干，向残留物加 入己烷（2x 200mL)，然后将其移除至干。加入另一部分庚烷（400mL)，并将悬液通过Schott G3漏斗过滤，用己烷（400mL)洗涤。将滤液浓缩至干，在过程的末期使用高真空。以84. 2g 的产量（计算产量83. 97g)获得粗产物。
[0226] 将粗产物通过柱层析进行纯化，用己烷：乙酸乙酯25:1和20:1洗脱。以 81. 25g(96. 8% )的产量获得纯产物。
[0227] 1H NMR(CDCl3)，δ (ppm) : L 53 (6H，2x CH3) ;1· 57 (6H，2x CH3)，1. 59 (4H，4x CH3)，1 ? 68 (3H，CH3)，I. 82 (3H，CH3)，I. 88-2. 18 (24H，12x CH2)，2· 36 (3H，CH3)，3· 97 (4H，2x-CH2-0)， 5· 00-5. 28 (7Η，7χ CH)，7· 34-7. 50 (2Η，2χ CHar)，7· 96-8. 12 (2Η，2χ CHar);
[0228] 13C 匪R (CDCl3), δ (ppm) : 12. 68 (CH3) ; 15. 80 (CH3) ; 15. 89 (CH3) ; 16. 40 (CH3); 17. 67 (CH3) ；25. 80 (CH3) ；26. 48 (CH2) ；26. 56 (CH2) ；26. 66 (CH2) ；26. 75 (CH2) ；39. 71 (CH2)； 69. 48 (-CH2-O) ；70. 39 (-CH2-O) ； 122. 17 (CH) ；122. 31(CH) ； 122. 99 (CH) ； 124. 03 (CH)； 124. 16 (CH) ； 124. 25 (CH) ； 124. 40 (CH) ； 125. 04 (CH) ；125. 17 (CH) ； 127. 03(C) ； 127. 52(C)； 127.75 (C) ；130. 91(C) ；131.22(CH) ； 134. 89 (C), 134. 93 (C) ；135. 07 (C) ；135. 58 (C)； 148. 70(C) ；149. 08(C) 〇
[0229] 实施例18.维生素 ΜΚ-7
[0230] tm
[0231] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，将在实施例17中 获得的油状化合物（IX)(1.89g，2. 8mmol)置于 CH3CN:CH2C1^混合物（21ml，（1:1))中。 在0°C下，逐滴加入CH 3CN:H20混合物（21ml，6:l)中的CAN(3. 84g，7mmol)。15分钟后，向 反应溶液加入水与冰的混合物（200mL)，并将产物用CH2Cl 2萃取（3x IOOmL)。将合并的有 机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。
[0232] 将粗产物通过"快速干柱（dry flesh) "柱层析（己烷：二氯甲烷，5 :1)进行预纯 化，得到I. 29mg(l. 99mmol，72% )纯的油状产物级分，纯度为99. 4% (HPLC)。
[0233] 将色谱纯化的油状产物在添加有无水乙醇（0. 8mL)的乙酸乙酯（0. 24mL)中，在 10°C下搅拌2h后结晶。获得纯度为99. 9% (HPLC)的维生素 MK-7。
[0234] M. p.54.68 〇C (DSC)；
[0235] 1H NMR(CDC13, 50MHz) , δ (ppm) : I. 56 (6H, s), I. 59 (12H, s), (I. 67 (3H, s) ,I. 80(3H, s), I. 84-2. 26 (24H, m), 2. 18 (3H, s), 3. 36 (2H, d(7. OHz)), 4. 86-5. 28 (7H ,m), 7. 56-7. 78 (2H, m), 7. 96-8. 16 (2H, m)；
[0236] 13C NMR(O)Cl3, 200MHz), δ (ppm) : 12. 58 (CH3)，15. 95 (CH3)，16. 35 (CH3)，17. 61 (CH3 )，25. 63 (CH3)，25. 93 (CH2)，26. 43 (CH2)，26. 63 (CH2)，26. 70 (CH2)，39. 66 (CH2)，119. 04 (CH)， 123, 79 (CH), 124. 10 (CH), 124. 22 (CH), 124. 37 (CH), 126. 11 (CH), 126. 22 (CH), 131. 11(C), I 32. 07(C), 132. 11(C), 133. 16(C), 133. 21(C), 134. 80(C), 135. 12(C), 137. 44(C), 143. 24 (C )，146. 04 (C), 184. 36 (C = 0), 185. 28 (C = 0)。
[0237] ESI-MS: 672 (M+Na+)。
[0238] 实施例19.苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0239]
[0240] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙 酮/CO 2)中的反应容器中，放置在DMF(20mL)和THF(150mL)的混合物中的苯基砜（II) (13. 76g)。将溶液在N2下搅拌，当溶液变得均质时，加入THF(50mL)中的MK-l(18g)。 在-20°C下，在40分钟内向得到的混合物加入THF中的IM HMDSNa(40mL)(溶液变成黄色）。 10分钟后反应完成（TLC)。在-20°C继续搅拌20分钟。当混合物达到0°C时，加入20% NH4Cl (200mL)和乙酸乙酯（IOOmL)。分离有机相，并将其在减压下浓缩至干。将残留物用甲 苯（IOOmL)稀释，并在真空下移除溶剂。在加入另一部分甲苯（50mL)后，将溶液通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯（20mL)洗涤，将滤液浓缩至干，在干燥的末期使用高真空（〈ImmHg)。获 得30. 73g油状产物。将它层析（硅胶，己烷：乙酸乙酯-9 :1)，以26. 03g(95. 0% )的产量 产生砜。
[0241] 1H NMR(CDCl3), δ (ppm) :8· 06-7. 99(m，2H)，7. 75(d，J = 7Hz)，7. 49-7. 31(m，5H)， 5. 14-5. 03 (m, 6H), 4. 89 (t, J = 6. 9Hz), 3. 84 (s, 3H), 3. 74 (s, 3H), 3. 52-3. 38 (m, 3H), 2. 85-2. 80 (m. 1H)，2. 70-2. 62 (m，1H)，2. 17 (s，3H)，2. 07-1. 96 (m，20H)，I. 91 (s，3H)，I. 69 (s，3H)， I. 61 (s, 9H), I. 60 (s, 3H), I. 59 (s, 3H), I. 57 (s, 3H)；
[0242] 13C NMR(CDCl3)，δ (ppm) : 150. 1，149. 8, 138. 7, 137. 9, 135. 3, 135. 0, 134. 9, 134. 3 ,133. I, 131. 2, 129. 0, 128. 6x 4, 127. 6, 127. 4, 127. 2, 126. 3, 125. 7, 125. 4, 124. 2, 124. I, I 23. 7, 122. 2, 122. I, 122. I, 118. 5, 73. 9, 62. 0, 61. 3, 39. 7, 26. 8, 26. 7, 26. 7, 26. 7, 26. 5, 26. 5, 25. 7, 23. 9, 17. 7, 16. 3, 16. 0, 13. 9, 12. 4, 12. 4 ；
[0243] ESI-MS:824(M+Na+) ;EI_MS:819。
[0244] 实施例20.七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
[0245]
[0246] 在装备有0&(：12管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴（丙酮/ CO2)中的反应容器中，放置在THF(IOOmL)中的砜（VIIIB) (24. 7g，30mmol)。将溶液在0°C 和N2下搅拌5分钟，然后加入Pd(dppe)Cl 2催化剂（690mg，L 2mmol)，然后在5分钟的时间 内加入IM LiEt3BH(66mL)。在(TC继续搅拌5分钟。相继加入水（100mL)、Me0H(10mL)、盐 水（IOOmL)和甲苯（IOOmL)。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相，在Schott G3漏斗 中通过硅藻土（Ig)垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干。将残留物用己烷（IOOmL)稀释并 浓缩至干，在干燥末期使用高真空。以20. 7g的产量（计算产量20. 45g)获得作为无色油 状物的产物。
[0247] 将获得的产物直接用于下一合成步骤中。
[0248] 实施例2L维生素 MK-7
[0249]
[0250] 在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器（25mL三颈烧瓶）中，放置CH3CN :CH2C12 的混合物（21ml，（I: 1))中的油（IX) (I. 89g，2. 8mmol)。在0°C下逐滴加入CH3CN :H20的混 合物（21ml，6:l)中的CAN(3. 84g，7mmol)。15分钟后，将反应用水和冰（200mL)淬灭。将 产物用CH2Cl2萃取（3x IOOmL)。将合并的有机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在 减压下浓缩至干。
[0251] 将获得的产物通过"快速干柱"柱层析（己烷：二氯甲烷，5 :1)进行预纯化，得到 1.29mg(1.99mmol，72%)纯度为 99.4% (HPLC)的维生素 MK-7。
[0252] 将色谱纯化的油状产物在乙酸乙酯（0. 24mL)和无水乙醇（0. 8mL)中，在10°C下搅 拌2h后结晶。获得纯度为99. 9% (HPLC)的结晶维生素 MK-7。
[0253] NMR谱图与在实施例18中公开的一致，并证实了维生素 MK-7的分子结构。
【主权项】
1. 一种用于制备由式⑴表示的MK-7类型的维生素 K 2的方法，所述方法包括下列步骤： (a) 在强的有机金属碱存在下，将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜 原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物进行反 应，以得到式（VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，其中1^表不C卜3烷基，其中 X表示卤素，优选为溴， Ζ'和Ζ"两者表示Η，或者Ζ'和Ζ"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;其中 Rn Ζ'和Ζ"具有上面定义的含义， (b) 通过还原消除从式（VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式（IX)的甲萘 氢醌衍生物其中&具有上面定义的含义； (c) 对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式（I)的粗品甲萘醌化合物(d)任选地，对式⑴的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7。2. 权利要求1的方法，其特征在于，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 六甲基磷酰胺或其混合物中，利用碱金属六甲基二硅基胺基盐，优选为六甲基二硅基胺基 钠来产生所述α-磺酰基碳负离子。3. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿 配位体的碱金属（II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物来实现所述还原消除， 其中所述络合物的通式为[厘{?11孑(〇12)1^^1^2}]，其中11 = 2-5，父=(：1或阶，并且1 = (：0、 Ni 或 Pd。4. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在Pd(dppe)Cl 2络合物或Pd(dppp)Cl 2存 在下，利用三乙基硼氢化锂来实现所述还原消除，其中dppe表示1，2_双（二苯基膦基）乙 烷，dppp表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。5. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。6. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在步骤（a)中使用的单异戊二烯基甲萘 氢醌的苯基砜由式（Π )表示， 其中&是乙基。7. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六 异戊二烯基卤化物， 其中X表示溴原子， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。8. 权利要求7的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六异戊二烯基 卤化物，其中 X表示溴原子， Z'和Z"中的一个表示H，并且Z'和Z"中的另一个是苯磺酰基-S02Ph。9.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，式（VII)的六异戊二烯基卤化物其中 X表示卤素，优选为溴， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph, 在包含下列步骤的方法中获得： (i) 在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式（V) 的化合物，其中： 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，其中Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph, (ii) 从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二烯醇 衍生物其中Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph, (iii) 将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基-六异戊二烯基 卤化物， 其中X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义。10. 前述权利要求任一项的方法，其特征在于，所述烷基化剂是式（VII)的苯磺酰基六 异戊二烯基卤化物，其中 X表示溴原子， Z'和Z"中的一个表示H，并且Z'和Z"中的另一个是苯磺酰基-S02Ph。11. 一种用于制备由式（I)表示的MK-7类型的维生素1(2的方法，所述方法包括下列步骤： (a'）在强碱存在下，将式（III)和（IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式 (V)的化合物，其中： 如果Y'和Y"中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph,则另一个Y'或Y"表示卤素原子，其中Z'和Z"中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph, (b'）从式（V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式（VI)的六异戊二烯 醇衍生物，其中Z'和Z"中的每个表示H，或者Z'和Z"中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰 基-SO2Ph, (c'）任选地，移除苯磺酰基Z'或Z"，以得到式（VI)的六异戊二烯醇衍生物，其中 X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"两者表示H， (d'）将式（VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式（VII)的苯磺酰基六异戊二烯基卤化 物，其中 X表示卤素原子，优选为溴，并且 Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义， (e'）将从式（II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α-磺酰基碳 负离子与作为烷基化剂的式（VII)的六异戊二烯基卤化物反应，以得到式（VIII)的甲萘氢 醌的苯磺酰基衍生物， 其中1^表不C卜3烷基，其中 X表示卤素，优选为溴， Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H，并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph ;其中Rp Z'和Z"具有上面为式（VI)所定义的含义， (f'）通过还原消除移除苯磺酰基，以得到式（IX)的甲萘氢醌衍生物，(g'）对式（IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式（I)的粗品甲萘醌衍生物，(h'）任选地，纯化式（I)的粗品甲萘醌衍生物，以得到纯的MK-7。12. 权利要求11的方法，其特征在于，在碱性条件下利用水解来移除所述乙酰基。13. 权利要求11-12的方法，其特征在于，步骤（a'）将所述三异戊二烯基单元烷基化， 以及步骤（b'）移除所述乙酰基和苯磺酰基，在"一锅法"中进行，而不从反应混合物中分离 出中间体。14. 权利要求11-13的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿配位 体的碱金属（II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物在还原消除反应中来移除 苯磺酰基，其中所述络合物的通式为[M{Ph2P(CH2)nPPh 2X2}]，其中η = 2-5, X = Cl或Br，并 且M = Co、Ni 或 Pd。15. 权利要求14的方法，其特征在于，在Pd (dppe) Cl 2络合物或Pd (dppp) Cl2存在下，利 用三乙基硼氢化锂来移除所述苯磺酰基，其中dppe表示1，2-双（二苯基膦基）乙烷，dppp 表示1，3-双（二苯基膦基）丙烷。16. 权利要求11-15的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。17. -种新的化合物1，4-二乙氧基-2-甲基萘18. 权利要求14的化合物，其为结晶形式，并且在使用CuK α，λ= U4056A记录的 X-射线粉末衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度Ι/ΙΡ20%的特征峰： 9. 86 和 19. 76±0· 2°。19. 一种新的化合物1，4-二甲氧基-2-甲基-3- [ (2Ε) -3-甲基-4-(苯磺酰基）-2- 丁 烯-1-基]萘20. 权利要求16的化合物，其为结晶形式，并且在使用CuKa，λ= L54056A记录的 X-射线粉末衍射（XRPD)图中，在下列反射角2 Θ处显示出相对强度Ι/ΙΡ20%的特征峰： 10. 29,12. 69,17. 57,19. 62,20· 61，21· 05,21· 73,23· 25,24· 38i 25. 52±0· 2°。21. 通式（VIII)的新的中间体化合物其中 Z'和Z"两者表示H，或者Z'和Z"中的一个是H，并且另一个是苯磺酰基-S02Ph。22. 式（IX)的新的中间体化合物
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备MK-7类型的维生素K2的方法，所述方法的特征在于遵照“1+6”合成策略将“全反式”构型的六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。根据本发明，将从式(II)的受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌原位产生的α-磺酰基碳负离子与式(VII)的六异戊二烯基卤化物在烷基化反应中进行反应，其中R1表示C1-3烷基，并且其中X表示卤素原子，优选为溴，Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph。通过在烷基化反应中偶联两种三异戊二烯基单元并且分离或不分离中间体来获得式(VII)的六异戊二烯基卤化物。
【IPC分类】C07C315/04, C07C49/683, C07C45/27, C07C317/18
【公开号】CN104903282
【申请号】CN201380063042
【发明人】克日什托夫·克拉耶夫斯基, 安杰伊·库特内尔, 雅德维加·迪兹科瓦斯卡, 雅德维加·古图瓦斯卡, 马乐科·纳皮乌尔科夫斯基, 耶日·维尼亚尔斯基, 马乐科·库比斯谢夫斯基, 卢卡斯·耶迪纳克, 亚采克·摩尔兹茨基, 斯塔尼斯劳·威特科斯基, 阿内塔·巴伊, 彼得·瓦译加科
【申请人】纳托医药研发有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2888010A1, EP2917171A2, US20150291498, WO2014058330A2, WO2014058330A3
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