衍生物及其制造方法
衍生物及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可以用于健康食品和保健功能食品（特定保健用食品、营养功能 食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等的对分子氧稳定，且口服吸收性 优异的新的还原型辅酶Q ltl衍生物及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 还原型辅酶Qltl与氧化型辅酶Qltl相比，不仅显示较高的口服吸收性，而且是作为抗 氧化物质非常有用的化合物，例如，可以通过对氧化型辅酶Q ltl进行还原而得到，所述氧化 型辅酶Qltl通过合成、发酵及自天然物的萃取等现有公知的方法得到。然而，还原型辅酶Q 1Q 容易被分子氧氧化成氧化型辅酶Qltl,在将还原型辅酶Qici加工成食品、营养功能食品、特定 保健用食品、营养补充剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等的材 料或组合物时、和/或在加工后进行保存时，能够使还原型辅酶Q ltl保持稳定地是重要的课 题。
[0003] 至今，探讨了各种用于提高还原型辅酶Qltl的稳定性及吸收性的方法。
[0004] 例如，已知有如下方法：利用酰基或醚基保护还原型辅酶Qltl的羟基，由此，提高氧 化稳定性（专利文献1)。
[0005] 另一方面，作为提高吸收性的方法，目前，由于还原型辅酶Qltl的吸收性高于氧化 型辅酶Q ltl等，因此，认为亲水性的提高与吸收性的提高有关，公开了导入有PEG(聚乙二醇） 等亲水性基团的衍生物（专利文献2)、导入有甘氨酸类的衍生物（专利文献3)及导入有琥 珀酸的衍生物（非专利文献1)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献 I :W098/04512
[0009] 专利文献2 :日本特表平10-509732
[0010] 专利文献3 :日本特开2003-104945
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 I !Journal of Nutrition (1999)，129(12)，2113-2118
【发明内容】
[0013] 发明所要解决的课题
[0014] 鉴于所述内容，本发明的目的在于提供一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，该新的还 原型辅酶9 1(|衍生物的氧化稳定性高，且口服吸收性优异，也容易应用于食品、健康食品、营 养功能食品、特定保健用食品、补充剂、营养辅助剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、宠物食品、化 妆品、医药品、治疗药、预防药等。
[0015] 用于解决课题的技术方案
[0016] 本发明人经过潜心研宄，结果，令人吃惊的是，发现导入有特定烷氧基羰基的还原 型辅酶Qltl衍生物不仅相对于氧化稳定，而且尽管因该取代基的导入使水溶性降低，但口服 吸收性也优异，从而完成了本发明。
[0017] 即，本发明涉及一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，其由下述式（1)表示。
[0018]
[0019](所述式⑴中，R1、R2分别独立地为H或下述式⑵所示的烷氧基羰基，至少一 者为所述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0020]
[0021] 在所述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、 碳原子数6~20且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中， 在R 3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下。
[0022] 另外，本发明还涉及一种所述式（1)所示的新型还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0023] 进而，本发明还涉及一种所述式（1)所示的还原型辅酶Qltl衍生物的制造方法，其 特征在于，在碱存在下，使还原型辅酶Q ltl与烷氧基羰基化剂反应。
[0024] 发明的效果
[0025] 根据本发明，可以提供一种新型还原型辅酶Qltl衍生物，其可以作为氧化型辅酶Q 1Q 的前药或者稳定化的还原型辅酶Qltl的等效物用于医药品、健康食品等，且吸收性及氧稳定 性优异。
【具体实施方式】
[0026] 下面，对本发明进行详细说明。
[0027] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物为下述式（1)所示的新型化合物（下面，有时也表 示为化合物（1))。
[0028]
[0029] 在此，上述化合物（1)的R1、R2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0030]
[0031] 其中，R1A2的至少一者为上述式（2)所示的烷氧基羰基。其特征在于，R 3为A)碳 原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、B)碳原子数6~20且任选被取 代的芳基、或C)碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中，在R 3为被取代的基团，且 其取代基为聚乙二醇的情况下，该聚乙二醇的分子量限定在300以下。
[0032] A)烷基
[0033] 可键合于上述烷基的取代基包含例如卤素基团（优选氯基、溴基。特别优选氯 基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等Cp4烷氧基）、链條基（优选乙條基、丙條 基等）、链炔基、芳基（苯基、奈基等）等。
[0034] 作为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状的烷基，没有特别限定，例 如可以例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、 正戊基、仲戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、2-甲基戊基、2, 2-二甲 基丁基、2, 3-二甲基丁基、甲基环戊基、环己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2, 3-二 甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、甲基环己基、正辛基、2, 2, 3-三甲基戊基、异辛基、乙基环己 基、正壬基、2, 2, 5-三甲基己基、正癸基、正^^一烷基、正十二烷基、2-氯乙基、2-氰基己基、 2-甲氧基己基、2-硝基己基、烯丙基、巴豆基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基 等。
[0035] 上述烷基的碳原子数优选为1~15,更优选为2~10,特别优选为3~8。另外， 在该烷基的碳原子数为3以上时，该烷基优选为支链或环状。优选烷基上未键合有取代基。
[0036] B)芳基、C)杂芳基
[0037] 作为任选键合于上述芳基或杂芳基的取代基，例如包含卤素基团（优选氯基、溴 基。特别优选氣基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等CV4烷氧基）、烷基（优选 甲基、乙基等Ch烷基）等。
[0038] 作为上述碳原子数6~20且任选被取代的芳基，没有特别限定，例如可以例示：苯 基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基等。另外，作为上述碳原子数4~ 20且任选被取代的杂芳基，没有特别限定，例如可以例示：2_呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、 4-甲基-2-吡啶基等。
[0039] 优选的芳基为任选被取代的苯基。
[0040] 在本发明中，作为R3，在上述取代基中，优选碳原子数1~6的直链、支链或者环状 烷基、或碳原子数6~10且任选被取代的芳基，更优选乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、环戊基或苯基，进一步优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别是从具有优异的 吸收性的方面考虑，特别优选异丁基、环戊基或苯基。
[0041] 另外，在本发明中，就化合物（1)的R1和R2而言，可以任意一者为式（2)所示的烷 氧基羰基，也可以两者均为式（2)所示的烷氧基羰基。在R 1和R2两者均为式（2)所示的烷 氧基羰基的情况下，该烷氧基羰基可以不同，也可以相同，从容易制造的方面考虑，优选相 同。
[0042] 本发明的上述还原型辅酶Qltl衍生物尽管因亲水性的取代基即羟基被疏水性的烷 氧基羰基取代而使水溶性降低，但显示优异的口服吸收性。如后述的实施例所示，碳酸二异 丁酯衍生物等经碳酸酯化的本发明的还原型辅酶Q ltl衍生物具有高于还原型辅酶Qltl的口服 吸收性。尽管水溶性与还原型辅酶01(1相比降低，但可以说具有高口服吸收性的本发明的还 原型辅酶Q ltl衍生物（碳酸酯）是新型且独特的化合物。
[0043] 进而，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的脂溶性高，因此，可以以高浓度溶解在植 物油等中，因此，可优选用于高含量的软胶囊等中。
[0044] 另外，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物也可以以结晶形态获得。因此，上述式⑴ 所示的还原型辅酶0 1(1衍生物的结晶也为本发明的另一实施方式。
[0045] 在本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶中，上述式（1)及式（2)中的R^RlR 3 的定义与上述R1A2及R3的定义相同。需要说明的是，在本发明的还原型辅酶Q 1(1衍生物的 结晶中，R3优选为碳原子数2~6的直链、支链或者环状烷基或碳原子数6~10的芳基，R 3 更优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别优选为异丁基、环戊基或苯基。另外，R1和 R2可以相同，也可以不同，优选相同。
[0046] 在上述式⑴及⑵中的R1和R2相同，且R3为乙基的还原型辅酶Q ltl衍生物的 结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.48°、10.70°、12.48°、17.94°、 18. 60°、19. 44°及22. 78°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0047] 另外，在上述式（1)及⑵中R1和R2相同、且R 3为异丙基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.64°、17. 12°、17. 26°、 17.86°、18.42°、18.84°、19.14°、19.22°、19.42°、21.50°、21.62°、21.88° 及 23. 30°处显示衍射强度峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0048] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为异丁基的新型还原型辅酶 Qltl衍生物的结晶的情况下，优选粉末X射线衍射图中在衍射角9. 50°、17. 70°、18. 36°、 18. 82°、19. 14°及22. 90°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0049] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为环戊基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.34°、17. 40°、18. 62°、 18. 82°、19. 22°、20. 14°、21. 50°及22. 86°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生 物的结晶。
[0050] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为苯基的还原型辅酶Qltl衍生物 的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.28°、6. 56°、8. 26°、10. 02°、 16.16。、16.36。、17.74。、19.16。、22.84°、26.36°及 26.72。处显示衍射强度的峰的 还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0051] 需要说明的是，上述粉末X射线衍射图案的衍射角为在通过照射铜的Ka射线 (波长λ = 1.54埃）而得到的粉末X射线衍射中显示用衍射角2 Θ所规定的主峰的值，在 此所谓的主峰是指将得到的粉末X射线衍射图的峰中的最大峰强度设为100时的相对强度 约为20以上的峰。
[0052] 在本说明书中，在使用衍射角2 Θ在衍射峰的位置处规定结晶的情况下，衍射角 2 Θ的值并不仅限定为存在上述峰时示出的值及基于其的范围，作为本发明的结晶中的衍 射角2 Θ值，可以包含可能产生误差的范围。本领域从业人员可以根据测定条件等容易地 预测这样的产生误 差的范围，例如其误差范围为±0.2°，优选为±0.Γ。
[0053] 上述能够以结晶形态获得的本发明的还原型辅酶Qltl衍生物主要作为口服用途优 选用于粉末剂、片剂等。
[0054] 接着，对本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的制造方法（下面，称为"本发明的制造方 法"进行说明。本发明的新型还原型辅酶Q ltl衍生物的制造方法没有特别限制，例如，可以 在碱存在下，使下述式（3)所示的还原型辅酶Qltl与烷氧基羰基化剂反应，由此，合成下述式 (1)所示的化合物（I) (R1、R2表示与上述的R \ R2相同的含义）。
[0055]
[0056] 在本发明的制造方法中，作为原料的还原型辅酶Qltl可以单独为还原型辅酶Q 1(|，另 外，也可以为与氧化型辅酶Qltl的混合物。在上述还原型辅酶Q 1(1为与氧化型辅酶Q 1(1的混合 物的情况下，还原型辅酶Qltl占辅酶Q K1总量（即，还原型辅酶Q K1及氧化型辅酶Q K1的合计 量）的比例没有特别限制，例如为1重量％以上，通常为5重量％以上，优选为10重量％以 上，更优选为20重量％以上，进一步优选为50重量％以上，特别优选为60重量％以上，最 优选为80重量％以上。其上限没有特别限定，在使用氧化型辅酶Q ltl的混合物作为还原型 辅酶Qltl的情况下，通常为99. 9重量％以下。当然，在还原型辅酶Qltl为100重量％的情况 下，即可以单独使用还原型辅酶Qltl。另外，在此使用的还原型辅酶Q ltl可以通过公知的方法 还原氧化型辅酶Qltl而得到，该氧化型辅酶Q 1(|通过例如合成、发酵、自天然物的萃取等现有 公知的方法得到。优选为由通过发酵、自天然物的萃取而得到的氧化型辅酶Q ltl得到的还原 型辅酶Q1(l。另外，在此使用的还原型辅酶Qici可以直接使用市售品；可以利用公知的方法对 氧化型辅酶9 1(|进行还原，并对得到的物质进行分离精制，从而使用；也可以根据需要对还 原反应后的反应液进行清洗、浓缩等处理，然后不进行分离而直接用作本发明的制造方法 的原料。进而，也可以利用公知的方法对氧化型辅酶Q ltl进行还原之后或在还原的同时与烷 氧基羰基化剂反应，通过一锅法衍生成化合物（1)。
[0057] 在本发明的制造方法中，作为反应时使用的烷氧基羰基化剂没有特别限制，可以 举出：下述式（4)所示的卤代碳酸酯、或
[0058] X-XOOR3 (4)
[0059] (X表示卤素原子，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、 碳原子数6~20且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中， 在R3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下）
[0060] 下述式（5)所示的酸酐等。
[0061] (R3OCO)2O (5)
[0062] (R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、碳原子数6~20 且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中，在R3为被聚乙二 醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下）。在上述式（4)的卤代碳酸酯中， X只要为卤素原子就没有特别限定，优选氟原子、氯原子或溴原子，特别优选溴原子。在本发 明的制造方法中，反应时所使用的烷氧基羰基化剂的量相对于化合物（3)通常需要为1.0 倍摩尔量以上，上限没有特别限定，从经济性的观点考虑，20倍摩尔量以下就足够。优选为 1. 2~15倍摩尔量。
[0063] 在本发明的制造方法中，作为反应时所使用的溶剂，没有特别限制，可以使用：胺 类、腈类、酰胺类、烃类、酯类（包含脂肪酸酯类）、醚类、酮类、硫化合物类等，这些可以单独 使用，另外，也可以作为两种以上的混合溶剂使用。
[0064] 作为上述胺类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，可例示：吡 啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、双环己基胺、1，8-二氮杂双环 [5. 4. 0] 十一碳-7-烯（DBU)、吗啉等。优选为吡啶。
[0065] 作为上述腈类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，通常可优 选使用饱和的腈类。通常可优选使用碳原子数为2~20、特别是碳原子数为2~12、尤其 是碳原子数2~8的腈类。作为具体例，例如可以举出：乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、 丁>臆、戊臆、戊 >臆、己臆、庚基氛、辛基氛、十一烷基臆、十 >烷基臆、十二烷基臆、十五烧 基腈、十八烷腈、氯乙腈、氯乙腈、氯丙腈、氯丙腈、甲氧基乙腈、氰基醋酸甲酯、氰基醋酸乙 酯、甲苯腈、苯甲腈、氯苯甲腈、氯苯甲腈、硝基苯甲腈、大茴香腈、邻苯二甲腈、氯甲苯腈、甲 基氰基苯甲酸酯、甲氧基苯甲腈、乙酰基苯甲腈、萘甲腈、氰基联苯、苯丙腈、苯丁腈、甲基苯 乙腈、二苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氯苯乙腈、环丙甲腈、环己烷甲腈、环庚烷甲腈、苯 基环己烷甲腈、甲苯基环己烷甲腈等。优选为乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、异丁腈、戊腈、氰基 醋酸甲酯、氰基醋酸乙酯、苯甲腈、甲苯腈、氯丙腈，更优选为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈，最优 选为乙腈。
[0066] 作为上述酰胺类，例如可以举出：N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮等。
[0067] 作为上述烃类，没有特别限制，例如可以举出：脂肪族烃类，芳香族烃类，卤化烃类 等。特别优选脂肪族烃类、芳香族烃类，尤其优选脂肪族烃类。作为脂肪族烃类，无论环状、 非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，可特别优选使用非环状的脂肪族烃类。另外， 通常使用碳原子数为5~20的烃类，优选使用碳原子数为5~12的烃类。作为具体例， 例如可以举出：戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2, 2-二甲基丁烷、 2, 3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、 2, 3-二甲基戊烷、2, 4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2, 2, 3-三甲基戊烷、异辛 烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2, 2, 5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对孟烷、^^一烷、 十二烷等。其中，优选碳原子数5~8的饱和脂肪族烃类，特别优选戊烷、2-甲基丁烷、环戊 烷、己烷、2-甲基戊烷、2, 2-二甲基丁烷、2, 3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、庚烷、2-甲 基己烷、3-甲基己烷、2, 3-二甲基戊烷、2, 4-二甲基戊烷、甲基环己烷、辛烷、2, 2, 3-三甲基 戊烷、异辛烷、乙基环己烷等。
[0068] 作为芳香族烃类，没有特别限制，通常使用碳原子数为6~20的芳香族烃类，特别 优选使用碳原子数为6~12的芳香族烃类，尤其优选使用碳原子数为7~10的芳香族烃 类。作为具体例，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、 异丙苯、均三甲苯、四氢萘、丁基苯、邻异丙基甲苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、 十二烷基苯、苯乙烯等。优选为甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、异丙 苯、均三甲苯、四氢萘、丁基苯、邻异丙基甲苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯，更优选为甲苯、 二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙苯、四氢萘，最优选为异丙苯。
[0069] 作为卤化烃类，无论环状、非环状，或者无论饱和、不饱和，均没有特别限制，通常 可优选使用非环状的卤化烃类。通常为溴化烃，优选氟化烃，特别优选溴化烃。优选使用 碳原子数为1~6的卤化烃类，特别优选使用碳原子数为1~4的卤化烃类，尤其优选使 用碳原子数为1~2的卤化烃类。作为具体例，例如可以举出：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 I, I- -氣乙烧、1, 2- -氣乙烧、I, I, 1_二氣乙烧、I, 1, 2-二氣乙烧、I, I, 1, 2-四氣乙烧、 1，1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙 烯、1，2-二氯丙烷、1，2, 3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷等。
[0070] 优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙 烧、1，1，2_二氣乙烧、1，1-二氣乙條、1，2_二氣乙條、二氣乙條、氣苯、1，1，1，2_四氣乙烧， 更优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
[0071] 作为上述酯类（包含脂肪酸酯类），没有特别限制，例如可以举出：丙酸酯、醋酸 酯，甲酸酯等。特别优选醋酸酯、甲酸酯，尤其优选醋酸酯。没有特别限制，一般而言，作为 酯基，使用碳原子数为1~8的烷基酯或芳烷基酯，优选使用碳原子数为1~6的烷基酯， 更优选使用碳原子数为1~4的烷基酯。作为丙酸酯，例如可以举出：丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丙酸丁酯、丙酸异戊酯等。
[0072] 作为醋酸酯，例如可以举出：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁 酯、醋酸异丁酯、醋酸仲丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸仲己酯、醋酸环己酯、醋酸苄酯 等。优选为醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸仲丁 酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸仲己酯、醋酸环己酯，更优选为醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙 酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯，最优选为醋酸乙酯。
[0073] 作为甲酸酯，例如可以举出：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁 酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸戊酯等。优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁 酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯等，最优选为甲酸乙酯。
[0074] 作为上述醚类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，一般而言， 优选是饱和醚类。通常使用碳原子数为3~20的醚类，优选使用碳原子数为4~12的醚 类，尤其优选使用碳原子数为4~8的醚类。作为具体例，例如可以举出：二乙基醚、甲基叔 丁基醚、甲基正丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙 烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二恶烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、 四氢吡喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单甲基醚、乙二醇单 乙基醚、乙二醇二丁基醚等。优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁 基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二P恶烷、2-甲基呋喃、四氢呋 喃、四氢吡喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单甲基醚、乙二 醇单乙基醚等，更优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二《?恶烷、四氢呋喃、乙二醇单甲 基醚、乙二醇单乙基醚，进一步优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，最优选为甲基叔丁 基醚。
[0075] 作为上述酮类，没有特别限制，通常优选使用碳原子数为3~6的酮类。作为具体 例，例如可以举出：丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等，优选为丙酮、甲基乙基 酮，最优选为丙酮。
[0076] 作为硫化合物类，例如可以举出：二甲基亚砜、环丁砜等。
[0077] 在本发明的制造方法中，反应时使用的上述溶剂量通常相对于化合物（3)的重量 在1倍容量以上且100倍容量以下的范围使用。优选为2倍容量以上且50倍容量以下的 范围。需要说明的是，相对于Ikg化合物（3)的1倍容量为1L。
[0078] 在本发明的制造方法中，反应时使用碱。作为本发明的制造方法中所使用的碱，没 有特别限制，一般而言，可以使用在由醇和酰化剂形成酯的反应中所使用的碱，例如可以优 选使用有机胺类、碱金属醇盐或碱金属氢化物等。具体而言，作为有机胺类，可例示：吡啶、 二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、双环己基胺、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯 （DBU)、吗啉等；作为碱金属醇盐，可例示：叔丁醇钾、叔丁醇钠等；作 为碱金属氢化物，可例示：氢化钠、氢化钾等。这些碱的使用量需要相对于化合物（3)为I. 0 倍摩尔量以上，通常使用20倍摩尔量以下。优选为1.2~15倍摩尔量。其中，在有机胺类 的情况下，也可以用作溶剂。在将有机胺类用作碱及溶剂的情况下，其使用量通常相对于化 合物（3)的重量在1倍容量以上且100倍容量以下的范围。优选在2倍容量以上且50倍 容量以下的范围。
[0079] 在本发明的制造方法中，化合物（1)的合成反应通常在_50°C以上且使用的溶剂 的沸点以下的范围内实施，从原料或反应中间体、及生成物的分解抑制的理由考虑，优选 在-20~40°C下进行。另外，反应时间通常为1~100小时，根据上述理由，优选为2~50 小时。另外，自然也可以通过薄层色谱法（TLC)、高效液相色谱法（HPLC)等分析方法确认该 反应的经时变化，从而调整反应时间。
[0080] 在本发明的制造方法中，可以利用通常在有机反应中常用的公知的后处理法，例 如PH调节、萃取、分液、清洗、浓缩、精制等操作从反应后的混合物中分离目标化合物（1)。
[0081] 另外，也可以不按照上述本发明的制造方法，且不以式（3)的还原型辅酶Qltl为原 料来制造化合物（1)。作为其方法没有特别限定，例如可以举出如下等方法：首先向氢醌 骨架导入式（2)所示的烷氧基羰基，然后根据日本特开昭48-85546号公报或日本特公昭 62-31700号公报中记载的方法合成类异戊二烯链；或如特开昭56-123927号公报中所记载 那样的利用从邻位向间位的转变。
[0082] 进而，以结晶形态获得上述化合物（1)也是本发明的制造方法的优选实施方式之 一。在本发明的制造方法中，结晶形态的化合物⑴可以通过例如在适当的有机溶剂中处 理化合物（1)而得到。结晶化工序中所使用的化合物（1)的形态没有特别限定，可以为熔 液或溶液等液体形态、或固体形态中的任意一种。具体而言，根据需要将这些形态的化合物 (1)溶解在有机溶剂中，冷却浓缩该溶液，并进行不良溶剂添加处理等，由此，可以使化合物 (1)结晶。将化合物（1)溶解在有机溶剂中时，可以在至所使用有机溶剂的沸点的范围内进 行加热。在本发明的制造方法中，作为结晶化工序中所使用的上述有机溶剂，可以单独使用 腈类、醇类、脂肪族烃类、芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酯类等，或将其混合或组合使用。在 此，这些腈类、醇类、脂肪族烃类、芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酯类等的具体例与作为可用 于上述反应时的溶剂所例示的物质相同。在这些有机溶剂中，优选单独使用乙腈、丙腈等腈 类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、氯苯等芳 香族烃类；二氯甲烷等??化烃类、四氢呋喃等醚类；醋酸乙酯等酯类等，或将其混合或者组 合使用。在通过冷却和/或浓缩进行结晶化的情况下，作为使用的有机溶剂，特别优选腈类 或醇类，最优选为乙腈或乙醇。需要说明的是，这些特别优选的有机溶剂的使用量为全部溶 剂的50重量％以上，优选为80重量％以上，特别优选为100重量％。结晶化时使用的有机 溶剂的量只要基于化合物（1)相对于使用的有机溶剂的溶解度适宜设定即可，通常，相对 于化合物（1)为1~200倍重量，优选为5~150倍重量。在结晶化时进行冷却的情况下， 该冷却通常在-80~KTC的范围内进行。结晶化可以在静置状态进行，也可以在搅拌状态 进行。需要说明的是，可以通过添加晶种促进结晶化。结晶化后的化合物（1)可以通过一 般的固液分离方法以结晶的形式分离。
[0083] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物可以根据需要进行制剂化。其剂型没有特别限定， 可以为口服剂，或者直接涂抹在皮肤上。作为口服剂，例如可以为粉末剂，可以加入粘合剂 制成颗粒剂，也可以将粉末剂或者颗粒剂装入胶囊制成胶囊剂。另外，也可以根据需要将本 发明的还原型辅酶0 1(1衍生物与赋形剂等混合而制成片剂。
[0084] 另外，也可以向本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中加入天然油、油状高级脂肪酸、 高级脂肪酸甘油单酯、高级脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯（MCT)、表面活性剂或它 们的混合物等，在油状下填充，从而制成软胶囊剂。在该情况下，也可以使用以明胶为主体 的胶囊或以其它水溶性高分子物质为主体的胶囊等。另外，这样的胶囊也可以包含微胶囊。 或者，也可以形成为液态，从而制成饮料剂。
[0085] 也可以根据需要通过常规方法向本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中适宜混合添加 其它载体（制剂材料）。作为这样的物质，没有特别限定，例如可以举出：赋形剂、崩解剂、 润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、抗凝聚剂、吸收促进剂、溶解辅助剂、稳定化剂等。
[0086] 作为上述赋形剂，没有特别限定，例如可以举出：白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉 (玉米淀粉）、甘露醇、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等。作为上述崩解剂，没有特别限定，例 如可以举出：淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、黄 蓍胶、褐藻酸等。
[0087] 作为上述润滑剂，没有特别限定，例如可以举出：滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧 化硅、氢化植物油等。作为上述粘合剂，没有特别限定，例如可以举出：乙基纤维素、甲基纤 维素、羟基丙基甲基纤维素、黄蓍胶、紫胶、明胶、普鲁兰、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙烯基醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
[0088] 作为上述抗氧化剂，没有特别限定，例如可以举出：抗坏血酸、生育酚、维生素 Α、 β -胡萝卜素、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等。
[0089] 作为上述着色剂，没有特别限定，例如可以使用允许添加在医药品中的物质等。
[0090] 作为上述抗凝聚剂，没有特别限定，例如可以举出：硬脂酸、滑石、轻质无水硅酸、 含水二氧化硅酸等。
[0091] 作为上述吸收促进剂，没有特别限定，例如可以举出：高级醇类、高级脂肪酸类、甘 油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪 酸酯等表面活性剂等。
[0092] 作为上述溶解辅助剂，没有特别限定，例如可以举出：富马酸、琥珀酸、苹果酸等有 机酸等。作为上述稳定化剂，没有特别限定，例如可以举出：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲 酸、蜂蜡、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。
[0093] 在直接涂抹在皮肤上的情况下，剂型没有特别限定，例如可以举出：将上述药物溶 解或混合分散在适当的基剂中，形成霜状、膏状、果冻状、凝胶状、乳液状、液态的形状而获 得的剂型（软膏剂、搽剂、洗剂、霜剂、喷雾剂等）；将上述药物溶解或混合分散在基剂中并 在支撑体上延展而获得的剂型（巴布剂等）；将上述药物溶解或混合分散在粘接剂中并在 支撑体上延展而获得的剂型（膏药剂、胶带剂等）等。作为基材及粘接剂，可以根据需要在 不损害本发明效果的范围内使用通常用于医药品及化妆品等中的基材。
[0094] 也可以根据需要在本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中进一步共存例如表面活性 剂、色素、香料及还原型辅酶Q ltl衍生物以外的活性成分等，没有特别限制。
[0095] 作为上述表面活性剂，没有特别限定，例如可以举出：甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸 酯、有机酸单甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、缩 合蓖麻酸甘油酯、皂苷、磷脂等。
[0096] 作为上述甘油脂肪酸醋，没有特别限制，例如可以举出：甘油的聚合度为1~10， 脂肪酸的碳原子数分别为6~18的甘油脂肪酸酯等。作为构成甘油脂肪酸酯的脂肪酸残 基，没有特别限制，可以优选使用脂肪酸的碳原子数分别为6~18的残基，例如可以举出： 辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等。
[0097] 作为上述蔗糖脂肪酸酯，没有特别限制，可以举出：在蔗糖的一个以上羟基上酯键 合碳原子数分别为6~22的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具体而言，可以举出：蔗糖月桂酸酯、 蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯 等。
[0098] 作为上述山梨糖醇脂肪酸酯，没有特别限制，可以举出：在山梨糖醇的一个以上羟 基上酯键合碳原子数分别为6~18的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具体而言，可以举出：山梨糖 醇单月桂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单油酸酯等。
[0099] 作为上述聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸醋，没有特别限制，例如可以举出：加成有6摩 尔~20摩尔的环氧乙烷链的聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸 醋等。
[0100] 作为上述聚甘油缩合蓖麻酸酯，没有特别限制，例如可以举出：聚甘油的平均聚合 度为2~10,聚蓖麻酸的平均缩合度（蓖麻酸平均缩合数）为2~4的蓖麻酸酯，具体而 言，可以举出：四甘油缩合蓖麻酸酯、五甘油缩合蓖麻酸酯、六甘油缩合蓖麻酸酯等。
[0101] 作为上述丙二醇脂肪酸酯，不论单酯、二酯均可使用。作为构成丙二醇脂肪酸酯的 脂肪酸残基，没有特别限制，可以优选使用脂肪酸的碳原子数为6~18的脂肪酸酯，具体而 言，可以举出：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻 酸等。
[0102] 作为上述磷脂，没有特别限制，例如可以举出：蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂、双十六烷基磷酸、硬脂酰胺、磷脂酰甘 油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心肌磷脂、神经酰胺磷酰基乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油、及它 们的混合物等。自然也可以使用实施氢化、酶解等加工后的磷脂。从提高还原型辅酶Q ltl衍 生物的吸收性的观点考虑，优选使用酶解后的磷脂。
[0103] 作为上述皂苷，没有特别限制，可以举出：槐树皂苷、皂树皂苷、精制大豆皂苷、丝 兰皂苷等。
[0104] 作为上述色素，没有特别限制，例如可以举出：氧化钛、合成色素、氧化铁红色素、 焦油色素等。
[0105] 作为上述香料，没有特别限制，可以举出：橙油、辣椒油、芥末油、大蒜油、香芹籽 油、丁香油、桂皮油、可可萃取物、咖啡豆萃取物、生姜油、绿薄荷油、芹菜籽油、百里香油、洋 葱油、肉豆蔻油、香菜籽油、薄荷油、香草萃取物、茴香油、唇萼薄荷油、胡椒薄荷油、桉树油、 柠檬油、玫瑰油、迷迭香油、杏仁油、香旱芹油、八角油、香树油、当归根油、麝葵子油、龙蒿、 牛至油、鸢尾根油、乳香油、肉桂油、苦香树油、依兰油、洋甘菊油、菖蒲油、小豆蔻油、胡萝卜 籽油、荜澄油、孜然油、柚子油、桂叶油、杜松油、胡椒油、木香根油、白兰地香油、苦配巴油、 香菜油、紫苏油、麝香、杜松子油、八角茴香油、鼠尾草油、欧洲薄荷油、天竺葵油、红桔油、莳 萝油、橙花油、吐鲁香脂油、罗勒油、桦木油、广藿香油、玫瑰草油、甘椒油、橙叶油、月桂叶 油、佛手柑油、秘鲁香胶油、安息香树胶、玫瑰木油、啤酒花油、波罗尼油、马郁兰油、橘皮油、 桃金娘油、柚子香料、莱姆油、熏衣类油、薰衣草油、芸香油、柠檬草油、蘑菇香精、独活草油、 月桂叶油、苦艾油等。
[0106] 上述物质也可以承担多种作用。例如可以使淀粉承担赋形剂和崩解剂的作用。
[0107] 在含有本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的制剂中，也可以同时含有其它营养强化 成分。作为营养强化成分，没有特别限定，例如优选肌氨酸、牛磺酸、维生素 B1、维生素 B衍 生物或氨基酸等。上述物质可以单独使用，也可以混合两种以上。通过将本发明的还原型 辅酶Qltl衍生物和这些成分混合，可进一步期待相加或者协同效应。
[0108] 在含有本发明的还原型辅酶0 1(1衍生物的制剂中，也可以同时含有营养辅助成分。 作为营养辅助成分，没有特别限定，可以举出：氨基酸、金属离子、糖类、蛋白质类、脂肪酸 类、维生素等。
[0109] 在一般食品中含有本发明的还原型辅酶Qltl衍生物时的食品的形态没有特别限 定，可以举出：食用油脂组合物、烹调油类、喷淋油类、黄油类、人造奶油类、起酥油类、鲜奶 油类、浓缩乳类、漂白剂类、（西餐）的调味料类、泡菜液类、面包类、蛋糕类、馅饼类、小甜 饼干类、日本点心类、小吃点心类、油点心类、巧克力及巧克力点心类、米果类、奶酪面粉糊 类、调味汁类、作料汁类、食物上面的调料或装饰物类、冰点心类、面类、烘烤食品类（bakery mix)、油炸食品类、加工肉制品类、水产品提炼制品类、冷冻拼盘类、畜产品冷冻食品、农产 品冷冻食品等冷冻食品类、米饭类、果酱类、奶酪、奶酪食品、奶酪状食品、口香糖类、糖果 类、发酵乳类、罐头类、饮料类等。
[0110] 本申请主张基于2012年12月3日申请的日本国专利申请第2012-264558号的优 先权的利益。2012年12月3日申请的日本国专利申请第2012-264558号的说明书的全部 内容作为参考引用到本申请中。
[0111] 实施例
[0112] 下面，举出实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些 实施例。
[0113] (NMR测定条件）
[0114] 装置：JEOL 400MHz Rhamda 或 JEOL 500MHz ECA-500De Ita
[0115] (粉末X射线衍射（XRD)测定条件）
[0116] 装置：理学制造的MiniFlexll
[0117] 使用X-射线：Cu-K α射线
[0118] 强度：30kV，15mA
[0119] 角度：2 Θ = 2 ~60。
[0120] 扫描速度：2° /分钟
[0121] 发散狭缝（DS) :1. 25°
[0122] 散射狭缝（SS) :1. 25°
[0123] 接收缝隙（RS) :0. 3_
[0124] 实施例1 :1, 4位的羟基均被乙氣基羰基化的还原塑辅酶(碳酸二乙酷衍牛物）
[0125] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶10g，进行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸乙酯，一边通过TLC确定反应进行，一边继续添加 氯甲酸乙酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸乙酯为12ml。 向反应液中加入己烷100mL进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯净水100mL 并进行分液，从而将目标物萃取至有机层中，利用100mL的己烷对所分离的水层进行再萃 取。利用100mL的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干 燥，得到碳酸二乙酯衍生物的粗制物。将得到的碳酸二乙酯衍生物的粗制物溶解在醋酸乙 酯100mL中，过滤除去不溶物并浓缩，向浓缩物中加入乙醇1000ml，在50°C下溶解之后，缓 冷至4°C使其结晶化。过滤得到的乳白色固体并真空干燥，得到结晶形态的碳酸二乙酯衍生 物（7. 9g)。
[0126] 熔点 39°C
[0127] 1H-NMR(CDCl3) δ ：5. 04-5. 14(m, 9H) ；5. 00 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 33 (q, J =7. 1Hz, 2H) ；4. 21 (q, J = 7. 2Hz, 2H) ；3. 87 (s + s ；6H) ；3. 27 (d, J = 6. 3Hz, 2H)； I. 93-2. 13(m, 36H) ；1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ； I. 56-1. 64 (m, 27H) ；1.55(s, 3H)；
[0128] I. 40 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ； I. 38 (t, J = 7. 1Hz, 3H)
[0129] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表1。
[0130] [表 1]
[0131] 碳酸二乙酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0132]
[0133] 实施例2 :1, 4位的羟基?被异丙氣4羰基化的4原塑辅酶(碳酸二异丙酷衍牛 物）
[0134] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸异丙酯，一边通过TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸异丙酯至未反应的还原型辅酶Q10、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸异丙酯 为I. lml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯 净水40ml并分液，由此将目标物萃取至有机层中，利用40ml的己烷对分离的水层再进行两 次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真 空干燥，得到碳酸二异丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二异丙酯衍生物的粗制物中加 入乙醇100ml，在50°C下溶解，然后，缓冷至_15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二异丙酯衍生物（I. 9g)。
[0135] 熔点 40°C
[0136] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 14 (m, 9H) ；4. 93-5. 03 (t, 3H) ；3. 87 (s, 6H)； 3. 27(d, J = 6. 3Hz, 2H) ；2. 10 (s, 3H) ；1. 93-2. 10 (m, 36H) ；1. 73 (s, 3H) ；1. 68(s, 3H)； I. 54-1. 62 (m, 27H) ； I. 39 (d, J = 6. 3Hz, 6H) ； I. 37 (d, J = 6. 3Hz, 6H)
[0137] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表2。
[0138] [表 2]
[0139] 碳酸二异丙酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0140]
[0141] 实施例3 :1, 4位的羟基均被异」氧畢羰畢化的处原型辅_0^(碳酸二异丁酷衍牛 物）
[0142] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸异丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸异丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸异丁酯 为0.74ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯 净水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再进行 两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、 真空干燥，得到碳酸二异丁酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二异丁酯衍生物的粗制物中 加入乙醇100ml，在50°C下溶解后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二异丁酯衍生物（2. Ig)。
[0143] 熔点 35°C
[0144] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 05-5. 14(m，9H) ;5. 00(t，J = 6. 4Hz，1H) ;4. 06(d，J = 6. 9Hz, 2H) ；4. 04(d, J = 6. 9H z, 2H) ；3. 86(s, 6H) ；3. 27(d, J = 6. 3Hz, 2H) ；2. ll(s, 3H)； I. 93-2. 10 (m, 36H) ；1.73(s,3H) ；1.68(s,3H) ； I. 54-1. 63 (m, 29H) ；1.00(d, J = 6. 9Hz, 6H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0145] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表3。
[0146] [表 3]
[0147] 碳酸二异丁酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0148]
[0149] 实施例4 :1, 4位的羟基均被环戊氣基羰基化的还原塑辅酶碳酸双环戊酷衍牛 物）
[0150] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶lg，进行氮取代后，加入吡啶IOml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸环戊酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸环戊酯至未反应的还原型辅酶Q 1(l、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸环戊酯为 0. 8ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯净 水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再次进行 两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、 真空干燥，得到碳酸双环戊酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸双环戊酯衍生物的粗制物中 加入乙醇100ml，在50°C溶解之后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸双环戊酯衍生物（I. Ig)。
[0151] 熔点 41°C
[0152] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 19(m，2H) ;5· 06-5. 14(m，9H) ;4. 99(t，J = 6. 0Hz，1H); 3. 86(s,6H) ；3. 26(d, J = 6. 3Hz, 2H) ； I. 75-2. 10 (m, 47H) ；1.73(s, 3H) ；1.68(s,3H)； 1. 54-1. 67 (m, 35H)
[0153] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表4。
[0154] [表 4]
[0155] 碳酸双环戊酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0156]
[0157] 实施例5 :1, 4位的羟基均被苯氣基羰基化的还原塑辅酶碳酸二苯酷衍牛物）
[0158] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再 次进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸苯酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸苯酯至未反应的还原型辅酶Q 1(l、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸苯酯为 0.8ml。向反应液中加入己烷40ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入4%碳 酸氢钠水溶液80ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷再次对分离 的水层进行两次萃取。利用40ml的4%碳酸氢钠水溶液对合并的有机层进行清洗，利用硫 酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到碳酸二苯酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二苯酯 衍生物的粗制物中加入乙醇200ml，在65°C下溶解之后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到 的微黄色固体进行过滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二苯酯衍生物（2. Ig)。
[0159] 熔点 52°C
[0160] 1H-匪R(CDC13) δ :7. 38-7. 44(m，4H) ;7· 23-7. 30 (m，6H) ;5· 03-5. 14(m，10H); 3. 94 (s, 6Η) ；3. 38 (d, J = 6. 3Hz, 2Η) ；2. 22 (s, 3Η) ； 1. 92-2. 10 (m, 36Η)；
[0161] 1.79(s, 3Η) ；1.68(s, 3Η) ；1. 57-1. 61 (m, 24Η) ；1.56(s, 3Η)
[0162] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表5。
[0163] [表 5]
[0164] 碳酸二苯酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0165]
[0166] 实施例6 :1, 4位的羟基^正丁氣羰基化的还原塑辅酶碳酸二lH丁酷衍牛 物）
[0167] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸正丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸正丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸正丁酯 为0.75ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入 纯净水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再次 进行两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓 缩、真空干燥，得到碳酸二正丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法对得到的碳酸二正丁 酯衍生物的粗制物进行精制（己烷：醋酸乙酯=19 :1~9 :1)，得到碳酸二正丁酯衍生物 (I. 2g)。在冷藏条件下为结晶形态，在室温下为油状。
[0168] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 15 (m, 9H) ；5. 01 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 28 (t, J =6.5Hz,2H) ；4. 25(t,J = 6. 5Hz, 2H) ；3. 86(s,6H) ；3. 27(d, J = 6. 2Hz, 2H)； I. 92-2. 12(m, 39H) ；1.73(m, 7H) ；1.68(s, 3H) ； I. 55-1. 61 (m, 27H) ； I. 38-1. 49 (m, 4H)； 0. 93-0. 99 (m, 6H)
[0169] 实施例7 :1位或4位的羟基之一被异丁氣基羰基化的还原塑辅酶(碳酸单异丁 酷衍牛物）
[0170] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶20g，进行氮取代后，加入正己烷200ml和吡啶 2〇g并溶解。在冰冷下滴加氯甲酸异丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添加氯甲 酸异丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl消失。结果，添加的氯甲酸异丁酯为12. 8g。将反应液 加入于200ml冰水中，得到有机层。利用纯净水100mL对有机层进行两次清洗，利用硫酸钠 干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到碳酸单异丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法（己 烷：醋酸乙酯=20 :1)对得到的碳酸单异丁酯衍生物的粗制物进行精制，得到1位或4位分 别被异丁氧基羰基化的碳酸单异丁酯衍生物。
[0171] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 69(s，1H) ;5· 05-5. 14(m，10H) ;4· 06(d，J = 6. 9Hz，2H); 3. 92(s,3H) ；3.85(s, 3H) ；3. 34(d, J = 6. 9Hz, 2H) ； I. 90-2. 12 (m, 39H) ；1.76(s,3H)； 1. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ； I. 00 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0172] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 72 (s, 1H) ；5. 05-5. 14 (m, 9H) ；5. 01 (m, 1H) ；4. 03 (d, J =6.9Hz,2H) ；3.92(s,3H) ；3.85(s,3H) ；3.25(d, J = 6. 2Hz, 2H) ；2. 15(s,3H)； I. 90-2. 11 (m, 36H) ； I. 73 (s, 3H) ； I. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0173] 实施例8
[0174] 通过与实施例2相同的方法得到碳酸二异丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二 异丙酯衍生物的粗制物1.0 g中加入醋酸乙酯5g和乙腈45g，在50°C下溶解之后，缓冷至 20°C并添加晶种。进而，缓冷至-KTC以促进结晶化，然后，在5°C下进行熟化。对得到的白 色针状结晶进行过滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二丙酯衍生物650mg。
[0175] 对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定，结果与实施例2的粉末X射线衍射测定 结果没有差异，为相同形态的结晶。
[0176] 参考例I :1, 4位的羟基均被乙酰基化的还原塑辅酶Q^(双乙酰基衍牛物）
[0177] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶10g，进行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加醋酸酐3ml。搅拌3小时之后，向反应液中加入己烷100mL 进行稀释，加入到100mL的冰水中使反应停止。分离有机层之后，利用100mL的己烷再次对 分离的水层进行萃取。利用100mL的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干 燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到双乙酰基衍生物的粗制物。向得到的双乙酰基衍生物的粗 制物中加入乙醇400ml，在55°C下溶解后，进行缓冷。对得到的乳白色固体进行过滤、真空 干燥，得到双乙酰基衍生物（7. 3g)。
[0178] 熔点 42_44°C
[0179] 1H-NMR(CDCIs) δ :5. 04-5. 14 (m，9H) ;4· 98 (t，J = 6. 1Hz，1H) ;3· 83 (s+s，6H); 3. 21(d, J = 6. 6Hz, 2H) ；2. 35(s, 3H) ；2. 31(s, 3H) ；I. 92-2. 10(m, 39H)；
[0180] 1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ；1. 52-1. 65 (m, 27H)
[0181] 实施例9
[0182] 对7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)实施例3、4、5中得到的还原型辅酶 Qltl的衍生物及作为对照的原料还原型辅酶Q 1(|。给药各试样1、2、4、8及24小时之后，从各 大鼠采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q iq 进行氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度 作为氧化型辅酶Q1(l。
[0183] 作为其结果，如下述表6所示，与还原型辅酶Qltl相比，本发明的还原型辅酶Q 1Q的 衍生物显示较高的血药浓度曲线下面积（下面，表示为AUC)，可以确认口服吸收性优异（在 下表中，各衍生物的AUC以相对值表示，该相对值为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC( μ g/ mL · hr)设为100时的相对值）。
[0184] [表 6]
[0185]
[0186] 比较例1
[0187] 向7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)参考例1中得到的还原型辅酶Q 1(| 的衍生物及作为对照原料的还原型辅酶Qltl。给药各试样1、2、4、8及24小时后，从各大鼠 采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q ltl进行 氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度作为 氧化型辅酶Q1(l。
[0188] 其结果，如下述表7所示，参考例1的双乙酰基衍生物的AUC低于还原型辅酶Q1q， 可以确认通过乙酰基化，口服吸收性降低（双乙酰基衍生物的AUC以相对值表示，该相对值 为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC设为100时的相对值）。
[0189] [表 7]
[0190]
[0191] 工业实用性
[0192] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物可以用于健康食品及保健功能食品（特定保健用 食品、营养功能食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等。
【主权项】
1. 一种还原型辅酶Q K1衍生物，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。2. 根据权利要求1所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 3为碳原子数1~6的直链、 支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。3. 根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 1和R2相同。4. 一种还原型辅酶Qltl衍生物的结晶，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。5. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R 3为碳原子数2~6的 直链、支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。6. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R3为乙基、异丙基、异丁 基、环戊基或苯基。7. 根据权利要求4~6中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R1和R2相 同。8. 权利要求1~3中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的制造方法，该方法包括：在 碱存在下，使下述式（3)所示的还原型辅酶Qltl与烷氧基羰基化剂反应，〇9. 根据权利要求8所述的制造方法，其包括在有机溶剂中进行结晶化的工序。10. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为选自腈类，醇类、脂肪族烃类、 芳香族烃类、卤代烃类、醚类及酯类中的一种以上有机溶剂。11. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类和/或醇类。12. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类。13. 根据权利要求12所述的制造方法，其中，腈类为乙腈。14. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为醇类。15. 根据权利要求14所述的制造方法，其中，醇类为乙醇。
【专利摘要】本发明提供一种下述式(1)所示的还原型辅酶Q10衍生物。R1、R2分别独立地为H或所述式(2)所示的烷氧基羰基，至少一者为所述式(2)所示的烷氧基羰基。在所述式(2)中，R3为碳原子数1～20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、碳原子数6～20且任选被取代的芳基或碳原子数4～20且任选被取代的杂芳基。其中，在R3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。
【IPC分类】C07C69/96, C07C68/08, C07C68/02
【公开号】CN104903289
【申请号】CN201380063149
【发明人】古贺照义, 冈本能久, 山口贵生
【申请人】株式会社钟化
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月2日
【公告号】US20150307440, WO2014087972A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可以用于健康食品和保健功能食品（特定保健用食品、营养功能 食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等的对分子氧稳定，且口服吸收性 优异的新的还原型辅酶Q ltl衍生物及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 还原型辅酶Qltl与氧化型辅酶Qltl相比，不仅显示较高的口服吸收性，而且是作为抗 氧化物质非常有用的化合物，例如，可以通过对氧化型辅酶Q ltl进行还原而得到，所述氧化 型辅酶Qltl通过合成、发酵及自天然物的萃取等现有公知的方法得到。然而，还原型辅酶Q 1Q 容易被分子氧氧化成氧化型辅酶Qltl,在将还原型辅酶Qici加工成食品、营养功能食品、特定 保健用食品、营养补充剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等的材 料或组合物时、和/或在加工后进行保存时，能够使还原型辅酶Q ltl保持稳定地是重要的课 题。
[0003] 至今，探讨了各种用于提高还原型辅酶Qltl的稳定性及吸收性的方法。
[0004] 例如，已知有如下方法：利用酰基或醚基保护还原型辅酶Qltl的羟基，由此，提高氧 化稳定性（专利文献1)。
[0005] 另一方面，作为提高吸收性的方法，目前，由于还原型辅酶Qltl的吸收性高于氧化 型辅酶Q ltl等，因此，认为亲水性的提高与吸收性的提高有关，公开了导入有PEG(聚乙二醇） 等亲水性基团的衍生物（专利文献2)、导入有甘氨酸类的衍生物（专利文献3)及导入有琥 珀酸的衍生物（非专利文献1)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献 I :W098/04512
[0009] 专利文献2 :日本特表平10-509732
[0010] 专利文献3 :日本特开2003-104945
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 I !Journal of Nutrition (1999)，129(12)，2113-2118
【发明内容】
[0013] 发明所要解决的课题
[0014] 鉴于所述内容，本发明的目的在于提供一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，该新的还 原型辅酶9 1(|衍生物的氧化稳定性高，且口服吸收性优异，也容易应用于食品、健康食品、营 养功能食品、特定保健用食品、补充剂、营养辅助剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、宠物食品、化 妆品、医药品、治疗药、预防药等。
[0015] 用于解决课题的技术方案
[0016] 本发明人经过潜心研宄，结果，令人吃惊的是，发现导入有特定烷氧基羰基的还原 型辅酶Qltl衍生物不仅相对于氧化稳定，而且尽管因该取代基的导入使水溶性降低，但口服 吸收性也优异，从而完成了本发明。
[0017] 即，本发明涉及一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，其由下述式（1)表示。
[0018]
[0019](所述式⑴中，R1、R2分别独立地为H或下述式⑵所示的烷氧基羰基，至少一 者为所述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0020]
[0021] 在所述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、 碳原子数6~20且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中， 在R 3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下。
[0022] 另外，本发明还涉及一种所述式（1)所示的新型还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0023] 进而，本发明还涉及一种所述式（1)所示的还原型辅酶Qltl衍生物的制造方法，其 特征在于，在碱存在下，使还原型辅酶Q ltl与烷氧基羰基化剂反应。
[0024] 发明的效果
[0025] 根据本发明，可以提供一种新型还原型辅酶Qltl衍生物，其可以作为氧化型辅酶Q 1Q 的前药或者稳定化的还原型辅酶Qltl的等效物用于医药品、健康食品等，且吸收性及氧稳定 性优异。
【具体实施方式】
[0026] 下面，对本发明进行详细说明。
[0027] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物为下述式（1)所示的新型化合物（下面，有时也表 示为化合物（1))。
[0028]
[0029] 在此，上述化合物（1)的R1、R2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0030]
[0031] 其中，R1A2的至少一者为上述式（2)所示的烷氧基羰基。其特征在于，R 3为A)碳 原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、B)碳原子数6~20且任选被取 代的芳基、或C)碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中，在R 3为被取代的基团，且 其取代基为聚乙二醇的情况下，该聚乙二醇的分子量限定在300以下。
[0032] A)烷基
[0033] 可键合于上述烷基的取代基包含例如卤素基团（优选氯基、溴基。特别优选氯 基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等Cp4烷氧基）、链條基（优选乙條基、丙條 基等）、链炔基、芳基（苯基、奈基等）等。
[0034] 作为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状的烷基，没有特别限定，例 如可以例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、 正戊基、仲戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、2-甲基戊基、2, 2-二甲 基丁基、2, 3-二甲基丁基、甲基环戊基、环己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2, 3-二 甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、甲基环己基、正辛基、2, 2, 3-三甲基戊基、异辛基、乙基环己 基、正壬基、2, 2, 5-三甲基己基、正癸基、正^^一烷基、正十二烷基、2-氯乙基、2-氰基己基、 2-甲氧基己基、2-硝基己基、烯丙基、巴豆基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基 等。
[0035] 上述烷基的碳原子数优选为1~15,更优选为2~10,特别优选为3~8。另外， 在该烷基的碳原子数为3以上时，该烷基优选为支链或环状。优选烷基上未键合有取代基。
[0036] B)芳基、C)杂芳基
[0037] 作为任选键合于上述芳基或杂芳基的取代基，例如包含卤素基团（优选氯基、溴 基。特别优选氣基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等CV4烷氧基）、烷基（优选 甲基、乙基等Ch烷基）等。
[0038] 作为上述碳原子数6~20且任选被取代的芳基，没有特别限定，例如可以例示：苯 基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基等。另外，作为上述碳原子数4~ 20且任选被取代的杂芳基，没有特别限定，例如可以例示：2_呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、 4-甲基-2-吡啶基等。
[0039] 优选的芳基为任选被取代的苯基。
[0040] 在本发明中，作为R3，在上述取代基中，优选碳原子数1~6的直链、支链或者环状 烷基、或碳原子数6~10且任选被取代的芳基，更优选乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、环戊基或苯基，进一步优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别是从具有优异的 吸收性的方面考虑，特别优选异丁基、环戊基或苯基。
[0041] 另外，在本发明中，就化合物（1)的R1和R2而言，可以任意一者为式（2)所示的烷 氧基羰基，也可以两者均为式（2)所示的烷氧基羰基。在R 1和R2两者均为式（2)所示的烷 氧基羰基的情况下，该烷氧基羰基可以不同，也可以相同，从容易制造的方面考虑，优选相 同。
[0042] 本发明的上述还原型辅酶Qltl衍生物尽管因亲水性的取代基即羟基被疏水性的烷 氧基羰基取代而使水溶性降低，但显示优异的口服吸收性。如后述的实施例所示，碳酸二异 丁酯衍生物等经碳酸酯化的本发明的还原型辅酶Q ltl衍生物具有高于还原型辅酶Qltl的口服 吸收性。尽管水溶性与还原型辅酶01(1相比降低，但可以说具有高口服吸收性的本发明的还 原型辅酶Q ltl衍生物（碳酸酯）是新型且独特的化合物。
[0043] 进而，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的脂溶性高，因此，可以以高浓度溶解在植 物油等中，因此，可优选用于高含量的软胶囊等中。
[0044] 另外，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物也可以以结晶形态获得。因此，上述式⑴ 所示的还原型辅酶0 1(1衍生物的结晶也为本发明的另一实施方式。
[0045] 在本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶中，上述式（1)及式（2)中的R^RlR 3 的定义与上述R1A2及R3的定义相同。需要说明的是，在本发明的还原型辅酶Q 1(1衍生物的 结晶中，R3优选为碳原子数2~6的直链、支链或者环状烷基或碳原子数6~10的芳基，R 3 更优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别优选为异丁基、环戊基或苯基。另外，R1和 R2可以相同，也可以不同，优选相同。
[0046] 在上述式⑴及⑵中的R1和R2相同，且R3为乙基的还原型辅酶Q ltl衍生物的 结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.48°、10.70°、12.48°、17.94°、 18. 60°、19. 44°及22. 78°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0047] 另外，在上述式（1)及⑵中R1和R2相同、且R 3为异丙基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.64°、17. 12°、17. 26°、 17.86°、18.42°、18.84°、19.14°、19.22°、19.42°、21.50°、21.62°、21.88° 及 23. 30°处显示衍射强度峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0048] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为异丁基的新型还原型辅酶 Qltl衍生物的结晶的情况下，优选粉末X射线衍射图中在衍射角9. 50°、17. 70°、18. 36°、 18. 82°、19. 14°及22. 90°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0049] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为环戊基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.34°、17. 40°、18. 62°、 18. 82°、19. 22°、20. 14°、21. 50°及22. 86°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生 物的结晶。
[0050] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为苯基的还原型辅酶Qltl衍生物 的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.28°、6. 56°、8. 26°、10. 02°、 16.16。、16.36。、17.74。、19.16。、22.84°、26.36°及 26.72。处显示衍射强度的峰的 还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0051] 需要说明的是，上述粉末X射线衍射图案的衍射角为在通过照射铜的Ka射线 (波长λ = 1.54埃）而得到的粉末X射线衍射中显示用衍射角2 Θ所规定的主峰的值，在 此所谓的主峰是指将得到的粉末X射线衍射图的峰中的最大峰强度设为100时的相对强度 约为20以上的峰。
[0052] 在本说明书中，在使用衍射角2 Θ在衍射峰的位置处规定结晶的情况下，衍射角 2 Θ的值并不仅限定为存在上述峰时示出的值及基于其的范围，作为本发明的结晶中的衍 射角2 Θ值，可以包含可能产生误差的范围。本领域从业人员可以根据测定条件等容易地 预测这样的产生误 差的范围，例如其误差范围为±0.2°，优选为±0.Γ。
[0053] 上述能够以结晶形态获得的本发明的还原型辅酶Qltl衍生物主要作为口服用途优 选用于粉末剂、片剂等。
[0054] 接着，对本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的制造方法（下面，称为"本发明的制造方 法"进行说明。本发明的新型还原型辅酶Q ltl衍生物的制造方法没有特别限制，例如，可以 在碱存在下，使下述式（3)所示的还原型辅酶Qltl与烷氧基羰基化剂反应，由此，合成下述式 (1)所示的化合物（I) (R1、R2表示与上述的R \ R2相同的含义）。
[0055]
[0056] 在本发明的制造方法中，作为原料的还原型辅酶Qltl可以单独为还原型辅酶Q 1(|，另 外，也可以为与氧化型辅酶Qltl的混合物。在上述还原型辅酶Q 1(1为与氧化型辅酶Q 1(1的混合 物的情况下，还原型辅酶Qltl占辅酶Q K1总量（即，还原型辅酶Q K1及氧化型辅酶Q K1的合计 量）的比例没有特别限制，例如为1重量％以上，通常为5重量％以上，优选为10重量％以 上，更优选为20重量％以上，进一步优选为50重量％以上，特别优选为60重量％以上，最 优选为80重量％以上。其上限没有特别限定，在使用氧化型辅酶Q ltl的混合物作为还原型 辅酶Qltl的情况下，通常为99. 9重量％以下。当然，在还原型辅酶Qltl为100重量％的情况 下，即可以单独使用还原型辅酶Qltl。另外，在此使用的还原型辅酶Q ltl可以通过公知的方法 还原氧化型辅酶Qltl而得到，该氧化型辅酶Q 1(|通过例如合成、发酵、自天然物的萃取等现有 公知的方法得到。优选为由通过发酵、自天然物的萃取而得到的氧化型辅酶Q ltl得到的还原 型辅酶Q1(l。另外，在此使用的还原型辅酶Qici可以直接使用市售品；可以利用公知的方法对 氧化型辅酶9 1(|进行还原，并对得到的物质进行分离精制，从而使用；也可以根据需要对还 原反应后的反应液进行清洗、浓缩等处理，然后不进行分离而直接用作本发明的制造方法 的原料。进而，也可以利用公知的方法对氧化型辅酶Q ltl进行还原之后或在还原的同时与烷 氧基羰基化剂反应，通过一锅法衍生成化合物（1)。
[0057] 在本发明的制造方法中，作为反应时使用的烷氧基羰基化剂没有特别限制，可以 举出：下述式（4)所示的卤代碳酸酯、或
[0058] X-XOOR3 (4)
[0059] (X表示卤素原子，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、 碳原子数6~20且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中， 在R3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下）
[0060] 下述式（5)所示的酸酐等。
[0061] (R3OCO)2O (5)
[0062] (R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、碳原子数6~20 且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中，在R3为被聚乙二 醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下）。在上述式（4)的卤代碳酸酯中， X只要为卤素原子就没有特别限定，优选氟原子、氯原子或溴原子，特别优选溴原子。在本发 明的制造方法中，反应时所使用的烷氧基羰基化剂的量相对于化合物（3)通常需要为1.0 倍摩尔量以上，上限没有特别限定，从经济性的观点考虑，20倍摩尔量以下就足够。优选为 1. 2~15倍摩尔量。
[0063] 在本发明的制造方法中，作为反应时所使用的溶剂，没有特别限制，可以使用：胺 类、腈类、酰胺类、烃类、酯类（包含脂肪酸酯类）、醚类、酮类、硫化合物类等，这些可以单独 使用，另外，也可以作为两种以上的混合溶剂使用。
[0064] 作为上述胺类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，可例示：吡 啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、双环己基胺、1，8-二氮杂双环 [5. 4. 0] 十一碳-7-烯（DBU)、吗啉等。优选为吡啶。
[0065] 作为上述腈类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，通常可优 选使用饱和的腈类。通常可优选使用碳原子数为2~20、特别是碳原子数为2~12、尤其 是碳原子数2~8的腈类。作为具体例，例如可以举出：乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、 丁>臆、戊臆、戊 >臆、己臆、庚基氛、辛基氛、十一烷基臆、十 >烷基臆、十二烷基臆、十五烧 基腈、十八烷腈、氯乙腈、氯乙腈、氯丙腈、氯丙腈、甲氧基乙腈、氰基醋酸甲酯、氰基醋酸乙 酯、甲苯腈、苯甲腈、氯苯甲腈、氯苯甲腈、硝基苯甲腈、大茴香腈、邻苯二甲腈、氯甲苯腈、甲 基氰基苯甲酸酯、甲氧基苯甲腈、乙酰基苯甲腈、萘甲腈、氰基联苯、苯丙腈、苯丁腈、甲基苯 乙腈、二苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氯苯乙腈、环丙甲腈、环己烷甲腈、环庚烷甲腈、苯 基环己烷甲腈、甲苯基环己烷甲腈等。优选为乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、异丁腈、戊腈、氰基 醋酸甲酯、氰基醋酸乙酯、苯甲腈、甲苯腈、氯丙腈，更优选为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈，最优 选为乙腈。
[0066] 作为上述酰胺类，例如可以举出：N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮等。
[0067] 作为上述烃类，没有特别限制，例如可以举出：脂肪族烃类，芳香族烃类，卤化烃类 等。特别优选脂肪族烃类、芳香族烃类，尤其优选脂肪族烃类。作为脂肪族烃类，无论环状、 非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，可特别优选使用非环状的脂肪族烃类。另外， 通常使用碳原子数为5~20的烃类，优选使用碳原子数为5~12的烃类。作为具体例， 例如可以举出：戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2, 2-二甲基丁烷、 2, 3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、 2, 3-二甲基戊烷、2, 4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2, 2, 3-三甲基戊烷、异辛 烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2, 2, 5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对孟烷、^^一烷、 十二烷等。其中，优选碳原子数5~8的饱和脂肪族烃类，特别优选戊烷、2-甲基丁烷、环戊 烷、己烷、2-甲基戊烷、2, 2-二甲基丁烷、2, 3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、庚烷、2-甲 基己烷、3-甲基己烷、2, 3-二甲基戊烷、2, 4-二甲基戊烷、甲基环己烷、辛烷、2, 2, 3-三甲基 戊烷、异辛烷、乙基环己烷等。
[0068] 作为芳香族烃类，没有特别限制，通常使用碳原子数为6~20的芳香族烃类，特别 优选使用碳原子数为6~12的芳香族烃类，尤其优选使用碳原子数为7~10的芳香族烃 类。作为具体例，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、 异丙苯、均三甲苯、四氢萘、丁基苯、邻异丙基甲苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、 十二烷基苯、苯乙烯等。优选为甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、异丙 苯、均三甲苯、四氢萘、丁基苯、邻异丙基甲苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯，更优选为甲苯、 二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙苯、四氢萘，最优选为异丙苯。
[0069] 作为卤化烃类，无论环状、非环状，或者无论饱和、不饱和，均没有特别限制，通常 可优选使用非环状的卤化烃类。通常为溴化烃，优选氟化烃，特别优选溴化烃。优选使用 碳原子数为1~6的卤化烃类，特别优选使用碳原子数为1~4的卤化烃类，尤其优选使 用碳原子数为1~2的卤化烃类。作为具体例，例如可以举出：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 I, I- -氣乙烧、1, 2- -氣乙烧、I, I, 1_二氣乙烧、I, 1, 2-二氣乙烧、I, I, 1, 2-四氣乙烧、 1，1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙 烯、1，2-二氯丙烷、1，2, 3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷等。
[0070] 优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙 烧、1，1，2_二氣乙烧、1，1-二氣乙條、1，2_二氣乙條、二氣乙條、氣苯、1，1，1，2_四氣乙烧， 更优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
[0071] 作为上述酯类（包含脂肪酸酯类），没有特别限制，例如可以举出：丙酸酯、醋酸 酯，甲酸酯等。特别优选醋酸酯、甲酸酯，尤其优选醋酸酯。没有特别限制，一般而言，作为 酯基，使用碳原子数为1~8的烷基酯或芳烷基酯，优选使用碳原子数为1~6的烷基酯， 更优选使用碳原子数为1~4的烷基酯。作为丙酸酯，例如可以举出：丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丙酸丁酯、丙酸异戊酯等。
[0072] 作为醋酸酯，例如可以举出：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁 酯、醋酸异丁酯、醋酸仲丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸仲己酯、醋酸环己酯、醋酸苄酯 等。优选为醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸仲丁 酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸仲己酯、醋酸环己酯，更优选为醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙 酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯，最优选为醋酸乙酯。
[0073] 作为甲酸酯，例如可以举出：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁 酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸戊酯等。优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁 酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯等，最优选为甲酸乙酯。
[0074] 作为上述醚类，无论环状、非环状，或者饱和、不饱和，均没有特别限制，一般而言， 优选是饱和醚类。通常使用碳原子数为3~20的醚类，优选使用碳原子数为4~12的醚 类，尤其优选使用碳原子数为4~8的醚类。作为具体例，例如可以举出：二乙基醚、甲基叔 丁基醚、甲基正丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙 烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二恶烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、 四氢吡喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单甲基醚、乙二醇单 乙基醚、乙二醇二丁基醚等。优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁 基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二P恶烷、2-甲基呋喃、四氢呋 喃、四氢吡喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单甲基醚、乙二 醇单乙基醚等，更优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二《?恶烷、四氢呋喃、乙二醇单甲 基醚、乙二醇单乙基醚，进一步优选为二乙基醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，最优选为甲基叔丁 基醚。
[0075] 作为上述酮类，没有特别限制，通常优选使用碳原子数为3~6的酮类。作为具体 例，例如可以举出：丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等，优选为丙酮、甲基乙基 酮，最优选为丙酮。
[0076] 作为硫化合物类，例如可以举出：二甲基亚砜、环丁砜等。
[0077] 在本发明的制造方法中，反应时使用的上述溶剂量通常相对于化合物（3)的重量 在1倍容量以上且100倍容量以下的范围使用。优选为2倍容量以上且50倍容量以下的 范围。需要说明的是，相对于Ikg化合物（3)的1倍容量为1L。
[0078] 在本发明的制造方法中，反应时使用碱。作为本发明的制造方法中所使用的碱，没 有特别限制，一般而言，可以使用在由醇和酰化剂形成酯的反应中所使用的碱，例如可以优 选使用有机胺类、碱金属醇盐或碱金属氢化物等。具体而言，作为有机胺类，可例示：吡啶、 二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、双环己基胺、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯 （DBU)、吗啉等；作为碱金属醇盐，可例示：叔丁醇钾、叔丁醇钠等；作 为碱金属氢化物，可例示：氢化钠、氢化钾等。这些碱的使用量需要相对于化合物（3)为I. 0 倍摩尔量以上，通常使用20倍摩尔量以下。优选为1.2~15倍摩尔量。其中，在有机胺类 的情况下，也可以用作溶剂。在将有机胺类用作碱及溶剂的情况下，其使用量通常相对于化 合物（3)的重量在1倍容量以上且100倍容量以下的范围。优选在2倍容量以上且50倍 容量以下的范围。
[0079] 在本发明的制造方法中，化合物（1)的合成反应通常在_50°C以上且使用的溶剂 的沸点以下的范围内实施，从原料或反应中间体、及生成物的分解抑制的理由考虑，优选 在-20~40°C下进行。另外，反应时间通常为1~100小时，根据上述理由，优选为2~50 小时。另外，自然也可以通过薄层色谱法（TLC)、高效液相色谱法（HPLC)等分析方法确认该 反应的经时变化，从而调整反应时间。
[0080] 在本发明的制造方法中，可以利用通常在有机反应中常用的公知的后处理法，例 如PH调节、萃取、分液、清洗、浓缩、精制等操作从反应后的混合物中分离目标化合物（1)。
[0081] 另外，也可以不按照上述本发明的制造方法，且不以式（3)的还原型辅酶Qltl为原 料来制造化合物（1)。作为其方法没有特别限定，例如可以举出如下等方法：首先向氢醌 骨架导入式（2)所示的烷氧基羰基，然后根据日本特开昭48-85546号公报或日本特公昭 62-31700号公报中记载的方法合成类异戊二烯链；或如特开昭56-123927号公报中所记载 那样的利用从邻位向间位的转变。
[0082] 进而，以结晶形态获得上述化合物（1)也是本发明的制造方法的优选实施方式之 一。在本发明的制造方法中，结晶形态的化合物⑴可以通过例如在适当的有机溶剂中处 理化合物（1)而得到。结晶化工序中所使用的化合物（1)的形态没有特别限定，可以为熔 液或溶液等液体形态、或固体形态中的任意一种。具体而言，根据需要将这些形态的化合物 (1)溶解在有机溶剂中，冷却浓缩该溶液，并进行不良溶剂添加处理等，由此，可以使化合物 (1)结晶。将化合物（1)溶解在有机溶剂中时，可以在至所使用有机溶剂的沸点的范围内进 行加热。在本发明的制造方法中，作为结晶化工序中所使用的上述有机溶剂，可以单独使用 腈类、醇类、脂肪族烃类、芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酯类等，或将其混合或组合使用。在 此，这些腈类、醇类、脂肪族烃类、芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酯类等的具体例与作为可用 于上述反应时的溶剂所例示的物质相同。在这些有机溶剂中，优选单独使用乙腈、丙腈等腈 类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、氯苯等芳 香族烃类；二氯甲烷等??化烃类、四氢呋喃等醚类；醋酸乙酯等酯类等，或将其混合或者组 合使用。在通过冷却和/或浓缩进行结晶化的情况下，作为使用的有机溶剂，特别优选腈类 或醇类，最优选为乙腈或乙醇。需要说明的是，这些特别优选的有机溶剂的使用量为全部溶 剂的50重量％以上，优选为80重量％以上，特别优选为100重量％。结晶化时使用的有机 溶剂的量只要基于化合物（1)相对于使用的有机溶剂的溶解度适宜设定即可，通常，相对 于化合物（1)为1~200倍重量，优选为5~150倍重量。在结晶化时进行冷却的情况下， 该冷却通常在-80~KTC的范围内进行。结晶化可以在静置状态进行，也可以在搅拌状态 进行。需要说明的是，可以通过添加晶种促进结晶化。结晶化后的化合物（1)可以通过一 般的固液分离方法以结晶的形式分离。
[0083] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物可以根据需要进行制剂化。其剂型没有特别限定， 可以为口服剂，或者直接涂抹在皮肤上。作为口服剂，例如可以为粉末剂，可以加入粘合剂 制成颗粒剂，也可以将粉末剂或者颗粒剂装入胶囊制成胶囊剂。另外，也可以根据需要将本 发明的还原型辅酶0 1(1衍生物与赋形剂等混合而制成片剂。
[0084] 另外，也可以向本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中加入天然油、油状高级脂肪酸、 高级脂肪酸甘油单酯、高级脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯（MCT)、表面活性剂或它 们的混合物等，在油状下填充，从而制成软胶囊剂。在该情况下，也可以使用以明胶为主体 的胶囊或以其它水溶性高分子物质为主体的胶囊等。另外，这样的胶囊也可以包含微胶囊。 或者，也可以形成为液态，从而制成饮料剂。
[0085] 也可以根据需要通过常规方法向本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中适宜混合添加 其它载体（制剂材料）。作为这样的物质，没有特别限定，例如可以举出：赋形剂、崩解剂、 润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、抗凝聚剂、吸收促进剂、溶解辅助剂、稳定化剂等。
[0086] 作为上述赋形剂，没有特别限定，例如可以举出：白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉 (玉米淀粉）、甘露醇、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等。作为上述崩解剂，没有特别限定，例 如可以举出：淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、黄 蓍胶、褐藻酸等。
[0087] 作为上述润滑剂，没有特别限定，例如可以举出：滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧 化硅、氢化植物油等。作为上述粘合剂，没有特别限定，例如可以举出：乙基纤维素、甲基纤 维素、羟基丙基甲基纤维素、黄蓍胶、紫胶、明胶、普鲁兰、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙烯基醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
[0088] 作为上述抗氧化剂，没有特别限定，例如可以举出：抗坏血酸、生育酚、维生素 Α、 β -胡萝卜素、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等。
[0089] 作为上述着色剂，没有特别限定，例如可以使用允许添加在医药品中的物质等。
[0090] 作为上述抗凝聚剂，没有特别限定，例如可以举出：硬脂酸、滑石、轻质无水硅酸、 含水二氧化硅酸等。
[0091] 作为上述吸收促进剂，没有特别限定，例如可以举出：高级醇类、高级脂肪酸类、甘 油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪 酸酯等表面活性剂等。
[0092] 作为上述溶解辅助剂，没有特别限定，例如可以举出：富马酸、琥珀酸、苹果酸等有 机酸等。作为上述稳定化剂，没有特别限定，例如可以举出：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲 酸、蜂蜡、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。
[0093] 在直接涂抹在皮肤上的情况下，剂型没有特别限定，例如可以举出：将上述药物溶 解或混合分散在适当的基剂中，形成霜状、膏状、果冻状、凝胶状、乳液状、液态的形状而获 得的剂型（软膏剂、搽剂、洗剂、霜剂、喷雾剂等）；将上述药物溶解或混合分散在基剂中并 在支撑体上延展而获得的剂型（巴布剂等）；将上述药物溶解或混合分散在粘接剂中并在 支撑体上延展而获得的剂型（膏药剂、胶带剂等）等。作为基材及粘接剂，可以根据需要在 不损害本发明效果的范围内使用通常用于医药品及化妆品等中的基材。
[0094] 也可以根据需要在本发明的还原型辅酶Qltl衍生物中进一步共存例如表面活性 剂、色素、香料及还原型辅酶Q ltl衍生物以外的活性成分等，没有特别限制。
[0095] 作为上述表面活性剂，没有特别限定，例如可以举出：甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸 酯、有机酸单甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、缩 合蓖麻酸甘油酯、皂苷、磷脂等。
[0096] 作为上述甘油脂肪酸醋，没有特别限制，例如可以举出：甘油的聚合度为1~10， 脂肪酸的碳原子数分别为6~18的甘油脂肪酸酯等。作为构成甘油脂肪酸酯的脂肪酸残 基，没有特别限制，可以优选使用脂肪酸的碳原子数分别为6~18的残基，例如可以举出： 辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等。
[0097] 作为上述蔗糖脂肪酸酯，没有特别限制，可以举出：在蔗糖的一个以上羟基上酯键 合碳原子数分别为6~22的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具体而言，可以举出：蔗糖月桂酸酯、 蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯 等。
[0098] 作为上述山梨糖醇脂肪酸酯，没有特别限制，可以举出：在山梨糖醇的一个以上羟 基上酯键合碳原子数分别为6~18的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具体而言，可以举出：山梨糖 醇单月桂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单油酸酯等。
[0099] 作为上述聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸醋，没有特别限制，例如可以举出：加成有6摩 尔~20摩尔的环氧乙烷链的聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸 醋等。
[0100] 作为上述聚甘油缩合蓖麻酸酯，没有特别限制，例如可以举出：聚甘油的平均聚合 度为2~10,聚蓖麻酸的平均缩合度（蓖麻酸平均缩合数）为2~4的蓖麻酸酯，具体而 言，可以举出：四甘油缩合蓖麻酸酯、五甘油缩合蓖麻酸酯、六甘油缩合蓖麻酸酯等。
[0101] 作为上述丙二醇脂肪酸酯，不论单酯、二酯均可使用。作为构成丙二醇脂肪酸酯的 脂肪酸残基，没有特别限制，可以优选使用脂肪酸的碳原子数为6~18的脂肪酸酯，具体而 言，可以举出：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻 酸等。
[0102] 作为上述磷脂，没有特别限制，例如可以举出：蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂、双十六烷基磷酸、硬脂酰胺、磷脂酰甘 油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心肌磷脂、神经酰胺磷酰基乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油、及它 们的混合物等。自然也可以使用实施氢化、酶解等加工后的磷脂。从提高还原型辅酶Q ltl衍 生物的吸收性的观点考虑，优选使用酶解后的磷脂。
[0103] 作为上述皂苷，没有特别限制，可以举出：槐树皂苷、皂树皂苷、精制大豆皂苷、丝 兰皂苷等。
[0104] 作为上述色素，没有特别限制，例如可以举出：氧化钛、合成色素、氧化铁红色素、 焦油色素等。
[0105] 作为上述香料，没有特别限制，可以举出：橙油、辣椒油、芥末油、大蒜油、香芹籽 油、丁香油、桂皮油、可可萃取物、咖啡豆萃取物、生姜油、绿薄荷油、芹菜籽油、百里香油、洋 葱油、肉豆蔻油、香菜籽油、薄荷油、香草萃取物、茴香油、唇萼薄荷油、胡椒薄荷油、桉树油、 柠檬油、玫瑰油、迷迭香油、杏仁油、香旱芹油、八角油、香树油、当归根油、麝葵子油、龙蒿、 牛至油、鸢尾根油、乳香油、肉桂油、苦香树油、依兰油、洋甘菊油、菖蒲油、小豆蔻油、胡萝卜 籽油、荜澄油、孜然油、柚子油、桂叶油、杜松油、胡椒油、木香根油、白兰地香油、苦配巴油、 香菜油、紫苏油、麝香、杜松子油、八角茴香油、鼠尾草油、欧洲薄荷油、天竺葵油、红桔油、莳 萝油、橙花油、吐鲁香脂油、罗勒油、桦木油、广藿香油、玫瑰草油、甘椒油、橙叶油、月桂叶 油、佛手柑油、秘鲁香胶油、安息香树胶、玫瑰木油、啤酒花油、波罗尼油、马郁兰油、橘皮油、 桃金娘油、柚子香料、莱姆油、熏衣类油、薰衣草油、芸香油、柠檬草油、蘑菇香精、独活草油、 月桂叶油、苦艾油等。
[0106] 上述物质也可以承担多种作用。例如可以使淀粉承担赋形剂和崩解剂的作用。
[0107] 在含有本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的制剂中，也可以同时含有其它营养强化 成分。作为营养强化成分，没有特别限定，例如优选肌氨酸、牛磺酸、维生素 B1、维生素 B衍 生物或氨基酸等。上述物质可以单独使用，也可以混合两种以上。通过将本发明的还原型 辅酶Qltl衍生物和这些成分混合，可进一步期待相加或者协同效应。
[0108] 在含有本发明的还原型辅酶0 1(1衍生物的制剂中，也可以同时含有营养辅助成分。 作为营养辅助成分，没有特别限定，可以举出：氨基酸、金属离子、糖类、蛋白质类、脂肪酸 类、维生素等。
[0109] 在一般食品中含有本发明的还原型辅酶Qltl衍生物时的食品的形态没有特别限 定，可以举出：食用油脂组合物、烹调油类、喷淋油类、黄油类、人造奶油类、起酥油类、鲜奶 油类、浓缩乳类、漂白剂类、（西餐）的调味料类、泡菜液类、面包类、蛋糕类、馅饼类、小甜 饼干类、日本点心类、小吃点心类、油点心类、巧克力及巧克力点心类、米果类、奶酪面粉糊 类、调味汁类、作料汁类、食物上面的调料或装饰物类、冰点心类、面类、烘烤食品类（bakery mix)、油炸食品类、加工肉制品类、水产品提炼制品类、冷冻拼盘类、畜产品冷冻食品、农产 品冷冻食品等冷冻食品类、米饭类、果酱类、奶酪、奶酪食品、奶酪状食品、口香糖类、糖果 类、发酵乳类、罐头类、饮料类等。
[0110] 本申请主张基于2012年12月3日申请的日本国专利申请第2012-264558号的优 先权的利益。2012年12月3日申请的日本国专利申请第2012-264558号的说明书的全部 内容作为参考引用到本申请中。
[0111] 实施例
[0112] 下面，举出实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些 实施例。
[0113] (NMR测定条件）
[0114] 装置：JEOL 400MHz Rhamda 或 JEOL 500MHz ECA-500De Ita
[0115] (粉末X射线衍射（XRD)测定条件）
[0116] 装置：理学制造的MiniFlexll
[0117] 使用X-射线：Cu-K α射线
[0118] 强度：30kV，15mA
[0119] 角度：2 Θ = 2 ~60。
[0120] 扫描速度：2° /分钟
[0121] 发散狭缝（DS) :1. 25°
[0122] 散射狭缝（SS) :1. 25°
[0123] 接收缝隙（RS) :0. 3_
[0124] 实施例1 :1, 4位的羟基均被乙氣基羰基化的还原塑辅酶(碳酸二乙酷衍牛物）
[0125] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶10g，进行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸乙酯，一边通过TLC确定反应进行，一边继续添加 氯甲酸乙酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸乙酯为12ml。 向反应液中加入己烷100mL进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯净水100mL 并进行分液，从而将目标物萃取至有机层中，利用100mL的己烷对所分离的水层进行再萃 取。利用100mL的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干 燥，得到碳酸二乙酯衍生物的粗制物。将得到的碳酸二乙酯衍生物的粗制物溶解在醋酸乙 酯100mL中，过滤除去不溶物并浓缩，向浓缩物中加入乙醇1000ml，在50°C下溶解之后，缓 冷至4°C使其结晶化。过滤得到的乳白色固体并真空干燥，得到结晶形态的碳酸二乙酯衍生 物（7. 9g)。
[0126] 熔点 39°C
[0127] 1H-NMR(CDCl3) δ ：5. 04-5. 14(m, 9H) ；5. 00 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 33 (q, J =7. 1Hz, 2H) ；4. 21 (q, J = 7. 2Hz, 2H) ；3. 87 (s + s ；6H) ；3. 27 (d, J = 6. 3Hz, 2H)； I. 93-2. 13(m, 36H) ；1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ； I. 56-1. 64 (m, 27H) ；1.55(s, 3H)；
[0128] I. 40 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ； I. 38 (t, J = 7. 1Hz, 3H)
[0129] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表1。
[0130] [表 1]
[0131] 碳酸二乙酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0132]
[0133] 实施例2 :1, 4位的羟基?被异丙氣4羰基化的4原塑辅酶(碳酸二异丙酷衍牛 物）
[0134] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸异丙酯，一边通过TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸异丙酯至未反应的还原型辅酶Q10、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸异丙酯 为I. lml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯 净水40ml并分液，由此将目标物萃取至有机层中，利用40ml的己烷对分离的水层再进行两 次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真 空干燥，得到碳酸二异丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二异丙酯衍生物的粗制物中加 入乙醇100ml，在50°C下溶解，然后，缓冷至_15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二异丙酯衍生物（I. 9g)。
[0135] 熔点 40°C
[0136] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 14 (m, 9H) ；4. 93-5. 03 (t, 3H) ；3. 87 (s, 6H)； 3. 27(d, J = 6. 3Hz, 2H) ；2. 10 (s, 3H) ；1. 93-2. 10 (m, 36H) ；1. 73 (s, 3H) ；1. 68(s, 3H)； I. 54-1. 62 (m, 27H) ； I. 39 (d, J = 6. 3Hz, 6H) ； I. 37 (d, J = 6. 3Hz, 6H)
[0137] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表2。
[0138] [表 2]
[0139] 碳酸二异丙酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0140]
[0141] 实施例3 :1, 4位的羟基均被异」氧畢羰畢化的处原型辅_0^(碳酸二异丁酷衍牛 物）
[0142] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸异丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸异丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸异丁酯 为0.74ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯 净水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再进行 两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、 真空干燥，得到碳酸二异丁酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二异丁酯衍生物的粗制物中 加入乙醇100ml，在50°C下溶解后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二异丁酯衍生物（2. Ig)。
[0143] 熔点 35°C
[0144] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 05-5. 14(m，9H) ;5. 00(t，J = 6. 4Hz，1H) ;4. 06(d，J = 6. 9Hz, 2H) ；4. 04(d, J = 6. 9H z, 2H) ；3. 86(s, 6H) ；3. 27(d, J = 6. 3Hz, 2H) ；2. ll(s, 3H)； I. 93-2. 10 (m, 36H) ；1.73(s,3H) ；1.68(s,3H) ； I. 54-1. 63 (m, 29H) ；1.00(d, J = 6. 9Hz, 6H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0145] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表3。
[0146] [表 3]
[0147] 碳酸二异丁酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0148]
[0149] 实施例4 :1, 4位的羟基均被环戊氣基羰基化的还原塑辅酶碳酸双环戊酷衍牛 物）
[0150] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶lg，进行氮取代后，加入吡啶IOml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸环戊酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸环戊酯至未反应的还原型辅酶Q 1(l、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸环戊酯为 0. 8ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入纯净 水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再次进行 两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、 真空干燥，得到碳酸双环戊酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸双环戊酯衍生物的粗制物中 加入乙醇100ml，在50°C溶解之后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到的微黄色固体进行过 滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸双环戊酯衍生物（I. Ig)。
[0151] 熔点 41°C
[0152] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 19(m，2H) ;5· 06-5. 14(m，9H) ;4. 99(t，J = 6. 0Hz，1H); 3. 86(s,6H) ；3. 26(d, J = 6. 3Hz, 2H) ； I. 75-2. 10 (m, 47H) ；1.73(s, 3H) ；1.68(s,3H)； 1. 54-1. 67 (m, 35H)
[0153] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表4。
[0154] [表 4]
[0155] 碳酸双环戊酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0156]
[0157] 实施例5 :1, 4位的羟基均被苯氣基羰基化的还原塑辅酶碳酸二苯酷衍牛物）
[0158] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再 次进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸苯酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸苯酯至未反应的还原型辅酶Q 1(l、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸苯酯为 0.8ml。向反应液中加入己烷40ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入4%碳 酸氢钠水溶液80ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷再次对分离 的水层进行两次萃取。利用40ml的4%碳酸氢钠水溶液对合并的有机层进行清洗，利用硫 酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到碳酸二苯酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二苯酯 衍生物的粗制物中加入乙醇200ml，在65°C下溶解之后，缓冷至-15°C使其结晶化。对得到 的微黄色固体进行过滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二苯酯衍生物（2. Ig)。
[0159] 熔点 52°C
[0160] 1H-匪R(CDC13) δ :7. 38-7. 44(m，4H) ;7· 23-7. 30 (m，6H) ;5· 03-5. 14(m，10H); 3. 94 (s, 6Η) ；3. 38 (d, J = 6. 3Hz, 2Η) ；2. 22 (s, 3Η) ； 1. 92-2. 10 (m, 36Η)；
[0161] 1.79(s, 3Η) ；1.68(s, 3Η) ；1. 57-1. 61 (m, 24Η) ；1.56(s, 3Η)
[0162] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表5。
[0163] [表 5]
[0164] 碳酸二苯酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0165]
[0166] 实施例6 :1, 4位的羟基^正丁氣羰基化的还原塑辅酶碳酸二lH丁酷衍牛 物）
[0167] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸正丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸正丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸正丁酯 为0.75ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入 纯净水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再次 进行两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓 缩、真空干燥，得到碳酸二正丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法对得到的碳酸二正丁 酯衍生物的粗制物进行精制（己烷：醋酸乙酯=19 :1~9 :1)，得到碳酸二正丁酯衍生物 (I. 2g)。在冷藏条件下为结晶形态，在室温下为油状。
[0168] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 15 (m, 9H) ；5. 01 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 28 (t, J =6.5Hz,2H) ；4. 25(t,J = 6. 5Hz, 2H) ；3. 86(s,6H) ；3. 27(d, J = 6. 2Hz, 2H)； I. 92-2. 12(m, 39H) ；1.73(m, 7H) ；1.68(s, 3H) ； I. 55-1. 61 (m, 27H) ； I. 38-1. 49 (m, 4H)； 0. 93-0. 99 (m, 6H)
[0169] 实施例7 :1位或4位的羟基之一被异丁氣基羰基化的还原塑辅酶(碳酸单异丁 酷衍牛物）
[0170] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶20g，进行氮取代后，加入正己烷200ml和吡啶 2〇g并溶解。在冰冷下滴加氯甲酸异丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添加氯甲 酸异丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl消失。结果，添加的氯甲酸异丁酯为12. 8g。将反应液 加入于200ml冰水中，得到有机层。利用纯净水100mL对有机层进行两次清洗，利用硫酸钠 干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到碳酸单异丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法（己 烷：醋酸乙酯=20 :1)对得到的碳酸单异丁酯衍生物的粗制物进行精制，得到1位或4位分 别被异丁氧基羰基化的碳酸单异丁酯衍生物。
[0171] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 69(s，1H) ;5· 05-5. 14(m，10H) ;4· 06(d，J = 6. 9Hz，2H); 3. 92(s,3H) ；3.85(s, 3H) ；3. 34(d, J = 6. 9Hz, 2H) ； I. 90-2. 12 (m, 39H) ；1.76(s,3H)； 1. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ； I. 00 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0172] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 72 (s, 1H) ；5. 05-5. 14 (m, 9H) ；5. 01 (m, 1H) ；4. 03 (d, J =6.9Hz,2H) ；3.92(s,3H) ；3.85(s,3H) ；3.25(d, J = 6. 2Hz, 2H) ；2. 15(s,3H)； I. 90-2. 11 (m, 36H) ； I. 73 (s, 3H) ； I. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0173] 实施例8
[0174] 通过与实施例2相同的方法得到碳酸二异丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二 异丙酯衍生物的粗制物1.0 g中加入醋酸乙酯5g和乙腈45g，在50°C下溶解之后，缓冷至 20°C并添加晶种。进而，缓冷至-KTC以促进结晶化，然后，在5°C下进行熟化。对得到的白 色针状结晶进行过滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二丙酯衍生物650mg。
[0175] 对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定，结果与实施例2的粉末X射线衍射测定 结果没有差异，为相同形态的结晶。
[0176] 参考例I :1, 4位的羟基均被乙酰基化的还原塑辅酶Q^(双乙酰基衍牛物）
[0177] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶10g，进行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加醋酸酐3ml。搅拌3小时之后，向反应液中加入己烷100mL 进行稀释，加入到100mL的冰水中使反应停止。分离有机层之后，利用100mL的己烷再次对 分离的水层进行萃取。利用100mL的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干 燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到双乙酰基衍生物的粗制物。向得到的双乙酰基衍生物的粗 制物中加入乙醇400ml，在55°C下溶解后，进行缓冷。对得到的乳白色固体进行过滤、真空 干燥，得到双乙酰基衍生物（7. 3g)。
[0178] 熔点 42_44°C
[0179] 1H-NMR(CDCIs) δ :5. 04-5. 14 (m，9H) ;4· 98 (t，J = 6. 1Hz，1H) ;3· 83 (s+s，6H); 3. 21(d, J = 6. 6Hz, 2H) ；2. 35(s, 3H) ；2. 31(s, 3H) ；I. 92-2. 10(m, 39H)；
[0180] 1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ；1. 52-1. 65 (m, 27H)
[0181] 实施例9
[0182] 对7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)实施例3、4、5中得到的还原型辅酶 Qltl的衍生物及作为对照的原料还原型辅酶Q 1(|。给药各试样1、2、4、8及24小时之后，从各 大鼠采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q iq 进行氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度 作为氧化型辅酶Q1(l。
[0183] 作为其结果，如下述表6所示，与还原型辅酶Qltl相比，本发明的还原型辅酶Q 1Q的 衍生物显示较高的血药浓度曲线下面积（下面，表示为AUC)，可以确认口服吸收性优异（在 下表中，各衍生物的AUC以相对值表示，该相对值为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC( μ g/ mL · hr)设为100时的相对值）。
[0184] [表 6]
[0185]
[0186] 比较例1
[0187] 向7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)参考例1中得到的还原型辅酶Q 1(| 的衍生物及作为对照原料的还原型辅酶Qltl。给药各试样1、2、4、8及24小时后，从各大鼠 采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q ltl进行 氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度作为 氧化型辅酶Q1(l。
[0188] 其结果，如下述表7所示，参考例1的双乙酰基衍生物的AUC低于还原型辅酶Q1q， 可以确认通过乙酰基化，口服吸收性降低（双乙酰基衍生物的AUC以相对值表示，该相对值 为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC设为100时的相对值）。
[0189] [表 7]
[0190]
[0191] 工业实用性
[0192] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物可以用于健康食品及保健功能食品（特定保健用 食品、营养功能食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等。
【主权项】
1. 一种还原型辅酶Q K1衍生物，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。2. 根据权利要求1所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 3为碳原子数1~6的直链、 支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。3. 根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 1和R2相同。4. 一种还原型辅酶Qltl衍生物的结晶，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。5. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R 3为碳原子数2~6的 直链、支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。6. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R3为乙基、异丙基、异丁 基、环戊基或苯基。7. 根据权利要求4~6中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R1和R2相 同。8. 权利要求1~3中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的制造方法，该方法包括：在 碱存在下，使下述式（3)所示的还原型辅酶Qltl与烷氧基羰基化剂反应，〇9. 根据权利要求8所述的制造方法，其包括在有机溶剂中进行结晶化的工序。10. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为选自腈类，醇类、脂肪族烃类、 芳香族烃类、卤代烃类、醚类及酯类中的一种以上有机溶剂。11. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类和/或醇类。12. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类。13. 根据权利要求12所述的制造方法，其中，腈类为乙腈。14. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为醇类。15. 根据权利要求14所述的制造方法，其中，醇类为乙醇。
【专利摘要】本发明提供一种下述式(1)所示的还原型辅酶Q10衍生物。R1、R2分别独立地为H或所述式(2)所示的烷氧基羰基，至少一者为所述式(2)所示的烷氧基羰基。在所述式(2)中，R3为碳原子数1～20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、碳原子数6～20且任选被取代的芳基或碳原子数4～20且任选被取代的杂芳基。其中，在R3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。
【IPC分类】C07C69/96, C07C68/08, C07C68/02
【公开号】CN104903289
【申请号】CN201380063149
【发明人】古贺照义, 冈本能久, 山口贵生
【申请人】株式会社钟化
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月2日
【公告号】US20150307440, WO2014087972A1
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