作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物的制作方法
作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
[0001] 本发明涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体RORc(RORy)功能的化合物以及 此类化合物在治疗自身免疫疾病中的用途。
[0002] T辅助17细胞（Thl7)是分泌白介素（IL)-17的⑶4+T细胞，参与自身免疫疾 病的发病，所述的自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎 和脊椎关节炎。视黄酸相关的孤儿受体γ (R0RY或RORc)被认为是Thl7细胞分化所需 的转录因子。RORc是核激素受体亚家族的孤儿成员，所述的亚家族包括RORa (RORa)和 ROR β (RORb)。RORc作为单体通过结合至DNA控制基因转录。选择性调节RORc被认为是发 现和开发Thl7细胞相关自身免疫疾病的途径。
[0003] 因此，需要抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、易 激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎和脊椎关节炎。
[0004] 本发明提供了式Ia或Ib化合物：
[0005]
[0006] 或其可药用盐，
[0007] 其中：
[0008] m 是 0 或 1 ;
[0009] η 是 0 或 1 ;
[0010] ρ是 1 或2;
[0011] q是 1 至3;
[0012] r 是 0 至 3;
[0013] A 是：键；-CH2- ; = CH- ;-CH (OH) - ;-C (0) - ;-C (0)-NH- ;-NH-(0) C_ ;_NRa_ ;_S_ ;或 _S02_ ;
[0014] X1U和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是 N，并且另一个是CRb;或者X \ X2、X3和X 4各自是CRb;
[0015] Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ;
[0016] Z是0^或心
[0017] R1U和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
[0018] R5是：C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷氧基-C K烷基；或轻 基-Cp6烷基，其中C i_6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次；
[0019] R6各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；
[0020] R7是：氛；C K烷基；羟基；或卤素；
[0021] R8是：氛；C K烷基；素；羟基；或氧代；
[0022] 或者R7和R 8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
[0023] R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代；
[0024] Ra是：氢；或C 烷基；
[0025] Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0026] f是：氢；卤素；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0027] Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；素 ；C ^烷基-幾基；C 3_6 环烷基-羰基；C3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环 烷基-Cp6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_ 6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0028] 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、 N和S的杂原子；
[0029] Re是：氣；C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；其中C ^烷基可以 是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以 是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0030] 或者R6和R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且
[0031] ￥是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者 当A是=CH-时，矿不存在。
[0032] 本发明还提供了包含化合物的药物组合物、使用化合物的方法以及制备化合物的 方法。
[0033] 定义
[0034] 除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面 给出的定义。必须指出的是说明书和所附的权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"等 包括复数形式，除非上下文明确说明。
[0035] "烷基"表示单价线性或分支的饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个 碳原子。"低级烷基"表示具有1至6个碳原子的烷基，即C 1-C6烷基。烷基的实例包括但不 限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
[0036] "链烯基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分 支的单价烃基，含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
[0037] "炔基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分支 的单价烃基，含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。
[0038] "亚烷基"表示具有1至6个碳原子的线性饱和二价烃基，或具有3至6个碳原子 的分支的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2, 2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、 亚丁基、亚戊基等。
[0039] "烷氧基"和"烷基氧基"，其可以互换使用，表示式-0R，其中R是本文定义的烷基。 烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0040] "烷氧基烷基"表示式Ra-O-R1S其中Ra是烷基，并且R b是本文定义的亚烷基。烷 氧基烷基的实例包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲 氧基乙基）-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。
[0041] "烷氧基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的烷氧基。
[0042] "烷基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷基。
[0043] "烷氧基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷氧基。
[0044] "烷基羰基烷基"表示式-R-C (0)-R，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文 定义的烷基。
[0045] "烷氧基羰基烷基"表示式-R-C(O)-R,其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本 文定义的烷氧基。
[0046] "烷氧基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-R'其中R是本文定义的亚烷基，并且R' 是本文定义的烷氧基。
[0047] "羟基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0048] "烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-NHR'其中R是本文定义的亚烷基，并 且R'是本文定义的烷基。
[0049] "二烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C (O)-NR'R"，其中R是本文定义的亚烷基， 并且R'和R"是本文定义的烷基。
[0050] "烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NHR'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本 文定义的烷基。
[0051] "二烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NR'R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'和 R"是本文定义的烷基。
[0052] "烷基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的烷基。
[0053] "烷基磺酰基烷基"表示式-R' -S02-R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是 本文定义的烷基。
[0054] "烷基磺酰基烷氧基"表示式-0-R-S02-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是 本文定义的烷基。
[0055] "氨基"表示式-NRR'，其中R和R'各自独立地是氢或本文定义的烷基。因此，"氨 基"包括"烷基氨基（其中R和R'之一是烷基，并且另一个是氢）"和"二烷基氨基（其中 R和R'都是烷基）"。
[0056] "氨基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的氨基。
[0057] "烷氧基氨基"表示式-NR-0R'，其中R是氢或本文定义的烷基，并且R'是本文定 义的烷基。
[0058] "烷硫基"表示式-SR，其中R是本文定义的烷基。
[0059] "氨基烷基"表示式-R-R'，其中R'是本文定义的氨基，并且R是本文定义的亚烷 基。"氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的氨 基部分可以被一个或两个烷基取代，分别提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷 基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基 氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基 乙基等。
[0060] "氨基烷氧基"表示式-0R-R'，其R'是本文定义的氨基，并且R是本文定义的亚烷 基。
[0061] "烷基磺酰基酰氨基"表示式-NR' SO2-R,其中R是烷基，并且R'是氢或烷基。
[0062] "氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"表示式-R-O-C (O)-NR' R"，其中R是本 文定义的亚烷基，并且R'、R"各自独立地是氢或本文定义的烷基。
[0063] "炔基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的炔基。
[0064] "芳基"表示单价环状芳族烃，其是由单_、二-或三环芳族环组成。芳基可以任 选如本文定义的被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二 烯基、奧基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基sulfidyl、二苯基磺酰 基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基（benzodioxylyl)、苯并吡喃 基、苯并5翁嗪基、苯并T恶'嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚 甲基^氧基苯基、亚乙基^氧基苯基等，其可以任选如本文定乂的被取代。
[0065] "芳基烷基"和"芳烷基"，其可以互换使用，表示式-RaRb，其中1^是本文定义的亚 烷基，并且Rb是本文定义的芳基；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基）-2-甲 基戊基等是芳基烷基的实例。
[0066] "芳基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的芳基。
[0067] "芳基氧基"表示式-0-R，其中R是本文定义的芳基。
[0068] "芳烷基氧基"表示式-0-R-R"，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的芳基。
[0069] "羧基"或"羟基羰基"，其可以互换使用，表示式-C (0) -OH。
[0070] "氰基烷基"表示式-R' -R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是氰基或腈。
[0071] "环烷基"表示单价饱和碳环基团，由单-或二环组成。特别的环烷基是未取代的 或者被烷基取代。环烷基可以任选如本文定义的被取代。除非另外说明，否则环烷基可以 任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷 基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基等，包括部分不饱和的（环烯基）衍生物等。
[0072] "环烷基烷基"表示式-R' -R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是本文定义 的环烷基。
[0073] "环烷基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的环烷基。
[0074] "杂芳基"表示具有5至12个环原子、至少一个芳族环的单环或二环基团，并且包 含1、2或3个选自N、0或S的杂原子，剩余的环原子是C，应当理解的是杂芳基的连接点在 芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义的被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取 代的咪唑基、^恶唑基、异^恶唑基、噻唑基、异噻唑基、5恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基 (thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基（thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧 啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^恶唑基、 苯并5恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪 基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂革基、二氮杂革基、 吖啶基等，其各自可以任选如本文定义的被取代。
[0075] "杂芳基烷基"或"杂芳烷基"表示式-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R' 是本文定义的杂芳基。
[0076] "杂芳基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的杂芳基。
[0077] "杂芳基氧基"表示式-0-R，其中R是本文定义的杂芳基。
[0078] "杂芳烷基氧基"表示式-0-R-R"，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的杂芳基。
[0079] 术语"卤代"、"卤素"和"卤化物"，其可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
[0080] "卤代烷基"表示本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。 示例性的卤代烷基包括-CH 2C1、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如-CF 3)等。
[0081] "卤代烷氧基"表不式_〇R，其中R是本文定义的卤代烷基。不例性的卤代烷氧基 是二氟甲氧基。
[0082] "杂环氨基"表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且剩余环原 子形成亚烷基。
[0083] "杂环基"表示单价饱和的基团，由1至3个环组成，掺入1、2或3或4个杂原子 (选自氮、氧或硫）。杂环基环可以任选如本文定义的被取代。杂环基的实例包括但不限于 任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂革基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢 吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以任选如本文定义的被取代。
[0084] "杂环基烷基"表示式-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义的 杂环基。
[0085] "杂环基氧基"表示式-0R，其中R是本文定义的杂环基。
[0086] "杂环基烷氧基"表示式-0R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的杂环基。
[0087] "羟基烷氧基"表示式-0R，其中R是本文定义的羟基烷基。
[0088] "羟基烷基氨基"表示式-NR-R'，其中R是氢或本文定义的烷基，并且R'是本文定 义的羟基烷基。
[0089] "羟基烷基氨基烷基"表示式-R-NR' -R"，其中R是本文定义的亚烷基，R'是氢或 本文定义的烷基，并且R"是本文定义的羟基烷基。
[0090] "羟基羰基烷基"或"羧基烷基"表示式-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0091] "羟基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0092] "羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"表示式-R-C (0) -0-R-OH，其 中每个R是亚烷基并且可以是相同的或不同的。
[0093] "羟基烷基"表示本文定义的烷基被一个或多个例如1、2或3个羟基取代，条件 是相同碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、 2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基）-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基 丁基、2, 3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2, 3-二羟基丁基、3, 4-二羟基丁基和 2-(羟基甲基）-3-羟基丙基。
[0094] "羟基环烷基"表示本文定义的环烷基，其中环烷基中1、2或3个氢原子被羟基取 代基代替。代表性实例包括但不限于2_、3_、或4-羟基环己基等。
[0095] "氧代"表示式=0(即双键氧）。因此，例如1-氧代-乙基是乙酰基。
[0096] "烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧基烷基"，其可以互换使用，表不本文定乂的烷基， 其被羟基取代至少一次和被烷氧基取代至少一次。因此，"烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧 基烷基"包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
[0097] "脲"或"脲基"表示式-NR' -C(0)-NR"R"'，其中R'、R"和R"'各自独立地是氢或 烷基。
[0098] "氨基甲酸酯（carbamate)"表示式-O-C(O)-NR' R"，其中R'和R"各自独立地是 氢或烷基。
[0099] "羧基"表示式-O-C (0) -OH。
[0100] "磺酰氨基"表示式-SO2-NIT R"，其中R'、R"和R"'各自独立地是氢或烷基。
[0101] 当与"芳基"、"苯基"、"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"一起使用时，"任选取代的" 表示此类基团可以是未取代的（即所有开放的化合价被氢原子占据）或被本文相关的具体 基团取代。
[0102] "离去基团"表示具有合成有机化学中常规含义的基团，即在取代反应条件下可被 替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰基氧基，例如 甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤 代膦酰基氧基，任选取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。
[0103] "调节剂"表示与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文定义的激动 剂、诘抗剂等。
[0104] "可选的"或"可选地"表示随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且 描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。
[0105] "疾病"和"疾病状态"表示任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
[0106] "惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"表示溶剂在所描述的相关联的反应条件下是惰性 的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙 醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二5恶烷、吡啶等。除非相反 说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
[0107] "可药用的"表示其在制备药物组合物中是有用的，其通常是安全的、无毒的且不 是生物学或其它不希望的，并且包括兽医和人药物使用可接受的。
[0108] 化合物的"可药用盐"表示本文定义的可药用的盐，并且其具有母体化合物所需的 药理学活性。
[0109] 应当理解的是所有涉及的可药用盐包括相同酸加成盐的本文定义的溶剂加成形 式（溶剂化物）或结晶形式（多晶型物）。
[0110] "保护基"表示选择性阻断多功能化合物中一个反应位点的基团，从而在合成化学 中与之相关的常规含义中化学反应可以在另外的未保护的反应位点上选择性进行。本发明 的某些方法依赖于保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语"氨基保护 基"和"氮保护基"在本文中可互换使用，并且表示用于在合成过程中保护氮原子免遭不希 望的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基（Bn)、 苄基氧基幾基（幾基苄基氧基，CBZ)、对甲氧基苄基氧基幾基、对硝基苄基氧基幾基、对丁 氧基羰基（BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去且能经得起后续反应的基团。
[0111] "溶剂化物"表示溶剂加成形式，其包括化学计量的或非化学计量的溶剂。一些化 合物在结晶固体状态时倾向结合固定摩尔比例的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂 是水，那么形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇，那么形成的溶剂化物是醇合物。水合物 是通过组合一个或多个分子的水与一种物质而形成，其中水保留其分子状态，如H 2O,这种 组合能形成一个或多个水合物。
[0112] "关节炎"表示引起机体关节损伤和与此类关节损伤相关的疼痛的疾病或病症。关 节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关 节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
[0113] "呼吸障碍"表示但不限于慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
[0114] "胃肠障碍"（"GI障碍"）表示但不限于肠易激综合征（IBS)、炎性肠病（IBD)、胆 绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻显性IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0115] "疼痛"包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙疼痛；经前疼痛；中枢疼 痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损 伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损伤；或肠易激综合征相关 的疼痛。
[0116] "个体"表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳类的任何成员，包括但不 限于人；非人灵长类动物例如黑猩猩和其它猿和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊 和猪；家畜动物例如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非 哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语"个体"不表示特别的年龄或性别。
[0117] "治疗有效量"表示当施用于个体用于治疗疾病状态时，足以有效治疗该疾病状态 的化合物的量。"治疗有效量"将取决于化合物、所治疗的疾病状态、严重程度或所治疗的疾 病、个体的年龄和相对健康、施用途径和形式、从事医学或兽医医生的判断以及其它因素而 不同。
[0118] 当涉及一个变量时，术语"上面定义的那些"和"本文定义的那些"参考并入变量 的广泛定义以及具体定义，如果有的话。
[0119] "治疗"疾病状态包括特别是抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发 展，和/或缓解疾病状态，即导致暂时或永久消退疾病状态或其临床症状。
[0120] 当涉及化学反应时，术语"处理"、"接触"和"反应"表示在适合的条件下加入或混 合两种或多种试剂，以制备所示的和/或所需的产物。应当理解的是制备所示的和/或所 需的产物的反应可能不必直接由最初添加的两种试剂的组合产生，即可能存在在混合物中 产生的一种或多种中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物的形成。
[0121] 命名和结构
[0122] 通常本申请中所用的命名和化学名是基于CambridgeSoft?的ChembioOffice ?。 本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子，除非另外说 明。当含氮杂芳基环在氮原子上出现开放化合价，在杂芳基环上出现变量例如R a、Rb或Re 时，这些变量可以是键合或连接至开放化合价的氮上。当结构中存在手性中心但对于手性 中心没有显示具有立体化学时，所述的结构包括手性中心相关的两种对映异构体。当本文 所示的结构可以存在多个互变异构体形式时，所述的结构包括所有这些互变异构体。本文 结构中表示的原子旨在包括这些原子的所有天然存在的同位素。因此，例如本文表示的氢 原子表示包括氘和氚，并且碳原子表示包括C 13和C 14同位素。本发明化合物的一个或多个 碳原子可以被一个或多个硅原子代替，并且考虑本发明化合物的一个或多个氧原子可以被 一个或多个硫或硒原子代替。
[0123] 本发_化合物
[0124] 本发明提供了式Ia或Ib化合物：
[0125]
[0126] 或其可药用盐，
[0127] 其中：
[0128] m是0或 1;
[0129] η是0或 1;
[0130] ρ是 1 或2;
[0131] q是 1 至3;
[0132] r 是 0 至 3;
[0133] A 是：键；-CH2- ; = CH- ;_CH (OH) - ;_C (0) - ;_C (0)-NH- ;-NH-(0) C_ ;_NRa_ ;_S_ ;或 _S02_ ;
[0134] X 1、X2、X3和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是 N，并且其它的是CRb;X 1、X2、X3和X 4各自是CRb;
[0135] Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ;
[0136] Z 是 0^或 N ;
[0137] R1U和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
[0138] R5是：C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷氧基-C K烷基；或轻 基-Cp6烷基，其中C K烷基、C 3_6环烷基和C 3_6环烷基-C K烷基可以被卤素取代一次或多 次；
[0139] R6各自独立地是：C K烷基；卤素；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；
[0140] R7是：氛；C K烷基；羟基；或卤素；
[0141] R8是：氛；(^_6烷基；素；羟基；或氧代；
[0142] 或者R7和R 8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
[0143] R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代；
[0144] 1^是：氢；或C ^烷基；
[0145] Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0146] f是：氢；卤素；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0147] Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；素；C ^烷基-幾基；C 3_6 环烷基-羰基；C3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环 烷基-Cp6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_ 6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未被取代的或者被R9取代一次或多次；
[0148] 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、 N和S的杂原子；
[0149] Re是：氣；C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；其中C ^烷基可以 是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以 是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0150] 或者Re和R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且
[0151] ￥是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者 当A是=CH-时，矿不存在。
[0152] 在某些实施方案中，本发明化合物是式la。
[0153] 在某些实施方案中，本发明化合物是式lb。
[0154] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是=CH-、-NRa_、-0-或-S-时，Z是CR f。
[0155] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是=CH-时，矿不存在。
[0156] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是0。
[0157] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是1。
[0158] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，η是0。
[0159] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，η是1。
[0160] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，ρ是1。
[0161] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，ρ是2。
[0162] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1或2。
[0163] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2或3。
[0164] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1。
[0165] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2。
[0166] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是3。
[0167] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0至2。
[0168] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0或1。
[0169] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0。
[0170] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是1.
[0171] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是2。
[0172] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是3。
[0173] 在式 Ia 或 Ib 的某些实施方案中，A 是键；-CH2- ;_C (0) - ;-NRa_ ;-S_ ; 或-SO2-〇
[0174] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键；-NRa- ;-S_ ;或-S02_。
[0175] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键；-NRa-;或-0-。
[0176] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键。
[0177] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH2_。
[0178] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是=CH-。
[0179] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-C(O)_。
[0180] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH(OH)_。
[0181] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-NRa_。
[0182] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-0-。
[0183] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-S-。
[0184] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-S02_。
[0185] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-NH-(O)C-。
[0186] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X\X2、X3和X 4中一个或两个是N，并且其它的是 CRb〇
[0187] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4中三个是N，并且其它的是CRb。
[0188] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4各自是CRb。
[0189] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4之一是N，并且其它的是CRb。
[0190] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4中两个是N，并且其它的是CRb。
[0191] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1是N，并且X 2、X3和X 4是CRb。
[0192] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X4是N，并且X \ X2和X 3是CRb。
[0193] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X2是N，并且X 3和X 4是CRb。
[0194] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X3和X4是N，并且X 1和X 2是CRb。
[0195] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X2和X4是N，并且X 1和X 3是CRb。
[0196] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X4是N，并且X 2和X 3是CRb。
[0197] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-0- ;-CReRd-;或-NRe_。
[0198] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CReRd-;或-NR e_。
[0199] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-0-。
[0200] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-S-。
[0201] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-S02_。
[0202] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CReRd_。
[0203] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-NRe_。
[0204] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CRf。
[0205] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是N。
[0206] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CH。
[0207] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1、R2、R 3和R 4是氢。
[0208] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是氢。
[0209] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0210] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C η烷基。
[0211] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是氢。
[0212] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C 2_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0213] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C 2_6烷基。
[0214] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是氢。
[0215] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C 3_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0216] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C 3_6烷基。
[0217] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是氢。
[0218] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C 4_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0219] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C 4_6烷基。
[0220] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是：C η烷基；C 3_6环烷基；或C 3_6环烷基-C η 烷基，其中Cp6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次。
[0221] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C η烷基。
[0222] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是卤素 -C η烷基。
[0223] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C 3_6环烷基。
[0224] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C 3_6环烷基-C ^烷基。
[0225] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C η烷氧基-C η烷基。
[0226] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是羟基-C η烷基。
[0227] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C η烷基浪素 -C η烷基浪 素；(^_6烷氧基；或氛基。
[0228] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C η烷基；卤素 -C η烷基；或 卤素。
[0229] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C η烷基。
[0230] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素。
[0231] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C η烷氧基。
[0232] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是氰基。
[0233] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素或三氟甲基。
[0234] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R 8是氢。
[0235] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢或C K烷基。
[0236] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢。
[0237] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是C η烷基。
[0238] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是羟基。
[0239] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是卤素。
[0240] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢或C K烷基。
[0241] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢。
[0242] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是C η烷基。
[0243] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是卤素。
[0244] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是羟基。
[0245] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氧代。
[0246] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6 或7元环。
[0247] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9各自独立地是：卤素；氨基；C η烷基-氨基； 二-Q-6烷基；-氨基；或氧代。
[0248] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是卤素。
[0249] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是羟基。
[0250] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷氧基。
[0251] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷基磺酰基。
[0252] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氨基。
[0253] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷基-氨基。
[0254] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是二-C η烷基；-氨基。
[0255] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氰基。
[0256] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氧代。
[0257] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra是氢。
[0258] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，1^是C ^烷基。
[0259] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^P R d是氢。
[0260] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是：氢；C η烷基；卤素 -C η烷基； 或卤素。
[0261] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是：氢、卤素或卤素 -C η烷基。
[0262] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是氢。
[0263] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是卤素。
[0264] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是：氢適素 ；C η烷基；或卤素 -C η烷基。
[0265] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氢。
[0266] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是卤素。
[0267] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^ C η烷基。
[0268] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是卤素 -C η烷基。
[0269] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是：氢；C η烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C η 烷基；??素；(^_6烷基-幾基；C3_6环烷基-幾基；C 3_6环烷基-Cp6烷基-幾基；(^_6烷基-横醜 基；c 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C H烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；氰基；(^_6烷氧基；C ^烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K 烷基-氨基；羟基；或卤素-CV6烷基。
[0270] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是：氨基羰基；N-C η烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；或(V6烷基-磺酰基氨基。
[0271] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氢。
[0272] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基。
[0273] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基。
[0274] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基。
[0275] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是卤素。
[0276] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-羰基。
[0277] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-羰基。
[0278] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基-羰基。
[0279] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-磺酰基。
[0280] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-磺酰基。
[0281] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基-磺酰基。
[0282] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氨基羰基。
[0283] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基羰基。
[0284] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C η烷基-氨基羰基。
[0285] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氨基磺酰基。
[0286] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基磺酰基。
[0287] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C η烷基-氨基磺酰基。
[0288] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氰基。
[0289] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C ^烷氧基。
[0290] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-磺酰基氨基。
[0291] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氨基。
[0292] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基。
[0293] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C ^烷基-氨基。
[0294] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是卤素 -C η烷基。
[0295] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是羟基。
[0296] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^P Rd与它们相连的原子一起形成4、5、6或7 元环，其任选包括选自〇、N和S的杂原子。
[0297] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是：C η烷基-羰基；C 3_6环烷基-羰基；C 3_6环 烷基_(^_6烷基-幾基；C ^烷基-横酰基；C 3_6环烷基-横酰基；C 3_6环烷基-C i_6烷基-横 酰基；氨基羰基；N-Cp6烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C H 烷基-氨基横酰基；或N, N-二-Cp6烷基-氨基横酰基。
[0298] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氢。
[0299] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基。
[0300] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基。
[0301] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基。
[0302] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基-羰基。
[0303] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-羰基。
[0304] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基-羰基。
[0305] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基-磺酰基。
[0306] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-磺酰基。
[0307] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基-磺酰基。
[0308] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基羰基。
[0309] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C η烷基-氨基羰基。
[0310] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N，N-二-C η烷基-氨基羰基。
[0311] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基磺酰基。
[0312] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C η烷基-氨基磺酰基。
[0313] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N，N-二-C η烷基-氨基磺酰基。
[0314] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re和R 7与它们相连的原子一起形成4、5、6或7 元环。
[0315] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢。
[0316] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿是C η烷基。
[0317] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢或C K烷基。
[0318] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿是羟基。
[0319] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿不存在。
[0320] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IIa至IIg :
[0321]
[0323] 或其可药用盐，
[0324] 其中：
[0325] s 是 0 至 2 ;
[0326] Riq各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或卤素 -C K烷基；并且
[0327] A、Y、Z、m、n、p、q、r、R1、R2、R3、R1、R 2、R4、R5、R6、R7和 R8如本文所定义的。
[0328] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是0或1。
[0329] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是0。
[0330] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是1。
[0331] 在式Ila、Ilb、IIc、IIcU lie、IIf和IIg的某些实施方案中，Rltl各自独立地是： CV6烷基；或卤素。
[0332] 在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，Rltl各自独立地是：甲 基；或氟。
[0333] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ila。
[0334] 在某些实施方案中，主题化合物是式IIb。
[0335] 在某些实施方案中，主题化合物是式lie。
[0336] 在某些实施方案中，主题化合物是式lid。
[0337] 在某些实施方案中，主题化合物是式lie。
[0338] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ilf。
[0339] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ilg。
[0340] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式III :
[0341]
[0342] 或其可药用盐，
[0343] 其中 A、Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0344] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IV :
[0345]
[0346] 或其可药Am，
[0347] 其中丫一^^…^一~匕^^和尺川如本文所定义的。
[0348] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式V :
[0349]
[0350] 或其可药用盐，
[0351] 其中 A、Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0352] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VI :
[0353]
[0354] 或其可药用盐，
[0355] 其中 Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0356] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VII :
[0357]
[0358] 或其可药用盐，
[0359] 其中n、r、s、R5、R6、R7、R 8、俨和R e如本文所定义的。
[0360] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VIII :
[0361]
[0362] 或其可药用盐，
[0363] 其中 n、r、s、R5、R6、R7、R8、R ltl 和 Re如本文所定义的。
[0364] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IX:
[0365]
[0366] 或其可药用盐，
[0367] 其中 n、r、s、R5、R6、R7、R8、R ltl 和 Re如本文所定义的。
[0368] 本发明还提供了治疗由RORc受体介导的或与之相关的疾病或病症的方法，该方 法包括给需要的个体施用有效量的本发明化合物。
[0369] 疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
[0370] 疾病可以是哮喘或C0PD。
[0371] 本发明还提供了式（I)化合物，其用作治疗活性物质。
[03 72] 本发明还提供了式（I)化合物在治疗或预防关节炎中的用途。
[0373] 本发明还提供了式（I)化合物，其用于治疗或预防关节炎。
[0374] 本发明还提供了式（I)化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。
[0375] 下面试验实施例显示了本发明方法相关的代表性化合物。
[0376]
[0377] 本发明化合物可以通过下面所示和所描述的说明性合成反应流程图中描述的多 种方法制备。
[0378] 制备这些化合物所用的原料和试剂通常是从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.可获得的，或者通过本领域技术人员已知的方法制备，按照文献描述的方法，例如 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ;Wiley&Sons :New York, 1991，第 1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 第 1-5 卷和增刊；以及 Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第 1-40 卷。下 列合成反应流程图仅是一些方法的说明，通过这些方法可以合成本发明化合物，并且可以 对这些合成反应流程图进行多种修饰，并且建议本领域技术人员参考本申请包含的公开内 容。
[0379] 如果需要可以使用常规技术分离并且纯化合成反应流程图的原料和中间体，所述 的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以用常规手段包括物理 常数和光谱数据来表征。
[0380] 除非相反地说明，否则本文描述的反应可以在惰性气氛、大气压下在反应温度范 围为约-78°C至约150°C、例如约0°C至约125°C或便利地在约室温（或环境温度）例如约 20°C进行。
[0381] 下面流程图A说明了可用于制备式Ia的特别的化合物的一个合成方法，其中X是 离去基团，并且每次出现时可以是相同的或不同的，并且m、n、r、X 1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R 2、 R3、R4、R5、R5、R6、R 7和R 8如本文所定义的。
[0382] _Λ ^ ife. TTffii -I
丄一-_
[0383] 流程图A
[0384] 在流程图A的步骤1中，芳基或芳烷基磺酰基卤化物化合物2是与芳基或芳烷基 胺化合物h反应，得到芳基磺酰胺化合物￡。步骤1的反应可以在极性非质子溶剂中在叔胺 存在下进行。
[0385] 在步骤2中，N-烷基化是通过用烷基化试剂i(其可以是例如烷基卤化物或烷基 三氟甲磺酸酯）处理化合物￡进行的，得到芳基磺酰胺化合物&该反应可以在例如极性非 质子溶剂条件下进行。
[0386] 然后，在步骤3a中化合物互与环胺￡反应可以提供芳基磺酰胺￡，其是本发明式I 化合物。步骤3a的反应可以在非极性溶剂中在适合的钯催化剂存在下进行。
[0387] 或者，在步骤3b中化合物￡可以用醇化合物h处理，得到芳基磺酰胺化合物i，其 是本发明式I化合物。步骤3b的反应可以在极性溶剂中在无水条件下在碱金属氢化物碱 存在下进行。
[0388] 在另一个备选方案中，化合物￡可以与环胺j反应，得到芳基磺酰胺化合物k，其是 本发明式I化合物。步骤3c的反应可以在非极性溶剂中在适合的钯催化剂存在下进行。
[0389] 对流程图A方法的很多变通实施方案是可能的并且将建议给本领域技术人员。例 如，在某些实施方案中，胺化合物h可以在步骤1之前用试剂d烷基化。多种保护基策略可 以用于流程图A的反应。制备本发明化合物的具体细节在下面实施例中描述。
[0390] 施用和药物组合物
[0391] 本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或其单个异构 体、异构体的外消旋体或非外消旋体混合物或可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用 载体，和任选其它治疗和/或预防成分。
[0392] 通常，本发明化合物以治疗有效量通过发挥类似功效的活性剂的任何可接受的施 用途经施用。适合的剂量范围通常是每天l -500mg，例如每天l-100mg，并且最优选每天 I-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用的 化合物的功效、施用途经和形式、施用靶向的适应证以及相关医生的选择和经验。本领域治 疗这类疾病的普通技术人员无需过度试验，只需根据个人知识和本申请的公开内容即能确 定对于给定疾病所需的本发明化合物的治疗有效量。
[0393] 本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述的药物制剂包括适合于口服（包括含 服和舌下）、直肠、鼻、局部、肺、阴道或非肠道（包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内）施 用的那些或者适合于通过吸入或喷洒施用的形式。施用的具体方式通常是使用常规日剂量 方案口服，其可以根据痛苦程度而调整。
[0394] 本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂可以置于药 物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有 或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含与所用日剂量范围相当的任何适 合有效量的活性成分。药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释 制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服使用的填充胶囊剂应用；或者以适 合于直肠或阴道施用的栓剂形式应用；或者以适合于非肠道使用的无菌可注射溶液剂形式 应用。因此，每片包含约1毫克活性成分或更宽，约0. 01至约100毫克的制剂是适合的代 表性的单位剂型。
[0395] 本发明化合物可以配制在广泛的口服施用剂型中。药物组合物和剂型可以包括本 发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固 体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可 以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性组分的 混合物。在片剂中，活性组分通常是与具有所需粘合能力的载体以适合的比例混合，并且压 制成所需的形状和大小。散剂和片剂可以包含约1至约70%的活性化合物。适合的载体包 括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"旨在包括活性化合物与包囊材料例 如载体的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分包括或不包括载体被与其相关的载体覆盖。类似 地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服施用的 固体形式。
[0396] 适合于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶 液剂、水混悬剂或固体形式的制剂，其在使用前快速转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶 液例如水性丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或 阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂 和增稠剂而制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在水中而制备，所述的水包含 粘稠的物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周 知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂，并且除活性组分之外还可以包含 着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0397] 本发明化合物可以配制用于非肠道施用（例如通过注射，例如推注或连续输注）， 并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注或添加防腐剂的多剂量容 器中。组合物可以采取在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在水性丙二 醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物 油（例如橄榄油）和可注射有机酯（例如油酸乙酯），并且可以包含配制试剂，例如防腐剂、 润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌 分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液而获得，在使用前与适合的介质例如无菌、不含热源的 水重构。
[0398] 本发明化合物可以配制用于局部施用于表皮，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或例如 透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质与适合的增稠剂和/或胶凝剂而配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部施用的制剂包括在矫味基质（通常是蔗糖和阿 拉伯胶或黄蓍胶）中含有活性剂的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中 含有活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
[0399] 本发明化合物可以配制用于作为栓剂施用。先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可 可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒 入常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
[0400] 本发明化合物可以配制用于阴道施用。除活性成分外还包含载体的子宫托、棉塞、 乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是本领域已知适合的。
[0401] 主题化合物可以配制用于鼻施用。溶液剂或混悬剂通过常规方式例如使用滴管、 吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的 后一种情况下，这可以通过患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂实现。在喷雾器情 况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。
[0402] 本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施 用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级。这种粒度可以通过本领域已知的 方法例如通过微粉化获得。活性成分是以含有适合的抛射剂例如氟氯碳（CFC)例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体的加压包装提供的。气 雾剂通常还可以包含表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活 性成分可以以干燥粉末例如在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲 基纤维素和聚乙烯吡咯烷（PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体在鼻腔内形 成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型例如明胶或泡状包装的胶囊剂或药筒形式存在，粉末 可以通过吸入器从所述的包装中施用。
[0403] 如果需要，制剂可以与肠包衣剂配制，用于缓释或控释施用活性成分。例如，本 发明化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物时以及当患者对 治疗方案难以依从时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物通常粘附在皮肤 粘性固相支持物上。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Az 〇ne(l-月桂基氮杂环 庚-2-酮）组合。缓释递送系统是通过手术或注射向皮下插入到皮下层。皮下植入物将化 合物包裹在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
[0404] 药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，制剂细分为包含适量活性组分的单位 剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包含分离量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和药 瓶或安瓿中的粉末。同时，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是 适合数量的包装形式的任何这些。
[0405] 其它适合的药物载体及它们的制剂在E. W. Martin编辑的Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995， Mack Publishing Company,第 19 版，Easton, Pennsylvania中有描述。下面描述了包含本发明化合物的代表性药物制剂。
[0406] 用涂
[0407] 本发明化合物通常可用于治疗免疫障碍。该化合物可以用于治疗关节炎，包括类 风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统 性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
[0408] 该化合物可以用于治疗呼吸障碍，例如慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、支气管痉挛 等。
[0409] 该化合物可以用于治疗胃肠道障碍（"GI障碍")，例如肠易激惹综合征（IBS)、炎 性肠病（IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻显性IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0410] 该化合物可以用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼 痛；牙疼痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经 炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤 后损伤；或肠易激综合征相关的疼痛。 实施例
[0411] 给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们 不应被视为限制本发明的范围，但是仅作为其说明和代表。
[0412] 除非另外说明，否则所有温度包括熔点（即MP)是摄氏度（°C )。值得注意的是产 生所示的和/或所需的产物的反应不必需由最初添加的两种试剂的组合直接产生，即可以 在混合物中产生一种或多种中间体，其最终形成所示的和/或所需的产物。在制备例和实 施例中可以使用下列缩略语。
[0413] 通用试骀
[0414] LCMS 方法：
[0415] 测定保留时间（RT)及相关质量离子的高压液相色谱法-质谱法（LCMS)试验使用 下列方法之一进行：
[0416] 方法A :化合物应用下列条件分析：试验是在连接Hewlett Packard HP1100LC 系统和UV二极管阵列检测器和100位自动进样器的Waters ZMD单四级杆质谱仪上进 行。质谱仪具有操作正和负离子模式的电喷雾源。该系统使用Phenomenex Luna 3micron C18 (2) 30 X 4. 6mm柱，在环境温度，并且流速2. OmL/分钟。初始溶剂体系是95 %的含有 0. 1 %甲酸的水（溶剂A)和5%的含有0. 1 %甲酸的乙腈（溶剂B)，最初保持0. 5分钟，随 后历经接下来的4分钟梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。保持1分钟，随后历经接下来的 0. 5分钟恢复至95%溶剂A和5%溶剂B。整个运行时间为6分钟。
[0417] 方法B :化合物应用下列条件分析：试验是在连接Waters Acquity UPLC系统和 PDA UV检测器的Waters Micromass ZQ2000四级杆质谱仪上进行。质谱仪具有操作正和负 离子模式的电喷雾源。该系统使用Acquity BEH C18 I. 7um 100X2. Imm柱，保持在40°C， 或使用Acquity BH! Shield RP18 L7ym 100X2. Imm柱，保持在40°C，并且流速为0.4mL/ 分钟。初始溶剂体系是95%的含有0. 1%甲酸的水（溶剂A)和5%的含有0. 1%甲酸的乙 腈（溶剂B)，最初保持0. 4分钟，随后历经接下来的5. 6分钟梯度升至5 %溶剂A和95 %溶 剂B。保持0. 8分钟，随后历经接下来的1. 2分钟恢复至95%溶剂A和5%溶剂B。整个运 行时间8分钟。
[0418] NMR 方法：
[0419] 1H NMR谱是在环境温度或在80°C记录的，如所示的，使用下列仪器之一：具有 三个共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪，具有三个共振5mm探头的 Bruker Avance DRX 400 (400MHz)光谱仪，配备标准5mm双频探头用于检测1H和13C的 Bruker Avance DPX 300 (300MHz)，使用 BBI Broad Band Inverse 5mm 探头的 Bruker AVIII (400MHz)，或使用 QNP (Quad Nucleus detect) 5mm探头的 Bruker AVIII (500MHz)。化 学位移是以相对于内标（四甲基硅烷（ppm = 0. 00))的ppm表示。使用下列缩略语：br = 宽信号，s =单峰，d =双峰，dd =双重双峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰或其任何 组合。
[0420] 微波反应器：
[0421] 微波反应是使用Biotage⑧丨nitiator⑧,在适合于反应范围的瓶中并且在试验 细节中描述的温度和试剂下进行。
[0422] 纯化设备：
[0423] 纯化是使用预装的硅胶柱在Teledyne ISCO CombiFlash?或Biotage? Isolera Four?或使用压缩空气来施加外压进行的。应用试验细节中所示的溶剂和梯度。
[0424] 反相高压液相色谱法（HPLC)用于纯化所示的化合物。分离使用梯度洗脱， Phenomenex Gemini C18柱（250X21. 2mm，5微米）作为固定相，并且使用所述的流动相，操 作流速18mL/分钟，使用Gilson UV/Vis-155双通路检测器和Gilson GX-271自动液体处 理器。
[0425] 分相器柱是Biotage? as J；s〇lute?提供的分相器柱。
[0426] 缩略语列表
[0427] AcOH 乙酸
[0428] AIBN 2, 2' -偶氮双（2_甲基丙腈）
[0429] Atm. 大气压
[0430] BOC 叔丁氧基羰基
[0431] (BOC)2O 二碳酸二叔丁酯
[0432] CDCl3 氘代氯仿
[0433] DavePhos 2_二环己基膦基_2' _(N，N-二甲基氨基）-联苯
[0434] DCM 二氯甲烷
[0435] DMA N，N-二甲基乙酰胺
[0436] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
[0437] DIPEA DIPEA
[0438] DMAP 4_二甲基氨基吡啶
[0439] DME 1，2_二甲氧基乙烷
[0440] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0441] DMSO 二甲亚砜
[0442] DPPF 1，Γ -双（二苯基膦基）二茂铁
[0443] ES 电喷雾
[0444] Et2O 乙醚
[0445] Et3N 三乙胺
[0446] EtOH 乙醇
[0447] EtOAc 乙酸乙酯
[0448] HATU 2-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基）_1，1，3,3_四甲基脲榻· 六氟
[0449] 磷酸盐甲铵
[0450] HBTU 0-苯并三唑-1-基-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲榻·六氟磷酸 盐
[0451] HCl 盐酸
[0452] HOBT 1-羟基苯并三唑
[0453] HPLC 高压液相色谱法
[0454] RP HPLC 反相高压液相色谱法
[0455] IBX 2-碘酰基苯甲酸
[0456] IMS 工业甲基化酒精
[0457] K2CO3 碳酸钾
[0458] i-PrOH 异丙醇 / 丙 _2_ 醇
[0459] LCMS 液相色谱法/质谱法
[0460] MeOH 甲醇
[0461] MW 微波
[0462] NaH 氢化钠
[0463] NaOH 氢氧化钠
[0464] Na2SO4 硫酸钠
[0465] Na2CO3 碳酸钠
[0466] NaHCO3 碳酸氢钠
[0467] NBS N-溴琥珀酰亚胺
[0468] NH4Cl 氯化铵
[0469] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0470] Pd2(dba)3 三（二亚苄基丙酮）二钯（0)
[0471] PSI 镑/平方英寸
[0472] RT 室温
[0473] sat. 饱和的
[0474] SCX-2 预装的Isolute?.硅胶基具有化学键合丙基磺酸功能
[0475] 团的吸附剂
[0476] TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
[0477] TFA 三氟乙酸
[0478] THF 四氢呋喃
[0479] TIPS 三异丙基甲硅烷基
[0480] TLC 薄层色谱法
[0481] XantPhos 4, 5_双（二苯基膦基）_9, 9_二甲基咕吨
[0482] 实施例1 : 1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）苯基）-N-(3-氯苯基）-N-异丁基甲磺酰 胺
[0484] 步骤1 :硫代乙酸S-(4-溴-苄基）酷
[0485] 在 0 °C 向 4-溴苄醇（2g，10. 7mmol)的 DCM(30mL)溶液中加入 Et3N(2. 2mL， 16. Ommol)，随后加入甲磺酰氯（910yL，11.8mmol)。将反应温至室温，搅拌2小时，然后 用水猝灭。加入饱和的NaHCO 3水溶液，产物用DCM萃取，合并的有机萃取物经分相柱过滤 并且浓缩，得到甲磺酸4-溴-苄酯（2. 67g，10mmol，94%)。将粗产物（2. 67g，10mmol)的 DMS0(40mL)溶液在室温与硫代乙酸钾（I. 26g，llmmol)搅拌16小时。反应用水处理并且用 DCM萃取，经分相器过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% DCM，在环己烷中），得到 硫代乙酸 S-(4-溴-苄基）酯（1.81g，7.39mmol，69% )。1H NMR(300MHz，CDC13) : δ7·41( d，2Η)，7. 16 (d，2Η)，4. 05 (s，2Η)，2. 35 (s，3Η)。
[0486] 步骤2 : (4-溴-苯基）-甲磺酰氯
[0487] 在0°C历经60分钟向N-氯琥珀酰亚胺（3. 95g，29. 6mmol)的乙腈（11.6mL)和 IM HCl (2. 31mL)溶液中缓慢加入硫代乙酸S-(4-溴-苄基）酯（I. 81g，7. 39mmol)的乙腈 (6. 3mL)溶液，同时将反应温至15°C。加入剩余溶液，并且将反应温至室温达10分钟。将 混合物冷却至〇°C并且搅拌1小时。加入水，并且产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4 干燥，浓缩，得到（4-溴-苯基）_ 甲磺酰氯（2. 6g，9. 6mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 7. 60 (d，2Η)，7· 36 (d，2Η)，4· 81 (s，2Η)。
[0488] 步骤3 : C- (4-溴-苯基）-N- (3-氯-苯基）-甲磺酰胺
[0489] 在室温向（4-溴-苯基）_甲磺酰氯（I. 4g，5. 2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入 吡啶（I. 26mL，15. 6mmol)，随后加入3-氯苯胺（I. lmL，10. 4mmol)，并且将反应在室温搅拌 3小时。加入IM HCl水溶液，然后用DCM萃取，经分离器过滤，浓缩，干燥装入硅胶上，并且 通过娃Jj父柱色谱法纯化（〇_1〇〇% DCM，在环己烧中），得到C-(4-漠-苯基）-N-(3 -氣-苯 基）_ 甲磺酰胺（0.618，1.68臟〇1)。1!1匪1?(300皿取，〇)(：13) :3 7.49((1，2!1)，7.26(111，1!1)，7· 13-7. 15 (m，4H)，6. 96-6. 98 (m，1H)，6. 31 (s，1H)，4. 31 (s，2H)。
[0490] 步骤4 :C_ (4-溴-苯基）-N- (3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺
[0491] 向0(4-溴-苯基）-1^-(3-氯-苯基）-甲磺酰胺（0.6]^，1.681111]1〇1)和 K2CO3 (464mg，3. 4mmol)在二甲基甲酰胺（5mL)中的混合物中加入1-碘-2-甲基丙烷 (584 μ L，5. Ommol)。将混合物在100°C微波反应器中加热3小时。加入水，并且反应用EtOAc 萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环己 烧中），得到C-(4-溴-苯基）-N-(3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺（423mg，1.0 mmol， 60% )。LCMS(m/z，方法 A)ES+415. 8[M+1]+。
[0492] 步骤4 :1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）苯基）-N-(3-氯苯基）-N-异丁基甲磺酰胺
[0493] 将 C-(4-溴-苯基）-N-(3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺（150mg，361 μ mol)、 1-甲横醜基哌嘆（59. 2mg，361 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (33mg，36 μ mol)、XantPhos (20. 9mg， 36μηιο1)和叔丁醇钠（104mg，1.08mmol)在甲苯（3mL)中的混合物用氮气脱气，然后 在120°C微波反应器中加热30分钟。加入水，并且反应用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOA c，在环己烷中），然后冷冻干 燥，得到标题化合物（22. 4mg)。1H NMR (400MHz, DMS0) : δ 7. 33-7. 34 (m, 4H)，7. 22 (d, J =8. 5Hz, 2H), 6. 95(d, J = 8. 5Hz, 2H), 4. 37 (s, 2H), 3. 45 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 3. 22-3. 2 7 (m, 8H), 2. 92 (s, 3H)，I. 44-1. 46 (m, 1H)，0· 82 (d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS (m/z，方法 B) ES+499. 9[Μ+1] + 〇
[0494] 实施例2 :N_ (4-氟-苄基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-苯 磺酰胺
[0495]
[0496] 步骤I :4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺
[0497] 向4-溴苯磺酰氯（2g，7. 8mmol)的DCM(40mL)溶液中加入吡啶（I. 9mL， 23. 5mmol)，随后加入异丁胺（I. 56mL，15. 7mmol)，并且将反应在室温搅拌16小时。加入IM HCl水溶液，并且反应用DCM萃取，经分相器过滤并且浓缩，得到4-溴-N-异丁基-苯磺酰 胺（1.99g)。LCMS(m/z，方法 A)ES+294[M+1]+。
[0498] 步骤2 :4-溴-N- (4-氟-苄基）-N-异丁基-苯磺酰胺
[0499] 向4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺（0· 25g，856 μ mol)的无水二甲基乙酰胺（5mL) 溶液中加入NaH (60 %分散在矿物油中，37. 7mg，942 μ mol)，并且将混合物在室温搅拌15分 钟。加入4-氟苄基溴（117yL，942 ymol)，并且将反应在90°C加热2小时。将反应冷却 至室温，加入水，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-25% DCM，在环己烷中），得到4-溴-N-(4-氟-苄基）-N-异丁基-苯磺酰胺（267mg，78 % )。1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 7. 65-7. 66 (m，4H)，7. 23 (m，2H)，6. 99 (t，2H)，4. 27 (s，2H)，2. 89 (d，2 H), I. 64(dt，1H)，0· 74(d，6H)。
[0500] 步骤3 :4- {4-「（4-氟-苄基）-异丁基-氨磺酰基I -苯基氨基丨哌啶-I-甲酸叔 丁酷
[0501 ]将 4-溴-N- (4-氟-苄基）-N-异丁 基-苯磺酰胺（200mg，500 μ mol)、4_ 氨 基-1-boc-哌啶（120mg，600 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (46mg，50 μ mol)、XantPhos (29mg，50 μ mol) 和叔丁醇钠（106mg，l. lmmol)在甲苯（5mL)中的混合物用氮气脱气，然后在125°C微波反应 器中加热30分钟。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗绦，用Na 2SO4干燥，浓缩并且通过娃 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在环己烷中），得到4-{4-[ (4-氟-苄基）-异丁基-氨磺 酰基]-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（208mg，80 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES-518 [Μ-1Γ。
[0502] 步骤4 :N- (4-氟-苄基）-N-异丁基-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-苯磺 酷胺）
[0503] 向4-{4_[ (4-氟-苄基）-异丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}_哌啶-1-甲酸叔 丁酯（208mg)的DCM(9mL)溶液中加入TFA(ImL)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。 浓缩反应，并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2MMV冼脱，得到N- (4-氟-苄基）-N-异 丁基-4-(哌啶-4-基氨基）-苯磺酰胺。向粗产物（149mg)的DCM(5mL)溶液中加入 DIPEA(124yL，711 μπιο?)，随后加入甲磺酰氯（28yL，356 ymol)，并且将反应在室温搅 拌30分钟。然后加入水，经分相器过滤，再用分相器萃取一次，浓缩并且通过硅胶柱色谱 法纯化（0-75%Et0Ac，在环己烷中），得到标题化合物（139mg)。 1HNMR(400MHz，DMS0): δ 7. 51 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 4 (dd, J = 8. 5, 5. 6Hz, 2H), 7. 15 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 71 (d, J =8. 7Hz, 2H), 6. 55 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 4. 15 (s, 2H), 3. 48-3. 53 (m, 3H), 2. 93 (d, J = 11. 6Hz, 2H), 2. 89 (s, 3H), 2. 76 (d, J = 7. 4Hz, 2H), L 99 (m, 2H), L 44-1. 49 (m, 3H), 0. 65 (d ，J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+498. 0[M+1]+。
[0504] 实施例3 :N_ (4-氟-苯基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯 磺酰胺
[0506] 步骤1 :4_氣-N- (4_氣-苯基）-苯石黄酉先胺
[0507] 在室温向4-氟苯磺酰氯（2g，10. 3mmol)溶液中与吡啶（2. 49mL，30. 8mmol)和 4-氟苯胺（1.95mL，20.6mm〇l) -起搅拌2小时。反应用IM HCl水溶液猝灭，然后用 DCM萃取，经分相器过滤，并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% DCM，在环己烷中），得到 4-氟4-(4-氟-苯基）-苯磺酰胺（2.158,78%)。^1^(111/^，方法4"5 +270[]\1+1]+。
[0508] 步骤2 :4_氣_N_ (4_氣_苯基）_N_异丁基_苯石黄酉先胺
[0509] 向 4-氟-N- (4-氟-苯基）-苯磺酰胺（I. 0g，3. 7mmol)和 K2CO3 (I. 03g，7. 4mmol) 在二甲基甲酰胺（5mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷（1.21mL，11.2mmol)。将混 合物在KKTC微波反应器中加热3小时。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4 干燥，然后浓缩。将粗产物再溶于环己烷中，然后浓缩，得到4-氟-N- (4-氟-苯基）-N-异 丁基-苯磺酰胺（I. 05g，86 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7· 56-7. 57 (m, 2H)，7· 12-7. 13 ( m，2H)，7· 00 (d，4H)，3· 28 (d，2H)，I. 54 (m，1H)，0· 91 (d，6H)。
[0510] 步骤3 : (N- (4-氟-苯基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯磺 酰胺）
[0511] 在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇（61mg)的无水四氢呋喃（5mL)溶液中加 入NaH(60%分散在矿物油中，15mg，369 ymol)，并且将反应在室温搅拌30分钟。加入 4_氟-N-(4-氟-苯基）-N-异丁基-苯磺酰胺（100mg，308 μ mol)，并且将反应在90 °C加 热3小时。将反应冷却至室温，加入水，然后用EtOAc萃取，浓缩，通过制备型反相HPLC纯 化，然后冷冻干燥，得到标题化合物（51. 8mg)。1H NMR(400MHz，DMS0) : δ 7. 44 (d，J = 8. 8Hz ,2H), 7. 13-7. 14(m, 7H), 4. 69(t, J = 3. 8Hz, 1H), 3. 35 (d, J = 10. 8Hz, 4H), 3. 28 (d, J = 7. 4Hz, 3H), 3. 12-3. 14 (m, 2H), 2. 91 (s, 3H), 2. 03 (br s, 3H), I. 71-1. 79 (m, 3H), I. 41 (t, J = 6.8Hz, lH)，0.84(d, J = 6.6Hz,6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+484.9[M+1] +。
[0512] 实施例4 :N_环丁基-N- (3-氟-苯基）-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯 磺酰胺
[0514] 步骤1 :环丁基-(3_氣-苯基）-胺
[0515] 将 3_ 氣鹏苯（I. 0g，4. 5mmol)、环丁胺（320 μ L，3. 8mmol)、Pd2 (dba) 3 (34mg， 38 μ mol)、XantPhos (54mg，94 μ mol)和叔丁醇纳（541mg，5. 6mmol)在甲苯(1 OmT,)中的混合 物用氮气脱气，然后在120°C微波反应器中加热30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用 EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环 己烷中），得到环丁基-(3-氟-苯基）-胺（447mg，71 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES+166 [M+1]+。
[0516] 步骤2 :N-环丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺
[0517] 向环丁基-(3-氟-苯基）-胺（447mg，2. 7mmol)的DCM(8mL)溶液中加入吡啶 (438以1^5.4_31)，随后加入4-氟苯磺酰氯（63311^，3.3_31)的001(31]11^溶液，然后将 反应在室温搅拌2小时。将反应在室温放置64小时。加入IM HCl水溶液，然后用DCM 萃取，经分相器过滤，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环己烷中），得到N-环 丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺（756mg，2. 3mmol，85 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES+324[M+1] +。
[0518] 步骤3 :4-{4-「环丁基-(3-氟-苯基）-氨磺酰基I-苯氣基丨-哌啶-I-甲酸叔 丁酷
[0519] 向叔丁基-4-羟基-1-哌啶甲酸醋（137mg，681 μπιο?)的无水THF(5mL)溶液中 加入NaH (60 %分散在矿物油中，30mg，743 μ mol)，并且将反应在室温搅拌15分钟。加入 N-环丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺（200mg，619 μ mol)，并且将反应在90 °C 加热4小时。将反应冷却至室温，加入水并且用EtOAc萃取，用盐水洗绦，用Na2SO4干燥， 然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50%Et0A C，在环己烷中），得到4-{4-[环丁 基-(3-氟-苯基）-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（330mg)。LCMS (m/z，方法 A)ES+527[M+23] +。
[0520] 步骤4 : (N-环丁基-N- (3-氟-苯基）-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯磺 酰胺）
[0521] 向4_{4_[环丁基- (3-氟-苯基）_氨磺酰基]-苯氧基}_哌啶-1-甲酸叔丁 酯（330mg，655 μ mol)的DCM (9mL)溶液中加入TFA (ImL)，然后将反应在室温搅拌30分钟。 浓缩反应，然后通过SCX纯化，用在MeOH中的2M MV冼脱，得到N-环丁基-N- (3-氟-苯 基）-4-(哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（195mg，483 μπιο?)。向N-环丁基-N-(3-氟-苯 基）-4-(哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺的DCM (IOmL)溶液中加入DIPEA (168 μ L，965 μ mol) 和甲磺酰氯（41 μ L，531 μ mol)，并且将反应在室温搅拌30分钟。加入水，然后用DCM萃取， 经分相器过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），随后通过制 备型反相 HPLC 纯化，得到标题化合物（169mg)。1H NMR δ (DMSO) :7. 46 (2H，d，J = 8. 8Hz)， 7· 38-7. 39 (1H，m)，7· 16-7. 17 (3H，m)，6· 77-6. 78 (2H，m)，4· 69-4. 71 (1H，m)，4· 20-4. 22 (1H， m)，3· 33-3. 38 (4Η，m)，3· 13 (2Η，ddd，J = 12. 1，8· 09, 3· 4Ηζ)，2· 91 (3Η，s)，2· 03-2. 06 (4Η，m )，1.77-1.81(纽，111)，1.53-1.56(2!1，111)。^1^(111/2，方法8#5+482.9[]\1+1] +。
[0522] 实施例5 :Ν- (4-氟苯基）-N-异丁基-6- ((1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）氣基） 吡啶-3-磺酰胺
[0523]
[0524] 步骤I : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0525] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH中，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0526] 步骤2 :6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0527] 向（4-氟-苯基）-异丁基-胺（250mg，I. 5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吡啶 (242 μ L，3. Ommol)，随后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯（379mg，I. 8mmol)，并且将反应在室温 搅拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶 柱色谱法纯化（0 _20% EtOAc，在环己烧中），得到氣-吡啶_3_横酸（4_氣-苯基）-异丁 基-酰胺（411mg，80%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+343[M+1] +。
[0528] 步骤3 : (6- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异 丁基-酰胺）
[0529] 在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇（86mg，482 μ mol)的无水THF (5mL)溶液中 加入NaH (60 %分散在矿物油中，21mg，526 μ mol)，将反应在室温搅拌15分钟。加入氯-吡 啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，439 μ mol)，并且将反应在室温搅拌45 分钟，然后在80°C加热2小时。加入水和饱和的NaHCO3，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤， 用Na 2SO4干燥，然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-25% EtOAc，在环己烷中），得到标 题化合物（137mg)。1H NMR(400MHz, DMS0) : δ 8. 30 (dd, J = 2. 6, 0· 67Hz, 1H)，7. 75 (dd, J = 8· 8, 2. 60Hz，1H)，7· 19-7. 20 (m，4H)，6· 97 (dd，J = 8· 8, 0· 7Hz，1H)，5· 23-5. 25 (m，1H)，3· 39 (d，J = 8· 8Hz，4Η)，3· 13 (ddd，J = 12. 2, 8· 56, 3· 46Hz，2Η)，2· 91 (s，3Η)，2· 04-2. 09 (m，2Η)， 1. 78-1. 80(m，2Η)，I. 44(dd，J = 13. 6, 6· 9Hz，1Η)，0· 85(d，J = 6· 6Hz，6Η)。LCMS(m/z，方法 B)ES+485. 9[Μ+1] + 〇
[0530] 实施例6 :N- (4-氟苯基）-N-异丁基-5- ((I-(甲基磺酷基）哌啶-4-基）氨基） 吡啶-2-磺酰胺
[0531]
[0532] 步骤1 : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0533] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0534] 步骤2 :5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0535] 向5-溴-吡啶-2-磺酰氯（330mg，I. 29mmol)的DCM(IOmL)溶液中加入吡啶 (208 4 1^，2.57_〇1)，随后加入（4-氟-苯基）-异丁基-胺（21511^，1.29_〇1)的0〇厘(101^) 溶液，并且将反应在室温搅拌16小时。加入水和饱和的NaHCO 3水溶液，然后用DCM萃 取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-20 % EtOAc，在环己烷中），得到 5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（414mg，78 % )。LCMS (m/z，方法A) ES+387/389[M+l] +。
[0536] 步骤3 :5- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁 基-酰胺
[0537] 将5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，388 μ mol)、4_氨 基-1-甲横醜基哌啶（82. 8mg，465 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (36mg，39 μ mol)、XantPhos (22mg， 39μηιο1)和叔丁醇钠（82mg，853 ymol)在甲苯（4mL)中的混合物用氮气脱气，然后在 125 °C微波反应器中加热30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用盐 水洗涤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-75 % EtOAc，在环己烷中），得到标题化合物 (103mg)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 10 (d，1H)，7. 36 (d，1H)，7. 15 (d，4H)，6. 96 (dd，IH )，6. 81 (d，1H)，3. 50-3. 52 (m，5H)，2. 89 (s，5H)，I. 99 (s，2H)，I. 43-1. 47 (m，3H)，0· 83 (d，6H)。 LCMS(m/z，方法 A)ES+484. 9[M+1] +。
[0538] 实施例7 :N_ (4-氟苯基）-N-异丁基-6- ((I-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）氨基） 吡啶-3-磺酰胺
[0539]
[0540] 步骤1 : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0541] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0542] 步骤2 :6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0543] 向（4-氟-苯基）-异丁基-胺（250mg，I. 5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吡啶 (242 yL，3. Ommol)，随后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯（379mg，I. 8mmol)，并且将反应在室温搅 拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通 过硅胶柱色谱法纯化（0-20% EtOAc，在环己烷中），得到6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯 基）_ 异丁基-酰胺（411mg，67%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+343[M+1] +。
[0544] 步骤3 :4- {5-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -吡啶-2-基氨基丨-哌啶-1-甲 酸叔丁酷
[0545] 向6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，439 μ mol)和4-氨 基-1-boc 哌啶（114mg，570 ymol)的乙腈（3mL)溶液中加入 DIPEA(115yL，658 ymol)，并 且将反应在160°C微波反应器中加热2. 5小时。加入EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液，萃取， 用盐水洗涤，用Na2SO 4干燥，然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷 中），得到4- {5- [ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸 叔丁酯（69mg，31%)。LCMS(m/z，方法 A)ES-506[M-ir。
[0546] 步骤4 : (6- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异 丁基-酰胺）
[0547] 向4- {5- [ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲 酸叔丁酯（66mg，130 μπιο?)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)，并且将反应在室温搅拌30 分钟。浓缩反应并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2M MV冼脱，得到6-(哌啶-4-基氨 基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（41mg，101 μ mol)。向6-(哌啶-4-基 氨基吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（41mg，101 μπιο?)的DCM(5mL)溶 液中加入DIPEA(35yL，202 ymol)，随后加入甲磺酰氯（lmL，78yL，lmmol在IOmL DCM中 的溶液），并且将反应在室温搅拌30分钟。加入水和饱和的NaHCO3，萃取，经分相器过滤， 浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），得到标题化合物（49mg)。 1H NMR (400MHz，DMS0) : δ 8.03 (d，J = 2.52Hz，1H)，7.54 (d，J = 7.47Hz，1H)，7.35 (dd，J =8. 95, 2.54Hz，1H) ,7.17 (t，J = 8.01Hz，4H) ,6.51 (d，J = 8.98Hz，1H) ,3.91 (br s，lH)，3.51(d，J = 11.88Hz，2H) ,3.25 (d，J = 7.31Hz，2H) ,2.86 (m，5H)，1.97 (d，J =12. 65Hz, 2H), I. 44-1. 49(m, 2H), 0· 82(d, J = 6. 63Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B) ES+485. 0[M+1] + 〇
[0548] 实施例8 :N-(4_氯苄基）-4-(((+/-)反式-3-羟基-1-(甲基磺酰基）哌 啶-4-基）氣基）-N-异丁基苯磺酰胺
[0549]
[0550] 步骤I :N-异丁基-4-甲氣基-苯磺酰胺
[0551] 向4-甲氧基苯磺酰氯（lg，4. 8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入P比啶（I. 17mL， 14. 5mmol)，随后加入异丁胺（961yL，9. 7mmol)，并且将反应在室温搅拌16小时。加入IM HCl水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（100% DCM)，得 到 N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（1.03g，88% )。LCMS(m/z，方法 A)ES_242[M-ir。
[0552] 步骤2 :N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氣基-苯磺酰胺
[0553] 在0°C向N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g，4. 2mmol)的无水二甲基乙酰 胺（20mL)溶液中加入NaH(60%分散在矿物油中，186mg，4.6mmol)直到没有气体冒出，然 后再搅拌10分钟。加入4-氯苄基溴（951mg，4. 6mmol)，并且将反应在90°C加热2小时。 将反应冷却至室温，加入水，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-50 % DCM，在环己烷中），得到N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g， 67% )。LCMS(m/z，方法 A))ES+368[M+1]+。
[0554] 步骤3 :N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异丁基-苯磺酰胺
[0555] 向N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g，2. 8mmol)的 DCM(25mL)溶液中加入四丁基碘化铵（I. 14g，3. lmmol)，并且将反应冷却至-78°C。历经2 分钟向溶液中加入三氯化硼（4. 2mL，4. 2mmol，IM的DCM溶液），再搅拌5分钟。将反应温至 〇°C，再搅拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后 通过硅胶柱色 谱法纯化（0-30 % EtOAc，在环己烷中），得到N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异 丁基-苯磺酰胺（629mg，64%)。LCMS(m/z，方法 A)ES-352[M-ir。
[0556] 步骤4 : (+/_)反式-4- {4-「(4-氯-苄基）-异丁基-氨磺酰基I -苯氣基丨-3-羟 基-哌口定-1-甲酸叔.丁酯
[0557] 向7-氧杂-3-氮杂-二环[4. 1. 0]庚烧-3-甲酸叔丁醋（354mg，I. 8mmol)的 EtOH (5mL)溶液中加入 K2CO3 (246mg，I. 8mmol)和 N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异丁基-苯 磺酰胺（629mg，l. 78mmol)的Et0H(5mL)溶液，并且将反应在95°C加热16小时。将反应冷却 至室温并且浓缩。加入水和EtOAc，萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4干燥，然后浓缩并且通过硅 胶柱色谱法纯化（0-100 % EtOAc，在环己烷中），得到（+/-)反式-4-{4-[ (4-氯-苄基）-异 丁基-氨磺酰基]-苯氧基}-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（259mg，26 % )。LCMS (m/z，方 法 A)ES+553[M+1]+。
[0558] 步骤5 :N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-哌啶-4-基氣基）-N-异丁 基-苯磺酰胺
[0559] 向（+/_)反式-4-{4-[(4_氯-苄基）_异丁基-氨磺酰基]-苯氧基}_3_羟 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（222mg，402 ymol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)，并且将 反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2M NH3洗脱，得 到N-(4-氯-苄基）-4-((+/-)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基）-N-异丁基-苯磺酰胺 (202mg，447 μπιο?)。LCMS(m/z，方法 A)ES+453[M+1] +。
[0560] 步骤6 :N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4- ((+/_)反式-3-三异丙基硅烷基氣基-哌 啶-4-基氣基）-苯磺酰胺
[0561] 向N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基）-N-异丁基-苯 磺酰胺（202mg，447 μπιο?)的DCM(IOmL)溶液中加入三乙胺（187 μ L，I. 34mmol)，随后加入 三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（132yL，492 ym〇l)，并且将反应在室温搅拌1小时。向 反应中加入Et3N(187 μ L，I. 34mmol)，随后加入三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（132 μ L， 492 μ mol)，并且将反应在室温再搅拌30分钟。加入水，并且混合物用DCM萃取，经分相 器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-10 % MeOH，在DCM中），得到N-(4-氯-苄 基）-N-异丁基-4- ((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺 (189mg，70% )。LCMS(m/z，方法 A)ES+609[M+1]+。
[0562] 步骤7 :N-(4-氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基 硅烷基氣基-哌啶-4-基氣基）-苯磺酰胺
[0563] 向N-(4_氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌 啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（185mg，304ymol)的DCM(5mL)溶液中加入DIPEA(106yL， 609 4111〇1)，随后加入甲磺酰氯（11^，2314 1^，3臟〇1的1〇111〇^1溶液），并且将反应在室温 搅拌1小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤并且浓缩，得到 N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4- ((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷基氧基-哌 啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（271mg，100%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+709[M+23] +。
[0564] 步骤8 : (N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣 基）-N-异丁基-苯磺酰胺）
[0565] 向N-(4-氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷 基氧基-哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（271mg)的THF(5mL)溶液中加入IM四丁基氟化铵 的THF溶液（609 μ L，609 μ mol)，并且将反应在室温搅拌3分钟。加入水，然后用EtOAc萃 取，用盐水洗涤，用Na2SO 4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（0-75% EtOAc，在环己烷 中）并且冷冻干燥，得到标题化合物（107mg)。1H NMR (400MHz，DMS0) : δ 7. 76 (d，2H)，7. 36 -7. 37 (m, 4H), 7. 20 (d, 2H), 5. 54 (d, 1H), 4. 41 (td, 1H), 4. 23 (s, 2H), 3. 70-3. 72 (m, 1H), 3. 52 (dd, 1H), 3. 42 (d, 1H), 3. 04-3. 08 (m, 1H), 2. 94 (s, 3H), 2. 90 (dd, 1H), 2. 83 (d, 2H), 2. 12-2. I 9(m，1H), 1.57-1.59(m，2H)，0.67(d，6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+531[M+1] +。
[0566] 实施例9 :4-(4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苄基）-苯 磺酰胺
[0568] 步骤1 :4_氟-N-异丁基-苯磺酰胺
[0569] 将异丁胺（6. 64mL，66. 8mmol)和吡啶（6. 24mL，77. Immol)的 DCM(IOOmL)溶液用 4_氟苯磺酰氯（10. 0g，51. 4mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗绦，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。用戊烷研 磨，得到4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺（10. 48g，88 % )，为淡黄色固体。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 88-7. 81 (m, 2H), 7. 63 (t, J = 6. 1Hz, 1H), 7. 47-7. 39 (m, 2H), 2. 54 (t, J = 6. 5Hz, 2H), I. 67-1. 55(m, 1H), 0· 80(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+232. 0[M+1] +。
[0570] 步骤2 :N_异丁基-4-哌嗪-I-基-苯磺酰胺
[0571] 将 4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 0g，4. 32mmol)、哌嘆（I. 86g，21. 60mmol)和水 (20mL)装入微波反应管并且在150°C微波反应器中加热1小时。通过过滤收集反应混合物 的固体，用水洗涤，并且干燥，得到N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺（I. 15g，90% )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 70 (d，J = 9. 0Hz，2H)，6. 90 (d，J = 9. 0Hz，2H)，4. 33 (t，J = 6. 5Hz， 1H)，3. 32-3. 25 (m，4H)，3. 05-2. 99 (m，4H)，2. 73 (t，J = 6. 6Hz，2H)，I. 78-1. 65 (m，1H)，0· 87 (d，J = 6. 7Hz，7H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+298. 2[M+1] +。
[0572] 步骤3 :4- (4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-苯磺酰胺
[0573] 将 N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺（I. 14g，3.83mmol)和 Et3N(795 yL， 5. 75mmol)的DCM(25mL)溶液用乙酰氯（340 yL，4. 79mmol)处理，并且在室温搅拌30分 钟。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（60-75% EtOAc，在DCM中），得到4-(4-乙酰 基-哌嗪-1-基）-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 23g，95%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMS0) δ 7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 27 (t, J = 6. 2Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 62-3. 54 ( m, 4H), 3. 38-3. 26 (m, 8H), 2. 49-2. 43 (m, 2H), 2. 04 (s, 3H), I. 65-1. 54 (m, 1H), 0. 80 (d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+340. 0[M+1] +。
[0574] 步骤4 : (4- (4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-N- (2-三氟甲基-苄基）-苯磺 酰胺）
[0575] 将4-(4-乙酰基-哌嘆-1-基）-N-异丁基-苯磺酰胺（100mg，0. 295mmol)的 0麻(211^)溶液用似!1(60%分散在矿物油中，1811^，0.443臟〇1)处理，并且在室温搅拌30分 钟。加入2-(三氟甲基）苄基溴（141mg，0. 590mmol)，并且混合物在90°C加热1小时。冷却 的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法 纯化（0-100% EtOAc，在 DCM 中），得到标题化合物（110mg，75% )。1H NMR(400MHz, DMS0) 5 7. 81 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 69-7. 71 (m, 4H), 7. 50(t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H), 3. 59 (d, J = 5. 26Hz, 4H), 3. 38 (dd, J = 26. 2, 5. 0Hz, 4H), 2. 86 (d, J =7. 2Hz, 2H), 2. 05 (s, 3H)，I. 36 (t, J = 6. 7Hz, 1H)，0· 70 (d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS (m/z 方 法 B)ES+498. 1[M+1]+。
[0576] 实施例10 :N_(4-氟苄基）-N-异丁基-5-((1-(甲磺酰基）哌啶-4-基）氣基） 吡啶-2-磺酰胺
[0577]
[0578] 步骤I :4-(6-氯-吡啶-3-基氣基）-哌啶-1-甲酸叔丁酷
[0579] 在 0 °C 将 2-氯-5-羟基吡啶（5. 00g，38. 60mmol)、l-Boc-4-羟基哌啶（9. 32g， 46.31mmol)和三苯基膦（15. 19g，57.90mmol)的THF(200mL)溶液用滴加二异丙基偶氮二 甲酸酯（11. 14mL，57. 90mmol)处理。混合物在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释，用水和盐 水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（25-40% EtOAc，在汽油中 (40-60°〇)，得到4-(6-氯-吡啶-3-基氧基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯（5.7(^，47%)，为淡 黄色残留物。屮匪1?(300皿取，〇)(：1 3)6 8.06((1，了 = 2.8泡，1!1)，7.23-7.16(111，2!1)，4.51-4· 41 (m，1H)，3. 75-3. 64 (m，2H)，3. 40-3. 29 (m，2H)，1. 99-1. 86 (m，2H)，1. 83-1. 67 (m，2H)，1. 47 ( s，9H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+311. 1[M+1] +。
[0580] 步骤2 :2_氯_5_ (哌口定_4_基氧基）_ P比口定
[0581] 将4-(6-氯-R比啶-3-基氧基）-哌啶-I-甲酸叔丁醋（5. 68g，18. 16mmol)的 DCM(2mL)溶液用TFA(25mL)处理并且在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，溶于IN HCl 水溶液，并且用EtOAc洗涤。水相用氢氧化铵碱化，并且萃取至EtOAc。合并的萃取物经 Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到2-氯-5-(哌啶-4-基氧基）-吡啶（4. 58g)，为黄色固体。 1H NMR (300MHz, DMS0) δ 8. 54 (br s, 1H), 8. 18 (d, J = 3. 1Hz, 1H), 7. 60-7. 53 (m, 1H), 7. 45 (d ,J = 8. 8Hz, 1H), 4. 76-4. 65 (m, 1H), 3. 30-3. 19 (m, 2H), 3. 11-3. 00 (m, 2H), 2. 15-2. 03 (m, 2H ),I. 89-1. 74(m, 2H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+213. 1[M+1] +。
[0582] 步骤3 :2-氯-5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶
[0583] 将 2-氯-5-(哌啶-4-基氧基）-吡啶（4. 55g，21. 39_〇1)和 Et3N(5. 92mL， 42. 8mmol)的DCM(50mL)溶液用甲磺酰氯（2. 48mL，32. 09mmol)处理，并且在室温搅拌2小 时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经似2304干 燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-70 % EtOAc，在环己烷中）得到2-氯-5-(1-甲 磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（3. 19g，51 % )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 07(d，J = 2. 9Hz, 1H), 7. 28-7. 16 (m, 2H), 4. 58-4. 49 (m, 1H), 3. 44-3. 28 (m, 4H), 2. 83 (s, 3H), 2. 13-1. 9 2(m, 4H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+290. 9[M+1] +。
[0584] 步骤4 :2-苄基硫烷基-5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶
[0585] 在0°C将NaH(60%分散在矿物油中，413mg，10.32mmol)的干燥DMF(12mL)混悬 液用滴加苄基硫醇（I. 21mL，10. 32_〇1)处理。加入后将混合物在室温搅拌15分钟。加 入2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（I. 〇〇g，3. 44mmol)，并且混合物在 室温搅拌18小时，在80°C再加热8小时并且冷却过夜。混合物用EtOAc稀释，用水和盐 水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（30-50% EtOAc，在环己烷 中），得到2-苄基硫烷基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（659mg，51% )。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 20 (br s，1H)，7. 40-7. 34 (m，2H)，7. 32-7. 18 (s，4H)，7. 14-7. 05 (m, 2H), 4. 52-4. 43 (m, 1H), 4. 39 (s, 2H), 3. 36 (t, J = 5. 6Hz, 4H), 2. 82 (s, 3H), 2. 08-1. 91 (m, 4H )。LCMS(m/z，方法 A)ES+379. 1[M+1] +。
[0586] 步骤5 :5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-2-磺酰氯
[0587] 在0°C将2-苄基硫烷基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）_吡啶（650mg， 1.72mmol)的乙酸（8mL)和水（4mL)混悬液用N-氯瑭泊酰亚胺（917mg，6. 87mmol)处理， 并且在室温搅拌4小时。真空浓缩混合物，并且水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用饱 和的NaHCO 3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯 化（0-100% EtOAc，在环己烷中），得到5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-2-磺 酰氯（269mg，44 % )。1H NMR(300MHz，CDC13) S8.43(d，J = 2.8Hz，lH)，8.08(d，J = 8. 8Hz, 1H), 7. 38 (dd, J = 8. 8, 2. 9Hz, 1H), 4. 79-4. 71 (m, 1H), 3. 50-3. 33 (m, 4H), 2. 85 (s, 3H )，2. 21-1. 99(m, 4H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+355. 1[M+1] +。
[0588] 步骤6 : (5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-2-磺酸（4-氟-苄基）-异 丁基-酰胺）
[0589] 将（4-氟苄基）-异 丁基胺（53mg，0. 295mmol)和吡啶（34 μ L，0. 423mmol)的 DCM(3mL)溶液用5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-2-磺酰氯（75mg，0. 211mmol) 处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用DCM稀释，用IM柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO3 水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己烷中）并且通过硅胶柱色谱法再次纯化（0-10 % EtOAc，在DCM中），得到 标题化合物（39mg，37% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 8.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 66 (dd, J = 8. 8, 2. 9Hz, 1H), 7. 38-7. 32 (m, 2H), 7. 17-7. 09 (m, 2H), 4. 84-4. 7 6 (m, 1H), 4. 39 (s, 2H), 3. 43-3. 34 (m, 2H), 3. 18-3. 10 (m, 2H), 3. 00 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 2. 92 (s，3H)，2. ll-2.01(m，2H), 1.84-1.73(m，2H)，1.63-1.52(m，lH)，0.68(d, J = 6.6Hz，6H)。 LCMS(m/z，方法 B)ES+499. 9[M+1] +。
[0590] 实施例11 :1-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-「异丁基-(2-三氟甲基-苯基）_氨 磺酰基1-苯基丨-酰胺
[0591]
[0592] 步骤I :4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0593] 将 2-(三氟甲基）苯胺（I. 51g，9. 37mmol)和吡啶（I. 08mL，13. 38mmol)的 DCM(30mL)溶液用4-硝基苯磺酰氯（I. 48g，6. 69mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合 物用DCM稀释，用IM HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na #04干燥并且 真空浓缩。用戊烷研磨，得到4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 91g，82% )。 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 31-8. 23 (m，2H)，7. 95-7. 85 (m，3H)，7. 64-7. 50 (m，2H)，7. 31 (t，J = 7.7Hz，lH)，6.89(br s，lH)。LCMS(m/z，方法 A)ES+347.1[M+1]+。
[0594] 步骤2 :N_异丁基-4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0595] 将4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 90g，5. 49mmol)、1-溴-2-甲基 丙烷（I. 19mL，10. 97mmol)和1(20)3(1· 51g，10. 97mmol)的DMF(20mL)混合物在 100°C加热 18 小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶 柱色谱法纯化（0-30 % EtOAc，在环己烷中），得到N-异丁基-4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯 基）-苯磺酰胺（I. 69g，77 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 34 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，7. 88 (d，J =8. 8Hz，2H)，7· 78-7. 70 (m，1H)，7· 61-7. 47 (m，2H)，7· 23-7. 16 (m，1H)，3· 48-3. 31 (m，2H)，I ? 76-1.60〇11，1!1)，0.88((1(1，1=10.1，6.6泡，6!1)。^1^(111/2，方法4"5+没有观察到质量离 子。
[0596] 步骤3 :4-氨基-N-异丁基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0597] 将^异丁基-4-硝基4-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（1.688,4.19臟〇1)的 EtOHaMS级，50mL)和水（15mL)的部分溶液用铁粉（~325目，936mg，16.76mmol)和氯 化按（896mg，16. 76mmol)处理，并且在回流下加热1小时。冷却的混合物经娃藻土过滤， 用EtOH洗涤滤饼，并且真空浓缩滤液至小体积。获得的残留物用水稀释并且用DCM萃取。 合并的萃取物经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-75% EtOAc，在环 己烷中），得到4-氨基-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 53g，98% )。 屮匪1?(3001取，〇)(：13)3 7.72((1(1，了 = 7.5,2.1泡，1!1)，7.54-7.39(111，4!1)，7.14((1，了 = 7· 7Hz, 1H), 6. 70-6. 63 (m, 2H), 3. 35 (dd, J = 13. 5, 8. 3Hz, 1H), 3. 15 (dd, J = 13. 5, 5. 3Hz, IH )，I. 71-1. 55(m，1H)，0· 88(d，J = 6. 5Hz，3H)，0· 77(d，J = 6. 7Hz，3H)。LCMS(m/z，方法 A) ES+373. 1[M+1] +。
[0598] 步骤4 : (I-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-「异丁基-(2-三氟甲基-苯基）_氨磺 酰基1-苯基丨-酰胺）
[0599] 将4-氨基-N-异丁基-N_(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（100mg，0. 268mmol)、 I-(甲磺酰基）-4-哌啶羰基氯（108mg，0. 48mmol)和 DIPEA (138 μ L，0. 804mmol)的 DCM (8mL)溶液在室温搅拌3小时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶 液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在 环己烷中）并且用Et2O/戊烷研磨，得到标题化合物（98mg，65% )。1H NMR(400MHz，DMSO δ 1 0. 42 (s, 1H), 7. 85 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 82 (dd, J = 7. 7, I. 9Hz, 1H), 7. 62-7. 63 (m, 1H), 7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 99 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 3. 63 (d, J=IL 8Hz, 2H), 3. 38-3. 39 (m, 1H), 3. 11 (dd, J = 13. 4, 4. 7Hz, 1H), 2. 90 (s, 3H), 2. 76-2. 78 (m, 2H), I. 95 (d, J = 13. 5Hz, 2H), I. 63 -I. 68 (m, 2H), I. 44-1. 48 (m, 1H), I. 09 (t, J = 7. 0Hz, 1H), 0. 88 (d, J = 6. 5Hz, 3H), 0. 71 (d, J =6. 7Hz, 3H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+562. 0[M+1]+。
[0600] 实施例12 :4-「（4_氟-苯基）_异丁基-氨磺酰基l-N-Q-甲磺酰基-哌 啶-4-基）-苯甲酰胺
[0601]
[0602] 步骤I :4- (4-氟-苯基氨磺酰基）-苯甲酸甲酯
[0603] 将 4-氟苯胺（484yL，5. Ilmmol)和吡啶（688 yL，8.52mmol)的 DCM(20mL)溶液 用4-(氯磺酰基）苯甲酸甲酯（1.00g，4.26mm〇l)处理，并且在室温搅拌3小时。混合物 用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na #04干燥并且 真空浓缩。用戊烷研磨，得到4-(4-氟-苯基氨磺酰基）-苯甲酸甲酯（1.02g，77%)。 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 10 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 78 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 07-6. 99 (m，2H)，6 ? 98-6. 88(m，2H)，6. 75(br s，1H)，3. 94(s，3H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+310. 0[M+1] +。
[0604] 步骤2 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -苯甲酸甲酯
[0605] 将4-(4-氟-苯基氨磺酰基）_苯甲酸甲醋（I. 00g，3. 23mmol)、1_溴-2-甲基丙 烷（527 以1^4.85111111〇1)和1(20)3(89111^， 6.46111111〇1)在01^(1〇11^)中的混合物在9〇°〇加热18 小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在环己烷中），得到4-[ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰 基]-苯甲酸甲酯（1.69g，77% ) NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 12 (d，J = 8.3Hz，2H)，7.63 (d，J =8. 3Hz, 2H), 6. 99 (d, J = 6. 5Hz, 4H), 3. 96 (s, 3H), 3. 31 (d, J = 7. 3Hz, 2H), I. 58-1. 56 (m, 1H), 0· 92(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+366. 1[M+1] +。
[0606] 步骤3 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -苯甲酸
[0607] 将4-[(4_氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸甲酯（1.05g，2.87mm〇l)的 Me0H(40mL)溶液用IM NaOH水溶液（8. 6mL，8. 60mmol)处理，并且在室温搅拌2. 5小时。真 空除去MeOH，水相用水稀释，用EtOAc洗涤并且用IN HCl水溶液酸化至pH 1-2。酸性水溶 液用EtOAc萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到4-[ (4-氟-苯基）-异丁 基-氨磺酰基]-苯甲酸（914π^，91%):Η NMR(300MHz，DMS0) δ 13.48(br s, 1H)，8. 10(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 65 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 25-7. 05 (m, 4H), 3. 35 (d, J = 7. 3Hz, 2H), I. 51-1. 33(m, 1H), 0· 85(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+352. 0[M+1] +。
[0608] 步骤4 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I-N- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基）-苯 甲酰胺
[0609] 将4_[(4_氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸（100mg，0. 285mmol)、4_氨 基-1-甲磺酰基哌啶（66mg，0.370mmol)和 DIPEA(146yL，0.855mmol)的 DMF(2mL)溶液 用HATU(162mg，0. 428mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。通过硅 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在DCM中）并且用Et2O研磨，得到标题化合物（124mg， 85% ) 〇 1H NMR(400MHz, DMS0) δ 8. 60 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 8. 00 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 63 (d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 20 (t, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 11 (dd, J = 8. 8, 5. 0Hz, 2H), 3. 93-3. 95 (m, 1H), 3. 58 (d, J = 11. 8Hz, 2H), 2. 88(s, 5H), 1.93(s, 1H), 1.90(s, 2H), I. 58-1. 61 (m, 2H), 1.42-1.4 4(m, lH)，0.85(d, J = 6.6Hz,6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+511.8[M+1] +。
[0610] 实施例13 :N_异丁基-4-(I-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N-(2-三氟甲基-苄 基）-苯磺酰胺
[0611]
[0612] 步骤I :4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺
[0613] 将异丁胺（I. 10mL，11. 14mmol)和吡啶（600 μ L，7. 42mmol)的 DCM(60mL)溶液 用4-(溴甲基）苯磺酰氯（2.00g，7.42mmol)处理，并且在室温搅拌1.5小时。混合物用 DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真 空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），得到4-溴甲基-N-异丁 基-苯磺酰胺（I. 08g，48 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, J = 8. 1Hz, 2H)，7. 53 (d，J =8. 1Hz, 2H), 4. 50 (s, 2H), 4. 43 (t, J = 6. 4Hz, 1H), 2. 78 (t, J = 6. 6Hz, 2H), I. 81-1. 65 (m, 1H), 0· 88(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+308. 0[M+Na] +。
[0614] 步骤2 :4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷4溴化物
[0615] 将4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 08g，3. 53mmol)和三苯基膦（I. 39g， 5. 29mmol)在甲苯（20mL)中的混合物在回流下加热18小时。从冷却的混合物中回收沉淀 物，用甲苯洗涤并且风干，得到4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷每脅溴化物（I. 88g，94% )。1H NMR (300MHz, DMS0) δ 7. 96-7. 88 (m, 2H), 7. 79-7. 56 (m, 15H), 7. 20-7. 13 (m, 2H), 5. 29 (d, J = 16. 1Hz, 2H)，2· 53-2. 46 (m, 2H)，I. 64-1. 48 (m, 1H)，0· 77 (d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS (m/z，方法 A)ES+488. 1[M+Na] +。
[0616] 步骤3 :N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-苯磺酰胺
[0617] 将4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷榻·溴化物（1.87g，3. 29mmol)的DMF(IOmL) 溶液用似!1(60%分散在矿物油中，3291^，8.22臟〇1)处理，并且在室温搅拌1小时。加入 1-(甲基磺酰基）哌啶-4-酮（758mg，4. 28mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时。混 合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法 纯化（0-100 % EtOAc，在环己烧中），得到N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲 基）-苯磺酰胺（392mg，31% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 81(d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 31(d，J =8. 2Hz, 2H), 6. 43 (s, 1H), 4. 40 (t, J = 6. 5Hz, 1H), 3. 37 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 3. 25 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 2. 82-2. 76 (m, 5H), 2. 60 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 2. 53 (t, J = 5. 7Hz, 2H), I. 80-1. 66 ( m, 1H), 0· 88(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+523. 1[M+Na] +。
[0618] 步骤4 : (N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N_(2-三氟甲基-苄 基）-苯磺酰胺）
[0619] 将N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）_苯磺酰胺（375mg， 0.97mmol)、2-(三氟甲基）苄基溴（289mg，1.22mmol)和 K2C03(201mg，1.46mmol)在 DMF(5mL)中的混合物在110°C加热6小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤， 经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己烷中），并且 浓缩 Et2O 的残留物，得到标题化合物（290mg，55% )。1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 70-7. 73 (m, 3H), 7. 49 (t, J = 8. 1Hz, 3H), 6. 51 (s, 1H), 4. 46 (s, 2H), 3. 22 (dt ,J = 30. 4, 5. 7Hz, 4H), 2. 96 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 89 (s, 3H), 2. 49-2. 50 (m, 4H), I. 39-1. 40 ( m, 1H), 0· 70(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+544. 9[M+1] +。
[0620] 实施例14 :4-(羟基（1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）甲基-N-异丁基-N-(2-(三 氟甲基）苄基）苯磺酰胺
[0621]
[0622] 将N-异丁基-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N- (2-三氟甲基-苄基）-苯 磺酰胺（1.05g，1.93mm〇l)的THF(5mL)溶液在氮气氛下用硼烷THF复合物（1.0M的THF 溶液，15. 4mL，15. 4mmol)处理，并且在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0°C，并且加 入95%乙醇（MS级）、2M NaOH水溶液（IOmL)和过氧化氢（50wt %，在水中，IOmL)猝灭反 应。将混合物搅拌1小时，用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。合并的萃取物 用盐水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己 烷中）并且通过制备型反相HPLC再纯化（梯度在水中的30-98%乙腈，含有0. 1 %甲酸）， 随后通过硅胶柱色谱法纯化（0-20% EtOAc，在DCM中），得到标题化合物（75mg，7% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 70-7. 69 (m, 3H), 7. 55 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 52-7. 47 (m, 1H), 5. 52 (d, J = 4. 5Hz, 1H), 4. 50-4. 43 (m, 3H), 3. 61-3. 49 (m, 2H), 2. 94 (m, 2H) ,2. 81 (s, 3H), 2. 64-2. 53 (m, 2H), I. 83-1. 75 (m, 1H), I. 67-1. 56 (m, 1H), I. 44-1. 20 (m, 4H), 0 ? 69(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+563. 0[M+1] +。
[0623] 下面表1显示了上述化合物，连同使用上述方法制备的另外的化合物，以及由下 面描述的分析方法测定的所选化合物的RORc IC5tl(微摩尔）数据。
[0624] 表 1
[0625]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632] L0633J
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641] 表1
[0642] 实施例15 :体外RORc配体结合分析
[0643] 该分析用于测定化合物在抑制RORc活性中的效力，通过测定Kiapp、IC 5tl或百分抑 制值进行。下面表2显示了该实施例中所用的耗材。
[0644] 表 2
[0645]
[0646]
[0647] 滤板制备
[0648] 分析当日，将IOOuL 0.05% CHAPS(在去离子H2O中）加入到GFB UnifiIter板的 所有孔中并且浸泡1小时。制备50mM HEPES(pH 7. 4)，150mM NaCl和5mM 1%(：12的洗涤缓 冲液来洗涤滤板。为了制备分析缓冲液，向洗涤缓冲液中加入BSA达到0. 01 %，并且加入 DTT 达到 ImM。
[0649] 化合物
[0650] 对于IC5tl模式，将IOmM化合物储备液用DMSO系列稀释在DMSO中，得到在DMSO中 的20 X所需的最终浓度（15uL化合物+30uL DMS0)。将20 X化合物储备液用分析缓冲液 在DMSO中稀释4倍，得到在25 % DMSO中的5 X最终试验浓度（IOuL化合物+30uL分析缓冲 液）。将溶液用设为50uL体积的吸管通过吸气混合数次。对于分析，将IOuL在25% DMSO 中的5 X化合物储备液加入到分析板中，一式两份。
[0651] 对于两点筛选，将IOmM化合物储备液稀释在DMSO中，得到200uM (20 X高试验浓 度），然后进一步稀释10倍，达到20uM(20X低试验浓度）。将20X储备液用分析缓冲液 稀释4倍（IOuL化合物+30uL分析缓冲液），达到5 X试验浓度（50uM和5uM)，并且将IOuL 加入到两个分析板中，一式两孔。每个浓度在2个板上试验，每套80个化合物使用4个分 析板（IuM 和 10uM，η = 2)。
[0652] 非特异件结合（NSB)样品，总结合（TB)样品和非#体（No R)样品
[0653] 用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇（IuM)如上面化合物一样制备在DMSO 中，然后稀释在分析缓冲液中，得到5uM的终浓度。对于在25 % DMS0/75 %分析缓冲液中的 25-羟基胆固醇，每孔IOuL用于NSB样品。对于总结合和非受体样品测定的孔，每孔包含 IOuL 25%DMS0/75%分析缓冲液。
[0654] 放射件配体（25-「aHl羟基阳固醇）制各
[0655] 将25-[3H]羟基胆固醇稀释在分析缓冲液中，得到15nM并且涡旋混合。在分析中 向所有孔中加入20uL，得到6nM终浓度。
[0656] #体制各
[0657] 发现RORc受体的最佳浓度为0. 6ug/mL。受体储备液稀释在分析缓冲液中，得到在 分析缓冲液中的I. 5ug/mL。向所有孔中加入20uL。对于非受体样品，用20uL分析缓冲液 代替受体溶液。
[0658] 样品加入到板中并目淵育
[0659] 分析板是96-孔聚丙烯V-型底板。将IOuL在25% DMS0/75%分析缓冲液中的 5X化合物加入到试验孔中。将IOuL 25% DMS0/75%分析缓冲液加入到总结合或非受体孔 中。将IOuL在25% DMS0/75%分析缓冲液中的5uM 25-羟基胆固醇加入到NSB孔中。将 在分析缓冲液中制备的20uL 15nM 25-[3H]羟基胆固醇加入到所有孔中。将20uL 1.5ug/ mL RORc受体加入到孔中（或40uL分析缓冲液加入到非受体孔中）。加入到孔后，将板在 25°C温育3小时。
[0660] 讨滤
[0661] 使用Packard Filtermate Harvester，将滤板洗绦4次，接着转移温育的样品。将 板干燥过滤完全（在50°C 2小时或室温过夜）。向所有孔中加入50uL Microscint 0,并且 在 Topcount protocol Inverted 上读数。
[0662] 终浓度
[0663] 终浓度如下：50mM HEPES 缓冲液（pH 7. 4) ;150mM NaCl ;lmM DTT ;5mM MgCl2; 0. 01% BSA ;5% DMSO ;0. 6ug/mL RORc 受体；6nM25-[3H]羟基胆固醇。对于 NSB 孔，还存在 IuM 25-羟基胆固醇。
[0664] 尽管本发明已经描述了其具体实施方案，本领域技术人员应当理解的是可以进行 多种改变，并且可以等价替换而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以进行很多修 饰，使得特定的情况、材料、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所 有这些修饰在所附的权利要求的范围内。
【主权项】
1.式Ia或Ib化合物：或其可药用盐， 其中： m是O或1 ; η是O或1 ; P是1或2 ; q是1至3 ; r是O至3 ; A 是：键；-CH2- ;= CH- ;_CH(OH)- ;_C (O)_ ;_C (O)-NH- ;_NH_ (O) C_ ;_NRa_ ;_0_ ;_S_ ; 或-SO2-; X1U和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是N，并 且其它的是CRb;或者X \ X2、X3和X 4各自是CRb; Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ; Z是0^或N ; R1、R2、R3和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次 或多次； R5是：C η烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；或羟基-C η 烷基，其中Cp6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次； R6各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取代的 或者被卤素取代一次或多次； R7是：氛；C ^烷基；羟基；或1?素； R8是：氛；C ^烷基；1?素；羟基；或氧代； 或者R7和R8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环； R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代； 1^是：氛；或C K烷基； Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取代 的或者被卤素取代一次或多次； Rti是：氢；卤素；或C K烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次； Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；1?素 ；C ^烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次； 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、N和 S的杂原子； Re是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；C ^烷基-幾基；C 3_6环烷基-幾 基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C H 烷基-横酰基；氨基幾基；N-Cp6;^基-氨基幾基；N, N-二-C i_6烷基-氨基幾基；氨基横酰 基；N-Cp6;^基-氨基磺酰基；或N, N-二-C K烷基-氨基磺酰基；其中C ^烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以是未取 代的或者被R9取代一次或多次； 或者RlP R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且 矿是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者当A 是=CH-时，Rf不存在。2. 权利要求1的化合物，其中m是0。3. 权利要求1或2的化合物，其中η是0。4. 权利要求1或2的化合物，其中η是1。5. 权利要求1至4任一项的化合物，其中ρ是2。6. 权利要求1至5任一项的化合物，其中q是2。7. 权利要求1至6任一项的化合物，其中r是0或1。8. 权利要求1至7任一项的化合物，其中A是键；-NR a-;或-0-。9. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是键。10. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是-NR a-。11. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是-0-。12. 权利要求1至11任一项的化合物，其中X 1、X2、X3和X 4各自是CRb。13. 权利要求1至12任一项的化合物，其中X 1U和X4之一是N，并且其它的是CRb。14. 权利要求1至13任一项的化合物，其中Y是-O- ;-CR eRd-;或-NRe-。15. 权利要求1至14任一项的化合物，其中Y是-CR f-。16. 权利要求1至14任一项的化合物，其中Y是-NRe-。17. 权利要求1至16任一项的化合物，其中Z是CRf。18. 权利要求1至17任一项的化合物，其中Z是N。19. 权利要求1至18任一项的化合物，其中R \ R2、R3和R 4是氢。20. 权利要求1至19任一项的化合物，其中R 5是C η烷基。21. 权利要求1至20任一项的化合物，其中R6是卤素或三氟甲基。22. 权利要求1至21任一项的化合物，其中R 7和R8是氢。23. 权利要求1至22任一项的化合物，其中R a是氢。24. 权利要求1至23任一项的化合物，其中Rb是氢。25. 权利要求1至24任一项的化合物，其中R ^是氢。26. 权利要求1至25任一项的化合物，其中R <1是：氨基羰基；N-C η烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；或(V6烷基-磺酰基氨基。27. 权利要求1至26任一项的化合物，其中Re是：C η烷基-羰基；C 3_6环烷基-羰基； C3_6环烷基-C η烷基-羰基；C η烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C η烷 基-横酰基；氨基幾基；N-Cp6;^基-氨基幾基；N, N-二-C i_6烷基-氨基幾基；氨基横酰基； N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基。28. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是：乙酰基；或甲磺酰基。29. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是乙酰基。30. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是甲磺酰基。31. 权利要求1至31任一项的化合物，其中Rf是氢。32. 权利要求1至32任一项的化合物，其中所述的化合物是式IIa : 其中：s是0至2 ; Riq各自独立地是：C ^烷基；卤素 ；C i_6烷氧基；或卤素 -C i_6烷基；并且 A、Y、Z、m、n、p、q、r、R1、R2、R3、R1、R 2、R4、R5、R6、R7和 R 8如权利要求 1 所描述的。33. 权利要求1至32任一项的化合物，其中s是0。34. 组合物，其包含： (a) 可药用载体，和 (b) 权利要求1至33任一项的化合物。35. 治疗关节炎的方法，所述的方法包括给需要的个体施用有效量的权利要求1至33 任一项的化合物。36. 权利要求1至33任一项的化合物，用作治疗活性物质。37. 权利要求1至33任一项的化合物在治疗或预防关节炎中的用途。38. 权利要求1至33任一项的化合物，用于治疗或预防关节炎。39. 权利要求1至33任一项的化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。40. 如上文描述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中m、n、p、q、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书所定义的。还公开了制备化合物以及使用化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。
【IPC分类】A61P29/00, C07D211/96, C07D211/46, A61P11/00, A61P37/00, A61P17/00, C07D295/26, C07D401/12, A61K31/445, C07D295/116, A61K31/496, C07D211/62, C07D295/185
【公开号】CN104903291
【申请号】CN201380064272
【发明人】范 奈尔 M·博迪, B·法贝尔, S·盖恩斯, J·基伦, O·勒内, S·沃德
【申请人】弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】CA2893638A1, EP2928866A1, US20140163024, WO2014090712A1
【专利说明】作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
[0001] 本发明涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体RORc(RORy)功能的化合物以及 此类化合物在治疗自身免疫疾病中的用途。
[0002] T辅助17细胞（Thl7)是分泌白介素（IL)-17的⑶4+T细胞，参与自身免疫疾 病的发病，所述的自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎 和脊椎关节炎。视黄酸相关的孤儿受体γ (R0RY或RORc)被认为是Thl7细胞分化所需 的转录因子。RORc是核激素受体亚家族的孤儿成员，所述的亚家族包括RORa (RORa)和 ROR β (RORb)。RORc作为单体通过结合至DNA控制基因转录。选择性调节RORc被认为是发 现和开发Thl7细胞相关自身免疫疾病的途径。
[0003] 因此，需要抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、易 激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎和脊椎关节炎。
[0004] 本发明提供了式Ia或Ib化合物：
[0005]
[0006] 或其可药用盐，
[0007] 其中：
[0008] m 是 0 或 1 ;
[0009] η 是 0 或 1 ;
[0010] ρ是 1 或2;
[0011] q是 1 至3;
[0012] r 是 0 至 3;
[0013] A 是：键；-CH2- ; = CH- ;-CH (OH) - ;-C (0) - ;-C (0)-NH- ;-NH-(0) C_ ;_NRa_ ;_S_ ;或 _S02_ ;
[0014] X1U和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是 N，并且另一个是CRb;或者X \ X2、X3和X 4各自是CRb;
[0015] Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ;
[0016] Z是0^或心
[0017] R1U和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
[0018] R5是：C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷氧基-C K烷基；或轻 基-Cp6烷基，其中C i_6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次；
[0019] R6各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；
[0020] R7是：氛；C K烷基；羟基；或卤素；
[0021] R8是：氛；C K烷基；素；羟基；或氧代；
[0022] 或者R7和R 8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
[0023] R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代；
[0024] Ra是：氢；或C 烷基；
[0025] Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0026] f是：氢；卤素；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0027] Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；素 ；C ^烷基-幾基；C 3_6 环烷基-羰基；C3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环 烷基-Cp6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_ 6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0028] 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、 N和S的杂原子；
[0029] Re是：氣；C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；其中C ^烷基可以 是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以 是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0030] 或者R6和R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且
[0031] ￥是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者 当A是=CH-时，矿不存在。
[0032] 本发明还提供了包含化合物的药物组合物、使用化合物的方法以及制备化合物的 方法。
[0033] 定义
[0034] 除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面 给出的定义。必须指出的是说明书和所附的权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"等 包括复数形式，除非上下文明确说明。
[0035] "烷基"表示单价线性或分支的饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个 碳原子。"低级烷基"表示具有1至6个碳原子的烷基，即C 1-C6烷基。烷基的实例包括但不 限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
[0036] "链烯基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分 支的单价烃基，含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
[0037] "炔基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分支 的单价烃基，含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。
[0038] "亚烷基"表示具有1至6个碳原子的线性饱和二价烃基，或具有3至6个碳原子 的分支的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2, 2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、 亚丁基、亚戊基等。
[0039] "烷氧基"和"烷基氧基"，其可以互换使用，表示式-0R，其中R是本文定义的烷基。 烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0040] "烷氧基烷基"表示式Ra-O-R1S其中Ra是烷基，并且R b是本文定义的亚烷基。烷 氧基烷基的实例包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲 氧基乙基）-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。
[0041] "烷氧基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的烷氧基。
[0042] "烷基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷基。
[0043] "烷氧基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷氧基。
[0044] "烷基羰基烷基"表示式-R-C (0)-R，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文 定义的烷基。
[0045] "烷氧基羰基烷基"表示式-R-C(O)-R,其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本 文定义的烷氧基。
[0046] "烷氧基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-R'其中R是本文定义的亚烷基，并且R' 是本文定义的烷氧基。
[0047] "羟基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0048] "烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-NHR'其中R是本文定义的亚烷基，并 且R'是本文定义的烷基。
[0049] "二烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C (O)-NR'R"，其中R是本文定义的亚烷基， 并且R'和R"是本文定义的烷基。
[0050] "烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NHR'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本 文定义的烷基。
[0051] "二烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NR'R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'和 R"是本文定义的烷基。
[0052] "烷基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的烷基。
[0053] "烷基磺酰基烷基"表示式-R' -S02-R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是 本文定义的烷基。
[0054] "烷基磺酰基烷氧基"表示式-0-R-S02-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是 本文定义的烷基。
[0055] "氨基"表示式-NRR'，其中R和R'各自独立地是氢或本文定义的烷基。因此，"氨 基"包括"烷基氨基（其中R和R'之一是烷基，并且另一个是氢）"和"二烷基氨基（其中 R和R'都是烷基）"。
[0056] "氨基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的氨基。
[0057] "烷氧基氨基"表示式-NR-0R'，其中R是氢或本文定义的烷基，并且R'是本文定 义的烷基。
[0058] "烷硫基"表示式-SR，其中R是本文定义的烷基。
[0059] "氨基烷基"表示式-R-R'，其中R'是本文定义的氨基，并且R是本文定义的亚烷 基。"氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的氨 基部分可以被一个或两个烷基取代，分别提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷 基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基 氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基 乙基等。
[0060] "氨基烷氧基"表示式-0R-R'，其R'是本文定义的氨基，并且R是本文定义的亚烷 基。
[0061] "烷基磺酰基酰氨基"表示式-NR' SO2-R,其中R是烷基，并且R'是氢或烷基。
[0062] "氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"表示式-R-O-C (O)-NR' R"，其中R是本 文定义的亚烷基，并且R'、R"各自独立地是氢或本文定义的烷基。
[0063] "炔基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的炔基。
[0064] "芳基"表示单价环状芳族烃，其是由单_、二-或三环芳族环组成。芳基可以任 选如本文定义的被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二 烯基、奧基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基sulfidyl、二苯基磺酰 基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基（benzodioxylyl)、苯并吡喃 基、苯并5翁嗪基、苯并T恶'嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚 甲基^氧基苯基、亚乙基^氧基苯基等，其可以任选如本文定乂的被取代。
[0065] "芳基烷基"和"芳烷基"，其可以互换使用，表示式-RaRb，其中1^是本文定义的亚 烷基，并且Rb是本文定义的芳基；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基）-2-甲 基戊基等是芳基烷基的实例。
[0066] "芳基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的芳基。
[0067] "芳基氧基"表示式-0-R，其中R是本文定义的芳基。
[0068] "芳烷基氧基"表示式-0-R-R"，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的芳基。
[0069] "羧基"或"羟基羰基"，其可以互换使用，表示式-C (0) -OH。
[0070] "氰基烷基"表示式-R' -R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是氰基或腈。
[0071] "环烷基"表示单价饱和碳环基团，由单-或二环组成。特别的环烷基是未取代的 或者被烷基取代。环烷基可以任选如本文定义的被取代。除非另外说明，否则环烷基可以 任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷 基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基等，包括部分不饱和的（环烯基）衍生物等。
[0072] "环烷基烷基"表示式-R' -R"，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是本文定义 的环烷基。
[0073] "环烷基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的环烷基。
[0074] "杂芳基"表示具有5至12个环原子、至少一个芳族环的单环或二环基团，并且包 含1、2或3个选自N、0或S的杂原子，剩余的环原子是C，应当理解的是杂芳基的连接点在 芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义的被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取 代的咪唑基、^恶唑基、异^恶唑基、噻唑基、异噻唑基、5恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基 (thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基（thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧 啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^恶唑基、 苯并5恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪 基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂革基、二氮杂革基、 吖啶基等，其各自可以任选如本文定义的被取代。
[0075] "杂芳基烷基"或"杂芳烷基"表示式-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R' 是本文定义的杂芳基。
[0076] "杂芳基磺酰基"表示式-SO2-R,其中R是本文定义的杂芳基。
[0077] "杂芳基氧基"表示式-0-R，其中R是本文定义的杂芳基。
[0078] "杂芳烷基氧基"表示式-0-R-R"，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的杂芳基。
[0079] 术语"卤代"、"卤素"和"卤化物"，其可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
[0080] "卤代烷基"表示本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。 示例性的卤代烷基包括-CH 2C1、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如-CF 3)等。
[0081] "卤代烷氧基"表不式_〇R，其中R是本文定义的卤代烷基。不例性的卤代烷氧基 是二氟甲氧基。
[0082] "杂环氨基"表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且剩余环原 子形成亚烷基。
[0083] "杂环基"表示单价饱和的基团，由1至3个环组成，掺入1、2或3或4个杂原子 (选自氮、氧或硫）。杂环基环可以任选如本文定义的被取代。杂环基的实例包括但不限于 任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂革基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢 吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以任选如本文定义的被取代。
[0084] "杂环基烷基"表示式-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义的 杂环基。
[0085] "杂环基氧基"表示式-0R，其中R是本文定义的杂环基。
[0086] "杂环基烷氧基"表示式-0R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定义 的杂环基。
[0087] "羟基烷氧基"表示式-0R，其中R是本文定义的羟基烷基。
[0088] "羟基烷基氨基"表示式-NR-R'，其中R是氢或本文定义的烷基，并且R'是本文定 义的羟基烷基。
[0089] "羟基烷基氨基烷基"表示式-R-NR' -R"，其中R是本文定义的亚烷基，R'是氢或 本文定义的烷基，并且R"是本文定义的羟基烷基。
[0090] "羟基羰基烷基"或"羧基烷基"表示式-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0091] "羟基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。
[0092] "羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"表示式-R-C (0) -0-R-OH，其 中每个R是亚烷基并且可以是相同的或不同的。
[0093] "羟基烷基"表示本文定义的烷基被一个或多个例如1、2或3个羟基取代，条件 是相同碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、 2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基）-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基 丁基、2, 3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2, 3-二羟基丁基、3, 4-二羟基丁基和 2-(羟基甲基）-3-羟基丙基。
[0094] "羟基环烷基"表示本文定义的环烷基，其中环烷基中1、2或3个氢原子被羟基取 代基代替。代表性实例包括但不限于2_、3_、或4-羟基环己基等。
[0095] "氧代"表示式=0(即双键氧）。因此，例如1-氧代-乙基是乙酰基。
[0096] "烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧基烷基"，其可以互换使用，表不本文定乂的烷基， 其被羟基取代至少一次和被烷氧基取代至少一次。因此，"烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧 基烷基"包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
[0097] "脲"或"脲基"表示式-NR' -C(0)-NR"R"'，其中R'、R"和R"'各自独立地是氢或 烷基。
[0098] "氨基甲酸酯（carbamate)"表示式-O-C(O)-NR' R"，其中R'和R"各自独立地是 氢或烷基。
[0099] "羧基"表示式-O-C (0) -OH。
[0100] "磺酰氨基"表示式-SO2-NIT R"，其中R'、R"和R"'各自独立地是氢或烷基。
[0101] 当与"芳基"、"苯基"、"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"一起使用时，"任选取代的" 表示此类基团可以是未取代的（即所有开放的化合价被氢原子占据）或被本文相关的具体 基团取代。
[0102] "离去基团"表示具有合成有机化学中常规含义的基团，即在取代反应条件下可被 替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰基氧基，例如 甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤 代膦酰基氧基，任选取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。
[0103] "调节剂"表示与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文定义的激动 剂、诘抗剂等。
[0104] "可选的"或"可选地"表示随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且 描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。
[0105] "疾病"和"疾病状态"表示任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
[0106] "惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"表示溶剂在所描述的相关联的反应条件下是惰性 的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙 醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二5恶烷、吡啶等。除非相反 说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
[0107] "可药用的"表示其在制备药物组合物中是有用的，其通常是安全的、无毒的且不 是生物学或其它不希望的，并且包括兽医和人药物使用可接受的。
[0108] 化合物的"可药用盐"表示本文定义的可药用的盐，并且其具有母体化合物所需的 药理学活性。
[0109] 应当理解的是所有涉及的可药用盐包括相同酸加成盐的本文定义的溶剂加成形 式（溶剂化物）或结晶形式（多晶型物）。
[0110] "保护基"表示选择性阻断多功能化合物中一个反应位点的基团，从而在合成化学 中与之相关的常规含义中化学反应可以在另外的未保护的反应位点上选择性进行。本发明 的某些方法依赖于保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语"氨基保护 基"和"氮保护基"在本文中可互换使用，并且表示用于在合成过程中保护氮原子免遭不希 望的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基（Bn)、 苄基氧基幾基（幾基苄基氧基，CBZ)、对甲氧基苄基氧基幾基、对硝基苄基氧基幾基、对丁 氧基羰基（BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去且能经得起后续反应的基团。
[0111] "溶剂化物"表示溶剂加成形式，其包括化学计量的或非化学计量的溶剂。一些化 合物在结晶固体状态时倾向结合固定摩尔比例的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂 是水，那么形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇，那么形成的溶剂化物是醇合物。水合物 是通过组合一个或多个分子的水与一种物质而形成，其中水保留其分子状态，如H 2O,这种 组合能形成一个或多个水合物。
[0112] "关节炎"表示引起机体关节损伤和与此类关节损伤相关的疼痛的疾病或病症。关 节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关 节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
[0113] "呼吸障碍"表示但不限于慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
[0114] "胃肠障碍"（"GI障碍"）表示但不限于肠易激综合征（IBS)、炎性肠病（IBD)、胆 绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻显性IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0115] "疼痛"包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙疼痛；经前疼痛；中枢疼 痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损 伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损伤；或肠易激综合征相关 的疼痛。
[0116] "个体"表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳类的任何成员，包括但不 限于人；非人灵长类动物例如黑猩猩和其它猿和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊 和猪；家畜动物例如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非 哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语"个体"不表示特别的年龄或性别。
[0117] "治疗有效量"表示当施用于个体用于治疗疾病状态时，足以有效治疗该疾病状态 的化合物的量。"治疗有效量"将取决于化合物、所治疗的疾病状态、严重程度或所治疗的疾 病、个体的年龄和相对健康、施用途径和形式、从事医学或兽医医生的判断以及其它因素而 不同。
[0118] 当涉及一个变量时，术语"上面定义的那些"和"本文定义的那些"参考并入变量 的广泛定义以及具体定义，如果有的话。
[0119] "治疗"疾病状态包括特别是抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发 展，和/或缓解疾病状态，即导致暂时或永久消退疾病状态或其临床症状。
[0120] 当涉及化学反应时，术语"处理"、"接触"和"反应"表示在适合的条件下加入或混 合两种或多种试剂，以制备所示的和/或所需的产物。应当理解的是制备所示的和/或所 需的产物的反应可能不必直接由最初添加的两种试剂的组合产生，即可能存在在混合物中 产生的一种或多种中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物的形成。
[0121] 命名和结构
[0122] 通常本申请中所用的命名和化学名是基于CambridgeSoft?的ChembioOffice ?。 本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子，除非另外说 明。当含氮杂芳基环在氮原子上出现开放化合价，在杂芳基环上出现变量例如R a、Rb或Re 时，这些变量可以是键合或连接至开放化合价的氮上。当结构中存在手性中心但对于手性 中心没有显示具有立体化学时，所述的结构包括手性中心相关的两种对映异构体。当本文 所示的结构可以存在多个互变异构体形式时，所述的结构包括所有这些互变异构体。本文 结构中表示的原子旨在包括这些原子的所有天然存在的同位素。因此，例如本文表示的氢 原子表示包括氘和氚，并且碳原子表示包括C 13和C 14同位素。本发明化合物的一个或多个 碳原子可以被一个或多个硅原子代替，并且考虑本发明化合物的一个或多个氧原子可以被 一个或多个硫或硒原子代替。
[0123] 本发_化合物
[0124] 本发明提供了式Ia或Ib化合物：
[0125]
[0126] 或其可药用盐，
[0127] 其中：
[0128] m是0或 1;
[0129] η是0或 1;
[0130] ρ是 1 或2;
[0131] q是 1 至3;
[0132] r 是 0 至 3;
[0133] A 是：键；-CH2- ; = CH- ;_CH (OH) - ;_C (0) - ;_C (0)-NH- ;-NH-(0) C_ ;_NRa_ ;_S_ ;或 _S02_ ;
[0134] X 1、X2、X3和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是 N，并且其它的是CRb;X 1、X2、X3和X 4各自是CRb;
[0135] Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ;
[0136] Z 是 0^或 N ;
[0137] R1U和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
[0138] R5是：C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷氧基-C K烷基；或轻 基-Cp6烷基，其中C K烷基、C 3_6环烷基和C 3_6环烷基-C K烷基可以被卤素取代一次或多 次；
[0139] R6各自独立地是：C K烷基；卤素；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；
[0140] R7是：氛；C K烷基；羟基；或卤素；
[0141] R8是：氛；(^_6烷基；素；羟基；或氧代；
[0142] 或者R7和R 8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
[0143] R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代；
[0144] 1^是：氢；或C ^烷基；
[0145] Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0146] f是：氢；卤素；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0147] Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；素；C ^烷基-幾基；C 3_6 环烷基-羰基；C3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环 烷基-Cp6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_ 6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未被取代的或者被R9取代一次或多次；
[0148] 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、 N和S的杂原子；
[0149] Re是：氣；C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；其中C ^烷基可以 是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以 是未取代的或者被R9取代一次或多次；
[0150] 或者Re和R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且
[0151] ￥是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者 当A是=CH-时，矿不存在。
[0152] 在某些实施方案中，本发明化合物是式la。
[0153] 在某些实施方案中，本发明化合物是式lb。
[0154] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是=CH-、-NRa_、-0-或-S-时，Z是CR f。
[0155] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是=CH-时，矿不存在。
[0156] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是0。
[0157] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是1。
[0158] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，η是0。
[0159] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，η是1。
[0160] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，ρ是1。
[0161] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，ρ是2。
[0162] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1或2。
[0163] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2或3。
[0164] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1。
[0165] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2。
[0166] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是3。
[0167] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0至2。
[0168] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0或1。
[0169] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0。
[0170] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是1.
[0171] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是2。
[0172] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是3。
[0173] 在式 Ia 或 Ib 的某些实施方案中，A 是键；-CH2- ;_C (0) - ;-NRa_ ;-S_ ; 或-SO2-〇
[0174] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键；-NRa- ;-S_ ;或-S02_。
[0175] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键；-NRa-;或-0-。
[0176] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是键。
[0177] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH2_。
[0178] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是=CH-。
[0179] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-C(O)_。
[0180] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH(OH)_。
[0181] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-NRa_。
[0182] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-0-。
[0183] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-S-。
[0184] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-S02_。
[0185] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-NH-(O)C-。
[0186] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X\X2、X3和X 4中一个或两个是N，并且其它的是 CRb〇
[0187] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4中三个是N，并且其它的是CRb。
[0188] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4各自是CRb。
[0189] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4之一是N，并且其它的是CRb。
[0190] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X 3和X 4中两个是N，并且其它的是CRb。
[0191] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1是N，并且X 2、X3和X 4是CRb。
[0192] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X4是N，并且X \ X2和X 3是CRb。
[0193] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X2是N，并且X 3和X 4是CRb。
[0194] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X3和X4是N，并且X 1和X 2是CRb。
[0195] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X2和X4是N，并且X 1和X 3是CRb。
[0196] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X4是N，并且X 2和X 3是CRb。
[0197] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-0- ;-CReRd-;或-NRe_。
[0198] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CReRd-;或-NR e_。
[0199] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-0-。
[0200] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-S-。
[0201] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-S02_。
[0202] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CReRd_。
[0203] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-NRe_。
[0204] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CRf。
[0205] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是N。
[0206] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CH。
[0207] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1、R2、R 3和R 4是氢。
[0208] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是氢。
[0209] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0210] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C η烷基。
[0211] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是氢。
[0212] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C 2_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0213] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C 2_6烷基。
[0214] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是氢。
[0215] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C 3_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0216] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C 3_6烷基。
[0217] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是氢。
[0218] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C 4_6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次。
[0219] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C 4_6烷基。
[0220] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是：C η烷基；C 3_6环烷基；或C 3_6环烷基-C η 烷基，其中Cp6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次。
[0221] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C η烷基。
[0222] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是卤素 -C η烷基。
[0223] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C 3_6环烷基。
[0224] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C 3_6环烷基-C ^烷基。
[0225] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C η烷氧基-C η烷基。
[0226] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是羟基-C η烷基。
[0227] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C η烷基浪素 -C η烷基浪 素；(^_6烷氧基；或氛基。
[0228] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C η烷基；卤素 -C η烷基；或 卤素。
[0229] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C η烷基。
[0230] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素。
[0231] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C η烷氧基。
[0232] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是氰基。
[0233] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素或三氟甲基。
[0234] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R 8是氢。
[0235] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢或C K烷基。
[0236] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢。
[0237] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是C η烷基。
[0238] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是羟基。
[0239] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是卤素。
[0240] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢或C K烷基。
[0241] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢。
[0242] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是C η烷基。
[0243] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是卤素。
[0244] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是羟基。
[0245] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氧代。
[0246] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6 或7元环。
[0247] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9各自独立地是：卤素；氨基；C η烷基-氨基； 二-Q-6烷基；-氨基；或氧代。
[0248] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是卤素。
[0249] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是羟基。
[0250] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷氧基。
[0251] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷基磺酰基。
[0252] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氨基。
[0253] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C η烷基-氨基。
[0254] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是二-C η烷基；-氨基。
[0255] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氰基。
[0256] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氧代。
[0257] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra是氢。
[0258] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，1^是C ^烷基。
[0259] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^P R d是氢。
[0260] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是：氢；C η烷基；卤素 -C η烷基； 或卤素。
[0261] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是：氢、卤素或卤素 -C η烷基。
[0262] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是氢。
[0263] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是卤素。
[0264] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是：氢適素 ；C η烷基；或卤素 -C η烷基。
[0265] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氢。
[0266] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是卤素。
[0267] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^ C η烷基。
[0268] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是卤素 -C η烷基。
[0269] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是：氢；C η烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C η 烷基；??素；(^_6烷基-幾基；C3_6环烷基-幾基；C 3_6环烷基-Cp6烷基-幾基；(^_6烷基-横醜 基；c 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C H烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；氰基；(^_6烷氧基；C ^烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K 烷基-氨基；羟基；或卤素-CV6烷基。
[0270] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是：氨基羰基；N-C η烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；或(V6烷基-磺酰基氨基。
[0271] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氢。
[0272] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基。
[0273] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基。
[0274] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基。
[0275] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是卤素。
[0276] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-羰基。
[0277] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-羰基。
[0278] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基-羰基。
[0279] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-磺酰基。
[0280] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-磺酰基。
[0281] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C 3_6环烷基-C η烷基-磺酰基。
[0282] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氨基羰基。
[0283] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基羰基。
[0284] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C η烷基-氨基羰基。
[0285] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氨基磺酰基。
[0286] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基磺酰基。
[0287] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C η烷基-氨基磺酰基。
[0288] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氰基。
[0289] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C ^烷氧基。
[0290] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是C η烷基-磺酰基氨基。
[0291] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是氨基。
[0292] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N-C η烷基-氨基。
[0293] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是N，N-二-C ^烷基-氨基。
[0294] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是卤素 -C η烷基。
[0295] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，#是羟基。
[0296] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc^P Rd与它们相连的原子一起形成4、5、6或7 元环，其任选包括选自〇、N和S的杂原子。
[0297] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是：C η烷基-羰基；C 3_6环烷基-羰基；C 3_6环 烷基_(^_6烷基-幾基；C ^烷基-横酰基；C 3_6环烷基-横酰基；C 3_6环烷基-C i_6烷基-横 酰基；氨基羰基；N-Cp6烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C H 烷基-氨基横酰基；或N, N-二-Cp6烷基-氨基横酰基。
[0298] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氢。
[0299] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基。
[0300] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基。
[0301] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基。
[0302] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基-羰基。
[0303] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-羰基。
[0304] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基-羰基。
[0305] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C η烷基-磺酰基。
[0306] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-磺酰基。
[0307] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C 3_6环烷基-C η烷基-磺酰基。
[0308] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基羰基。
[0309] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C η烷基-氨基羰基。
[0310] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N，N-二-C η烷基-氨基羰基。
[0311] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基磺酰基。
[0312] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C η烷基-氨基磺酰基。
[0313] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N，N-二-C η烷基-氨基磺酰基。
[0314] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re和R 7与它们相连的原子一起形成4、5、6或7 元环。
[0315] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢。
[0316] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿是C η烷基。
[0317] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢或C K烷基。
[0318] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿是羟基。
[0319] 在式Ia或Ib的某些实施方案中，矿不存在。
[0320] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IIa至IIg :
[0321]
[0323] 或其可药用盐，
[0324] 其中：
[0325] s 是 0 至 2 ;
[0326] Riq各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或卤素 -C K烷基；并且
[0327] A、Y、Z、m、n、p、q、r、R1、R2、R3、R1、R 2、R4、R5、R6、R7和 R8如本文所定义的。
[0328] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是0或1。
[0329] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是0。
[0330] 在式IIa至IIg的某些实施方案中，s是1。
[0331] 在式Ila、Ilb、IIc、IIcU lie、IIf和IIg的某些实施方案中，Rltl各自独立地是： CV6烷基；或卤素。
[0332] 在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，Rltl各自独立地是：甲 基；或氟。
[0333] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ila。
[0334] 在某些实施方案中，主题化合物是式IIb。
[0335] 在某些实施方案中，主题化合物是式lie。
[0336] 在某些实施方案中，主题化合物是式lid。
[0337] 在某些实施方案中，主题化合物是式lie。
[0338] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ilf。
[0339] 在某些实施方案中，主题化合物是式Ilg。
[0340] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式III :
[0341]
[0342] 或其可药用盐，
[0343] 其中 A、Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0344] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IV :
[0345]
[0346] 或其可药Am，
[0347] 其中丫一^^…^一~匕^^和尺川如本文所定义的。
[0348] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式V :
[0349]
[0350] 或其可药用盐，
[0351] 其中 A、Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0352] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VI :
[0353]
[0354] 或其可药用盐，
[0355] 其中 Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和 R 1(1 如本文所定义的。
[0356] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VII :
[0357]
[0358] 或其可药用盐，
[0359] 其中n、r、s、R5、R6、R7、R 8、俨和R e如本文所定义的。
[0360] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VIII :
[0361]
[0362] 或其可药用盐，
[0363] 其中 n、r、s、R5、R6、R7、R8、R ltl 和 Re如本文所定义的。
[0364] 在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IX:
[0365]
[0366] 或其可药用盐，
[0367] 其中 n、r、s、R5、R6、R7、R8、R ltl 和 Re如本文所定义的。
[0368] 本发明还提供了治疗由RORc受体介导的或与之相关的疾病或病症的方法，该方 法包括给需要的个体施用有效量的本发明化合物。
[0369] 疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
[0370] 疾病可以是哮喘或C0PD。
[0371] 本发明还提供了式（I)化合物，其用作治疗活性物质。
[03 72] 本发明还提供了式（I)化合物在治疗或预防关节炎中的用途。
[0373] 本发明还提供了式（I)化合物，其用于治疗或预防关节炎。
[0374] 本发明还提供了式（I)化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。
[0375] 下面试验实施例显示了本发明方法相关的代表性化合物。
[0376]
[0377] 本发明化合物可以通过下面所示和所描述的说明性合成反应流程图中描述的多 种方法制备。
[0378] 制备这些化合物所用的原料和试剂通常是从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.可获得的，或者通过本领域技术人员已知的方法制备，按照文献描述的方法，例如 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ;Wiley&Sons :New York, 1991，第 1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 第 1-5 卷和增刊；以及 Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第 1-40 卷。下 列合成反应流程图仅是一些方法的说明，通过这些方法可以合成本发明化合物，并且可以 对这些合成反应流程图进行多种修饰，并且建议本领域技术人员参考本申请包含的公开内 容。
[0379] 如果需要可以使用常规技术分离并且纯化合成反应流程图的原料和中间体，所述 的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以用常规手段包括物理 常数和光谱数据来表征。
[0380] 除非相反地说明，否则本文描述的反应可以在惰性气氛、大气压下在反应温度范 围为约-78°C至约150°C、例如约0°C至约125°C或便利地在约室温（或环境温度）例如约 20°C进行。
[0381] 下面流程图A说明了可用于制备式Ia的特别的化合物的一个合成方法，其中X是 离去基团，并且每次出现时可以是相同的或不同的，并且m、n、r、X 1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R 2、 R3、R4、R5、R5、R6、R 7和R 8如本文所定义的。
[0382] _Λ ^ ife. TTffii -I
丄一-_
[0383] 流程图A
[0384] 在流程图A的步骤1中，芳基或芳烷基磺酰基卤化物化合物2是与芳基或芳烷基 胺化合物h反应，得到芳基磺酰胺化合物￡。步骤1的反应可以在极性非质子溶剂中在叔胺 存在下进行。
[0385] 在步骤2中，N-烷基化是通过用烷基化试剂i(其可以是例如烷基卤化物或烷基 三氟甲磺酸酯）处理化合物￡进行的，得到芳基磺酰胺化合物&该反应可以在例如极性非 质子溶剂条件下进行。
[0386] 然后，在步骤3a中化合物互与环胺￡反应可以提供芳基磺酰胺￡，其是本发明式I 化合物。步骤3a的反应可以在非极性溶剂中在适合的钯催化剂存在下进行。
[0387] 或者，在步骤3b中化合物￡可以用醇化合物h处理，得到芳基磺酰胺化合物i，其 是本发明式I化合物。步骤3b的反应可以在极性溶剂中在无水条件下在碱金属氢化物碱 存在下进行。
[0388] 在另一个备选方案中，化合物￡可以与环胺j反应，得到芳基磺酰胺化合物k，其是 本发明式I化合物。步骤3c的反应可以在非极性溶剂中在适合的钯催化剂存在下进行。
[0389] 对流程图A方法的很多变通实施方案是可能的并且将建议给本领域技术人员。例 如，在某些实施方案中，胺化合物h可以在步骤1之前用试剂d烷基化。多种保护基策略可 以用于流程图A的反应。制备本发明化合物的具体细节在下面实施例中描述。
[0390] 施用和药物组合物
[0391] 本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或其单个异构 体、异构体的外消旋体或非外消旋体混合物或可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用 载体，和任选其它治疗和/或预防成分。
[0392] 通常，本发明化合物以治疗有效量通过发挥类似功效的活性剂的任何可接受的施 用途经施用。适合的剂量范围通常是每天l -500mg，例如每天l-100mg，并且最优选每天 I-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用的 化合物的功效、施用途经和形式、施用靶向的适应证以及相关医生的选择和经验。本领域治 疗这类疾病的普通技术人员无需过度试验，只需根据个人知识和本申请的公开内容即能确 定对于给定疾病所需的本发明化合物的治疗有效量。
[0393] 本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述的药物制剂包括适合于口服（包括含 服和舌下）、直肠、鼻、局部、肺、阴道或非肠道（包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内）施 用的那些或者适合于通过吸入或喷洒施用的形式。施用的具体方式通常是使用常规日剂量 方案口服，其可以根据痛苦程度而调整。
[0394] 本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂可以置于药 物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有 或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含与所用日剂量范围相当的任何适 合有效量的活性成分。药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释 制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服使用的填充胶囊剂应用；或者以适 合于直肠或阴道施用的栓剂形式应用；或者以适合于非肠道使用的无菌可注射溶液剂形式 应用。因此，每片包含约1毫克活性成分或更宽，约0. 01至约100毫克的制剂是适合的代 表性的单位剂型。
[0395] 本发明化合物可以配制在广泛的口服施用剂型中。药物组合物和剂型可以包括本 发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固 体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可 以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性组分的 混合物。在片剂中，活性组分通常是与具有所需粘合能力的载体以适合的比例混合，并且压 制成所需的形状和大小。散剂和片剂可以包含约1至约70%的活性化合物。适合的载体包 括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"旨在包括活性化合物与包囊材料例 如载体的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分包括或不包括载体被与其相关的载体覆盖。类似 地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服施用的 固体形式。
[0396] 适合于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶 液剂、水混悬剂或固体形式的制剂，其在使用前快速转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶 液例如水性丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或 阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂 和增稠剂而制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在水中而制备，所述的水包含 粘稠的物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周 知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂，并且除活性组分之外还可以包含 着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0397] 本发明化合物可以配制用于非肠道施用（例如通过注射，例如推注或连续输注）， 并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注或添加防腐剂的多剂量容 器中。组合物可以采取在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在水性丙二 醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物 油（例如橄榄油）和可注射有机酯（例如油酸乙酯），并且可以包含配制试剂，例如防腐剂、 润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌 分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液而获得，在使用前与适合的介质例如无菌、不含热源的 水重构。
[0398] 本发明化合物可以配制用于局部施用于表皮，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或例如 透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质与适合的增稠剂和/或胶凝剂而配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部施用的制剂包括在矫味基质（通常是蔗糖和阿 拉伯胶或黄蓍胶）中含有活性剂的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中 含有活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
[0399] 本发明化合物可以配制用于作为栓剂施用。先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可 可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒 入常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
[0400] 本发明化合物可以配制用于阴道施用。除活性成分外还包含载体的子宫托、棉塞、 乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是本领域已知适合的。
[0401] 主题化合物可以配制用于鼻施用。溶液剂或混悬剂通过常规方式例如使用滴管、 吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的 后一种情况下，这可以通过患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂实现。在喷雾器情 况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。
[0402] 本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施 用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级。这种粒度可以通过本领域已知的 方法例如通过微粉化获得。活性成分是以含有适合的抛射剂例如氟氯碳（CFC)例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体的加压包装提供的。气 雾剂通常还可以包含表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活 性成分可以以干燥粉末例如在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲 基纤维素和聚乙烯吡咯烷（PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体在鼻腔内形 成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型例如明胶或泡状包装的胶囊剂或药筒形式存在，粉末 可以通过吸入器从所述的包装中施用。
[0403] 如果需要，制剂可以与肠包衣剂配制，用于缓释或控释施用活性成分。例如，本 发明化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物时以及当患者对 治疗方案难以依从时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物通常粘附在皮肤 粘性固相支持物上。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Az 〇ne(l-月桂基氮杂环 庚-2-酮）组合。缓释递送系统是通过手术或注射向皮下插入到皮下层。皮下植入物将化 合物包裹在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
[0404] 药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，制剂细分为包含适量活性组分的单位 剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包含分离量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和药 瓶或安瓿中的粉末。同时，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是 适合数量的包装形式的任何这些。
[0405] 其它适合的药物载体及它们的制剂在E. W. Martin编辑的Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995， Mack Publishing Company,第 19 版，Easton, Pennsylvania中有描述。下面描述了包含本发明化合物的代表性药物制剂。
[0406] 用涂
[0407] 本发明化合物通常可用于治疗免疫障碍。该化合物可以用于治疗关节炎，包括类 风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统 性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
[0408] 该化合物可以用于治疗呼吸障碍，例如慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、支气管痉挛 等。
[0409] 该化合物可以用于治疗胃肠道障碍（"GI障碍")，例如肠易激惹综合征（IBS)、炎 性肠病（IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻显性IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0410] 该化合物可以用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼 痛；牙疼痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经 炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤 后损伤；或肠易激综合征相关的疼痛。 实施例
[0411] 给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们 不应被视为限制本发明的范围，但是仅作为其说明和代表。
[0412] 除非另外说明，否则所有温度包括熔点（即MP)是摄氏度（°C )。值得注意的是产 生所示的和/或所需的产物的反应不必需由最初添加的两种试剂的组合直接产生，即可以 在混合物中产生一种或多种中间体，其最终形成所示的和/或所需的产物。在制备例和实 施例中可以使用下列缩略语。
[0413] 通用试骀
[0414] LCMS 方法：
[0415] 测定保留时间（RT)及相关质量离子的高压液相色谱法-质谱法（LCMS)试验使用 下列方法之一进行：
[0416] 方法A :化合物应用下列条件分析：试验是在连接Hewlett Packard HP1100LC 系统和UV二极管阵列检测器和100位自动进样器的Waters ZMD单四级杆质谱仪上进 行。质谱仪具有操作正和负离子模式的电喷雾源。该系统使用Phenomenex Luna 3micron C18 (2) 30 X 4. 6mm柱，在环境温度，并且流速2. OmL/分钟。初始溶剂体系是95 %的含有 0. 1 %甲酸的水（溶剂A)和5%的含有0. 1 %甲酸的乙腈（溶剂B)，最初保持0. 5分钟，随 后历经接下来的4分钟梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。保持1分钟，随后历经接下来的 0. 5分钟恢复至95%溶剂A和5%溶剂B。整个运行时间为6分钟。
[0417] 方法B :化合物应用下列条件分析：试验是在连接Waters Acquity UPLC系统和 PDA UV检测器的Waters Micromass ZQ2000四级杆质谱仪上进行。质谱仪具有操作正和负 离子模式的电喷雾源。该系统使用Acquity BEH C18 I. 7um 100X2. Imm柱，保持在40°C， 或使用Acquity BH! Shield RP18 L7ym 100X2. Imm柱，保持在40°C，并且流速为0.4mL/ 分钟。初始溶剂体系是95%的含有0. 1%甲酸的水（溶剂A)和5%的含有0. 1%甲酸的乙 腈（溶剂B)，最初保持0. 4分钟，随后历经接下来的5. 6分钟梯度升至5 %溶剂A和95 %溶 剂B。保持0. 8分钟，随后历经接下来的1. 2分钟恢复至95%溶剂A和5%溶剂B。整个运 行时间8分钟。
[0418] NMR 方法：
[0419] 1H NMR谱是在环境温度或在80°C记录的，如所示的，使用下列仪器之一：具有 三个共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪，具有三个共振5mm探头的 Bruker Avance DRX 400 (400MHz)光谱仪，配备标准5mm双频探头用于检测1H和13C的 Bruker Avance DPX 300 (300MHz)，使用 BBI Broad Band Inverse 5mm 探头的 Bruker AVIII (400MHz)，或使用 QNP (Quad Nucleus detect) 5mm探头的 Bruker AVIII (500MHz)。化 学位移是以相对于内标（四甲基硅烷（ppm = 0. 00))的ppm表示。使用下列缩略语：br = 宽信号，s =单峰，d =双峰，dd =双重双峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰或其任何 组合。
[0420] 微波反应器：
[0421] 微波反应是使用Biotage⑧丨nitiator⑧,在适合于反应范围的瓶中并且在试验 细节中描述的温度和试剂下进行。
[0422] 纯化设备：
[0423] 纯化是使用预装的硅胶柱在Teledyne ISCO CombiFlash?或Biotage? Isolera Four?或使用压缩空气来施加外压进行的。应用试验细节中所示的溶剂和梯度。
[0424] 反相高压液相色谱法（HPLC)用于纯化所示的化合物。分离使用梯度洗脱， Phenomenex Gemini C18柱（250X21. 2mm，5微米）作为固定相，并且使用所述的流动相，操 作流速18mL/分钟，使用Gilson UV/Vis-155双通路检测器和Gilson GX-271自动液体处 理器。
[0425] 分相器柱是Biotage? as J；s〇lute?提供的分相器柱。
[0426] 缩略语列表
[0427] AcOH 乙酸
[0428] AIBN 2, 2' -偶氮双（2_甲基丙腈）
[0429] Atm. 大气压
[0430] BOC 叔丁氧基羰基
[0431] (BOC)2O 二碳酸二叔丁酯
[0432] CDCl3 氘代氯仿
[0433] DavePhos 2_二环己基膦基_2' _(N，N-二甲基氨基）-联苯
[0434] DCM 二氯甲烷
[0435] DMA N，N-二甲基乙酰胺
[0436] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
[0437] DIPEA DIPEA
[0438] DMAP 4_二甲基氨基吡啶
[0439] DME 1，2_二甲氧基乙烷
[0440] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0441] DMSO 二甲亚砜
[0442] DPPF 1，Γ -双（二苯基膦基）二茂铁
[0443] ES 电喷雾
[0444] Et2O 乙醚
[0445] Et3N 三乙胺
[0446] EtOH 乙醇
[0447] EtOAc 乙酸乙酯
[0448] HATU 2-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基）_1，1，3,3_四甲基脲榻· 六氟
[0449] 磷酸盐甲铵
[0450] HBTU 0-苯并三唑-1-基-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲榻·六氟磷酸 盐
[0451] HCl 盐酸
[0452] HOBT 1-羟基苯并三唑
[0453] HPLC 高压液相色谱法
[0454] RP HPLC 反相高压液相色谱法
[0455] IBX 2-碘酰基苯甲酸
[0456] IMS 工业甲基化酒精
[0457] K2CO3 碳酸钾
[0458] i-PrOH 异丙醇 / 丙 _2_ 醇
[0459] LCMS 液相色谱法/质谱法
[0460] MeOH 甲醇
[0461] MW 微波
[0462] NaH 氢化钠
[0463] NaOH 氢氧化钠
[0464] Na2SO4 硫酸钠
[0465] Na2CO3 碳酸钠
[0466] NaHCO3 碳酸氢钠
[0467] NBS N-溴琥珀酰亚胺
[0468] NH4Cl 氯化铵
[0469] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0470] Pd2(dba)3 三（二亚苄基丙酮）二钯（0)
[0471] PSI 镑/平方英寸
[0472] RT 室温
[0473] sat. 饱和的
[0474] SCX-2 预装的Isolute?.硅胶基具有化学键合丙基磺酸功能
[0475] 团的吸附剂
[0476] TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
[0477] TFA 三氟乙酸
[0478] THF 四氢呋喃
[0479] TIPS 三异丙基甲硅烷基
[0480] TLC 薄层色谱法
[0481] XantPhos 4, 5_双（二苯基膦基）_9, 9_二甲基咕吨
[0482] 实施例1 : 1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）苯基）-N-(3-氯苯基）-N-异丁基甲磺酰 胺
[0484] 步骤1 :硫代乙酸S-(4-溴-苄基）酷
[0485] 在 0 °C 向 4-溴苄醇（2g，10. 7mmol)的 DCM(30mL)溶液中加入 Et3N(2. 2mL， 16. Ommol)，随后加入甲磺酰氯（910yL，11.8mmol)。将反应温至室温，搅拌2小时，然后 用水猝灭。加入饱和的NaHCO 3水溶液，产物用DCM萃取，合并的有机萃取物经分相柱过滤 并且浓缩，得到甲磺酸4-溴-苄酯（2. 67g，10mmol，94%)。将粗产物（2. 67g，10mmol)的 DMS0(40mL)溶液在室温与硫代乙酸钾（I. 26g，llmmol)搅拌16小时。反应用水处理并且用 DCM萃取，经分相器过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% DCM，在环己烷中），得到 硫代乙酸 S-(4-溴-苄基）酯（1.81g，7.39mmol，69% )。1H NMR(300MHz，CDC13) : δ7·41( d，2Η)，7. 16 (d，2Η)，4. 05 (s，2Η)，2. 35 (s，3Η)。
[0486] 步骤2 : (4-溴-苯基）-甲磺酰氯
[0487] 在0°C历经60分钟向N-氯琥珀酰亚胺（3. 95g，29. 6mmol)的乙腈（11.6mL)和 IM HCl (2. 31mL)溶液中缓慢加入硫代乙酸S-(4-溴-苄基）酯（I. 81g，7. 39mmol)的乙腈 (6. 3mL)溶液，同时将反应温至15°C。加入剩余溶液，并且将反应温至室温达10分钟。将 混合物冷却至〇°C并且搅拌1小时。加入水，并且产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4 干燥，浓缩，得到（4-溴-苯基）_ 甲磺酰氯（2. 6g，9. 6mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 7. 60 (d，2Η)，7· 36 (d，2Η)，4· 81 (s，2Η)。
[0488] 步骤3 : C- (4-溴-苯基）-N- (3-氯-苯基）-甲磺酰胺
[0489] 在室温向（4-溴-苯基）_甲磺酰氯（I. 4g，5. 2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入 吡啶（I. 26mL，15. 6mmol)，随后加入3-氯苯胺（I. lmL，10. 4mmol)，并且将反应在室温搅拌 3小时。加入IM HCl水溶液，然后用DCM萃取，经分离器过滤，浓缩，干燥装入硅胶上，并且 通过娃Jj父柱色谱法纯化（〇_1〇〇% DCM，在环己烧中），得到C-(4-漠-苯基）-N-(3 -氣-苯 基）_ 甲磺酰胺（0.618，1.68臟〇1)。1!1匪1?(300皿取，〇)(：13) :3 7.49((1，2!1)，7.26(111，1!1)，7· 13-7. 15 (m，4H)，6. 96-6. 98 (m，1H)，6. 31 (s，1H)，4. 31 (s，2H)。
[0490] 步骤4 :C_ (4-溴-苯基）-N- (3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺
[0491] 向0(4-溴-苯基）-1^-(3-氯-苯基）-甲磺酰胺（0.6]^，1.681111]1〇1)和 K2CO3 (464mg，3. 4mmol)在二甲基甲酰胺（5mL)中的混合物中加入1-碘-2-甲基丙烷 (584 μ L，5. Ommol)。将混合物在100°C微波反应器中加热3小时。加入水，并且反应用EtOAc 萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环己 烧中），得到C-(4-溴-苯基）-N-(3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺（423mg，1.0 mmol， 60% )。LCMS(m/z，方法 A)ES+415. 8[M+1]+。
[0492] 步骤4 :1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）苯基）-N-(3-氯苯基）-N-异丁基甲磺酰胺
[0493] 将 C-(4-溴-苯基）-N-(3-氯-苯基）-N-异丁基-甲磺酰胺（150mg，361 μ mol)、 1-甲横醜基哌嘆（59. 2mg，361 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (33mg，36 μ mol)、XantPhos (20. 9mg， 36μηιο1)和叔丁醇钠（104mg，1.08mmol)在甲苯（3mL)中的混合物用氮气脱气，然后 在120°C微波反应器中加热30分钟。加入水，并且反应用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOA c，在环己烷中），然后冷冻干 燥，得到标题化合物（22. 4mg)。1H NMR (400MHz, DMS0) : δ 7. 33-7. 34 (m, 4H)，7. 22 (d, J =8. 5Hz, 2H), 6. 95(d, J = 8. 5Hz, 2H), 4. 37 (s, 2H), 3. 45 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 3. 22-3. 2 7 (m, 8H), 2. 92 (s, 3H)，I. 44-1. 46 (m, 1H)，0· 82 (d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS (m/z，方法 B) ES+499. 9[Μ+1] + 〇
[0494] 实施例2 :N_ (4-氟-苄基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-苯 磺酰胺
[0495]
[0496] 步骤I :4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺
[0497] 向4-溴苯磺酰氯（2g，7. 8mmol)的DCM(40mL)溶液中加入吡啶（I. 9mL， 23. 5mmol)，随后加入异丁胺（I. 56mL，15. 7mmol)，并且将反应在室温搅拌16小时。加入IM HCl水溶液，并且反应用DCM萃取，经分相器过滤并且浓缩，得到4-溴-N-异丁基-苯磺酰 胺（1.99g)。LCMS(m/z，方法 A)ES+294[M+1]+。
[0498] 步骤2 :4-溴-N- (4-氟-苄基）-N-异丁基-苯磺酰胺
[0499] 向4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺（0· 25g，856 μ mol)的无水二甲基乙酰胺（5mL) 溶液中加入NaH (60 %分散在矿物油中，37. 7mg，942 μ mol)，并且将混合物在室温搅拌15分 钟。加入4-氟苄基溴（117yL，942 ymol)，并且将反应在90°C加热2小时。将反应冷却 至室温，加入水，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-25% DCM，在环己烷中），得到4-溴-N-(4-氟-苄基）-N-异丁基-苯磺酰胺（267mg，78 % )。1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 7. 65-7. 66 (m，4H)，7. 23 (m，2H)，6. 99 (t，2H)，4. 27 (s，2H)，2. 89 (d，2 H), I. 64(dt，1H)，0· 74(d，6H)。
[0500] 步骤3 :4- {4-「（4-氟-苄基）-异丁基-氨磺酰基I -苯基氨基丨哌啶-I-甲酸叔 丁酷
[0501 ]将 4-溴-N- (4-氟-苄基）-N-异丁 基-苯磺酰胺（200mg，500 μ mol)、4_ 氨 基-1-boc-哌啶（120mg，600 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (46mg，50 μ mol)、XantPhos (29mg，50 μ mol) 和叔丁醇钠（106mg，l. lmmol)在甲苯（5mL)中的混合物用氮气脱气，然后在125°C微波反应 器中加热30分钟。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗绦，用Na 2SO4干燥，浓缩并且通过娃 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在环己烷中），得到4-{4-[ (4-氟-苄基）-异丁基-氨磺 酰基]-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（208mg，80 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES-518 [Μ-1Γ。
[0502] 步骤4 :N- (4-氟-苄基）-N-异丁基-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-苯磺 酷胺）
[0503] 向4-{4_[ (4-氟-苄基）-异丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}_哌啶-1-甲酸叔 丁酯（208mg)的DCM(9mL)溶液中加入TFA(ImL)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。 浓缩反应，并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2MMV冼脱，得到N- (4-氟-苄基）-N-异 丁基-4-(哌啶-4-基氨基）-苯磺酰胺。向粗产物（149mg)的DCM(5mL)溶液中加入 DIPEA(124yL，711 μπιο?)，随后加入甲磺酰氯（28yL，356 ymol)，并且将反应在室温搅 拌30分钟。然后加入水，经分相器过滤，再用分相器萃取一次，浓缩并且通过硅胶柱色谱 法纯化（0-75%Et0Ac，在环己烷中），得到标题化合物（139mg)。 1HNMR(400MHz，DMS0): δ 7. 51 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 4 (dd, J = 8. 5, 5. 6Hz, 2H), 7. 15 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 71 (d, J =8. 7Hz, 2H), 6. 55 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 4. 15 (s, 2H), 3. 48-3. 53 (m, 3H), 2. 93 (d, J = 11. 6Hz, 2H), 2. 89 (s, 3H), 2. 76 (d, J = 7. 4Hz, 2H), L 99 (m, 2H), L 44-1. 49 (m, 3H), 0. 65 (d ，J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+498. 0[M+1]+。
[0504] 实施例3 :N_ (4-氟-苯基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯 磺酰胺
[0506] 步骤1 :4_氣-N- (4_氣-苯基）-苯石黄酉先胺
[0507] 在室温向4-氟苯磺酰氯（2g，10. 3mmol)溶液中与吡啶（2. 49mL，30. 8mmol)和 4-氟苯胺（1.95mL，20.6mm〇l) -起搅拌2小时。反应用IM HCl水溶液猝灭，然后用 DCM萃取，经分相器过滤，并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% DCM，在环己烷中），得到 4-氟4-(4-氟-苯基）-苯磺酰胺（2.158,78%)。^1^(111/^，方法4"5 +270[]\1+1]+。
[0508] 步骤2 :4_氣_N_ (4_氣_苯基）_N_异丁基_苯石黄酉先胺
[0509] 向 4-氟-N- (4-氟-苯基）-苯磺酰胺（I. 0g，3. 7mmol)和 K2CO3 (I. 03g，7. 4mmol) 在二甲基甲酰胺（5mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷（1.21mL，11.2mmol)。将混 合物在KKTC微波反应器中加热3小时。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4 干燥，然后浓缩。将粗产物再溶于环己烷中，然后浓缩，得到4-氟-N- (4-氟-苯基）-N-异 丁基-苯磺酰胺（I. 05g，86 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7· 56-7. 57 (m, 2H)，7· 12-7. 13 ( m，2H)，7· 00 (d，4H)，3· 28 (d，2H)，I. 54 (m，1H)，0· 91 (d，6H)。
[0510] 步骤3 : (N- (4-氟-苯基）-N-异丁基-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯磺 酰胺）
[0511] 在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇（61mg)的无水四氢呋喃（5mL)溶液中加 入NaH(60%分散在矿物油中，15mg，369 ymol)，并且将反应在室温搅拌30分钟。加入 4_氟-N-(4-氟-苯基）-N-异丁基-苯磺酰胺（100mg，308 μ mol)，并且将反应在90 °C加 热3小时。将反应冷却至室温，加入水，然后用EtOAc萃取，浓缩，通过制备型反相HPLC纯 化，然后冷冻干燥，得到标题化合物（51. 8mg)。1H NMR(400MHz，DMS0) : δ 7. 44 (d，J = 8. 8Hz ,2H), 7. 13-7. 14(m, 7H), 4. 69(t, J = 3. 8Hz, 1H), 3. 35 (d, J = 10. 8Hz, 4H), 3. 28 (d, J = 7. 4Hz, 3H), 3. 12-3. 14 (m, 2H), 2. 91 (s, 3H), 2. 03 (br s, 3H), I. 71-1. 79 (m, 3H), I. 41 (t, J = 6.8Hz, lH)，0.84(d, J = 6.6Hz,6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+484.9[M+1] +。
[0512] 实施例4 :N_环丁基-N- (3-氟-苯基）-4- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯 磺酰胺
[0514] 步骤1 :环丁基-(3_氣-苯基）-胺
[0515] 将 3_ 氣鹏苯（I. 0g，4. 5mmol)、环丁胺（320 μ L，3. 8mmol)、Pd2 (dba) 3 (34mg， 38 μ mol)、XantPhos (54mg，94 μ mol)和叔丁醇纳（541mg，5. 6mmol)在甲苯(1 OmT,)中的混合 物用氮气脱气，然后在120°C微波反应器中加热30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用 EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环 己烷中），得到环丁基-(3-氟-苯基）-胺（447mg，71 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES+166 [M+1]+。
[0516] 步骤2 :N-环丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺
[0517] 向环丁基-(3-氟-苯基）-胺（447mg，2. 7mmol)的DCM(8mL)溶液中加入吡啶 (438以1^5.4_31)，随后加入4-氟苯磺酰氯（63311^，3.3_31)的001(31]11^溶液，然后将 反应在室温搅拌2小时。将反应在室温放置64小时。加入IM HCl水溶液，然后用DCM 萃取，经分相器过滤，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-50 % DCM，在环己烷中），得到N-环 丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺（756mg，2. 3mmol，85 % )。LCMS (m/z，方法 A) ES+324[M+1] +。
[0518] 步骤3 :4-{4-「环丁基-(3-氟-苯基）-氨磺酰基I-苯氣基丨-哌啶-I-甲酸叔 丁酷
[0519] 向叔丁基-4-羟基-1-哌啶甲酸醋（137mg，681 μπιο?)的无水THF(5mL)溶液中 加入NaH (60 %分散在矿物油中，30mg，743 μ mol)，并且将反应在室温搅拌15分钟。加入 N-环丁基-4-氟-N- (3-氟-苯基）-苯磺酰胺（200mg，619 μ mol)，并且将反应在90 °C 加热4小时。将反应冷却至室温，加入水并且用EtOAc萃取，用盐水洗绦，用Na2SO4干燥， 然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50%Et0A C，在环己烷中），得到4-{4-[环丁 基-(3-氟-苯基）-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（330mg)。LCMS (m/z，方法 A)ES+527[M+23] +。
[0520] 步骤4 : (N-环丁基-N- (3-氟-苯基）-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-苯磺 酰胺）
[0521] 向4_{4_[环丁基- (3-氟-苯基）_氨磺酰基]-苯氧基}_哌啶-1-甲酸叔丁 酯（330mg，655 μ mol)的DCM (9mL)溶液中加入TFA (ImL)，然后将反应在室温搅拌30分钟。 浓缩反应，然后通过SCX纯化，用在MeOH中的2M MV冼脱，得到N-环丁基-N- (3-氟-苯 基）-4-(哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（195mg，483 μπιο?)。向N-环丁基-N-(3-氟-苯 基）-4-(哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺的DCM (IOmL)溶液中加入DIPEA (168 μ L，965 μ mol) 和甲磺酰氯（41 μ L，531 μ mol)，并且将反应在室温搅拌30分钟。加入水，然后用DCM萃取， 经分相器过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），随后通过制 备型反相 HPLC 纯化，得到标题化合物（169mg)。1H NMR δ (DMSO) :7. 46 (2H，d，J = 8. 8Hz)， 7· 38-7. 39 (1H，m)，7· 16-7. 17 (3H，m)，6· 77-6. 78 (2H，m)，4· 69-4. 71 (1H，m)，4· 20-4. 22 (1H， m)，3· 33-3. 38 (4Η，m)，3· 13 (2Η，ddd，J = 12. 1，8· 09, 3· 4Ηζ)，2· 91 (3Η，s)，2· 03-2. 06 (4Η，m )，1.77-1.81(纽，111)，1.53-1.56(2!1，111)。^1^(111/2，方法8#5+482.9[]\1+1] +。
[0522] 实施例5 :Ν- (4-氟苯基）-N-异丁基-6- ((1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）氣基） 吡啶-3-磺酰胺
[0523]
[0524] 步骤I : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0525] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH中，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0526] 步骤2 :6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0527] 向（4-氟-苯基）-异丁基-胺（250mg，I. 5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吡啶 (242 μ L，3. Ommol)，随后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯（379mg，I. 8mmol)，并且将反应在室温 搅拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶 柱色谱法纯化（0 _20% EtOAc，在环己烧中），得到氣-吡啶_3_横酸（4_氣-苯基）-异丁 基-酰胺（411mg，80%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+343[M+1] +。
[0528] 步骤3 : (6- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异 丁基-酰胺）
[0529] 在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇（86mg，482 μ mol)的无水THF (5mL)溶液中 加入NaH (60 %分散在矿物油中，21mg，526 μ mol)，将反应在室温搅拌15分钟。加入氯-吡 啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，439 μ mol)，并且将反应在室温搅拌45 分钟，然后在80°C加热2小时。加入水和饱和的NaHCO3，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤， 用Na 2SO4干燥，然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-25% EtOAc，在环己烷中），得到标 题化合物（137mg)。1H NMR(400MHz, DMS0) : δ 8. 30 (dd, J = 2. 6, 0· 67Hz, 1H)，7. 75 (dd, J = 8· 8, 2. 60Hz，1H)，7· 19-7. 20 (m，4H)，6· 97 (dd，J = 8· 8, 0· 7Hz，1H)，5· 23-5. 25 (m，1H)，3· 39 (d，J = 8· 8Hz，4Η)，3· 13 (ddd，J = 12. 2, 8· 56, 3· 46Hz，2Η)，2· 91 (s，3Η)，2· 04-2. 09 (m，2Η)， 1. 78-1. 80(m，2Η)，I. 44(dd，J = 13. 6, 6· 9Hz，1Η)，0· 85(d，J = 6· 6Hz，6Η)。LCMS(m/z，方法 B)ES+485. 9[Μ+1] + 〇
[0530] 实施例6 :N- (4-氟苯基）-N-异丁基-5- ((I-(甲基磺酷基）哌啶-4-基）氨基） 吡啶-2-磺酰胺
[0531]
[0532] 步骤1 : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0533] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0534] 步骤2 :5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0535] 向5-溴-吡啶-2-磺酰氯（330mg，I. 29mmol)的DCM(IOmL)溶液中加入吡啶 (208 4 1^，2.57_〇1)，随后加入（4-氟-苯基）-异丁基-胺（21511^，1.29_〇1)的0〇厘(101^) 溶液，并且将反应在室温搅拌16小时。加入水和饱和的NaHCO 3水溶液，然后用DCM萃 取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-20 % EtOAc，在环己烷中），得到 5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（414mg，78 % )。LCMS (m/z，方法A) ES+387/389[M+l] +。
[0536] 步骤3 :5- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁 基-酰胺
[0537] 将5-溴-吡啶-2-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，388 μ mol)、4_氨 基-1-甲横醜基哌啶（82. 8mg，465 μ mol)、Pd2 (dba) 3 (36mg，39 μ mol)、XantPhos (22mg， 39μηιο1)和叔丁醇钠（82mg，853 ymol)在甲苯（4mL)中的混合物用氮气脱气，然后在 125 °C微波反应器中加热30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用盐 水洗涤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-75 % EtOAc，在环己烷中），得到标题化合物 (103mg)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 10 (d，1H)，7. 36 (d，1H)，7. 15 (d，4H)，6. 96 (dd，IH )，6. 81 (d，1H)，3. 50-3. 52 (m，5H)，2. 89 (s，5H)，I. 99 (s，2H)，I. 43-1. 47 (m，3H)，0· 83 (d，6H)。 LCMS(m/z，方法 A)ES+484. 9[M+1] +。
[0538] 实施例7 :N_ (4-氟苯基）-N-异丁基-6- ((I-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）氨基） 吡啶-3-磺酰胺
[0539]
[0540] 步骤1 : (4_氣-苯基）-异丁基-胺
[0541] 在室温向4-氟苯胺（lg，9mmol)的DCM (20mL)溶液中加入异丁醛（985 μ L， 10. 8mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 86g，13. 5mmol)，并且将反应在室温搅拌 64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥装入硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-25% DCM，在环己烷中），得到（4-氟-苯基）-异丁基-胺（817mg，54% )。LCMS(m/z， 方法 A)ES+168[M+1]+。
[0542] 步骤2 :6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺
[0543] 向（4-氟-苯基）-异丁基-胺（250mg，I. 5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吡啶 (242 yL，3. Ommol)，随后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯（379mg，I. 8mmol)，并且将反应在室温搅 拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通 过硅胶柱色谱法纯化（0-20% EtOAc，在环己烷中），得到6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯 基）_ 异丁基-酰胺（411mg，67%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+343[M+1] +。
[0544] 步骤3 :4- {5-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -吡啶-2-基氨基丨-哌啶-1-甲 酸叔丁酷
[0545] 向6-氯-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（150mg，439 μ mol)和4-氨 基-1-boc 哌啶（114mg，570 ymol)的乙腈（3mL)溶液中加入 DIPEA(115yL，658 ymol)，并 且将反应在160°C微波反应器中加热2. 5小时。加入EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液，萃取， 用盐水洗涤，用Na2SO 4干燥，然后浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷 中），得到4- {5- [ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸 叔丁酯（69mg，31%)。LCMS(m/z，方法 A)ES-506[M-ir。
[0546] 步骤4 : (6- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异 丁基-酰胺）
[0547] 向4- {5- [ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲 酸叔丁酯（66mg，130 μπιο?)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)，并且将反应在室温搅拌30 分钟。浓缩反应并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2M MV冼脱，得到6-(哌啶-4-基氨 基）-吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（41mg，101 μ mol)。向6-(哌啶-4-基 氨基吡啶-3-磺酸（4-氟-苯基）-异丁基-酰胺（41mg，101 μπιο?)的DCM(5mL)溶 液中加入DIPEA(35yL，202 ymol)，随后加入甲磺酰氯（lmL，78yL，lmmol在IOmL DCM中 的溶液），并且将反应在室温搅拌30分钟。加入水和饱和的NaHCO3，萃取，经分相器过滤， 浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），得到标题化合物（49mg)。 1H NMR (400MHz，DMS0) : δ 8.03 (d，J = 2.52Hz，1H)，7.54 (d，J = 7.47Hz，1H)，7.35 (dd，J =8. 95, 2.54Hz，1H) ,7.17 (t，J = 8.01Hz，4H) ,6.51 (d，J = 8.98Hz，1H) ,3.91 (br s，lH)，3.51(d，J = 11.88Hz，2H) ,3.25 (d，J = 7.31Hz，2H) ,2.86 (m，5H)，1.97 (d，J =12. 65Hz, 2H), I. 44-1. 49(m, 2H), 0· 82(d, J = 6. 63Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B) ES+485. 0[M+1] + 〇
[0548] 实施例8 :N-(4_氯苄基）-4-(((+/-)反式-3-羟基-1-(甲基磺酰基）哌 啶-4-基）氣基）-N-异丁基苯磺酰胺
[0549]
[0550] 步骤I :N-异丁基-4-甲氣基-苯磺酰胺
[0551] 向4-甲氧基苯磺酰氯（lg，4. 8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入P比啶（I. 17mL， 14. 5mmol)，随后加入异丁胺（961yL，9. 7mmol)，并且将反应在室温搅拌16小时。加入IM HCl水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（100% DCM)，得 到 N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（1.03g，88% )。LCMS(m/z，方法 A)ES_242[M-ir。
[0552] 步骤2 :N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氣基-苯磺酰胺
[0553] 在0°C向N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g，4. 2mmol)的无水二甲基乙酰 胺（20mL)溶液中加入NaH(60%分散在矿物油中，186mg，4.6mmol)直到没有气体冒出，然 后再搅拌10分钟。加入4-氯苄基溴（951mg，4. 6mmol)，并且将反应在90°C加热2小时。 将反应冷却至室温，加入水，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化 (0-50 % DCM，在环己烷中），得到N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g， 67% )。LCMS(m/z，方法 A))ES+368[M+1]+。
[0554] 步骤3 :N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异丁基-苯磺酰胺
[0555] 向N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺（I. 03g，2. 8mmol)的 DCM(25mL)溶液中加入四丁基碘化铵（I. 14g，3. lmmol)，并且将反应冷却至-78°C。历经2 分钟向溶液中加入三氯化硼（4. 2mL，4. 2mmol，IM的DCM溶液），再搅拌5分钟。将反应温至 〇°C，再搅拌2小时。加入水和饱和的NaHCO3水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤，浓缩，然后 通过硅胶柱色 谱法纯化（0-30 % EtOAc，在环己烷中），得到N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异 丁基-苯磺酰胺（629mg，64%)。LCMS(m/z，方法 A)ES-352[M-ir。
[0556] 步骤4 : (+/_)反式-4- {4-「(4-氯-苄基）-异丁基-氨磺酰基I -苯氣基丨-3-羟 基-哌口定-1-甲酸叔.丁酯
[0557] 向7-氧杂-3-氮杂-二环[4. 1. 0]庚烧-3-甲酸叔丁醋（354mg，I. 8mmol)的 EtOH (5mL)溶液中加入 K2CO3 (246mg，I. 8mmol)和 N- (4-氯-苄基）-4-羟基-N-异丁基-苯 磺酰胺（629mg，l. 78mmol)的Et0H(5mL)溶液，并且将反应在95°C加热16小时。将反应冷却 至室温并且浓缩。加入水和EtOAc，萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO4干燥，然后浓缩并且通过硅 胶柱色谱法纯化（0-100 % EtOAc，在环己烷中），得到（+/-)反式-4-{4-[ (4-氯-苄基）-异 丁基-氨磺酰基]-苯氧基}-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（259mg，26 % )。LCMS (m/z，方 法 A)ES+553[M+1]+。
[0558] 步骤5 :N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-哌啶-4-基氣基）-N-异丁 基-苯磺酰胺
[0559] 向（+/_)反式-4-{4-[(4_氯-苄基）_异丁基-氨磺酰基]-苯氧基}_3_羟 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（222mg，402 ymol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)，并且将 反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应并且通过SCX柱纯化，用在MeOH中的2M NH3洗脱，得 到N-(4-氯-苄基）-4-((+/-)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基）-N-异丁基-苯磺酰胺 (202mg，447 μπιο?)。LCMS(m/z，方法 A)ES+453[M+1] +。
[0560] 步骤6 :N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4- ((+/_)反式-3-三异丙基硅烷基氣基-哌 啶-4-基氣基）-苯磺酰胺
[0561] 向N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基）-N-异丁基-苯 磺酰胺（202mg，447 μπιο?)的DCM(IOmL)溶液中加入三乙胺（187 μ L，I. 34mmol)，随后加入 三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（132yL，492 ym〇l)，并且将反应在室温搅拌1小时。向 反应中加入Et3N(187 μ L，I. 34mmol)，随后加入三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（132 μ L， 492 μ mol)，并且将反应在室温再搅拌30分钟。加入水，并且混合物用DCM萃取，经分相 器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化（0-10 % MeOH，在DCM中），得到N-(4-氯-苄 基）-N-异丁基-4- ((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺 (189mg，70% )。LCMS(m/z，方法 A)ES+609[M+1]+。
[0562] 步骤7 :N-(4-氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基 硅烷基氣基-哌啶-4-基氣基）-苯磺酰胺
[0563] 向N-(4_氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌 啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（185mg，304ymol)的DCM(5mL)溶液中加入DIPEA(106yL， 609 4111〇1)，随后加入甲磺酰氯（11^，2314 1^，3臟〇1的1〇111〇^1溶液），并且将反应在室温 搅拌1小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，用DCM萃取，经分相器过滤并且浓缩，得到 N- (4-氯-苄基）-N-异丁基-4- ((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷基氧基-哌 啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（271mg，100%)。LCMS(m/z，方法 A)ES+709[M+23] +。
[0564] 步骤8 : (N- (4-氯-苄基）-4- ((+/_)反式-3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氣 基）-N-异丁基-苯磺酰胺）
[0565] 向N-(4-氯-苄基）-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷 基氧基-哌啶-4-基氧基）-苯磺酰胺（271mg)的THF(5mL)溶液中加入IM四丁基氟化铵 的THF溶液（609 μ L，609 μ mol)，并且将反应在室温搅拌3分钟。加入水，然后用EtOAc萃 取，用盐水洗涤，用Na2SO 4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（0-75% EtOAc，在环己烷 中）并且冷冻干燥，得到标题化合物（107mg)。1H NMR (400MHz，DMS0) : δ 7. 76 (d，2H)，7. 36 -7. 37 (m, 4H), 7. 20 (d, 2H), 5. 54 (d, 1H), 4. 41 (td, 1H), 4. 23 (s, 2H), 3. 70-3. 72 (m, 1H), 3. 52 (dd, 1H), 3. 42 (d, 1H), 3. 04-3. 08 (m, 1H), 2. 94 (s, 3H), 2. 90 (dd, 1H), 2. 83 (d, 2H), 2. 12-2. I 9(m，1H), 1.57-1.59(m，2H)，0.67(d，6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+531[M+1] +。
[0566] 实施例9 :4-(4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苄基）-苯 磺酰胺
[0568] 步骤1 :4_氟-N-异丁基-苯磺酰胺
[0569] 将异丁胺（6. 64mL，66. 8mmol)和吡啶（6. 24mL，77. Immol)的 DCM(IOOmL)溶液用 4_氟苯磺酰氯（10. 0g，51. 4mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗绦，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。用戊烷研 磨，得到4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺（10. 48g，88 % )，为淡黄色固体。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 88-7. 81 (m, 2H), 7. 63 (t, J = 6. 1Hz, 1H), 7. 47-7. 39 (m, 2H), 2. 54 (t, J = 6. 5Hz, 2H), I. 67-1. 55(m, 1H), 0· 80(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+232. 0[M+1] +。
[0570] 步骤2 :N_异丁基-4-哌嗪-I-基-苯磺酰胺
[0571] 将 4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 0g，4. 32mmol)、哌嘆（I. 86g，21. 60mmol)和水 (20mL)装入微波反应管并且在150°C微波反应器中加热1小时。通过过滤收集反应混合物 的固体，用水洗涤，并且干燥，得到N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺（I. 15g，90% )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 70 (d，J = 9. 0Hz，2H)，6. 90 (d，J = 9. 0Hz，2H)，4. 33 (t，J = 6. 5Hz， 1H)，3. 32-3. 25 (m，4H)，3. 05-2. 99 (m，4H)，2. 73 (t，J = 6. 6Hz，2H)，I. 78-1. 65 (m，1H)，0· 87 (d，J = 6. 7Hz，7H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+298. 2[M+1] +。
[0572] 步骤3 :4- (4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-苯磺酰胺
[0573] 将 N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺（I. 14g，3.83mmol)和 Et3N(795 yL， 5. 75mmol)的DCM(25mL)溶液用乙酰氯（340 yL，4. 79mmol)处理，并且在室温搅拌30分 钟。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（60-75% EtOAc，在DCM中），得到4-(4-乙酰 基-哌嗪-1-基）-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 23g，95%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMS0) δ 7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 27 (t, J = 6. 2Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 62-3. 54 ( m, 4H), 3. 38-3. 26 (m, 8H), 2. 49-2. 43 (m, 2H), 2. 04 (s, 3H), I. 65-1. 54 (m, 1H), 0. 80 (d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+340. 0[M+1] +。
[0574] 步骤4 : (4- (4-乙酰基-哌嗪-I-基）-N-异丁基-N- (2-三氟甲基-苄基）-苯磺 酰胺）
[0575] 将4-(4-乙酰基-哌嘆-1-基）-N-异丁基-苯磺酰胺（100mg，0. 295mmol)的 0麻(211^)溶液用似!1(60%分散在矿物油中，1811^，0.443臟〇1)处理，并且在室温搅拌30分 钟。加入2-(三氟甲基）苄基溴（141mg，0. 590mmol)，并且混合物在90°C加热1小时。冷却 的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法 纯化（0-100% EtOAc，在 DCM 中），得到标题化合物（110mg，75% )。1H NMR(400MHz, DMS0) 5 7. 81 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 69-7. 71 (m, 4H), 7. 50(t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H), 3. 59 (d, J = 5. 26Hz, 4H), 3. 38 (dd, J = 26. 2, 5. 0Hz, 4H), 2. 86 (d, J =7. 2Hz, 2H), 2. 05 (s, 3H)，I. 36 (t, J = 6. 7Hz, 1H)，0· 70 (d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS (m/z 方 法 B)ES+498. 1[M+1]+。
[0576] 实施例10 :N_(4-氟苄基）-N-异丁基-5-((1-(甲磺酰基）哌啶-4-基）氣基） 吡啶-2-磺酰胺
[0577]
[0578] 步骤I :4-(6-氯-吡啶-3-基氣基）-哌啶-1-甲酸叔丁酷
[0579] 在 0 °C 将 2-氯-5-羟基吡啶（5. 00g，38. 60mmol)、l-Boc-4-羟基哌啶（9. 32g， 46.31mmol)和三苯基膦（15. 19g，57.90mmol)的THF(200mL)溶液用滴加二异丙基偶氮二 甲酸酯（11. 14mL，57. 90mmol)处理。混合物在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释，用水和盐 水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（25-40% EtOAc，在汽油中 (40-60°〇)，得到4-(6-氯-吡啶-3-基氧基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯（5.7(^，47%)，为淡 黄色残留物。屮匪1?(300皿取，〇)(：1 3)6 8.06((1，了 = 2.8泡，1!1)，7.23-7.16(111，2!1)，4.51-4· 41 (m，1H)，3. 75-3. 64 (m，2H)，3. 40-3. 29 (m，2H)，1. 99-1. 86 (m，2H)，1. 83-1. 67 (m，2H)，1. 47 ( s，9H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+311. 1[M+1] +。
[0580] 步骤2 :2_氯_5_ (哌口定_4_基氧基）_ P比口定
[0581] 将4-(6-氯-R比啶-3-基氧基）-哌啶-I-甲酸叔丁醋（5. 68g，18. 16mmol)的 DCM(2mL)溶液用TFA(25mL)处理并且在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，溶于IN HCl 水溶液，并且用EtOAc洗涤。水相用氢氧化铵碱化，并且萃取至EtOAc。合并的萃取物经 Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到2-氯-5-(哌啶-4-基氧基）-吡啶（4. 58g)，为黄色固体。 1H NMR (300MHz, DMS0) δ 8. 54 (br s, 1H), 8. 18 (d, J = 3. 1Hz, 1H), 7. 60-7. 53 (m, 1H), 7. 45 (d ,J = 8. 8Hz, 1H), 4. 76-4. 65 (m, 1H), 3. 30-3. 19 (m, 2H), 3. 11-3. 00 (m, 2H), 2. 15-2. 03 (m, 2H ),I. 89-1. 74(m, 2H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+213. 1[M+1] +。
[0582] 步骤3 :2-氯-5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶
[0583] 将 2-氯-5-(哌啶-4-基氧基）-吡啶（4. 55g，21. 39_〇1)和 Et3N(5. 92mL， 42. 8mmol)的DCM(50mL)溶液用甲磺酰氯（2. 48mL，32. 09mmol)处理，并且在室温搅拌2小 时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经似2304干 燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-70 % EtOAc，在环己烷中）得到2-氯-5-(1-甲 磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（3. 19g，51 % )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 07(d，J = 2. 9Hz, 1H), 7. 28-7. 16 (m, 2H), 4. 58-4. 49 (m, 1H), 3. 44-3. 28 (m, 4H), 2. 83 (s, 3H), 2. 13-1. 9 2(m, 4H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+290. 9[M+1] +。
[0584] 步骤4 :2-苄基硫烷基-5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶
[0585] 在0°C将NaH(60%分散在矿物油中，413mg，10.32mmol)的干燥DMF(12mL)混悬 液用滴加苄基硫醇（I. 21mL，10. 32_〇1)处理。加入后将混合物在室温搅拌15分钟。加 入2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（I. 〇〇g，3. 44mmol)，并且混合物在 室温搅拌18小时，在80°C再加热8小时并且冷却过夜。混合物用EtOAc稀释，用水和盐 水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（30-50% EtOAc，在环己烷 中），得到2-苄基硫烷基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶（659mg，51% )。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 20 (br s，1H)，7. 40-7. 34 (m，2H)，7. 32-7. 18 (s，4H)，7. 14-7. 05 (m, 2H), 4. 52-4. 43 (m, 1H), 4. 39 (s, 2H), 3. 36 (t, J = 5. 6Hz, 4H), 2. 82 (s, 3H), 2. 08-1. 91 (m, 4H )。LCMS(m/z，方法 A)ES+379. 1[M+1] +。
[0586] 步骤5 :5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-2-磺酰氯
[0587] 在0°C将2-苄基硫烷基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）_吡啶（650mg， 1.72mmol)的乙酸（8mL)和水（4mL)混悬液用N-氯瑭泊酰亚胺（917mg，6. 87mmol)处理， 并且在室温搅拌4小时。真空浓缩混合物，并且水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用饱 和的NaHCO 3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯 化（0-100% EtOAc，在环己烷中），得到5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-2-磺 酰氯（269mg，44 % )。1H NMR(300MHz，CDC13) S8.43(d，J = 2.8Hz，lH)，8.08(d，J = 8. 8Hz, 1H), 7. 38 (dd, J = 8. 8, 2. 9Hz, 1H), 4. 79-4. 71 (m, 1H), 3. 50-3. 33 (m, 4H), 2. 85 (s, 3H )，2. 21-1. 99(m, 4H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+355. 1[M+1] +。
[0588] 步骤6 : (5- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基氣基）-吡啶-2-磺酸（4-氟-苄基）-异 丁基-酰胺）
[0589] 将（4-氟苄基）-异 丁基胺（53mg，0. 295mmol)和吡啶（34 μ L，0. 423mmol)的 DCM(3mL)溶液用5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-2-磺酰氯（75mg，0. 211mmol) 处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用DCM稀释，用IM柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO3 水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己烷中）并且通过硅胶柱色谱法再次纯化（0-10 % EtOAc，在DCM中），得到 标题化合物（39mg，37% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 8.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 66 (dd, J = 8. 8, 2. 9Hz, 1H), 7. 38-7. 32 (m, 2H), 7. 17-7. 09 (m, 2H), 4. 84-4. 7 6 (m, 1H), 4. 39 (s, 2H), 3. 43-3. 34 (m, 2H), 3. 18-3. 10 (m, 2H), 3. 00 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 2. 92 (s，3H)，2. ll-2.01(m，2H), 1.84-1.73(m，2H)，1.63-1.52(m，lH)，0.68(d, J = 6.6Hz，6H)。 LCMS(m/z，方法 B)ES+499. 9[M+1] +。
[0590] 实施例11 :1-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-「异丁基-(2-三氟甲基-苯基）_氨 磺酰基1-苯基丨-酰胺
[0591]
[0592] 步骤I :4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0593] 将 2-(三氟甲基）苯胺（I. 51g，9. 37mmol)和吡啶（I. 08mL，13. 38mmol)的 DCM(30mL)溶液用4-硝基苯磺酰氯（I. 48g，6. 69mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合 物用DCM稀释，用IM HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na #04干燥并且 真空浓缩。用戊烷研磨，得到4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 91g，82% )。 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 31-8. 23 (m，2H)，7. 95-7. 85 (m，3H)，7. 64-7. 50 (m，2H)，7. 31 (t，J = 7.7Hz，lH)，6.89(br s，lH)。LCMS(m/z，方法 A)ES+347.1[M+1]+。
[0594] 步骤2 :N_异丁基-4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0595] 将4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 90g，5. 49mmol)、1-溴-2-甲基 丙烷（I. 19mL，10. 97mmol)和1(20)3(1· 51g，10. 97mmol)的DMF(20mL)混合物在 100°C加热 18 小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶 柱色谱法纯化（0-30 % EtOAc，在环己烷中），得到N-异丁基-4-硝基-N- (2-三氟甲基-苯 基）-苯磺酰胺（I. 69g，77 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 34 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，7. 88 (d，J =8. 8Hz，2H)，7· 78-7. 70 (m，1H)，7· 61-7. 47 (m，2H)，7· 23-7. 16 (m，1H)，3· 48-3. 31 (m，2H)，I ? 76-1.60〇11，1!1)，0.88((1(1，1=10.1，6.6泡，6!1)。^1^(111/2，方法4"5+没有观察到质量离 子。
[0596] 步骤3 :4-氨基-N-异丁基-N- (2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺
[0597] 将^异丁基-4-硝基4-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（1.688,4.19臟〇1)的 EtOHaMS级，50mL)和水（15mL)的部分溶液用铁粉（~325目，936mg，16.76mmol)和氯 化按（896mg，16. 76mmol)处理，并且在回流下加热1小时。冷却的混合物经娃藻土过滤， 用EtOH洗涤滤饼，并且真空浓缩滤液至小体积。获得的残留物用水稀释并且用DCM萃取。 合并的萃取物经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-75% EtOAc，在环 己烷中），得到4-氨基-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（I. 53g，98% )。 屮匪1?(3001取，〇)(：13)3 7.72((1(1，了 = 7.5,2.1泡，1!1)，7.54-7.39(111，4!1)，7.14((1，了 = 7· 7Hz, 1H), 6. 70-6. 63 (m, 2H), 3. 35 (dd, J = 13. 5, 8. 3Hz, 1H), 3. 15 (dd, J = 13. 5, 5. 3Hz, IH )，I. 71-1. 55(m，1H)，0· 88(d，J = 6. 5Hz，3H)，0· 77(d，J = 6. 7Hz，3H)。LCMS(m/z，方法 A) ES+373. 1[M+1] +。
[0598] 步骤4 : (I-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-「异丁基-(2-三氟甲基-苯基）_氨磺 酰基1-苯基丨-酰胺）
[0599] 将4-氨基-N-异丁基-N_(2-三氟甲基-苯基）-苯磺酰胺（100mg，0. 268mmol)、 I-(甲磺酰基）-4-哌啶羰基氯（108mg，0. 48mmol)和 DIPEA (138 μ L，0. 804mmol)的 DCM (8mL)溶液在室温搅拌3小时。混合物用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶 液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在 环己烷中）并且用Et2O/戊烷研磨，得到标题化合物（98mg，65% )。1H NMR(400MHz，DMSO δ 1 0. 42 (s, 1H), 7. 85 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 82 (dd, J = 7. 7, I. 9Hz, 1H), 7. 62-7. 63 (m, 1H), 7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 99 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 3. 63 (d, J=IL 8Hz, 2H), 3. 38-3. 39 (m, 1H), 3. 11 (dd, J = 13. 4, 4. 7Hz, 1H), 2. 90 (s, 3H), 2. 76-2. 78 (m, 2H), I. 95 (d, J = 13. 5Hz, 2H), I. 63 -I. 68 (m, 2H), I. 44-1. 48 (m, 1H), I. 09 (t, J = 7. 0Hz, 1H), 0. 88 (d, J = 6. 5Hz, 3H), 0. 71 (d, J =6. 7Hz, 3H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+562. 0[M+1]+。
[0600] 实施例12 :4-「（4_氟-苯基）_异丁基-氨磺酰基l-N-Q-甲磺酰基-哌 啶-4-基）-苯甲酰胺
[0601]
[0602] 步骤I :4- (4-氟-苯基氨磺酰基）-苯甲酸甲酯
[0603] 将 4-氟苯胺（484yL，5. Ilmmol)和吡啶（688 yL，8.52mmol)的 DCM(20mL)溶液 用4-(氯磺酰基）苯甲酸甲酯（1.00g，4.26mm〇l)处理，并且在室温搅拌3小时。混合物 用DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na #04干燥并且 真空浓缩。用戊烷研磨，得到4-(4-氟-苯基氨磺酰基）-苯甲酸甲酯（1.02g，77%)。 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 10 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 78 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 07-6. 99 (m，2H)，6 ? 98-6. 88(m，2H)，6. 75(br s，1H)，3. 94(s，3H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+310. 0[M+1] +。
[0604] 步骤2 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -苯甲酸甲酯
[0605] 将4-(4-氟-苯基氨磺酰基）_苯甲酸甲醋（I. 00g，3. 23mmol)、1_溴-2-甲基丙 烷（527 以1^4.85111111〇1)和1(20)3(89111^， 6.46111111〇1)在01^(1〇11^)中的混合物在9〇°〇加热18 小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在环己烷中），得到4-[ (4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰 基]-苯甲酸甲酯（1.69g，77% ) NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 12 (d，J = 8.3Hz，2H)，7.63 (d，J =8. 3Hz, 2H), 6. 99 (d, J = 6. 5Hz, 4H), 3. 96 (s, 3H), 3. 31 (d, J = 7. 3Hz, 2H), I. 58-1. 56 (m, 1H), 0· 92(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+366. 1[M+1] +。
[0606] 步骤3 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I -苯甲酸
[0607] 将4-[(4_氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸甲酯（1.05g，2.87mm〇l)的 Me0H(40mL)溶液用IM NaOH水溶液（8. 6mL，8. 60mmol)处理，并且在室温搅拌2. 5小时。真 空除去MeOH，水相用水稀释，用EtOAc洗涤并且用IN HCl水溶液酸化至pH 1-2。酸性水溶 液用EtOAc萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到4-[ (4-氟-苯基）-异丁 基-氨磺酰基]-苯甲酸（914π^，91%):Η NMR(300MHz，DMS0) δ 13.48(br s, 1H)，8. 10(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 65 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 25-7. 05 (m, 4H), 3. 35 (d, J = 7. 3Hz, 2H), I. 51-1. 33(m, 1H), 0· 85(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+352. 0[M+1] +。
[0608] 步骤4 :4-「（4-氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基I-N- (I-甲磺酰基-哌啶-4-基）-苯 甲酰胺
[0609] 将4_[(4_氟-苯基）-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸（100mg，0. 285mmol)、4_氨 基-1-甲磺酰基哌啶（66mg，0.370mmol)和 DIPEA(146yL，0.855mmol)的 DMF(2mL)溶液 用HATU(162mg，0. 428mmol)处理，并且在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真空浓缩。通过硅 胶柱色谱法纯化（0-50 % EtOAc，在DCM中）并且用Et2O研磨，得到标题化合物（124mg， 85% ) 〇 1H NMR(400MHz, DMS0) δ 8. 60 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 8. 00 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 63 (d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 20 (t, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 11 (dd, J = 8. 8, 5. 0Hz, 2H), 3. 93-3. 95 (m, 1H), 3. 58 (d, J = 11. 8Hz, 2H), 2. 88(s, 5H), 1.93(s, 1H), 1.90(s, 2H), I. 58-1. 61 (m, 2H), 1.42-1.4 4(m, lH)，0.85(d, J = 6.6Hz,6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+511.8[M+1] +。
[0610] 实施例13 :N_异丁基-4-(I-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N-(2-三氟甲基-苄 基）-苯磺酰胺
[0611]
[0612] 步骤I :4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺
[0613] 将异丁胺（I. 10mL，11. 14mmol)和吡啶（600 μ L，7. 42mmol)的 DCM(60mL)溶液 用4-(溴甲基）苯磺酰氯（2.00g，7.42mmol)处理，并且在室温搅拌1.5小时。混合物用 DCM稀释，用IN HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na 2S04干燥并且真 空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-50% EtOAc，在环己烷中），得到4-溴甲基-N-异丁 基-苯磺酰胺（I. 08g，48 % )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, J = 8. 1Hz, 2H)，7. 53 (d，J =8. 1Hz, 2H), 4. 50 (s, 2H), 4. 43 (t, J = 6. 4Hz, 1H), 2. 78 (t, J = 6. 6Hz, 2H), I. 81-1. 65 (m, 1H), 0· 88(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+308. 0[M+Na] +。
[0614] 步骤2 :4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷4溴化物
[0615] 将4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺（I. 08g，3. 53mmol)和三苯基膦（I. 39g， 5. 29mmol)在甲苯（20mL)中的混合物在回流下加热18小时。从冷却的混合物中回收沉淀 物，用甲苯洗涤并且风干，得到4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷每脅溴化物（I. 88g，94% )。1H NMR (300MHz, DMS0) δ 7. 96-7. 88 (m, 2H), 7. 79-7. 56 (m, 15H), 7. 20-7. 13 (m, 2H), 5. 29 (d, J = 16. 1Hz, 2H)，2· 53-2. 46 (m, 2H)，I. 64-1. 48 (m, 1H)，0· 77 (d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS (m/z，方法 A)ES+488. 1[M+Na] +。
[0616] 步骤3 :N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-苯磺酰胺
[0617] 将4-异丁基氨磺酰基-苄基-磷榻·溴化物（1.87g，3. 29mmol)的DMF(IOmL) 溶液用似!1(60%分散在矿物油中，3291^，8.22臟〇1)处理，并且在室温搅拌1小时。加入 1-(甲基磺酰基）哌啶-4-酮（758mg，4. 28mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时。混 合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法 纯化（0-100 % EtOAc，在环己烧中），得到N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲 基）-苯磺酰胺（392mg，31% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 81(d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 31(d，J =8. 2Hz, 2H), 6. 43 (s, 1H), 4. 40 (t, J = 6. 5Hz, 1H), 3. 37 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 3. 25 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 2. 82-2. 76 (m, 5H), 2. 60 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 2. 53 (t, J = 5. 7Hz, 2H), I. 80-1. 66 ( m, 1H), 0· 88(d, J = 6. 7Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 A)ES+523. 1[M+Na] +。
[0618] 步骤4 : (N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N_(2-三氟甲基-苄 基）-苯磺酰胺）
[0619] 将N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）_苯磺酰胺（375mg， 0.97mmol)、2-(三氟甲基）苄基溴（289mg，1.22mmol)和 K2C03(201mg，1.46mmol)在 DMF(5mL)中的混合物在110°C加热6小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤， 经Na2SO 4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己烷中），并且 浓缩 Et2O 的残留物，得到标题化合物（290mg，55% )。1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 70-7. 73 (m, 3H), 7. 49 (t, J = 8. 1Hz, 3H), 6. 51 (s, 1H), 4. 46 (s, 2H), 3. 22 (dt ,J = 30. 4, 5. 7Hz, 4H), 2. 96 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 89 (s, 3H), 2. 49-2. 50 (m, 4H), I. 39-1. 40 ( m, 1H), 0· 70(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+544. 9[M+1] +。
[0620] 实施例14 :4-(羟基（1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）甲基-N-异丁基-N-(2-(三 氟甲基）苄基）苯磺酰胺
[0621]
[0622] 将N-异丁基-4- (1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基）-N- (2-三氟甲基-苄基）-苯 磺酰胺（1.05g，1.93mm〇l)的THF(5mL)溶液在氮气氛下用硼烷THF复合物（1.0M的THF 溶液，15. 4mL，15. 4mmol)处理，并且在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0°C，并且加 入95%乙醇（MS级）、2M NaOH水溶液（IOmL)和过氧化氢（50wt %，在水中，IOmL)猝灭反 应。将混合物搅拌1小时，用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。合并的萃取物 用盐水洗涤，经Na 2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化（0-100% EtOAc，在环己 烷中）并且通过制备型反相HPLC再纯化（梯度在水中的30-98%乙腈，含有0. 1 %甲酸）， 随后通过硅胶柱色谱法纯化（0-20% EtOAc，在DCM中），得到标题化合物（75mg，7% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 70-7. 69 (m, 3H), 7. 55 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 52-7. 47 (m, 1H), 5. 52 (d, J = 4. 5Hz, 1H), 4. 50-4. 43 (m, 3H), 3. 61-3. 49 (m, 2H), 2. 94 (m, 2H) ,2. 81 (s, 3H), 2. 64-2. 53 (m, 2H), I. 83-1. 75 (m, 1H), I. 67-1. 56 (m, 1H), I. 44-1. 20 (m, 4H), 0 ? 69(d, J = 6. 6Hz, 6H)。LCMS(m/z，方法 B)ES+563. 0[M+1] +。
[0623] 下面表1显示了上述化合物，连同使用上述方法制备的另外的化合物，以及由下 面描述的分析方法测定的所选化合物的RORc IC5tl(微摩尔）数据。
[0624] 表 1
[0625]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632] L0633J
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641] 表1
[0642] 实施例15 :体外RORc配体结合分析
[0643] 该分析用于测定化合物在抑制RORc活性中的效力，通过测定Kiapp、IC 5tl或百分抑 制值进行。下面表2显示了该实施例中所用的耗材。
[0644] 表 2
[0645]
[0646]
[0647] 滤板制备
[0648] 分析当日，将IOOuL 0.05% CHAPS(在去离子H2O中）加入到GFB UnifiIter板的 所有孔中并且浸泡1小时。制备50mM HEPES(pH 7. 4)，150mM NaCl和5mM 1%(：12的洗涤缓 冲液来洗涤滤板。为了制备分析缓冲液，向洗涤缓冲液中加入BSA达到0. 01 %，并且加入 DTT 达到 ImM。
[0649] 化合物
[0650] 对于IC5tl模式，将IOmM化合物储备液用DMSO系列稀释在DMSO中，得到在DMSO中 的20 X所需的最终浓度（15uL化合物+30uL DMS0)。将20 X化合物储备液用分析缓冲液 在DMSO中稀释4倍，得到在25 % DMSO中的5 X最终试验浓度（IOuL化合物+30uL分析缓冲 液）。将溶液用设为50uL体积的吸管通过吸气混合数次。对于分析，将IOuL在25% DMSO 中的5 X化合物储备液加入到分析板中，一式两份。
[0651] 对于两点筛选，将IOmM化合物储备液稀释在DMSO中，得到200uM (20 X高试验浓 度），然后进一步稀释10倍，达到20uM(20X低试验浓度）。将20X储备液用分析缓冲液 稀释4倍（IOuL化合物+30uL分析缓冲液），达到5 X试验浓度（50uM和5uM)，并且将IOuL 加入到两个分析板中，一式两孔。每个浓度在2个板上试验，每套80个化合物使用4个分 析板（IuM 和 10uM，η = 2)。
[0652] 非特异件结合（NSB)样品，总结合（TB)样品和非#体（No R)样品
[0653] 用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇（IuM)如上面化合物一样制备在DMSO 中，然后稀释在分析缓冲液中，得到5uM的终浓度。对于在25 % DMS0/75 %分析缓冲液中的 25-羟基胆固醇，每孔IOuL用于NSB样品。对于总结合和非受体样品测定的孔，每孔包含 IOuL 25%DMS0/75%分析缓冲液。
[0654] 放射件配体（25-「aHl羟基阳固醇）制各
[0655] 将25-[3H]羟基胆固醇稀释在分析缓冲液中，得到15nM并且涡旋混合。在分析中 向所有孔中加入20uL，得到6nM终浓度。
[0656] #体制各
[0657] 发现RORc受体的最佳浓度为0. 6ug/mL。受体储备液稀释在分析缓冲液中，得到在 分析缓冲液中的I. 5ug/mL。向所有孔中加入20uL。对于非受体样品，用20uL分析缓冲液 代替受体溶液。
[0658] 样品加入到板中并目淵育
[0659] 分析板是96-孔聚丙烯V-型底板。将IOuL在25% DMS0/75%分析缓冲液中的 5X化合物加入到试验孔中。将IOuL 25% DMS0/75%分析缓冲液加入到总结合或非受体孔 中。将IOuL在25% DMS0/75%分析缓冲液中的5uM 25-羟基胆固醇加入到NSB孔中。将 在分析缓冲液中制备的20uL 15nM 25-[3H]羟基胆固醇加入到所有孔中。将20uL 1.5ug/ mL RORc受体加入到孔中（或40uL分析缓冲液加入到非受体孔中）。加入到孔后，将板在 25°C温育3小时。
[0660] 讨滤
[0661] 使用Packard Filtermate Harvester，将滤板洗绦4次，接着转移温育的样品。将 板干燥过滤完全（在50°C 2小时或室温过夜）。向所有孔中加入50uL Microscint 0,并且 在 Topcount protocol Inverted 上读数。
[0662] 终浓度
[0663] 终浓度如下：50mM HEPES 缓冲液（pH 7. 4) ;150mM NaCl ;lmM DTT ;5mM MgCl2; 0. 01% BSA ;5% DMSO ;0. 6ug/mL RORc 受体；6nM25-[3H]羟基胆固醇。对于 NSB 孔，还存在 IuM 25-羟基胆固醇。
[0664] 尽管本发明已经描述了其具体实施方案，本领域技术人员应当理解的是可以进行 多种改变，并且可以等价替换而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以进行很多修 饰，使得特定的情况、材料、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所 有这些修饰在所附的权利要求的范围内。
【主权项】
1.式Ia或Ib化合物：或其可药用盐， 其中： m是O或1 ; η是O或1 ; P是1或2 ; q是1至3 ; r是O至3 ; A 是：键；-CH2- ;= CH- ;_CH(OH)- ;_C (O)_ ;_C (O)-NH- ;_NH_ (O) C_ ;_NRa_ ;_0_ ;_S_ ; 或-SO2-; X1U和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是N，并 且其它的是CRb;或者X \ X2、X3和X 4各自是CRb; Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ; Z是0^或N ; R1、R2、R3和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次 或多次； R5是：C η烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；或羟基-C η 烷基，其中Cp6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次； R6各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取代的 或者被卤素取代一次或多次； R7是：氛；C ^烷基；羟基；或1?素； R8是：氛；C ^烷基；1?素；羟基；或氧代； 或者R7和R8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环； R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代； 1^是：氛；或C K烷基； Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取代 的或者被卤素取代一次或多次； Rti是：氢；卤素；或C K烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次； Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；1?素 ；C ^烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次； 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、N和 S的杂原子； Re是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；C ^烷基-幾基；C 3_6环烷基-幾 基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C H 烷基-横酰基；氨基幾基；N-Cp6;^基-氨基幾基；N, N-二-C i_6烷基-氨基幾基；氨基横酰 基；N-Cp6;^基-氨基磺酰基；或N, N-二-C K烷基-氨基磺酰基；其中C ^烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以是未取 代的或者被R9取代一次或多次； 或者RlP R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且 矿是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者当A 是=CH-时，Rf不存在。2. 权利要求1的化合物，其中m是0。3. 权利要求1或2的化合物，其中η是0。4. 权利要求1或2的化合物，其中η是1。5. 权利要求1至4任一项的化合物，其中ρ是2。6. 权利要求1至5任一项的化合物，其中q是2。7. 权利要求1至6任一项的化合物，其中r是0或1。8. 权利要求1至7任一项的化合物，其中A是键；-NR a-;或-0-。9. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是键。10. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是-NR a-。11. 权利要求1至8任一项的化合物，其中A是-0-。12. 权利要求1至11任一项的化合物，其中X 1、X2、X3和X 4各自是CRb。13. 权利要求1至12任一项的化合物，其中X 1U和X4之一是N，并且其它的是CRb。14. 权利要求1至13任一项的化合物，其中Y是-O- ;-CR eRd-;或-NRe-。15. 权利要求1至14任一项的化合物，其中Y是-CR f-。16. 权利要求1至14任一项的化合物，其中Y是-NRe-。17. 权利要求1至16任一项的化合物，其中Z是CRf。18. 权利要求1至17任一项的化合物，其中Z是N。19. 权利要求1至18任一项的化合物，其中R \ R2、R3和R 4是氢。20. 权利要求1至19任一项的化合物，其中R 5是C η烷基。21. 权利要求1至20任一项的化合物，其中R6是卤素或三氟甲基。22. 权利要求1至21任一项的化合物，其中R 7和R8是氢。23. 权利要求1至22任一项的化合物，其中R a是氢。24. 权利要求1至23任一项的化合物，其中Rb是氢。25. 权利要求1至24任一项的化合物，其中R ^是氢。26. 权利要求1至25任一项的化合物，其中R <1是：氨基羰基；N-C η烷基-氨基羰基； N, N-二-Cp6烷基-氨基幾基；氨基横酰基；N-C ^烷基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨 基磺酰基；或(V6烷基-磺酰基氨基。27. 权利要求1至26任一项的化合物，其中Re是：C η烷基-羰基；C 3_6环烷基-羰基； C3_6环烷基-C η烷基-羰基；C η烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-C η烷 基-横酰基；氨基幾基；N-Cp6;^基-氨基幾基；N, N-二-C i_6烷基-氨基幾基；氨基横酰基； N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基。28. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是：乙酰基；或甲磺酰基。29. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是乙酰基。30. 权利要求1至27任一项的化合物，其中Re是甲磺酰基。31. 权利要求1至31任一项的化合物，其中Rf是氢。32. 权利要求1至32任一项的化合物，其中所述的化合物是式IIa : 其中：s是0至2 ; Riq各自独立地是：C ^烷基；卤素 ；C i_6烷氧基；或卤素 -C i_6烷基；并且 A、Y、Z、m、n、p、q、r、R1、R2、R3、R1、R 2、R4、R5、R6、R7和 R 8如权利要求 1 所描述的。33. 权利要求1至32任一项的化合物，其中s是0。34. 组合物，其包含： (a) 可药用载体，和 (b) 权利要求1至33任一项的化合物。35. 治疗关节炎的方法，所述的方法包括给需要的个体施用有效量的权利要求1至33 任一项的化合物。36. 权利要求1至33任一项的化合物，用作治疗活性物质。37. 权利要求1至33任一项的化合物在治疗或预防关节炎中的用途。38. 权利要求1至33任一项的化合物，用于治疗或预防关节炎。39. 权利要求1至33任一项的化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。40. 如上文描述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中m、n、p、q、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书所定义的。还公开了制备化合物以及使用化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。
【IPC分类】A61P29/00, C07D211/96, C07D211/46, A61P11/00, A61P37/00, A61P17/00, C07D295/26, C07D401/12, A61K31/445, C07D295/116, A61K31/496, C07D211/62, C07D295/185
【公开号】CN104903291
【申请号】CN201380064272
【发明人】范 奈尔 M·博迪, B·法贝尔, S·盖恩斯, J·基伦, O·勒内, S·沃德
【申请人】弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】CA2893638A1, EP2928866A1, US20140163024, WO2014090712A1
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