吡啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用图
吡啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用图
【专利说明】吡啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多 晶型物、挛药（codrug)、共晶（cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映 体或者其混合物形式的，
[0002]
[0003] 其可用于治疗、改苦现了災卩刀；!内母沃；!内。W^r，《VA、7T」W疋合疗法。
[0004] 发明背景
[0005] 最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方 面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人类的持续水平（ongoing level)传播 (在被感染的人中死亡率为 63%，http://www. who. int/csr/disease/avian_influenza/ en/);第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散 到全世界（http://www.who. int/csr/disease/swineflu/en/)。虽然该新病毒株具有高度 接触传染性，但目前通常仅导致轻度疾患，这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重 得多但是高度可能的情形中，H5N1和相关高致病性禽流感病毒可能获得突变，使得其在人 之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能变得毒力更强，且仅单点突变将足以赋予其对奥 司他韦（oseltamivir)的抗药性（Neumann 等人，Nature, 2009(18 ;459(7249)931_939)); 正如许多季节性HlNl病毒株最近已经显不的那样（Dharan等，The Journal of the American Medical Association, 2009Mar 11 ;301(10)，1034-1041 ;Moscona等人，The New England Journal of Medicine, 2009(Mar 5 ;360(10)pp 953-956))。在这种情况下，生产 和部署疫苗的延迟（在相对有利的A/H1N1例子中为~6个月，但对于H5N1这个问题仍未 解决）可能在人生命和社会混乱中导致灾难性代价。
[0006] 人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例、 以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要有抗流感药物的更广泛的选择。因此，新抗流感药物 的开发已再次成为高优先级，而在神经氨酸酶抑制剂成为可用时这已被主要药物公司大量 放弃。
[0007] 用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对 例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定（Von Itzstein，M.等人，（1993)， Nature，363,第418-423页）直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻 止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生本身。这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物随后 被研发成抗流感药物扎那米韦（Glaxo)和奥司他韦（Roche)，它们目前已被很多国家作为 防御可能大流行的第一道防线而储备。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可 选地，另一类批准的抗流感药物一一金刚烷类（如金刚烷胺和金刚烷乙胺）靶向位于病毒 膜中的病毒M2离子通道蛋白，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐 药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66,第612-621页）。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治 疗流感和其他病毒感染（Eriksson，B.等人，（1977) ,Antimicrob. Agents Chemother. ,11， 第946-951页）。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准 (Furuta 等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEM0THERAPY，2005,第 981-986 页）。显然， 需要新抗病毒化合物，优选针对不同靶点的化合物。
[0008] 流感病毒以及索戈托病毒属（Thogotovirus)和Isavirus属于正粘病毒 科（Orthomyxoviridae)，其与布尼亚病毒科（Bunyaviridae)(尤其包括汉坦病毒属 (Hantavirus)、内罗病毒属（Nairovirus)、正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus)和白蛉病 毒属（Phlebovirus))是负链RNA病毒。它们的基因组是分段的，且进入包括RNA依赖性 RNA聚合酶的核糖核蛋白颗粒中，所述RNA依赖性RNA聚合酶⑴将最初的单链反义病毒体 RNA(vRNA)拷贝至病毒mRNA (即转录）以及（ii)复制vRNA。该酶（一种由亚基PA、PB1和 PB2组成的三聚复合体）对于病毒的生命周期而言是关键的，因为其负责病毒RNA的复制和 转录。在先前工作中，已鉴定聚合酶的两个关键结构域即PB2亚基中的mRNA帽-结合结构 域（Guilligay等人，Nature Structural&Molecular Biology 2008 ;May;15(5) :500-506) 和PA亚基中的内切核酸酶-活性位点（Dias等人，Nature 2009,458,914-918)的原子结 构，并且表征了它们的分子结构。这两个位点对于用于启动mRNA转录的独特"帽-攫取 (cap-snatching) "模式而言是关键的，被流感病毒和这一属的某些其他病毒用于产生病毒 mRNA。5'帽是修饰的鸟嘌呤核苷酸，其已被加入至信使RNA的5'端。5'帽（也称为RNA 帽或RNA m7G帽）由通过5' -5' -三磷酸键连接至第一转录的核苷酸的末端7-甲基鸟苷 残基组成。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5' RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷 酸的一段序列（stretch) -起断裂。加帽的RNA片段然后充当用于合成病毒mRNA的引物 (Plotch，S.J.等人，（1981)，Cell, 23,第 847-858 页；Kukkonen, S.K.等人（2005) ,Arch. Virol.，150，第 533-556 页；Leahy, Μ· Β·等人，（2005)，J. Virol.，71，第 8347-8351 页； Noah, D. L.等人，（2005)，Adv. Virus Res.，65,第 121-145 页）。
[0009] 聚合酶复合体看似为适当的抗病毒药物靶点，因为其对于合成病毒mRNA和病毒 复制是至关重要的，并且含有数个功能活性位点，其与在宿主细胞蛋白中发现的功能活 性位点可能显著不同（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66，第 612-621页）。因此，例如，已尝试通过与PBl内PA-结合结构域类似的25-氨基酸肽干 扰聚合酶亚基的装配（Ghanem，A.等人，（2007)，J. Virol.，81，第7801-7804页）。此外， 已经靶向聚合酶的内切核酸酶活性并且一系列4-取代的2, 4-二氧代丁酸化合物已被 鉴定为流感病毒中这种活性的选择性抑制剂（Tomassini，J.等人，（1994) ,Antimicrob. Agents Chemother.，38，第 2827-2837 页）。此外，flutimide，一种在真菌物种 Delitschia confertaspora的提取物中鉴定到的取代的2, 6-二酮哌嘆，已显示抑制流感病毒的内切 核酸酶（Tomassini，J.等人，（1996)，Antimicrob.Agents Chemother. ,40，第 1189-1193 页）。此外，已尝试通过核苷类似物如2'-脱氧-2'-氟鸟苷干扰病毒转录（Tisdale，M.等 人，（1995)，Antimicrob. Agents Chemother.，39，第 2454-2458 页）〇
[0010] 本发明的目的是为了鉴定有效对抗病毒疾病的并且具有改善的药理学性质的化 合物。
[0011] 发明概述
[0012] 因此，在第一实施方案中，本发明提供具有通式（II)的化合物。
[0013]
[0014] 应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语"具有通式（II)的化合物"包括其 药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映异 构体、或非对映异构体或其混合物。
[0015] 本发明的其他实施方案涉及包含具有通式（II)的化合物和任选的一种或多种药 学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。
[0016] 具有通式（II)的化合物可用于治疗、改善或预防病毒疾病。
[0017] 发明详述
[0018] 在下文详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所述的具体方法、方案 和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不 意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求所限定。除非另外定义，否则本 文所使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0019] 优选地，本文所用的术语如 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) , Leuenberger, H. G. ff, Nagel, B.和 K61bl, H.编辑 (1995) ,Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel，Switzerland 中所述进行定义。
[0020] 在本说明书及下面权利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否则词语"包含"及 其变化形式例如"包括"和"含有"应理解为表示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组， 但是不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。在下列段落中，详细定义本发明 的不同方面。除非清楚地相反指出，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方 面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一 个或多个特征组合。
[0021] 在本说明书文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每个文件 (包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明、说明书等）都以其全部内容引入本文 作为参考。本文中的任何内容均不应理解为承认由于在先发明从而本发明不早于这类公开 内容。
[0022] 定义
[0023] 术语"烷基"是指饱和直链或支链碳链。
[0024] 术语"环烷基"表示环状形式的"烷基"。术语"环烷基"也意指包括其二环、三环 和多环形式。除非另有指明，否则环烷基可具有3至12个碳原子。
[0025] "Hal" 或"卤素"表示 F、CUr 和 I。
[0026] "3-至7-元碳环或杂环"是指三、四、五、六或七元环，其中环中的零个、一个或多 个碳原子被1或2 (对于三元环）、1、2或3 (对于四元环）、1、2、3或4个（对于五元环）或 1、2、3、4或5个（对于六元环）以及1、2、3、4、5或6个（对于七元环）相同或不同的杂原 子替换，其中杂原子选自〇、N和S。
[0027] 术语"芳基"优选地是指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族双 环系统或含有14个碳原子的芳族三环系统。实例为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
[0028] 术语"杂芳基"优选地是指五或六-元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已被 1、2、3或4个（对于五元环）或1、2、3、4或5个（对于六元环）相同或不同杂原子替换，其 中杂原子选自〇、N和S。杂芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、 吡唑、K恶辟烷、5恶峨、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
[0029] 术语"含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子并且含有至少一 个环的烃基"指具有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子的任意基团，只 要该基团含有至少一个环。该术语还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的 环，则它们可以是彼此分开的或捏合的。所述的环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、 不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多个环中，或者碳原子和 /或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于连接体基团（例如-(CH 2)p-,其中P = 1-6)中。这些基团的实例包括-(任选取代的C3_7环烷基）、-(任选取代的芳基），其中 所述的芳基可以是例如苯基、-(任选取代的联苯基）、金刚烷基、_(C 3_7环烷基）_芳基，以 及具有连接体的相应化合物。
[0030] 如果化合物或基团被称为是"任选取代的"，则它在每种情况下可以包括一个或多 个所指示的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
[0031] 术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐。适合的药学上可接受的盐 包括可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成 盐，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷 酸。此外，在化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐（例如 钠或钾盐）；碱土金属盐（例如钙或镁盐）；以及与适合的有机配体形成的盐（例如使用 抗衡阴离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸 根形成的铵、季铵和胺阳离子）。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐 (camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐 酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐（estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸 盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate)、葡庚糖酸盐（glucoheptonate)、葡萄糖 酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、glycolylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二 酷盐（hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-轻 基-乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基 硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘 酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸 盐（双羟萘酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷 酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙 酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐（teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物 (triethiodide)、^--烧酸盐、戊酸盐等（参见例如，S. M. Berge 等人，〃Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.，66,第 1-19 页（1977))。
[0032] 当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可含有溶剂分子。溶剂通常为药学上 可接受的溶剂并且尤其包括水（水合物）或有机溶剂。可能的溶剂化物的实例包括乙醇合 物和异丙醇合物。
[0033] 术语"挛药"指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可见 于例如N. Das 等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41，2010, 571 _ 588〇
[0034] 术语"共晶"指一种多组分晶体，其中所有组分当是其纯形式时在环境条件下均 是固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶点分子或离子（即，本发明的化合 物）和一种或多种中性分子共晶形成物的形式共存。详细讨论可见于例如Ning Shan等 人，Drug Discovery Today, 13(9/10)，2008, 440-446 和 D. J. Good 等人，Cryst. Growth Des.，9 (5)，2009, 2252 - 2264 中。
[0035] 本发明的化合物也可以以前药（即其在体内代谢成活性代谢物的化合物）形式 提供。适合的前药是例如酯。适合基团的具体实例尤其在US2007/0072831的第[0082]-
[0118]段在标题前药和保护基下给出。前药的优选实例包括其中R2tl被以下基团替换的那 些：
[0036] P (0) (0) 0R19;C (0) OR 19;C (0) R 19或 C - R 29;
[0037] 其中R19选自C5_10芳基、Ch烷基- C5_10芳基、CV6烷基、CV6烷基（-O-Ch烷 基）n(其中 η = 1-30)、C1^烷基-C(O)OR 以及 C 5_1Q芳基-C(O)OR;以及
[0038] 其中 R29选自 CV6烷基（-O-CV6烷基）n(其中 η = 1-30)、CV6烷基- C(O)OR 和 C5 _1Q芳基-C(O) 0R。
[0039] 基团R是H或C1-J5烷基。
[0040] 具有通式（II)的化合物
[0041] 本发明提供了具有通式（II)的化合物。
[0042]
[0043] 本发明提供了具有通式（II)的化合物，其中适用以下定义：
[0044] X20是 NR 25、N (R25) C (0)、C (0) NR25、0、C (0)、C (0) 0、OC (0) ;N (R25) S02、SO2N (R25)、S、SO 或 SO2;优选 X 2(1 是 N (R 25)或 N (R25) SO2;更优选 X 2(1 是 N (R 25) SO2。
[0045] R2tl是-H、-CV6烷基基团或-C(O) -CV6烷基基团。在优选的实施方案中，R2。 是-H、或-(任选取代的Cp 6烷基；更优选为-H。
[0046] R21是-H、-C P6烷基基团、或被一个或多个卤素原子取代的-C P6烷基基团；优 选地，R21是-H。
[0047] R22是-H、-C 烷基基团、或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团；优 选地，R22是-H。
[0048] 在一个实施方案中，R21和R22可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环。
[0049] R23是-R 26或-X 2°-R26。在一个实施方案中R23是-R26。在备选的实施方案中， R23是-X2ci-R26。
[0050] R24是H或C i _ 6烷基基团。
[0051] R25是-H、-(任选取代的C i_6烷基）、-(任选取代的C 3_7环烷基）、-(任选 取代的芳基）、-Cp4烷基-(任选取代的C 3_7环烷基）或- Cp4烷基-(任选取代的芳 基）。在优选的实施方案中，R25是-H或-(任选取代的C 烷基）。
[0052] R26是-(任选取代的含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子 的并且含有至少一个环的烃基）。优选地，所述至少一个环是芳香族环，如芳基或杂芳基环。 更优选地，R 26是含有5-20个碳原子和任选的1-4个杂原子并且含有至少两个环的烃基，其 中该烃基可以是任选被取代的。甚至更优选地，该至少两个环中的至少一个是芳香族环，如 芳基或杂芳基环。R 26的优选实例可选自：
[0053] ?ΑΛΑΛΑ/* ?ΑΛΑΛΛΛ
·ΛΛΛΛΛ/>
[0054] X 为不存在、CH2、NH、C(0)NH、S 或 0。而且
[0055] Y 是 CH2。
[0056] 在备选的实施方案中，X和Y可以连接在一起形成可以是饱和或不饱和的环状碳 环或杂环3至8元环。X-Y具体的实例包括-CH 2-、-CH2-CH2-、-0-和-NH-。
[0057] Z 是 0 或 S。
[0058] R独立地选自-H、- C1 _6烷基、_CF3、-卤素、_CN、- OH以及-0 - C1 _6烷基。
[0059] R27是-H、-CV6烷基或-(CH2CH 2O)rH ;优选地，R27是-H、或-CV6烷基。
[0060] R28是-H、或-Cu烷基。
[0061] R 独立地选自-C1-J5 烷基、-C(O) -C1-J5 烷基、-Hal、-CF 3、-CN、-C00R27、-0R27、- (CH上NR27R2' -C(O) -NR27R28以及-NR27-C(O) -C1-6烷基。优选地，R 是-Hal、-CF3或-CN，更优选是-Hal或- CF 3。
[0062] q 是 0 至 4。
[0063] r是 1 至3。
[0064] 烷基基团、芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基选自由一个或多 个取代基R组成的组，取代基R包括-CV6烷基、-C(O) -CV6烷基、-他1、-0?3、-0队_ C00R27、-0R 27、- ( CH上NR27R28、-C(O) -NR27R28和-NR27-C(O) -C1^烷基。优选地，芳基 基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基是-卤素（优选F)、-0〇1 3或-CN。优选地， 烷基基团的任选取代基选自卤素、-CN、-NR28R28(其中彼此独立地选择每一个R 28)、-OH 和-O-Cp6烷基。优选地，烷基基团的取代基是-卤素，更优选为F。
[0065] 本发明的发明人已经令人惊讶地发现，与具有更小的基团R23的相应化合物相比， 具有大的基团R23的本发明的化合物具有改善的药理学性质。不希望受理论的束缚，认为病 毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并且本发明的化合物的大的基团R 23在更大程度上填 充该口袋。还认为较大的基团R23比较小的基团例如甲基能提供与口袋的更疏水的相互作 用。
[0066] 本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于患者，所述药物组合物可任选包 含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
[0067] 本发明的化合物可以通过各种公知的途径施用，包括口服、直肠、胃内 (intragastrical)、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的 施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径，需要不同的药物制剂， 这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂施用保护性包衣以防止本发明的化合物在例 如消化道内降解。
[0068] 因此，优选地，本发明的化合物被配制成糖浆剂、输液或注射液、喷雾剂、片剂、 胶囊、囊片（capslet)、锭剂、脂质体、栓剂、膏药、绷带（band-aid)、缓释胶囊（retard capsule)、散剂或缓慢释放制剂。优选地，稀释剂是水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液，载体 优选选自可可脂和vitebesole。
[0069] 用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无 菌的水溶液剂或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况 中，最终的溶液剂或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液剂或分散体将 包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇、多元醇 例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可 以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的 优点（如果与游离药物相比）以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
[0070] 输液和注射液的灭菌可以通过任意数量的本领域公认的技术来实现，包括但不限 于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯（parabene)、氯代丁醇、苯酚、 山梨酸或thimersal。此外，还可以在输液和注射液中掺入等渗剂，例如糖或盐，特别是氯化 钠。
[0071] 含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所 需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得 无菌粉末，将上述溶液根据需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理 学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和 vitebesole。可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限 制性列表：
[0072] a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙、糖、微晶纤维素、羧 甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
[0073] b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨 酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠，
[0074] c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0075] 在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种 或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰醇富马酸 钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
[0076] 如果在一个优选的实施方案中本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉吸入 器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134A?)或 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA 227EA?)、二氧化碳或 其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的气雾喷雾剂的形式被施用。所述的加 压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液剂或混悬剂（例如使用乙醇 和抛射剂的混合物作为溶剂），其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
[0077] 其它适合的赋形剂可见于美国药学协会（American Pharmaceutical Association)出版的药物赋形剂手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，通过 引用将其合并入本文。
[0078] 应当理解的是，根据可用本发明的化合物之一治疗的病症的严重性和具体类型， 以及根据待治疗的各个患者例如患者的总体健康状态等，需要不同剂量的各化合物来产生 治疗或预防效果。适宜剂量的确定由主治医师酌情确定。认为在本发明的治疗或预防应用 中本发明的化合物的剂量应当在约〇. Img至约Ig活性成分（即，本发明的化合物）/千克 体重范围内。然而，在一个优选的本发明的应用中，将本发明的化合物以I. 0-500mg/kg体 重、优选l-200mg/kg体重的量施用于需要其的个体。用本发明的化合物治疗的持续时间将 根据所治疗的疾病的严重性以及每个单个患者的情况和特质反应而变化。在一个优选的预 防或治疗应用的实施方案中，每天给成年人口服施用IOmg - 200mg化合物，这取决于疾病 的严重性和/或暴露于疾病载体的程度。
[0079] 如本领域中已知的那样，给定组合物的药学有效量还取决于施用途径。一般而言， 如果施用是通过胃肠道（例如用栓剂）、直肠或通过胃内探针进行，则所需的量较高，如果 施用途径是肠胃外例如静脉内，则所需的量较低。典型地，如果使用直肠或胃内施用，则本 发明的化合物将以50mg-lg/kg体重、优选10mg-500mg/kg体重被施用，如果使用肠胃外施 用，贝 1J本发明的化合物将以l-l〇〇mg/kg体重被施用。对于鼻内施用，考虑l-100mg/kg体重。
[0080] 如果已知一个人具有发生可用本发明的化合物治疗的疾病的风险，则预防性施用 生物学活性血清或本发明的药物组合物可能是可行的。在这些情况下，本发明的各化合物 优选每天用上述优选的和特别优选的剂量被施用。优选地，每天一次0.1 mg - lg/kg体重， 优选10 - 200mg/kg体重。该施用可以持续至发生各病毒病症的风险已经减小。然而，在大 部分情况下，在已经诊断出疾病/病症后施用本发明的化合物。在这些情况中，优选的是每 天一次、两次、三次或四次施用首剂量的本发明的化合物。
[0081] 本发明化合物特别可用于治疗、改善或预防病毒疾病。对病毒疾病的类型没有 特别限制。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由以下病毒引起的病毒疾病：痘病毒科 (Poxviridae)、疱疼病毒科（Herpesviridae)、腺病毒科（Adenoviridae)、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)、多瘤病毒科（Polyomaviridae)、细小病毒科（Parvoviridae)、嗜肝病 毒科（Hepadnaviridae)、逆转录病毒科（Retroviridae)、呼肠病毒科（Reoviridae)、纤丝 病毒科（Filoviridae)、副粘液病毒科（Paramyxoviridae)、弹状病毒科（Rhabdoviridae)、 正粘病毒科（Orthomyxoviridae)、布尼亚病毒科（Bunyaviridae)、沙粒病毒科 (Arenaviridae)、冠状病毒科（Coronaviridae)、细小 RNA 病毒科（Picornaviridae)、肝炎 病毒科（Hepeviridae)、嵌杯病毒科（Caliciviridae)、星状病毒科（Astroviridae)、披膜 病毒科（Togaviridae)、黄病毒科（Flaviviridae)、δ病毒（Deltavirus)、博尔纳病毒科 (Bornaviridae)和阮病毒（prion)。优选由疱疼病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘 液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病 毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起的病毒疾病，更优选由正粘病毒科引起的病毒疾病。
[0082] 各种病毒的实例在下表中给出：
[0083]
[0084]
[0085」
[0086]
[0087] 优选地，采用本发明化合物治疗流感。本发明涵盖所有属于正粘病毒科的所 有病毒属，尤其是甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、isavirus和索戈托病毒 (thogotovirus)。在本发明中，术语"流感"包括由任何流感病毒引起的流感，所述流感病 毒诸如甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒，包括其各种病毒株和分离株，以及包 括通常称为禽流感和猪流感的甲型流感病毒。未特别限定待治疗的个体并且其可以是任何 脊椎动物，如鸟类和哺乳动物（包括人类）。
[0088] 不希望受理论束缚，认为本发明的化合物能抑制内切核酸酶活性、特别是流感病 毒的内切核酸酶活性。更具体地，推测它们直接干扰具有内切核酸酶活性并且对病毒复制 很重要的流感病毒PA蛋白的N-末端部分。病毒复制发生在细胞内的细胞核内。因此，设计 用于抑制PA内切酶活性的化合物需要跨越细胞膜和核膜两者，这一性质很大程度上取决 于化合物设计的物理化学性质。本发明显示要求保护的化合物具有体外聚合酶抑制活性， 以及在基于细胞的分析中显示其具有体外抗病毒活性。
[0089] 具有式（II)的化合物的体外聚合酶抑制活性的可能量度为本文公开的基于 FRET (荧光共振能量转移）的内切核酸酶活性测定。优选地，在FRET测定中化合物在25 μ M 时表现出至少约50%的％减少。在该上下文中，％减少为作为与未经处理样品相比，经化 合物处理后流感病毒内切核酸酶亚基（PA-Nter)切割的双标记RNA底物的荧光升高而测量 的初始反应速度（ν〇)的％减少。优选地，化合物在这一测定中表现出低于约40 μΜ、更优选 低于约20 μΜ的IC5tl。半数最大抑制浓度（IC5tl)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力 的量度，并且在范围为最大100 μ M至至少2ηΜ的给定浓度系列中由初始反应速度（νΟ)计 算。
[0090] 具有通式（II)的化合物可与一种或多种其他药物组合使用。不特别限定其他药 物的类型并且其将取决于待治疗的病症。优选地，其他药物为另一种可用于治疗、改善或预 防病毒疾病的药物，更优选为另一种可用于治疗、改善或预防由流感病毒感染引起的流感 和与该病毒感染相关的疾患（如病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎）的药物，以及治疗诸如 寒颤、发烧、喉咙痛、肌肉疼、严重头疼、咳嗽、无力和疲劳的症状的药物。此外，具有通式（I) 的化合物可与抗炎药联合使用。
[0091] 下面的药物组合被认为是特别适合的：
[0092] (i)内切核酸酶和帽结合抑制剂（特别是靶向于流感的）的组合。对所述的 内切核酸酶抑制剂没有特别限制，可以是任意内切核酸酶抑制剂，特别是任意病毒内切 核酸酶抑制剂。优选的内切核酸酶抑制剂是序号为61/550, 045(2011年10月21日提 交）、61/650, 713 (2012 年 5 月 23 日提交）、61/650, 725 (2012 年 5 月 23 日提交）以及 61/679,968 (2012年8月6日提交）的美国申请中所定义的那些。这些申请通过引用将其 全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些美国申请的化合物的通式、各取代基的优选 实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
[0093] 另外的优选的内切核酸酶抑制剂是与本申请同一天提交的代理律师案卷编号为 U2797US的共同待审的申请中所定义的具有通式（I)结构的化合物，以及代理律师案卷编 号为U2799US的共同待审的申请中所定义的具有通式（V)结构的化合物，通过引用将所述 申请的全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些化合物的通式、各取代基的优选实施 方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。这些化合物可 以任选地是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋 物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。
[0094] 对所述的帽结合抑制剂也没有特别限制，可以是任意帽结合抑制剂，特别是任意 病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是美国申请61/550, 057 (2011年10月21日提 交）中所定义的具有通式（Π )的那些和/或W02011/000566中所公开的化合物，通过引用 将其全部公开内容合并入本文。特别地，将关于US 61/550,057或冊2011/000566的化合 物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引 用合并入本文。
[0095] 对两类获批的流感抗病毒剂（M2离子通道抑制剂（金刚烷类）和神经氨酸酶抑制 剂（例如奥司他韦））的广泛耐药性存在于流行性和季节性出现的流感病毒株中，使得这些 药物在治疗方式中具有边际效用。对于M2离子通道抑制剂，病毒耐药性频率自2003以来已 增加，并且对于季节性流感A/H3N2,金刚烷类目前被视为无效的。实质上所有2009H1N1和 季节性H3N2株对金刚烷类（金刚烷乙胺和金刚烷胺）有耐药性，而且对于奥司他韦（被最 广泛开具处方的神经氨酸酶抑制剂（NAI))，WHO报道在2007/2008流感季节开始显著出现 的流感A/H1N1抗药性；并且在南半球持续了 2008年的第二和第三季度。2008的第四季度 (北半球）公布了甚至更严重的数量，其中95%的所有测试分离株揭示没有奥司他韦敏感 性。考虑到目前大多数国家政府已储备NAI作为其流感大流行防备计划的部分这一事实， 所以明显的是，对新的有效药物的需求明显增加。为了解决对更有效疗法的需要，已开始进 行使用具有不同作用机制的抗病毒药物的两种或甚至三种组合的初步研宄。体外和体内分 析组合的金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂，发现其以高度协同的方式起作用。但是，已知对于 这两种类型的抗病毒剂而言，耐药性病毒出现相当快速且这个问题未能通过组合这些确定 的抗病毒药物得以解决。
[0096] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的 帽-结合和内切核酸酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒 感染。这两种靶点位于聚合酶复合体的不同亚基内并由此代表独特的药物靶点。由于对于 病毒转录而言非常重要的所谓的"帽-攫取"机理需要这两种功能这一事实，预期这两种功 能的并发抑制以高度协同的方式起作用。这种高效药物组合将导致较低的物质浓度并因此 导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特性。
[0097] 这两个活性位点在所有甲型流感株（例如禽类和人类）以及甚至乙型流感病毒中 是高度保守的，并因此这种高度的序列保守性证实这些靶点不可能触发快速耐药性病毒产 生的看法。此外，与宿主蛋白的密切相互作用使得这些病毒蛋白更不倾向于突变。因此，单 独的和组合的内切核酸酶和帽-结合抑制剂是对抗季节性和流行性流感（与病毒株无关） 的理想候选药物。
[0098] 内切核酸酶抑制剂和帽-结合抑制剂的组合或靶向内切核酸酶活性位点和帽-结 合结构域两者的双重特异性聚合酶抑制剂，对耐金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的病毒株是 有效的，而且将耐药性产生的低敏感性的优点与抗广谱病毒株的活性相组合。
[0099] (ii)不同抗病毒靶点（特别地靶向流感病毒）的抑制剂的组合，其关注与（优选 流感病毒）聚合酶抑制剂的组合，作为双重或多重组合疗法。流感病毒聚合酶抑制剂是靶 向聚合酶转录和复制活性的新型药物。针对病毒聚合酶的选择性抑制剂通过停止病毒繁殖 周期而大幅度地减弱了病毒感染。预计特别针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同抗 病毒靶点的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0100] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而产生改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0101] 典型地，将选自第一组聚合酶抑制剂（例如，帽结合和内切核酸酶抑制剂）的至少 一种化合物与选自第二组聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。
[0102] 能用于该类型的组合疗法的所述的第一组聚合酶抑制剂包括但不限于具有式 (II)的化合物。
[0103] 能用于该类型的组合疗法的所述的第二组聚合酶抑制剂包括但不限于具有2011 年10月21日提交的序列号为61/550, 045的美国申请中所定义的式（I)的化合物、具 有2011年10月21日提交的61/550, 057的美国申请中所定义的式（II)的化合物、WO 2011/000566、W0 2010/110231、W0 2010/110409、W0 2006/030807 或 US 5, 475, 109 中所公 开的化合物以及flutimide及其类似物、法匹拉韦（favipiravir)及其类似物、表没食子儿 茶素没食子酸醋（epigallocatechin gallate)及其类似物、以及核苷类似物例如利巴韦林 (ribavirine)〇
[0104] (iii)聚合酶抑制剂与神经氨酸酶抑制剂的组合
[0105] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶点、尤其是（例如病毒）神 经氨酸酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0106] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，前文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0107] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种神经氨 酸酶抑制剂组合。
[0108] 对所述的神经氨酸酶抑制剂（特别是流感神经氨酸酶抑制剂）没有特别限制。实 例包括扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦（peramivir)、KDN DANA、FANA和环戊烷衍生物。
[0109] (iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合
[0110] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和细胞质抗病毒靶点、尤其是病毒M2 离子通道的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0111] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0112] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种M2通 道抑制剂组合。
[0113] 对M2通道抑制剂（特别是流感M2通道抑制剂）没有特别限制。实例包括金刚烷 胺和金刚乙胺。
[0114] (V)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合
[0115] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的宿主细胞靶点、尤其是α葡糖苷酶的抑制 剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不 同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且 协同地起作用。
[0116] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于与病毒复 制相互作用的细胞靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0117] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种α葡 糖苷酶抑制剂组合。
[0118] 对α葡糖苷酶抑制剂没有特别限制。实例包括Chang等，Antiviral Research 2011，89, 26-34中所述的化合物。
[0119] (Vi)聚合酶抑制剂与其它流感靶点的配体的组合
[0120] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、细胞质或细胞核抗病毒靶 点的抑制 剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不 同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且 协同地起作用。
[0121] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0122] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种另外的 流感靶点的配体组合。
[0123] 对另外的流感靶点的配体没有特别限制。实例包括作用于唾液酸酶融合蛋白的化 合物（例如Fludase (DAS181)、siRNA和硫代磷酸寡核苷酸）、信号转导抑制剂（例如，ErbB 酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MP激酶、PKCa-介导的ERK信号活化）以及干扰素（诱导物）。
[0124] (Vii)(优选流感）聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物（抗生 素、抗炎药如COX抑制剂（例如C0X-1/C0X-2抑制剂、选择性C0X-2抑制剂）、脂氧合酶抑制 剂、EP配体（特别是EP4配体）、缓激肽配体和/或大麻素配体（例如CB2激动剂））的组 合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。特异性地针对病毒 细胞内靶点的聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物的组合解决了病毒感 染的起因性和症状性病理结果。预计该组合协同地起作用，因为这些不同类型的药物表现 出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效 有利地且协同地起作用。
[0125] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0126] 在不偏离本发明的范围的情况下，各种修改和改变将对本领域技术人员而言是显 而易见的。尽管已结合特定的优选实施方案描述本发明，但是应理解要求保护的本发明不 应不适当地限于此类特定实施方案。事实上，本发明意欲包括对用于实施本发明的描述模 式的各种修改，这些修改对相关领域技术人员是显而易见的。
[0127] 下列实施例仅仅阐述本发明，不应理解为限制本发明的范围，而本发明的范围在 任何情况下由随附权利要求所示。 实施例
[0128] FRET内切核酸酶活性测定
[0129] 如 Dias 等人，Nature 2009 ;4 月 16 ;458 (7240) ,914-918 中所述，产生并纯化具有 流感内切核酸酶活性的甲型流感病毒（IAV)PA-Nter片段（氨基酸1-209)。将该蛋白溶解 于合有20mM Tris pH 8. (KlOOmM NaCl和IOmM β -巯基乙醇的缓冲液中并在-20°C贮存等 分试样。
[0130] 具有5' -FAM荧光团和3' -BHQl淬灭物的20碱基双重标记RNA寡核苷酸用作通过 PA-Nter的内切核酸酶活性切割的底物。对RNA底物的切割使荧光团从淬灭物释放，导致荧 光信号的增加。
[0131] 将所有测定组分稀释于含有 20mM Tris-HCl pH8. (KlOOmM NaCl、ImM MnCl2UOmM MgClJP IOmM β -巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter的最终浓度为0· 5 μ M和I. 6 μ M RNA 底物。将测试化合物溶解于DMSO中，通常以两种浓度或浓度系列进行测试，产生0. 5%的 最终的板孔DMSO浓度。在化合物在该浓度下不可溶的情况中，它们以最高可溶浓度进行测 试。
[0132] -式八份在白色384-孔微量滴定板（PerkinElmer)的孔中提供5 μ 1每种化合物 稀释液。在添加 PA-Nter稀释液后，将板密封并在添加稀释于测定缓冲液中的1.6 μΜ RNA 底物之前于室温孵育30min。随后，在微板读数器（Synergy HT，Biotek)中在485nm激发和 535nm发射波长下测量经切割RNA的增加的荧光信号。在35的灵敏度下动态读数间隔为 35秒。使用历经20min时间内的荧光信号数据来计算底物切割的初始速度（vO)。最终读 数为经化合物处理的样品的v〇相比于未经处理的样品的％减少。半数最大抑制浓度（IC 5tl) 是化合物在抑制生物或生化功能方面的效力的量度，并且在范围为最大100 μ M至至少2nM 的给定浓度系列中由初始反应速度（v〇)计算。
[0133]
[0134」
[oiabj
[0136]
[0137] 合成路径
[0138] 流程 1:
[0139]
[0140] 实骀：
[0141] (2)的制备
[0142]
[0143] 2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮
[0144] 向搅拌的5-羟基-2-羟基甲基-吡喃-4-酮⑴（100.0 g, 703. 68mmol)的二氯甲 烷（750mL)溶液中非常缓慢地加入SOCl2 (102. OmL)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。反 应完成后，蒸发溶剂以在减压下移除挥发性化合物，得到粗产物。通过己烷对其进行纯化， 得到2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（2) (70.0 g, 61.96% )，为灰白色固体。
[0145] LC-MS:161. 2(M+H)。
[0146] (3)的制备
[0147]
[0148] 2-叠氮基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮
[0149] 向搅拌的 2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（2) (105.0g，656.2mmol)的DMF(600mL) 溶液中加入NaN3(55.45g，853.12mmol)，然后室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用 水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4I 干燥，并在减压下浓缩，得到2-叠氮基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（3) (70. 0g，63. 83% )， 其为浅棕色固体。
[0150] LC-MS :168. 2 (M+H)。
[0151] (4)的制备
[0152]
[0153] 2-叠氮基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮
[0154] 向搅拌的2-叠氮基甲基-5-羟基-R比喃-4-酮（3) (70.0 g, 419. Immol)的甲醇 (500mL)溶液中加入 Na0H(20g, 502. 9mmol, 2M)和苄基溴（60. 14mL, 502. 9mmol)，并在室温 下搅拌反应混合物lh。反应完全后，蒸发溶剂以在减压下移除挥发化合物，然后将其用水 稀释并用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4上干燥，减压下浓缩 并用正常（normal)柱色谱法（使用20 %的乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到2-叠氮基甲 基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（4) (60. 0g，55. 0% )，其为浅棕色固体。
[0155] LC-MS: 258. 0(Μ+Η)。
[0156] ⑶的制备
[0157]
[0158] 2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮
[0159] 向搅拌的2-叠氮基甲基-5-节氧基-P比喃-4-酮⑷（30.0 g, 116. 7mmol)的四氢 呋喃（500mL)溶液中加入三苯基膦（61. 16g，233. 46mmol)和水（5. 2mL)，并使该混合物回流 16h。反应完全后，减压下蒸发溶剂，然后通过正常柱色谱法纯化，得到（2-氨基甲基-5-苄 氧基-吡喃-4-酮（5) (13. 0g，48. 16% )，其为棕色固体。
[0160] LC-MS :232. 2 (M+H)。
[0161] (7-01)的制备：
[0162]
[0163] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0164] 在冰冷条件下，向搅拌的2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (4. 4gm，19. 05mmol)的二氯甲烧（IOOmL)溶液中加入R比啶（6. 15mL，76. 19mmol)，然后加 入苯磺酰氯（6-01) (6. 07mL，47. 62mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后， 用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液、水和盐水洗涤，在 Na2SO4上干燥，并减压浓缩。然后用正常柱色谱法纯化，得到N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01) (2. 3gm，32. 51% )，其为灰白色固体。
[0165] LCMS: 372. 0(Μ+Η)
[0166] (8-01)的制备
[0167]
[0168] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0169] 将N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（7-01) (2. 0g，5. 39mmol)溶于乙酸（25. OmL)中，并加入硫酸（0. 058mL)，然后将反应混合物加热至 80°C，加热24h。反应完全后，使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。其然后用水洗涤，并 用乙酸乙酯萃取。合并有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。然后 通过用己烷洗涤纯化，得到N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01) (I. 3gm，85. 53% )，其为棕色固体。
[0170] LCMS: 282. 0(Μ+Η)。
[0171] (9-01)的制备：
[0172]
[0173] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0174] 向搅拌的N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01) (1.18,3.92!11111〇1)的二氧六环（201^)溶液中加入37%甲醛溶液（0.471^，4.69111111〇1)和 NaOH水溶液（I. 95mL，3. 92mmol，2M)，并在室温下搅拌混合物6h。反应完全后，真空中浓缩， 得到粗产物。然后用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) (470.0 mg，38. 57% )，其为白色固体。
[0175] LCMS: 312. 2 (M+H) 〇
[0176] (10-01)的制备：
[0177]
[0178] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0179] 向搅拌的N-(5_羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (9-〇1) (I. 7g, 5. 46mmol)的甲醇（30mL)溶液中加入 NaOH 水溶液（218. 4mg, 5. 46mmol, 2M)。 加热至回流后，加入苄基溴（0. 654mL, 5. 46mmol)，并继续加热24h。反应完全后，浓缩混合 物以移除甲醇，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液、水和 盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。然后应用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-苄 氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（10-01) (I. 02gm，46. 48 % )， 其为白色固体。
[0180] LCMS: (M+H :402. 0) 〇
[0181] (11-01)的制备：
[0182]
[0183] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺
[0184] 向搅拌的N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺 酰胺（10-01) (2. 8g，6. 98mmol)的乙酸乙酯（IOOmL)溶液中加入IBX(2-碘酰基苯甲酸） (5. 86gm，20. 95mmol)，并将反应混合物加热至60°C反应6h。反应完全后，过滤反应混合物， 并浓缩得到粗产物。然后应用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（11-01) (2. Og，71. 71% )，其为树胶状液体。
[0185] LCMS: (M+H:400. 0) 〇
[0186] (12-1)的制备
[0187]
[0188] 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0189] 向搅拌的N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺 酰胺（11-01) (700.0 mg，I. 75mmol)的丙酮（IOmL)和水（15mL)溶液中加入氨基磺酸 (240. 45mg, 2. 45mmol)和亚氯酸钠（166. 6mg, I. 84mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌 16h。反应完全后，移除溶剂和挥发性物质，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化铵溶液、水及盐 水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4上干燥，减压下浓缩，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧 基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) (640.0 mg, 87.82% )，其为白色固体。
[0190] LCMS :414. 2 (M-H)。
[0191] (13-01)的制备：
[0192]
[0193] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸
[0194] 室温下向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲 酸（12-01) (640.0 mg, I. 54_〇1)的 MeOH(5. OmL)溶液中加入甲胺（在甲醇中 2M, 2. OmL)， 然后室温下搅拌该混合物6h。反应完全后，减压下移除溶剂，得到粗化合物。然后应用正 常柱色谱纯化，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01) (430.0 mg, 65.08% )，其为黄色固体。
[0195] LCMS: (M+H :429. 0) 〇
[0196] (14-01)的制备：
[0197]
[0198] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸
[0199] 向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)(430.0mg，1.005mmol)的乙酸（15mL)溶液中加入硫酸（O.OllmL)， 并在80°C加热反应混合物24h。反应完全后，浓缩反应混合物，并用冰淬灭反应，沉淀 固体。过滤和干燥所得到的固体，得到粗产物。然后用20%甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-01) (160.0 mg, 47. 07% )，其为灰白色固体。
[0200] LCMS :338. 8 (M+H)。
[0201] (7-02)的制备：
[0202]
[0203] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0204] 按照为N-(5_苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（7-01)所描述的 方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (20. 5g，88. 74mmol)和2-甲基-苯磺酰 氯（6-02) (20. 23g，106. 49mmol)合成 N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（7-02) (22. Og, 64. 32% )，其为浅棕色固体。
[0205] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0206] (8-02)的制备：
[0207]
[0208] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0209] 按照为N-(5_羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（8-01)所描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（7-02) (22. 0g，57. 14mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺 (8-02) (14. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0210] LC-MS :296. 2 (M+H)。
[0211] (9-02)的制备：
[0212]
[0213] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0214] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（8-02) (13. 0g，44. 06mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（9-02) (9.0g，62. 78%)，其为白色固体。
[0215] LC-MS :326. 2 (M+H)。
[0216] (10-02)的制备：
[0217]
[0218] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0219] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（9-02) (9. 0g，27. 69mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（10-02) (4. 7g，40.85% )，其为白色固体。
[0220] LC-MS: 416. 0(Μ+Η)。
[0221] (11-02)的制备：
[0222]
[0223] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2_甲基-苯磺酰胺
[0224] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（10-02) (4. 2g，10. 12mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（11-02) (2. 8g，66. 92% )，其为白色固体。
[0225] LC-MS: 414. 0(Μ+Η)。
[0226] (12-02)的制备：
[0227]
[0228] 3-苄氧基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0229] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 所描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯 磺酰胺（11-02) (2. 8g，6. 74mmol)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-02) (2. Og,粗产物），其为白色固体。
[0230] LC_MS:430. 0(Μ+Η) 〇
[0231] (I3-O2)的制备：
[0232]
[0233] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0234] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)所描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-02) (2.0g，4.6mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (1.8g，87. 26% )，其为黄色 固体。
[0235] LC-MS: 443. 0(Μ+Η)。
[0236] (14-02)的制备：
[0237]
[0238] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0239] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-02)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨 基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (400.0 mg, 0.905mmol)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（30.0 mg, 9.41 %，通过 Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0240] LC-MS: 353. 0(Μ+Η)。
[0241] (7-03)的制备：
[0242]
[0243] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0244] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-啦喃-4-酮（5) (25. Og, 108. 2mmol)和2-氯-苯磺酰氯 (6-03) (27.2g，129.87mmol)合成^(5-苄氧基-4-氧代-纽-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯 磺酰胺（7-03) (26. 0g，59. 19% )，其为浅棕色固体。
[0245] LC-MS: 406. 0(Μ+Η)。
[0246] (8-03)的制备：
[0247]
[0248] 2-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0249] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺（7-03) (26. 0g，64. 19mmol)合成2-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-03) (15. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0250] LC_MS:314. 2(M-H)。
[0251] (9-03)的制备：
[0252]
[0253] 2-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0254] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从2-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-03) (15. 0g，47. 61mmol)合成2-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-苯磺酰胺（9-03) (8. Og, 48. 59 % )，其为白色固体。
[0255] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0256] (10_〇3)的制备：
[0257]
[0258] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0259] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从2-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-03) (8. 0g，23. 18mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-2_氯-苯磺酰胺（10-03) (3. 5g，35. 0% )，其为白色固体。
[0260] LC-MS: 436. 0(Μ+Η)。
[0261] (11-03)的制备：
[0262]
[0263] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0264] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-2-氯-苯磺酰胺（10-03) (3. 3g，7. 58mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺（11-03) (2. 8g，85. 07% )，其为棕色粘性固体。
[0265] LC-MS :433. 8 (M+H)。
[0266] (12-03)的制备：
[0267]
[0268] 3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0269] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺 (11-03) (2. 8g，6. 46mmol)合成3-苄氧基-6- [ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-03) (2g，粗产物），其为白色固体。
[0270] LC_MS:450. 0(Μ+Η) 〇
[0271] (13-03)的制备：
[0272]
[0273] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0274] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧 代-4H-吡喃-2-甲酸（12-03) (2. 0g，4. 45mmol)合成3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨 基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (1.7g，77.6% )，其为白 色固体。
[0275] LC-MS: 463. 0(Μ+Η)。
[0276] (14-03)的制备：
[0277]
[0278] 6-[(2_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0279] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (400.0 mg，0.866mmol)合成 6-[(2-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-03) (120.0 mg, 37. 18%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0280] LC-MS :373. 4 (M+H) 〇
[0281] (7-04)的制备：
[0282]
[0283] N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0284] 按照为N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描 述的方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5)和3-甲基-苯磺酰氯（6-04) (24.67 8，129.87臟〇1)合成^(5-苄氧基-4-氧代-4!1-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺 酰胺（7-04) (24. 0g，57. 60% )，其为浅棕色固体。
[0285] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0286] (8-04)的制备：
[0287]
[0288] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺
[0289] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（7-04) (24. 0g，62. 33mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺 (8-04) (15g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0290] LC-MS :296. 2 (M+H)。
[0291] (9-04)的制备：
[0292]
[0293] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺
[0294] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（8-04) (15. Og, 50. 84mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（9-04) (7. 5g，45. 34 % )，其为白色固体。
[0295] LC-MS :326. 2 (M+H)。
[0296] (10-04)的制备：
[0297]
[0298] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0299] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（9-04) (7. 5g，23. 07mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（10-04) (2. 6g，27. 12% )，其为白色固体。
[0300] LC-MS :415. 8 (M+H)。
[0301] (11-04)的制备：
[0302]
[0303] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0304] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（10-04) (2. 4g，5. 78mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（11-04) (1.8g，75.28% )，其为白色固体。
[0305] (12_04)的制备：
[0306]
[0307] 3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0308] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯 磺酰胺（11-04) (1.8g，4.35mm〇l)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-04) (1.6g，粗产物），其为白色固体。
[0309] LC-MS :429. 8 (M+H)。
[0310] (13-04)的制备：
[0311]
[0312] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0313] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-04) (1.6g，3. 73mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (1.3g，78. 77% )，其为白色 固体。
[0314] LC-MS :443. 2 (M+H)。
[0315] (14-04)的制备：
[0316]
[0317] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0318] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (260.0 mg, 0.588_〇1)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-04) (60.0 mg, 28. 41 %， 通过Prep-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0319] LC-MS :353. 2 (M+H)。
[0320] (7-05)的制备：
[0321]
[0322] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺
[0323] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-啦喃-4-酮（5) (25g, 108. 22mmol)和3-氯-苯磺酰氯 (6-05) (22. 98mL, 162. 33mmol)合成N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯 磺酰胺（7-05) (25. Og, 56. 92% )，其为棕色固体。
[0324] LC-MS: 406. 0(Μ+Η)。
[0325] (8-05)的制备：
[0326]
[0327] 3-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0328] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺（7-05) (25. Og, 61. 73mmol)合成3-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-05) (14. Og, 71.83% )，其为棕色固体。
[0329] LC_MS:316. 0(Μ+Η)。
[0330] (9-05)的制备：
[0331]
[0332] 3-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0333] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从3-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-05) (14. 0g，44. 44mmol)合成3-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-苯磺酰胺（9-05) (7. 3g，47. 50 % )，其为白色固体。
[0334] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0335] (10-05)的制备：
[0336]
[0337] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺
[0338] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从3-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-05) (7. Og, 20. 29mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-3_氯-苯磺酰胺（10-05) (2. 2g，24. 88% )，其为白色固体。
[0339] LC-MS :436. 2 (M+H)。
[0340] (11-05)的制备：
[0341]
[0342] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_氯-苯磺酰胺
[0343] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）_3_氯-苯磺酰胺（10-05) (2. 8g, 6. 44mmol)合成N-(5-节氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺（11-05) (2. 3g, 82. 36% )，其为白色固体。
[0344] LC-MS :433. 6 (M+H)。
[0345] (12-05)的制备：
[0346]
[0347] 3-苄氧基-6- L (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基」-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0348] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺 (11-05) (2. 2g，5. 08mmol)合成3-苄氧基-6- [ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-05) (2. 04g，89.25% )，其为白色固体。
[0349] LC-MS :447. 8 (M-H)。
[0350] (13-05)的制备：
[0351]
[0352] 3-苄氧基-6_[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0353] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代 4H-吡喃-2-甲酸（12-05) (2. 0g，4. 45mmol)合成3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (1.62g，78.57% )，其为黄色固 体。
[0354] LC-MS :462. 6 (M+H)。
[0355] (14-05)的制备：
[0356]
[0357] 6_[(3_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0358] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (400.0 mg，0.866mmol)合成 6-[(3-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-05) (170.0 mg, 52. 67% )，其为灰白色固体。
[0359] LC-MS: 373. 0(Μ+Η)。
[0360] (7-06)的制备：
[0361]
[0362] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0363] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (21. Og, 90. 90mmol)和4-甲基-苯磺酰 氯（6-06) (20. 7g，109. 09mmol)合成 N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（7-06) (20.0 g, 57. 08% )，其为浅棕色固体。
[0364] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0365] (8-06)的制备：
[0366]
[0367] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0368] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（7-06) (25. 0g，64. 93mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺 (8-06) (14. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0369] LC-MS :294. O(M-H)。
[0370] (9-06)的制备：
[0371]
[0372] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0373] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（8-06) (14. 0g，47. 45mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（9-06) (7. Og, 45. 34 % )，其为白色固体。
[0374 ] LC-MS :326. 2 (M+H)
[0375] (10_〇6)的制备：
[0376]
[0377] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-
吡哺-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0378] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（9-06) (7. Og, 21. 54mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，41.35% )，其为白色固体。
[0379] LC-MS :416. 2 (M+H)。
[0380] (11-06)的制备：
[0381] H
w -
[0382] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0383] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，8. 92mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（11-06) (2. 2g，59.62% )，其为黄色粘性固体。
[0384] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0385] (12-06)的制备：
[0386]
[0387] 3-苄氧基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0388] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯 磺酰胺（11-06) (2. 4g，5. Slmmol)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. Og, 80. 14% )，其为白色固体。
[0389] LC-MS: 430. 0(Μ+Η)。
[0390] (13-06)的制备：
[0391]
[0392] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0393] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. 2g，5. 13mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (1.6g，70. 51% )，其为白色 固体。
[0394] LC-MS: 443. 0(Μ+Η)。
[0395] (14_〇6)的制备：
[0396]
[0397] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0398] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) 400.0 mg, 0.905mmol)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-06) (30.0 mg, 9. 41 %， 通过Prep-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0399] LC-MS :352. 6 (M+H)。
[0400] (7-07)的制备：
[0401]
[0402] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0403] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-吡喃 _4_酮（5) (20.0 g, 86. 58mmol)和4-氯-苯磺酰氯 (6-07) (45. 67g，216. 45mmol)合成N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯 磺酰胺（7-07) (20. 0g，56. 92% )，其为棕色固体。
[0404] LC-MS :406. 2 (M+H)
[0405] (8-07)的制备：
[0406]
[0407] 4-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0408] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（7-07) (20. 0g，49. 38mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-07) (14. Og, 89. 79% )，其为浅棕色固体。
[0409] LC_MS:316. 0(Μ+Η)。
[0410] (9-07)的制备：
[0411]
[0412] 4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0413] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-07) (14. 0g，44. 44mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）_苯磺酰胺（9-07) (7. Olg，45.62% )，其为浅黄色固体。
[0414] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0415] (10-07)的制备：
[0416]
[0417] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0418] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-07) (6. 0g，17. 39mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-4-氯-苯磺酰胺（10-07) (3. 5g，46. 17% )，其为白色固体。
[0419] LC-MS :436. 2 (M+H)。
[0420] (11-07)的制备：
[0421]
[0422] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4_氯-苯磺酰胺
[0423] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-4_氯-苯磺酰胺（10-07) (4. 0g, 9. 19mmol)合成N-(5-节氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（11-07) (3. 4g，85. 22% )，其为白色固体。
[0424] LC-MS :433. 8 (M+H)。
[0425] (12_〇7)的制备
[0426]
wn
[0427] 3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0428] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺 (11-07) (3. 4g，7. 85mmol)合成3-苄氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-07) (3. Og, 84.93% )，其为白色固体。
[0429] LC-MS :450. 2 (M+H)。
[0430] (I3-O7)的制备：
[0431]
[0432] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0433] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧 代-4H-吡喃-2-甲酸（12-07) (3. 0g，6. 68mmol)合成3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨 基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (2. 3g，74.36% )，其为 黄色固体。
[0434] LC-MS :462. 8 (M+H)。
[0435] (14-07)的制备：
[0436]
[0437] 6_[(4_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0438] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (550.0 mg，I. 19mmol)合成 6-[ (4-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-07) (140.0 mg, 31. 55% )，其为棕色固体。
[0439] IX-MS :372. 8 (M+H)。
[0440] (16-01)至（16-07)的合成路径：
[0441] 流程 2:
[0442]
一 Π
[
[
[
[0446] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 甲基酰胺
[0447] 向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-01) (400.0 mg, 0· 935mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中 加入HATU(0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐） (426. 17mg, I. 12mmol)以及二异丙基乙胺（I. 08mL, 6. 54mmol)。搅拌混合物30分钟，然后 加入甲胺盐酸盐（189. 31mg，2. 80mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用 冰冷水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4 上干燥，并在减压下浓缩。然后应用正常柱色谱纯化，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄 氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (180.0 mg, 43. 62% )， 其为白色固体。
[0448] LCMS: 442. 0(Μ+Η)。
[0449] (16-01)的制备：
[0450]
[0451] 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲 基酰胺
[0452] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (170.0mg，0.385mmol)合成6-(苯磺酰 氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-01) (45. Omg, 33. 22 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0453] LCMS:351. 8(M+H)。
[0454] (15_〇2)的制备：
[0455]
[0456] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0457] 向搅拌的3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (600.0 mg，I. 36mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中加入 HBTU (0-苯并三唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基-脲-六氟-磷酸盐）（772. 74mg，2. (Mmmol) 和三乙胺Et3N(0. 942mL，6. 78mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入甲胺盐酸盐 (274. 88mg，4. 07mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用冰冷水淬灭反应， 然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。 然后应用正常柱色谱纯化，得到3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140. 0mg，22. 64% )，其为灰白色固体。 LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0458] (16_〇2)的制备：
[0459]
[0460] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0461] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140.0 mg，0.308mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-02) (40.0 mg, 35. 50 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0462] LC-MS :365. 8 (M+H)。
[0463] (I5-O3)的制备：
[0464]
[0465] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0466] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (350.0 mg, 0.758mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-03) (210.0 mg, 58. 24% )，其为棕色固体。
[0467] LC-MS :476. 2 (M+H)。
[0468] (16_〇3)的制备：
[0469]
[0470] 6_[(2_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0471] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-03) (260.0 mg, 0.547mmol)合成 6-[(2-氯-苯 磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-03) (110.0 mg, 52. 09 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为黄色固体。
[0472] LC-MS :386. 2 (M+H)。
[0473] (15_04)的制备：
[0474]
[0475] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0476] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (400.0mg，0.905mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-04) (250.0 mg, 60.64% )，其为白色固体。
[0477] LC-MS :455. 8 (M+H)。
[0478] (16_04)的制备：
[0479]
[0480] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6-L(甲苯-3-傾Θ先氨基）_甲基]-1,4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0481] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（14-11) (260.0 mg，0.571mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-04) (35. Omg, 16.76%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0482] LC-MS :366. 2 (M+H)。
[0483] (15-05)的制备：
[0484]
[0485] 3-苄氧基_6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0486] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (600.0 mg, 1.299mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-05) (410.0 mg, 66.33% )，其为白色固体。
[0487] LC-MS: 476. 0(Μ+Η)。
[0488] (16-05)的制备：
[0489]
[0490] 6_[(3_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0491] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-05) (400.0 mg, 0.84mmol)合成6-[(3-氯-苯磺 酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-05) (193. Omg, 59. 40%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0492] LC-MS :385. 8 (M+H)。
[0493] (15_〇6)的制备：
[0494]
[0495] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0496] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (500.0 mg, I. 13mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-06) (280.0 mg, 54.34% )，其为灰白色固体。
[0497] LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0498] (16 _〇6)的制备：
[0499]
[0500] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0501] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-06) (250.0 mg，0.549mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-06) (120.0 mg, 59. 77%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0502] LC-MS: 366. 0(Μ+Η)。
[0503] (I5-O7)的制备：
[0504]
[0505] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0506] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-07) (340.0 mg, 66. 01 % )，其为浅黄色固体。
[0507] LC-MS :476. 2 (M+H)。
[0508] (16_〇7)的制备：
[0509]
[0510] 6_[(4_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0511] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-07) (700.0 mg，I. 47mmol)合成6-[(4-氯-苯磺 酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-07) (375. Omg, 65. 95%，通过Pr印-HPLC纯化），其为浅粉红色固体。
[0512] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0513] 流程3 : (18-01)至（18-07)的合成路径：
[0514]
[0517] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺
[0518] 向将搅拌的6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01) (250. 0mg，0. 584mmol)的二甲基甲酰胺（15mL)溶液中加入HBTU(〇-苯 并三唑-N，N，N'，N' -四甲基-脲-六氟-磷酸盐）（332.28mg，0.876mmol)和TEA(三乙 胺）（0· 406mL，2. 92mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入异丙胺（0· 171mL，L 75mmol)，室 温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用冰冷水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的 有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。应用正常柱色谱法纯化，得到 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰 胺（17-01) (180.0 mg，65. 63% )，其为树胶状液体。
[0519] LCMS: 470. 0(Μ+Η)。
[0520] (18-01)的制备：
[0521]
[0522] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异 丙基酰胺
[0523] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧 代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01) (280.0 mg, 0· 597mmol)合成6-(苯磺酰 氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（18-01) (110.0 mg, 48. 56%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0524] LCMS: 380. 0(Μ+Η)。
[0525] (17_〇2)的制备：
[0526]
[0527] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0528] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (500.0 mg，I. 13mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-02) (250.0 mg，45.70% )，其为黄色固体。
[0529] LC-MS: 484. 0(Μ+Η)。
[0530] (18_〇2)的制备：
[0531]
[0532] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0533] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨 基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-02) (250.0mg，0. 518mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-02) (110.0 mg, 54. 01 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0534] LC-MS :394. 2 (M+H)。
[0535] (I7-O3)的制备：
[0536]
[0537] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0538] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-03) (250.0 mg, 45. 0% )，其为棕色固体。
[0539] LC-MS :504. 3 (M+H)。
[0540] (18-03)的制备：
[0541]
[0542] 6_[(2_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0543] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-03) (240. 0mg，0. 477mmol)合成6-[(2_氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-03) (38. Omg, 19.24%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0544] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0545] (17-04)的制备：
[0546]
[0547] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0548] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-P比啶-2-甲酸（13-04) (500.0 mg, I. 13mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-04) (250.0 mg, 45.70% )，其为白色固体。
[0549] LC-MS :484. 2 (M+H)。
[0550] (18_04)的制备：
[0551]
[0552] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0553] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨 基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-04) (250.0mg，0. 518mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-04) (20.0 mg, 9. 82%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0554] LC-MS :394. 4 (M+H)。
[0555] (17-05)的制备：
[0556]
[0557] 3-苄氧基-6_[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0558] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (600.0 mg, 1.29mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-05) (363. Omg，55. 46% )，其为树胶状液体。
[0559] LC-MS :504. 2 (M+H)。
[0560] (18-05)的制备：
[0561] η
[0562] 6-[(3_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4_二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0563] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-05) (350.0 mg, 0.69mmol)合成6-[(3-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-05) (110.0 mg, 38.2%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0564] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0565] (17_〇6)的制备：
[0566]
[0567] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0568] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-P比啶-2-甲酸（13-06) (600.0 mg, I. 36mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-06) (250.0 mg, 38. 08% )，其为棕色固体。
[0569] LC-MS :484. 2 (M+H)。
[0570] (18-06)的制备：
[0571]
[0572] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0573] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨 基）_甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-06) (280.0 mg，0.58mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-06) (190.0 mg, 83.3%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0574] LC-MS: 394. 0(Μ+Η)。
[0575] (17-07)的制备：
[0576]
[0577] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0578] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-07) (290.0 mg，53. 17% )，其为浅黄色固体。
[0579] LC-MS: 504. 0(Μ+Η)。
[0580] (lS-〇7)的制备：
[0581]
[0582] 6-[(4_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0583] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-07) (600.0 mg，I. 19mmol)合成6-[(4-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-07) (250.0 mg, 50.64%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0584] LC-MS :414. 2 (M+H)。
【主权项】
1. 具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、 挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的，其中 X20是 NR25、N (R25) C (O)、C (O) NR25、0、C (O)、C (O) 0、OC (O) ;N (R25) SO2、SO2N (R25)、S、SO 或 SO2; R2tl是-H、-CV6烷基基团或-C(O) -CV6烷基基团； R21是-H、-C 烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团； R22是-H、-C 烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团； 或其中R21和R 22可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环； R23是-R26或-X20-R26; R24是H、或C η烷基基团； R25是-H、-(任选取代的C P6烷基）、-(任选取代的C 3_7环烷基）、-(任选取代的 芳基）、-Ch烷基-(任选取代的C 3_7环烷基）或-C η烷基-(任选取代的芳基）； R26是-(任选取代的含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子并且 含有至少一个环的烃基）； R27是-H、-C u烷基或-(CH2CH2O)rH; R28是-H或-C η烷基； R 独立地选自-C1-J5烷基、-C(O) -Ci_6烷基、- Hal、-CF3、-CN、-C00R27、-0R27、- (CH上NR27R28、- C (0) - NR27R28 以及-NR 27 - C (0) - C1 _ 6烷基； q是?至4 ;并且 r是1至3 ; 其中所述烷基基团、芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团可任选地被一个或多个取 代基R取代。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R23是-R 26。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R23是-X 2(1 - R26并且X 2(1是N(R25) S02。4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R21和R 22是-Η。5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R26选自其中 父为不存在、〇12、順、(：(0)順、5或0; Y 是 CH2; Z是O或S ;且 R独立地选自-H、- Cu烷基、- CF3、-卤素、-CN、- 0H和- O-C1-U烷基。6. 药物组合物，其包含： 权利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、 溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混 合物形式的， 以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的其他药物：与具 有通式（II)的化合物不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷 酶抑制剂；另一流感靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以 及大麻素配体。8. 权利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的 盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者 其混合物形式的， 其中所述化合物用于治疗、改善或预防病毒疾病。9. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权 利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，所述化合物任选地是药学上可接受的 盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者 其混合物形式的。10. 权利要求8的化合物或权利要求9的方法，其中所述病毒疾病是由疱瘆病毒科、逆 转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病 毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科或黄病毒科引起的；更特别地，其中所述的 病毒疾病是流感。11. 根据权利要求8-10中任何一项的化合物或方法，其中将至少一种其他药物与具有 通式（II)的化合物同时、顺次或分别施用，所述其他药物选自：与具有通式（II)的化合物 不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；另一流感 靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以及大麻素配体。12.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物、药物组合物或方法，其中所述具有 通式（Π )的化合物在本文所公开的FRET内切核酸酶活性测定中表现出低于约40 μΜ的 IC50O
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的具有通式(II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。此外，公开了特定的组合疗法。
【IPC分类】A61P43/00, C07D213/78, A61K31/4412
【公开号】CN104903294
【申请号】CN201480004181
【发明人】A·沃尔克斯托弗, O·索拉尔, N·汉德勒, H·布施曼, S·丘萨克, M·史密斯, S-S·索, R·C·海利
【申请人】萨维拉制药有限公司, 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 欧洲分子生物学实验室
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年1月7日
【公告号】CA2894452A1, EP2943469A1, US8952039, US20140194476, WO2014108407A1
【专利说明】吡啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多 晶型物、挛药（codrug)、共晶（cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映 体或者其混合物形式的，
[0002]
[0003] 其可用于治疗、改苦现了災卩刀；!内母沃；!内。W^r，《VA、7T」W疋合疗法。
[0004] 发明背景
[0005] 最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方 面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人类的持续水平（ongoing level)传播 (在被感染的人中死亡率为 63%，http://www. who. int/csr/disease/avian_influenza/ en/);第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散 到全世界（http://www.who. int/csr/disease/swineflu/en/)。虽然该新病毒株具有高度 接触传染性，但目前通常仅导致轻度疾患，这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重 得多但是高度可能的情形中，H5N1和相关高致病性禽流感病毒可能获得突变，使得其在人 之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能变得毒力更强，且仅单点突变将足以赋予其对奥 司他韦（oseltamivir)的抗药性（Neumann 等人，Nature, 2009(18 ;459(7249)931_939)); 正如许多季节性HlNl病毒株最近已经显不的那样（Dharan等，The Journal of the American Medical Association, 2009Mar 11 ;301(10)，1034-1041 ;Moscona等人，The New England Journal of Medicine, 2009(Mar 5 ;360(10)pp 953-956))。在这种情况下，生产 和部署疫苗的延迟（在相对有利的A/H1N1例子中为~6个月，但对于H5N1这个问题仍未 解决）可能在人生命和社会混乱中导致灾难性代价。
[0006] 人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例、 以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要有抗流感药物的更广泛的选择。因此，新抗流感药物 的开发已再次成为高优先级，而在神经氨酸酶抑制剂成为可用时这已被主要药物公司大量 放弃。
[0007] 用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对 例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定（Von Itzstein，M.等人，（1993)， Nature，363,第418-423页）直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻 止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生本身。这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物随后 被研发成抗流感药物扎那米韦（Glaxo)和奥司他韦（Roche)，它们目前已被很多国家作为 防御可能大流行的第一道防线而储备。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可 选地，另一类批准的抗流感药物一一金刚烷类（如金刚烷胺和金刚烷乙胺）靶向位于病毒 膜中的病毒M2离子通道蛋白，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐 药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66,第612-621页）。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治 疗流感和其他病毒感染（Eriksson，B.等人，（1977) ,Antimicrob. Agents Chemother. ,11， 第946-951页）。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准 (Furuta 等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEM0THERAPY，2005,第 981-986 页）。显然， 需要新抗病毒化合物，优选针对不同靶点的化合物。
[0008] 流感病毒以及索戈托病毒属（Thogotovirus)和Isavirus属于正粘病毒 科（Orthomyxoviridae)，其与布尼亚病毒科（Bunyaviridae)(尤其包括汉坦病毒属 (Hantavirus)、内罗病毒属（Nairovirus)、正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus)和白蛉病 毒属（Phlebovirus))是负链RNA病毒。它们的基因组是分段的，且进入包括RNA依赖性 RNA聚合酶的核糖核蛋白颗粒中，所述RNA依赖性RNA聚合酶⑴将最初的单链反义病毒体 RNA(vRNA)拷贝至病毒mRNA (即转录）以及（ii)复制vRNA。该酶（一种由亚基PA、PB1和 PB2组成的三聚复合体）对于病毒的生命周期而言是关键的，因为其负责病毒RNA的复制和 转录。在先前工作中，已鉴定聚合酶的两个关键结构域即PB2亚基中的mRNA帽-结合结构 域（Guilligay等人，Nature Structural&Molecular Biology 2008 ;May;15(5) :500-506) 和PA亚基中的内切核酸酶-活性位点（Dias等人，Nature 2009,458,914-918)的原子结 构，并且表征了它们的分子结构。这两个位点对于用于启动mRNA转录的独特"帽-攫取 (cap-snatching) "模式而言是关键的，被流感病毒和这一属的某些其他病毒用于产生病毒 mRNA。5'帽是修饰的鸟嘌呤核苷酸，其已被加入至信使RNA的5'端。5'帽（也称为RNA 帽或RNA m7G帽）由通过5' -5' -三磷酸键连接至第一转录的核苷酸的末端7-甲基鸟苷 残基组成。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5' RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷 酸的一段序列（stretch) -起断裂。加帽的RNA片段然后充当用于合成病毒mRNA的引物 (Plotch，S.J.等人，（1981)，Cell, 23,第 847-858 页；Kukkonen, S.K.等人（2005) ,Arch. Virol.，150，第 533-556 页；Leahy, Μ· Β·等人，（2005)，J. Virol.，71，第 8347-8351 页； Noah, D. L.等人，（2005)，Adv. Virus Res.，65,第 121-145 页）。
[0009] 聚合酶复合体看似为适当的抗病毒药物靶点，因为其对于合成病毒mRNA和病毒 复制是至关重要的，并且含有数个功能活性位点，其与在宿主细胞蛋白中发现的功能活 性位点可能显著不同（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66，第 612-621页）。因此，例如，已尝试通过与PBl内PA-结合结构域类似的25-氨基酸肽干 扰聚合酶亚基的装配（Ghanem，A.等人，（2007)，J. Virol.，81，第7801-7804页）。此外， 已经靶向聚合酶的内切核酸酶活性并且一系列4-取代的2, 4-二氧代丁酸化合物已被 鉴定为流感病毒中这种活性的选择性抑制剂（Tomassini，J.等人，（1994) ,Antimicrob. Agents Chemother.，38，第 2827-2837 页）。此外，flutimide，一种在真菌物种 Delitschia confertaspora的提取物中鉴定到的取代的2, 6-二酮哌嘆，已显示抑制流感病毒的内切 核酸酶（Tomassini，J.等人，（1996)，Antimicrob.Agents Chemother. ,40，第 1189-1193 页）。此外，已尝试通过核苷类似物如2'-脱氧-2'-氟鸟苷干扰病毒转录（Tisdale，M.等 人，（1995)，Antimicrob. Agents Chemother.，39，第 2454-2458 页）〇
[0010] 本发明的目的是为了鉴定有效对抗病毒疾病的并且具有改善的药理学性质的化 合物。
[0011] 发明概述
[0012] 因此，在第一实施方案中，本发明提供具有通式（II)的化合物。
[0013]
[0014] 应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语"具有通式（II)的化合物"包括其 药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映异 构体、或非对映异构体或其混合物。
[0015] 本发明的其他实施方案涉及包含具有通式（II)的化合物和任选的一种或多种药 学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。
[0016] 具有通式（II)的化合物可用于治疗、改善或预防病毒疾病。
[0017] 发明详述
[0018] 在下文详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所述的具体方法、方案 和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不 意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求所限定。除非另外定义，否则本 文所使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0019] 优选地，本文所用的术语如 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) , Leuenberger, H. G. ff, Nagel, B.和 K61bl, H.编辑 (1995) ,Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel，Switzerland 中所述进行定义。
[0020] 在本说明书及下面权利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否则词语"包含"及 其变化形式例如"包括"和"含有"应理解为表示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组， 但是不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。在下列段落中，详细定义本发明 的不同方面。除非清楚地相反指出，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方 面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一 个或多个特征组合。
[0021] 在本说明书文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每个文件 (包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明、说明书等）都以其全部内容引入本文 作为参考。本文中的任何内容均不应理解为承认由于在先发明从而本发明不早于这类公开 内容。
[0022] 定义
[0023] 术语"烷基"是指饱和直链或支链碳链。
[0024] 术语"环烷基"表示环状形式的"烷基"。术语"环烷基"也意指包括其二环、三环 和多环形式。除非另有指明，否则环烷基可具有3至12个碳原子。
[0025] "Hal" 或"卤素"表示 F、CUr 和 I。
[0026] "3-至7-元碳环或杂环"是指三、四、五、六或七元环，其中环中的零个、一个或多 个碳原子被1或2 (对于三元环）、1、2或3 (对于四元环）、1、2、3或4个（对于五元环）或 1、2、3、4或5个（对于六元环）以及1、2、3、4、5或6个（对于七元环）相同或不同的杂原 子替换，其中杂原子选自〇、N和S。
[0027] 术语"芳基"优选地是指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族双 环系统或含有14个碳原子的芳族三环系统。实例为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
[0028] 术语"杂芳基"优选地是指五或六-元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已被 1、2、3或4个（对于五元环）或1、2、3、4或5个（对于六元环）相同或不同杂原子替换，其 中杂原子选自〇、N和S。杂芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、 吡唑、K恶辟烷、5恶峨、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
[0029] 术语"含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子并且含有至少一 个环的烃基"指具有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子的任意基团，只 要该基团含有至少一个环。该术语还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的 环，则它们可以是彼此分开的或捏合的。所述的环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、 不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多个环中，或者碳原子和 /或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于连接体基团（例如-(CH 2)p-,其中P = 1-6)中。这些基团的实例包括-(任选取代的C3_7环烷基）、-(任选取代的芳基），其中 所述的芳基可以是例如苯基、-(任选取代的联苯基）、金刚烷基、_(C 3_7环烷基）_芳基，以 及具有连接体的相应化合物。
[0030] 如果化合物或基团被称为是"任选取代的"，则它在每种情况下可以包括一个或多 个所指示的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
[0031] 术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐。适合的药学上可接受的盐 包括可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成 盐，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷 酸。此外，在化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐（例如 钠或钾盐）；碱土金属盐（例如钙或镁盐）；以及与适合的有机配体形成的盐（例如使用 抗衡阴离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸 根形成的铵、季铵和胺阳离子）。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐 (camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐 酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐（estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸 盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate)、葡庚糖酸盐（glucoheptonate)、葡萄糖 酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、glycolylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二 酷盐（hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-轻 基-乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基 硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘 酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸 盐（双羟萘酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷 酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙 酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐（teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物 (triethiodide)、^--烧酸盐、戊酸盐等（参见例如，S. M. Berge 等人，〃Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.，66,第 1-19 页（1977))。
[0032] 当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可含有溶剂分子。溶剂通常为药学上 可接受的溶剂并且尤其包括水（水合物）或有机溶剂。可能的溶剂化物的实例包括乙醇合 物和异丙醇合物。
[0033] 术语"挛药"指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可见 于例如N. Das 等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41，2010, 571 _ 588〇
[0034] 术语"共晶"指一种多组分晶体，其中所有组分当是其纯形式时在环境条件下均 是固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶点分子或离子（即，本发明的化合 物）和一种或多种中性分子共晶形成物的形式共存。详细讨论可见于例如Ning Shan等 人，Drug Discovery Today, 13(9/10)，2008, 440-446 和 D. J. Good 等人，Cryst. Growth Des.，9 (5)，2009, 2252 - 2264 中。
[0035] 本发明的化合物也可以以前药（即其在体内代谢成活性代谢物的化合物）形式 提供。适合的前药是例如酯。适合基团的具体实例尤其在US2007/0072831的第[0082]-
[0118]段在标题前药和保护基下给出。前药的优选实例包括其中R2tl被以下基团替换的那 些：
[0036] P (0) (0) 0R19;C (0) OR 19;C (0) R 19或 C - R 29;
[0037] 其中R19选自C5_10芳基、Ch烷基- C5_10芳基、CV6烷基、CV6烷基（-O-Ch烷 基）n(其中 η = 1-30)、C1^烷基-C(O)OR 以及 C 5_1Q芳基-C(O)OR;以及
[0038] 其中 R29选自 CV6烷基（-O-CV6烷基）n(其中 η = 1-30)、CV6烷基- C(O)OR 和 C5 _1Q芳基-C(O) 0R。
[0039] 基团R是H或C1-J5烷基。
[0040] 具有通式（II)的化合物
[0041] 本发明提供了具有通式（II)的化合物。
[0042]
[0043] 本发明提供了具有通式（II)的化合物，其中适用以下定义：
[0044] X20是 NR 25、N (R25) C (0)、C (0) NR25、0、C (0)、C (0) 0、OC (0) ;N (R25) S02、SO2N (R25)、S、SO 或 SO2;优选 X 2(1 是 N (R 25)或 N (R25) SO2;更优选 X 2(1 是 N (R 25) SO2。
[0045] R2tl是-H、-CV6烷基基团或-C(O) -CV6烷基基团。在优选的实施方案中，R2。 是-H、或-(任选取代的Cp 6烷基；更优选为-H。
[0046] R21是-H、-C P6烷基基团、或被一个或多个卤素原子取代的-C P6烷基基团；优 选地，R21是-H。
[0047] R22是-H、-C 烷基基团、或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团；优 选地，R22是-H。
[0048] 在一个实施方案中，R21和R22可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环。
[0049] R23是-R 26或-X 2°-R26。在一个实施方案中R23是-R26。在备选的实施方案中， R23是-X2ci-R26。
[0050] R24是H或C i _ 6烷基基团。
[0051] R25是-H、-(任选取代的C i_6烷基）、-(任选取代的C 3_7环烷基）、-(任选 取代的芳基）、-Cp4烷基-(任选取代的C 3_7环烷基）或- Cp4烷基-(任选取代的芳 基）。在优选的实施方案中，R25是-H或-(任选取代的C 烷基）。
[0052] R26是-(任选取代的含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子 的并且含有至少一个环的烃基）。优选地，所述至少一个环是芳香族环，如芳基或杂芳基环。 更优选地，R 26是含有5-20个碳原子和任选的1-4个杂原子并且含有至少两个环的烃基，其 中该烃基可以是任选被取代的。甚至更优选地，该至少两个环中的至少一个是芳香族环，如 芳基或杂芳基环。R 26的优选实例可选自：
[0053] ?ΑΛΑΛΑ/* ?ΑΛΑΛΛΛ
·ΛΛΛΛΛ/>
[0054] X 为不存在、CH2、NH、C(0)NH、S 或 0。而且
[0055] Y 是 CH2。
[0056] 在备选的实施方案中，X和Y可以连接在一起形成可以是饱和或不饱和的环状碳 环或杂环3至8元环。X-Y具体的实例包括-CH 2-、-CH2-CH2-、-0-和-NH-。
[0057] Z 是 0 或 S。
[0058] R独立地选自-H、- C1 _6烷基、_CF3、-卤素、_CN、- OH以及-0 - C1 _6烷基。
[0059] R27是-H、-CV6烷基或-(CH2CH 2O)rH ;优选地，R27是-H、或-CV6烷基。
[0060] R28是-H、或-Cu烷基。
[0061] R 独立地选自-C1-J5 烷基、-C(O) -C1-J5 烷基、-Hal、-CF 3、-CN、-C00R27、-0R27、- (CH上NR27R2' -C(O) -NR27R28以及-NR27-C(O) -C1-6烷基。优选地，R 是-Hal、-CF3或-CN，更优选是-Hal或- CF 3。
[0062] q 是 0 至 4。
[0063] r是 1 至3。
[0064] 烷基基团、芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基选自由一个或多 个取代基R组成的组，取代基R包括-CV6烷基、-C(O) -CV6烷基、-他1、-0?3、-0队_ C00R27、-0R 27、- ( CH上NR27R28、-C(O) -NR27R28和-NR27-C(O) -C1^烷基。优选地，芳基 基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基是-卤素（优选F)、-0〇1 3或-CN。优选地， 烷基基团的任选取代基选自卤素、-CN、-NR28R28(其中彼此独立地选择每一个R 28)、-OH 和-O-Cp6烷基。优选地，烷基基团的取代基是-卤素，更优选为F。
[0065] 本发明的发明人已经令人惊讶地发现，与具有更小的基团R23的相应化合物相比， 具有大的基团R23的本发明的化合物具有改善的药理学性质。不希望受理论的束缚，认为病 毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并且本发明的化合物的大的基团R 23在更大程度上填 充该口袋。还认为较大的基团R23比较小的基团例如甲基能提供与口袋的更疏水的相互作 用。
[0066] 本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于患者，所述药物组合物可任选包 含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
[0067] 本发明的化合物可以通过各种公知的途径施用，包括口服、直肠、胃内 (intragastrical)、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的 施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径，需要不同的药物制剂， 这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂施用保护性包衣以防止本发明的化合物在例 如消化道内降解。
[0068] 因此，优选地，本发明的化合物被配制成糖浆剂、输液或注射液、喷雾剂、片剂、 胶囊、囊片（capslet)、锭剂、脂质体、栓剂、膏药、绷带（band-aid)、缓释胶囊（retard capsule)、散剂或缓慢释放制剂。优选地，稀释剂是水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液，载体 优选选自可可脂和vitebesole。
[0069] 用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无 菌的水溶液剂或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况 中，最终的溶液剂或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液剂或分散体将 包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇、多元醇 例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可 以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的 优点（如果与游离药物相比）以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
[0070] 输液和注射液的灭菌可以通过任意数量的本领域公认的技术来实现，包括但不限 于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯（parabene)、氯代丁醇、苯酚、 山梨酸或thimersal。此外，还可以在输液和注射液中掺入等渗剂，例如糖或盐，特别是氯化 钠。
[0071] 含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所 需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得 无菌粉末，将上述溶液根据需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理 学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和 vitebesole。可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限 制性列表：
[0072] a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙、糖、微晶纤维素、羧 甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
[0073] b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨 酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠，
[0074] c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0075] 在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种 或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰醇富马酸 钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
[0076] 如果在一个优选的实施方案中本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉吸入 器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134A?)或 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA 227EA?)、二氧化碳或 其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的气雾喷雾剂的形式被施用。所述的加 压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液剂或混悬剂（例如使用乙醇 和抛射剂的混合物作为溶剂），其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
[0077] 其它适合的赋形剂可见于美国药学协会（American Pharmaceutical Association)出版的药物赋形剂手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，通过 引用将其合并入本文。
[0078] 应当理解的是，根据可用本发明的化合物之一治疗的病症的严重性和具体类型， 以及根据待治疗的各个患者例如患者的总体健康状态等，需要不同剂量的各化合物来产生 治疗或预防效果。适宜剂量的确定由主治医师酌情确定。认为在本发明的治疗或预防应用 中本发明的化合物的剂量应当在约〇. Img至约Ig活性成分（即，本发明的化合物）/千克 体重范围内。然而，在一个优选的本发明的应用中，将本发明的化合物以I. 0-500mg/kg体 重、优选l-200mg/kg体重的量施用于需要其的个体。用本发明的化合物治疗的持续时间将 根据所治疗的疾病的严重性以及每个单个患者的情况和特质反应而变化。在一个优选的预 防或治疗应用的实施方案中，每天给成年人口服施用IOmg - 200mg化合物，这取决于疾病 的严重性和/或暴露于疾病载体的程度。
[0079] 如本领域中已知的那样，给定组合物的药学有效量还取决于施用途径。一般而言， 如果施用是通过胃肠道（例如用栓剂）、直肠或通过胃内探针进行，则所需的量较高，如果 施用途径是肠胃外例如静脉内，则所需的量较低。典型地，如果使用直肠或胃内施用，则本 发明的化合物将以50mg-lg/kg体重、优选10mg-500mg/kg体重被施用，如果使用肠胃外施 用，贝 1J本发明的化合物将以l-l〇〇mg/kg体重被施用。对于鼻内施用，考虑l-100mg/kg体重。
[0080] 如果已知一个人具有发生可用本发明的化合物治疗的疾病的风险，则预防性施用 生物学活性血清或本发明的药物组合物可能是可行的。在这些情况下，本发明的各化合物 优选每天用上述优选的和特别优选的剂量被施用。优选地，每天一次0.1 mg - lg/kg体重， 优选10 - 200mg/kg体重。该施用可以持续至发生各病毒病症的风险已经减小。然而，在大 部分情况下，在已经诊断出疾病/病症后施用本发明的化合物。在这些情况中，优选的是每 天一次、两次、三次或四次施用首剂量的本发明的化合物。
[0081] 本发明化合物特别可用于治疗、改善或预防病毒疾病。对病毒疾病的类型没有 特别限制。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由以下病毒引起的病毒疾病：痘病毒科 (Poxviridae)、疱疼病毒科（Herpesviridae)、腺病毒科（Adenoviridae)、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)、多瘤病毒科（Polyomaviridae)、细小病毒科（Parvoviridae)、嗜肝病 毒科（Hepadnaviridae)、逆转录病毒科（Retroviridae)、呼肠病毒科（Reoviridae)、纤丝 病毒科（Filoviridae)、副粘液病毒科（Paramyxoviridae)、弹状病毒科（Rhabdoviridae)、 正粘病毒科（Orthomyxoviridae)、布尼亚病毒科（Bunyaviridae)、沙粒病毒科 (Arenaviridae)、冠状病毒科（Coronaviridae)、细小 RNA 病毒科（Picornaviridae)、肝炎 病毒科（Hepeviridae)、嵌杯病毒科（Caliciviridae)、星状病毒科（Astroviridae)、披膜 病毒科（Togaviridae)、黄病毒科（Flaviviridae)、δ病毒（Deltavirus)、博尔纳病毒科 (Bornaviridae)和阮病毒（prion)。优选由疱疼病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘 液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病 毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起的病毒疾病，更优选由正粘病毒科引起的病毒疾病。
[0082] 各种病毒的实例在下表中给出：
[0083]
[0084]
[0085」
[0086]
[0087] 优选地，采用本发明化合物治疗流感。本发明涵盖所有属于正粘病毒科的所 有病毒属，尤其是甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、isavirus和索戈托病毒 (thogotovirus)。在本发明中，术语"流感"包括由任何流感病毒引起的流感，所述流感病 毒诸如甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒，包括其各种病毒株和分离株，以及包 括通常称为禽流感和猪流感的甲型流感病毒。未特别限定待治疗的个体并且其可以是任何 脊椎动物，如鸟类和哺乳动物（包括人类）。
[0088] 不希望受理论束缚，认为本发明的化合物能抑制内切核酸酶活性、特别是流感病 毒的内切核酸酶活性。更具体地，推测它们直接干扰具有内切核酸酶活性并且对病毒复制 很重要的流感病毒PA蛋白的N-末端部分。病毒复制发生在细胞内的细胞核内。因此，设计 用于抑制PA内切酶活性的化合物需要跨越细胞膜和核膜两者，这一性质很大程度上取决 于化合物设计的物理化学性质。本发明显示要求保护的化合物具有体外聚合酶抑制活性， 以及在基于细胞的分析中显示其具有体外抗病毒活性。
[0089] 具有式（II)的化合物的体外聚合酶抑制活性的可能量度为本文公开的基于 FRET (荧光共振能量转移）的内切核酸酶活性测定。优选地，在FRET测定中化合物在25 μ M 时表现出至少约50%的％减少。在该上下文中，％减少为作为与未经处理样品相比，经化 合物处理后流感病毒内切核酸酶亚基（PA-Nter)切割的双标记RNA底物的荧光升高而测量 的初始反应速度（ν〇)的％减少。优选地，化合物在这一测定中表现出低于约40 μΜ、更优选 低于约20 μΜ的IC5tl。半数最大抑制浓度（IC5tl)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力 的量度，并且在范围为最大100 μ M至至少2ηΜ的给定浓度系列中由初始反应速度（νΟ)计 算。
[0090] 具有通式（II)的化合物可与一种或多种其他药物组合使用。不特别限定其他药 物的类型并且其将取决于待治疗的病症。优选地，其他药物为另一种可用于治疗、改善或预 防病毒疾病的药物，更优选为另一种可用于治疗、改善或预防由流感病毒感染引起的流感 和与该病毒感染相关的疾患（如病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎）的药物，以及治疗诸如 寒颤、发烧、喉咙痛、肌肉疼、严重头疼、咳嗽、无力和疲劳的症状的药物。此外，具有通式（I) 的化合物可与抗炎药联合使用。
[0091] 下面的药物组合被认为是特别适合的：
[0092] (i)内切核酸酶和帽结合抑制剂（特别是靶向于流感的）的组合。对所述的 内切核酸酶抑制剂没有特别限制，可以是任意内切核酸酶抑制剂，特别是任意病毒内切 核酸酶抑制剂。优选的内切核酸酶抑制剂是序号为61/550, 045(2011年10月21日提 交）、61/650, 713 (2012 年 5 月 23 日提交）、61/650, 725 (2012 年 5 月 23 日提交）以及 61/679,968 (2012年8月6日提交）的美国申请中所定义的那些。这些申请通过引用将其 全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些美国申请的化合物的通式、各取代基的优选 实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
[0093] 另外的优选的内切核酸酶抑制剂是与本申请同一天提交的代理律师案卷编号为 U2797US的共同待审的申请中所定义的具有通式（I)结构的化合物，以及代理律师案卷编 号为U2799US的共同待审的申请中所定义的具有通式（V)结构的化合物，通过引用将所述 申请的全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些化合物的通式、各取代基的优选实施 方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。这些化合物可 以任选地是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋 物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。
[0094] 对所述的帽结合抑制剂也没有特别限制，可以是任意帽结合抑制剂，特别是任意 病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是美国申请61/550, 057 (2011年10月21日提 交）中所定义的具有通式（Π )的那些和/或W02011/000566中所公开的化合物，通过引用 将其全部公开内容合并入本文。特别地，将关于US 61/550,057或冊2011/000566的化合 物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引 用合并入本文。
[0095] 对两类获批的流感抗病毒剂（M2离子通道抑制剂（金刚烷类）和神经氨酸酶抑制 剂（例如奥司他韦））的广泛耐药性存在于流行性和季节性出现的流感病毒株中，使得这些 药物在治疗方式中具有边际效用。对于M2离子通道抑制剂，病毒耐药性频率自2003以来已 增加，并且对于季节性流感A/H3N2,金刚烷类目前被视为无效的。实质上所有2009H1N1和 季节性H3N2株对金刚烷类（金刚烷乙胺和金刚烷胺）有耐药性，而且对于奥司他韦（被最 广泛开具处方的神经氨酸酶抑制剂（NAI))，WHO报道在2007/2008流感季节开始显著出现 的流感A/H1N1抗药性；并且在南半球持续了 2008年的第二和第三季度。2008的第四季度 (北半球）公布了甚至更严重的数量，其中95%的所有测试分离株揭示没有奥司他韦敏感 性。考虑到目前大多数国家政府已储备NAI作为其流感大流行防备计划的部分这一事实， 所以明显的是，对新的有效药物的需求明显增加。为了解决对更有效疗法的需要，已开始进 行使用具有不同作用机制的抗病毒药物的两种或甚至三种组合的初步研宄。体外和体内分 析组合的金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂，发现其以高度协同的方式起作用。但是，已知对于 这两种类型的抗病毒剂而言，耐药性病毒出现相当快速且这个问题未能通过组合这些确定 的抗病毒药物得以解决。
[0096] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的 帽-结合和内切核酸酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒 感染。这两种靶点位于聚合酶复合体的不同亚基内并由此代表独特的药物靶点。由于对于 病毒转录而言非常重要的所谓的"帽-攫取"机理需要这两种功能这一事实，预期这两种功 能的并发抑制以高度协同的方式起作用。这种高效药物组合将导致较低的物质浓度并因此 导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特性。
[0097] 这两个活性位点在所有甲型流感株（例如禽类和人类）以及甚至乙型流感病毒中 是高度保守的，并因此这种高度的序列保守性证实这些靶点不可能触发快速耐药性病毒产 生的看法。此外，与宿主蛋白的密切相互作用使得这些病毒蛋白更不倾向于突变。因此，单 独的和组合的内切核酸酶和帽-结合抑制剂是对抗季节性和流行性流感（与病毒株无关） 的理想候选药物。
[0098] 内切核酸酶抑制剂和帽-结合抑制剂的组合或靶向内切核酸酶活性位点和帽-结 合结构域两者的双重特异性聚合酶抑制剂，对耐金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的病毒株是 有效的，而且将耐药性产生的低敏感性的优点与抗广谱病毒株的活性相组合。
[0099] (ii)不同抗病毒靶点（特别地靶向流感病毒）的抑制剂的组合，其关注与（优选 流感病毒）聚合酶抑制剂的组合，作为双重或多重组合疗法。流感病毒聚合酶抑制剂是靶 向聚合酶转录和复制活性的新型药物。针对病毒聚合酶的选择性抑制剂通过停止病毒繁殖 周期而大幅度地减弱了病毒感染。预计特别针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同抗 病毒靶点的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0100] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而产生改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0101] 典型地，将选自第一组聚合酶抑制剂（例如，帽结合和内切核酸酶抑制剂）的至少 一种化合物与选自第二组聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。
[0102] 能用于该类型的组合疗法的所述的第一组聚合酶抑制剂包括但不限于具有式 (II)的化合物。
[0103] 能用于该类型的组合疗法的所述的第二组聚合酶抑制剂包括但不限于具有2011 年10月21日提交的序列号为61/550, 045的美国申请中所定义的式（I)的化合物、具 有2011年10月21日提交的61/550, 057的美国申请中所定义的式（II)的化合物、WO 2011/000566、W0 2010/110231、W0 2010/110409、W0 2006/030807 或 US 5, 475, 109 中所公 开的化合物以及flutimide及其类似物、法匹拉韦（favipiravir)及其类似物、表没食子儿 茶素没食子酸醋（epigallocatechin gallate)及其类似物、以及核苷类似物例如利巴韦林 (ribavirine)〇
[0104] (iii)聚合酶抑制剂与神经氨酸酶抑制剂的组合
[0105] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶点、尤其是（例如病毒）神 经氨酸酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0106] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，前文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0107] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种神经氨 酸酶抑制剂组合。
[0108] 对所述的神经氨酸酶抑制剂（特别是流感神经氨酸酶抑制剂）没有特别限制。实 例包括扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦（peramivir)、KDN DANA、FANA和环戊烷衍生物。
[0109] (iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合
[0110] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和细胞质抗病毒靶点、尤其是病毒M2 离子通道的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病 毒功效有利地且协同地起作用。
[0111] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0112] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种M2通 道抑制剂组合。
[0113] 对M2通道抑制剂（特别是流感M2通道抑制剂）没有特别限制。实例包括金刚烷 胺和金刚乙胺。
[0114] (V)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合
[0115] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的宿主细胞靶点、尤其是α葡糖苷酶的抑制 剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不 同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且 协同地起作用。
[0116] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于与病毒复 制相互作用的细胞靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0117] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种α葡 糖苷酶抑制剂组合。
[0118] 对α葡糖苷酶抑制剂没有特别限制。实例包括Chang等，Antiviral Research 2011，89, 26-34中所述的化合物。
[0119] (Vi)聚合酶抑制剂与其它流感靶点的配体的组合
[0120] 流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地 针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、细胞质或细胞核抗病毒靶 点的抑制 剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不 同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且 协同地起作用。
[0121] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0122] 典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种另外的 流感靶点的配体组合。
[0123] 对另外的流感靶点的配体没有特别限制。实例包括作用于唾液酸酶融合蛋白的化 合物（例如Fludase (DAS181)、siRNA和硫代磷酸寡核苷酸）、信号转导抑制剂（例如，ErbB 酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MP激酶、PKCa-介导的ERK信号活化）以及干扰素（诱导物）。
[0124] (Vii)(优选流感）聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物（抗生 素、抗炎药如COX抑制剂（例如C0X-1/C0X-2抑制剂、选择性C0X-2抑制剂）、脂氧合酶抑制 剂、EP配体（特别是EP4配体）、缓激肽配体和/或大麻素配体（例如CB2激动剂））的组 合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。特异性地针对病毒 细胞内靶点的聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物的组合解决了病毒感 染的起因性和症状性病理结果。预计该组合协同地起作用，因为这些不同类型的药物表现 出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效 有利地且协同地起作用。
[0125] 这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响 应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病 毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
[0126] 在不偏离本发明的范围的情况下，各种修改和改变将对本领域技术人员而言是显 而易见的。尽管已结合特定的优选实施方案描述本发明，但是应理解要求保护的本发明不 应不适当地限于此类特定实施方案。事实上，本发明意欲包括对用于实施本发明的描述模 式的各种修改，这些修改对相关领域技术人员是显而易见的。
[0127] 下列实施例仅仅阐述本发明，不应理解为限制本发明的范围，而本发明的范围在 任何情况下由随附权利要求所示。 实施例
[0128] FRET内切核酸酶活性测定
[0129] 如 Dias 等人，Nature 2009 ;4 月 16 ;458 (7240) ,914-918 中所述，产生并纯化具有 流感内切核酸酶活性的甲型流感病毒（IAV)PA-Nter片段（氨基酸1-209)。将该蛋白溶解 于合有20mM Tris pH 8. (KlOOmM NaCl和IOmM β -巯基乙醇的缓冲液中并在-20°C贮存等 分试样。
[0130] 具有5' -FAM荧光团和3' -BHQl淬灭物的20碱基双重标记RNA寡核苷酸用作通过 PA-Nter的内切核酸酶活性切割的底物。对RNA底物的切割使荧光团从淬灭物释放，导致荧 光信号的增加。
[0131] 将所有测定组分稀释于含有 20mM Tris-HCl pH8. (KlOOmM NaCl、ImM MnCl2UOmM MgClJP IOmM β -巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter的最终浓度为0· 5 μ M和I. 6 μ M RNA 底物。将测试化合物溶解于DMSO中，通常以两种浓度或浓度系列进行测试，产生0. 5%的 最终的板孔DMSO浓度。在化合物在该浓度下不可溶的情况中，它们以最高可溶浓度进行测 试。
[0132] -式八份在白色384-孔微量滴定板（PerkinElmer)的孔中提供5 μ 1每种化合物 稀释液。在添加 PA-Nter稀释液后，将板密封并在添加稀释于测定缓冲液中的1.6 μΜ RNA 底物之前于室温孵育30min。随后，在微板读数器（Synergy HT，Biotek)中在485nm激发和 535nm发射波长下测量经切割RNA的增加的荧光信号。在35的灵敏度下动态读数间隔为 35秒。使用历经20min时间内的荧光信号数据来计算底物切割的初始速度（vO)。最终读 数为经化合物处理的样品的v〇相比于未经处理的样品的％减少。半数最大抑制浓度（IC 5tl) 是化合物在抑制生物或生化功能方面的效力的量度，并且在范围为最大100 μ M至至少2nM 的给定浓度系列中由初始反应速度（v〇)计算。
[0133]
[0134」
[oiabj
[0136]
[0137] 合成路径
[0138] 流程 1:
[0139]
[0140] 实骀：
[0141] (2)的制备
[0142]
[0143] 2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮
[0144] 向搅拌的5-羟基-2-羟基甲基-吡喃-4-酮⑴（100.0 g, 703. 68mmol)的二氯甲 烷（750mL)溶液中非常缓慢地加入SOCl2 (102. OmL)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。反 应完成后，蒸发溶剂以在减压下移除挥发性化合物，得到粗产物。通过己烷对其进行纯化， 得到2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（2) (70.0 g, 61.96% )，为灰白色固体。
[0145] LC-MS:161. 2(M+H)。
[0146] (3)的制备
[0147]
[0148] 2-叠氮基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮
[0149] 向搅拌的 2-氯甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（2) (105.0g，656.2mmol)的DMF(600mL) 溶液中加入NaN3(55.45g，853.12mmol)，然后室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用 水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4I 干燥，并在减压下浓缩，得到2-叠氮基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（3) (70. 0g，63. 83% )， 其为浅棕色固体。
[0150] LC-MS :168. 2 (M+H)。
[0151] (4)的制备
[0152]
[0153] 2-叠氮基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮
[0154] 向搅拌的2-叠氮基甲基-5-羟基-R比喃-4-酮（3) (70.0 g, 419. Immol)的甲醇 (500mL)溶液中加入 Na0H(20g, 502. 9mmol, 2M)和苄基溴（60. 14mL, 502. 9mmol)，并在室温 下搅拌反应混合物lh。反应完全后，蒸发溶剂以在减压下移除挥发化合物，然后将其用水 稀释并用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4上干燥，减压下浓缩 并用正常（normal)柱色谱法（使用20 %的乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到2-叠氮基甲 基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（4) (60. 0g，55. 0% )，其为浅棕色固体。
[0155] LC-MS: 258. 0(Μ+Η)。
[0156] ⑶的制备
[0157]
[0158] 2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮
[0159] 向搅拌的2-叠氮基甲基-5-节氧基-P比喃-4-酮⑷（30.0 g, 116. 7mmol)的四氢 呋喃（500mL)溶液中加入三苯基膦（61. 16g，233. 46mmol)和水（5. 2mL)，并使该混合物回流 16h。反应完全后，减压下蒸发溶剂，然后通过正常柱色谱法纯化，得到（2-氨基甲基-5-苄 氧基-吡喃-4-酮（5) (13. 0g，48. 16% )，其为棕色固体。
[0160] LC-MS :232. 2 (M+H)。
[0161] (7-01)的制备：
[0162]
[0163] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0164] 在冰冷条件下，向搅拌的2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (4. 4gm，19. 05mmol)的二氯甲烧（IOOmL)溶液中加入R比啶（6. 15mL，76. 19mmol)，然后加 入苯磺酰氯（6-01) (6. 07mL，47. 62mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后， 用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液、水和盐水洗涤，在 Na2SO4上干燥，并减压浓缩。然后用正常柱色谱法纯化，得到N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01) (2. 3gm，32. 51% )，其为灰白色固体。
[0165] LCMS: 372. 0(Μ+Η)
[0166] (8-01)的制备
[0167]
[0168] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0169] 将N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（7-01) (2. 0g，5. 39mmol)溶于乙酸（25. OmL)中，并加入硫酸（0. 058mL)，然后将反应混合物加热至 80°C，加热24h。反应完全后，使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。其然后用水洗涤，并 用乙酸乙酯萃取。合并有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。然后 通过用己烷洗涤纯化，得到N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01) (I. 3gm，85. 53% )，其为棕色固体。
[0170] LCMS: 282. 0(Μ+Η)。
[0171] (9-01)的制备：
[0172]
[0173] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0174] 向搅拌的N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01) (1.18,3.92!11111〇1)的二氧六环（201^)溶液中加入37%甲醛溶液（0.471^，4.69111111〇1)和 NaOH水溶液（I. 95mL，3. 92mmol，2M)，并在室温下搅拌混合物6h。反应完全后，真空中浓缩， 得到粗产物。然后用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) (470.0 mg，38. 57% )，其为白色固体。
[0175] LCMS: 312. 2 (M+H) 〇
[0176] (10-01)的制备：
[0177]
[0178] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0179] 向搅拌的N-(5_羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (9-〇1) (I. 7g, 5. 46mmol)的甲醇（30mL)溶液中加入 NaOH 水溶液（218. 4mg, 5. 46mmol, 2M)。 加热至回流后，加入苄基溴（0. 654mL, 5. 46mmol)，并继续加热24h。反应完全后，浓缩混合 物以移除甲醇，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液、水和 盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。然后应用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-苄 氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（10-01) (I. 02gm，46. 48 % )， 其为白色固体。
[0180] LCMS: (M+H :402. 0) 〇
[0181] (11-01)的制备：
[0182]
[0183] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺
[0184] 向搅拌的N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺 酰胺（10-01) (2. 8g，6. 98mmol)的乙酸乙酯（IOOmL)溶液中加入IBX(2-碘酰基苯甲酸） (5. 86gm，20. 95mmol)，并将反应混合物加热至60°C反应6h。反应完全后，过滤反应混合物， 并浓缩得到粗产物。然后应用正常柱色谱法纯化，得到N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（11-01) (2. Og，71. 71% )，其为树胶状液体。
[0185] LCMS: (M+H:400. 0) 〇
[0186] (12-1)的制备
[0187]
[0188] 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0189] 向搅拌的N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺 酰胺（11-01) (700.0 mg，I. 75mmol)的丙酮（IOmL)和水（15mL)溶液中加入氨基磺酸 (240. 45mg, 2. 45mmol)和亚氯酸钠（166. 6mg, I. 84mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌 16h。反应完全后，移除溶剂和挥发性物质，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化铵溶液、水及盐 水洗涤合并的有机层，在Na 2SO4上干燥，减压下浓缩，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧 基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) (640.0 mg, 87.82% )，其为白色固体。
[0190] LCMS :414. 2 (M-H)。
[0191] (13-01)的制备：
[0192]
[0193] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸
[0194] 室温下向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲 酸（12-01) (640.0 mg, I. 54_〇1)的 MeOH(5. OmL)溶液中加入甲胺（在甲醇中 2M, 2. OmL)， 然后室温下搅拌该混合物6h。反应完全后，减压下移除溶剂，得到粗化合物。然后应用正 常柱色谱纯化，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01) (430.0 mg, 65.08% )，其为黄色固体。
[0195] LCMS: (M+H :429. 0) 〇
[0196] (14-01)的制备：
[0197]
[0198] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸
[0199] 向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)(430.0mg，1.005mmol)的乙酸（15mL)溶液中加入硫酸（O.OllmL)， 并在80°C加热反应混合物24h。反应完全后，浓缩反应混合物，并用冰淬灭反应，沉淀 固体。过滤和干燥所得到的固体，得到粗产物。然后用20%甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-01) (160.0 mg, 47. 07% )，其为灰白色固体。
[0200] LCMS :338. 8 (M+H)。
[0201] (7-02)的制备：
[0202]
[0203] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0204] 按照为N-(5_苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（7-01)所描述的 方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (20. 5g，88. 74mmol)和2-甲基-苯磺酰 氯（6-02) (20. 23g，106. 49mmol)合成 N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（7-02) (22. Og, 64. 32% )，其为浅棕色固体。
[0205] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0206] (8-02)的制备：
[0207]
[0208] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0209] 按照为N-(5_羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺（8-01)所描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（7-02) (22. 0g，57. 14mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺 (8-02) (14. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0210] LC-MS :296. 2 (M+H)。
[0211] (9-02)的制备：
[0212]
[0213] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0214] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（8-02) (13. 0g，44. 06mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（9-02) (9.0g，62. 78%)，其为白色固体。
[0215] LC-MS :326. 2 (M+H)。
[0216] (10-02)的制备：
[0217]
[0218] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺
[0219] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（9-02) (9. 0g，27. 69mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（10-02) (4. 7g，40.85% )，其为白色固体。
[0220] LC-MS: 416. 0(Μ+Η)。
[0221] (11-02)的制备：
[0222]
[0223] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2_甲基-苯磺酰胺
[0224] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲 基-苯磺酰胺（10-02) (4. 2g，10. 12mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-2-甲基-苯磺酰胺（11-02) (2. 8g，66. 92% )，其为白色固体。
[0225] LC-MS: 414. 0(Μ+Η)。
[0226] (12-02)的制备：
[0227]
[0228] 3-苄氧基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0229] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 所描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-甲基-苯 磺酰胺（11-02) (2. 8g，6. 74mmol)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-02) (2. Og,粗产物），其为白色固体。
[0230] LC_MS:430. 0(Μ+Η) 〇
[0231] (I3-O2)的制备：
[0232]
[0233] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0234] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)所描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-02) (2.0g，4.6mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (1.8g，87. 26% )，其为黄色 固体。
[0235] LC-MS: 443. 0(Μ+Η)。
[0236] (14-02)的制备：
[0237]
[0238] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0239] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-02)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨 基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (400.0 mg, 0.905mmol)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（30.0 mg, 9.41 %，通过 Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0240] LC-MS: 353. 0(Μ+Η)。
[0241] (7-03)的制备：
[0242]
[0243] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0244] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-啦喃-4-酮（5) (25. Og, 108. 2mmol)和2-氯-苯磺酰氯 (6-03) (27.2g，129.87mmol)合成^(5-苄氧基-4-氧代-纽-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯 磺酰胺（7-03) (26. 0g，59. 19% )，其为浅棕色固体。
[0245] LC-MS: 406. 0(Μ+Η)。
[0246] (8-03)的制备：
[0247]
[0248] 2-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0249] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺（7-03) (26. 0g，64. 19mmol)合成2-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-03) (15. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0250] LC_MS:314. 2(M-H)。
[0251] (9-03)的制备：
[0252]
[0253] 2-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0254] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从2-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-03) (15. 0g，47. 61mmol)合成2-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-苯磺酰胺（9-03) (8. Og, 48. 59 % )，其为白色固体。
[0255] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0256] (10_〇3)的制备：
[0257]
[0258] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0259] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从2-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-03) (8. 0g，23. 18mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-2_氯-苯磺酰胺（10-03) (3. 5g，35. 0% )，其为白色固体。
[0260] LC-MS: 436. 0(Μ+Η)。
[0261] (11-03)的制备：
[0262]
[0263] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺
[0264] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-2-氯-苯磺酰胺（10-03) (3. 3g，7. 58mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺（11-03) (2. 8g，85. 07% )，其为棕色粘性固体。
[0265] LC-MS :433. 8 (M+H)。
[0266] (12-03)的制备：
[0267]
[0268] 3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0269] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-2-氯-苯磺酰胺 (11-03) (2. 8g，6. 46mmol)合成3-苄氧基-6- [ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-03) (2g，粗产物），其为白色固体。
[0270] LC_MS:450. 0(Μ+Η) 〇
[0271] (13-03)的制备：
[0272]
[0273] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0274] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧 代-4H-吡喃-2-甲酸（12-03) (2. 0g，4. 45mmol)合成3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨 基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (1.7g，77.6% )，其为白 色固体。
[0275] LC-MS: 463. 0(Μ+Η)。
[0276] (14-03)的制备：
[0277]
[0278] 6-[(2_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0279] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (400.0 mg，0.866mmol)合成 6-[(2-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-03) (120.0 mg, 37. 18%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0280] LC-MS :373. 4 (M+H) 〇
[0281] (7-04)的制备：
[0282]
[0283] N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0284] 按照为N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描 述的方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5)和3-甲基-苯磺酰氯（6-04) (24.67 8，129.87臟〇1)合成^(5-苄氧基-4-氧代-4!1-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺 酰胺（7-04) (24. 0g，57. 60% )，其为浅棕色固体。
[0285] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0286] (8-04)的制备：
[0287]
[0288] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺
[0289] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（7-04) (24. 0g，62. 33mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺 (8-04) (15g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0290] LC-MS :296. 2 (M+H)。
[0291] (9-04)的制备：
[0292]
[0293] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺
[0294] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（8-04) (15. Og, 50. 84mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（9-04) (7. 5g，45. 34 % )，其为白色固体。
[0295] LC-MS :326. 2 (M+H)。
[0296] (10-04)的制备：
[0297]
[0298] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0299] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（9-04) (7. 5g，23. 07mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（10-04) (2. 6g，27. 12% )，其为白色固体。
[0300] LC-MS :415. 8 (M+H)。
[0301] (11-04)的制备：
[0302]
[0303] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_甲基-苯磺酰胺
[0304] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲 基-苯磺酰胺（10-04) (2. 4g，5. 78mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（11-04) (1.8g，75.28% )，其为白色固体。
[0305] (12_04)的制备：
[0306]
[0307] 3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0308] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-甲基-苯 磺酰胺（11-04) (1.8g，4.35mm〇l)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-04) (1.6g，粗产物），其为白色固体。
[0309] LC-MS :429. 8 (M+H)。
[0310] (13-04)的制备：
[0311]
[0312] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0313] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-04) (1.6g，3. 73mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (1.3g，78. 77% )，其为白色 固体。
[0314] LC-MS :443. 2 (M+H)。
[0315] (14-04)的制备：
[0316]
[0317] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0318] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (260.0 mg, 0.588_〇1)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-04) (60.0 mg, 28. 41 %， 通过Prep-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0319] LC-MS :353. 2 (M+H)。
[0320] (7-05)的制备：
[0321]
[0322] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺
[0323] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-啦喃-4-酮（5) (25g, 108. 22mmol)和3-氯-苯磺酰氯 (6-05) (22. 98mL, 162. 33mmol)合成N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯 磺酰胺（7-05) (25. Og, 56. 92% )，其为棕色固体。
[0324] LC-MS: 406. 0(Μ+Η)。
[0325] (8-05)的制备：
[0326]
[0327] 3-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0328] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺（7-05) (25. Og, 61. 73mmol)合成3-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-05) (14. Og, 71.83% )，其为棕色固体。
[0329] LC_MS:316. 0(Μ+Η)。
[0330] (9-05)的制备：
[0331]
[0332] 3-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0333] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从3-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-05) (14. 0g，44. 44mmol)合成3-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-苯磺酰胺（9-05) (7. 3g，47. 50 % )，其为白色固体。
[0334] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0335] (10-05)的制备：
[0336]
[0337] N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺
[0338] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从3-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-05) (7. Og, 20. 29mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-3_氯-苯磺酰胺（10-05) (2. 2g，24. 88% )，其为白色固体。
[0339] LC-MS :436. 2 (M+H)。
[0340] (11-05)的制备：
[0341]
[0342] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3_氯-苯磺酰胺
[0343] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）_3_氯-苯磺酰胺（10-05) (2. 8g, 6. 44mmol)合成N-(5-节氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺（11-05) (2. 3g, 82. 36% )，其为白色固体。
[0344] LC-MS :433. 6 (M+H)。
[0345] (12-05)的制备：
[0346]
[0347] 3-苄氧基-6- L (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基」-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0348] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-3-氯-苯磺酰胺 (11-05) (2. 2g，5. 08mmol)合成3-苄氧基-6- [ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-05) (2. 04g，89.25% )，其为白色固体。
[0349] LC-MS :447. 8 (M-H)。
[0350] (13-05)的制备：
[0351]
[0352] 3-苄氧基-6_[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0353] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代 4H-吡喃-2-甲酸（12-05) (2. 0g，4. 45mmol)合成3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (1.62g，78.57% )，其为黄色固 体。
[0354] LC-MS :462. 6 (M+H)。
[0355] (14-05)的制备：
[0356]
[0357] 6_[(3_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0358] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (400.0 mg，0.866mmol)合成 6-[(3-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-05) (170.0 mg, 52. 67% )，其为灰白色固体。
[0359] LC-MS: 373. 0(Μ+Η)。
[0360] (7-06)的制备：
[0361]
[0362] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0363] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-苄氧基-吡喃-4-酮（5) (21. Og, 90. 90mmol)和4-甲基-苯磺酰 氯（6-06) (20. 7g，109. 09mmol)合成 N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（7-06) (20.0 g, 57. 08% )，其为浅棕色固体。
[0364] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0365] (8-06)的制备：
[0366]
[0367] N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0368] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（7-06) (25. 0g，64. 93mmol)合成N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺 (8-06) (14. 0g，粗产物），其为浅棕色固体。
[0369] LC-MS :294. O(M-H)。
[0370] (9-06)的制备：
[0371]
[0372] N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0373] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（9-01) 描述的方法，从N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（8-06) (14. 0g，47. 45mmol)合成N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（9-06) (7. Og, 45. 34 % )，其为白色固体。
[0374 ] LC-MS :326. 2 (M+H)
[0375] (10_〇6)的制备：
[0376]
[0377] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-
吡哺-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0378] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（9-06) (7. Og, 21. 54mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，41.35% )，其为白色固体。
[0379] LC-MS :416. 2 (M+H)。
[0380] (11-06)的制备：
[0381] H
w -
[0382] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0383] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，8. 92mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（11-06) (2. 2g，59.62% )，其为黄色粘性固体。
[0384] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0385] (12-06)的制备：
[0386]
[0387] 3-苄氧基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0388] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯 磺酰胺（11-06) (2. 4g，5. Slmmol)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. Og, 80. 14% )，其为白色固体。
[0389] LC-MS: 430. 0(Μ+Η)。
[0390] (13-06)的制备：
[0391]
[0392] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0393] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. 2g，5. 13mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (1.6g，70. 51% )，其为白色 固体。
[0394] LC-MS: 443. 0(Μ+Η)。
[0395] (14_〇6)的制备：
[0396]
[0397] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0398] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) 400.0 mg, 0.905mmol)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-06) (30.0 mg, 9. 41 %， 通过Prep-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0399] LC-MS :352. 6 (M+H)。
[0400] (7-07)的制备：
[0401]
[0402] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0403] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-吡喃 _4_酮（5) (20.0 g, 86. 58mmol)和4-氯-苯磺酰氯 (6-07) (45. 67g，216. 45mmol)合成N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯 磺酰胺（7-07) (20. 0g，56. 92% )，其为棕色固体。
[0404] LC-MS :406. 2 (M+H)
[0405] (8-07)的制备：
[0406]
[0407] 4-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0408] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（7-07) (20. 0g，49. 38mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-07) (14. Og, 89. 79% )，其为浅棕色固体。
[0409] LC_MS:316. 0(Μ+Η)。
[0410] (9-07)的制备：
[0411]
[0412] 4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0413] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-07) (14. 0g，44. 44mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）_苯磺酰胺（9-07) (7. Olg，45.62% )，其为浅黄色固体。
[0414] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0415] (10-07)的制备：
[0416]
[0417] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0418] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-07) (6. 0g，17. 39mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-4-氯-苯磺酰胺（10-07) (3. 5g，46. 17% )，其为白色固体。
[0419] LC-MS :436. 2 (M+H)。
[0420] (11-07)的制备：
[0421]
[0422] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4_氯-苯磺酰胺
[0423] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-4_氯-苯磺酰胺（10-07) (4. 0g, 9. 19mmol)合成N-(5-节氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（11-07) (3. 4g，85. 22% )，其为白色固体。
[0424] LC-MS :433. 8 (M+H)。
[0425] (12_〇7)的制备
[0426]
wn
[0427] 3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0428] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺 (11-07) (3. 4g，7. 85mmol)合成3-苄氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-07) (3. Og, 84.93% )，其为白色固体。
[0429] LC-MS :450. 2 (M+H)。
[0430] (I3-O7)的制备：
[0431]
[0432] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0433] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧 代-4H-吡喃-2-甲酸（12-07) (3. 0g，6. 68mmol)合成3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨 基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (2. 3g，74.36% )，其为 黄色固体。
[0434] LC-MS :462. 8 (M+H)。
[0435] (14-07)的制备：
[0436]
[0437] 6_[(4_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0438] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (550.0 mg，I. 19mmol)合成 6-[ (4-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-07) (140.0 mg, 31. 55% )，其为棕色固体。
[0439] IX-MS :372. 8 (M+H)。
[0440] (16-01)至（16-07)的合成路径：
[0441] 流程 2:
[0442]
一 Π
[
[
[
[0446] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 甲基酰胺
[0447] 向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-01) (400.0 mg, 0· 935mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中 加入HATU(0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐） (426. 17mg, I. 12mmol)以及二异丙基乙胺（I. 08mL, 6. 54mmol)。搅拌混合物30分钟，然后 加入甲胺盐酸盐（189. 31mg，2. 80mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用 冰冷水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4 上干燥，并在减压下浓缩。然后应用正常柱色谱纯化，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄 氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (180.0 mg, 43. 62% )， 其为白色固体。
[0448] LCMS: 442. 0(Μ+Η)。
[0449] (16-01)的制备：
[0450]
[0451] 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲 基酰胺
[0452] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (170.0mg，0.385mmol)合成6-(苯磺酰 氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-01) (45. Omg, 33. 22 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0453] LCMS:351. 8(M+H)。
[0454] (15_〇2)的制备：
[0455]
[0456] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0457] 向搅拌的3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (600.0 mg，I. 36mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中加入 HBTU (0-苯并三唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基-脲-六氟-磷酸盐）（772. 74mg，2. (Mmmol) 和三乙胺Et3N(0. 942mL，6. 78mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入甲胺盐酸盐 (274. 88mg，4. 07mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用冰冷水淬灭反应， 然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。 然后应用正常柱色谱纯化，得到3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140. 0mg，22. 64% )，其为灰白色固体。 LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0458] (16_〇2)的制备：
[0459]
[0460] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0461] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140.0 mg，0.308mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-02) (40.0 mg, 35. 50 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0462] LC-MS :365. 8 (M+H)。
[0463] (I5-O3)的制备：
[0464]
[0465] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0466] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (350.0 mg, 0.758mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-03) (210.0 mg, 58. 24% )，其为棕色固体。
[0467] LC-MS :476. 2 (M+H)。
[0468] (16_〇3)的制备：
[0469]
[0470] 6_[(2_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0471] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-03) (260.0 mg, 0.547mmol)合成 6-[(2-氯-苯 磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-03) (110.0 mg, 52. 09 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为黄色固体。
[0472] LC-MS :386. 2 (M+H)。
[0473] (15_04)的制备：
[0474]
[0475] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0476] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (400.0mg，0.905mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-04) (250.0 mg, 60.64% )，其为白色固体。
[0477] LC-MS :455. 8 (M+H)。
[0478] (16_04)的制备：
[0479]
[0480] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6-L(甲苯-3-傾Θ先氨基）_甲基]-1,4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0481] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（14-11) (260.0 mg，0.571mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-04) (35. Omg, 16.76%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0482] LC-MS :366. 2 (M+H)。
[0483] (15-05)的制备：
[0484]
[0485] 3-苄氧基_6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0486] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (600.0 mg, 1.299mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-05) (410.0 mg, 66.33% )，其为白色固体。
[0487] LC-MS: 476. 0(Μ+Η)。
[0488] (16-05)的制备：
[0489]
[0490] 6_[(3_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0491] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-05) (400.0 mg, 0.84mmol)合成6-[(3-氯-苯磺 酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-05) (193. Omg, 59. 40%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0492] LC-MS :385. 8 (M+H)。
[0493] (15_〇6)的制备：
[0494]
[0495] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0496] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (500.0 mg, I. 13mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-06) (280.0 mg, 54.34% )，其为灰白色固体。
[0497] LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0498] (16 _〇6)的制备：
[0499]
[0500] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0501] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-06) (250.0 mg，0.549mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-06) (120.0 mg, 59. 77%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0502] LC-MS: 366. 0(Μ+Η)。
[0503] (I5-O7)的制备：
[0504]
[0505] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0506] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-07) (340.0 mg, 66. 01 % )，其为浅黄色固体。
[0507] LC-MS :476. 2 (M+H)。
[0508] (16_〇7)的制备：
[0509]
[0510] 6_[(4_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0511] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-07) (700.0 mg，I. 47mmol)合成6-[(4-氯-苯磺 酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-07) (375. Omg, 65. 95%，通过Pr印-HPLC纯化），其为浅粉红色固体。
[0512] LC-MS: 386. 0(Μ+Η)。
[0513] 流程3 : (18-01)至（18-07)的合成路径：
[0514]
[0517] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺
[0518] 向将搅拌的6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01) (250. 0mg，0. 584mmol)的二甲基甲酰胺（15mL)溶液中加入HBTU(〇-苯 并三唑-N，N，N'，N' -四甲基-脲-六氟-磷酸盐）（332.28mg，0.876mmol)和TEA(三乙 胺）（0· 406mL，2. 92mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入异丙胺（0· 171mL，L 75mmol)，室 温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用冰冷水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的 有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。应用正常柱色谱法纯化，得到 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰 胺（17-01) (180.0 mg，65. 63% )，其为树胶状液体。
[0519] LCMS: 470. 0(Μ+Η)。
[0520] (18-01)的制备：
[0521]
[0522] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异 丙基酰胺
[0523] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧 代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01) (280.0 mg, 0· 597mmol)合成6-(苯磺酰 氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（18-01) (110.0 mg, 48. 56%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0524] LCMS: 380. 0(Μ+Η)。
[0525] (17_〇2)的制备：
[0526]
[0527] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0528] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (500.0 mg，I. 13mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-02) (250.0 mg，45.70% )，其为黄色固体。
[0529] LC-MS: 484. 0(Μ+Η)。
[0530] (18_〇2)的制备：
[0531]
[0532] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0533] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨 基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-02) (250.0mg，0. 518mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-02) (110.0 mg, 54. 01 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0534] LC-MS :394. 2 (M+H)。
[0535] (I7-O3)的制备：
[0536]
[0537] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0538] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-03) (250.0 mg, 45. 0% )，其为棕色固体。
[0539] LC-MS :504. 3 (M+H)。
[0540] (18-03)的制备：
[0541]
[0542] 6_[(2_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0543] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-03) (240. 0mg，0. 477mmol)合成6-[(2_氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-03) (38. Omg, 19.24%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0544] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0545] (17-04)的制备：
[0546]
[0547] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0548] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-P比啶-2-甲酸（13-04) (500.0 mg, I. 13mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-04) (250.0 mg, 45.70% )，其为白色固体。
[0549] LC-MS :484. 2 (M+H)。
[0550] (18_04)的制备：
[0551]
[0552] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0553] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨 基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-04) (250.0mg，0. 518mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-04) (20.0 mg, 9. 82%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0554] LC-MS :394. 4 (M+H)。
[0555] (17-05)的制备：
[0556]
[0557] 3-苄氧基-6_[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0558] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (600.0 mg, 1.29mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-05) (363. Omg，55. 46% )，其为树胶状液体。
[0559] LC-MS :504. 2 (M+H)。
[0560] (18-05)的制备：
[0561] η
[0562] 6-[(3_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4_二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0563] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-05) (350.0 mg, 0.69mmol)合成6-[(3-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-05) (110.0 mg, 38.2%，通过Pr印-HPLC纯化），其为白色固体。
[0564] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0565] (17_〇6)的制备：
[0566]
[0567] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0568] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-P比啶-2-甲酸（13-06) (600.0 mg, I. 36mmol)合成 3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 异丙基酰胺（17-06) (250.0 mg, 38. 08% )，其为棕色固体。
[0569] LC-MS :484. 2 (M+H)。
[0570] (18-06)的制备：
[0571]
[0572] 3-羟基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0573] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨 基）_甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-06) (280.0 mg，0.58mmol)合成3-羟 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基 酰胺（18-06) (190.0 mg, 83.3%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0574] LC-MS: 394. 0(Μ+Η)。
[0575] (17-07)的制备：
[0576]
[0577] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0578] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (500.0 mg, 1.08mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙 基酰胺（17-07) (290.0 mg，53. 17% )，其为浅黄色固体。
[0579] LC-MS: 504. 0(Μ+Η)。
[0580] (lS-〇7)的制备：
[0581]
[0582] 6-[(4_氯-苯磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸异丙基酰胺
[0583] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺（17-07) (600.0 mg，I. 19mmol)合成6-[(4-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸异丙基酰胺 (18-07) (250.0 mg, 50.64%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0584] LC-MS :414. 2 (M+H)。
【主权项】
1. 具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、 挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的，其中 X20是 NR25、N (R25) C (O)、C (O) NR25、0、C (O)、C (O) 0、OC (O) ;N (R25) SO2、SO2N (R25)、S、SO 或 SO2; R2tl是-H、-CV6烷基基团或-C(O) -CV6烷基基团； R21是-H、-C 烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团； R22是-H、-C 烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的-C 烷基基团； 或其中R21和R 22可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环； R23是-R26或-X20-R26; R24是H、或C η烷基基团； R25是-H、-(任选取代的C P6烷基）、-(任选取代的C 3_7环烷基）、-(任选取代的 芳基）、-Ch烷基-(任选取代的C 3_7环烷基）或-C η烷基-(任选取代的芳基）； R26是-(任选取代的含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子并且 含有至少一个环的烃基）； R27是-H、-C u烷基或-(CH2CH2O)rH; R28是-H或-C η烷基； R 独立地选自-C1-J5烷基、-C(O) -Ci_6烷基、- Hal、-CF3、-CN、-C00R27、-0R27、- (CH上NR27R28、- C (0) - NR27R28 以及-NR 27 - C (0) - C1 _ 6烷基； q是?至4 ;并且 r是1至3 ; 其中所述烷基基团、芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团可任选地被一个或多个取 代基R取代。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R23是-R 26。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R23是-X 2(1 - R26并且X 2(1是N(R25) S02。4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R21和R 22是-Η。5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R26选自其中 父为不存在、〇12、順、(：(0)順、5或0; Y 是 CH2; Z是O或S ;且 R独立地选自-H、- Cu烷基、- CF3、-卤素、-CN、- 0H和- O-C1-U烷基。6. 药物组合物，其包含： 权利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、 溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混 合物形式的， 以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的其他药物：与具 有通式（II)的化合物不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷 酶抑制剂；另一流感靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以 及大麻素配体。8. 权利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，其任选是药学上可接受的 盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者 其混合物形式的， 其中所述化合物用于治疗、改善或预防病毒疾病。9. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权 利要求1-5中任一项定义的具有通式（II)的化合物，所述化合物任选地是药学上可接受的 盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者 其混合物形式的。10. 权利要求8的化合物或权利要求9的方法，其中所述病毒疾病是由疱瘆病毒科、逆 转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病 毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科或黄病毒科引起的；更特别地，其中所述的 病毒疾病是流感。11. 根据权利要求8-10中任何一项的化合物或方法，其中将至少一种其他药物与具有 通式（II)的化合物同时、顺次或分别施用，所述其他药物选自：与具有通式（II)的化合物 不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；另一流感 靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以及大麻素配体。12.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物、药物组合物或方法，其中所述具有 通式（Π )的化合物在本文所公开的FRET内切核酸酶活性测定中表现出低于约40 μΜ的 IC50O
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的具有通式(II)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。此外，公开了特定的组合疗法。
【IPC分类】A61P43/00, C07D213/78, A61K31/4412
【公开号】CN104903294
【申请号】CN201480004181
【发明人】A·沃尔克斯托弗, O·索拉尔, N·汉德勒, H·布施曼, S·丘萨克, M·史密斯, S-S·索, R·C·海利
【申请人】萨维拉制药有限公司, 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 欧洲分子生物学实验室
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年1月7日
【公告号】CA2894452A1, EP2943469A1, US8952039, US20140194476, WO2014108407A1
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