新型吡唑衍生物的制作方法
新型吡唑衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型化合物及利用该化合物的Tau蛋白质（以下，也称为Tau蛋白） 凝聚抑制剂、分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白质（以下，也称为Αβ)凝聚抑制剂、以及用 于预防或治疗痴呆症、阿尔茨海默病等疾病的的新型吡唑衍生物和含有该衍生物的药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆随着近年来高龄化社会的快速到来而在医学上、社会上成为严重的问 题，渴望有效的抗认知症药。关于阿尔茨海默病，虽然进行了非常多的研宄，但尚未阐明其 病因。作为阿尔茨海默病治疗药，正在使用乙酰胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（注册商标7 y 七7。卜）、加兰他敏（U S二一;P )、卡巴拉汀（彳夕七口 y / y只只夕7于）、NMDA受体拮 抗药美金刚盐酸盐（乂 Y y -）等，虽然作为对症疗法均有用，但不是根本治疗药。
[0003] 作为阿尔茨海默病的原因，认为在于Αβ的凝聚和Tau蛋白的凝聚等。因此，可以 考虑将抑制这些蛋白质的凝聚的物质作为阿尔茨海默病的根本治疗药。
[0004] Yang等人报道了姜黄素具有Αβ凝聚抑制作用、凝聚Αβ分解作用等（非专利文 献1)。另外，本发明人已弄清了 ：姜黄素、其衍生物具有抑制参与Αβ的生成的分泌酶的作 用（专利文献1、专利文献2)。此外，Narlawar等人合成了将姜黄素的1，3-二羰基部分取 代为吡唑环的衍生物，并报道了这些化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用（非专利文献2)。 [0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献I :W02008/066151号公报
[0008] 专利文献2 :W02009/145219号公报
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 I :Fusheng Yang et al.，J. Biol. Chem. 2005, Feb 18 ; 280(7)5892-5901
[0011] 非专利文献 2 :Rajeshwar Narlawar et al.，Chem Med Chem 2008, 3, 165-172
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的问题
[0013] 如上述文献所述，姜黄素的衍生物可以作为阿尔茨海默病的根本治疗药的有力的 候补。在这样的技术背景下，本发明的目的在于提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。
[0014] 用于解决问题的方法
[0015] 本发明人成功地创制了基于与公知的化合物不同的技术构思的新型化合物，并发 现了该化合物具有优良的药理活性，进一步反复进行了研宄，从而完成了本发明。
[0016] 即，本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研宄，结果，成功地合成了将姜 黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环并将两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取 代为其他取代基的衍生物，并发现了该新型化合物具有强的Tau蛋白凝聚抑制作用。另外 发现，该衍生物的脑内转移性高，该衍生物具有β分泌酶抑制作用、Αβ凝聚抑制作用。
[0017] 在此，将姜黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环的姜黄素衍生物记载于非专利 文献2等中。另外，将姜黄素的两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取代为其他取 代基的衍生物记载于专利文献1和2等中。但是，具有吡唑环并且将两端的4-羟基-3-甲 氧基苯基中的至少一个取代为其他取代基的本发明的衍生物是与公知文献中公开的化合 物不类似的具有本发明所特有的化学结构的新型化合物。
[0018] 另外，姜黄素的衍生物具有Tau蛋白凝聚抑制作用记载于非专利文献2中。但是， 该文献中，在吡唑环的1位氮上导入有各种基团，各衍生物的Tau蛋白凝聚抑制作用由于该 导入的基团而显著发生变化。另一方面，未对两端的苯环进行修饰，合成的衍生物均与姜黄 素同样具有4-羟基-3-甲氧基苯基。由此，阅读非专利文献2的本领域技术人员会认为吡 唑环的导入基团对Tau蛋白凝聚抑制作用发挥重要的作用，相反，两端的4-羟基-3-甲氧 基苯基与Tau蛋白凝聚抑制作用没有关系，从而不会考虑要将该4-羟基-3-甲氧基苯基取 代为其他取代基。
[0019] 即，本发明涉及以下的发明。
[0020] [1]下述通式（I)表示的化合物或其盐，
[0021]
[0022] [式中，
[0023] R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的 CV6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或 二-Cp6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的C η烷基硫基、可以具有一个以上的取代 基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个以上的取代基 的CV6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_ 6烯基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_ 6烯基氨基、可以具有一个以上的 取代基的C2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0024] R2表示由下述通式（II)表示的基团，
[0025]
[0026] (式中，
[0027] m和η各自表不整数0或I，A表不-〇-、-NH-、-S-、-SO-或-SO2-，Y表不Ck亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV 6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基），
[0028] R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环 基或杂环基]。
[0029] [2]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。
[0030] [3]如上述[2]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙 氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代）哌 嗪基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。
[0031] [4]如上述[3]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。
[0032] [5]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4_(取代） 哌嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗 啉基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌 啶基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。
[0033] [6]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为4_(取代）哌嗪基、4_(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。
[0034] [7]如上述[1]~[6]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。
[0035] [8]如上述[7]所述的化合物或其盐，其特征在于，上述具有苯骨架的双环型基 团为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己 烧 _6-基、1，4-苯并二氧杂环己^條_2-基、陸琳基或Π 引噪基。
[0036] [9]如上述[1]~[5]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取 代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑 基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0037] [10]如上述[6]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取 代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑 基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0038] [11]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示，
[0039]
[0040](式中，R1'表示氢原子、素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6烷基、可以具有一个以上的取代基的C H烷氧基、可以具有一个以上的取代基的 单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一个以上的 取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的c η酰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上的取代基 的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0041] R2'表示由下述通式（IV)表示的基团，
[0042]
[0043] (式中，m' 和 η' 各自表示整数 0 或 1，A' 表示-0-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y' 表不Cp6亚烷基、C 2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_ 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C H 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取 代基的氨甲酰基），
[0044] R1'和R2'可以与苯环成为一体而形成环）。
[0045] [12] -种Tau蛋白凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐作为有效成分。
[0046] [13] -种β-分泌酶抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的 化合物或其盐作为有效成分。
[0047] [14] -种Αβ凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化 合物或其盐作为有效成分。
[0048] [15] -种药物组合物，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。
[0049] [16]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗。
[0050] [17]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗Tau蛋白、β -分泌酶 或Αβ参与的疾病的制剂中的应用。
[0051] [18]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在Tau蛋白、β-分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗中的应用。
[0052] [19] -种Tau蛋白、β -分泌酶或A β参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患 者给用上述[1]所述的化合物的步骤。
[0053] [20]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于阿尔茨海默病的预防或治 疗。
[0054] [21]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗阿尔茨海默病的制剂 中的应用。
[0055] [22]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在阿尔茨海默病的预防或治 疗中的应用。
[0056] [23] -种阿尔茨海默病的预防或治疗方法，其包括对患者给用上述[1]所述的化 合物的步骤。
[0057] [24] -种经口或非经口制剂，其特征在于，配合有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐和一种以上的药理学上容许的载体。
[0058] 发明效果
[0059] 本发明的化合物具有显著优良的Tau蛋白凝聚抑制作用、β分泌酶抑制作用和/ 或Αβ凝聚抑制作用等，因此作为阿尔茨海默病等的治疗药有用。另外，能够提供脑内转移 性高、效率高的治疗药。
【具体实施方式】
[0060] 以下，对本发明进行详细说明。
[0061] 本发明中，"卤素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"(V6烷基"表示直 链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。"卤代CV 6烷基"表示由可以相同或不同 的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，例示例如三氟甲基、二 氟甲基、全氟乙基、六氟异丙基、全氟异丙基、氯甲基、溴甲基、1-溴乙基、2, 3-二溴丙基等。
[0062] "(V6烷氧基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新 戊基氧基、正己基氧基等。"卤代Cp 6烷氧基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取 代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟 乙氧基、全氟异丙氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、1-溴乙氧基、2, 3-二溴丙氧基等。
[0063] "(V6酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的酰基，例示例如甲酰基、乙酰 基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、已酰基等。"卤代CV 6 酰基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个 的酰基，例示例如氯甲酰基、溴甲酰基、二氯乙酰基、二溴乙酰基和三氟乙酰基等。
[0064] "(V6烷基磺酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺酰基，例示例 如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、 叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、正己基磺酰基等。"卤代Cp 6烷基磺酰基"表 示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺 酰基，例示例如三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、全氟乙基磺酰基、全氟异丙基磺酰基、氯 甲基磺酰基、溴甲基磺酰基、1-溴乙基磺酰基、2, 3-二溴丙基磺酰基等。
[0065] "单-或二-CV6烷基氨基"表示由上述C η烷基进行了单取代或二取代的氨基，例 示例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二 甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。"(^ 6 烷基硫基"表不直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基硫基，例不例如甲基硫基、乙基硫 基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫 基、正己基硫基等。" (V6酰基氨基"表示由上述c η酰基取代的氨基，例示例如乙酰基氨基、 丙酰基氨基等。
[0066] "C2_6烯基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基，例示例如乙烯基、丙烯 基、丁烯基等。"C 2_6烯基氧基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基氧基，例示例 如丙條基氧基、丁條基氧基、戊條基氧基等。"单 -或^ _C2_6條基氣基"表不由上述C 2_6條 基进行了单取代或二取代的烯基氨基，例示例如乙烯基氨基、丙烯基氨基、丁烯基氨基、二 乙條基氣基等。
[0067] "C2_6條基硫基"表不直链或支链状的碳原子数2~6个的條基硫基，例不例如乙條 基硫基、1 _丙條基硫基、异丙條基硫基、1_ 丁條基硫基、2- 丁條基硫基、2_甲基條丙基硫基 等。"含氮杂环基"表示包含1个以上的氮原子并且可以包含1个以上的氧原子和/或硫原 子的饱和或不饱和的杂环基，例示例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、4-(取代）哌嗪基 (例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或噻唑基、 氮杂环庚烷-1-基、4-(取代）-1，4-二氮杂环庚基（例如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基） 等。
[0068] 本发明涉及下述通式（I)表示的化合物或其盐。
[0069]
[0070] 上述通式⑴中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 个以上的取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一个以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基等。
[0071] 关于R1，作为上述取代基，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以列举卤 素原子、羟基、硝基、氨基、吗啉基、吡啶基等。作为R 1，可以优选列举羟基、可以具有一个以 上的取代基的(V6烷基、可以具有一个以上的取代基的c H烷氧基等，可以更优选列举羟 基、甲氧基、乙氧基、吗琳基甲氧基、吗琳基乙氧基、吡陡基甲氧基、吡陡基乙氧基等。另外， R1在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为2位或3位，更优选为2位。
[0072] 上述通式（I)中，R2表示下述通式（II)表示的基团。
[0073]
[0074] 上述通式（II)中，m和η各自表示整数0或UA表示-〇-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO 2-等， 优选表示-0-或-SO2-等。Y表示Cp6亚烷基、C 2_6亚烯基或C 2_6亚炔基等，优选表示亚甲基 或亚乙基等。R3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基 的Cp 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η烷基氨基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基。
[0075] 关于上述通式（II)中的R3,上述取代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限 定，在R 3为含氮杂环基时，可以优选列举卤素原子、羟基、硝基、氨基、C η烷基、卤代C η烷 基、Cp6烷氧基、卤代C η烷氧基、C η酰基、卤代C η酰基、C η烷基磺酰基和卤代C η烷基 磺酰基等。在R3为C η烷氧基时，作为上述取代基，可以优选列举甲氧基、乙氧基、2-甲氧 基乙氧基等。在R3为单-或二-C K烷基氨基或单-或二-烯基氨基时，作为上述取代基， 可以优选列举CV6烷氧基、卤代C K烷氧基、C K烷基横醜基和卤代C 1H3烷基横醜基等。在 R3为氨甲酰基时，作为上述取代基，可以优选列举C η烷基或C η烷氧基等。
[0076] 作为上述R3表示的基团，具体而言，可以优选列举例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 吗啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、4_(取代）_1，4-二氮杂环庚基（例 如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或 噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基 乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基和N-甲 基-N-(2-甲基磺酰基乙基）氨基和二甲基氨甲酰基等。
[0077] 作为上述R2表示的基团，具体而言，可以特别优选列举例如吗啉基乙氧基、吗啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二 乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲 氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基、N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙 基）氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基甲基、二甲基氨 基乙氧基、4-(取代）哌嗪基、4-(取代）-1，4-二氮杂环庚基和二甲基氨甲酰基乙氧基等。 上述（取代）表示的取代基只要不妨碍本发明则没有特别限定，优选氢原子和Cp 6烷基等， 特别优选氢原子、甲基、乙基和异丙基等。另外，R2在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明 的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环键合的部分为1位时，优选为3位或4位， 更优选为4位。
[0078] 上述通式（I)中，R1与R2可以成为一体而形成环。这种情况下，R 1和R2与R IPR2 所键合的苯环形成稠合环等，作为该稠合环，可以列举例如可以具有一个以上的取代基的 1，3-苯并二氧杂环戊烯基、可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、 可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、可以具有一个以上的取代基 的1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己 二烯-2-基、可以具有一个以上的取代基的喹啉基、可以具有一个以上的取代基的异喹啉 基、可以具有一个以上的取代基的喹喔啉基或可以具有一个以上的取代基的吲哚基等。
[0079] 另外，作为上述稠合环中的上述取代基，没有特别限定，可以列举上述的R1、R 2、和 R3中例不的取代基等。
[0080] 上述通式（I)中，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环基或杂环基。上述取 代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以优选列举例如卤素原子、羟基、硝基、 氨基、Cp 6烷基、卤代C H烷基、C H烷氧基、卤代C H烷氧基、C H酰基、卤代C H酰基、C H烷 基磺酰基和卤代Cp6烷基磺酰基等，可以特别优选列举氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基等。作为上述碳环基或杂环基，可以优选列举苯基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和吡 唑基等单环型基团以及具有苯骨架的双环型基团等。
[0081] 作为上述具有苯骨架的双环型基团，可以优选列举1，3-苯并二氧杂环戊烯基、 1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、1，4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基、1，4_苯并二氧杂环己二烯-2-基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或吲哚基等。作为 可以具有一个以上的取代基的吲哚基，可以特别优选列举例如1-甲基吲哚基等。
[0082] 上述Ar为可以具有一个以上的取代基的苯基时，Ar例如优选为下述通式（III)表 示的取代基。
[0083]
[0084] 上述通式⑴中，R1'表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 个以上的取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C H酰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6酰基氨基可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一个以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基等。
[0085] 关于R1'，作为上述取代基，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以列举卤 素原子、羟基、硝基、氨基、吗啉基、吡啶基等。作为R1'，可以优选列举羟基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基等，可以更优选列举羟 基、甲氧基、乙氧基、吗琳基甲氧基、吗琳基乙氧基、吡陡基甲氧基和吡陡基乙氧基等。另外， R1'在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为2位或3位，更优选为2位。
[0086] 上述通式（III)中，R2'表示下述通式（IV)表示的基团。
[0087]
[0088] 上述通式（IV)中，m'和η'各自表示整数0或1。A'表示^)-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO2-等， 优选表示或-SO2-等。Y'表示(^亚烷基、C H亚烯基或C H亚炔基等，优选表示亚甲基或亚 乙基等。R3'表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基的C 1^5 烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的 单-或二-Q_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基。
[0089] 关于上述通式（IV)中的R3'，上述取代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限 定，在R 3'为含氮杂环基时，可以优选列举卤素原子、羟基、硝基、氨基、Cp6烷基、卤代C η烷 基、Cp6烷氧基、卤代C H烷氧基、C H酰基、卤代C H酰基、C H烷基磺酰基和卤代C H烷基 磺酰基等。在R3'为Cp6烷氧基时，作为上述取代基，可以优选列举甲氧基、乙氧基和2-甲氧 基乙氧基等。在R 3为单-或二-Cp6烷基氨基或单-或二-烯基氨基时，作为上述取代基， 可以优选列举Cp 6烷氧基、卤代C K烷氧基、C K烷基横醜基和卤代C K烷基横醜基等。在 R3'为氨甲酰基时，作为上述取代基，可以优选列举Cp6烷基和C η烷氧基等。
[0090] 作为上述R3'表示的基团，具体而言，可以优选列举例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗 啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌 啶基、吡咯烷基或噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、 N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙 基）氨基N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙基）氨基）和二甲基氨甲酰基等。
[0091] 作为上述R2'表示的基团，具体而言，可以特别优选列举例如吗啉基乙氧基、吗啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲 氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基、N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙 基）氨基）、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基甲基、二甲基 氨基乙氧基和二甲基氨甲酰基乙氧基等。上述（取代）表示的取代基只要不妨碍本发明则 没有特别限定，优选氢原子和Cp 6烷基等，特别优选氢原子、甲基、乙基和异丙基等。另外， R2'在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为3位或4位，更优选为4位。
[0092] 上述通式（III)中，R1'与R2'可以成为一体而形成环。这种情况下，R 1'和R2'与R1' 和R2'所键合的苯环形成稠合环等，作为该稠合环，可以列举上述的具有苯骨架的双环型基 团中例示的稠合环等。
[0093] 另外，上述通式（III)表示的取代基与取代有上述通式（I)中的R1和R 2的苯基可 以相同也可以不同。相同时，合成更容易，因此，在工业方面而言是优选的。
[0094] 上述通式（I)中，在R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧基、吡啶基甲氧基时，作为Ar， 可以特别优选列举例如可以具有一个以上的取代基的苯基（例如，吗啉基甲氧基苯基、二 甲基氨甲酰基甲氧基苯基、二甲氧基苯基等）、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、或可 以具有一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团（例如，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、 1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、B引噪基、1-甲基吲哚基等）。另外，在R 2为吡啶基甲氧基 时，作为Ar，可以特别优选列举例如可以具有一个以上的取代基的吡咯基、具有苯骨架的双 环型基团（例如，1-甲基吲哚基等）。R 1A2和/或Ar为碱性基团的化合物的水溶性优良， 经口吸收等快速进行，因此优选。
[0095] 上述通式（I)表示的化合物的盐也包含在本发明中。作为这样的盐，优选药理学 上容许的盐，可以列举例如：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硫酸盐、 硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石 酸盐、富马酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐等有机磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐；三甲胺盐、三乙胺盐、普鲁 卡因盐、吡啶盐、苯乙基苄胺盐等与胺的盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属 盐等，从水溶性、经口吸收性、药效特性等的观点出发，优选为盐酸盐、草酸盐。
[0096] 上述通式（I)表示的化合物可以根据例如Rajeshwar Narlawar et al.，ChemMedChem 2008, 3, 165-172、国际公开 2008/066151、国际公开 2009/145219 等中记 载的公知方法或它们的组合方法等来制造，或者根据本身公知的方法或基于该方法的方法 来制造。具体而言，例如，可以通过以下的步骤1和步骤2来制造，但不限于此。
[0097]
[0098] 上述式中，Ar1在本发明的通式（I)表示的化合物中表示由R1和R 2取代的苯基环 以及Ar表示的环中的任意一者，Ar2表示另一者。步骤1是在溶剂和催化剂存在下使通式 (A)表示的醛与通式（B)表示的化合物反应而得到通式（C)表示的二酮的步骤。
[0099] 所使用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定，可以列举例如乙酸乙醋、N，N-二 甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈等。这些 溶剂可以单独使用或者根据需要将两种或两种以上以任意的比例混合使用。
[0100] 所使用的催化剂也没有特别限定，可以列举伯胺和仲胺等碱，更具体而言，可以列 举例如正丁胺、乙醇胺、哌嗪、吗啉等。
[0101] 另外，上述步骤1中，为了捕获通过反应生成的水，可以添加除水剂。作为除水剂， 可以列举烷基硼酸盐、烷基磷酸盐、原酸酯等，更具体而言，可以列举原甲酸三甲酯、硼酸三 丁酯。
[0102] 上述步骤1中，关于通式（A)表示的醛与通式（B)表示的化合物的量比，只要反应 进行则没有特别限定，从反应效率等的观点出发，相对于前者1摩尔，优选使后者为0. 5~ 10摩尔，更优选为0. 5~2摩尔。
[0103] 上述步骤1中，关于反应温度，只要反应进行则没有特别限定，从反应效率等的观 点出发，优选设定为〇~200 °C，更优选设定为50~100 °C。
[0104] 上述步骤1中，关于反应时间，只要反应进行则也没有特别限定，从制造效率等的 观点出发，优选设定为〇. 5~48小时，更优选设定为1~24小时。
[0105] 上述步骤1中使用的通式（A)表示的醛、通式（B)表示的化合物可以使用市售品、 通过公知的方法（例如，国际公开2008/066151、国际公开2009/145219中记载的方法）等 合成的化合物。
[0106] 上述步骤2是在溶剂存在下使通式（C)表示的二酮与肼反应而得到上述通式（I) 表示的化合物的步骤。
[0107] 所使用的上述肼没有特别限定，可以列举例如肼一水合物、肼水溶液、无水肼、肼 乙酸盐、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐、或它们的衍生物等。
[0108] 所使用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定，可以列举例如：乙酸、甲醇、乙醇、 水等质子性溶剂；乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等非质子性溶剂等。这些溶剂 可以单独使用或者根据期望将两种以上以任意的比例混合使用。
[0109] 上述步骤2中，通式（C)表示的二酮与肼的量比，只要反应进行则没有特别限定， 从反应效率等的观点出发，相对于前者1摩尔，优选使后者为1~50摩尔，更优选为2~10 摩尔。
[0110] 上述步骤2中，关于反应温度，只要反应进行则没有特别限定，从反应效率等的观 点出发，优选设定为20~120 °C，更优选设定为50~80 °C。
[0111] 上述步骤2中，关于反应时间，只要反应进行则也没有特别限定，从制造效率等的 观点出发，优选设定为〇. 2~24小时，更优选设定为0. 5~6小时。
[0112] 本发明的化合物可以单独向对象给用，也可以与本发明的其他一种以上的化合物 组合来向对象给用，还可以与本发明的化合物以外的一种以上的化合物组合来向对象给 用。另外，本发明的化合物可以以配合有一种以上的药理学上容许的载体的制剂或药物组 合物的形式进行给药。作为有效成分的本发明的化合物的有效用量和给药次数根据给药 形式、患者的年龄、体重、症状等而异，通常一天为约0. 〇lmg/kg~约100mg/kg，更优选为约 lmg/kg ~约 50mg/kg〇
[0113] 作为上述对象，没有特别限定，可以列举例如人、猴、狒狒、黑猩猩、小鼠、大鼠、豚 鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、绵羊、山羊、猪、牛等哺乳动物。
[0114] 在给用以本发明的化合物作为有效成分的上述制剂或药物组合物的情况下，其 给药形式没有特别限定，可以通过通常使用的方法进行，可以为经口给药也可以为非经口 给药。作为非经口给药，可以列举例如直肠给药、经鼻给药、经肺给药、经皮给药、注射给药 (例如，静脉内给药、脊椎腔内给药、硬膜外腔内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹腔内给药、 动脉内给药、关节内给药、心脏内给药、囊内给药、皮内给药、病灶内给药、眼内给药、胸腔内 给药、蛛网膜下给药、子宫内给药、脑室内给药）等。
[0115] 另外，作为以本发明的化合物作为有效成分的制剂或药物组合物的形式，没有特 别限定，可以列举例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、经口液剂、乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊 剂、糖浆剂、口腔用片剂、经口冻剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻 剂、滴耳剂、贴剂、外用液剂等经口制剂或非经口制剂等。
[0116] 本发明的上述制剂或药物组合物的给药量可以根据症状的程度、年龄、性别、体 重、给药形式、盐的种类或疾病的具体种类等来适当选择。
[0117] 本发明的化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用、β -分泌酶抑制作用和/或A β凝聚 抑制作用，因此，对于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病、例如阿尔茨海默病（家族性 阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病）、老年痴呆、唐氏综合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎 缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病性神经病、亨廷顿氏病、多发性硬化症等的预防和治疗有效。 这些神经性疾病中，对于阿尔茨海默病的预防和治疗特别有效。
[0118] 本发明的化合物可以根据惯用的方法制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、经口液剂、 乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊剂、糖浆剂、口腔用片剂、经口冻剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏 剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、外用液剂等制剂。制剂化中可以使用通常使用 的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂和根据需要的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、 表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常作为药物制剂的原料使用的成分通 过常规方法进行制剂化。
[0119] 例如，在制造经口制剂时，加入本发明的结晶或非结晶化合物和赋形剂并进一步 根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等作为添加剂，然后，通过常规 方法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。作为添加剂，可以列举例如：大 豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二 烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；鲸蜡硬脂醇、山嵛醇等高级醇；有机硅树脂；硅油；聚氧乙 烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙 烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基 吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、 山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。
[0120] 作为赋形剂，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结 晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基 纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、结冷胶、轻丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、聚乙烯基吡咯 烷酮、聚丙二醇?聚氧乙烯?嵌段聚合物、葡甲胺等，作为崩解剂，可以使用例如淀粉、琼脂、 明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素 ?钙等，作为 润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等，作为着色剂，可 以使用允许添加到医药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、 薄荷油、龙脑、桂皮粉末等。
[0121] 在制造片剂或颗粒剂时，可以包覆糖衣，此外可以根据需要进行适当包衣。另外， 在制造糖浆剂、乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊剂、注射用制剂等液剂时，可以在本发明的化合 物进一步根据需要添加 PH调节剂、溶解剂、乳化剂、分散剂、等渗剂等、助溶剂、稳定剂等作 为添加剂并通过常规方法进行制剂化。
[0122] 制造外用剂时的方法没有限定，可以通过常规方法制造。即，作为制剂化时使用的 基剂原料，可以使用医药品、医药部外品、化妆品等中通常使用的各种原料。作为使用的基 剂原料，具体而言，可以列举例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、 表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、树脂、塑料、橡胶等非 水溶性的天然或合成高分子化合物、纯化水等原料，进而，可以根据需要添加 PH调节剂、抗 氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，但本发明的外用剂的基剂原料不限于此。另 外，还可以根据需要配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞激活 剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。另外，上述基剂原料的添加量为达到通 常外用剂的制造时设定的浓度的量。
[0123] 本发明的化合物可以作为饮食品、饲料、食品添加剂。
[0124] 本发明的上述饮食品可以添加有饮食品通常使用的食品添加剂、例如甜味料、着 色料、保存料、增粘稳定剂、抗氧化剂、发色料、漂白料、防霉剂、胶基、苦味料、酶、光泽剂、酸 味料、调味料、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等中的一种以上。另外，本发 明的上述饮食品包含健康食品、功能性食品、特定保健用食品、婴幼儿用食品、儿童用食品、 孕广妇用食品、尚龄者用食品、病人用食品。
[0125] 本发明的上述饮食品的形态没有特别限定。具体而言，可以列举例如作为所谓的 营养辅助食品（补充剂）的片剂、颗粒剂、散剂、饮料剂等。除此以外，还可以列举例如：茶 饮料、清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果实饮料、乳酸饮料等饮料、荞麦面、乌冬面、中国拉 面、方便面等面类、饴糖、糖果、□香糖、巧克力、快餐零食、饼干、果冻、果酱、冰淇淋、烤制点 心、面包等点心和面包类、鱼糕、火腿、腊肠等水产或畜产加工食品、加工乳、发酵乳等乳制 品、沙拉油、天妇罗油、人造黄油、蛋黄酱、起酥油、生奶油、调味汁等油脂和油脂加工食品、 沙司、佐料汁等调味料、咖喱、炖菜、盖饭、粥、杂烩粥等罐装食品、冰激凌、果子露、刨冰等冷 冻点心等。
[0126] 本发明的上述饮食品的摄取量没有特别限定，可 以根据饮食品的形态、摄取饮食 品的对象的年龄、性别、状态等其他条件来设定。
[0127] 本发明的化合物或其盐可以利用于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病的治 疗方法。作为具体的方法，可以例示以下的（a)~（c)。
[0128] (a) -种Tau蛋白参与的疾病的治疗方法，其包括对Tau蛋白参与的疾病的患者给 用上述通式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0129] (b) -种β -分泌酶参与的疾病的治疗方法，其包括对β -分泌酶参与的疾病的患 者给用上述通式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0130] (c) 一种A β参与的疾病的治疗方法，其包括对A β参与的疾病的患者给用上述通 式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0131] 另外，Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病优选包含Tau蛋白、β-分泌酶或 Αβ与发病机制相关的疾病。具体而言，可以列举例如阿尔茨海默病（家族性阿尔茨海默病 和散发性阿尔茨海默病）、老年痴呆、唐氏综合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎缩性脊髓侧索 硬化症、糖尿病性神经病、亨廷顿氏病、多发性硬化症等。其中，优选为阿尔茨海默病。
[0132] 另外，本发明的化合物的给药形式、剂型、给药量和给药对象可以与上述的含有本 发明的化合物的制剂相同。
[0133] 本发明的化合物也可以利用于Tau蛋白的凝聚抑制方法、β -分泌酶的抑制方法、 Αβ的凝聚抑制方法。作为具体的方法，可以例示以下的（d)~⑴。
[0134] (d) -种Tau蛋白的凝聚抑制方法，其包括对包含人在内的哺乳动物给用上述通 式（I)表示的化合物或其盐而抑制包含人在内的哺乳动物的生物体内的Tau蛋白的凝聚的 步骤。
[0135] (e) -种Tau蛋白的凝聚抑制方法，其包括使上述通式⑴表示的化合物或其盐与 Tau蛋白接触的步骤。
[0136] (f) 一种β -分泌酶的抑制方法，其包括包含人在内的哺乳动物给用上述通式（I) 表示的化合物或其盐而抑制人生物体内的β-分泌酶的步骤。
[0137] (g) -种分泌酶的抑制方法，其包括使上述通式（I)表示的化合物或其盐与 β -分泌酶接触的步骤。
[0138] (h) -种Αβ的凝聚抑制方法，其包括对包含人在内的哺乳动物给用上述通式（I) 表示的化合物或其盐而抑制包含人在内的哺乳动物的生物体内的Αβ的凝聚的步骤。
[0139] ⑴一种A β的凝聚抑制方法，其包括使上述通式⑴表示的化合物或其盐与A β 接触的步骤。
[0140] 另外，上述中，盐可以为药理学上容许的盐。
[0141] 本发明还包含如下方式作为一个方式：本发明的化合物或其盐在制造用于预防或 治疗Tau蛋白、β -分泌酶或A β参与的疾病的制剂中的应用。Tau蛋白、β -分泌酶或A β 参与的疾病可以与上述同样，优选为阿尔茨海默病。
[0142] 此外，本发明还包含如下方式作为一个方式：用于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参 与的疾病的预防或治疗的本发明的化合物或其盐。Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病 可以与上述同样，优选为阿尔茨海默病。
[0143] 实施例
[0144] 以下，通过实施例等对本发明更详细地进行说明，但本发明不限于此，在本发明的 技术构思内，本领域技术人员可以进行多种变形。
[0145] 另外，如下所述，通式（I)的化合物根据1H-NMR的测定条件不同而检测为通式（I) 和通式（I'）的互变异构体，但两化合物为同一物质。因此，实施例中的合成化合物可以根 据下述通式（I)和通式（I'）中的任意一个通式来命名。
[0146'
[0147] 另外，上述通式（C)表示的化合物在本发明是重要的中间体，具有下述酮型和烯 醇型的互变异构性，但其是同一物质。因此，可以根据通式（C)、通式（C'）和通式（C"）中 的任意一个通式来命名。
[014Γ?
[0149] 本说明书中，也使用下述简称。
[0150] [表 1]
[0151]
[0152] [实施例 1] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0153] (实施例1-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0154] 在（E)-6-(1H-吲哚-6-基）己-5-烯-2,4-二酮 2. 5g 中加入 AcOEt 44mL 和氧 化硼I. 07g，在70°C下搅拌40分钟后，依次添加4-(2-吗啉基乙氧基）苯甲醛2. 27g和硼 酸三丁酯7. 07mL，在该温度下搅拌40分钟。然后，添加哌嗪0. llmL，进一步在70°C下搅拌 1. 5小时，然后，恢复至室温。在反应液中加入20% K2CCVK溶液22mL、THF 20mL，在室温下 搅拌10分钟后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓缩。 对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/丙酮体系、或CHCl3/甲醇体系），由此得到题 述化合物1.62g(收率33% )。
[0155] (实施例 1-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0156] 在（1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-(2_ 吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二 烯-3,5-二酮I. 5g中加入AcOH 13. 5mL、肼一水合物I. 31mL，在60°C下搅拌3小时。将反 应液恢复至室温，在搅拌下注入到K2C0318. 7g、冰水95mL、AcOEt 30mL和THF 20mL的混合 液中，然后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓缩。对所 得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/丙酮体系、或CHCl3/甲醇体系），由此得到题述化 合物0.62g(收率42% )。
[0157] [实施例 2] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0158] (实施例2-1) (1E，6E)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）-7-[2_甲氧 基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0159] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0160] (实施例 2-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0161] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0162] [实施例 3] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0163] (实施例3-1) (1E，6E) -1- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）-7- [4- (2-吗啉基乙氧 基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0164] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0165] (实施例 3-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0166] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0167] [实施例 4] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0168] (实施例4-1) 2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯的合成
[0169] 在乙醇IOOmL中加入1-甲基哌嗪10.0 g和三乙胺20. 2g，在冰冷下滴加4_(溴甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸甲酯24. 6g的乙醇溶液25mL，在室温下搅拌18小时。将反应液 浓缩，在所得到的残渣中加入水75mL、二氯甲烷250mL，分取有机层。将所得到的有机层用 Na2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行氨基硅胶柱层析纯化（庚烷/AcOEt体系），由此 得到题述化合物22. 4g(收率85% )。
[0170] (实施例4-2) [2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]甲醇的合成
[0171] 在氩气流下，在LAH 5. 21g的THF悬浊液200mL中，在冰冷下滴加2-甲氧 基-4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯25. 5g的THF溶液50mL。在冰冷下搅拌1 小时后，在室温下搅拌22小时。对反应液进行冰冷，滴加10% NaOH水25mL。搅拌30分钟 后，进行硅藻土过滤，用THF 150mL清洗。将滤液浓缩后，在残渣中加入饱和盐水50mL、二氯 甲烷300mL，分取有机层并浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系）， 由此得到题述化合物22. 4g(收率98% )。
[0172] (实施例4-3) 2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲醛的合成
[0173] 在[2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]甲醇22. 2g的CHCl3溶液 220mL中加入二氧化锰61. 8g，在55°C下搅拌13小时。
[0174] 将反应液放冷后，滤出不溶物，将母液浓缩，由此得到题述化合物21. 8g(收率 99% ) 〇
[0175] (实施例 4-4) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[2-甲氧基-4-[(4-甲基哌 嗪-1-基）甲基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0176] 在（E)-6-(IH-吲哚-6-基）己-5-烯-2, 4-二酮 7. 56g 的 AcOEt 溶液 200mL 中 加入氧化硼3. 24g，在70°C下搅拌1小时后，依次添加2-甲氧基-4-[ (4-甲基哌嗪-1-基） 甲基]苯甲醛8. 68g的AcOEt溶液15mL和硼酸三异丙酯18. 3mL，在该温度下搅拌40分钟。 然后，添加哌嗪0. 35mL的AcOEt溶液10mL，进一步在70°C下搅拌3小时，然后，恢复至室 温。在反应液中加入10% K2CO3水溶液IOOmL，搅拌1小时后，分取有机层并浓缩。对所得 到的残渣进行氨基硅胶柱层析纯化（庚烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物7. Hg(收率 47% ) 〇
[0177] (实施例 4-5) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基] 苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0178] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0179] [实施例5] 3, 5-双[(E)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑的合 成
[0180] (实施例5-1) (1E，6E)-1，7-双[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二 烯-3, 5-二酮的合成
[0181] 在戊烷-2, 4-二酮2. Og中加入AcOEt 10.0 mL和氧化硼0.70g，在70 °C下搅拌1 小时，在所得到的反应液中依次添加4-(2-吗啉基乙氧基）苯甲醛9. 4g的AcOEt 30mL溶 液和硼酸三丁酯10. 7mL，在该温度下搅拌1小时。添加1- 丁胺0. 4mL，进一步在70°C下搅 拌2. 5小时，然后，恢复至室温。在反应液中加入10% 1(20)3水溶液50mL、THF 30mL，在室 温下搅拌10分钟后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓 缩。利用乙醚IOOmL进行粉末化，由此得到题述化合物2. 51g(收率24% )。
[0182] (实施例5-2) 3, 5-双[(E)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑的 合成
[0183] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0184] [实施例 6] N，N-二甲基-2- [4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (2-吗啉基乙氧基）苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0185] (实施例6-1) (E) -6- [4- (2-吗啉基乙氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0186] 在氩气流下，伍)-3-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-2_丙烯酸30.(^中加入1'册 600mL并冰冷，依次滴加三乙胺12. Ig和IBCF 15. 5g后，在室温下搅拌2小时，得到酸酐。 在另一容器中，在氩气流下，在氯化镁15. 5g中加入THF 200mL和乙酰丙酮16. 3g，在冰冷 下用25分钟滴加吡啶17. 5mL，在室温下搅拌2小时，用45分钟在冰冷的反应液中滴加上 述中制备并冰冷的酸酐，然后，在室温下搅拌过夜。将反应液添加到饱和氯化铵水溶液2L、 CHC132L中，分取有机层。将所得到的有机层用Na2SO4干燥后，浓缩。
[0187] 将所得到的残渣溶解到THF IOOmL中，在冰冷搅拌下滴加28 %氨水40mL，在该温 度下搅拌1小时。将反应液添加到CHCl3IU饱和盐水IL中，分取有机层。将所得到的有机 层用Na 2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系），由此 得到题述化合物26. 5g(收率77% )。
[0188] (实施例 6-2)N，N-二甲基-2-[4-[(1Ε，6Ε)-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]-3, 5-二氧代-庚-1，6-二烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0189] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0190] (实施例6-3)乂^二甲基-2-[4-[出)-2-[3-[出)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0191] 在 N，N-二甲基-2-[4-[(1Ε，6Ε)-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-3, 5-二氧 代-庚-1，6-二烯基]苯氧基]乙酰胺2. 70g中加入肼二盐酸盐2. 80g和甲醇54mL，在40°C 下搅拌过夜。将反应液放冷后，注入到饱和NaHCO3水溶液200mL中，加入AcOEt 600mL，分 取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用Na2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进 行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系），由此得到题述化合物I. 76g(收率66% )。
[0192] [实施例 7] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0193] (实施例7-l)(lE，6E)-1-(3,4-二甲氧基苯基）-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0194] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0195] (实施例 7-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3, 4-二甲氧基苯基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0196] 题述化合物通过与实施例6-3同样的方法得到。
[0197] [实施例 8] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3H-苯并咪唑-5-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0198] (实施例8-l)(lE，6E)-1-(3H-苯并咪唑-5-基）-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0199] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0200] (实施例 8-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3H-苯并咪唑-5-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0201] 题述化合物通过与实施例6-3同样的方法得到。
[0202] [实施例 9] 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0203] (实施例9-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(lH-吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0204] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0205] (实施例 9-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0206] 在（lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(lH-吡咯-2-基） 庚-1,6-二烯-3,5-二酮30mg中加入THF ImUAcOH 3 μ L、肼一水合物4 μ L，在60°C下搅 拌4小时。追加 AcOH 500 μ L，在80°C下搅拌1小时。追加肼一水合物4 μ L，在80°C下搅 拌1小时。将反应液恢复至室温，加入饱和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取，分取有机层。将 所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO 4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行PTLC纯化 (CHCl3/甲醇体系、或AcOEt体系），由此得到题述化合物8mg(收率27% )。
[0207] [实施例 10] 3-苄氧基-N，N-二乙基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯胺的合成
[0208] (实施例10-1) (E)-6-(1-甲基吲哚-6-基）己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0209] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0210] (实施例10-2) (1Ε，6Ε)-1-[2-苄氧基-4-(二乙基氨基）苯基]-7-(1-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0211] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0212] (实施例 10-3) 3-苄氧基-N，N-二乙基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲 哚-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯胺的合成
[0213] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0214] [实施例 11]N，N_ 二乙基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-(2-吗啉基乙氧基）苯胺的合成
[0215] (实施例11-1) (1Ε，6Ε)-1-[4-(二乙基氨基）-2-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0216] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0217] (实施例 11-2)N，N_ 二乙基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基 ]乙烯基]-3-(2-吗啉基乙氧基）苯胺的合成
[0218] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0219] [实施例 12] 2_[ (E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯酚的合成
[0220] (实施例12-1) (1E，6E)-1_ [2-羟基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0221] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0222] (实施例 12-2) 2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯酚的合成
[0223] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0224] [实施例 13] 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0225] (实施例13-1)2-(2-吗啉基乙氧基）-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0226] 在2-羟基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛LOg中依次加入乙腈30mL、碳酸铈 4. 26g、4-(2-氯乙基）吗啉盐酸盐0. 85g，在90°C下搅拌2小时。在反应液中加入水50mL、 AcOEt 150mL，分取有机层。将所得到的有机层用Na2SO4干燥后，浓缩，定量地得到题述化合 物 I. 56g。
[0227] (实施例13-2)(lE，6E)-1-(lH-吲哚-6-基）-7-[2-(2-吗啉基乙氧基）-4-(2-吡 啶基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮
[0228] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0229] (实施例 13-3) 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0230] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0231] [实施例 14] 4-[2-[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0232] (实施例14-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-7-(1-甲基 吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0233] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0234] (实施例 14-2) 4-[2-[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0235] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0236] [实施例 15] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0237] (实施例15-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0238] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0239] (实施例 15-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0240] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0241] [实施例16]6-[(E)-2-[3-[(E)-2_[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0242] (实施例16-l)(lE，6E)-1-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0243] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0244] (实施例16-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0245] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0246] [实施例17] 1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0247] (实施例17-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0248] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0249] (实施例17-2)1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0250] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0251] [实施例 18] 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0252] (实施例18-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯 基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0253] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0254] (实施例 18-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0255] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0256] [实施例 19] 2-[[3-氟-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0257] (实施例19-1) (E)-3_[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-2-丙烯酸的合成
[0258] 在丙二酸I. 8g中加入吡啶18mL、2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛2. 0g、哌嘆 0. 21mL，在75°C下搅拌1. 5小时，然后，在95°C下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入水，用 10%盐酸使pH为4,滤取生成的沉淀，由此得到题述化合物2. Og(收率85% )。
[0259] (实施例19-2) (E) -6- [2-氟-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮 的合成
[0260] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0261] (实施例19-3)(lE，6E)-1-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0262] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0263] (实施例 19-4) 2- [ [3-氟-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0264] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0265] [实施例 20]2-[[4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0266] (实施例20-1) (E) -6- [4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0267] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0268] (实施例20-2) (1E，6E)-1-(1-甲基吡咯-2-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0269] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0270] (实施例 20-3) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0271] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0272] [实施例 21]4-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0273] (实施例21-1) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0274] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0275] (实施例 21-2)4-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0276] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0277] [实施例 22]2_[[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0278] (实施例22-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0279] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0280] (实施例 22-2) 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0281] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0282] [实施例 23] 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，5-二甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0283] (实施例 23-1) (1E，6E)-1-(1,5-二甲基吡咯-2-基）-7_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶 基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0284] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0285] (实施例 23-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，5-二甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0286] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0287] [实施例 24] 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3,5-三甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0288] (实施例24-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1,3,5-三 甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0289] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0290] (实施例 24-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3, 5-三甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0291] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0292] [实施例25] 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]-6-甲基吡啶的合成
[0293] (实施例25-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(6-甲 基-2-吡啶基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0294] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0295] (实施例25-2) 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-6-甲基吡啶的合成
[0296] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0297] [实施例26] 3- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]-2-甲基吡啶的合成
[0298] (实施例26-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-甲 基-3-吡啶基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0299] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0300] (实施例26-2) 3- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-2-甲基吡啶的合成
[0301] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0302] [实施例 27] 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]哌嗪的合成
[0303] (实施例27-1) (E)-6-(1-甲基吡咯-2-基）己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0304] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0305] (实施例27-2) (1E，6E)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-7-(1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0306] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0307] (实施例 27-3) 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]哌嗪的合成
[0308] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0309] [实施例 28] 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]-1，4-二氮杂环庚烷的合成
[0310] (实施例 28-1) (1E，6Ε)-1-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）苯 基]-7-(1-甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0311] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0312] (实施例 28-2) 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]-1，4-二氮杂环庚烷的合成
[0313] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0314] [实施例29] 3-[(E)-2-(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）乙烯基]-5-[(E)-2-(1-甲 基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡唑的合成
[0315] (实施例29-1) (1E，6E) -1- (4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）-7- (1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0316] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0317] (实施例29-2)3-[(E)-2_(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）乙烯 基]-5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡唑的合成
[0318] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0319] [实施例 30]1-甲基-4-[2-[4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]哌嗪的合成
[0320] (实施例30-1)4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯甲醛的合成
[0321] 在冷却至-70°C的1-[2-(4_溴苯基）乙基]-4-甲基哌嗪8. 7g的THF 87mL溶液 中滴加正丁基锂的己烷溶液（I. 6m〇L/L)21. lmL，然后，在该温度下搅拌30分钟。在该温度 的搅拌下，在反应液中滴加 N，N-二甲基甲酰胺3. 6mL，然后，在该温度下搅拌30分钟。除 去冷却浴，升温至-l〇°C，注入到IN-盐酸12mL和冰水IOOmL的混合液中，然后，用01(：1 3萃 取，将所得到的萃取液用MgSO4干燥后，浓缩，由此得到题述化合物7. 04g(98% )。
[0322] (实施例 30-2) (1E，6E)-1_ [4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0323] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0324] (实施例 30-3)1-甲基-4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]哌嗪的合成
[0325] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0326] [实施例 31]2-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0327] (实施例31-1)2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯甲醛的合成
[0328] 在冰冷搅拌下，将40%偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液15. Sg滴加到4-羟基-2-甲 氧基苯甲醛5. 0g、2-(2-吡啶基）乙醇4. 5g和三苯基膦10. 3g的混合液中，然后，在室温下 搅拌5小时。将反应液浓缩并进行硅胶柱层析纯化（己烷/丙酮体系）后，再次进行硅胶 柱层析纯化（己烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物5. 84g(收率69% )。
[0329] (实施例31-2) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯 基]-7-(1-甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0330] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0331] (实施例 31-3)2-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0332] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0333] [实施例 32] 2- [ [3-甲基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0334] (实施例32-1)2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲酸甲酯的合成
[0335] 在4-羟基甲基-苯甲酸甲醋0. 85g中加入乙臆12mL、K2C032. 12g、2-(氣甲 基）吡啶盐酸盐〇.84g，在90°C下搅拌4小时。将反应液恢复至室温，加入5%盐酸使其呈 中性，加入AcOEt 150mL，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥 后，浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（己烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物 I. 18g(收率 89% )。
[0336] (实施例32-2) [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]甲醇的合成
[0337] 在氩气气氛下，在2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲酸甲酯1.0 g中加入甲苯 8mL，在-78°C下滴加氢化二异丁基铝的甲苯溶液（I. 0mol/L)8. 7mL，在该温度下搅拌6小 时，然后在_35°C下搅拌1小时。在反应液中加入饱和罗谢尔盐水溶液，在室温下搅拌30分 钟后，加入乙醚150mL，分取有机层。将所得到的有机层用Na 2SO4干燥后，进行浓缩，由此得 到题述化合物〇. 83g(收率93% )。
[0338] (实施例32-3)2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0339] 在[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]甲醇0· 72g中加入CHCl330mL、二氧化 锰7. 2g，在室温下搅拌2小时。从反应液中滤出不溶物，将母液浓缩，由此得到题述化合物 〇.70g(收率 99% )。
[0340] (实施例32-4) (1E，6E)-1_ [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0341] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0342] (实施例 32-5)2-[[3_ 甲基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0343] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0344] [实施例 33] 2-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0345] (实施例 33-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吡咯-2-基）-7_ [3-[2-(2-吡啶基）乙氧基] 苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0346] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0347] (实施例 33-2) 2- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0348] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0349] [实施例 34] 2-[[3, 5-二甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0350] (实施例34-1)2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0351] 题述化合物通过与实施例32-1同样的方法得到。
[0352] (实施例34-2) (1E，6E)-1-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲 基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0353] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0354] (实施例 34-3) 2-[[3, 5-二甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0355] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0356] [实施例 35]2_[[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基咪唑-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0357] (实施例35-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 咪唑-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0358] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0359] (实施例 35-2) 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基咪唑-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0360] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0361] [实施例 36]2-[[3_ 甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3-甲基咪唑-4-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0362] (实施例36-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(3-甲基 咪唑-4-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0363] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0364] (实施例 36-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3-甲基咪唑-4-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0365] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0366] [实施例37] 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吡啶的合成
[0367] (实施例37-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-吡啶 基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0368] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0369] (实施例37-2) 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]吡啶的合成
[0370] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0371] [实施例38] 7- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]喹啉的合成
[0372] (实施例38-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(7-喹啉 基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0373] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0374] (实施例38-2) 7- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]喹啉的合成
[0375] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0376] [实施例 39] 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基] 乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0377] (实施例39-1) (1E，6E)-1-(2-呋喃基）-7_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0378] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0379] (实施例 39-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基] 乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0380] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0381] [实施例 40]2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2_(5-甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0382] (实施例40-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(5-甲 基-2-呋喃基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0383] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0384] (实施例 40-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (5-甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0385] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0386] [实施例 41] 2-[ [4-[ (E) -2-[5-[ (E) -2- (4, 5-二甲基-2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0387] (实施例 41-1) (1E，6E)-1-(4,5-二甲基-2-呋喃基）-7_[2-甲氧基-4-(2-吡啶 基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0388] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0389] (实施例 41-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (4, 5-二甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0390] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0391] [实施例 42]2-[[3_ 甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-甲基吡唑-3-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0392] (实施例42-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-甲基 吡唑-3-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0393] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0394] (实施例 42-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-甲基吡唑-3-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0395] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0396] [实施例 43] 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0397] (实施例 43-1) (1E，6E)-1-[4_(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0398] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0399] (实施例 43-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0400] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0401] [实施例 44] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0402] (实施例44-1) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0403] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0404] (实施例 44-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0405] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0406] [实施例 45] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2, 6-二甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0407] (实施例45-1) (1E，6E)-1-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲 基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0408] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0409] (实施例 45-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0410] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0411] [实施例46]6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0412] (实施例46-l)(lE，6E)-1-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0413] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0414] (实施例46-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0415] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0416] [实施例 47] 4- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]甲基]吗啉的合成
[0417] (实施例47-1) (1E，6E)-MlH-吲哚-6-基）-7_[4_(吗啉基甲基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0418] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0419] (实施例 47-2) 4- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]甲基]吗啉的合成
[0420] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0421] [实施例 48] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]吗啉的合成
[0422] (实施例 48-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7- [4- (2-吗啉基乙基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0423] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0424] (实施例 48-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]吗啉的合成
[0425] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0426] [实施例 49] 4- [3- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]丙基]吗啉的合成
[0427] (实施例 49-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7- [4- (3-吗啉基丙基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0428] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0429] (实施例 49-2) 4- [3- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]丙基]吗啉的合成
[0430] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0431] [实施例50] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0432] (实施例 50-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7-[4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基] 苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0433] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0434] (实施例 50-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0435] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0436] [实施例 51]6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2_(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0437] (实施例 51-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-[2-(4_ 甲基哌嗪-1-基）乙 基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0438] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0439] (实施例 51-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0440] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0441] [实施例 52] 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0442] (实施例52-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[2-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0443] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0444] (实施例 52-2) 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0445] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0446] [实施例 53] 4- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0447] (实施例53-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[3-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0448] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0449] (实施例 53-2) 4- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0450] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0451] [实施例 54] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0452] (实施例 5 4-1) (1E，6E)-MlH-吲哚-6-基）-7-[2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基） 乙氧基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0453] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0454] (实施例 54-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0455] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0456] [实施例 55]4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0457] (实施例55-1) (E)-6-(2, 3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基） 己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0458] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0459] (实施例 55-2) (1E，6E)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）-7-[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0460] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0461] (实施例 55-3) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2, 3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0462] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0463] [实施例 56] 4- [2- [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吗啉基乙 氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0464] (实施例56-1)(1Ε，6Ε)-1，7-双[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0465] 题述化合物通过与实施例5-1同样的方法得到。
[0466] (实施例 56-2) 4- [2- [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吗啉基 乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0467] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0468] [实施例57] 1-甲基-2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0469] (实施例57-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-2-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0470] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0471] (实施例57-2) 1-甲基-2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0472] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0473] [实施例58] 5- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0474] (实施例58-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 吲哚-5-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0475] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0476] (实施例58-2) 5- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0477] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0478] [实施例59] 1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0479] (实施例59-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧 基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0480] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0481] (实施例 59-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0482] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0483] 关于上述实施例中得到的各化合物，将结构式和分析数据示于下表中。
[0484] Ex.:实施例编号；St.:化学结构；Dat.:分析数据
[0485] [表 2]
[0486]
[0487] [表 3]
[0488]
[0489] [表 4]
[0490]
[0491] [表 5]
[0492]
[0493] [表 6]
[0494]
[0495] [表 7]
[0496]
[0497] L 表 8」
[0498]
[0499] [表 9]
[0500]
[0501] [表 10]
[0502]
[0503] [表 11]
[0504]
[0505] [表 12]
[0506]
[0507] L衣丄〇」
[0508]
[0509] [表 14]
[0510]
[0511] [表 15]
[0512]
[0513] [表 16]
[0514]
[0515] [^、丄_」
[0516]
[0517] [表 18]
[0518]
[0519] [表 19]
[0520]
[0521] L^>cw」
[0522]
[0523] [表 21]
[0524]
[0525] [表 22]
[0526]
[0527] [表 23]
[0528]
[0531] [表 25]
[0532]
[0533] [表 26]
[0534]
[0535] L 农^」
[0536]
[0537] L衣從」
[0538]
[0539] [表 29]
[0540]
[0541] [表 30]
[0542]
[0543] [表 31]
[0544]
L
[0545] [表 32]
[0546]
[0547] L 衣；《」
[0548] 邊I Q 〇~
[0549] L今、。丄」
[0550]
[0551] L表 35」
[0552]
[0553] [表 36]
[0554]
[0555] L 衣 w」
[0556]
[0557] [表 38]
[0558]
[0559] [药理试验例l]Tau蛋白凝聚抑制作用的测定
[0560] 使用E. coli来表达Tau蛋白微管结构域重复序列（3R-MBD)的重组蛋白，纯化后 使用。将纯化后的Tau蛋白溶液用50mM Tris-HCl缓冲液（pH7. 6)稀释，以使其终浓度达 到10 μ M。将试验化合物用二甲亚砜（以下，也称为DMS0)制备成终浓度的20倍，添加到上 述Tau蛋白溶液中以使DMSO浓度达到5 %。在该溶液中添加肝素以使其终浓度达到10 μ Μ， 在37°C下静置16小时后，添加硫黄素 T以使其达到10 μΜ，利用荧光酶标仪（珀金埃尔默 公司制造）测定焚光强度（激发波长440nm、焚光波长486nm)。
[0561] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ。作为阴性对 照，采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑制作用0%，计算出各化合物的50%抑 制浓度（IC5tl)。将结果示于表39中。另外，对于Tau蛋白凝聚抑制作用的测定浓度下的最 大抑制率（％)特别高的化合物，将算出的最大抑制率（％)示于表39中。
[0562] [表 39]
[0563]
[0564] 如表39所不，本友明的若十化合物M不出特别高的Tau蛍臼凝聚抑制作用。另外， 最大抑制率高的化合物能够期待治疗效果的提高，从而更优选。
[0565] [药理试验例2] β -分泌酶抑制作用的测定
[0566] β -分泌酶抑制作用使用BACE-1FRET分析试剂盒（Invitrogen制造）来测定。将 试验化合物用DMSO制备成终浓度的30倍后，添加分析缓冲液以使DMSO浓度达到10 %。在 该溶液中分别添加等量的溶解于分析缓冲液中的人基因重组分泌酶（lU/mL)和荧光基 质肽（750nM)，静置1小时后，利用荧光酶标仪测定荧光强度（激发波长545nm、荧光波长 590nm)〇
[0567] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ、或者为 0.3以]?、14]\1、3 4]\1、1(^]\1、3(^]\1、或者为14]\1、3 4]\1、1(^]\1、3(^]\1、10(^]\1。作为阴性对照， 采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑制作用0%，计算出各化合物的50%抑制 浓度（IC5tl),评价各化合物的β-分泌酶抑制作用。另外，荧光基质肽具有Ser-Glu-Val-As n-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Arg的氨基酸序列，第1位残基的Ser用焚光供体（Cy3)标记，第 9位的Lys用荧光消光体（Cy5Q)标记。
[0568] 本发明的化合物显示出高的β -分泌酶抑制作用。
[0569] [药理试验例3] A β凝聚抑制作用的测定
[0570] 将A β 1-42 (肽研宄所制造）用0. 1 %氨水溶解以使其达到0. 5mM，然后，用PBS稀 释至20 μ M。将试验化合物用DMSO制备成终浓度的100倍后，用PBS稀释以使DMSO达到 2%。将上述Αβ溶液与试验化合物溶液等量混合，在37°C下静置24小时。进而，添加等量 的用IOOmM Tris-甘氨酸缓冲液（pH 8. 5)调节至6 μΜ的硫黄素 T溶液，利用荧光酶标仪 测定荧光强度（激发波长440nm、荧光波长486nm)。
[0571] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ、或者为 2 μ Μ、4 μ Μ、8 μ Μ、16 μ Μ。作为阴性对照，采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑 制作用〇%，计算出各化合物的50%抑制浓度（IC5tl)，评价各化合物的A β凝聚抑制作用。
[0572] 本发明的化合物显示出高的Αβ凝聚抑制作用。
[0573] [药理试验例4]经口给药时的脑内浓度测定
[0574] 将表40和表41所示的本发明的各化合物或日本特开2012-229208的实施例2的 化合物以5mg/kg对ICR小鼠（雄性、7周龄）单次经口给药，给药3小时、6小时、9小时后 或者1小时、3小时、6小时、9小时后或1小时、3小时、6小时、9小时、24小时后，在异氟烷 吸入麻醉下，从心脏注入生理盐水并灌流，摘除全脑。向摘除的全脑中添加湿重的2倍量的 生理盐水并进行匀浆后，混合等量的甲醇，使用进行除蛋白处理后的LC/MS/MS来测定试样 中的各化合物浓度。将试验结果示于表40、41中。
[0575] [表 40]
[0576]
[0579] 产业上的可利用性
[0580] 本发明的化合物作为阿尔茨海默病的预防药、治疗药等有用，因此，本发明能够利 用于制药等产业领域。
【主权项】
1. 下述通式（I)表示的化合物或其盐，式（I)中， R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷基硫基、可以具有一个以上的取代基的C η 烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰 基氨基、可以具有一个以上的取代基的c2_6烯基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基氧 基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基、可以具有一个以上的取代基的 c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R2表示由下述通式（II)表示的基团， 式（Π )中，m和η各自表不整数O或1，A表不_〇-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y表不C^ 6亚烷基、 c2_6亚烯基或C 2_6亚炔基，R 3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具 有一个以上的取代基的单-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环基或 杂环基。2. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。3. 如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧 基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-(4-(取代）哌嗪 基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。4. 如权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。5. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。6. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R 2为4-(取代）哌嗪基、4-(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。7. 如权利要求1~6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个 以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。8. 如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，所述具有苯骨架的双环型基团为 1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、 1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基、喹啉基或吲哚基。9. 如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个 以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基 的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或 可以具有一个以上的取代基的呋喃基。10. 如权利要求6所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取代基 的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可 以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。11. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示， 式（III)中，R1'表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的CV6烷 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷基硫基、可以具有一个以上的取代基的C η 烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰 基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_6烯基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基氧 基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R2'表示由下述通式（IV)表示的基团， 式（IV)中，m'和η'各自表不整数0或I，Α'表不-〇-、-ΝΗ-、-S-、-SO-或-S02-，Υ'表不C1^亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基， R1'和R2'可以与苯环成为一体而形成环。12. -种Tau蛋白凝聚抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合 物或其盐作为有效成分。13. -种β -分泌酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。14. 一种A β凝聚抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物或 其盐作为有效成分。15. -种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐 作为有效成分。16. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或A β 参与的疾病的预防或治疗。17. 权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ参与的疾病的制剂中的应用。18. 权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐在Tau蛋白、β -分泌酶或A β参 与的疾病的预防或治疗中的应用。19. 一种Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者给 用权利要求1所述的化合物的步骤。20. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，用于阿尔茨海默病的预防或治疗。21. 权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗阿尔茨海默病的制剂中的 应用。22. 权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐在阿尔茨海默病的预防或治疗中的 应用。23. -种阿尔茨海默病的预防或治疗方法，其包括对患者给用权利要求1所述的化合 物的步骤。24. -种经口或非经口制剂，其特征在于，配合有权利要求1~11中任一项所述的化合 物或其盐和一种以上的药理学上容许的载体。
【专利摘要】本发明提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。下述通式(I)表示的化合物或其盐。
【IPC分类】C07D401/14, A61K31/4439, A61K31/496, A61K31/4155, C07D403/06, A61P43/00, C07D231/12, A61P25/28, A61K31/5377, C07D405/06
【公开号】CN104903297
【申请号】CN201380053132
【发明人】杉本八郎, 奥田充显, 中山真一, 井上善一, 坂田要子, 藤田有纪, 时实梨衣
【申请人】绿色科技株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2888140A1, EP2907805A1, US20150252029, WO2014057772A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型化合物及利用该化合物的Tau蛋白质（以下，也称为Tau蛋白） 凝聚抑制剂、分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白质（以下，也称为Αβ)凝聚抑制剂、以及用 于预防或治疗痴呆症、阿尔茨海默病等疾病的的新型吡唑衍生物和含有该衍生物的药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆随着近年来高龄化社会的快速到来而在医学上、社会上成为严重的问 题，渴望有效的抗认知症药。关于阿尔茨海默病，虽然进行了非常多的研宄，但尚未阐明其 病因。作为阿尔茨海默病治疗药，正在使用乙酰胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（注册商标7 y 七7。卜）、加兰他敏（U S二一;P )、卡巴拉汀（彳夕七口 y / y只只夕7于）、NMDA受体拮 抗药美金刚盐酸盐（乂 Y y -）等，虽然作为对症疗法均有用，但不是根本治疗药。
[0003] 作为阿尔茨海默病的原因，认为在于Αβ的凝聚和Tau蛋白的凝聚等。因此，可以 考虑将抑制这些蛋白质的凝聚的物质作为阿尔茨海默病的根本治疗药。
[0004] Yang等人报道了姜黄素具有Αβ凝聚抑制作用、凝聚Αβ分解作用等（非专利文 献1)。另外，本发明人已弄清了 ：姜黄素、其衍生物具有抑制参与Αβ的生成的分泌酶的作 用（专利文献1、专利文献2)。此外，Narlawar等人合成了将姜黄素的1，3-二羰基部分取 代为吡唑环的衍生物，并报道了这些化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用（非专利文献2)。 [0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献I :W02008/066151号公报
[0008] 专利文献2 :W02009/145219号公报
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 I :Fusheng Yang et al.，J. Biol. Chem. 2005, Feb 18 ; 280(7)5892-5901
[0011] 非专利文献 2 :Rajeshwar Narlawar et al.，Chem Med Chem 2008, 3, 165-172
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的问题
[0013] 如上述文献所述，姜黄素的衍生物可以作为阿尔茨海默病的根本治疗药的有力的 候补。在这样的技术背景下，本发明的目的在于提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。
[0014] 用于解决问题的方法
[0015] 本发明人成功地创制了基于与公知的化合物不同的技术构思的新型化合物，并发 现了该化合物具有优良的药理活性，进一步反复进行了研宄，从而完成了本发明。
[0016] 即，本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研宄，结果，成功地合成了将姜 黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环并将两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取 代为其他取代基的衍生物，并发现了该新型化合物具有强的Tau蛋白凝聚抑制作用。另外 发现，该衍生物的脑内转移性高，该衍生物具有β分泌酶抑制作用、Αβ凝聚抑制作用。
[0017] 在此，将姜黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环的姜黄素衍生物记载于非专利 文献2等中。另外，将姜黄素的两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取代为其他取 代基的衍生物记载于专利文献1和2等中。但是，具有吡唑环并且将两端的4-羟基-3-甲 氧基苯基中的至少一个取代为其他取代基的本发明的衍生物是与公知文献中公开的化合 物不类似的具有本发明所特有的化学结构的新型化合物。
[0018] 另外，姜黄素的衍生物具有Tau蛋白凝聚抑制作用记载于非专利文献2中。但是， 该文献中，在吡唑环的1位氮上导入有各种基团，各衍生物的Tau蛋白凝聚抑制作用由于该 导入的基团而显著发生变化。另一方面，未对两端的苯环进行修饰，合成的衍生物均与姜黄 素同样具有4-羟基-3-甲氧基苯基。由此，阅读非专利文献2的本领域技术人员会认为吡 唑环的导入基团对Tau蛋白凝聚抑制作用发挥重要的作用，相反，两端的4-羟基-3-甲氧 基苯基与Tau蛋白凝聚抑制作用没有关系，从而不会考虑要将该4-羟基-3-甲氧基苯基取 代为其他取代基。
[0019] 即，本发明涉及以下的发明。
[0020] [1]下述通式（I)表示的化合物或其盐，
[0021]
[0022] [式中，
[0023] R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的 CV6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或 二-Cp6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的C η烷基硫基、可以具有一个以上的取代 基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个以上的取代基 的CV6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_ 6烯基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_ 6烯基氨基、可以具有一个以上的 取代基的C2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0024] R2表示由下述通式（II)表示的基团，
[0025]
[0026] (式中，
[0027] m和η各自表不整数0或I，A表不-〇-、-NH-、-S-、-SO-或-SO2-，Y表不Ck亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV 6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基），
[0028] R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环 基或杂环基]。
[0029] [2]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。
[0030] [3]如上述[2]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙 氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代）哌 嗪基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。
[0031] [4]如上述[3]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。
[0032] [5]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4_(取代） 哌嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗 啉基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌 啶基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。
[0033] [6]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为4_(取代）哌嗪基、4_(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。
[0034] [7]如上述[1]~[6]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。
[0035] [8]如上述[7]所述的化合物或其盐，其特征在于，上述具有苯骨架的双环型基 团为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己 烧 _6-基、1，4-苯并二氧杂环己^條_2-基、陸琳基或Π 引噪基。
[0036] [9]如上述[1]~[5]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取 代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑 基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0037] [10]如上述[6]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取 代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑 基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0038] [11]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示，
[0039]
[0040](式中，R1'表示氢原子、素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6烷基、可以具有一个以上的取代基的C H烷氧基、可以具有一个以上的取代基的 单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一个以上的 取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的c η酰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上的取代基 的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0041] R2'表示由下述通式（IV)表示的基团，
[0042]
[0043] (式中，m' 和 η' 各自表示整数 0 或 1，A' 表示-0-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y' 表不Cp6亚烷基、C 2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_ 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C H 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取 代基的氨甲酰基），
[0044] R1'和R2'可以与苯环成为一体而形成环）。
[0045] [12] -种Tau蛋白凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐作为有效成分。
[0046] [13] -种β-分泌酶抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的 化合物或其盐作为有效成分。
[0047] [14] -种Αβ凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化 合物或其盐作为有效成分。
[0048] [15] -种药物组合物，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。
[0049] [16]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗。
[0050] [17]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗Tau蛋白、β -分泌酶 或Αβ参与的疾病的制剂中的应用。
[0051] [18]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在Tau蛋白、β-分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗中的应用。
[0052] [19] -种Tau蛋白、β -分泌酶或A β参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患 者给用上述[1]所述的化合物的步骤。
[0053] [20]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于阿尔茨海默病的预防或治 疗。
[0054] [21]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗阿尔茨海默病的制剂 中的应用。
[0055] [22]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在阿尔茨海默病的预防或治 疗中的应用。
[0056] [23] -种阿尔茨海默病的预防或治疗方法，其包括对患者给用上述[1]所述的化 合物的步骤。
[0057] [24] -种经口或非经口制剂，其特征在于，配合有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐和一种以上的药理学上容许的载体。
[0058] 发明效果
[0059] 本发明的化合物具有显著优良的Tau蛋白凝聚抑制作用、β分泌酶抑制作用和/ 或Αβ凝聚抑制作用等，因此作为阿尔茨海默病等的治疗药有用。另外，能够提供脑内转移 性高、效率高的治疗药。
【具体实施方式】
[0060] 以下，对本发明进行详细说明。
[0061] 本发明中，"卤素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"(V6烷基"表示直 链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。"卤代CV 6烷基"表示由可以相同或不同 的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，例示例如三氟甲基、二 氟甲基、全氟乙基、六氟异丙基、全氟异丙基、氯甲基、溴甲基、1-溴乙基、2, 3-二溴丙基等。
[0062] "(V6烷氧基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新 戊基氧基、正己基氧基等。"卤代Cp 6烷氧基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取 代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟 乙氧基、全氟异丙氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、1-溴乙氧基、2, 3-二溴丙氧基等。
[0063] "(V6酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的酰基，例示例如甲酰基、乙酰 基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、已酰基等。"卤代CV 6 酰基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个 的酰基，例示例如氯甲酰基、溴甲酰基、二氯乙酰基、二溴乙酰基和三氟乙酰基等。
[0064] "(V6烷基磺酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺酰基，例示例 如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、 叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、正己基磺酰基等。"卤代Cp 6烷基磺酰基"表 示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺 酰基，例示例如三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、全氟乙基磺酰基、全氟异丙基磺酰基、氯 甲基磺酰基、溴甲基磺酰基、1-溴乙基磺酰基、2, 3-二溴丙基磺酰基等。
[0065] "单-或二-CV6烷基氨基"表示由上述C η烷基进行了单取代或二取代的氨基，例 示例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二 甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。"(^ 6 烷基硫基"表不直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基硫基，例不例如甲基硫基、乙基硫 基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫 基、正己基硫基等。" (V6酰基氨基"表示由上述c η酰基取代的氨基，例示例如乙酰基氨基、 丙酰基氨基等。
[0066] "C2_6烯基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基，例示例如乙烯基、丙烯 基、丁烯基等。"C 2_6烯基氧基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基氧基，例示例 如丙條基氧基、丁條基氧基、戊條基氧基等。"单 -或^ _C2_6條基氣基"表不由上述C 2_6條 基进行了单取代或二取代的烯基氨基，例示例如乙烯基氨基、丙烯基氨基、丁烯基氨基、二 乙條基氣基等。
[0067] "C2_6條基硫基"表不直链或支链状的碳原子数2~6个的條基硫基，例不例如乙條 基硫基、1 _丙條基硫基、异丙條基硫基、1_ 丁條基硫基、2- 丁條基硫基、2_甲基條丙基硫基 等。"含氮杂环基"表示包含1个以上的氮原子并且可以包含1个以上的氧原子和/或硫原 子的饱和或不饱和的杂环基，例示例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、4-(取代）哌嗪基 (例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或噻唑基、 氮杂环庚烷-1-基、4-(取代）-1，4-二氮杂环庚基（例如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基） 等。
[0068] 本发明涉及下述通式（I)表示的化合物或其盐。
[0069]
[0070] 上述通式⑴中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 个以上的取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一个以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基等。
[0071] 关于R1，作为上述取代基，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以列举卤 素原子、羟基、硝基、氨基、吗啉基、吡啶基等。作为R 1，可以优选列举羟基、可以具有一个以 上的取代基的(V6烷基、可以具有一个以上的取代基的c H烷氧基等，可以更优选列举羟 基、甲氧基、乙氧基、吗琳基甲氧基、吗琳基乙氧基、吡陡基甲氧基、吡陡基乙氧基等。另外， R1在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为2位或3位，更优选为2位。
[0072] 上述通式（I)中，R2表示下述通式（II)表示的基团。
[0073]
[0074] 上述通式（II)中，m和η各自表示整数0或UA表示-〇-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO 2-等， 优选表示-0-或-SO2-等。Y表示Cp6亚烷基、C 2_6亚烯基或C 2_6亚炔基等，优选表示亚甲基 或亚乙基等。R3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基 的Cp 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η烷基氨基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基。
[0075] 关于上述通式（II)中的R3,上述取代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限 定，在R 3为含氮杂环基时，可以优选列举卤素原子、羟基、硝基、氨基、C η烷基、卤代C η烷 基、Cp6烷氧基、卤代C η烷氧基、C η酰基、卤代C η酰基、C η烷基磺酰基和卤代C η烷基 磺酰基等。在R3为C η烷氧基时，作为上述取代基，可以优选列举甲氧基、乙氧基、2-甲氧 基乙氧基等。在R3为单-或二-C K烷基氨基或单-或二-烯基氨基时，作为上述取代基， 可以优选列举CV6烷氧基、卤代C K烷氧基、C K烷基横醜基和卤代C 1H3烷基横醜基等。在 R3为氨甲酰基时，作为上述取代基，可以优选列举C η烷基或C η烷氧基等。
[0076] 作为上述R3表示的基团，具体而言，可以优选列举例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 吗啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、4_(取代）_1，4-二氮杂环庚基（例 如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或 噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基 乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基和N-甲 基-N-(2-甲基磺酰基乙基）氨基和二甲基氨甲酰基等。
[0077] 作为上述R2表示的基团，具体而言，可以特别优选列举例如吗啉基乙氧基、吗啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二 乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲 氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基、N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙 基）氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基甲基、二甲基氨 基乙氧基、4-(取代）哌嗪基、4-(取代）-1，4-二氮杂环庚基和二甲基氨甲酰基乙氧基等。 上述（取代）表示的取代基只要不妨碍本发明则没有特别限定，优选氢原子和Cp 6烷基等， 特别优选氢原子、甲基、乙基和异丙基等。另外，R2在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明 的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环键合的部分为1位时，优选为3位或4位， 更优选为4位。
[0078] 上述通式（I)中，R1与R2可以成为一体而形成环。这种情况下，R 1和R2与R IPR2 所键合的苯环形成稠合环等，作为该稠合环，可以列举例如可以具有一个以上的取代基的 1，3-苯并二氧杂环戊烯基、可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、 可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、可以具有一个以上的取代基 的1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、可以具有一个以上的取代基的1，4-苯并二氧杂环己 二烯-2-基、可以具有一个以上的取代基的喹啉基、可以具有一个以上的取代基的异喹啉 基、可以具有一个以上的取代基的喹喔啉基或可以具有一个以上的取代基的吲哚基等。
[0079] 另外，作为上述稠合环中的上述取代基，没有特别限定，可以列举上述的R1、R 2、和 R3中例不的取代基等。
[0080] 上述通式（I)中，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环基或杂环基。上述取 代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以优选列举例如卤素原子、羟基、硝基、 氨基、Cp 6烷基、卤代C H烷基、C H烷氧基、卤代C H烷氧基、C H酰基、卤代C H酰基、C H烷 基磺酰基和卤代Cp6烷基磺酰基等，可以特别优选列举氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基等。作为上述碳环基或杂环基，可以优选列举苯基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和吡 唑基等单环型基团以及具有苯骨架的双环型基团等。
[0081] 作为上述具有苯骨架的双环型基团，可以优选列举1，3-苯并二氧杂环戊烯基、 1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、1，4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基、1，4_苯并二氧杂环己二烯-2-基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或吲哚基等。作为 可以具有一个以上的取代基的吲哚基，可以特别优选列举例如1-甲基吲哚基等。
[0082] 上述Ar为可以具有一个以上的取代基的苯基时，Ar例如优选为下述通式（III)表 示的取代基。
[0083]
[0084] 上述通式⑴中，R1'表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 个以上的取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C H酰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6酰基氨基可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一个以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基等。
[0085] 关于R1'，作为上述取代基，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以列举卤 素原子、羟基、硝基、氨基、吗啉基、吡啶基等。作为R1'，可以优选列举羟基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基等，可以更优选列举羟 基、甲氧基、乙氧基、吗琳基甲氧基、吗琳基乙氧基、吡陡基甲氧基和吡陡基乙氧基等。另外， R1'在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为2位或3位，更优选为2位。
[0086] 上述通式（III)中，R2'表示下述通式（IV)表示的基团。
[0087]
[0088] 上述通式（IV)中，m'和η'各自表示整数0或1。A'表示^)-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO2-等， 优选表示或-SO2-等。Y'表示(^亚烷基、C H亚烯基或C H亚炔基等，优选表示亚甲基或亚 乙基等。R3'表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基的C 1^5 烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的 单-或二-Q_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基。
[0089] 关于上述通式（IV)中的R3'，上述取代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限 定，在R 3'为含氮杂环基时，可以优选列举卤素原子、羟基、硝基、氨基、Cp6烷基、卤代C η烷 基、Cp6烷氧基、卤代C H烷氧基、C H酰基、卤代C H酰基、C H烷基磺酰基和卤代C H烷基 磺酰基等。在R3'为Cp6烷氧基时，作为上述取代基，可以优选列举甲氧基、乙氧基和2-甲氧 基乙氧基等。在R 3为单-或二-Cp6烷基氨基或单-或二-烯基氨基时，作为上述取代基， 可以优选列举Cp 6烷氧基、卤代C K烷氧基、C K烷基横醜基和卤代C K烷基横醜基等。在 R3'为氨甲酰基时，作为上述取代基，可以优选列举Cp6烷基和C η烷氧基等。
[0090] 作为上述R3'表示的基团，具体而言，可以优选列举例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗 啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌 啶基、吡咯烷基或噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、 N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙 基）氨基N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙基）氨基）和二甲基氨甲酰基等。
[0091] 作为上述R2'表示的基团，具体而言，可以特别优选列举例如吗啉基乙氧基、吗啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基、N-2-甲 氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基、N-甲基-N-(2-甲基磺酰基乙 基）氨基）、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N，N-双（2-甲氧基乙基）氨基甲基、二甲基 氨基乙氧基和二甲基氨甲酰基乙氧基等。上述（取代）表示的取代基只要不妨碍本发明则 没有特别限定，优选氢原子和Cp 6烷基等，特别优选氢原子、甲基、乙基和异丙基等。另外， R2'在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为3位或4位，更优选为4位。
[0092] 上述通式（III)中，R1'与R2'可以成为一体而形成环。这种情况下，R 1'和R2'与R1' 和R2'所键合的苯环形成稠合环等，作为该稠合环，可以列举上述的具有苯骨架的双环型基 团中例示的稠合环等。
[0093] 另外，上述通式（III)表示的取代基与取代有上述通式（I)中的R1和R 2的苯基可 以相同也可以不同。相同时，合成更容易，因此，在工业方面而言是优选的。
[0094] 上述通式（I)中，在R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧基、吡啶基甲氧基时，作为Ar， 可以特别优选列举例如可以具有一个以上的取代基的苯基（例如，吗啉基甲氧基苯基、二 甲基氨甲酰基甲氧基苯基、二甲氧基苯基等）、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、或可 以具有一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团（例如，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、 1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、B引噪基、1-甲基吲哚基等）。另外，在R 2为吡啶基甲氧基 时，作为Ar，可以特别优选列举例如可以具有一个以上的取代基的吡咯基、具有苯骨架的双 环型基团（例如，1-甲基吲哚基等）。R 1A2和/或Ar为碱性基团的化合物的水溶性优良， 经口吸收等快速进行，因此优选。
[0095] 上述通式（I)表示的化合物的盐也包含在本发明中。作为这样的盐，优选药理学 上容许的盐，可以列举例如：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硫酸盐、 硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石 酸盐、富马酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐等有机磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐；三甲胺盐、三乙胺盐、普鲁 卡因盐、吡啶盐、苯乙基苄胺盐等与胺的盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属 盐等，从水溶性、经口吸收性、药效特性等的观点出发，优选为盐酸盐、草酸盐。
[0096] 上述通式（I)表示的化合物可以根据例如Rajeshwar Narlawar et al.，ChemMedChem 2008, 3, 165-172、国际公开 2008/066151、国际公开 2009/145219 等中记 载的公知方法或它们的组合方法等来制造，或者根据本身公知的方法或基于该方法的方法 来制造。具体而言，例如，可以通过以下的步骤1和步骤2来制造，但不限于此。
[0097]
[0098] 上述式中，Ar1在本发明的通式（I)表示的化合物中表示由R1和R 2取代的苯基环 以及Ar表示的环中的任意一者，Ar2表示另一者。步骤1是在溶剂和催化剂存在下使通式 (A)表示的醛与通式（B)表示的化合物反应而得到通式（C)表示的二酮的步骤。
[0099] 所使用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定，可以列举例如乙酸乙醋、N，N-二 甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈等。这些 溶剂可以单独使用或者根据需要将两种或两种以上以任意的比例混合使用。
[0100] 所使用的催化剂也没有特别限定，可以列举伯胺和仲胺等碱，更具体而言，可以列 举例如正丁胺、乙醇胺、哌嗪、吗啉等。
[0101] 另外，上述步骤1中，为了捕获通过反应生成的水，可以添加除水剂。作为除水剂， 可以列举烷基硼酸盐、烷基磷酸盐、原酸酯等，更具体而言，可以列举原甲酸三甲酯、硼酸三 丁酯。
[0102] 上述步骤1中，关于通式（A)表示的醛与通式（B)表示的化合物的量比，只要反应 进行则没有特别限定，从反应效率等的观点出发，相对于前者1摩尔，优选使后者为0. 5~ 10摩尔，更优选为0. 5~2摩尔。
[0103] 上述步骤1中，关于反应温度，只要反应进行则没有特别限定，从反应效率等的观 点出发，优选设定为〇~200 °C，更优选设定为50~100 °C。
[0104] 上述步骤1中，关于反应时间，只要反应进行则也没有特别限定，从制造效率等的 观点出发，优选设定为〇. 5~48小时，更优选设定为1~24小时。
[0105] 上述步骤1中使用的通式（A)表示的醛、通式（B)表示的化合物可以使用市售品、 通过公知的方法（例如，国际公开2008/066151、国际公开2009/145219中记载的方法）等 合成的化合物。
[0106] 上述步骤2是在溶剂存在下使通式（C)表示的二酮与肼反应而得到上述通式（I) 表示的化合物的步骤。
[0107] 所使用的上述肼没有特别限定，可以列举例如肼一水合物、肼水溶液、无水肼、肼 乙酸盐、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐、或它们的衍生物等。
[0108] 所使用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定，可以列举例如：乙酸、甲醇、乙醇、 水等质子性溶剂；乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等非质子性溶剂等。这些溶剂 可以单独使用或者根据期望将两种以上以任意的比例混合使用。
[0109] 上述步骤2中，通式（C)表示的二酮与肼的量比，只要反应进行则没有特别限定， 从反应效率等的观点出发，相对于前者1摩尔，优选使后者为1~50摩尔，更优选为2~10 摩尔。
[0110] 上述步骤2中，关于反应温度，只要反应进行则没有特别限定，从反应效率等的观 点出发，优选设定为20~120 °C，更优选设定为50~80 °C。
[0111] 上述步骤2中，关于反应时间，只要反应进行则也没有特别限定，从制造效率等的 观点出发，优选设定为〇. 2~24小时，更优选设定为0. 5~6小时。
[0112] 本发明的化合物可以单独向对象给用，也可以与本发明的其他一种以上的化合物 组合来向对象给用，还可以与本发明的化合物以外的一种以上的化合物组合来向对象给 用。另外，本发明的化合物可以以配合有一种以上的药理学上容许的载体的制剂或药物组 合物的形式进行给药。作为有效成分的本发明的化合物的有效用量和给药次数根据给药 形式、患者的年龄、体重、症状等而异，通常一天为约0. 〇lmg/kg~约100mg/kg，更优选为约 lmg/kg ~约 50mg/kg〇
[0113] 作为上述对象，没有特别限定，可以列举例如人、猴、狒狒、黑猩猩、小鼠、大鼠、豚 鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、绵羊、山羊、猪、牛等哺乳动物。
[0114] 在给用以本发明的化合物作为有效成分的上述制剂或药物组合物的情况下，其 给药形式没有特别限定，可以通过通常使用的方法进行，可以为经口给药也可以为非经口 给药。作为非经口给药，可以列举例如直肠给药、经鼻给药、经肺给药、经皮给药、注射给药 (例如，静脉内给药、脊椎腔内给药、硬膜外腔内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹腔内给药、 动脉内给药、关节内给药、心脏内给药、囊内给药、皮内给药、病灶内给药、眼内给药、胸腔内 给药、蛛网膜下给药、子宫内给药、脑室内给药）等。
[0115] 另外，作为以本发明的化合物作为有效成分的制剂或药物组合物的形式，没有特 别限定，可以列举例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、经口液剂、乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊 剂、糖浆剂、口腔用片剂、经口冻剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻 剂、滴耳剂、贴剂、外用液剂等经口制剂或非经口制剂等。
[0116] 本发明的上述制剂或药物组合物的给药量可以根据症状的程度、年龄、性别、体 重、给药形式、盐的种类或疾病的具体种类等来适当选择。
[0117] 本发明的化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用、β -分泌酶抑制作用和/或A β凝聚 抑制作用，因此，对于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病、例如阿尔茨海默病（家族性 阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病）、老年痴呆、唐氏综合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎 缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病性神经病、亨廷顿氏病、多发性硬化症等的预防和治疗有效。 这些神经性疾病中，对于阿尔茨海默病的预防和治疗特别有效。
[0118] 本发明的化合物可以根据惯用的方法制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、经口液剂、 乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊剂、糖浆剂、口腔用片剂、经口冻剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏 剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、外用液剂等制剂。制剂化中可以使用通常使用 的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂和根据需要的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、 表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常作为药物制剂的原料使用的成分通 过常规方法进行制剂化。
[0119] 例如，在制造经口制剂时，加入本发明的结晶或非结晶化合物和赋形剂并进一步 根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等作为添加剂，然后，通过常规 方法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。作为添加剂，可以列举例如：大 豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二 烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；鲸蜡硬脂醇、山嵛醇等高级醇；有机硅树脂；硅油；聚氧乙 烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙 烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基 吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、 山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。
[0120] 作为赋形剂，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结 晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基 纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、结冷胶、轻丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、聚乙烯基吡咯 烷酮、聚丙二醇?聚氧乙烯?嵌段聚合物、葡甲胺等，作为崩解剂，可以使用例如淀粉、琼脂、 明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素 ?钙等，作为 润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等，作为着色剂，可 以使用允许添加到医药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、 薄荷油、龙脑、桂皮粉末等。
[0121] 在制造片剂或颗粒剂时，可以包覆糖衣，此外可以根据需要进行适当包衣。另外， 在制造糖浆剂、乳剂、酏剂、柠檬水剂、悬浊剂、注射用制剂等液剂时，可以在本发明的化合 物进一步根据需要添加 PH调节剂、溶解剂、乳化剂、分散剂、等渗剂等、助溶剂、稳定剂等作 为添加剂并通过常规方法进行制剂化。
[0122] 制造外用剂时的方法没有限定，可以通过常规方法制造。即，作为制剂化时使用的 基剂原料，可以使用医药品、医药部外品、化妆品等中通常使用的各种原料。作为使用的基 剂原料，具体而言，可以列举例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、 表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、树脂、塑料、橡胶等非 水溶性的天然或合成高分子化合物、纯化水等原料，进而，可以根据需要添加 PH调节剂、抗 氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，但本发明的外用剂的基剂原料不限于此。另 外，还可以根据需要配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞激活 剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。另外，上述基剂原料的添加量为达到通 常外用剂的制造时设定的浓度的量。
[0123] 本发明的化合物可以作为饮食品、饲料、食品添加剂。
[0124] 本发明的上述饮食品可以添加有饮食品通常使用的食品添加剂、例如甜味料、着 色料、保存料、增粘稳定剂、抗氧化剂、发色料、漂白料、防霉剂、胶基、苦味料、酶、光泽剂、酸 味料、调味料、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等中的一种以上。另外，本发 明的上述饮食品包含健康食品、功能性食品、特定保健用食品、婴幼儿用食品、儿童用食品、 孕广妇用食品、尚龄者用食品、病人用食品。
[0125] 本发明的上述饮食品的形态没有特别限定。具体而言，可以列举例如作为所谓的 营养辅助食品（补充剂）的片剂、颗粒剂、散剂、饮料剂等。除此以外，还可以列举例如：茶 饮料、清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果实饮料、乳酸饮料等饮料、荞麦面、乌冬面、中国拉 面、方便面等面类、饴糖、糖果、□香糖、巧克力、快餐零食、饼干、果冻、果酱、冰淇淋、烤制点 心、面包等点心和面包类、鱼糕、火腿、腊肠等水产或畜产加工食品、加工乳、发酵乳等乳制 品、沙拉油、天妇罗油、人造黄油、蛋黄酱、起酥油、生奶油、调味汁等油脂和油脂加工食品、 沙司、佐料汁等调味料、咖喱、炖菜、盖饭、粥、杂烩粥等罐装食品、冰激凌、果子露、刨冰等冷 冻点心等。
[0126] 本发明的上述饮食品的摄取量没有特别限定，可 以根据饮食品的形态、摄取饮食 品的对象的年龄、性别、状态等其他条件来设定。
[0127] 本发明的化合物或其盐可以利用于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病的治 疗方法。作为具体的方法，可以例示以下的（a)~（c)。
[0128] (a) -种Tau蛋白参与的疾病的治疗方法，其包括对Tau蛋白参与的疾病的患者给 用上述通式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0129] (b) -种β -分泌酶参与的疾病的治疗方法，其包括对β -分泌酶参与的疾病的患 者给用上述通式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0130] (c) 一种A β参与的疾病的治疗方法，其包括对A β参与的疾病的患者给用上述通 式（I)表示的化合物或其盐的步骤。
[0131] 另外，Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病优选包含Tau蛋白、β-分泌酶或 Αβ与发病机制相关的疾病。具体而言，可以列举例如阿尔茨海默病（家族性阿尔茨海默病 和散发性阿尔茨海默病）、老年痴呆、唐氏综合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎缩性脊髓侧索 硬化症、糖尿病性神经病、亨廷顿氏病、多发性硬化症等。其中，优选为阿尔茨海默病。
[0132] 另外，本发明的化合物的给药形式、剂型、给药量和给药对象可以与上述的含有本 发明的化合物的制剂相同。
[0133] 本发明的化合物也可以利用于Tau蛋白的凝聚抑制方法、β -分泌酶的抑制方法、 Αβ的凝聚抑制方法。作为具体的方法，可以例示以下的（d)~⑴。
[0134] (d) -种Tau蛋白的凝聚抑制方法，其包括对包含人在内的哺乳动物给用上述通 式（I)表示的化合物或其盐而抑制包含人在内的哺乳动物的生物体内的Tau蛋白的凝聚的 步骤。
[0135] (e) -种Tau蛋白的凝聚抑制方法，其包括使上述通式⑴表示的化合物或其盐与 Tau蛋白接触的步骤。
[0136] (f) 一种β -分泌酶的抑制方法，其包括包含人在内的哺乳动物给用上述通式（I) 表示的化合物或其盐而抑制人生物体内的β-分泌酶的步骤。
[0137] (g) -种分泌酶的抑制方法，其包括使上述通式（I)表示的化合物或其盐与 β -分泌酶接触的步骤。
[0138] (h) -种Αβ的凝聚抑制方法，其包括对包含人在内的哺乳动物给用上述通式（I) 表示的化合物或其盐而抑制包含人在内的哺乳动物的生物体内的Αβ的凝聚的步骤。
[0139] ⑴一种A β的凝聚抑制方法，其包括使上述通式⑴表示的化合物或其盐与A β 接触的步骤。
[0140] 另外，上述中，盐可以为药理学上容许的盐。
[0141] 本发明还包含如下方式作为一个方式：本发明的化合物或其盐在制造用于预防或 治疗Tau蛋白、β -分泌酶或A β参与的疾病的制剂中的应用。Tau蛋白、β -分泌酶或A β 参与的疾病可以与上述同样，优选为阿尔茨海默病。
[0142] 此外，本发明还包含如下方式作为一个方式：用于Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参 与的疾病的预防或治疗的本发明的化合物或其盐。Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病 可以与上述同样，优选为阿尔茨海默病。
[0143] 实施例
[0144] 以下，通过实施例等对本发明更详细地进行说明，但本发明不限于此，在本发明的 技术构思内，本领域技术人员可以进行多种变形。
[0145] 另外，如下所述，通式（I)的化合物根据1H-NMR的测定条件不同而检测为通式（I) 和通式（I'）的互变异构体，但两化合物为同一物质。因此，实施例中的合成化合物可以根 据下述通式（I)和通式（I'）中的任意一个通式来命名。
[0146'
[0147] 另外，上述通式（C)表示的化合物在本发明是重要的中间体，具有下述酮型和烯 醇型的互变异构性，但其是同一物质。因此，可以根据通式（C)、通式（C'）和通式（C"）中 的任意一个通式来命名。
[014Γ?
[0149] 本说明书中，也使用下述简称。
[0150] [表 1]
[0151]
[0152] [实施例 1] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0153] (实施例1-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0154] 在（E)-6-(1H-吲哚-6-基）己-5-烯-2,4-二酮 2. 5g 中加入 AcOEt 44mL 和氧 化硼I. 07g，在70°C下搅拌40分钟后，依次添加4-(2-吗啉基乙氧基）苯甲醛2. 27g和硼 酸三丁酯7. 07mL，在该温度下搅拌40分钟。然后，添加哌嗪0. llmL，进一步在70°C下搅拌 1. 5小时，然后，恢复至室温。在反应液中加入20% K2CCVK溶液22mL、THF 20mL，在室温下 搅拌10分钟后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓缩。 对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/丙酮体系、或CHCl3/甲醇体系），由此得到题 述化合物1.62g(收率33% )。
[0155] (实施例 1-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0156] 在（1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-(2_ 吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二 烯-3,5-二酮I. 5g中加入AcOH 13. 5mL、肼一水合物I. 31mL，在60°C下搅拌3小时。将反 应液恢复至室温，在搅拌下注入到K2C0318. 7g、冰水95mL、AcOEt 30mL和THF 20mL的混合 液中，然后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓缩。对所 得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/丙酮体系、或CHCl3/甲醇体系），由此得到题述化 合物0.62g(收率42% )。
[0157] [实施例 2] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0158] (实施例2-1) (1E，6E)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）-7-[2_甲氧 基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0159] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0160] (实施例 2-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0161] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0162] [实施例 3] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0163] (实施例3-1) (1E，6E) -1- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）-7- [4- (2-吗啉基乙氧 基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0164] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0165] (实施例 3-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0166] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0167] [实施例 4] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0168] (实施例4-1) 2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯的合成
[0169] 在乙醇IOOmL中加入1-甲基哌嗪10.0 g和三乙胺20. 2g，在冰冷下滴加4_(溴甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸甲酯24. 6g的乙醇溶液25mL，在室温下搅拌18小时。将反应液 浓缩，在所得到的残渣中加入水75mL、二氯甲烷250mL，分取有机层。将所得到的有机层用 Na2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行氨基硅胶柱层析纯化（庚烷/AcOEt体系），由此 得到题述化合物22. 4g(收率85% )。
[0170] (实施例4-2) [2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]甲醇的合成
[0171] 在氩气流下，在LAH 5. 21g的THF悬浊液200mL中，在冰冷下滴加2-甲氧 基-4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯25. 5g的THF溶液50mL。在冰冷下搅拌1 小时后，在室温下搅拌22小时。对反应液进行冰冷，滴加10% NaOH水25mL。搅拌30分钟 后，进行硅藻土过滤，用THF 150mL清洗。将滤液浓缩后，在残渣中加入饱和盐水50mL、二氯 甲烷300mL，分取有机层并浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系）， 由此得到题述化合物22. 4g(收率98% )。
[0172] (实施例4-3) 2-甲氧基_4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲醛的合成
[0173] 在[2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]甲醇22. 2g的CHCl3溶液 220mL中加入二氧化锰61. 8g，在55°C下搅拌13小时。
[0174] 将反应液放冷后，滤出不溶物，将母液浓缩，由此得到题述化合物21. 8g(收率 99% ) 〇
[0175] (实施例 4-4) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[2-甲氧基-4-[(4-甲基哌 嗪-1-基）甲基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0176] 在（E)-6-(IH-吲哚-6-基）己-5-烯-2, 4-二酮 7. 56g 的 AcOEt 溶液 200mL 中 加入氧化硼3. 24g，在70°C下搅拌1小时后，依次添加2-甲氧基-4-[ (4-甲基哌嗪-1-基） 甲基]苯甲醛8. 68g的AcOEt溶液15mL和硼酸三异丙酯18. 3mL，在该温度下搅拌40分钟。 然后，添加哌嗪0. 35mL的AcOEt溶液10mL，进一步在70°C下搅拌3小时，然后，恢复至室 温。在反应液中加入10% K2CO3水溶液IOOmL，搅拌1小时后，分取有机层并浓缩。对所得 到的残渣进行氨基硅胶柱层析纯化（庚烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物7. Hg(收率 47% ) 〇
[0177] (实施例 4-5) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基] 苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0178] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0179] [实施例5] 3, 5-双[(E)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑的合 成
[0180] (实施例5-1) (1E，6E)-1，7-双[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二 烯-3, 5-二酮的合成
[0181] 在戊烷-2, 4-二酮2. Og中加入AcOEt 10.0 mL和氧化硼0.70g，在70 °C下搅拌1 小时，在所得到的反应液中依次添加4-(2-吗啉基乙氧基）苯甲醛9. 4g的AcOEt 30mL溶 液和硼酸三丁酯10. 7mL，在该温度下搅拌1小时。添加1- 丁胺0. 4mL，进一步在70°C下搅 拌2. 5小时，然后，恢复至室温。在反应液中加入10% 1(20)3水溶液50mL、THF 30mL，在室 温下搅拌10分钟后，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥后，浓 缩。利用乙醚IOOmL进行粉末化，由此得到题述化合物2. 51g(收率24% )。
[0182] (实施例5-2) 3, 5-双[(E)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑的 合成
[0183] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0184] [实施例 6] N，N-二甲基-2- [4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (2-吗啉基乙氧基）苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0185] (实施例6-1) (E) -6- [4- (2-吗啉基乙氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0186] 在氩气流下，伍)-3-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-2_丙烯酸30.(^中加入1'册 600mL并冰冷，依次滴加三乙胺12. Ig和IBCF 15. 5g后，在室温下搅拌2小时，得到酸酐。 在另一容器中，在氩气流下，在氯化镁15. 5g中加入THF 200mL和乙酰丙酮16. 3g，在冰冷 下用25分钟滴加吡啶17. 5mL，在室温下搅拌2小时，用45分钟在冰冷的反应液中滴加上 述中制备并冰冷的酸酐，然后，在室温下搅拌过夜。将反应液添加到饱和氯化铵水溶液2L、 CHC132L中，分取有机层。将所得到的有机层用Na2SO4干燥后，浓缩。
[0187] 将所得到的残渣溶解到THF IOOmL中，在冰冷搅拌下滴加28 %氨水40mL，在该温 度下搅拌1小时。将反应液添加到CHCl3IU饱和盐水IL中，分取有机层。将所得到的有机 层用Na 2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系），由此 得到题述化合物26. 5g(收率77% )。
[0188] (实施例 6-2)N，N-二甲基-2-[4-[(1Ε，6Ε)-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]-3, 5-二氧代-庚-1，6-二烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0189] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0190] (实施例6-3)乂^二甲基-2-[4-[出)-2-[3-[出)-2-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙酰胺的合成
[0191] 在 N，N-二甲基-2-[4-[(1Ε，6Ε)-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-3, 5-二氧 代-庚-1，6-二烯基]苯氧基]乙酰胺2. 70g中加入肼二盐酸盐2. 80g和甲醇54mL，在40°C 下搅拌过夜。将反应液放冷后，注入到饱和NaHCO3水溶液200mL中，加入AcOEt 600mL，分 取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用Na2SO4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进 行硅胶柱层析纯化（CHCl 3/甲醇体系），由此得到题述化合物I. 76g(收率66% )。
[0192] [实施例 7] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0193] (实施例7-l)(lE，6E)-1-(3,4-二甲氧基苯基）-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0194] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0195] (实施例 7-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3, 4-二甲氧基苯基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0196] 题述化合物通过与实施例6-3同样的方法得到。
[0197] [实施例 8] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3H-苯并咪唑-5-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0198] (实施例8-l)(lE，6E)-1-(3H-苯并咪唑-5-基）-7-[4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0199] 题述化合物通过与实施例4-4同样的方法得到。
[0200] (实施例 8-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3H-苯并咪唑-5-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0201] 题述化合物通过与实施例6-3同样的方法得到。
[0202] [实施例 9] 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0203] (实施例9-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(lH-吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0204] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0205] (实施例 9-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0206] 在（lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(lH-吡咯-2-基） 庚-1,6-二烯-3,5-二酮30mg中加入THF ImUAcOH 3 μ L、肼一水合物4 μ L，在60°C下搅 拌4小时。追加 AcOH 500 μ L，在80°C下搅拌1小时。追加肼一水合物4 μ L，在80°C下搅 拌1小时。将反应液恢复至室温，加入饱和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取，分取有机层。将 所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO 4干燥后，浓缩。对所得到的残渣进行PTLC纯化 (CHCl3/甲醇体系、或AcOEt体系），由此得到题述化合物8mg(收率27% )。
[0207] [实施例 10] 3-苄氧基-N，N-二乙基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯胺的合成
[0208] (实施例10-1) (E)-6-(1-甲基吲哚-6-基）己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0209] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0210] (实施例10-2) (1Ε，6Ε)-1-[2-苄氧基-4-(二乙基氨基）苯基]-7-(1-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0211] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0212] (实施例 10-3) 3-苄氧基-N，N-二乙基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲 哚-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯胺的合成
[0213] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0214] [实施例 11]N，N_ 二乙基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-(2-吗啉基乙氧基）苯胺的合成
[0215] (实施例11-1) (1Ε，6Ε)-1-[4-(二乙基氨基）-2-(2-吗啉基乙氧基）苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0216] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0217] (实施例 11-2)N，N_ 二乙基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基 ]乙烯基]-3-(2-吗啉基乙氧基）苯胺的合成
[0218] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0219] [实施例 12] 2_[ (E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯酚的合成
[0220] (实施例12-1) (1E，6E)-1_ [2-羟基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0221] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0222] (实施例 12-2) 2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯酚的合成
[0223] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0224] [实施例 13] 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0225] (实施例13-1)2-(2-吗啉基乙氧基）-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0226] 在2-羟基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛LOg中依次加入乙腈30mL、碳酸铈 4. 26g、4-(2-氯乙基）吗啉盐酸盐0. 85g，在90°C下搅拌2小时。在反应液中加入水50mL、 AcOEt 150mL，分取有机层。将所得到的有机层用Na2SO4干燥后，浓缩，定量地得到题述化合 物 I. 56g。
[0227] (实施例13-2)(lE，6E)-1-(lH-吲哚-6-基）-7-[2-(2-吗啉基乙氧基）-4-(2-吡 啶基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮
[0228] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0229] (实施例 13-3) 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-5-(2-吡啶基甲氧基）苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0230] 题述化合物通过与实施例9-2同样的方法得到。
[0231] [实施例 14] 4-[2-[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0232] (实施例14-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-7-(1-甲基 吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0233] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0234] (实施例 14-2) 4-[2-[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0235] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0236] [实施例 15] 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0237] (实施例15-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0238] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0239] (实施例 15-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0240] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0241] [实施例16]6-[(E)-2-[3-[(E)-2_[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0242] (实施例16-l)(lE，6E)-1-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0243] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0244] (实施例16-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0245] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0246] [实施例17] 1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0247] (实施例17-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0248] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0249] (实施例17-2)1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0250] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0251] [实施例 18] 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0252] (实施例18-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯 基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0253] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0254] (实施例 18-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0255] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0256] [实施例 19] 2-[[3-氟-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0257] (实施例19-1) (E)-3_[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-2-丙烯酸的合成
[0258] 在丙二酸I. 8g中加入吡啶18mL、2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛2. 0g、哌嘆 0. 21mL，在75°C下搅拌1. 5小时，然后，在95°C下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入水，用 10%盐酸使pH为4,滤取生成的沉淀，由此得到题述化合物2. Og(收率85% )。
[0259] (实施例19-2) (E) -6- [2-氟-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮 的合成
[0260] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0261] (实施例19-3)(lE，6E)-1-[2-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0262] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0263] (实施例 19-4) 2- [ [3-氟-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0264] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0265] [实施例 20]2-[[4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0266] (实施例20-1) (E) -6- [4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0267] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0268] (实施例20-2) (1E，6E)-1-(1-甲基吡咯-2-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0269] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0270] (实施例 20-3) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0271] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0272] [实施例 21]4-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0273] (实施例21-1) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0274] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0275] (实施例 21-2)4-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0276] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0277] [实施例 22]2_[[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0278] (实施例22-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0279] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0280] (实施例 22-2) 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0281] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0282] [实施例 23] 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，5-二甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0283] (实施例 23-1) (1E，6E)-1-(1,5-二甲基吡咯-2-基）-7_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶 基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0284] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0285] (实施例 23-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，5-二甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0286] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0287] [实施例 24] 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3,5-三甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0288] (实施例24-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1,3,5-三 甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0289] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0290] (实施例 24-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1，3, 5-三甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0291] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0292] [实施例25] 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]-6-甲基吡啶的合成
[0293] (实施例25-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(6-甲 基-2-吡啶基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0294] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0295] (实施例25-2) 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-6-甲基吡啶的合成
[0296] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0297] [实施例26] 3- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]-2-甲基吡啶的合成
[0298] (实施例26-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-甲 基-3-吡啶基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0299] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0300] (实施例26-2) 3- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-2-甲基吡啶的合成
[0301] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0302] [实施例 27] 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]哌嗪的合成
[0303] (实施例27-1) (E)-6-(1-甲基吡咯-2-基）己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0304] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0305] (实施例27-2) (1E，6E)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-7-(1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0306] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0307] (实施例 27-3) 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]哌嗪的合成
[0308] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0309] [实施例 28] 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]-1，4-二氮杂环庚烷的合成
[0310] (实施例 28-1) (1E，6Ε)-1-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）苯 基]-7-(1-甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0311] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0312] (实施例 28-2) 1-甲基-4- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]-1，4-二氮杂环庚烷的合成
[0313] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0314] [实施例29] 3-[(E)-2-(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）乙烯基]-5-[(E)-2-(1-甲 基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡唑的合成
[0315] (实施例29-1) (1E，6E) -1- (4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）-7- (1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0316] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0317] (实施例29-2)3-[(E)-2_(4-异丙氧基-2-甲氧基苯基）乙烯 基]-5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡唑的合成
[0318] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0319] [实施例 30]1-甲基-4-[2-[4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]哌嗪的合成
[0320] (实施例30-1)4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯甲醛的合成
[0321] 在冷却至-70°C的1-[2-(4_溴苯基）乙基]-4-甲基哌嗪8. 7g的THF 87mL溶液 中滴加正丁基锂的己烷溶液（I. 6m〇L/L)21. lmL，然后，在该温度下搅拌30分钟。在该温度 的搅拌下，在反应液中滴加 N，N-二甲基甲酰胺3. 6mL，然后，在该温度下搅拌30分钟。除 去冷却浴，升温至-l〇°C，注入到IN-盐酸12mL和冰水IOOmL的混合液中，然后，用01(：1 3萃 取，将所得到的萃取液用MgSO4干燥后，浓缩，由此得到题述化合物7. 04g(98% )。
[0322] (实施例 30-2) (1E，6E)-1_ [4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基]-7-(1-甲基 吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0323] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0324] (实施例 30-3)1-甲基-4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]哌嗪的合成
[0325] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0326] [实施例 31]2-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0327] (实施例31-1)2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯甲醛的合成
[0328] 在冰冷搅拌下，将40%偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液15. Sg滴加到4-羟基-2-甲 氧基苯甲醛5. 0g、2-(2-吡啶基）乙醇4. 5g和三苯基膦10. 3g的混合液中，然后，在室温下 搅拌5小时。将反应液浓缩并进行硅胶柱层析纯化（己烷/丙酮体系）后，再次进行硅胶 柱层析纯化（己烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物5. 84g(收率69% )。
[0329] (实施例31-2) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯 基]-7-(1-甲基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0330] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0331] (实施例 31-3)2-[2-[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0332] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0333] [实施例 32] 2- [ [3-甲基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0334] (实施例32-1)2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲酸甲酯的合成
[0335] 在4-羟基甲基-苯甲酸甲醋0. 85g中加入乙臆12mL、K2C032. 12g、2-(氣甲 基）吡啶盐酸盐〇.84g，在90°C下搅拌4小时。将反应液恢复至室温，加入5%盐酸使其呈 中性，加入AcOEt 150mL，分取有机层。将所得到的有机层用饱和盐水清洗，用MgSO4干燥 后，浓缩。对所得到的残渣进行硅胶柱层析纯化（己烷/AcOEt体系），由此得到题述化合物 I. 18g(收率 89% )。
[0336] (实施例32-2) [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]甲醇的合成
[0337] 在氩气气氛下，在2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲酸甲酯1.0 g中加入甲苯 8mL，在-78°C下滴加氢化二异丁基铝的甲苯溶液（I. 0mol/L)8. 7mL，在该温度下搅拌6小 时，然后在_35°C下搅拌1小时。在反应液中加入饱和罗谢尔盐水溶液，在室温下搅拌30分 钟后，加入乙醚150mL，分取有机层。将所得到的有机层用Na 2SO4干燥后，进行浓缩，由此得 到题述化合物〇. 83g(收率93% )。
[0338] (实施例32-3)2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0339] 在[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]甲醇0· 72g中加入CHCl330mL、二氧化 锰7. 2g，在室温下搅拌2小时。从反应液中滤出不溶物，将母液浓缩，由此得到题述化合物 〇.70g(收率 99% )。
[0340] (实施例32-4) (1E，6E)-1_ [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基吡 咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0341] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0342] (实施例 32-5)2-[[3_ 甲基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0343] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0344] [实施例 33] 2-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0345] (实施例 33-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吡咯-2-基）-7_ [3-[2-(2-吡啶基）乙氧基] 苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0346] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0347] (实施例 33-2) 2- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1-甲基吡咯-2-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吡啶的合成
[0348] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0349] [实施例 34] 2-[[3, 5-二甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基）乙 烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0350] (实施例34-1)2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯甲醛的合成
[0351] 题述化合物通过与实施例32-1同样的方法得到。
[0352] (实施例34-2) (1E，6E)-1-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲 基吡咯-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0353] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0354] (实施例 34-3) 2-[[3, 5-二甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基吡咯-2-基） 乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0355] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0356] [实施例 35]2_[[3_ 甲氧基-4-[(Ε)-2-[5-[(Ε)-2-(1-甲基咪唑-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0357] (实施例35-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 咪唑-2-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0358] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0359] (实施例 35-2) 2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-甲基咪唑-2-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0360] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0361] [实施例 36]2-[[3_ 甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3-甲基咪唑-4-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0362] (实施例36-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(3-甲基 咪唑-4-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0363] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0364] (实施例 36-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (3-甲基咪唑-4-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0365] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0366] [实施例37] 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吡啶的合成
[0367] (实施例37-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-吡啶 基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0368] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0369] (实施例37-2) 2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]吡啶的合成
[0370] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0371] [实施例38] 7- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]喹啉的合成
[0372] (实施例38-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(7-喹啉 基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0373] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0374] (实施例38-2) 7- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]喹啉的合成
[0375] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0376] [实施例 39] 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基] 乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0377] (实施例39-1) (1E，6E)-1-(2-呋喃基）-7_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0378] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0379] (实施例 39-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基] 乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0380] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0381] [实施例 40]2-[[3-甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2_(5-甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0382] (实施例40-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(5-甲 基-2-呋喃基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0383] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0384] (实施例 40-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (5-甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0385] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0386] [实施例 41] 2-[ [4-[ (E) -2-[5-[ (E) -2- (4, 5-二甲基-2-呋喃基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0387] (实施例 41-1) (1E，6E)-1-(4,5-二甲基-2-呋喃基）-7_[2-甲氧基-4-(2-吡啶 基甲氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0388] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0389] (实施例 41-2) 2- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (4, 5-二甲基-2-呋喃基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0390] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0391] [实施例 42]2-[[3_ 甲氧基-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-甲基吡唑-3-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0392] (实施例42-l)(lE，6E)-1-[2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(2-甲基 吡唑-3-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0393] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0394] (实施例 42-2) 2- [ [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2-甲基吡唑-3-基）乙烯 基]-1H-吡唑-3-基]乙烯基]苯氧基]甲基]吡啶的合成
[0395] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0396] [实施例 43] 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0397] (实施例 43-1) (1E，6E)-1-[4_(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0398] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0399] (实施例 43-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0400] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0401] [实施例 44] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0402] (实施例44-1) (1E，6E)-1_[2-甲氧基-4-[2-(2_吡啶基）乙氧基]苯 基]-7-(1-甲基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0403] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0404] (实施例 44-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0405] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0406] [实施例 45] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2, 6-二甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0407] (实施例45-1) (1E，6E)-1-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲 基吲哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0408] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0409] (实施例 45-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2, 6-二甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0410] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0411] [实施例46]6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0412] (实施例46-l)(lE，6E)-1-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(l-甲基吲 哚-6-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0413] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0414] (实施例46-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0415] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0416] [实施例 47] 4- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]甲基]吗啉的合成
[0417] (实施例47-1) (1E，6E)-MlH-吲哚-6-基）-7_[4_(吗啉基甲基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0418] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0419] (实施例 47-2) 4- [ [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]甲基]吗啉的合成
[0420] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0421] [实施例 48] 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]吗啉的合成
[0422] (实施例 48-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7- [4- (2-吗啉基乙基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0423] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0424] (实施例 48-2) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]乙基]吗啉的合成
[0425] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0426] [实施例 49] 4- [3- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]丙基]吗啉的合成
[0427] (实施例 49-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7- [4- (3-吗啉基丙基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0428] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0429] (实施例 49-2) 4- [3- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯基]丙基]吗啉的合成
[0430] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0431] [实施例50] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0432] (实施例 50-1) (1E，6E) -I- (1H-吲哚-6-基）-7-[4-[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基] 苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0433] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0434] (实施例 50-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- [ (4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0435] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0436] [实施例 51]6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2_(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0437] (实施例 51-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[4-[2-(4_ 甲基哌嗪-1-基）乙 基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0438] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0439] (实施例 51-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0440] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0441] [实施例 52] 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0442] (实施例52-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[2-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0443] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0444] (实施例 52-2) 4- [2- [2- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0445] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0446] [实施例 53] 4- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0447] (实施例53-1) (1E，6E)-1-(1H-吲哚-6-基）-7-[3-(2_吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0448] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0449] (实施例 53-2) 4- [2- [3- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (1H-吲哚-6-基）乙烯基]-IH-吡 唑-3-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0450] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0451] [实施例 54] 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯基] 乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0452] (实施例 5 4-1) (1E，6E)-MlH-吲哚-6-基）-7-[2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基） 乙氧基]苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0453] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0454] (实施例 54-2) 6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- [2- (2-吡啶基）乙氧基]苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-IH-吲哚的合成
[0455] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0456] [实施例 55]4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0457] (实施例55-1) (E)-6-(2, 3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基） 己-5-烯-2, 4-二酮的合成
[0458] 题述化合物通过与实施例6-1同样的方法得到。
[0459] (实施例 55-2) (1E，6E)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）-7-[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0460] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0461] (实施例 55-3) 4- [2- [4- [ (E) -2- [5- [ (E) -2- (2, 3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二 烯-6-基）乙烯基]-IH-吡唑-3-基]乙烯基]-3-甲氧基苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0462] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0463] [实施例 56] 4- [2- [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吗啉基乙 氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0464] (实施例56-1)(1Ε，6Ε)-1，7-双[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0465] 题述化合物通过与实施例5-1同样的方法得到。
[0466] (实施例 56-2) 4- [2- [3-甲氧基-4- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吗啉基 乙氧基）苯基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]苯氧基]乙基]吗啉的合成
[0467] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0468] [实施例57] 1-甲基-2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0469] (实施例57-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-2-基）-7_ [4-(2-吡啶基甲氧基）苯基] 庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0470] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0471] (实施例57-2) 1-甲基-2- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-1H-吡唑-5-基]乙烯基]吲哚的合成
[0472] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0473] [实施例58] 5- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙烯 基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0474] (实施例58-1) (1E，6E)-1_ [2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]-7-(1-甲基 吲哚-5-基）庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0475] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0476] (实施例58-2) 5- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲氧基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯基]乙 烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]-1-甲基吲哚的合成
[0477] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0478] [实施例59] 1-甲基-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0479] (实施例59-1) (1E，6E)-1-(1-甲基吲哚-6-基）-7_ [2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧 基）苯基]庚-1，6-二烯-3, 5-二酮的合成
[0480] 题述化合物通过与实施例1-1同样的方法得到。
[0481] (实施例 59-2) 1-甲基-6- [ (E) -2- [3- [ (E) -2- [2-甲基-4- (2-吡啶基甲氧基）苯 基]乙烯基]-IH-吡唑-5-基]乙烯基]B引噪的合成
[0482] 题述化合物通过与实施例1-2同样的方法得到。
[0483] 关于上述实施例中得到的各化合物，将结构式和分析数据示于下表中。
[0484] Ex.:实施例编号；St.:化学结构；Dat.:分析数据
[0485] [表 2]
[0486]
[0487] [表 3]
[0488]
[0489] [表 4]
[0490]
[0491] [表 5]
[0492]
[0493] [表 6]
[0494]
[0495] [表 7]
[0496]
[0497] L 表 8」
[0498]
[0499] [表 9]
[0500]
[0501] [表 10]
[0502]
[0503] [表 11]
[0504]
[0505] [表 12]
[0506]
[0507] L衣丄〇」
[0508]
[0509] [表 14]
[0510]
[0511] [表 15]
[0512]
[0513] [表 16]
[0514]
[0515] [^、丄_」
[0516]
[0517] [表 18]
[0518]
[0519] [表 19]
[0520]
[0521] L^>cw」
[0522]
[0523] [表 21]
[0524]
[0525] [表 22]
[0526]
[0527] [表 23]
[0528]
[0531] [表 25]
[0532]
[0533] [表 26]
[0534]
[0535] L 农^」
[0536]
[0537] L衣從」
[0538]
[0539] [表 29]
[0540]
[0541] [表 30]
[0542]
[0543] [表 31]
[0544]
L
[0545] [表 32]
[0546]
[0547] L 衣；《」
[0548] 邊I Q 〇~
[0549] L今、。丄」
[0550]
[0551] L表 35」
[0552]
[0553] [表 36]
[0554]
[0555] L 衣 w」
[0556]
[0557] [表 38]
[0558]
[0559] [药理试验例l]Tau蛋白凝聚抑制作用的测定
[0560] 使用E. coli来表达Tau蛋白微管结构域重复序列（3R-MBD)的重组蛋白，纯化后 使用。将纯化后的Tau蛋白溶液用50mM Tris-HCl缓冲液（pH7. 6)稀释，以使其终浓度达 到10 μ M。将试验化合物用二甲亚砜（以下，也称为DMS0)制备成终浓度的20倍，添加到上 述Tau蛋白溶液中以使DMSO浓度达到5 %。在该溶液中添加肝素以使其终浓度达到10 μ Μ， 在37°C下静置16小时后，添加硫黄素 T以使其达到10 μΜ，利用荧光酶标仪（珀金埃尔默 公司制造）测定焚光强度（激发波长440nm、焚光波长486nm)。
[0561] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ。作为阴性对 照，采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑制作用0%，计算出各化合物的50%抑 制浓度（IC5tl)。将结果示于表39中。另外，对于Tau蛋白凝聚抑制作用的测定浓度下的最 大抑制率（％)特别高的化合物，将算出的最大抑制率（％)示于表39中。
[0562] [表 39]
[0563]
[0564] 如表39所不，本友明的若十化合物M不出特别高的Tau蛍臼凝聚抑制作用。另外， 最大抑制率高的化合物能够期待治疗效果的提高，从而更优选。
[0565] [药理试验例2] β -分泌酶抑制作用的测定
[0566] β -分泌酶抑制作用使用BACE-1FRET分析试剂盒（Invitrogen制造）来测定。将 试验化合物用DMSO制备成终浓度的30倍后，添加分析缓冲液以使DMSO浓度达到10 %。在 该溶液中分别添加等量的溶解于分析缓冲液中的人基因重组分泌酶（lU/mL)和荧光基 质肽（750nM)，静置1小时后，利用荧光酶标仪测定荧光强度（激发波长545nm、荧光波长 590nm)〇
[0567] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ、或者为 0.3以]?、14]\1、3 4]\1、1(^]\1、3(^]\1、或者为14]\1、3 4]\1、1(^]\1、3(^]\1、10(^]\1。作为阴性对照， 采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑制作用0%，计算出各化合物的50%抑制 浓度（IC5tl),评价各化合物的β-分泌酶抑制作用。另外，荧光基质肽具有Ser-Glu-Val-As n-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Arg的氨基酸序列，第1位残基的Ser用焚光供体（Cy3)标记，第 9位的Lys用荧光消光体（Cy5Q)标记。
[0568] 本发明的化合物显示出高的β -分泌酶抑制作用。
[0569] [药理试验例3] A β凝聚抑制作用的测定
[0570] 将A β 1-42 (肽研宄所制造）用0. 1 %氨水溶解以使其达到0. 5mM，然后，用PBS稀 释至20 μ M。将试验化合物用DMSO制备成终浓度的100倍后，用PBS稀释以使DMSO达到 2%。将上述Αβ溶液与试验化合物溶液等量混合，在37°C下静置24小时。进而，添加等量 的用IOOmM Tris-甘氨酸缓冲液（pH 8. 5)调节至6 μΜ的硫黄素 T溶液，利用荧光酶标仪 测定荧光强度（激发波长440nm、荧光波长486nm)。
[0571] 使各化合物的测定时的终浓度为0. 1 μΜ、0. 3μΜ、1 μΜ、3μΜ、10μΜ、或者为 2 μ Μ、4 μ Μ、8 μ Μ、16 μ Μ。作为阴性对照，采用仅添加 DMSO的样品，将其荧光强度设定为抑 制作用〇%，计算出各化合物的50%抑制浓度（IC5tl)，评价各化合物的A β凝聚抑制作用。
[0572] 本发明的化合物显示出高的Αβ凝聚抑制作用。
[0573] [药理试验例4]经口给药时的脑内浓度测定
[0574] 将表40和表41所示的本发明的各化合物或日本特开2012-229208的实施例2的 化合物以5mg/kg对ICR小鼠（雄性、7周龄）单次经口给药，给药3小时、6小时、9小时后 或者1小时、3小时、6小时、9小时后或1小时、3小时、6小时、9小时、24小时后，在异氟烷 吸入麻醉下，从心脏注入生理盐水并灌流，摘除全脑。向摘除的全脑中添加湿重的2倍量的 生理盐水并进行匀浆后，混合等量的甲醇，使用进行除蛋白处理后的LC/MS/MS来测定试样 中的各化合物浓度。将试验结果示于表40、41中。
[0575] [表 40]
[0576]
[0579] 产业上的可利用性
[0580] 本发明的化合物作为阿尔茨海默病的预防药、治疗药等有用，因此，本发明能够利 用于制药等产业领域。
【主权项】
1. 下述通式（I)表示的化合物或其盐，式（I)中， R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷基硫基、可以具有一个以上的取代基的C η 烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰 基氨基、可以具有一个以上的取代基的c2_6烯基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基氧 基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基、可以具有一个以上的取代基的 c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R2表示由下述通式（II)表示的基团， 式（Π )中，m和η各自表不整数O或1，A表不_〇-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y表不C^ 6亚烷基、 c2_6亚烯基或C 2_6亚炔基，R 3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具 有一个以上的取代基的单-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环基或 杂环基。2. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。3. 如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧 基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-(4-(取代）哌嗪 基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。4. 如权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。5. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。6. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R 2为4-(取代）哌嗪基、4-(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。7. 如权利要求1~6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个 以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。8. 如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，所述具有苯骨架的双环型基团为 1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、 1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基、喹啉基或吲哚基。9. 如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个 以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基 的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或 可以具有一个以上的取代基的呋喃基。10. 如权利要求6所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取代基 的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可 以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。11. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示， 式（III)中，R1'表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的CV6烷 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的Cp6烷基硫基、可以具有一个以上的取代基的C η 烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的Cp6酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰 基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_6烯基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基氧 基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R2'表示由下述通式（IV)表示的基团， 式（IV)中，m'和η'各自表不整数0或I，Α'表不-〇-、-ΝΗ-、-S-、-SO-或-S02-，Υ'表不C1^亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基， R1'和R2'可以与苯环成为一体而形成环。12. -种Tau蛋白凝聚抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合 物或其盐作为有效成分。13. -种β -分泌酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。14. 一种A β凝聚抑制剂，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物或 其盐作为有效成分。15. -种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐 作为有效成分。16. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或A β 参与的疾病的预防或治疗。17. 权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ参与的疾病的制剂中的应用。18. 权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐在Tau蛋白、β -分泌酶或A β参 与的疾病的预防或治疗中的应用。19. 一种Tau蛋白、β-分泌酶或Αβ参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者给 用权利要求1所述的化合物的步骤。20. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，用于阿尔茨海默病的预防或治疗。21. 权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗阿尔茨海默病的制剂中的 应用。22. 权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐在阿尔茨海默病的预防或治疗中的 应用。23. -种阿尔茨海默病的预防或治疗方法，其包括对患者给用权利要求1所述的化合 物的步骤。24. -种经口或非经口制剂，其特征在于，配合有权利要求1~11中任一项所述的化合 物或其盐和一种以上的药理学上容许的载体。
【专利摘要】本发明提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。下述通式(I)表示的化合物或其盐。
【IPC分类】C07D401/14, A61K31/4439, A61K31/496, A61K31/4155, C07D403/06, A61P43/00, C07D231/12, A61P25/28, A61K31/5377, C07D405/06
【公开号】CN104903297
【申请号】CN201380053132
【发明人】杉本八郎, 奥田充显, 中山真一, 井上善一, 坂田要子, 藤田有纪, 时实梨衣
【申请人】绿色科技株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2888140A1, EP2907805A1, US20150252029, WO2014057772A1
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