5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的制作方法
5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。
【背景技术】
[0002] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺（以下，也称为"化合物A"）是作为抑癌剂有用的化 合物（专利文献1)。为了提供稳定的化合物A，提出了将化合物A制成有机磺酸盐（专利 文献2)。
[0003] 现有技术文献
[0004] 专利文献
[0005] 专利文献1 :日本特开昭53-32124号公报
[0006] 专利文献2 :国际公开第2009/035168号小册子
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的课题
[0008] 化合物A容易被氧化，容易着色为蓝色等，保存稳定性不能说是充分的。另一方 面，医药的原体为高纯度及在保持品质的同时在室温或其以上的温度下稳定、吸湿性低等 极其重要。
[0009] 本发明的课题是提供蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异的 化合物A的盐。
[0010] 用于解决课题的方案
[0011] 在这样的情况下，本发明人们进行了深入研宄，结果发现，化合物A的硫酸盐的蓝 色的着色得到抑制，纯度高，吸湿性低，保存稳定性优异，基于这些，完成本发明。用于解决 上述课题的具体的方案如下。
[0012] [1]化合物A的硫酸盐。
[0013] [2] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0014] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°及29.6°的衍射角度具有衍射峰。
[0015] [3] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"β型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°、27.4°、 28.0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0016] 另外，β型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角 度的衍射峰、或以 2Θ 表示的 5.0°、10·Γ、13.6°、14.3°、14.7°、20.3° 及 29.6° 的衍 射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0017] [4] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表不的5. 0°、 20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射线衍射图 案中，在以2 0表示的5.〇°、1〇.1°、13.6°、14.3°、14.7°、2〇.3°及29.6°的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及29.6。的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0018] [5] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 13. 7°、17.0°、18.0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0019] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10.0°、13.7°、14.6°、17.0°、18.0°、20.1°、24.4°及25.2°的衍射角度具有衍射峰。 [0020] [6] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"α型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 10.0°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4°、 25.2°及28. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0021] 另外，α型结晶可以根据上述的以2Θ表示的13. 7°、17. 0°、18. 0°及20. Γ 的衍射角度的衍射峰、或以2Θ表示的1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、 24.4°及25. 2°的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下 的特有的值。
[0022] [7] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4° 及 25.2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在 以 2Θ 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20·Γ、24.4。、25.2。及 28.Γ 的 衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0023] [8] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰。
[0024] [9] 一种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为" γ型结晶"），其在粉末X射线 衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射角度具有衍 射峰。
[0025] 另外，γ型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2° 的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0026] [10] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在 粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射 角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0027] [11] [2]或[3]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用低于4摩尔的硫酸。
[0028] [12] [5]或[6]中定义的结晶的制造方法，其包括将化合物A或其水合物在硫酸水 溶液中加热溶解后，进行缓慢冷却而使其晶析的工序。
[0029] [13] [8]或[9]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用4摩尔以上的硫酸。
[0030] 发明效果
[0031] 根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这样的 优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐。
[0032] 进而，根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这 样的优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐的结晶。
【附图说明】
[0033] 图1是表示β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0034] 图2是表示β型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0035] 图3是表示α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0036] 图4是表示α型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0037] 图5是表示γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0038] 图6是表示γ型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0039] 图7是表示比较例1中得到的化合物A的结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0040] 图8是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的α 型结晶的状态的照片。
[0041] 图9是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的β 型结晶的状态的照片。
[0042] 图10是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的结晶的状 态的照片。
【具体实施方式】
[0043] 以下对本发明进行详述。本发明中使用"~"表示的数值范围表示包含"~"的前 后记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。进而，本发明中关于组合物中的各成分的 量，在组合物中存在多种符合各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，是指组合物中存 在的该多种物质的总量。
[0044] 本发明的盐中，包含无水物、水合物。
[0045] 本发明的结晶中，包含含有无水物的结晶、含有水合物的结晶及附有附着水的结 晶。
[0046] 在本发明的结晶的粉末X射线衍射图案中，对具有峰的衍射角度所谓"以2 Θ表示 的X°的衍射角度"时，只要没有特别说明，是指"以2Θ表示的（(X-0.2)~（X+0.2))°的 衍射角度"。
[0047] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征中的任一者（优选全 部），作为医药的原药是有用的。
[0048] 〈α型结晶的制造方法〉
[0049] α型结晶可以通过将化合物A或其水合物在硫酸水溶液中进行加热溶解后，缓慢 冷却而使其晶析来制造。其中化合物A或其水合物例如可以通过日本特开昭58-24569号 公报中记载的方法或后述的制造例1中记载的方法来制造。
[0050] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于化合物A或其水合物1摩尔，可以设为 0.5~1.4摩尔，更优选为1.0~1.2摩尔。
[0051] 溶解化合物A或其水合物的硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于化 合物A或其水合物优选为20倍量（v/w)~100倍量（v/w)，更优选为40倍量（v/w)~60 倍量（v/w)。
[0052] 在硫酸水溶液中加热溶解化合物A或其水合物的温度没有特别限定。例如，可以 设为40 °C~60 °C，优选为50 °C~60 °C，更优选为50 °C~55 °C。
[0053] 晶析温度没有特别限定。例如，可以设为0°C~40°C，优选为0°C~20°C，更优选 为(TC ~KTC0
[0054] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~24小时，更优选为0. 5 小时~6小时。
[0055] <β型结晶的制造方法〉
[0056] β型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0057] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于α型结晶中的化合物Al摩尔，优选设为 2~3摩尔。
[0058] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为1倍量（v/ w)~50倍量（v/w)，更优选为5倍量（v/w)~20倍量（v/w)。
[0059] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0060] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0061 ] 〈 γ型结晶的制造方法〉
[0062] γ型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0063] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于1摩尔α型结晶中的化合物A，优选设为 4~10摩尔。
[0064] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为5倍量（ν/ w)~20倍量（v/w)，更优选为10倍量（v/w)~15倍量（v/w)。
[0065] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0066] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0067] 在α型结晶的制造时，优选使用种晶。由此能够更均匀地控制结晶形。
[0068] 另外，种晶可以使用在之前制造时得到的，也可以将晶析的结晶的一部分预先滤 取作为种晶。
[0069] 将通过晶析或悬浮搅拌而生成的α、β或γ型结晶滤取的温度没有特别限定，但 优选为〇~25°C。
[0070] 此外，晶析或悬浮搅拌的操作可以在空气中或不活泼气体气氛下进行，但优选在 不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可列举出氩气气氛、氮气气氛等。
[0071] 〈医药组合物〉
[0072] 本发明的医药组合物包含选自α、β及γ型结晶中的一种以上的结晶。本发明 的医药组合物通过包含α、β和/或γ型结晶，保存稳定性优异。
[0073] 将α、β和/或γ型结晶作为医药组合物使用时，通常，也可以适当混合制剂化 中使用的赋形剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散 剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贝占 附剂、软膏剂或注射剂等形态，经口或非经口给药。此外，给药方法、给药量及给药次数可以 根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常，对于成人，只要通过经口或非经口（例如，注 射、点滴及对直肠部位的给药等）给药，1日将〇. 〇lmg/kg~2000mg/kg分成1次~数次给 药即可。
[0074] 以下，通过制造例、实施例及制剂例对本发明更具体地进行说明，本发明并不限定 于这些。只要没有特别说明，％为质量％。
[0075] 下述中使用的简称的意思如下。
[0076] HPLC:高效液相色谱法
[0077] 粉末X射线衍射使用UltimaIV(Rigaku Corporation)在以下的条件下测定。
[0078] (测定条件）
[0079] 对阴极：Cu
[0080] 管电压：40kV
[0081] 管电流：40mA
[0082] 扫描轴：2 Θ
[0083] 红外吸收光谱按照日本药局方、一般试验法、红外吸收光谱全反射测定法（ATR 法），使用 Spectrum One (Perkin Elmer)进行测定。
[0084] 水分利用卡尔费休水分计进行测定。
[0085] 纯度为HPLC面积％。另外，HPLC的测定使用Prominence (岛津制作所），在以下 的条件下进行。
[0086] (测定条件）
[0087] 测定波长：210nm
[0088] 柱：Hydrosphere C18、内径 6. 0 X 长度 250mm、粒径 5 μ m
[0089] 柱温度：40 °C
[0090] 流量：0· 8mL/ 分钟
[0091] 流动相A液：水950mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0092] 流动相B液：水50mL、乙腈900mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0093] 流动相以以下的线梯度使用流动相A液与流动相B液的混合物。
[0094] 表 1
[0095]
[0096] (制造例I)
[0097] (1)在氮气气氛下，在2-丙醇600mL中加入2-氨基丙二酰胺（立山化成）30g及 草酸115mg，加热至82°C后，用10分钟滴加原甲酸三乙酯（日宝化学、纯度：99. 5%)106mL。 接着，将反应混合物在84°C下搅拌7小时30分钟。冷却至57°C后，在反应混合物中依次添 加水30mL及浓盐酸24mL。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮120mL进行洗绦，得 到淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物49g。
[0098] (2)在氮气气氛下，在(λ 45mol/L盐酸240mL中加入5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰 胺盐酸盐二水合物20. 0g，加热至50°C使其溶解。在该溶液中用33分钟滴加甲酸钠14. 3g 的水40mL溶液。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮20mL及水40mL的混合液进 行洗涤，接着用丙酮60mL进行洗涤，得到作为淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺 3/4水合物12. 8g。
[0099] (实施例1)
[0100] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 5g中加入水30mL及浓硫酸625 μ L， 加热至50~55°C后，追加水45mL而使其溶解，在该温度下搅拌30分钟。将反应液缓慢冷 却至室温，确认结晶的析出后，进行冰冷，滤取结晶。用水进行洗涤，并风干，得到α型结晶 I. 8g〇
[0101] α型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10.0、13.7、14.6、17.0、 18. 0、20. 1、24. 4、25. 2及28. Γ的衍射角度显示特征性的峰。
[0102] 此外，α型结晶在红外吸收光谱中在1563〇11'1504〇11'1456〇11'1390〇11' 1050011^863011 4显示特征性的峰。
[0103] 将α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图3中，将粉末X射线的衍射图案示 于图4及表2中。
[0104] α型结晶的水分为9. 1%。
[0105] [表 2]
[0106]
[0107] (实施例2)
[0108] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶4. Og中加入lmol/L硫酸水溶液 40mL，在氮气气氛下，在室温下搅拌2小时45分钟。在反应混合物中加入lmol/L硫酸水溶 液20mL，放置一晚后，进一步搅拌1小时30分钟，滤取结晶。用lmol/L硫酸水溶液和丙酮 进行洗涤，并风干，得到β型结晶3. 7g。
[0109] β型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的5. 0、10. 1、13. 6、14. 3、14. 7、 20. 3、27. 4、28. 0、28. 8及29. 6°的衍射角度显示特征性的峰。
[0110] 此外，β型结晶在红外吸收光谱中在1560〇11'1508〇11'1459011^10590^ 1显示特 征性的峰。
[0111] 将β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图1中，将粉末X射线衍射的图案示 于图2及表3中。
[0112] β型结晶的水分为8. 1%。
[0113] [表 3]
[0114]
[0115] (实施例3)
[0116] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶〇. 5g中加入2mol/L硫酸水溶液 5mL，在室温下搅拌3小时20分钟后，进一步加入浓硫酸lmL，搅拌4小时40分钟。放置一 晚后，滤取结晶。用丙酮进行洗涤，并风干，得到γ型结晶〇.5g。
[0117] γ型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10. 3、20. 7、20. 9、28. 0及 31.2°的衍射角度显示特征性的峰。
[0118] 此外，γ型结晶在红外吸收光谱中在156001^150301^145901^1304011' 106 IcnT1 \892cnT1显示特征性的峰。
[0119] 将γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图5中，将粉末X射线的衍射图案示 于图6及表4中。
[0120] γ型结晶的水分为4. 1 %。
[0121] [表 4]
[01221
[0123] (比较例1)
[0124] 按照国际公开第2009/035168号小册子的实施例6中记载的方法，得到作为淡黄 色粉末的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺。
[0125] 通过高效液相色谱法进行分析，结果所得到的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺含有 约0. 15%的苯甲酸。
[0126] 将粉末X射线衍射的图案示于图7及表5中。
[0127] [表 5]
[0128]
[0129] (比较例2)
[0130] 参考国际公开第2009/035168号小册子的实施例3的记载的方法，如以下那样制 造5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐。
[0131] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 4g中加入水30mL及甲烷磺酸1.0 g， 在50°C下加热溶解后，在该温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，加入甲苯，边减 压边通过共沸将水蒸馏除去，滤取析出的固体。用醋酸乙酯进行洗涤，并风干，得到5-羟 基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐I. 7g。
[0132] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐的水分为7. 8%。
[0133] (试验例1)在60°C、相对湿度75%条件下的保存稳定性试验（1)
[0134] 作为试验物质，选择实施例1、2及比较例1中得到的结晶。
[0135] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周。
[0136] 将试验结束后的实施例1的结晶的状态示于图8中，将实施例2的结晶的状态示 于图9中。此外，将试验结束后的比较例1的结晶的状态示于图10中。
[0137] 实施例1及2中得到的结晶与比较例1中得到的结晶相比，着色的程度明显小，保 存稳定性优异。
[0138] (试验例2)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（2)
[0139] 作为试验物质，选择实施例1中得到的结晶。
[0140] 将试验物质约0.3g放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周。在 试验结束后通过HPLC测定纯度。其结果是，试验物质的纯度为99. 97%。
[0141] 实施例1中得到的结晶即使保存2周后纯度也高，保存稳定性优异。
[0142] 此外，实施例2中得到的结晶也与试验例2同样地进行评价，结果是即使保存2周 后纯度也高，保存稳定性优异。
[0143] (试验例3)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（3)
[0144] 作为试验物质，选择实施例2及比较例2中得到的结晶。
[0145] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周，测定质量。按照下式测定试验物质的质量变化率。
[0146] 质量变化率（％) = { (A1-Atl) /A。} X 100
[0147] Atl:试验前的试验物质的质量（g)
[0148] A1:试验后的试验物质的质量（g)
[0149] 此外，通过目视评价试验物质的外观色的变化。
[0150] 将结果示于表6中。
[0151] 表 6
[0152]
[0153] 实施例2中得到的结晶与比较例2中得到的结晶相比吸湿性低，没有外观色的变 化。
[0154] 进而，将这些结晶在25°C、相对湿度97%的条件下保存2周时，实施例2中得到的 结晶外观没有变化，稳定，但与比较例2中得到的结晶发生潮解，不稳定。
[0155] (制剂例1)
[0156] 含有本发明的盐及其结晶的医药组合物可以通过例如以下那样的配方来制造。
[0157] 片剂
[0158] (1) 实施例2中得到的结晶 221.3mg (2) 乳糖水合物 13.9mg (3) 羧甲基纤维素钙 22.4mg (4) 径丙基纤维素 8.4mg (5) 轻质无水硅酸 8.4mg (6) 硬脂酸镁 5.6mg 一片 280mg
[0159] 将（1)、⑵及⑶混合，对该混合粉末喷射⑷而造粒后，添加（5)及（6)并混 合，进行压片。
[0160] 产业上的可利用性
[0161] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【主权项】
1. 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。2. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的5.0°、20.3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。3. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中， 在以 2 0 表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及 29.6°的衍射角度具有衍射峰。4. 一种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的5.0°、20. 3° 及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以20表示的5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、 20. 3°、27. 4°、28. 0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪 唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。5. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的13.7°、17.0°、18.0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰。6. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以 2 0 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20.1。、24.4。、25.2。及 28.1° 的 衍射角度具有衍射峰。7. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10.0°、13. 7°、14. 6°、17. 0°、18. 0°、 20. 1°、24. 4°、25. 2°及28. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的 硫酸盐的结晶。8. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。9. 一种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°、28. 0°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。10. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10. 3°、 20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2° 的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。
【专利摘要】5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐具有蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【IPC分类】C07D233/90, A61K31/4164, A61P35/00
【公开号】CN104903299
【申请号】CN201480004242
【发明人】田中智之, 古关优
【申请人】富士胶片株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年1月15日
【公告号】EP2947069A1, EP2947069A4, US20150266826, WO2014112529A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。
【背景技术】
[0002] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺（以下，也称为"化合物A"）是作为抑癌剂有用的化 合物（专利文献1)。为了提供稳定的化合物A，提出了将化合物A制成有机磺酸盐（专利 文献2)。
[0003] 现有技术文献
[0004] 专利文献
[0005] 专利文献1 :日本特开昭53-32124号公报
[0006] 专利文献2 :国际公开第2009/035168号小册子
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的课题
[0008] 化合物A容易被氧化，容易着色为蓝色等，保存稳定性不能说是充分的。另一方 面，医药的原体为高纯度及在保持品质的同时在室温或其以上的温度下稳定、吸湿性低等 极其重要。
[0009] 本发明的课题是提供蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异的 化合物A的盐。
[0010] 用于解决课题的方案
[0011] 在这样的情况下，本发明人们进行了深入研宄，结果发现，化合物A的硫酸盐的蓝 色的着色得到抑制，纯度高，吸湿性低，保存稳定性优异，基于这些，完成本发明。用于解决 上述课题的具体的方案如下。
[0012] [1]化合物A的硫酸盐。
[0013] [2] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0014] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°及29.6°的衍射角度具有衍射峰。
[0015] [3] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"β型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°、27.4°、 28.0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0016] 另外，β型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角 度的衍射峰、或以 2Θ 表示的 5.0°、10·Γ、13.6°、14.3°、14.7°、20.3° 及 29.6° 的衍 射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0017] [4] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表不的5. 0°、 20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射线衍射图 案中，在以2 0表示的5.〇°、1〇.1°、13.6°、14.3°、14.7°、2〇.3°及29.6°的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及29.6。的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0018] [5] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 13. 7°、17.0°、18.0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0019] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10.0°、13.7°、14.6°、17.0°、18.0°、20.1°、24.4°及25.2°的衍射角度具有衍射峰。 [0020] [6] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"α型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 10.0°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4°、 25.2°及28. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0021] 另外，α型结晶可以根据上述的以2Θ表示的13. 7°、17. 0°、18. 0°及20. Γ 的衍射角度的衍射峰、或以2Θ表示的1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、 24.4°及25. 2°的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下 的特有的值。
[0022] [7] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4° 及 25.2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在 以 2Θ 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20·Γ、24.4。、25.2。及 28.Γ 的 衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0023] [8] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰。
[0024] [9] 一种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为" γ型结晶"），其在粉末X射线 衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射角度具有衍 射峰。
[0025] 另外，γ型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2° 的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0026] [10] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在 粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射 角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0027] [11] [2]或[3]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用低于4摩尔的硫酸。
[0028] [12] [5]或[6]中定义的结晶的制造方法，其包括将化合物A或其水合物在硫酸水 溶液中加热溶解后，进行缓慢冷却而使其晶析的工序。
[0029] [13] [8]或[9]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用4摩尔以上的硫酸。
[0030] 发明效果
[0031] 根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这样的 优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐。
[0032] 进而，根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这 样的优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐的结晶。
【附图说明】
[0033] 图1是表示β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0034] 图2是表示β型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0035] 图3是表示α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0036] 图4是表示α型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0037] 图5是表示γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0038] 图6是表示γ型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0039] 图7是表示比较例1中得到的化合物A的结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0040] 图8是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的α 型结晶的状态的照片。
[0041] 图9是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的β 型结晶的状态的照片。
[0042] 图10是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的结晶的状 态的照片。
【具体实施方式】
[0043] 以下对本发明进行详述。本发明中使用"~"表示的数值范围表示包含"~"的前 后记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。进而，本发明中关于组合物中的各成分的 量，在组合物中存在多种符合各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，是指组合物中存 在的该多种物质的总量。
[0044] 本发明的盐中，包含无水物、水合物。
[0045] 本发明的结晶中，包含含有无水物的结晶、含有水合物的结晶及附有附着水的结 晶。
[0046] 在本发明的结晶的粉末X射线衍射图案中，对具有峰的衍射角度所谓"以2 Θ表示 的X°的衍射角度"时，只要没有特别说明，是指"以2Θ表示的（(X-0.2)~（X+0.2))°的 衍射角度"。
[0047] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征中的任一者（优选全 部），作为医药的原药是有用的。
[0048] 〈α型结晶的制造方法〉
[0049] α型结晶可以通过将化合物A或其水合物在硫酸水溶液中进行加热溶解后，缓慢 冷却而使其晶析来制造。其中化合物A或其水合物例如可以通过日本特开昭58-24569号 公报中记载的方法或后述的制造例1中记载的方法来制造。
[0050] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于化合物A或其水合物1摩尔，可以设为 0.5~1.4摩尔，更优选为1.0~1.2摩尔。
[0051] 溶解化合物A或其水合物的硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于化 合物A或其水合物优选为20倍量（v/w)~100倍量（v/w)，更优选为40倍量（v/w)~60 倍量（v/w)。
[0052] 在硫酸水溶液中加热溶解化合物A或其水合物的温度没有特别限定。例如，可以 设为40 °C~60 °C，优选为50 °C~60 °C，更优选为50 °C~55 °C。
[0053] 晶析温度没有特别限定。例如，可以设为0°C~40°C，优选为0°C~20°C，更优选 为(TC ~KTC0
[0054] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~24小时，更优选为0. 5 小时~6小时。
[0055] <β型结晶的制造方法〉
[0056] β型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0057] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于α型结晶中的化合物Al摩尔，优选设为 2~3摩尔。
[0058] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为1倍量（v/ w)~50倍量（v/w)，更优选为5倍量（v/w)~20倍量（v/w)。
[0059] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0060] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0061 ] 〈 γ型结晶的制造方法〉
[0062] γ型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0063] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于1摩尔α型结晶中的化合物A，优选设为 4~10摩尔。
[0064] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为5倍量（ν/ w)~20倍量（v/w)，更优选为10倍量（v/w)~15倍量（v/w)。
[0065] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0066] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0067] 在α型结晶的制造时，优选使用种晶。由此能够更均匀地控制结晶形。
[0068] 另外，种晶可以使用在之前制造时得到的，也可以将晶析的结晶的一部分预先滤 取作为种晶。
[0069] 将通过晶析或悬浮搅拌而生成的α、β或γ型结晶滤取的温度没有特别限定，但 优选为〇~25°C。
[0070] 此外，晶析或悬浮搅拌的操作可以在空气中或不活泼气体气氛下进行，但优选在 不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可列举出氩气气氛、氮气气氛等。
[0071] 〈医药组合物〉
[0072] 本发明的医药组合物包含选自α、β及γ型结晶中的一种以上的结晶。本发明 的医药组合物通过包含α、β和/或γ型结晶，保存稳定性优异。
[0073] 将α、β和/或γ型结晶作为医药组合物使用时，通常，也可以适当混合制剂化 中使用的赋形剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散 剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贝占 附剂、软膏剂或注射剂等形态，经口或非经口给药。此外，给药方法、给药量及给药次数可以 根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常，对于成人，只要通过经口或非经口（例如，注 射、点滴及对直肠部位的给药等）给药，1日将〇. 〇lmg/kg~2000mg/kg分成1次~数次给 药即可。
[0074] 以下，通过制造例、实施例及制剂例对本发明更具体地进行说明，本发明并不限定 于这些。只要没有特别说明，％为质量％。
[0075] 下述中使用的简称的意思如下。
[0076] HPLC:高效液相色谱法
[0077] 粉末X射线衍射使用UltimaIV(Rigaku Corporation)在以下的条件下测定。
[0078] (测定条件）
[0079] 对阴极：Cu
[0080] 管电压：40kV
[0081] 管电流：40mA
[0082] 扫描轴：2 Θ
[0083] 红外吸收光谱按照日本药局方、一般试验法、红外吸收光谱全反射测定法（ATR 法），使用 Spectrum One (Perkin Elmer)进行测定。
[0084] 水分利用卡尔费休水分计进行测定。
[0085] 纯度为HPLC面积％。另外，HPLC的测定使用Prominence (岛津制作所），在以下 的条件下进行。
[0086] (测定条件）
[0087] 测定波长：210nm
[0088] 柱：Hydrosphere C18、内径 6. 0 X 长度 250mm、粒径 5 μ m
[0089] 柱温度：40 °C
[0090] 流量：0· 8mL/ 分钟
[0091] 流动相A液：水950mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0092] 流动相B液：水50mL、乙腈900mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0093] 流动相以以下的线梯度使用流动相A液与流动相B液的混合物。
[0094] 表 1
[0095]
[0096] (制造例I)
[0097] (1)在氮气气氛下，在2-丙醇600mL中加入2-氨基丙二酰胺（立山化成）30g及 草酸115mg，加热至82°C后，用10分钟滴加原甲酸三乙酯（日宝化学、纯度：99. 5%)106mL。 接着，将反应混合物在84°C下搅拌7小时30分钟。冷却至57°C后，在反应混合物中依次添 加水30mL及浓盐酸24mL。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮120mL进行洗绦，得 到淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物49g。
[0098] (2)在氮气气氛下，在(λ 45mol/L盐酸240mL中加入5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰 胺盐酸盐二水合物20. 0g，加热至50°C使其溶解。在该溶液中用33分钟滴加甲酸钠14. 3g 的水40mL溶液。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮20mL及水40mL的混合液进 行洗涤，接着用丙酮60mL进行洗涤，得到作为淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺 3/4水合物12. 8g。
[0099] (实施例1)
[0100] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 5g中加入水30mL及浓硫酸625 μ L， 加热至50~55°C后，追加水45mL而使其溶解，在该温度下搅拌30分钟。将反应液缓慢冷 却至室温，确认结晶的析出后，进行冰冷，滤取结晶。用水进行洗涤，并风干，得到α型结晶 I. 8g〇
[0101] α型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10.0、13.7、14.6、17.0、 18. 0、20. 1、24. 4、25. 2及28. Γ的衍射角度显示特征性的峰。
[0102] 此外，α型结晶在红外吸收光谱中在1563〇11'1504〇11'1456〇11'1390〇11' 1050011^863011 4显示特征性的峰。
[0103] 将α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图3中，将粉末X射线的衍射图案示 于图4及表2中。
[0104] α型结晶的水分为9. 1%。
[0105] [表 2]
[0106]
[0107] (实施例2)
[0108] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶4. Og中加入lmol/L硫酸水溶液 40mL，在氮气气氛下，在室温下搅拌2小时45分钟。在反应混合物中加入lmol/L硫酸水溶 液20mL，放置一晚后，进一步搅拌1小时30分钟，滤取结晶。用lmol/L硫酸水溶液和丙酮 进行洗涤，并风干，得到β型结晶3. 7g。
[0109] β型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的5. 0、10. 1、13. 6、14. 3、14. 7、 20. 3、27. 4、28. 0、28. 8及29. 6°的衍射角度显示特征性的峰。
[0110] 此外，β型结晶在红外吸收光谱中在1560〇11'1508〇11'1459011^10590^ 1显示特 征性的峰。
[0111] 将β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图1中，将粉末X射线衍射的图案示 于图2及表3中。
[0112] β型结晶的水分为8. 1%。
[0113] [表 3]
[0114]
[0115] (实施例3)
[0116] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶〇. 5g中加入2mol/L硫酸水溶液 5mL，在室温下搅拌3小时20分钟后，进一步加入浓硫酸lmL，搅拌4小时40分钟。放置一 晚后，滤取结晶。用丙酮进行洗涤，并风干，得到γ型结晶〇.5g。
[0117] γ型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10. 3、20. 7、20. 9、28. 0及 31.2°的衍射角度显示特征性的峰。
[0118] 此外，γ型结晶在红外吸收光谱中在156001^150301^145901^1304011' 106 IcnT1 \892cnT1显示特征性的峰。
[0119] 将γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图5中，将粉末X射线的衍射图案示 于图6及表4中。
[0120] γ型结晶的水分为4. 1 %。
[0121] [表 4]
[01221
[0123] (比较例1)
[0124] 按照国际公开第2009/035168号小册子的实施例6中记载的方法，得到作为淡黄 色粉末的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺。
[0125] 通过高效液相色谱法进行分析，结果所得到的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺含有 约0. 15%的苯甲酸。
[0126] 将粉末X射线衍射的图案示于图7及表5中。
[0127] [表 5]
[0128]
[0129] (比较例2)
[0130] 参考国际公开第2009/035168号小册子的实施例3的记载的方法，如以下那样制 造5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐。
[0131] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 4g中加入水30mL及甲烷磺酸1.0 g， 在50°C下加热溶解后，在该温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，加入甲苯，边减 压边通过共沸将水蒸馏除去，滤取析出的固体。用醋酸乙酯进行洗涤，并风干，得到5-羟 基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐I. 7g。
[0132] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐的水分为7. 8%。
[0133] (试验例1)在60°C、相对湿度75%条件下的保存稳定性试验（1)
[0134] 作为试验物质，选择实施例1、2及比较例1中得到的结晶。
[0135] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周。
[0136] 将试验结束后的实施例1的结晶的状态示于图8中，将实施例2的结晶的状态示 于图9中。此外，将试验结束后的比较例1的结晶的状态示于图10中。
[0137] 实施例1及2中得到的结晶与比较例1中得到的结晶相比，着色的程度明显小，保 存稳定性优异。
[0138] (试验例2)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（2)
[0139] 作为试验物质，选择实施例1中得到的结晶。
[0140] 将试验物质约0.3g放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周。在 试验结束后通过HPLC测定纯度。其结果是，试验物质的纯度为99. 97%。
[0141] 实施例1中得到的结晶即使保存2周后纯度也高，保存稳定性优异。
[0142] 此外，实施例2中得到的结晶也与试验例2同样地进行评价，结果是即使保存2周 后纯度也高，保存稳定性优异。
[0143] (试验例3)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（3)
[0144] 作为试验物质，选择实施例2及比较例2中得到的结晶。
[0145] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周，测定质量。按照下式测定试验物质的质量变化率。
[0146] 质量变化率（％) = { (A1-Atl) /A。} X 100
[0147] Atl:试验前的试验物质的质量（g)
[0148] A1:试验后的试验物质的质量（g)
[0149] 此外，通过目视评价试验物质的外观色的变化。
[0150] 将结果示于表6中。
[0151] 表 6
[0152]
[0153] 实施例2中得到的结晶与比较例2中得到的结晶相比吸湿性低，没有外观色的变 化。
[0154] 进而，将这些结晶在25°C、相对湿度97%的条件下保存2周时，实施例2中得到的 结晶外观没有变化，稳定，但与比较例2中得到的结晶发生潮解，不稳定。
[0155] (制剂例1)
[0156] 含有本发明的盐及其结晶的医药组合物可以通过例如以下那样的配方来制造。
[0157] 片剂
[0158] (1) 实施例2中得到的结晶 221.3mg (2) 乳糖水合物 13.9mg (3) 羧甲基纤维素钙 22.4mg (4) 径丙基纤维素 8.4mg (5) 轻质无水硅酸 8.4mg (6) 硬脂酸镁 5.6mg 一片 280mg
[0159] 将（1)、⑵及⑶混合，对该混合粉末喷射⑷而造粒后，添加（5)及（6)并混 合，进行压片。
[0160] 产业上的可利用性
[0161] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【主权项】
1. 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。2. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的5.0°、20.3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。3. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中， 在以 2 0 表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及 29.6°的衍射角度具有衍射峰。4. 一种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的5.0°、20. 3° 及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以20表示的5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、 20. 3°、27. 4°、28. 0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪 唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。5. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的13.7°、17.0°、18.0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰。6. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以 2 0 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20.1。、24.4。、25.2。及 28.1° 的 衍射角度具有衍射峰。7. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10.0°、13. 7°、14. 6°、17. 0°、18. 0°、 20. 1°、24. 4°、25. 2°及28. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的 硫酸盐的结晶。8. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。9. 一种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°、28. 0°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。10. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10. 3°、 20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2° 的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。
【专利摘要】5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐具有蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【IPC分类】C07D233/90, A61K31/4164, A61P35/00
【公开号】CN104903299
【申请号】CN201480004242
【发明人】田中智之, 古关优
【申请人】富士胶片株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年1月15日
【公告号】EP2947069A1, EP2947069A4, US20150266826, WO2014112529A1
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