作为lrrk2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物的制作方法
作为lrrk2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物的制作方法
【专利说明】作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及作为LRRK2抑制剂并且因此在治疗中有用的氨基吡啶衍生物并且涉 及包括所述化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 帕金森氏病是一种神经退行性疾病。它是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退 行性疾病并且影响超过1%的65岁以上的人口。帕金森氏病临床上由静止性震颤、运动迟 缓以及肌僵直表征。病理上，该疾病由多巴胺能神经元的损失伴随随之发生的脑中多巴胺 水平的降低来表征并且由蛋白质a-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的凝聚来表征。这些 被叫做路易体的凝聚由在丝氨酸-129处磷酸化的不溶性a-突触核蛋白和泛素构成。现 行帕金森氏病治疗性干预策略目的在增加由脑中的多巴胺能神经元支配的区域中的多巴 胺水平。左旋多巴是一种多巴胺前体，并且将其在治疗上用于增加多巴胺水平。卡比多巴 是酶芳香族的-L-氨基酸脱羧酶（也称为D0PA脱羧酶）的一种抑制剂，并且通常将其与左 旋多巴共给予，以增加到达脑中的临床相关区的左旋多巴的分数。给予单胺氧化酶B抑制 剂，以通过阻断多巴胺的代谢来增加多巴胺的水平。作为一个替代方案，给予多巴胺激动 剂，以刺激多巴胺能神经元，一种类似于通过增加多巴胺水平而获得的效果。尽管这些治疗 为患者提供显著的症状性益处，但是它们也与不良副作用关联并且通常在长期治疗后变得 无效。重要地，目前的治疗都没有解决潜在的且引起疾病的问题，即多巴胺能神经元的进行 性损失或失活。
[0004] 富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)是一种在催化磷酸化和GTP-GTD水解中涉及 的2527氨基酸蛋白。人类LRKK2mRNA的NCBI参考序列是NM_198578. 2。显示出LRRK2 与帕金森氏病的发病机制之间的关系的证据是逐渐增加的。已经显示，LRRK2在丝氨 酸-129处磷酸化a -突触核蛋白，并且如上所讨论，这一磷酸化形式构成路易体的重要部 分[Biochem Biophys ResComm?(生物化学与生物物理研宄通讯），387, 149-152,2009]。 另外地，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多态性引起常见性且散发性帕金森氏 病。迄今为止，已经鉴定了至少6种致病性变体，即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Argl441Cys、 Argl441Gly、Argl441His 以及 Tyrl699Cys [Parkinsonism Rel.Dis.(震颤麻痹及相关不连 续），15, 466-467, 2009 ;Movement Dis.(运动不连续），25, 2340-2345, 2010 ;Neuron (神经 元），44, 601-607, 2004 ;以及 Lancet (柳叶刀），365, 412-415, 2005]。重要地，与 LRRK2 突变 关联的帕金森氏病的临床特征不能与在特发性帕金森氏病中表征的那些相区别。这强烈地 表明一种常见的致病机制并且表明LRKK2活性在帕金森氏病进展中是一种限速因子[FEBS Journal (FEBS 杂志），276, 6436-6444, 2009] 〇
[0005] LRRK2相关的帕金森氏病的最常见致病形式发现于LRRK2蛋白的激酶结构域中的 氨基酸取代Gly2019Ser的携带者中。Gly2019Ser帕金森氏病以一种常染色体显性方式遗 传，从而表明LRRK2蛋白的一种功能获得性突变。为了支持这一观点，生物化学研宄已经显 示激酶结构域中氨基酸位置2019处的甘氨酸至丝氨酸取代以及氨基酸位置2020处的异亮 氨酸至苏氨酸取代两者都导致LRRK2的激酶活性增加[Proc. Nat. Acad. Sci USA (美国科学 院院刊），102, 16842-16847, 2005]。这表明了过度活跃的LRRK2在帕金森氏病的常见形式 的发病机制中的因果牵涉。因此，LRRK2的抑制剂（包括例如G2019S和I2020T突变）可 以被用作常见帕金森氏病的疾病修饰治疗。
[0006] 在细胞和动物研宄中，已经在LRRK2蛋白中鉴定了若干磷酸化位点。最突出的，在 人类LRRK2中正好位于富亮氨酸的重复结构域的氨基末端的两个保守残基（氨基酸位置 910处的丝氨酸和氨基酸位置935处的丝氨酸）处的LRRK2的磷酸化介导结合至14-3-3 蛋白。已经显示丝氨酸残基910和935处的磷酸化依赖于有活性的LRRK2构象并且另 外，LRRK2激酶抑制剂可以抑制这两个位点处的磷酸化[Biochem J.(生物化学杂志）， 430, 405-13, 2010 ;J Neurochem.(神经化学杂志），120:37-45, 2012] 〇
[0007] 已经显示LRRK2激酶抑制剂浓度依赖性地抑制表达LRRK2和LRRK2-G2019S的细 胞模型以及来自对LRRK2-G2019S突变而言纯合的患者的表达人类LRRK2的淋巴样干细 胞中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。另外，在体内给予化合物后，LRRK2激酶抑 制剂量依赖性地抑制小鼠脑中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。[ACS Med. Chem. Lett. (ACS 医学化学快报），DOI: 10. 1021/ml300123a, 2012.]。
[0008] LRRK2的常见单核苷酸多态性也与帕金森氏病关联[Nat Genet.(自然遗 传学）2009 年十二月；41 (I2) : 1308_12] [Mov. Disorder (运动失调）10 月 31, 2012 ; doi : 10. 1002/mds. 25226]。一项在其中进行针对G2019S携带者状态的修正的最近的基因 组广泛关联荟萃分析研宄指示具有高于1 %的次等位基因频率（MAF)的常见LRRK2变体也 与增加风险的帕金森氏病关联[Lancet.(柳叶刀）377,641-649,2011]。另外，常见的外显 子多态变体的研宄已经突出了若干LRRK2帕金森氏病风险变体：白种人中的M1646T突变， 和亚洲群体中的A419V突变，并且还有先前发现的G2385R突变[Lancet Neurol.(柳叶刀 神经病学）10, 898-908, 2011]。这指示LRRK2抑制剂还可以在携带常见的基因组LRRK2变 体帕金森氏病患者中被用作疾病修饰治疗，这些患者，例如M1646T、G2385R和A419V。
[0009] 的确，如上所讨论，因为LRRK2相关的帕金森氏病和特发性帕金森氏病的临床特 征非常相似，所以这还表明LRRK2抑制剂可以有用于治疗散发性H)。
[0010] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与 LRRK2中的突变（例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用 于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此 预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生 物学），34, 272-283, 2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集 的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病 症中最相关。可以在以下研宄中发现对该观点的支持，这些研宄显示了在LRRK2Gly2019Ser 突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌（[Mov. Disorder (运动失调）， 25,2536-2541,2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了 LRRK2通过染色体扩增 的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了 LRRK2的 遗传关联。这是针对炎性肠疾病（例如克隆氏病和溃疡性结肠炎）以及针对麻风病的 情况[Nat Genet.(自然遗传学）42, 1118-1125, 2010 ;Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠 疾病）16, 557-558, 2010 ;N Engl. J Med.(新英格兰医学杂志）361，2609-2618, 2009 ; Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠疾病）doi : 10. 1002/ibd. 21651，2011] 〇
[0011] 发明概述
[0012] 诸位发明人已经出人意料地发现了某些作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生物。因 此，在一个实施例中，本发明提供了在下面的具有化学式A的化合物，
[0013]
[0014] 其中
[0015]R1代表三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)，所述三挫基或噁二挫基（oxadizolyl) 可以任选地被1个R5基团取代，
[0016] 当R1是三唑基时，X代表N或CH，或当R1是噁二唑时，X代表CH，
[0017] R5代表Q-C；烷基、C 3-C6环烷基或具有1个或2个杂原子的5-6元杂环，所述环 烷基或杂环任选地被1个或2个(^-(：3烷基或者1个或2个C i-C3烷氧基取代，
[0018] R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、0(CH 2)nCF3、（CH2) nR6、（C = 0)R6 或（CH2)n(C = 0)R6, n = 0、1、2 或 3,或
[0019] R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个杂原子的 9-10元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个Q-C；烷基或1个或2个C ^(^烷 氧基取代，
[0020] R6代表具有1个、2个或3个杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或 2个C「C 3烷基或者1个或2个C「C3烷氧基取代，
[0021] 及其药学上可接受的盐。
[0022] 在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有以 上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐连同一种药学上可接受的赋形剂。
[0023] 在一个实施例中，本发明提供了用于在治疗中使用的具有以上化学式A的化合物 及其药学上可接受的盐。
[0024] 在一个实施例中，本发明提供了用于在一种治疗与LRRK2相关的疾病的方法中使 用的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。
[0025] 在一个实施例中，本发明涉及具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐 在生产一种用于在治疗与LRRK2相关的疾病中使用的药物的用途。
[0026] 在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗与LRRK2相关的疾病的方法，该方法 包括向一个对其有需要的患者给予治疗有效量的具有以上化学式A的化合物及其药学上 可接受的盐。
[0027] 发明详细说明
[0028] 根据本发明的一个实施例，在上文的化学式A中的卤素独立地选自下组，该组包 括氟、氯、溴或碘，并且这些杂原子可以独立地选自N、0或S。
[0029] 此外，（^(：6烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、叔丁基、戊基或异戊基，并且该(^-(:3烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙 基、异丙基。
[0030] 该(^-(：6烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基，并且该(；-(：3烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0031] 在一个实施例中，在化学式A中的R1可以选自下组，该组包括
[0032]
[0033]其中*表示附接点。
[0034] 在化学式A中的R5可以选自下组，该组包括CfC3烷基、C 3_C6环烷基或选自以下 项的杂环
[0035]
[0036]其中*表示附接点。
[0037] 在化学式A中的R2、R3和/或R4可以选自下组，该组包括
[0038]
[0039] 其中*表示附接点。
[0040]R2和R3或R3和R4可以根据一些实施例和它们所附接的选自下组的原子形成一 种二环的杂环，该组包括
[0041]
[0042] 其中*表示附接点。
[0043] 在一个具体实施例中，该化合物可以选自下组，该组包括
[0044] 5-(1H-吲哚-5-基）-3_(5-异丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、
[0045] 3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(lH-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0046] 3-(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(1-甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0047] 3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡 啶 _2_基胺、
[0048] 5-(1_ 甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基）-3_(5_ 哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 基-2-基）-啦啶_2_基胺、
[0049] 3-(5-环丙基_[1，3, 4]噁二唑基-2-基）_5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺、
[0050] 5- (3-甲氧基-苯基）-3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基 胺、
[0051] 5-(3_甲氧基-苯基）-3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）-[1，3,4]噁二唑 基-2-基]-啦啶 _2_基胺、
[0052] 3-(1_ 异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 啶_2_基胺、
[0053] 3-(1_ 异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0054] 3-(1_ 异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺、
[0055] 3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡 啶_2_基胺、
[0056] 3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基-苯基）-吡啶-2-基 胺、
[0057] 3-(1_异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2_吗啉-4-基-乙基）-苯基]-吡 啶_2_基胺、
[0058] 5-(3-氟-4-(吗啉代甲基）苯基）-3-(1-异丙基-111-1，2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-胺、
[0059] (4- (6-氨基-5- (1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯基） (吗啉代）甲酮、
[0060] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉 代-甲酮、
[0061] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲氧基_4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0062] 5_[4_氟_3_(吗啉代甲基）苯基]-3-(l-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0063] [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0064] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基_4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0065] [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0066] 5-[3_氯-4_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0067] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0068] [3_[6_氨基-5-(1_异丙基三唑-4-基）_3_吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、
[0069] [3- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0070] 5-[3_氯_5_(吗啉代甲基）苯基]-3-(l-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0071] [4-[6_氨基-5-(l-异丙基三唑-4-基）-3_吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、
[0072] 3-(5-环丙基-1，3,4-噁二唑基-2-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2_胺、
[0073] 2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮，
[0074] 或其药学上可接受的盐。
[0075] 上述化合物可以在一种组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合。另 外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中。
[0076] 这些化合物优选地具有低于1000nM的IC50值。
[0077] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心并且意图在于，作为分离的、纯 的或部分纯化的光学异构体的任何光学异构体（即对映异构体或非对映异构体）及其任何 混合物（包括外消旋混合物）（即立体异构体的混合物）都被包括在本发明的范围内。
[0078] 在此上下文中，应该理解的是，当指明对映异构体形式时，该化合物处于对映异构 体过量，例如基本处于纯的形式。因此，本发明的实施例涉及具有至少60%、至少70%、至 少80 %、至少85 %、至少90 %、至少96 %、优选至少98 %的对映异构体过量的本发明的化合 物。
[0079] 可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用一种光学活性酸 分离其非对映异构盐并且通过用一种碱处理来离析光学活性胺化合物。另一种用于将外消 旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。还可以通过形成非对映 异构体衍生物来拆分本发明的化合物。可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分 光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J. Jaques(杰奎斯），A. Collet (科勒特）和 S. Wilen (维伦）在 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions (对映异构体，外消旋体与 拆分）"，John Wiley and Sons (约翰威利父子），纽约（1981)中讨论的那些。光学活性化 合物还可以制备自光学活性起始材料。
[0080] 此外，当在该分子中存在一个双键或一个完全或部分饱和的环系统时，可以形成 几何异构体。意图在于，作为分离的、纯的或部分纯化的几何异构体的任何几何异构体或其 混合物都被包括在本发明的范围内。同样，具有一个限制旋转的键的分子可以形成几何异 构体。这些也被意图包括在本发明的范围内。
[0081] 此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在并且意图在于，这些化 合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
[0082] 在此上下文中，"药学上可接受的盐"包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接 受的金属盐、铵盐以及烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
[0083]适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及 类似物。
[0084] 适合的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂 酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸（methanesulfonic)、顺丁烯二 酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸（methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫（pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、 葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的 无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J. Pharm. Sci.(药学杂志）1977, 66, 2中列出的 药学上可接受的盐，将其通过引用结合在此。
[0085] 金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
[0086] 铵盐以及烷基化的铵盐的实例包括铵、甲基_、二甲基_、三甲基_、乙基_、羟乙 基_、二乙基_、正丁基_、仲丁基_、叔丁基_、四甲基铵盐等。
[0087] 术语"芳香族的"是指具有一个共轭的不饱和（4n+2) 31电子系统（其中n是一个 正整数）（有时被称作非定域电子系统）的环状或多环部分。术语"杂芳香族的"意图 指示一种具有一个或多个杂原子的芳香族环结构。实例可以包括吡啶基和嘧啶基。
[0088] 在此上下文中，"烷基"意图指示一种环状的、直链的或支链的或饱和烃。具体而 言，Cm-烷基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同样，Ch-烷基意图指 示一种具有1、2或3个碳原子的烃。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及类似物。
[0089] 如在此使用的术语"烷氧基"是指具有化学式-0-烷基的基团，其中烷基是如上所 定义的。具体而言，Ci-Ce-烷氧基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同 样，CfC3-烷氧基意图指示一种具有1、2或3个碳原子的烃。烷氧基基团的实例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基以及类似物。 [0090] 在此上下文中，"卤素"意图指示元素周期表的第7主族的成员，例如氟、氯、溴以及 碘。
[0091]"杂原子"意图意指硫、氧或氮。
[0092] 如在此使用的术语"环状的"是指任何环状结构，包括脂环族的、杂环的、芳香族 的、杂芳香族的和多环的稠合的或非稠合的环系统。术语"元（membered)"意在表示构成环 的骨架原子的数目。因此，例如，吡啶基，吡喃基以及嘧啶基是六元环并且吡咯基、四氢呋喃 基以及苯硫基是五元环。
[0093] 根据本发明的一些实施例，如上文描述的烷基基团还可以是环状的。烷基基团的 此类类型的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基、和环 辛基。如在此使用的术语"环烷基"是指一种饱和单环烃基。具体而言，c 3-c6环烷基是指 一种具有3、4、5或6个碳原子的饱和单环烃基。
[0094] 如在此使用的术语"杂环"、"杂环的"以及"杂环基"单独地或组合地是指包含从 5至约10个环原子饱和的或不饱和的非芳香族环，其中这些环原子中的一个或多个是杂原 子。
[0095] 在本发明的一些实施例中，一个杂环旨在意指具有1、2或3个杂原子的5或6元 环状结构。
[0096] 术语"杂环的"还可以包括稠合的环。一个稠合的杂环可以包含从两个至四个稠 合的环，其中该附接环是杂环的，并且该稠合的杂环中的其他个别环可以是脂环族的、杂环 的、芳香族的、杂芳香族的或其任何组合。杂环的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢呋 喃基、苯并^氣杂卓基、四氣剛噪基、^.氣卩奎琳基等。
[0097] 在一些实施例中，该稠合的杂环构成2个稠合的环，其各自可以是饱和的或不饱 和的以形成一种"二环杂环"，该二环杂环构成具有总数为9-10元的二环结构。这个二环的 杂环可以在这些环的一个或两个中具有1个或2个杂原子。< br>[0098] "不饱和的杂环基团"的实例包括例如呋喃基基团、噻吩基基团、吡咯基基团、氮杂 卓基基团、吡唑基基团、咪唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、噻唑基基团、异噻唑基基 团、1，2, 3-噁二唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、噻二唑基基团、吡喃基基团、吡啶基基 团、哒嗪基基团、嘧啶基基团和吡嗪基基团；并且"饱和的杂环基团"例如四氢吡喃基基团、 四氢噻吩基基团、吗啉基基团、硫代吗啉基基团、吡咯烷基基团、吡咯啉基基团、咪唑烷基基 团、吡唑烷基基团、哌啶基基团、哌嗪基基团、噁唑烷基基团、异噁唑烷基基团、噻唑烷基基 团、P比挫烷基基团、^氧戊环基基团以及^嚼烷基基团。
[0099] 如在此使用的术语"取代基"或"取代的"单独地或组合地是指可以被用于替换氢 的基团。在本发明的一些实施例中，该经取代的分子自身可以进一步被取代。
[0100] 在此上下文中，术语化合物的"治疗有效量"意图指示足以在包括给予所述化合物 的治疗性干预中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现 以上的量定义为"治疗有效量"。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及 受试者的体重及一般状态。将理解的是，可以使用常规实验确定适当剂量，例如通过构建值 矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
[0101] 在此上下文中，术语"治疗（treatment和treating) "意指管理并护理患者用于抗 击疾病的目的。该术语意图包括对患者所患的给定疾病的治疗的完整沮围，例如给予活性 化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治 愈或消除疾病。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。在此上下文中，"疾病"可以 与失调（disorder)、病症（condition)、功能障碍（malfunction)、功能异常（dysfunction) 等同义使用。
[0102] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与 LRRK2中的突变（例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用 于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此 预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生 物学），34, 272-283, 2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集 的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病 症中最相关。可以在以下研宄中发现对该观点的支持，这些研宄显示了在LRRK2Gly2019Ser 突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌（[Mov. Disorder (运动失调）， 25,2536-2541,2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了 LRRK2通过染色体扩增 的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了 LRRK2的 遗传关联。这是针对炎性肠疾病（例如克隆氏病和溃疡性结肠炎）以及针对麻风病 的情况[NatGenet.(自然遗传学）42, 1118-1125,2010 ;Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠 疾病）16, 557-558, 2010 ;N Engl. J Med.(新英格兰医学杂志）361，2609-2618, 2009 ; Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠疾病）doi : 10. 1002/ibd. 21651，2011] 〇
[0103] 因此，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述化合物的组合物可以 用于治疗一种疾病或失调，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征， LRRK2 的突变形式是例如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。
[0104] 这些疾病或失调可以是一种选自路易体痴呆或帕金森氏病（例如特发性帕金森 氏病或散发性帕金森氏病），或在携带上述LRRK2突变中任一者（特别是G2019S突变）的 帕金森氏病患者中的CNS疾病。
[0105] 在一个另外的实施例中，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述 化合物的组合物可以用于治疗癌症或免疫相关失调，该癌症或免疫相关失调由LRRK2或 LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形式是例如G2019S、I2020T、M1646T、 G2385R 或 A419V。
[0106] 癌症疾病可以存在于脑、肺、肾脏、脾脏或血液器官中，例如肾癌、肺癌、皮肤癌、以 及乳头状肾和甲状腺癌。
[0107] 在一个实施例中，免疫相关失调可以是克隆氏病、溃疡性结肠炎或麻风病。
[0108] 在一个实施例中，每天以从约0. 001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发 明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0. 〇lmg/kg体重至约50mg/kg体重的范围 内。精确剂量将取决于给予频率及模式，欲治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，欲 治疗的病症、任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度，治疗的所希望的效果以及本领域 的普通技术人员已知的其他因素。
[0109] 一种典型的成人用口服剂量将处于l-1000mg/天的本发明的化合物的范围内，例 如 l_500mg/ 天。
[0110] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独作为纯化合物给予或与药学上可 接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀 释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露 的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践）， 第21版，Mack PublishingCo(马克出版公司），2005。在此上下文中"赋形剂"、"载体"、"稀 释剂"、"佐剂"等同义地使用并且意图意指相同内容。
[0111] 药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、 经肺、局部（包括经颊及舌下）、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及非经肠（包括皮下、肌肉内、 鞘内、静脉内及皮内）途径，经口途径是优选的。将领会的是，优选途径将取决于欲治疗的 受试者的一般状况及年龄、欲治疗的病症的性质以及所选活性成分。
[0112] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、 粉剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。
[0113] 用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
[0114] 用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮 液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。
[0115] 其他适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴 片、植入物等。
[0116] 方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0. 1至500mg，例如 10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。
[0117] 对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生 素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或 葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给予。采用 的无菌水性介质通过本领域的普通技术人员已知的标准技术都是容易可得的。
[0118] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固 体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬 脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、月旨 肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明的化合物与药学上可接受的载体而形成的药 物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。
[0119] 适于经口给予的本发明的配制品能以离散单位呈现，例如各自包含预定量的活性 成分并且可以包括一种适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或 颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
[0120] 若将一种固体载体用于经口给予，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式 置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可以变化，但是将通常从约25mg至 约lg。
[0121] 若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体 (例如水性或非水性液体悬浮液或溶液）形式。
[0122] 可以通过混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混 合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、 乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色 剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
[0123] 在此所引用的所有文献（包括出版物、专利申请、以及专利）均通过引用以其全部 内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且 以其全部内容在此阐述（至法律允许的最大程度），而不考虑在此其他地方做出的特定文 件的任何单独提供的结合。
[0124] 除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语"一 个/种"和"该"以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外 指示，否则短语"该化合物"应理解为是指本发明的多种"化合物"或具体描述的方面。
[0125] 除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如 "包括（comprising) "、"具有"、"包括（including) "或"包含"的本发明的任何一方面或多 方面的描述，旨在提供对"由那一种或多种特定要素组成"、"基本上由那一种或多种特定要 素组成"或"基本上包含那一种或多种特定要素"的本发明的类似一方面或多方面的支持 (例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解 为也描述由那个要素组成的组合物）。
[0126] 合成途径
[0127] 可以通过以下反应方案和实例中所概述的方法制备本发明的具有上文的通式A 的化合物（其中R1至R6如上所定义）。在所描述的方法中，使用其本身为本领域熟练的化 学家已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外， 根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员 而目将是容易显而易见的。
[0128] 本发明的化合物的制备
[0129] 可以通过以下一般方法制备本发明的产品：
[0130] a)将具有化学式II的化合物或其盐与具有化学式III的硼酸或相应的硼酸酯在 一种适合的溶剂（例如二噁烷和水的混合物）在一种适合的催化剂（例如四（三苯基膦） 钯）和一种适合的碱（例如或碳酸氢铯或碳酸钾）在适合的温度（从60°C _150°C )下反 应。该加热可以在微波系统中进行。
[01311
[0132] b)其中R2和R3与它们所附接的原子一起形成一种如化学式V中所示的化合物， 这些本发明的化合物可以通过将具有化学式IV的化合物与TFA和三乙基硅烷在适合的温 度下（例如〇°C )反应来制备。
[0133]
[0134] c)其中该R1基团是如化学式VI中所示的，这些本发明的化合物可以通过将一个 保护基团（PG)从具有化学式VI的化合物中去除来制备。这利用本领域的普通技术人员已 知的标准化学转化。这包括将一种具有化学式VI (其中PG是COOtBu)的化合物用一种适合 的酸（例如氯化氢）在一种适合的溶剂（例如醚和/或氯仿）中在适合的温度（例如〇°C 至室温）下处理。
[013c1
d)其中R1基团是如在化学式IX中所示的，本发明的化合物可以通过将一种具有 化学式VIII的化合物使用一种适合的碱（例如NaH)和适合的烷化剂（例如Mel)在一种 适合的溶剂（例如THF)中在适合的温度（例如0°C)下进行烷化来制备。
[0137]
[0138] e)其中R2亦或R3基团是如在化学式XV中所示的（CO)R6,这些本发明的化合物可 以通过羰基的还原来制备。这可以使用一种适合的还原剂（例如BH 3.DMS)在一种溶剂（例 如THF)中在0°C与70°C之间的温度下完成。
[0139]
[0140] f)本发明的其中R2或R3是（C0)R6的化合物可以通过将一种具有化学式XVII的 化合物与R6H在一种活化剂（例如HATU或EDC)的存在下与H0BT -起在一种适合的溶剂 (例如DMF)中在适合的温度（例如室温（r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱（例 如三乙胺）的存在下发生。
[0141] g)
[0142] 具有化学式II (其中X = CH且R1是[1，3, 4]噁二唑的）的化合物或其盐可以通 过使一种具有化学式XI的化合物与一种具有化学式XII的酰肼在P0C13*在适合的温度 (例如室温与l〇〇°C之间）下反应来制备。
[0143] 可替代地，该反应可以通过一种使具有化学式XI的化合物与具有化学式XII的酰 肼在一种适合的溶剂（例如DMF)中在一种活化剂（例如HATU)的存在下在一种碱（例如 DIPEA)的存在下在适合的温度（例如室温）下进行。该反应的产物可以通过用PPh 3、DBU 和CC14在一种适合的溶剂（例如乙腈）在适合的温度（例如室温）下处理来闭环。
[0144]
[0145] 其中C = CH且R1是[1，2, 3]三唑的具有化学式II的化合物或其盐可以通过使一 种具有化学式XIII的化合物用叠氮化钠在一种适合的溶剂（例如丁醇和水的混合物）中 在适合的温度（例如80°C )下反应、随后添加一种具有化学式XV和Cul的化合物来制备。
[0146]
[0147] 具有化学式IV、VI和XV的化合物的合成可以如以上针对a)所述的来进行。
[0148] 具有化学式III (其中R2或R3是（C0)R6)的化合物可以通过将一种具有化学式 XIX的化合物与R6H在一种活化剂（例如HATU或EDC)的存在下与H0BT-起在一种适合的 溶剂（例如DMF)中在适合的温度（例如室温（r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱 (例如三乙胺）的存在下发生。
[0149]
12 具有化学式XXI的化合物可以通过反应一种具有化学式II的化合物或其盐通过 以上在a)中所述的方式来制备。具有化学式XXI的化合物可以使用一种适合的碱（例如 LiOH)在一种溶剂（例如二噁烷和水的混合物）在室温和100°C之间的温度下水解，以给出 具有化学式XVII的化合物。 2
[0152] 实验的：
[0153] 一般方法：
[0154] 在 Varian 400MR 仪器上、在 T = 298. 15K 下、在 400MHz 处或在 Varian vnmrs 仪 器上、在400MHz处记录屮NMR光谱。使用氘代溶剂（⑶Cl3，DMS〇-d6，⑶ 30D)用于制备。将 四甲基硅烷用作内参标准品。除非另外说明，否则以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学 位移值。
[0155] 方法 A
[0156] 沃特斯（Waters) Acquity UPLC-MS
[0157] -(二元溶剂管理器（Bin. Solv. manager)，柱管理器（col. manager)，PDA，ELSD，样 品管理器（Sample manager) + 组织器（organizer)，SQD)
[0158] -持续时间 1. 15min
[0159] -柱型：Acquity UPLC BEHC181. 7 ym ;2. lx 50mm
[0160] ?柱温：6(TC
[0161] -PDA ：254nm
[0162] -去溶剂化温度：350°C
[0163] -离子源：ESCI+/_
[0164] -源温度：15(TC
[0165] ?补给流量（Make-up flow) :0? 5ml/min. EtOH
[0166] -流量：1. 2ml/min.
[0167] -溶剂：
[0168] A:包含0.1 %甲酸的水
[0169] B:包含5%水和0? 1%甲酸的乙腈
[0170]
[0171] 方法 B
[0172] 沃特斯（Waters) Acquity UPLC-MS
[0173] -二元溶剂管理器（Bin. Solv. manager)，柱管理器（col. manager)，PDA，ELSD，样 品管理器（Sample manager)，TQD)
[0174] -持续时间 1. 15min
[0175] -柱型：Acquity UPLC BEHC181. 7 ym ;2. lx 50mm
[0176] -柱温：60°C
[0177] -PDA ：254nm
[0178] ?探针温度：45(TC
[0179] -源温度：150°C
[0180] -离子源：APPI pos.
[0181] -掺杂剂流量：0. 04ml/min?甲苯
[0182] -流量：1. 2ml/min.
[0183] ?溶剂：
[0184] A :包含 0? 05% TFA 的水
[0185] B :包含5%水和0? 035% TFA的乙腈
[0186]
[0200] 2-氨基-5-溴-烟酸：
[0201]
[0202] 在室温下，向吡啶-2-氨基-3-甲酸（2. 05g，81. lmmol)在Ac0H(250mL)中的溶液 里添加溴（11. OmL，199. 2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。一旦该反应完成，就将溶 剂在减压下完全蒸发，过滤，用二乙醚（3x 75mL)洗涤，以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0203] 收率：50. 0g(92. 6% )
[0204]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:11.7 (3H, br, s),8. 33 (1H, s),8. 20 (1H, s)〇
[0205] 5-溴-3-(5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺：
[0206]
[0207] 将 2-氨基-5-溴-烟酸（300mg，1. 38mmol)和环丙烷甲酸酰肼（300mg，3. Ommol) 在P0Cl3(30.0mL，）中的溶液在65°C下搅拌18h。将该反应混合物在减压下蒸馏以获得一 种残余物，通过添加冰水将其冷却至〇°C并且用饱和NaHC0 3溶液（100mL)中和。将该水层 用乙酸乙酯进行萃取。将该乙酸乙酯层分离，经无水Na2S0 4干燥并且蒸发以提供370mg的 粗5-溴-3-(5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析 使用硅胶（100-200目）进行纯化。将该柱用石油醚中的15% EtOAc进行洗脱，以提供呈淡 黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
[0208] 收率：3〇〇mg(收率：81 % )
[0209] 5-溴-3-(5-异丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺：
[0210]
12 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸（1.0g，4. 60mmol)在P0Cl3(20mL)中的溶液里添 加异丁酸酰肼（705mg，6. 912mmol)。将该反应温度缓慢加热至100°C并且搅拌18h。将该溶 剂在减压下蒸发，将残余物用饱和的冷碳酸氢钠溶液（50mL)碱化，用乙酸乙酯（3X 50mL) 萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析 使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的40% EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色 固体的标题化合物。 2 收率：65〇mg(5〇% )
[0213] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 28-8. 27 (1H, d), 8. 18-8. 17(1H, d),7. 45 (2H, br ,s)，3. 32-3. 24 (1H, m)，1. 38-1. 37 (6H, d)。
[0214] 3- (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基 胺：
[0215]
[0216] 在密闭试管中，向5-溴-3-(5_环丙基_[1，3,4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基 胺（500mg，1.77mmol)在二噁烷（15.0mL)和水（5.0mL)中的溶液里添 WK2C03(730mg， 5. 31mmol)和N-甲基吲噪-5-硼酸（140mg，1. 95mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min， 然后添加？(1_113)4(10011^，0.088臟〇1)并且在1001：下搅拌1811。将该反应混合物用水 (20mL)稀释并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥 并且在减压下浓缩，以得到粗标题化合物。将粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行 纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。
[0217] 收率：350mg(61% )
[0218] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 54-8. 53 (1H, d), 8. 22-8. 21 (1H, d), 7. 82-7. 81 ( 1H, d)，7. 53-7. 51 (1H, d)，7. 46-7. 44 (1H, d)，7. 36-7. 35 (1H, d)，7. 25 (2H,宽 s, NH2)，6. 48-6 ? 47 (1H，d)，3. 82 (3H，s)，2. 36-2. 33 (m，1H)，1. 20-1. 18 (4H，d)。
[0219] 4-[N' _(2_氨基-5-溴-吡啶-3-羰基）_肼羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
[0220]
1234 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸（1.2g，5. 53mmol)在DMF(30mL)中的溶液里 添加 4-肼羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. 5g，6. 173mmol)、HATU(2. 35g，6. 184mmol)和 DIPEA(4mL，23. 56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰-水 (30mL)中，用乙酸乙酯（3X50mL)萃取，将有机层用盐水洗绦，经无水硫酸钠干燥，在减压下 浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的60% EtOAc进行洗脱，以提供呈灰白色固体的标题化合物。 2 收率：1. 3g(53. 19% ) 3 iHNMlUDMSO-c^dOOMHzJMS) S : 10.32 (lH，s)，9.92 (lH，s)，8.20 (lH，s)，8. 12-8. 1 1 (1H，d)，7. 2 (2H，s)， 3. 96-3. 94 (2H，m)，2. 77-2. 69 (2H，m)，2. 50-2. 41 (1H，m)，1. 73-1. 70 (2 H, m), 1. 49-1. 44 (2H, m), 1. 40 (9H, s) 〇 4 4-[5_(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基）-[l，3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔 丁酯：
[0225]
[0226] 在室温下，向4_[N' -(2-氨基-5-溴-吡啶-3-羰基）_肼羰基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯（1.3g，2.939mmol)在 ACN(50mL)中的溶液里添加 DBU(L68g，11.035mmol)、 ?卩113(1.958,7.434111皿)1)和0：1 4(41^，41.558臟〇1)。将反应混合物在室温下搅拌1811。将 该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中，用乙酸乙酯（3X 50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。 将该柱用石油醚中的40% EtOAc进行洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。
[0227] 收率：700mg(56. 4% )
[0228] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 28-8. 27 (1H, d), 8. 21-8. 20 (1H, d), 7. 44 (2H, br ,s), 7. 2 (2H, s), 3. 95-3. 91 (2H, m), 3. 31-3. 23 (1H, m), 2. 99 (2H, br, s), 2. 08-2. 04 (2H, m), 1 .74-1. 64 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0229] 4-{5_[2-氨基-5_(1-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡啶-3-基]-[1，3, 4]噁二 唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
[0230]
[0231] 在密闭试管中，向4-[5_(2_氨基-5-溴-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. lg，2.59mmol)在二噁烷（20mL)和水（10mL)中的溶 液里添加1(20)3(1. 07g，7. 77mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸（0. 50g，2. 85mmol)。将该反应混 合物用氩脱气20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0. 15g，0. 13mmol)。将该反应 混合物在l〇〇°C下搅拌18h。将该反应用水（100mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 150mL)萃取并 且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合 物通过柱层析使用100-200目硅胶来进行纯化，化合物用石油醚中的60%乙酸乙酯洗脱， 以提供900mg的标题化合物，将其进一步通过用在己烷中的20%氯仿洗涤进行纯化以提供 呈淡黄色固体的标题化合物。
[0232] 收率：700mg(56. 9% )
[0233] 屯匪1? (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 56-8. 55 (1H，d)，8. 28-8. 27 (1H，d)，7. 82 (1H，s) ，7. 53-7. 51 (1H, d)，7. 47-7. 44 (1H, d)，7. 36-7. 35 (1H, d)，7. 30-7. 26 (2H,宽 s)，6. 48-6. 47 (1H，d)，3. 97-3. 94 (2H，d)，3. 82 (3H，s)，3. 30-3. 27 (1H，m)，3. 05-2. 92 (2H，m)，2. 12-2. 08 (2 H, d), 1. 76-1. 66 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0234] 4- [5- (2-氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基）-[1，3, 4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯：
[0235]
[0236] 在密闭试管中，向4-[5_(2_氨基-5-溴-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg，l. 179mmol)在二噁烷（20mL)和水（10mL)中的 溶液里添加K2C03(488mg，3. 537mmol)和4-甲苯基硼酸（179mg，1. 297mmol)。将该反应混 合物用N2脱气20min，然后在室温下，向反应混合物里添加Pd(PPh 3)4(136mg，0. 118mmol)， 将该反应混合物温度升至l〇〇°C，在100°C下搅拌18h。将该反应混合物用水（30mL)稀释， 用乙酸乙酯（3X 30mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥有机层并且在减 压下浓缩以提供粗化合物。将粗品通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用 石油醚中的35%乙酸乙酯洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。
[0237] 收率：250mg，（48. 8% )
[0238] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 54 (1H, s), 8. 25 (1H, s), 7. 59-7. 57 (2H, m), 7. 36 (2H, br, s), 7. 28-7. 26 (2H, m), 3. 96-3. 93 (2H, m), 3. 32 (1H, m), 2. 998 (2H, br, s), 2. 34 (3H, s ),2. 10-2. 08 (2H, m), 1. 75-1. 67 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0239] 3-(5_哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_对甲苯基-吡啶-2-基胺：
[0240]
在0 °C下，向4-[5_(2_氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（250mg，0. 574mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加在二 乙醚中的2M HCl(20mL)。允许将该反应混合物加温至室温，并且搅拌2h。在该反应完成花 后，将反应混合物过滤并且用二乙醚（2X 30mL)洗涤，其提供呈黄色固体的标题化合物。
[0242] 收率：200mg(93. 8% )
[0243] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8. 80 (1H, s), 8. 57-8. 56 (2H, d), 8. 28-8. 27 (1H, s) ,7. 59-7. 57 (2H, m), 7. 49 (1H, br, s), 7. 30-7. 28 (2H, m), 3. 51 (1H, m), 3. 37-3. 34 (2H, m), 3. 1 7-3. 08 (2H, m)，2. 35 (3H, s)，2. 32-2. 28 (2H, m)，2. 07-1. 98 (2H, m)。
[0244] 4- {5-[2-氨基-5- (3-甲氧基-苯基）-吡啶-3-基]-[1，3, 4]噁二唑-2-基}-哌 啶-1-甲酸叔丁酯：
[0245]
[0246] 在密封管中，向4- [5- (2-氨基-5-溴-吡啶-3-基）-[1，3, 4]噁二唑-2-基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯（1. 〇g，2. 35mmol)在二噁烷（20mL)和水（20mL)中的溶液里添加 K2C03(0. 95g，7. 05mmol)、3_甲氧基苯基硼酸（0. 39g，2. 59mmol)。将该反应混合物用氩脱气 20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0. 13g，0. llmmol)。将该反应混合物在100°C 下搅拌18h。将该反应混合物用水（100mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 150mL)萃取并且将有机 层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过柱层 析使用100-200目硅胶来进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱以提供 500mg标题化合物，将其进一步通过用二乙醚和己烷洗涤进行纯化以提供呈淡黄色固体的 标题化合物。
[0247] 收率：400mg(37. 7% )
[0248] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8. 57-8. 56 (1H, d), 8. 28-8. 27 (1H, d), 7. 42-7. 35 ( 3H, m), 7. 25-7. 21 (2H, m), 6. 93-6. 91 (1H, dd), 3. 96-3. 93 (2H, d), 3. 83 (3H, s), 3. 30-3. 26 (1 H, m), 3. 03-2. 95 (2H, m), 2. 11-2. 08 (2H, d), 1. 76-1. 65 (2H, m), 1. 41 (9H, s)〇
[0249] 5-溴-3_(1-异丙基-1H-[1, 2, 3]三唑-4-基）_ 吡啶-2-基胺：
[0250]
[0251] 将异丙基溴（5. 0g，40. 65mmol)和叠氮化钠（2. 6g，40. 65mmol)在 t-BuOH/ 水 (1:2) (50mL)中的混合物在80°C下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，向其中添加 5-溴-3-乙炔基-吡啶-2-基胺（0. 8g，4. 065mmol)和Cul (催化的量）。将该反应混合物 在80°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(lOOmL)稀释，并且用水（50mL) 进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发 以提供粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈灰色固体的标题化合物。
[0252] 收率：450mg(40. 9% )
[0253] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8:8.87 (1H, s), 8. 09-8. 08 (1H, d), 8. 04 (1H, s), 7. 1 5 (2H, br)，4. 90-4. 83 (1H, m)，1. 55 (3H, s)，1. 53 (3H, s)。
[0254] 5-溴-3_(1-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）_ 吡嗪-2-基胺：
[0255]
[0256] 将异丙基溴（2. 5g，20. 3mmol)和叠氮化钠（1. 3g，20. 3mmol)在 t-BuOH/ 水（1:2) (25mL)中的混合物在80°C下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，添加5-溴-3-乙 炔基-吡嗪-2-基胺（0. 40g，2. 03mmol)和Cul (催化的量）并且在80°C下搅拌16h。将该 反应混合物冷却至室温，用EtOAc(lOOmL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐 水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将该粗化 合物用二乙醚洗涤以提供呈一种固体的标题化合物。
[0257] 收率：37〇mg(64. 7% )
[0258] iHNMlUDMSO-dedOOMHzJi^SzS.SSaH.shS.liaH.shT.SSOH.s.biOd.g?-4. 90(lH，m), 1. 57-1. 55(6H, d)。
[0259] 3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 嘆_2_基胺：
[0260]
12 在室温下，向5-溴-3-(l-异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡嗪-2-基胺 (750mg，2. 65mmol)和 N-甲基吲哚-5-硼酸（556mg，3. 18mmol)在 1，4-二噁烷（15. OmL)/ 水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (1. 29g，3. 97mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然 后添加？(1_113)4(15311^，0.13臟〇1)并允许在1001：下搅拌1611。将该反应混合物冷却至室 温，用Et0Ac(20mL)稀释，并且用水（20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经 无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200 目硅胶进行纯化。将该柱用在己烷中的70% -80% EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色固体的 标题化合物。 2 收率：610mg(69. 1% )
[0263] 屮 NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S:8. 95 (1H，s)，8. 60 (1H，s)，8. 27 (1H，d)，7. 92-7. 9 0 (1H, dd), 7. 50-7. 48 (1H, d), 7. 35 (1H, d), 7. 30 (2H, br), 6. 49-6. 48 (1H, d), 5. 02-4. 95 (1H, m)，3. 82 (3H, s), 1. 62-1. 60 (6H, d)。
[0264] 2- (4-碘-苯基）-1-吗啉-4-基-乙酮：
[0265]
[0266] 将三乙胺（5. 30mL，38. Ommol)、HOBt (3. 96g，28. 5mmol)和 EDC. HC1 (5. 47g， 28. 5mmol)添加至（4-碘-苯基）-乙酸（5. 0g，19. Ommol)在DMF(lOOmL)中的溶液里，并且 搅拌。5min后，在室温下添加吗啉（2. 0mL，22. 9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。 将该反应混合物倾倒入冰冷的水（50mL)中并且将获得的固体过滤，干燥，以得到3. 92g(产 率：62. 1% )的呈白色固体的标题化合物。
[0267] :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 66-7. 64 (2H, d), 7. 04-7. 02 (2H, d), 3. 68 (2H, s )，3. 54-3. 42 (8H, m)。
[0268] 4-[2-(4-碘-苯基）_乙基]-吗啉：
[0269]
[0270] 在 0 °C 下，将 BF3. Et20(6. 43g，45. 3mmol)添力卩至 2-(4-碘-苯基）-1-吗 啉-4-基-乙酮（3. 0g，9. 06mmol)在THF(75mL)中的溶液里，搅拌30min，然后在0°C下添 加NaBH4 (1. 72g，45. 3mmol)。将该反应混合物缓慢地加温至室温。16h后，将该反应混合物 冷却至0°C，用冰冷的水淬灭，用Et0Ac(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水溶液（50mL)洗 涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目 硅胶进行纯化，用石油醚中的20% -30% EtOAc洗脱，以提供1. 56g(收率：54. 3% )的呈黄 色固体的标题化合物。
[0271] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 64-7. 62 (2H, d), 7. 07-7. 05 (2H, d), 4. 11-4. 07 (2H, q), 3. 58 (4H, br, s), 2. 67 (2H, br, s), 2. 46 (4H, br, s) 〇
[0272] 4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁硼烷-2-基）_ 苯基]-乙基}_ 吗啉：
[0273]
[0274] 在室温下，向4-[2-(4_碘-苯基）-乙基]-吗啉（250mg，0. 78mmol)和 4, 4, 5, 5, 4'，4'，5'，5'-八甲基-[2, 2']二[[1，3, 2]二噁环戊硼烷基](240mg，0. 94mmol) 在DMS0(15. OmL)中的溶液里添加KOAc (191mg，1. 95mmol)。将队通过该反应混合物吹扫 lOmin。然后添加Pd(dppf)Cl2. DCM(31. 8mg，0. 039mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹 扫lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的 40% -50% EtOAc洗脱，以提供llOmg(收率：44. 0% )的呈棕色半固体的标题化合物。
[0275] LCMS 备件:
[0276] 柱：SYMMETRYC18(4. 6x 75mm) ;3. 5u
[0277] M-相A:H20中的5mM乙酸铵
[0278] M-相 B :ACN
[0279] T/% B :0/05, 2. 5/98,8. 0/98,8. 1/5
[0280] 流量：0? 8ml/min
[0281] 稀释剂：ACN+H20
[0282] 纯度：93.65%
[0283] r. t. = 4. 49min, m/z = 318. 3[M+H] +
[0284] 1-吗啉-4-基-2- [4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯 基]-乙酮：
[0285]
12 在室温下，向2_(4_碘-苯基）_1_吗啉-4-基-乙酮（1. 0g，3. 02mmol)和 2 4,4,5,5,4'，4'，5'，5'-八甲基-[2,2']二[[1，3,2]二噁环戊硼烷基](0.92 8,3.62臟〇1) 在DMS0(20.0 mL)中的溶液里添加K0Ac(0. 74mg，7. 55mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10111111。添加？(1((^口〇(：12.0011(0.128,0.15111111〇1)，并且将队通过该反应混合物吹扫 lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的 40% -50% EtOAc洗脱，以提供720mg(收率：72% )的呈棕色固体的标题化合物。
[0287] :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 62-7. 60 (2H, d), 7. 24-7. 22 (2H, d), 3. 52 (2H, b r, s)，3. 47-3. 45 (8H, br, m)。
[0288] (3-氟-4-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸：
[0289]
[0290] 在室温下，向4-二羟硼基-2-氟苯甲酸（1. 0g，5. 43mmol))和HATU(2. Og， 5. 43mmol)在DMF(20.0 mL)中的溶液里添加吗啉（0. 9g，10. 87mmol)。将该反应混合物在室 温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰冷水中，用IN HC1酸化，用Et0Ac(2x 50mL)萃取。 将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供1. 2g 的呈无色胶状物的粗产物。将粗产物直接用于接下来的步骤而不经任何进一步的纯化。
[0291] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲氧基苯甲 酸：
[0292]
12 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (300mg，1. 06mmol)和（3-甲氧基_4_(甲氧基幾基）苯基）硼酸（245mg，1. 16mmol)在 1，4-二噁烷（10.0 mL) /水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (1. 0g，3. 18mmol)。将该反应混 合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol)并允许在CEM微波中在120°C 下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗 涤。将水层用IN HC1中和，用DCM(2x 50mL)萃取，用盐水溶液（20mL)萃取，经无水Na2S04 干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供260mg(收率：69. 33% ) 的呈淡黄色固体的标题化合物。 2 :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 12. 50 (1H, s), 8. 93 (1H, s), 8. 44-8. 43 (1H, d), 8. 26-8. 25 (1H，d)，7. 74-7. 72 (1H，d)，7. 36-7. 29 (2H，m)，7. 24 (2H，s)，4. 94-4. 87 (1H，m)，3. 93 (3H，s)，1. 58(3H，s)，1. 57(3H，s)。
[0295] LCMS 备件:
[0296] 柱：BH1C18 (2.lx50mm) 1. 7 y
[0297] M-相 A :水中的 0? 05% TFA
[0298] M-相 B :ACN
[0299] T/% B :0/3,0? 3/3,1/35, 2/98, 3. 8/98, 3. 9/3,4/3
[0300] 流量：0? 6ml/min
[0301] 稀释剂：ACN+H20
[0302] 纯度：87.26%
[0303] tR = 1. 24min，m/z = 354. 48[M+H] +
[0304] [5- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-吗啉代-甲 酮：
[0305]
123456789 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0? 70mmol)和（4_ 氣 _3_ (吗琳 _4_ 幾基）苯基）棚酸（197mg，0? 77mmol)在 1，4_ 二 噁烷（10.0 mL)/水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用 氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)并允许在CEM微波中在110°C下搅拌 30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将 有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物 通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5 % MeOH洗脱以提供210mg (收 率：72. 41% )的呈淡黄色固体的标题化合物。 2 :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 :8. 93 (1H, s), 8. 34-8. 33 (1H, d), 8. 21-8. 20 (1H, d ),7. 84-7. 80 (1H, m), 7. 73-7. 70 (1H, m), 7. 18 (2H, s), 7. 39-7. 35 (1H, t), 7. 16 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m)，3. 67 (4H, br)，3. 56 (2H, br)，3. 28 (2H, br)，1. 58 (3H, s)，1. 56 (3H, s)。 3 LCMS 备件: 4 柱：XBRIDGE_C18 (4.6X75臟）3. 5y 5 M-相 A:0? 1%HCOOH(Aq) 6 M-相B:在（ACN)中的 0? 1 %HC00H 7 T/% B ：0/5,0. 5/5,2/98,8/98,8. 1/5 8 流量：1.Oml/min 9 稀释剂：ACN+H20
[0315] 纯度：98.61%
[0316] tR = 1. 67min, m/z = 411. 2[M+H] +
[0317] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲基苯甲 酸：
[0318]
[0319] 将 Cs2C03(l. 03g，3. 18mmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（300mg，1.06mmol)和（4-(甲氧基羰基）-3_甲基苯基）硼酸 (247mg，1.27mmol)在二噁烷：水（10mL:5mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持 续lOmin。然后添加Pd(PPh 3)4(61mg，0. 053mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 lOmin，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。将LiOH(222mg，5. 30mmol)添加至该 反应混合物里，并且加热至l〇〇°C持续3h。然后用水（50mL)稀释并且用乙酸乙酯（2x 30mL) 萃取。将水层用2N HC1酸化，将pH调节至6并且用乙酸乙酯（2x 30mL)萃取。经Na2S04 干燥并且在减压下浓缩以提供210mg(收率：58. 65% )的呈白色固体的标题化合物。
[0320] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8.95 (1H, s), 8. 40-8. 39 (1H, d), 8. 26 (1H, d), 7. 89 -7. 87 (1H, d), 7. 63-7. 60 (2H, m), 7. 22 (2H, br, s), 4. 94-4. 87 (1H, m), 2. 60 (3H, s), 1. 58-1. 5 6 (6H, d, J = 6. 8Hz)。
[0321] LCMS 备件:
[0322] 柱：BH1C18 (2. lx 50mm) 1. 7 i〇
[0323] M-相 A :在 H20 中的 0? 1 % HCOOH
[0324] M-相 B :ACN
[0325] T/% B :0? 0/3,0? 2/3,1/35, 2/98, 3. 85/98, 3. 9/3,4/3
[0326] 流量：0? 6ml/min
[0327] 稀释剂：ACN+H20
[0328] 纯度：95.76%
[0329] tR = 1. 17min，m/z = 338. 2[M+H] +
[0330] 本发明的化合物：
[0331] 1 :5-(lH-吲哚-5-基）-3_(5-异丙基 _[1，3,4]噁二唑-2-基）_ 吡啶-2-基胺：
[0332]
[0333] 在密闭试管中，向5-溴-3_(5-异丙基_[1，3, 4]噁二唑基-2-基）_吡啶-2-基 胺（250mg，0. 883mmol)在二噁烷（15mL)和水（7mL)中的溶液里添加 K2C03(365mg， 2. 649mmol)、吲哚-5-硼酸（156mg，0. 971mmol)。将该反应混合物通过队脱气20min，然后 添加Pd(PPh3)4(102mg，0. 088mmol)并且在100°C下搅拌18h。添加水（20mL)并且用乙酸乙 酯（3X 20mL)萃取并且将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将 粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗 脱，以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0334] 收率：200mg，（71. 1% )
[0335] 'HNMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 11. 14 (1H, br s), 8. 55-8. 54 (1H, d), 8. 25-8. 24 (1 H, d), 7. 81 (1H, s), 7. 49-7. 47 (1H, d), 7. 39-7. 27 (4H, m), 6. 49 (1H, s), 3. 35-3. 28 (1H, m), 1. 41-1. 39(6H, d)。
[0336] LC_MS:m/z = 320. 0 (MH+)，tK= 0? 53,方法 B。
[0337] 2:3-(5-环丙基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-5-(111-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺 ：
[0338]
[0339] 将 5-溴-3-(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑-2-基）_ 吡啶-2-基胺（200mg， 0? 71mmol)、5-吲哚基硼酸（112mg，0. 78mmol)、K2C03(290mg，2. 13mmol)、1，4-二噁烷 (10.0 mL)和水（4. OmL)置于密封管中，并且用氮气脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(41mg， 0. 03mmol)并且在100°C下搅拌18h。将该反应混合物用冰-冷水稀释并且用EtOAc萃取。 将合并的萃取物经Na 2S04干燥并且在减压下蒸发以得到粗3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）-5- (1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析使用硅胶（100-200 目）进行纯化。将该柱用石油醚中的30% EtOAc进行洗脱，以提供呈淡黄色固体的标题化 合物。
[0340] 收率：28mg(21%)
[0341] 屯 NMR(DMS0-d6,400MHz，TMS) S :11. 13(s，1H)，8. 53-8. 52(d)，8. 21-8. 20(d，1H)， 7. 80 (s，1H)，7. 48-7. 46 (d，1H)，7. 38-7. 36 (m，2H)，7. 24-7. 23 (宽8,2民順2)，6.48(8，111)，2. 38-2. 31 (m，1H)，1. 20-1. 18 (m，4H) 〇
[0342]LC_MS:m/z = 318. 2(MH+)，tK= 0? 49,方法 B。
[0343] 3 :3_(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑-2-基）-5-(1-甲基-2, 3-二氢-1H-叼丨 哚-5-基）-吡啶-2-基胺：
[0344]
[0345] 在0 °C下，向3-(5_环丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_(l-甲基-1H-叼丨 哚-5-基）-吡啶-2-基胺（160mg，0. 48mmol)在TFA中的溶液里经5min的时间段逐滴添 加三乙基硅烷（0. 2mL，1. 20mmol)，并且在0°C下搅拌2h。将该反应混合物用水（20mL)稀释 并且用饱和NaHC03水溶液中和并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将该粗产物通过柱层析使用100-200 目硅胶进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。
[0346] 收率：80mg (收率：50 % )
[0347] 'HNMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 42-8. 41 (1H, d), 8. 09-8. 08 (1H, d), 7. 35 (1H, s) ，7. 32-7. 30 (1H, d)，7. 20-7. 18 (2H,宽 s, NH2)，6. 58-6. 56 (1H, d)，3. 31-3. 26 (2H, t)，2. 95-2 ? 91 (2H，t)，2. 73 (3H，s)，2. 36-2. 30 (1H，m)，1. 19-1. 17 (4H，m)。
[0348] 4:3-[5-(l-甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二唑-2-基]-5-对甲苯基-吡 啶 _2_基胺：
[0349] 12345678910111213 在0°C下，向3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5-对甲苯基-吡啶-2-基 胺（250mg，0. 746_〇1)在 THF(25mL)中的溶液里添加 NaH(55% ) (48. 8mg，1. 119_〇1)。将 该反应混合物在〇°C下搅拌lh。然后在0°C下添加Mel(95mg，0. 671mmol)并且将该反应混 合物在0°C下搅拌另外3h。然后将该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中并且用乙酸乙酯 (3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以提供粗 化合物。将粗化合物通过制备性HPLC进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。 2 收率：15mg(5. 7% )。 3 制备型HPLC条件： 4 柱：：X-BRIDGEC8(250X 20mm)5. 0 y m 5 流动相A:0. 01M乙酸铵 6 流动相B:CAN:MeOH(l: 1) 7 时间（min)/% B :0/30, 5/50,10/50,15/100 8 流量：15mL/min 9 溶解度：MeOH+THF 10 加载量：20mg/注射 11 柱温°C :环境 12 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 54-8. 53 (1H, d), 8. 25-8. 24 (1H, d), 7. 59-7. 57 ( 13 2H, d),7. 37 (2H, br, s),7. 28-7. 26 (2H, d),3. 03 (1H, m),2. 83-2. 67 (2H, m),2. 49 (3H, s),2. 3 4 (3H，br，s)，2. 23-2. 08 (4H，m)，1. 86-1. 83 (2H，m)。
[0362] LC_MS:m/z = 350. 2 (MH+)，tK= 0? 4,方法 B。
[0363] 5:5-(1-甲基-2,3-二氢-111-吲哚-5-基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 基_2_基）-啦啶 _2_基胺：
[0364]
[0365] 在 0°C 下，向 4- {5- [2-氨基-5- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-吡啶-3-基]-[1，3, 4] 噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（300mg，0. 63mmol)在TFA(2. OmL)中的溶液里经5min 的时间段逐滴添加三乙基硅烷（146mg，1.26mmol)，并且在0°C下搅拌2h。将该反应用水 (20mL)稀释，用饱和NaHC0 3水溶液中和并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐 水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗产物。将粗产物通过用二乙醚和己 烷洗涤进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物：
[0366] 收率：l5〇mg(63. 2% )
[0367] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 44-8. 43 (1H，d)，8. 12-8. 11 (1H，d)，7. 35 (1H，s) ，7. 32-7. 30 (1H，d)，7. 24-7. 22 (2H，宽 s)，6. 58-6. 56 (1H，d)，3. 31-3. 26 (2H，m)，3. 17-3. 11 (1H, m)，3. 04-3. 01 (2H, d)，2. 96-2. 91 (2H, t)，2. 73 (3H, s)，2. 67-2. 61 (2H, t)，2. 03-2. 00 (2 H，d), 1. 75-1. 65(2H，m)。
[0368] 6 :3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺：
[0369]
123 在密闭试管中，向5-溴-3- (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺 (3〇0mg，l.〇6mmol)在二噁烧（10mL)和水（ 6mL)中的溶液里添WK2C03(438mg，3. lanmol)、 4_(吗啉代甲基）_硼酸（259g，1.17mm〇l)。将该反应混合物用氩脱气20min，并且然后向 该反应混合物中添加Pd(PPh 3)4(61. 2mg，0. 05mmol)。将该反应混合物在100°C下搅拌18h。 将该反应用水（50mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水 硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯 化，将化合物用乙酸乙酯洗脱，以提供120mg的该粗产物。将这进一步通过用在己烷中的 20%氯仿洗涤进行纯化，以提供呈棕色固体的标题化合物。 2 收率：28mg(6. 9% ) 3 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 53-8. 52 (1H, s), 8. 22-8. 21 (1H, s), 7. 64-7. 62 ( 2H, d), 7. 40-7. 35 (4H, m), 3. 60-3. 56 (4H, m), 3. 50-3. 49 (2H, m), 2. 37-2. 30 (5H, m), 1. 20-1. 18 (4H, d)。
[0373] LC_MS:m/z = 378. 2 (MH+), tK= 0? 32,方法 A。
[0374] 7:5-(3-甲氧基-苯基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-吡啶-2-基 胺：
[0375]
[0376] 在0°C下，向4-{5_[2-氨基-5_(3-甲氧基-苯基）_吡啶-3-基]-[1，3,4]噁二 挫-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁醋（200mg，0. 44mmol)在氯仿（10mL)中的溶液里添加在二 乙醚（10mL)中的2M HC1，并且将该反应混合物在0°C下搅拌4h。该反应完成后，将反应混 合物中的溶剂在真空下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过用乙酸乙酯和己烷洗涤来纯化， 以提供呈淡黄色粉末的标题化合物。
[0377] 收率：130mg(75. 0% )
[0378]iHNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) S : 9. 02-8. 98 (1H,宽 s)，8. 78-8. 74 (1H,宽 s)，8. 62 -8. 61 (1H，d)，8. 36-8. 35 (1H，d)，7. 42-7. 38 (1H，t)，7. 26-7. 23 (2H，m)，6. 96-6. 94 (1H，dd)， 3. 83 (3H，s)，3. 49-3. 43 (1H，m)，3. 43-3. 36 (2H，d)，3. 13-3. 04 (2H，m)，2. 33-2. 28 (2H，dd)，2 ? 09-1. 99(2H，m)。
[0379]LC_MS:m/z = 352. 15 (MH+)，tK= 0? 34,方法 A。
[0380] 8 :5-(3_ 甲氧基-苯基）-3-[5_(l-甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二 唑-2-基]-吡啶-2-基胺：
[0381]
[0382] 在0°C下，向5_(3_甲氧基苯基）-3-[5-(4_哌啶基）_1，3,4_噁二唑-2-基]吡 啶-2-胺（150mg，0. 42mmol)在 THF(20mL)中的溶液里添加 60% NaH(25. 0mg，064mmol)，并 且将该反应混合物在〇°C下搅拌lOmin。然后在0°C下添加Mel (54. 5mg，0. 38mmol)并且在 〇°C下搅拌该反应混合物持续2h。将该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中，用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过制 备性TLC进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0383] 收率：30mg(收率：19. 3% )
[0384] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 59-8. 58 (1H, d), 8. 27-8. 26 (1H, d), 7. 42-7. 36 ( 3H, m), 7. 24-7. 20 (2H, m), 6. 94-6. 91 (1H, dd), 3. 83 (3H, s), 3. 45-3. 36 (3H, m), 3. 11-2. 96 (2 H, m)，2. 70 (3H, s)，2. 35-2. 28 (2H, m)，2. 16-1. 98 (2H, m)。
[0385] LC-MS:m/z = 366. 1 (MH+)，tK= 0? 35,方法 A。
[0386] 9 :3-(l-异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 啶_2_基胺：
[0387]
[0388] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0.708mmol)和 N-甲基吲哚-5-硼酸（124mg，0.708mmol)在 1,4-二噁烷（6.0mL)/ 水（3. OmL)中的溶液里添WK2C03(293mg，2. 126mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然 后，添加Pd(PPh3)4(41mg，0. 035mmol)并且允许将混合物在100°C下搅拌16h。将该反应混 合物冷却至室温，用Et0Ac(20mL)稀释，并且用水（20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液 (20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通 过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的80% EtOAc进行洗脱，以提供呈 淡黄色固体的标题化合物。
[0389] 收率：160mg(69. 5% )
[0390] 屯 NMR(DMS0-d6, 400MHz，TMS) S :8. 96(1H，s)，8. 31-8. 30(1H，d)，8. 21-8. 20(1H，d ),7. 82 (1H, s), 7. 51-7. 45 (2H, m), 7. 34-7. 33 (1H, d), 6. 96 (2H, br), 6. 46-6. 45 (1H, d), 4. 94 -4. 85 (1H, m)，1. 58 (3H, s)，1. 56 (3H, s)。
[0391] LC-MS:m/z = 333. 15(MH+), tK= 0? 57,方法 A。
[0392] 10 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-2, 3-二氢-1H-叼| 哚-5-基）-吡啶-2-基胺：
[0393]
[0394] 在0°C下，向3-(1_异丙基三唑-4-基甲基吲哚-5-基）吡啶-2-胺 (170mg，0.511mmol)在 TFA(5.0mL)中的溶液里添加三乙基硅烷（0.16mL，1.022mmol)。将 该反应温度在〇°C下搅拌lh。将该反应混合物倾倒入冰冷的水（20mL)中，用饱和NaHCOj^ 化，用Et0Ac(30mL)萃取，经无水似2304干燥并且将该溶剂在减压下蒸发以得到粗化合物。 将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0395] 收率：8〇mg(收率：46. 7% )
[0396] 屯 NMR(DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8.91 (lH，s)，8. 19 (lH，s)，8.08 (lH，s)，7.37 (1H， s)，7. 33-7. 31 (1H，d)，6. 91 (2H，br)，6. 57-6. 55 (1H，d)，4. 92-4. 85 (1H，m)，3. 31-3. 26 (2H，m )，2. 94-2. 91 (2H，t)，2. 72 (3H，s)，1. 57 (3H，s)，1. 56 (3H，s)。
[0397]LC_MS:m/z = 335 (MH+)，tK= 0? 48,方法 A。
[0398] 11 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-2, 3-二氢-1H-叼| 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺：
[0399]
[0400] 在 0 °C 下，向 3-(1_ 异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-1H-叼| 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺（200mg，0.60mmol)在TFA(lO.OmL)中的溶液里添加三乙基硅 烷（0. 19mL，1. 20_〇1)。将该反应温度在0°C下搅拌2h。将该反应混合物倾倒入冰冷的水 (20mL)中，用饱和似110)3碱化，用EtOAc (30mL)萃取，经无水Na 2S04干燥并且将该溶剂在减 压下蒸发以得到粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈棕色固体的标题化合物。
[0401] 收率：125mg(62. 1% )
[0402] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 88 (1H, s), 8. 45 (1H, s), 7. 78-7. 45 (2H, m), 7. 22 (2H, br), 6. 56-6. 54 (1H, d), 5. 00-4. 93 (1H, m), 3. 32-3. 29 (2H, m), 2. 97-2. 93 (2H, t), 2. 75 ( 3H, s), 1. 60-1. 58(1H, d)。
[0403] 12 :3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺：
[0404]
[0405] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (500mg，1. 77mmol)和 4-[4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苄基]-吗 啉（537mg，1. 77mmol)在乙二醇二甲醚（6. OmL)/水（4. OmL)中的溶液里添加 Cs2C03(l. 15g， 3.54mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(72.2mg， 0. 08mmol)并允许在微波中在140°C下搅拌6h。6h后，将该反应混合物冷却至室温，用 Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水 Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅 胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% -95% MeOH洗脱以提供呈棕色固体的标题化合物。
[0406] 收率：72mg(10. 7% )
[0407] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 94 (1H, s), 8. 31 (1H, s), 8. 20 (1H, d), 7. 65-7. 6 3 (2H, d), 7. 38-7. 36 (2H, d), 7. 10 (2H, br s,), 4. 93-4. 86 (1H, m), 3. 58 (4H, s), 3. 49 (2H, s), 2. 37(4H,m), 1. 57-1. 56(6H, d)。
[0408] LC_MS:m/z = 379. 1 (MH+), tK= 0? 3,方法 A。
[0409] 13 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(4-吗啉-4-基-苯基）_ 吡 啶_2_基胺：
[0 410]
[0411] 在室温下，向5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺 (lOOmg，0? 35mmol)和 4-[4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯基]-吗 啉（88mg，0. 42mmol)在 1，4-二噁烷（7. OmL) / 水（3. OmL)中的溶液里添加 Cs2C03(227mg， 0. 70mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)4(20. 2mg，0. 017mmol) 并允许在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水 (50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减 压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在 DCM中的3% -97% MeOH洗脱以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0412] 收率：45mg(34. 8% )
[0413] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:8.92 (1H, s), 8. 25 (1H, d), 8. 13 (1H, d), 7. 57-7. 5 4 (2H, d), 7. 02-7. 00 (2H, d), 6. 97 (2H, br s,), 4. 92-4. 85 (1H, m), 3. 77-3. 74 (4H, t), 3. 15-3 ? 12(4H, t), 1. 57-1. 56(6H, d)。
[0414] LC-MS:m/z = 365. 2 (MH+), tK= 0? 47,方法 A。
[0415] 14 :3-(l-异丙基2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-苯 基]_啦啶_2_基胺：
[0416]
[0417] 在室温下，向4-{2-[4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯 基]-乙基}-吗啉（可以如US 2002026052中所描述的来制备）（101mg，0. 31mmol)和 5_ 溴-3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（90mg，0? 31mmol)在 1，4-二 噁烷（7. OmL)/水（3. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(251mg，0. 70mmol)。将N2通过该反应 混合物吹扫lOmin。添加Pd(PPh3) 4(18mg，0. 015mmol)，并且将队通过该反应混合物吹扫 lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发以提供粗化合物（GVK-B1319-120A1)。将粗化合物通过柱使用100-200目硅 胶进行纯化并且用在DCM中的2% -3% MeOH洗脱以提供65mg的棕色半固体。制备型HPLC 的进一步纯化提供14mg的呈灰白色固体的标题化合物。
[0418] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:8.93 (1H, s), 8. 29 (1H, d), 8. 18 (1H, d), 7. 60-7. 5 8 (2H, d), 7. 31-7. 29 (2H, d), 7. 06 (2H, br s), 4. 92-4. 86 (1H, m), 3. 58 (4H, s), 2. 78-2. 75 (2H ,t), 2. 44 (6H, br, s), 1. 57-1. 56 (6H, d)。
[0419] LC-MS:m/z = 393. 2 (MH+), tK= 0? 32,方法 A。
[0420] 15 :5-(3_氟-4_(吗啉代甲基）苯基）-3_(l-异丙基-1H-1，2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-胺：
[0421]
[0422] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0? 70mmol)和 4-(2-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁环戊硼烷-2-基） 苄基）吗啉（25011^，0.77臟〇1)在1，4-二噁烷（10.01^)/水（5.01^)中的溶液里添加 Cs 2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg， 0. 03mmol)并允许在CEM微波中在110°C下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用 Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无 水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯 化。将该柱用己烷中的80% EtOAc洗脱，以提供lOOmg呈淡黄色固体的标题化合物（收率： 35. 71% ) 〇
[0423] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8：8.95 (1H, s), 8. 37-8. 36 (1H, d), 8. 24-8. 23 (1H, d )，7. 55-7. 52 (2H，m)，7. 46-7. 42 (1H，t)，7. 19 (2H，s)，4. 93-4. 86 (1H，m)，3. 58-3. 56 (4H，m)， 3. 54 (2H, s), 2. 40 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0424] LC_MS:m/z = 397. 5 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0425] 16 : (4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯 基）（吗啉代）甲酮
[0426]
[0427] 在室温下，向（3-氟_4_(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（269mg，1. 06mmol)和 5_ 溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（250mg，0.886mmol)在 1，4-二噁烷（10.0 mL) /水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (863mg，2. 65mmol)。将该反应混 合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)并允许在CEM微波中在120°C 下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行 洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提 供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供125mg(收率：34. 43% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0428] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 96 (1H, s), 8. 43-8. 42 (1H, d), 8. 296-8. 29 (1H, d), 7. 70-7. 64 (2H, m), 7. 49-7. 45 (1H, t), 7. 28 (2H, s), 4. 92-4. 89 (1H, m), 3. 66 (4H, br), 3. 5 5 (2H, br), 3. 29 (2H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 57 (3H, s) 〇
[0429] LC_MS:m/z = 411. 1 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0430] 17 : [4-[6-氨基-5_(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗 啉代-甲酮：
[0431]
[0432] 在室温下，向4-(6-氨基-5-(1-异内基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡 啶-3-基）_2_ 甲氧基苯甲酸（260mg，0. 735mmol)和 HATU(418mg，1. lOmmol)在DMF(10.0 mL) 中的溶液里添加吗啉（77mg，0. 88mmol)和DIPEA(0. 4mL，2. 205mmol)。将该反应混合物在 室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用EtOAc(lOOmL)萃取。将有机层用盐水 溶液（50mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用 100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100% EtOAc洗脱，以提供250mg呈淡黄色固体的标题 化合物（收率：80.64% )。
[0433]:H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 : 8. 9 1 (1H, s) , 8. 39-8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 226-8. 22 (1H, d, J = 2. 4Hz), 7. 32-7. 30 (2H, m), 7. 26-7. 24 (1H, m), 7. 12 (2H, s), 4. 93-4. 87 (1H, m), 3. 91 (3H, s), 3. 63 (4H, br), 3. 52 (2H, br), 3. 17-3. 16 (2H, br), L 58 (3H, s ),1. 56 (3H, s).
[0434] LC_MS:m/z = 423. 1 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0435] 18 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5_[3-甲氧基-4_(吗啉代甲基）苯基]吡 啶-2-胺：
[0436]
[0437] 在0°C下，向[4_[6_氨基-5-(1_异丙基三唑-4-基）_3_吡啶基]-2-甲氧基-苯 基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 473mmol)在 THF(10.0 mL)中的溶液里添加 BF3. Et20(0. 3mL， 2. 36mmol)，并且揽拌 30min。30min 后，在 0°C 下添加 NaBH4 (89mg，2. 36mmol)，并且在室温 下搅拌18h。冷却至0°C后，用Me0H(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物 用Et0Ac(50mL)稀释，用水（30mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100% EtOAc洗脱，以提供100mg 呈白色固体的标题化合物（收率：51. 81% )。
[0438]屯 NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 90 (1H，s)，8. 34-8. 33 (1H，d)，8. 18-8. 17 (1H，d ),7. 36-7. 34 (1H, d), 7. 22-7. 21 (2H, m), 7. 08 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m), 3. 88 (3H, s), 3. 59- 3. 57 (4H, m), 3. 48 (2H, s), 2. 39 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0439] LC_MS:m/z = 409. 1 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0440] 19 :5-[4_氟-3_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0441]
[0442] 在0°C下，向[5-[6_氨基-5_(1-异丙基三唑-4-基）-3_吡啶基]-2-氟-苯 基]-吗啉代-甲酮（150mg，0. 365mmol)在 THF(10.0 mL)中的溶液里添加 BF3. Et20(0. 25mL， 1. 827mmol)，并且揽拌 30min。30min 后，在 0°C 下添加 NaBH4 (69mg，1. 827mmol)，并且在室 温下搅拌18h。冷却至0°C后，用MeOH(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物 用Et0Ac(20mL)稀释，用水（20mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供 60mg(收率：41. 66% )的呈白色固体的标题化合物。
[0443]:H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 90 (1H, s), 8. 278-8. 273 (1H, d), 8. 16-8. 15 (1H ,d), 7. 66-7. 62 (2H, m), 7. 28-7. 23 (1H, t), 7. 09 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m), 3. 57 (6H, br), 2. 42 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0444] LC_MS:m/z = 397. 1 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0445] 20 : [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉
代-甲酮：
[0446]
[0447]在室温下，将 HATU(336mg，0. 88mmol)和 DIPEA(0. 30mL，1. 77mmol)添加至 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-111-1，2,3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲基苯甲酸（20〇11^， 0. 59mmol)在DMF(10.0 mL)中的溶液里，5min后，添加吗啉（0. 06mL，0. 71mmol)，在室温下 搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用Et0Ac(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水溶液 (20mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过用醚洗涤进行纯 化以提供148mg(收率：61. 4% )的呈白色固体的标题化合物。
[0448] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 94 (1H, s), 8. 34-8. 33 (1H, d), 8. 22-8. 21 (1H, d ),7. 60 (1H, s), 7. 57-7. 55 (1H, d), 7. 25-7. 23 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 14 (2H, br, s), 4. 93-4. 8 6 (1H, m), 3. 66 (4H, s), 3. 51 (2H, br, s), 3. 18 (2H, br, s), 2. 30 (3H, s), 1. 58-1. 56 (6H, d, J = 6. 8Hz) 〇
[0449] LC_MS:m/z = 407. 1 (MH+), tK= 0? 42,方法 A。
[0450] 21 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基-4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺：
[0451]
[0452]在 0 °C 下，将在 THF(47%-49% )
中的 BF3 Et20(0. 87mL，2. 46mmol)添加至 [4-[6-氨基-5-(l-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮 (200mg，0. 46mmol)在THF(10.0 mL)中的溶液里。将该反应混合物搅拌30min，在0°C下添加 NaBH4 (93. 5mg，2. 46mmol)，将反应混合物缓慢地加温至RT，搅拌16h。将反应混合物再次冷 却至〇°C，添加MeOH(5. OmL)并且加热至70°C持续2h。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用在DCM中的2% MeOH洗脱。将产物进一步通过制备型 HPLC纯化提供30mg(收率：15. 5% )的呈白色固体的标题化合物。
[0453] iHNMlUDMSO-c^dOOMHzJMS) S :8.91(lH，s)，8.29-8.28(lH，d)，8. 17-8. 16(lH，d) ,7. 47 (1H, s), 8. 44-8. 42 (1H, d), 7. 29-7. 27 (1H, d), 7. 04 (2H, br, s), 4. 91-4. 87 (1H, m), 3. 5 7-3. 55 (4H, t)，3. 45 (2H, s)，2. 40 (3H, s)，2. 38-2. 37 (4H, t)，1. 58-1. 56 (6H, d)。
[0454]LC-MS:m/z=393. 1 (MH+)，tK= 0? 33,方法 A。
[0455] 22:[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉 代-甲酮：
[0456]
[0457]将 Cs2C03(682mg，2. lOmmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（200mg，0. 70mmol)和（3-氯_4_(吗啉-4-羰基）苯基）硼 酸（229mg，0. 85mmol)在二噁烷：水（7mL:3mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气 持续10min。然后添加Pd(PPh 3)4(40mg，0. 035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 10min，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（3x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的70% -80%乙酸乙酯洗脱，以提供68mg(收 率：22. 5% )的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1 (2M)将产物转化为其HC1 盐，以提供60mg的呈淡黄色固体的该标题化合物的HC1盐。
[0458] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 9. 17 (1H，s)，8. 70 (1H，s)，8. 50 (1H，d)，8. 42-8. 41 (2H, br)，7. 99 (1H, d)，7. 85-7. 83 (1H, dd)，7. 55-7. 53 (1H, dd)，4. 99-4. 92 (1H, m)，3. 71-3. 6 4 (4H, br, s)，3. 57-3. 55 (2H, t)，3. 18-3. 16 (2H, t)，1. 60-1. 58 (6H, d)。
[0459]LC_MS:m/z = 427. 4 (MH+)，tR= 0? 44,方法 A。
[0460] 23 :5-[3_氯-4_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0461]
[0462]在 0 °C 下，将在 THF(2M)中的 BH3.DMS(L 17mL，2. 34mmol)添加至[4-[6_ 氨 基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 46mmol) 在THF(10.0 mL)中的溶液里，然后将该反应混合物加热至70°C持续4h。将反应混合物冷却 至〇°C，添加MeOH(5. OmL)至该反应混合物中，加热至70°C持续6h。用水（50mL)稀释反应 混合物，并且用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓 缩。将粗产物通过硅石（100-200目）柱纯化，用DCM中的2% MeOH洗脱，以提供131mg(收 率：67. 7% )的呈白色固体的标题化合物。
[0463] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 94 (1H, s), 8. 35-8. 34 (1H, d), 8. 22 (1H, d), 7. 76 (1H, d), 7. 66-7. 64 (1H, dd), 7. 54-7. 52 (1H, d), 7. 18 (2H, br, s), 4. 93-4. 86 (1H, m), 3. 59 (6H ，s), 2. 44 (4H, s), 1. 58-1. 56 (6H, d)。
[0464]LCMS 备件:
[0465]柱：BH1C18 (2. lx 50mm) 1. 7 y
[0466] M-相A :H20中的5mM乙酸铵
[0467] M-相 B :ACN
[0468] T/% B ：0/03,1. 5/45, 2. 5/45, 3. 2/95,4. 7/95, 5/03
[0469]流量：0? 4ml/min
[0470]稀释剂：MeOH
[0471] 纯度：95.01%
[0472] tR = 2. 90min, m/z = 413. 2[M+H] +
[0473] 24 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺：
[0474]
[0475]将 Cs2C03(858mg，2. 64mmol)添加至
（3_(吗啉代甲基）苯基）硼酸（250mg， 0? 88mmol)和 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（215mg， 0. 97mmol)在二噁烷：水（8mL :4mL)中的溶液里，用氮气脱气该反应混合物持续lOmin。 然后添加Pd (PPh3) 4 (50mg，0. 044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的lOmin，将该 反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙 酯萃取（2x30mL)。将合并的有机层经Na 2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅 石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80%-90%乙酸乙酯洗脱，以提供195mg(收率： 58. 13%)的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1(2M)将产物转化为其HC1 盐，以提供202mg呈淡黄色固体的标题化合物。
[0476]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：11. 60 (1H, br, s), 9. 51 (1H, s), 9. 04 (1H, s), 8. 54 ( 3H, br, s), 8. 37 (1H, s), 7. 89-7. 88 (1H, d), 7. 60-7. 52 (2H, m), 4. 99-4. 92 (1H, m), 4. 44 (2H, s )，3. 93 (4H, s)，3. 23 (2H, s)，3. 16 (2H, br, s)，1. 60-1. 58 (6H, d)。
[0477] LC_MS:m/z = 379. 5 (MH+)，tK= 0? 36,方法 A。
[0478] 25 : [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：
[0479]
[0480]将 Cs2C03(858mg，2. 64mmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（250mg，0? 88mmol)和（3-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（228mg， 0. 97mmol)在二噁烷：水（8mL :4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续lOmin。 然后添加Pd (PPh3) 4 (50mg，0. 044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的lOmin，将该 反应混合物在微波下加热至120°C持续lh 。在反应完成之后，将该反应混合物用水（50mL) 稀释，并且用乙酸乙酯（2x 30mL)萃取。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。 将粗产物通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80% -90%乙酸乙酯洗脱，以提供 210mg(收率：60. 34% )的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1(2M)将产物 转化为其HC1盐，以提供208mg呈灰白色固体的标题化合物。
[0481] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：9. 21 (1H, s),8. 73 (1H, s),8. 48 (3H, br, s),7. 89-7 ? 87 (1H, d)，7. 82 (1H, s)，7. 61-7. 57 (1H, t)，7. 46-7. 44 (1H, d)，4. 99-4. 92 (1H, m)，3. 66-3. 5 9(8H，br), 1. 59-1. 58(6H, d)。
[0482] LC_MS:m/z=393. 5 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0483] 26:[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉 代-甲酮：
[0484]
[0485]将 Cs2C03(682mg，2. lOmmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（200mg，0. 70mmol)和（3-氯_5_(吗啉-4-羰基）苯基）硼 酸（210mg，0. 78_〇1)在二噁烷：水（8mL:4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气 持续lOmin。然后添加Pd(PPh 3)4(40mg，0. 035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 lOmin，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80% -90%乙酸乙酯洗脱，以提供46mg(收 率：47. 0% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0486] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 96 (1H, s), 8. 41-8. 40 (1H, d), 8. 26-8. 25 (1H, d) ,7. 87 (1H, s), 7. 68 (1H, s), 7. 38 (1H, s), 7. 28 (2H, s), 4. 94-4. 87 (1H, m), 3. 64-3. 57 (6H, br) ，3. 36 (2H, br), 1. 58-1. 57 (6H, d)。
[0487] LC_MS:m/z=427. 4 (MH+), tK= 0? 48,方法 A。
[0488] 27 :5-[3_氯-5_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0489]
[0490]在 0 °C 下，将在 THF(2M)中的 BF3 Et20(0. 70mL，2. 34mmol)添加至[3-[6_ 氨 基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 46mmol) 在THF(10.0 mL)中的溶液里，然后将该反应混合物搅拌30min，在0°C下添加NaBH4(89mg， 2. 36mmol)，将反应混合物缓慢地加温至室温，搅拌16h。将反应混合物冷却至0°C，添加 MeOH(5. OmL)至该反应混合物里，加热至70°C持续2h。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用DCM中的2%MeOH洗脱，以提供39mg(收率：20.2%)的 标题化合物。这通过使用醚中的HC1 (2M)转化为其HC1盐，以提供45mg呈淡灰色固体的标 题化合物。
[0491] 'HNMR (D20, 400MHz, TMS) 8：8.63 (1H, s), 8. 46-8. 45 (1H, d), 8. 18 (1H, d), 7. 83 (1H, s), 7. 68 (1H, s), 7. 63 (1H, s), 5. 03-4. 96 (1H, m), 4. 45 (2H, s), 4. 15-3. 82 (4H, br), 3. 41 (4H, br), 1. 65-1. 64(6H, d)。
[0492] LC_MS:m/z=413. 1 (MH+), tR= 0? 4，方法 A。
[0493] 28:[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：
[0494]
[0495] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 ( 2〇Omg，0. 7〇mmol)和（4-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（l83mg，0. 77臟〇1)在 1，4-二噁烷 (10.0 mL)/水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用氩脱气 301^11。然后添加？(1(??113)4(4011^，0.03臟〇1)并允许在0￡]\1微波中在1101：下搅拌30111111。 将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层 用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供 lOOmg(收率：35. 97% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0496]屯NMR(DMS〇-cL 400MHz, TMS) S:8. 95 (1H, s),8. 378-8. 373 (1H, d),8. 266-8. 261( 1H, d), 7. 78-7. 76 (2H, d), 7. 49-7. 47 (2H, d), 7. 18 (2H, s), 4. 93-4. 87 (1H, m), 3. 61 (8H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0497] LC_MS:m/z=393. 5 (MH+), tK= 0? 4,方法 A。
[0498] 29 :3-(5_环丙基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡 啶-2-胺：
[0499]
[0500] 在密封管中，向5-溴-3_(5-环丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺 (400mg ;1. 42mmol)在二噁烧（10mL)和水（6mL)中的溶液里添加 K2C03(587mg ;4. 26mmol)、 (3-(吗啉代甲基）苯基）硼酸（348mg ;1. 56mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min，然 后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(82. Omg ;0. 07mmol)。将该反应混合物在100°C下搅拌 18h。将该反应混合物用水（50mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水 洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶 进行纯化并且用100%乙酸乙酯洗脱，将其进一步通过用在己烷中的30%氯仿进行纯化， 以提供90mg(收率：16. 7% )的呈黄色固体的标题化合物。
[0501]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 52-8. 51 (1H, d), 8. 20-8. 19 (1H, d), 7. 58-7. 54( 2H, m), 7. 43-7. 39 (1H, t), 7. 35 (2H, s), 7. 31-7. 28 (1H, d), 3. 59-3. 54 (6H, m), 2. 40-2. 30 (5H ,m), 1. 20-1. 15(4H，m)。
[0502] LCMS 条件：
[0503]柱：BH1C 18 (2. lx 50mm) 1. 7 y
[0504] M-相 A :在 H20 中的 5mM NH40AC
[0505] M-相 B :ACN
[0506] T/% B :0/03,1. 5/45, 2. 5/45, 3. 2/95,4. 7/95, 5/03
[0507]流量：0? 4ml/min
[0508]稀释剂：MeOH
[0509] 漂移管温度：55°C
[0510] 气体压力：30psi
[0511] 喷雾器温度：65 %
[0512]收获：500
[0513] 纯度：97.21%
[0514] tR=2. lOmin, m/z=378. 2[M+H]+
[0515] 30 :2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙 酮：
[0516]
[0517] 在室温下，向1-吗啉-4-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二噁环戊硼 烷-2-基）-苯基]-乙酮（129mg，0. 39mmol)和 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（100mg，0? 35mmol)在 1，4-二噁烷（6. OmL) / 水（4. OmL)中的溶液 里添加Cs2C03 (284mg，0. 87mmol)。将队通过该反应混合物吹扫lOmin。添加Pd (PPh3) 4 (20mg， 0. 017mmol)，并且将队通过该反应混合物吹扫lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应 混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶 液（50mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过柱层析使用 100-200目硅胶进行纯化，并且用DCM中的2%-3%MeOH洗脱，以提供40mg(收率：27. 7%) 的呈棕色半固体的标题化合物。通过使用醚中的2M HC1将产物转化为其HC1盐，以提供 42mg的灰白色固体。
[0518]:H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：9. 20 (1H, s), 8. 71-8. 70 (1H, d), 8. 40-8. 39(1H, d ),7. 73-7. 71 (2H, d), 7. 38-7. 36 (2H, d), 4. 99-4. 92 (1H, m), 3. 79 (2H, s), 3. 56-3. 45 (8H, m), 1. 59-1. 58(6H, d)。
[0519] LC-MS:m/z = 407. 1 (MH+), tK= 0? 42,方法 A。
[0520] LRRK2野生型和G2019S激酶活性测定。
[0521] 使用从英杰公司（Invitrogen)(生命科技集团（Life TechnologiesCorporation))可得的LanthaScreen激酶活性测定测量LRRK2激酶活 性。该测定是一个均相的时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET)测定，该测定测量作 为LRRK2激酶活性的结果的荧光素标记的肽底物（荧光素-LRRK肽（LRRKtide)，荧光 素-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ)(SEQ ID N01)的磷酸化。该磷酸化的肽被一种铽标记的磷酸特 异性抗LRRK肽抗体所识别，并且随后地，该磷酸化的LRRK肽可以通过在铽供体与荧光素受 体之间的TR-FRET的程度来量化。
[0522] 该LRRK2激酶获得自英杰公司（生命科技集团）并且包括全长人类野生型LRRK2 激酶的残基970至2527或一个具有G2019S突变的类似序列。如上所讨论，这一突变相对 于野生型增加激酶活性。在384孔板中，在20 yL体积中进行激酶反应。激酶反应缓冲液 由 50mM Tris pH 8.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgC12、lmM EGTA、以及 2mM DTT 组成。
[0523] 在该测定中，在通过添加1. 3mM ATP和0. 4 yM荧光素-LRRK肽起始激酶反应之前， 将InM LRRK2WT或250pM LRRK2G2019S激酶与测试化合物（典型地处于0至30 yM)孵育 30分钟。在通过添加10mM EDTA和InM铽标记的抗磷酸LRRK肽抗体终止反应之前（终体 积20 y 1)，将该反应混合物（20 y 1总体积）在30°C下孵育2小时。将该混合物在室温下进 一步孵育30分钟。通过以下来测量TR-FRET :用340nm光激发铽供体并且随后在1000 y s 的时间窗内，分别在495nm和520nm处测量铽和荧光素发射（延迟时间100ys)。将该测量 针对荧光素重复10次并且针对铽发射重复10次，重复之间的时间窗为2000 y S。在Biomek Synergy板上进行TR-FRET测量。将TR-FRET信号计算为在520nm处相对于495nm处的发 射比。
[0524] 将测试化合物的TR-FRET比示值读数标准化为对应于在没有激酶活性的抑制的 对照孔中测量的TR-FRET比的0%抑制以及对应于在没有激酶的对照孔中测量的TR-FRET 比的100%抑制。使用S形剂量-应答（可变斜率），使用Xlfit 4(IDBS，吉尔福德，萨里， 英国，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效价（IC50)。
[0525] y= (A+((B-A)/(l+((C/x)~D))))
[0526] 其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的TR-TRET比测量值，x是测试化合 物的浓度，A是在起始化合物稀释处估算的效力（％抑制），并且B是最大效力（％抑制）。 C是IC50值并且D是Hill斜率系数。IC 5(I估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
[0527] 下表示出了如上描述获得的针对示例性化合物的IC5(I值，以nM计
[0528]
[0529]
【主权项】
1. 一种具有化学式A的化合物 其中Rl代表三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)，所述三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)可以 任选地被1个R5基团取代， 当Rl代表三唑基时，X代表N或CH，或当Rl代表噁二唑基时，X代表CH， R5代表C1-C6烷基、C 3-C6环烷基或具有1个或2个杂原子的5-6元杂环，所述环烷基 或杂环任选地被1个或2个(^-(：3烷基或者1个或2个C ^C3烷氧基取代， R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C「C6烷氧基、0(CH 2)nCF3、（CH2)nR6、 (C = 0)R6 或（CH2)n(C = 0)R6, η = 0、1、2 或 3,或 R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个杂原子的9-10 元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个C1-C6烷基或1个或2个C ^C6烷氧基 取代， R6代表具有1个、2个或3个杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或2个 C1-C3烷基或者1个或2个C「C3烷氧基取代， 及其药学上可接受的盐。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中该一个或多个杂原子或这些杂原子独立地选自 队0或5。3. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该一个或多个卤素独立地选自如 氟、氯、溴或碘。4. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述C「C6烷基基团选自下组，该 组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基。5. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述C「C3烷基基团选自下组，该 组包括甲基、乙基、丙基、异丙基。6. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中该C1-C6烷氧基基团选自下组，该 组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基。7. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中该C1-C3烷氧基基团选自下组，该 组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、或异丙氧基。8. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中Rl选自下组，该组包括其中*表示附接点。9. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自下组，该组包括C ^C3烷基、 C3-C6环烷基或选自以下项的杂环 其中*表示附接点。10. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2、R3和/或R4选自下组，该 组包括其中*表示附接点。11. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2和R3或R3和R4和它们所附 接的原子一起形成选自下组的二环杂环，该组包括其中*表示附接点。12. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，所述化合物选自下组，该组包括 5-(1H-吲哚-5-基）-3-(5-异丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 啶_2_基胺、 3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基）-[1，3, 4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡啶-2-基 胺、 5-(1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑 基-2-基）-啦啶_2_基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡啶-2-基 胺、 5_ (3-甲氧基-苯基）-3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、 5-(3-甲氧基-苯基）-3-[5-(l-甲基-哌啶-4-基）-[1，3,4]噁二唑基-2-基]-吡 啶_2_基胺、 3_ (1-异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1-甲基-IH-吲哚-5-基）-吡啶-2-基 胺、 3_ (1-异丙基-IH- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 啶_2_基胺、 3_ (1-异丙基-IH- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 嘆_2_基胺、 3_ (1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡啶-2-基 胺、 3_ (1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基-苯基）-吡啶-2-基胺、 3-(1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-苯基]-吡 啶_2_基胺、 5_ (3-氟-4-(吗啉代甲基）苯基）-3-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-2-胺、 (4- (6-氨基-5- (1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯基）（吗啉 代）甲酮、 [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲 酮、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲氧基-4-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 5_[4_氟-3-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 [4-[6_氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲 酮、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基-4-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、 5_[3_氯-4-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、 [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、 5-[3_氯-5-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、 3-(5-环丙基-1,3, 4-噁二唑基-2-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 2_ [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮， 或其药学上可接受的盐。13. -种药物组合物，包括根据以上权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种 药学上可接受的载体或稀释剂。14. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物用于在治疗中使用。15. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物用于在治疗一种疾病或失 调中使用，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形 式是诸如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。16. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于在治疗一种选自路 易体痴呆或帕金森氏病的CNS疾病中使用。17. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于根据权利要求16所 述的使用，其中该帕金森氏病是特发性帕金森氏病、散发性帕金森氏病或在LRRK2中携带 一种G2019S突变的患者的帕金森氏病。18. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于在治疗癌症或一 种免疫相关失调中使用，该癌症或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征， LRRK2 的突变形式是诸如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。19. 根据权利要求18所述的化合物或药物组合物用于在治疗脑、肺、肾脏、脾脏或血液 器官的癌症中使用。20. 根据权利要求18所述的化合物或药物组合物用于在治疗癌症或一种免疫相关失 调中使用，该癌症或该免疫相关失调选自肾癌、肺癌、皮肤癌、乳头状肾和甲状腺癌、克隆氏 病、溃疡性结肠炎或麻风病。21. 根据权利要求1-13所述的化合物或药物组合物在生产用于治疗如在权利要求 15-20任一项中所定义的疾病或失调的药物中的用途。22. -种用于治疗如在权利要求15-20任一项中所定义的疾病或失调的方法，该方法 包括给予治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及具有化学式(A)的氨基吡啶衍生的化合物。这些化合物被认为有用于治疗与LRRK2关联的疾病，例如路易体痴呆、帕金森氏病或癌症。
【IPC分类】A61P35/00, C07D401/04, C07D413/04, A61K31/497, A61K31/444, A61P25/16, A61K31/4439, C07D401/14, C07D413/14, C07D403/14
【公开号】CN104903311
【申请号】CN201380069074
【发明人】G·K·米克尔森, L·大卫, S·沃森, G·P·史密斯, D·S·威廉姆森, I-J·陈
【申请人】H.隆德贝克有限公司, 维纳利斯（研发）有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月30日
【公告号】EP2941425A1, US20150336942, WO2014106612A1
【专利说明】作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及作为LRRK2抑制剂并且因此在治疗中有用的氨基吡啶衍生物并且涉 及包括所述化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 帕金森氏病是一种神经退行性疾病。它是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退 行性疾病并且影响超过1%的65岁以上的人口。帕金森氏病临床上由静止性震颤、运动迟 缓以及肌僵直表征。病理上，该疾病由多巴胺能神经元的损失伴随随之发生的脑中多巴胺 水平的降低来表征并且由蛋白质a-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的凝聚来表征。这些 被叫做路易体的凝聚由在丝氨酸-129处磷酸化的不溶性a-突触核蛋白和泛素构成。现 行帕金森氏病治疗性干预策略目的在增加由脑中的多巴胺能神经元支配的区域中的多巴 胺水平。左旋多巴是一种多巴胺前体，并且将其在治疗上用于增加多巴胺水平。卡比多巴 是酶芳香族的-L-氨基酸脱羧酶（也称为D0PA脱羧酶）的一种抑制剂，并且通常将其与左 旋多巴共给予，以增加到达脑中的临床相关区的左旋多巴的分数。给予单胺氧化酶B抑制 剂，以通过阻断多巴胺的代谢来增加多巴胺的水平。作为一个替代方案，给予多巴胺激动 剂，以刺激多巴胺能神经元，一种类似于通过增加多巴胺水平而获得的效果。尽管这些治疗 为患者提供显著的症状性益处，但是它们也与不良副作用关联并且通常在长期治疗后变得 无效。重要地，目前的治疗都没有解决潜在的且引起疾病的问题，即多巴胺能神经元的进行 性损失或失活。
[0004] 富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)是一种在催化磷酸化和GTP-GTD水解中涉及 的2527氨基酸蛋白。人类LRKK2mRNA的NCBI参考序列是NM_198578. 2。显示出LRRK2 与帕金森氏病的发病机制之间的关系的证据是逐渐增加的。已经显示，LRRK2在丝氨 酸-129处磷酸化a -突触核蛋白，并且如上所讨论，这一磷酸化形式构成路易体的重要部 分[Biochem Biophys ResComm?(生物化学与生物物理研宄通讯），387, 149-152,2009]。 另外地，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多态性引起常见性且散发性帕金森氏 病。迄今为止，已经鉴定了至少6种致病性变体，即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Argl441Cys、 Argl441Gly、Argl441His 以及 Tyrl699Cys [Parkinsonism Rel.Dis.(震颤麻痹及相关不连 续），15, 466-467, 2009 ;Movement Dis.(运动不连续），25, 2340-2345, 2010 ;Neuron (神经 元），44, 601-607, 2004 ;以及 Lancet (柳叶刀），365, 412-415, 2005]。重要地，与 LRRK2 突变 关联的帕金森氏病的临床特征不能与在特发性帕金森氏病中表征的那些相区别。这强烈地 表明一种常见的致病机制并且表明LRKK2活性在帕金森氏病进展中是一种限速因子[FEBS Journal (FEBS 杂志），276, 6436-6444, 2009] 〇
[0005] LRRK2相关的帕金森氏病的最常见致病形式发现于LRRK2蛋白的激酶结构域中的 氨基酸取代Gly2019Ser的携带者中。Gly2019Ser帕金森氏病以一种常染色体显性方式遗 传，从而表明LRRK2蛋白的一种功能获得性突变。为了支持这一观点，生物化学研宄已经显 示激酶结构域中氨基酸位置2019处的甘氨酸至丝氨酸取代以及氨基酸位置2020处的异亮 氨酸至苏氨酸取代两者都导致LRRK2的激酶活性增加[Proc. Nat. Acad. Sci USA (美国科学 院院刊），102, 16842-16847, 2005]。这表明了过度活跃的LRRK2在帕金森氏病的常见形式 的发病机制中的因果牵涉。因此，LRRK2的抑制剂（包括例如G2019S和I2020T突变）可 以被用作常见帕金森氏病的疾病修饰治疗。
[0006] 在细胞和动物研宄中，已经在LRRK2蛋白中鉴定了若干磷酸化位点。最突出的，在 人类LRRK2中正好位于富亮氨酸的重复结构域的氨基末端的两个保守残基（氨基酸位置 910处的丝氨酸和氨基酸位置935处的丝氨酸）处的LRRK2的磷酸化介导结合至14-3-3 蛋白。已经显示丝氨酸残基910和935处的磷酸化依赖于有活性的LRRK2构象并且另 外，LRRK2激酶抑制剂可以抑制这两个位点处的磷酸化[Biochem J.(生物化学杂志）， 430, 405-13, 2010 ;J Neurochem.(神经化学杂志），120:37-45, 2012] 〇
[0007] 已经显示LRRK2激酶抑制剂浓度依赖性地抑制表达LRRK2和LRRK2-G2019S的细 胞模型以及来自对LRRK2-G2019S突变而言纯合的患者的表达人类LRRK2的淋巴样干细 胞中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。另外，在体内给予化合物后，LRRK2激酶抑 制剂量依赖性地抑制小鼠脑中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。[ACS Med. Chem. Lett. (ACS 医学化学快报），DOI: 10. 1021/ml300123a, 2012.]。
[0008] LRRK2的常见单核苷酸多态性也与帕金森氏病关联[Nat Genet.(自然遗 传学）2009 年十二月；41 (I2) : 1308_12] [Mov. Disorder (运动失调）10 月 31, 2012 ; doi : 10. 1002/mds. 25226]。一项在其中进行针对G2019S携带者状态的修正的最近的基因 组广泛关联荟萃分析研宄指示具有高于1 %的次等位基因频率（MAF)的常见LRRK2变体也 与增加风险的帕金森氏病关联[Lancet.(柳叶刀）377,641-649,2011]。另外，常见的外显 子多态变体的研宄已经突出了若干LRRK2帕金森氏病风险变体：白种人中的M1646T突变， 和亚洲群体中的A419V突变，并且还有先前发现的G2385R突变[Lancet Neurol.(柳叶刀 神经病学）10, 898-908, 2011]。这指示LRRK2抑制剂还可以在携带常见的基因组LRRK2变 体帕金森氏病患者中被用作疾病修饰治疗，这些患者，例如M1646T、G2385R和A419V。
[0009] 的确，如上所讨论，因为LRRK2相关的帕金森氏病和特发性帕金森氏病的临床特 征非常相似，所以这还表明LRRK2抑制剂可以有用于治疗散发性H)。
[0010] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与 LRRK2中的突变（例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用 于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此 预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生 物学），34, 272-283, 2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集 的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病 症中最相关。可以在以下研宄中发现对该观点的支持，这些研宄显示了在LRRK2Gly2019Ser 突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌（[Mov. Disorder (运动失调）， 25,2536-2541,2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了 LRRK2通过染色体扩增 的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了 LRRK2的 遗传关联。这是针对炎性肠疾病（例如克隆氏病和溃疡性结肠炎）以及针对麻风病的 情况[Nat Genet.(自然遗传学）42, 1118-1125, 2010 ;Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠 疾病）16, 557-558, 2010 ;N Engl. J Med.(新英格兰医学杂志）361，2609-2618, 2009 ; Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠疾病）doi : 10. 1002/ibd. 21651，2011] 〇
[0011] 发明概述
[0012] 诸位发明人已经出人意料地发现了某些作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生物。因 此，在一个实施例中，本发明提供了在下面的具有化学式A的化合物，
[0013]
[0014] 其中
[0015]R1代表三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)，所述三挫基或噁二挫基（oxadizolyl) 可以任选地被1个R5基团取代，
[0016] 当R1是三唑基时，X代表N或CH，或当R1是噁二唑时，X代表CH，
[0017] R5代表Q-C；烷基、C 3-C6环烷基或具有1个或2个杂原子的5-6元杂环，所述环 烷基或杂环任选地被1个或2个(^-(：3烷基或者1个或2个C i-C3烷氧基取代，
[0018] R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、0(CH 2)nCF3、（CH2) nR6、（C = 0)R6 或（CH2)n(C = 0)R6, n = 0、1、2 或 3,或
[0019] R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个杂原子的 9-10元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个Q-C；烷基或1个或2个C ^(^烷 氧基取代，
[0020] R6代表具有1个、2个或3个杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或 2个C「C 3烷基或者1个或2个C「C3烷氧基取代，
[0021] 及其药学上可接受的盐。
[0022] 在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有以 上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐连同一种药学上可接受的赋形剂。
[0023] 在一个实施例中，本发明提供了用于在治疗中使用的具有以上化学式A的化合物 及其药学上可接受的盐。
[0024] 在一个实施例中，本发明提供了用于在一种治疗与LRRK2相关的疾病的方法中使 用的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。
[0025] 在一个实施例中，本发明涉及具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐 在生产一种用于在治疗与LRRK2相关的疾病中使用的药物的用途。
[0026] 在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗与LRRK2相关的疾病的方法，该方法 包括向一个对其有需要的患者给予治疗有效量的具有以上化学式A的化合物及其药学上 可接受的盐。
[0027] 发明详细说明
[0028] 根据本发明的一个实施例，在上文的化学式A中的卤素独立地选自下组，该组包 括氟、氯、溴或碘，并且这些杂原子可以独立地选自N、0或S。
[0029] 此外，（^(：6烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、叔丁基、戊基或异戊基，并且该(^-(:3烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙 基、异丙基。
[0030] 该(^-(：6烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基，并且该(；-(：3烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0031] 在一个实施例中，在化学式A中的R1可以选自下组，该组包括
[0032]
[0033]其中*表示附接点。
[0034] 在化学式A中的R5可以选自下组，该组包括CfC3烷基、C 3_C6环烷基或选自以下 项的杂环
[0035]
[0036]其中*表示附接点。
[0037] 在化学式A中的R2、R3和/或R4可以选自下组，该组包括
[0038]
[0039] 其中*表示附接点。
[0040]R2和R3或R3和R4可以根据一些实施例和它们所附接的选自下组的原子形成一 种二环的杂环，该组包括
[0041]
[0042] 其中*表示附接点。
[0043] 在一个具体实施例中，该化合物可以选自下组，该组包括
[0044] 5-(1H-吲哚-5-基）-3_(5-异丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、
[0045] 3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(lH-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0046] 3-(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(1-甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0047] 3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡 啶 _2_基胺、
[0048] 5-(1_ 甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基）-3_(5_ 哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 基-2-基）-啦啶_2_基胺、
[0049] 3-(5-环丙基_[1，3, 4]噁二唑基-2-基）_5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺、
[0050] 5- (3-甲氧基-苯基）-3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基 胺、
[0051] 5-(3_甲氧基-苯基）-3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）-[1，3,4]噁二唑 基-2-基]-啦啶 _2_基胺、
[0052] 3-(1_ 异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 啶_2_基胺、
[0053] 3-(1_ 异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0054] 3-(1_ 异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氢-1H-吲 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺、
[0055] 3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡 啶_2_基胺、
[0056] 3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基-苯基）-吡啶-2-基 胺、
[0057] 3-(1_异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2_吗啉-4-基-乙基）-苯基]-吡 啶_2_基胺、
[0058] 5-(3-氟-4-(吗啉代甲基）苯基）-3-(1-异丙基-111-1，2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-胺、
[0059] (4- (6-氨基-5- (1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯基） (吗啉代）甲酮、
[0060] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉 代-甲酮、
[0061] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲氧基_4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0062] 5_[4_氟_3_(吗啉代甲基）苯基]-3-(l-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0063] [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0064] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基_4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0065] [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0066] 5-[3_氯-4_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0067] 3-(1_异丙基三唑-4-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0068] [3_[6_氨基-5-(1_异丙基三唑-4-基）_3_吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、
[0069] [3- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲 酮、
[0070] 5-[3_氯_5_(吗啉代甲基）苯基]-3-(l-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0071] [4-[6_氨基-5-(l-异丙基三唑-4-基）-3_吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、
[0072] 3-(5-环丙基-1，3,4-噁二唑基-2-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2_胺、
[0073] 2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮，
[0074] 或其药学上可接受的盐。
[0075] 上述化合物可以在一种组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合。另 外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中。
[0076] 这些化合物优选地具有低于1000nM的IC50值。
[0077] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心并且意图在于，作为分离的、纯 的或部分纯化的光学异构体的任何光学异构体（即对映异构体或非对映异构体）及其任何 混合物（包括外消旋混合物）（即立体异构体的混合物）都被包括在本发明的范围内。
[0078] 在此上下文中，应该理解的是，当指明对映异构体形式时，该化合物处于对映异构 体过量，例如基本处于纯的形式。因此，本发明的实施例涉及具有至少60%、至少70%、至 少80 %、至少85 %、至少90 %、至少96 %、优选至少98 %的对映异构体过量的本发明的化合 物。
[0079] 可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用一种光学活性酸 分离其非对映异构盐并且通过用一种碱处理来离析光学活性胺化合物。另一种用于将外消 旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。还可以通过形成非对映 异构体衍生物来拆分本发明的化合物。可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分 光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J. Jaques(杰奎斯），A. Collet (科勒特）和 S. Wilen (维伦）在 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions (对映异构体，外消旋体与 拆分）"，John Wiley and Sons (约翰威利父子），纽约（1981)中讨论的那些。光学活性化 合物还可以制备自光学活性起始材料。
[0080] 此外，当在该分子中存在一个双键或一个完全或部分饱和的环系统时，可以形成 几何异构体。意图在于，作为分离的、纯的或部分纯化的几何异构体的任何几何异构体或其 混合物都被包括在本发明的范围内。同样，具有一个限制旋转的键的分子可以形成几何异 构体。这些也被意图包括在本发明的范围内。
[0081] 此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在并且意图在于，这些化 合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
[0082] 在此上下文中，"药学上可接受的盐"包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接 受的金属盐、铵盐以及烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
[0083]适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及 类似物。
[0084] 适合的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂 酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸（methanesulfonic)、顺丁烯二 酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸（methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫（pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、 葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的 无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J. Pharm. Sci.(药学杂志）1977, 66, 2中列出的 药学上可接受的盐，将其通过引用结合在此。
[0085] 金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
[0086] 铵盐以及烷基化的铵盐的实例包括铵、甲基_、二甲基_、三甲基_、乙基_、羟乙 基_、二乙基_、正丁基_、仲丁基_、叔丁基_、四甲基铵盐等。
[0087] 术语"芳香族的"是指具有一个共轭的不饱和（4n+2) 31电子系统（其中n是一个 正整数）（有时被称作非定域电子系统）的环状或多环部分。术语"杂芳香族的"意图 指示一种具有一个或多个杂原子的芳香族环结构。实例可以包括吡啶基和嘧啶基。
[0088] 在此上下文中，"烷基"意图指示一种环状的、直链的或支链的或饱和烃。具体而 言，Cm-烷基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同样，Ch-烷基意图指 示一种具有1、2或3个碳原子的烃。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及类似物。
[0089] 如在此使用的术语"烷氧基"是指具有化学式-0-烷基的基团，其中烷基是如上所 定义的。具体而言，Ci-Ce-烷氧基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同 样，CfC3-烷氧基意图指示一种具有1、2或3个碳原子的烃。烷氧基基团的实例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基以及类似物。 [0090] 在此上下文中，"卤素"意图指示元素周期表的第7主族的成员，例如氟、氯、溴以及 碘。
[0091]"杂原子"意图意指硫、氧或氮。
[0092] 如在此使用的术语"环状的"是指任何环状结构，包括脂环族的、杂环的、芳香族 的、杂芳香族的和多环的稠合的或非稠合的环系统。术语"元（membered)"意在表示构成环 的骨架原子的数目。因此，例如，吡啶基，吡喃基以及嘧啶基是六元环并且吡咯基、四氢呋喃 基以及苯硫基是五元环。
[0093] 根据本发明的一些实施例，如上文描述的烷基基团还可以是环状的。烷基基团的 此类类型的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基、和环 辛基。如在此使用的术语"环烷基"是指一种饱和单环烃基。具体而言，c 3-c6环烷基是指 一种具有3、4、5或6个碳原子的饱和单环烃基。
[0094] 如在此使用的术语"杂环"、"杂环的"以及"杂环基"单独地或组合地是指包含从 5至约10个环原子饱和的或不饱和的非芳香族环，其中这些环原子中的一个或多个是杂原 子。
[0095] 在本发明的一些实施例中，一个杂环旨在意指具有1、2或3个杂原子的5或6元 环状结构。
[0096] 术语"杂环的"还可以包括稠合的环。一个稠合的杂环可以包含从两个至四个稠 合的环，其中该附接环是杂环的，并且该稠合的杂环中的其他个别环可以是脂环族的、杂环 的、芳香族的、杂芳香族的或其任何组合。杂环的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢呋 喃基、苯并^氣杂卓基、四氣剛噪基、^.氣卩奎琳基等。
[0097] 在一些实施例中，该稠合的杂环构成2个稠合的环，其各自可以是饱和的或不饱 和的以形成一种"二环杂环"，该二环杂环构成具有总数为9-10元的二环结构。这个二环的 杂环可以在这些环的一个或两个中具有1个或2个杂原子。< br>[0098] "不饱和的杂环基团"的实例包括例如呋喃基基团、噻吩基基团、吡咯基基团、氮杂 卓基基团、吡唑基基团、咪唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、噻唑基基团、异噻唑基基 团、1，2, 3-噁二唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、噻二唑基基团、吡喃基基团、吡啶基基 团、哒嗪基基团、嘧啶基基团和吡嗪基基团；并且"饱和的杂环基团"例如四氢吡喃基基团、 四氢噻吩基基团、吗啉基基团、硫代吗啉基基团、吡咯烷基基团、吡咯啉基基团、咪唑烷基基 团、吡唑烷基基团、哌啶基基团、哌嗪基基团、噁唑烷基基团、异噁唑烷基基团、噻唑烷基基 团、P比挫烷基基团、^氧戊环基基团以及^嚼烷基基团。
[0099] 如在此使用的术语"取代基"或"取代的"单独地或组合地是指可以被用于替换氢 的基团。在本发明的一些实施例中，该经取代的分子自身可以进一步被取代。
[0100] 在此上下文中，术语化合物的"治疗有效量"意图指示足以在包括给予所述化合物 的治疗性干预中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现 以上的量定义为"治疗有效量"。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及 受试者的体重及一般状态。将理解的是，可以使用常规实验确定适当剂量，例如通过构建值 矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
[0101] 在此上下文中，术语"治疗（treatment和treating) "意指管理并护理患者用于抗 击疾病的目的。该术语意图包括对患者所患的给定疾病的治疗的完整沮围，例如给予活性 化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治 愈或消除疾病。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。在此上下文中，"疾病"可以 与失调（disorder)、病症（condition)、功能障碍（malfunction)、功能异常（dysfunction) 等同义使用。
[0102] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与 LRRK2中的突变（例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用 于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此 预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生 物学），34, 272-283, 2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集 的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病 症中最相关。可以在以下研宄中发现对该观点的支持，这些研宄显示了在LRRK2Gly2019Ser 突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌（[Mov. Disorder (运动失调）， 25,2536-2541,2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了 LRRK2通过染色体扩增 的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了 LRRK2的 遗传关联。这是针对炎性肠疾病（例如克隆氏病和溃疡性结肠炎）以及针对麻风病 的情况[NatGenet.(自然遗传学）42, 1118-1125,2010 ;Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠 疾病）16, 557-558, 2010 ;N Engl. J Med.(新英格兰医学杂志）361，2609-2618, 2009 ; Inflamm. Bowel. Dis.(炎性肠疾病）doi : 10. 1002/ibd. 21651，2011] 〇
[0103] 因此，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述化合物的组合物可以 用于治疗一种疾病或失调，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征， LRRK2 的突变形式是例如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。
[0104] 这些疾病或失调可以是一种选自路易体痴呆或帕金森氏病（例如特发性帕金森 氏病或散发性帕金森氏病），或在携带上述LRRK2突变中任一者（特别是G2019S突变）的 帕金森氏病患者中的CNS疾病。
[0105] 在一个另外的实施例中，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述 化合物的组合物可以用于治疗癌症或免疫相关失调，该癌症或免疫相关失调由LRRK2或 LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形式是例如G2019S、I2020T、M1646T、 G2385R 或 A419V。
[0106] 癌症疾病可以存在于脑、肺、肾脏、脾脏或血液器官中，例如肾癌、肺癌、皮肤癌、以 及乳头状肾和甲状腺癌。
[0107] 在一个实施例中，免疫相关失调可以是克隆氏病、溃疡性结肠炎或麻风病。
[0108] 在一个实施例中，每天以从约0. 001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发 明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0. 〇lmg/kg体重至约50mg/kg体重的范围 内。精确剂量将取决于给予频率及模式，欲治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，欲 治疗的病症、任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度，治疗的所希望的效果以及本领域 的普通技术人员已知的其他因素。
[0109] 一种典型的成人用口服剂量将处于l-1000mg/天的本发明的化合物的范围内，例 如 l_500mg/ 天。
[0110] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独作为纯化合物给予或与药学上可 接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀 释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露 的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践）， 第21版，Mack PublishingCo(马克出版公司），2005。在此上下文中"赋形剂"、"载体"、"稀 释剂"、"佐剂"等同义地使用并且意图意指相同内容。
[0111] 药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、 经肺、局部（包括经颊及舌下）、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及非经肠（包括皮下、肌肉内、 鞘内、静脉内及皮内）途径，经口途径是优选的。将领会的是，优选途径将取决于欲治疗的 受试者的一般状况及年龄、欲治疗的病症的性质以及所选活性成分。
[0112] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、 粉剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。
[0113] 用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
[0114] 用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮 液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。
[0115] 其他适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴 片、植入物等。
[0116] 方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0. 1至500mg，例如 10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。
[0117] 对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生 素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或 葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给予。采用 的无菌水性介质通过本领域的普通技术人员已知的标准技术都是容易可得的。
[0118] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固 体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬 脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、月旨 肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明的化合物与药学上可接受的载体而形成的药 物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。
[0119] 适于经口给予的本发明的配制品能以离散单位呈现，例如各自包含预定量的活性 成分并且可以包括一种适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或 颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
[0120] 若将一种固体载体用于经口给予，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式 置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可以变化，但是将通常从约25mg至 约lg。
[0121] 若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体 (例如水性或非水性液体悬浮液或溶液）形式。
[0122] 可以通过混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混 合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、 乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色 剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
[0123] 在此所引用的所有文献（包括出版物、专利申请、以及专利）均通过引用以其全部 内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且 以其全部内容在此阐述（至法律允许的最大程度），而不考虑在此其他地方做出的特定文 件的任何单独提供的结合。
[0124] 除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语"一 个/种"和"该"以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外 指示，否则短语"该化合物"应理解为是指本发明的多种"化合物"或具体描述的方面。
[0125] 除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如 "包括（comprising) "、"具有"、"包括（including) "或"包含"的本发明的任何一方面或多 方面的描述，旨在提供对"由那一种或多种特定要素组成"、"基本上由那一种或多种特定要 素组成"或"基本上包含那一种或多种特定要素"的本发明的类似一方面或多方面的支持 (例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解 为也描述由那个要素组成的组合物）。
[0126] 合成途径
[0127] 可以通过以下反应方案和实例中所概述的方法制备本发明的具有上文的通式A 的化合物（其中R1至R6如上所定义）。在所描述的方法中，使用其本身为本领域熟练的化 学家已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外， 根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员 而目将是容易显而易见的。
[0128] 本发明的化合物的制备
[0129] 可以通过以下一般方法制备本发明的产品：
[0130] a)将具有化学式II的化合物或其盐与具有化学式III的硼酸或相应的硼酸酯在 一种适合的溶剂（例如二噁烷和水的混合物）在一种适合的催化剂（例如四（三苯基膦） 钯）和一种适合的碱（例如或碳酸氢铯或碳酸钾）在适合的温度（从60°C _150°C )下反 应。该加热可以在微波系统中进行。
[01311
[0132] b)其中R2和R3与它们所附接的原子一起形成一种如化学式V中所示的化合物， 这些本发明的化合物可以通过将具有化学式IV的化合物与TFA和三乙基硅烷在适合的温 度下（例如〇°C )反应来制备。
[0133]
[0134] c)其中该R1基团是如化学式VI中所示的，这些本发明的化合物可以通过将一个 保护基团（PG)从具有化学式VI的化合物中去除来制备。这利用本领域的普通技术人员已 知的标准化学转化。这包括将一种具有化学式VI (其中PG是COOtBu)的化合物用一种适合 的酸（例如氯化氢）在一种适合的溶剂（例如醚和/或氯仿）中在适合的温度（例如〇°C 至室温）下处理。
[013c1
d)其中R1基团是如在化学式IX中所示的，本发明的化合物可以通过将一种具有 化学式VIII的化合物使用一种适合的碱（例如NaH)和适合的烷化剂（例如Mel)在一种 适合的溶剂（例如THF)中在适合的温度（例如0°C)下进行烷化来制备。
[0137]
[0138] e)其中R2亦或R3基团是如在化学式XV中所示的（CO)R6,这些本发明的化合物可 以通过羰基的还原来制备。这可以使用一种适合的还原剂（例如BH 3.DMS)在一种溶剂（例 如THF)中在0°C与70°C之间的温度下完成。
[0139]
[0140] f)本发明的其中R2或R3是（C0)R6的化合物可以通过将一种具有化学式XVII的 化合物与R6H在一种活化剂（例如HATU或EDC)的存在下与H0BT -起在一种适合的溶剂 (例如DMF)中在适合的温度（例如室温（r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱（例 如三乙胺）的存在下发生。
[0141] g)
[0142] 具有化学式II (其中X = CH且R1是[1，3, 4]噁二唑的）的化合物或其盐可以通 过使一种具有化学式XI的化合物与一种具有化学式XII的酰肼在P0C13*在适合的温度 (例如室温与l〇〇°C之间）下反应来制备。
[0143] 可替代地，该反应可以通过一种使具有化学式XI的化合物与具有化学式XII的酰 肼在一种适合的溶剂（例如DMF)中在一种活化剂（例如HATU)的存在下在一种碱（例如 DIPEA)的存在下在适合的温度（例如室温）下进行。该反应的产物可以通过用PPh 3、DBU 和CC14在一种适合的溶剂（例如乙腈）在适合的温度（例如室温）下处理来闭环。
[0144]
[0145] 其中C = CH且R1是[1，2, 3]三唑的具有化学式II的化合物或其盐可以通过使一 种具有化学式XIII的化合物用叠氮化钠在一种适合的溶剂（例如丁醇和水的混合物）中 在适合的温度（例如80°C )下反应、随后添加一种具有化学式XV和Cul的化合物来制备。
[0146]
[0147] 具有化学式IV、VI和XV的化合物的合成可以如以上针对a)所述的来进行。
[0148] 具有化学式III (其中R2或R3是（C0)R6)的化合物可以通过将一种具有化学式 XIX的化合物与R6H在一种活化剂（例如HATU或EDC)的存在下与H0BT-起在一种适合的 溶剂（例如DMF)中在适合的温度（例如室温（r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱 (例如三乙胺）的存在下发生。
[0149]
12 具有化学式XXI的化合物可以通过反应一种具有化学式II的化合物或其盐通过 以上在a)中所述的方式来制备。具有化学式XXI的化合物可以使用一种适合的碱（例如 LiOH)在一种溶剂（例如二噁烷和水的混合物）在室温和100°C之间的温度下水解，以给出 具有化学式XVII的化合物。 2
[0152] 实验的：
[0153] 一般方法：
[0154] 在 Varian 400MR 仪器上、在 T = 298. 15K 下、在 400MHz 处或在 Varian vnmrs 仪 器上、在400MHz处记录屮NMR光谱。使用氘代溶剂（⑶Cl3，DMS〇-d6，⑶ 30D)用于制备。将 四甲基硅烷用作内参标准品。除非另外说明，否则以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学 位移值。
[0155] 方法 A
[0156] 沃特斯（Waters) Acquity UPLC-MS
[0157] -(二元溶剂管理器（Bin. Solv. manager)，柱管理器（col. manager)，PDA，ELSD，样 品管理器（Sample manager) + 组织器（organizer)，SQD)
[0158] -持续时间 1. 15min
[0159] -柱型：Acquity UPLC BEHC181. 7 ym ;2. lx 50mm
[0160] ?柱温：6(TC
[0161] -PDA ：254nm
[0162] -去溶剂化温度：350°C
[0163] -离子源：ESCI+/_
[0164] -源温度：15(TC
[0165] ?补给流量（Make-up flow) :0? 5ml/min. EtOH
[0166] -流量：1. 2ml/min.
[0167] -溶剂：
[0168] A:包含0.1 %甲酸的水
[0169] B:包含5%水和0? 1%甲酸的乙腈
[0170]
[0171] 方法 B
[0172] 沃特斯（Waters) Acquity UPLC-MS
[0173] -二元溶剂管理器（Bin. Solv. manager)，柱管理器（col. manager)，PDA，ELSD，样 品管理器（Sample manager)，TQD)
[0174] -持续时间 1. 15min
[0175] -柱型：Acquity UPLC BEHC181. 7 ym ;2. lx 50mm
[0176] -柱温：60°C
[0177] -PDA ：254nm
[0178] ?探针温度：45(TC
[0179] -源温度：150°C
[0180] -离子源：APPI pos.
[0181] -掺杂剂流量：0. 04ml/min?甲苯
[0182] -流量：1. 2ml/min.
[0183] ?溶剂：
[0184] A :包含 0? 05% TFA 的水
[0185] B :包含5%水和0? 035% TFA的乙腈
[0186]
[0200] 2-氨基-5-溴-烟酸：
[0201]
[0202] 在室温下，向吡啶-2-氨基-3-甲酸（2. 05g，81. lmmol)在Ac0H(250mL)中的溶液 里添加溴（11. OmL，199. 2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。一旦该反应完成，就将溶 剂在减压下完全蒸发，过滤，用二乙醚（3x 75mL)洗涤，以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0203] 收率：50. 0g(92. 6% )
[0204]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:11.7 (3H, br, s),8. 33 (1H, s),8. 20 (1H, s)〇
[0205] 5-溴-3-(5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺：
[0206]
[0207] 将 2-氨基-5-溴-烟酸（300mg，1. 38mmol)和环丙烷甲酸酰肼（300mg，3. Ommol) 在P0Cl3(30.0mL，）中的溶液在65°C下搅拌18h。将该反应混合物在减压下蒸馏以获得一 种残余物，通过添加冰水将其冷却至〇°C并且用饱和NaHC0 3溶液（100mL)中和。将该水层 用乙酸乙酯进行萃取。将该乙酸乙酯层分离，经无水Na2S0 4干燥并且蒸发以提供370mg的 粗5-溴-3-(5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析 使用硅胶（100-200目）进行纯化。将该柱用石油醚中的15% EtOAc进行洗脱，以提供呈淡 黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
[0208] 收率：3〇〇mg(收率：81 % )
[0209] 5-溴-3-(5-异丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺：
[0210]
12 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸（1.0g，4. 60mmol)在P0Cl3(20mL)中的溶液里添 加异丁酸酰肼（705mg，6. 912mmol)。将该反应温度缓慢加热至100°C并且搅拌18h。将该溶 剂在减压下蒸发，将残余物用饱和的冷碳酸氢钠溶液（50mL)碱化，用乙酸乙酯（3X 50mL) 萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析 使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的40% EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色 固体的标题化合物。 2 收率：65〇mg(5〇% )
[0213] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 28-8. 27 (1H, d), 8. 18-8. 17(1H, d),7. 45 (2H, br ,s)，3. 32-3. 24 (1H, m)，1. 38-1. 37 (6H, d)。
[0214] 3- (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基 胺：
[0215]
[0216] 在密闭试管中，向5-溴-3-(5_环丙基_[1，3,4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基 胺（500mg，1.77mmol)在二噁烷（15.0mL)和水（5.0mL)中的溶液里添 WK2C03(730mg， 5. 31mmol)和N-甲基吲噪-5-硼酸（140mg，1. 95mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min， 然后添加？(1_113)4(10011^，0.088臟〇1)并且在1001：下搅拌1811。将该反应混合物用水 (20mL)稀释并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥 并且在减压下浓缩，以得到粗标题化合物。将粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行 纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。
[0217] 收率：350mg(61% )
[0218] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 54-8. 53 (1H, d), 8. 22-8. 21 (1H, d), 7. 82-7. 81 ( 1H, d)，7. 53-7. 51 (1H, d)，7. 46-7. 44 (1H, d)，7. 36-7. 35 (1H, d)，7. 25 (2H,宽 s, NH2)，6. 48-6 ? 47 (1H，d)，3. 82 (3H，s)，2. 36-2. 33 (m，1H)，1. 20-1. 18 (4H，d)。
[0219] 4-[N' _(2_氨基-5-溴-吡啶-3-羰基）_肼羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
[0220]
1234 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸（1.2g，5. 53mmol)在DMF(30mL)中的溶液里 添加 4-肼羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. 5g，6. 173mmol)、HATU(2. 35g，6. 184mmol)和 DIPEA(4mL，23. 56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰-水 (30mL)中，用乙酸乙酯（3X50mL)萃取，将有机层用盐水洗绦，经无水硫酸钠干燥，在减压下 浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的60% EtOAc进行洗脱，以提供呈灰白色固体的标题化合物。 2 收率：1. 3g(53. 19% ) 3 iHNMlUDMSO-c^dOOMHzJMS) S : 10.32 (lH，s)，9.92 (lH，s)，8.20 (lH，s)，8. 12-8. 1 1 (1H，d)，7. 2 (2H，s)， 3. 96-3. 94 (2H，m)，2. 77-2. 69 (2H，m)，2. 50-2. 41 (1H，m)，1. 73-1. 70 (2 H, m), 1. 49-1. 44 (2H, m), 1. 40 (9H, s) 〇 4 4-[5_(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基）-[l，3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔 丁酯：
[0225]
[0226] 在室温下，向4_[N' -(2-氨基-5-溴-吡啶-3-羰基）_肼羰基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯（1.3g，2.939mmol)在 ACN(50mL)中的溶液里添加 DBU(L68g，11.035mmol)、 ?卩113(1.958,7.434111皿)1)和0：1 4(41^，41.558臟〇1)。将反应混合物在室温下搅拌1811。将 该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中，用乙酸乙酯（3X 50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。 将该柱用石油醚中的40% EtOAc进行洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。
[0227] 收率：700mg(56. 4% )
[0228] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 28-8. 27 (1H, d), 8. 21-8. 20 (1H, d), 7. 44 (2H, br ,s), 7. 2 (2H, s), 3. 95-3. 91 (2H, m), 3. 31-3. 23 (1H, m), 2. 99 (2H, br, s), 2. 08-2. 04 (2H, m), 1 .74-1. 64 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0229] 4-{5_[2-氨基-5_(1-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡啶-3-基]-[1，3, 4]噁二 唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：
[0230]
[0231] 在密闭试管中，向4-[5_(2_氨基-5-溴-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. lg，2.59mmol)在二噁烷（20mL)和水（10mL)中的溶 液里添加1(20)3(1. 07g，7. 77mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸（0. 50g，2. 85mmol)。将该反应混 合物用氩脱气20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0. 15g，0. 13mmol)。将该反应 混合物在l〇〇°C下搅拌18h。将该反应用水（100mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 150mL)萃取并 且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合 物通过柱层析使用100-200目硅胶来进行纯化，化合物用石油醚中的60%乙酸乙酯洗脱， 以提供900mg的标题化合物，将其进一步通过用在己烷中的20%氯仿洗涤进行纯化以提供 呈淡黄色固体的标题化合物。
[0232] 收率：700mg(56. 9% )
[0233] 屯匪1? (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 56-8. 55 (1H，d)，8. 28-8. 27 (1H，d)，7. 82 (1H，s) ，7. 53-7. 51 (1H, d)，7. 47-7. 44 (1H, d)，7. 36-7. 35 (1H, d)，7. 30-7. 26 (2H,宽 s)，6. 48-6. 47 (1H，d)，3. 97-3. 94 (2H，d)，3. 82 (3H，s)，3. 30-3. 27 (1H，m)，3. 05-2. 92 (2H，m)，2. 12-2. 08 (2 H, d), 1. 76-1. 66 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0234] 4- [5- (2-氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基）-[1，3, 4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯：
[0235]
[0236] 在密闭试管中，向4-[5_(2_氨基-5-溴-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg，l. 179mmol)在二噁烷（20mL)和水（10mL)中的 溶液里添加K2C03(488mg，3. 537mmol)和4-甲苯基硼酸（179mg，1. 297mmol)。将该反应混 合物用N2脱气20min，然后在室温下，向反应混合物里添加Pd(PPh 3)4(136mg，0. 118mmol)， 将该反应混合物温度升至l〇〇°C，在100°C下搅拌18h。将该反应混合物用水（30mL)稀释， 用乙酸乙酯（3X 30mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥有机层并且在减 压下浓缩以提供粗化合物。将粗品通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用 石油醚中的35%乙酸乙酯洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。
[0237] 收率：250mg，（48. 8% )
[0238] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 54 (1H, s), 8. 25 (1H, s), 7. 59-7. 57 (2H, m), 7. 36 (2H, br, s), 7. 28-7. 26 (2H, m), 3. 96-3. 93 (2H, m), 3. 32 (1H, m), 2. 998 (2H, br, s), 2. 34 (3H, s ),2. 10-2. 08 (2H, m), 1. 75-1. 67 (2H, m), 1. 41 (9H, s) 〇
[0239] 3-(5_哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_对甲苯基-吡啶-2-基胺：
[0240]
在0 °C下，向4-[5_(2_氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基）_[1，3, 4]噁二 唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（250mg，0. 574mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加在二 乙醚中的2M HCl(20mL)。允许将该反应混合物加温至室温，并且搅拌2h。在该反应完成花 后，将反应混合物过滤并且用二乙醚（2X 30mL)洗涤，其提供呈黄色固体的标题化合物。
[0242] 收率：200mg(93. 8% )
[0243] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8. 80 (1H, s), 8. 57-8. 56 (2H, d), 8. 28-8. 27 (1H, s) ,7. 59-7. 57 (2H, m), 7. 49 (1H, br, s), 7. 30-7. 28 (2H, m), 3. 51 (1H, m), 3. 37-3. 34 (2H, m), 3. 1 7-3. 08 (2H, m)，2. 35 (3H, s)，2. 32-2. 28 (2H, m)，2. 07-1. 98 (2H, m)。
[0244] 4- {5-[2-氨基-5- (3-甲氧基-苯基）-吡啶-3-基]-[1，3, 4]噁二唑-2-基}-哌 啶-1-甲酸叔丁酯：
[0245]
[0246] 在密封管中，向4- [5- (2-氨基-5-溴-吡啶-3-基）-[1，3, 4]噁二唑-2-基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯（1. 〇g，2. 35mmol)在二噁烷（20mL)和水（20mL)中的溶液里添加 K2C03(0. 95g，7. 05mmol)、3_甲氧基苯基硼酸（0. 39g，2. 59mmol)。将该反应混合物用氩脱气 20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0. 13g，0. llmmol)。将该反应混合物在100°C 下搅拌18h。将该反应混合物用水（100mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 150mL)萃取并且将有机 层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过柱层 析使用100-200目硅胶来进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱以提供 500mg标题化合物，将其进一步通过用二乙醚和己烷洗涤进行纯化以提供呈淡黄色固体的 标题化合物。
[0247] 收率：400mg(37. 7% )
[0248] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8. 57-8. 56 (1H, d), 8. 28-8. 27 (1H, d), 7. 42-7. 35 ( 3H, m), 7. 25-7. 21 (2H, m), 6. 93-6. 91 (1H, dd), 3. 96-3. 93 (2H, d), 3. 83 (3H, s), 3. 30-3. 26 (1 H, m), 3. 03-2. 95 (2H, m), 2. 11-2. 08 (2H, d), 1. 76-1. 65 (2H, m), 1. 41 (9H, s)〇
[0249] 5-溴-3_(1-异丙基-1H-[1, 2, 3]三唑-4-基）_ 吡啶-2-基胺：
[0250]
[0251] 将异丙基溴（5. 0g，40. 65mmol)和叠氮化钠（2. 6g，40. 65mmol)在 t-BuOH/ 水 (1:2) (50mL)中的混合物在80°C下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，向其中添加 5-溴-3-乙炔基-吡啶-2-基胺（0. 8g，4. 065mmol)和Cul (催化的量）。将该反应混合物 在80°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(lOOmL)稀释，并且用水（50mL) 进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发 以提供粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈灰色固体的标题化合物。
[0252] 收率：450mg(40. 9% )
[0253] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8:8.87 (1H, s), 8. 09-8. 08 (1H, d), 8. 04 (1H, s), 7. 1 5 (2H, br)，4. 90-4. 83 (1H, m)，1. 55 (3H, s)，1. 53 (3H, s)。
[0254] 5-溴-3_(1-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）_ 吡嗪-2-基胺：
[0255]
[0256] 将异丙基溴（2. 5g，20. 3mmol)和叠氮化钠（1. 3g，20. 3mmol)在 t-BuOH/ 水（1:2) (25mL)中的混合物在80°C下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，添加5-溴-3-乙 炔基-吡嗪-2-基胺（0. 40g，2. 03mmol)和Cul (催化的量）并且在80°C下搅拌16h。将该 反应混合物冷却至室温，用EtOAc(lOOmL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐 水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将该粗化 合物用二乙醚洗涤以提供呈一种固体的标题化合物。
[0257] 收率：37〇mg(64. 7% )
[0258] iHNMlUDMSO-dedOOMHzJi^SzS.SSaH.shS.liaH.shT.SSOH.s.biOd.g?-4. 90(lH，m), 1. 57-1. 55(6H, d)。
[0259] 3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 嘆_2_基胺：
[0260]
12 在室温下，向5-溴-3-(l-异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡嗪-2-基胺 (750mg，2. 65mmol)和 N-甲基吲哚-5-硼酸（556mg，3. 18mmol)在 1，4-二噁烷（15. OmL)/ 水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (1. 29g，3. 97mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然 后添加？(1_113)4(15311^，0.13臟〇1)并允许在1001：下搅拌1611。将该反应混合物冷却至室 温，用Et0Ac(20mL)稀释，并且用水（20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经 无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200 目硅胶进行纯化。将该柱用在己烷中的70% -80% EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色固体的 标题化合物。 2 收率：610mg(69. 1% )
[0263] 屮 NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S:8. 95 (1H，s)，8. 60 (1H，s)，8. 27 (1H，d)，7. 92-7. 9 0 (1H, dd), 7. 50-7. 48 (1H, d), 7. 35 (1H, d), 7. 30 (2H, br), 6. 49-6. 48 (1H, d), 5. 02-4. 95 (1H, m)，3. 82 (3H, s), 1. 62-1. 60 (6H, d)。
[0264] 2- (4-碘-苯基）-1-吗啉-4-基-乙酮：
[0265]
[0266] 将三乙胺（5. 30mL，38. Ommol)、HOBt (3. 96g，28. 5mmol)和 EDC. HC1 (5. 47g， 28. 5mmol)添加至（4-碘-苯基）-乙酸（5. 0g，19. Ommol)在DMF(lOOmL)中的溶液里，并且 搅拌。5min后，在室温下添加吗啉（2. 0mL，22. 9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。 将该反应混合物倾倒入冰冷的水（50mL)中并且将获得的固体过滤，干燥，以得到3. 92g(产 率：62. 1% )的呈白色固体的标题化合物。
[0267] :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 66-7. 64 (2H, d), 7. 04-7. 02 (2H, d), 3. 68 (2H, s )，3. 54-3. 42 (8H, m)。
[0268] 4-[2-(4-碘-苯基）_乙基]-吗啉：
[0269]
[0270] 在 0 °C 下，将 BF3. Et20(6. 43g，45. 3mmol)添力卩至 2-(4-碘-苯基）-1-吗 啉-4-基-乙酮（3. 0g，9. 06mmol)在THF(75mL)中的溶液里，搅拌30min，然后在0°C下添 加NaBH4 (1. 72g，45. 3mmol)。将该反应混合物缓慢地加温至室温。16h后，将该反应混合物 冷却至0°C，用冰冷的水淬灭，用Et0Ac(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水溶液（50mL)洗 涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目 硅胶进行纯化，用石油醚中的20% -30% EtOAc洗脱，以提供1. 56g(收率：54. 3% )的呈黄 色固体的标题化合物。
[0271] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 64-7. 62 (2H, d), 7. 07-7. 05 (2H, d), 4. 11-4. 07 (2H, q), 3. 58 (4H, br, s), 2. 67 (2H, br, s), 2. 46 (4H, br, s) 〇
[0272] 4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁硼烷-2-基）_ 苯基]-乙基}_ 吗啉：
[0273]
[0274] 在室温下，向4-[2-(4_碘-苯基）-乙基]-吗啉（250mg，0. 78mmol)和 4, 4, 5, 5, 4'，4'，5'，5'-八甲基-[2, 2']二[[1，3, 2]二噁环戊硼烷基](240mg，0. 94mmol) 在DMS0(15. OmL)中的溶液里添加KOAc (191mg，1. 95mmol)。将队通过该反应混合物吹扫 lOmin。然后添加Pd(dppf)Cl2. DCM(31. 8mg，0. 039mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹 扫lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的 40% -50% EtOAc洗脱，以提供llOmg(收率：44. 0% )的呈棕色半固体的标题化合物。
[0275] LCMS 备件:
[0276] 柱：SYMMETRYC18(4. 6x 75mm) ;3. 5u
[0277] M-相A:H20中的5mM乙酸铵
[0278] M-相 B :ACN
[0279] T/% B :0/05, 2. 5/98,8. 0/98,8. 1/5
[0280] 流量：0? 8ml/min
[0281] 稀释剂：ACN+H20
[0282] 纯度：93.65%
[0283] r. t. = 4. 49min, m/z = 318. 3[M+H] +
[0284] 1-吗啉-4-基-2- [4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯 基]-乙酮：
[0285]
12 在室温下，向2_(4_碘-苯基）_1_吗啉-4-基-乙酮（1. 0g，3. 02mmol)和 2 4,4,5,5,4'，4'，5'，5'-八甲基-[2,2']二[[1，3,2]二噁环戊硼烷基](0.92 8,3.62臟〇1) 在DMS0(20.0 mL)中的溶液里添加K0Ac(0. 74mg，7. 55mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10111111。添加？(1((^口〇(：12.0011(0.128,0.15111111〇1)，并且将队通过该反应混合物吹扫 lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的 40% -50% EtOAc洗脱，以提供720mg(收率：72% )的呈棕色固体的标题化合物。
[0287] :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 7. 62-7. 60 (2H, d), 7. 24-7. 22 (2H, d), 3. 52 (2H, b r, s)，3. 47-3. 45 (8H, br, m)。
[0288] (3-氟-4-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸：
[0289]
[0290] 在室温下，向4-二羟硼基-2-氟苯甲酸（1. 0g，5. 43mmol))和HATU(2. Og， 5. 43mmol)在DMF(20.0 mL)中的溶液里添加吗啉（0. 9g，10. 87mmol)。将该反应混合物在室 温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰冷水中，用IN HC1酸化，用Et0Ac(2x 50mL)萃取。 将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供1. 2g 的呈无色胶状物的粗产物。将粗产物直接用于接下来的步骤而不经任何进一步的纯化。
[0291] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲氧基苯甲 酸：
[0292]
12 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (300mg，1. 06mmol)和（3-甲氧基_4_(甲氧基幾基）苯基）硼酸（245mg，1. 16mmol)在 1，4-二噁烷（10.0 mL) /水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (1. 0g，3. 18mmol)。将该反应混 合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol)并允许在CEM微波中在120°C 下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗 涤。将水层用IN HC1中和，用DCM(2x 50mL)萃取，用盐水溶液（20mL)萃取，经无水Na2S04 干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供260mg(收率：69. 33% ) 的呈淡黄色固体的标题化合物。 2 :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 12. 50 (1H, s), 8. 93 (1H, s), 8. 44-8. 43 (1H, d), 8. 26-8. 25 (1H，d)，7. 74-7. 72 (1H，d)，7. 36-7. 29 (2H，m)，7. 24 (2H，s)，4. 94-4. 87 (1H，m)，3. 93 (3H，s)，1. 58(3H，s)，1. 57(3H，s)。
[0295] LCMS 备件:
[0296] 柱：BH1C18 (2.lx50mm) 1. 7 y
[0297] M-相 A :水中的 0? 05% TFA
[0298] M-相 B :ACN
[0299] T/% B :0/3,0? 3/3,1/35, 2/98, 3. 8/98, 3. 9/3,4/3
[0300] 流量：0? 6ml/min
[0301] 稀释剂：ACN+H20
[0302] 纯度：87.26%
[0303] tR = 1. 24min，m/z = 354. 48[M+H] +
[0304] [5- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-吗啉代-甲 酮：
[0305]
123456789 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0? 70mmol)和（4_ 氣 _3_ (吗琳 _4_ 幾基）苯基）棚酸（197mg，0? 77mmol)在 1，4_ 二 噁烷（10.0 mL)/水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用 氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)并允许在CEM微波中在110°C下搅拌 30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将 有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物 通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5 % MeOH洗脱以提供210mg (收 率：72. 41% )的呈淡黄色固体的标题化合物。 2 :H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 :8. 93 (1H, s), 8. 34-8. 33 (1H, d), 8. 21-8. 20 (1H, d ),7. 84-7. 80 (1H, m), 7. 73-7. 70 (1H, m), 7. 18 (2H, s), 7. 39-7. 35 (1H, t), 7. 16 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m)，3. 67 (4H, br)，3. 56 (2H, br)，3. 28 (2H, br)，1. 58 (3H, s)，1. 56 (3H, s)。 3 LCMS 备件: 4 柱：XBRIDGE_C18 (4.6X75臟）3. 5y 5 M-相 A:0? 1%HCOOH(Aq) 6 M-相B:在（ACN)中的 0? 1 %HC00H 7 T/% B ：0/5,0. 5/5,2/98,8/98,8. 1/5 8 流量：1.Oml/min 9 稀释剂：ACN+H20
[0315] 纯度：98.61%
[0316] tR = 1. 67min, m/z = 411. 2[M+H] +
[0317] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲基苯甲 酸：
[0318]
[0319] 将 Cs2C03(l. 03g，3. 18mmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（300mg，1.06mmol)和（4-(甲氧基羰基）-3_甲基苯基）硼酸 (247mg，1.27mmol)在二噁烷：水（10mL:5mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持 续lOmin。然后添加Pd(PPh 3)4(61mg，0. 053mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 lOmin，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。将LiOH(222mg，5. 30mmol)添加至该 反应混合物里，并且加热至l〇〇°C持续3h。然后用水（50mL)稀释并且用乙酸乙酯（2x 30mL) 萃取。将水层用2N HC1酸化，将pH调节至6并且用乙酸乙酯（2x 30mL)萃取。经Na2S04 干燥并且在减压下浓缩以提供210mg(收率：58. 65% )的呈白色固体的标题化合物。
[0320] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8：8.95 (1H, s), 8. 40-8. 39 (1H, d), 8. 26 (1H, d), 7. 89 -7. 87 (1H, d), 7. 63-7. 60 (2H, m), 7. 22 (2H, br, s), 4. 94-4. 87 (1H, m), 2. 60 (3H, s), 1. 58-1. 5 6 (6H, d, J = 6. 8Hz)。
[0321] LCMS 备件:
[0322] 柱：BH1C18 (2. lx 50mm) 1. 7 i〇
[0323] M-相 A :在 H20 中的 0? 1 % HCOOH
[0324] M-相 B :ACN
[0325] T/% B :0? 0/3,0? 2/3,1/35, 2/98, 3. 85/98, 3. 9/3,4/3
[0326] 流量：0? 6ml/min
[0327] 稀释剂：ACN+H20
[0328] 纯度：95.76%
[0329] tR = 1. 17min，m/z = 338. 2[M+H] +
[0330] 本发明的化合物：
[0331] 1 :5-(lH-吲哚-5-基）-3_(5-异丙基 _[1，3,4]噁二唑-2-基）_ 吡啶-2-基胺：
[0332]
[0333] 在密闭试管中，向5-溴-3_(5-异丙基_[1，3, 4]噁二唑基-2-基）_吡啶-2-基 胺（250mg，0. 883mmol)在二噁烷（15mL)和水（7mL)中的溶液里添加 K2C03(365mg， 2. 649mmol)、吲哚-5-硼酸（156mg，0. 971mmol)。将该反应混合物通过队脱气20min，然后 添加Pd(PPh3)4(102mg，0. 088mmol)并且在100°C下搅拌18h。添加水（20mL)并且用乙酸乙 酯（3X 20mL)萃取并且将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将 粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗 脱，以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0334] 收率：200mg，（71. 1% )
[0335] 'HNMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 11. 14 (1H, br s), 8. 55-8. 54 (1H, d), 8. 25-8. 24 (1 H, d), 7. 81 (1H, s), 7. 49-7. 47 (1H, d), 7. 39-7. 27 (4H, m), 6. 49 (1H, s), 3. 35-3. 28 (1H, m), 1. 41-1. 39(6H, d)。
[0336] LC_MS:m/z = 320. 0 (MH+)，tK= 0? 53,方法 B。
[0337] 2:3-(5-环丙基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-5-(111-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺 ：
[0338]
[0339] 将 5-溴-3-(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑-2-基）_ 吡啶-2-基胺（200mg， 0? 71mmol)、5-吲哚基硼酸（112mg，0. 78mmol)、K2C03(290mg，2. 13mmol)、1，4-二噁烷 (10.0 mL)和水（4. OmL)置于密封管中，并且用氮气脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(41mg， 0. 03mmol)并且在100°C下搅拌18h。将该反应混合物用冰-冷水稀释并且用EtOAc萃取。 将合并的萃取物经Na 2S04干燥并且在减压下蒸发以得到粗3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）-5- (1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析使用硅胶（100-200 目）进行纯化。将该柱用石油醚中的30% EtOAc进行洗脱，以提供呈淡黄色固体的标题化 合物。
[0340] 收率：28mg(21%)
[0341] 屯 NMR(DMS0-d6,400MHz，TMS) S :11. 13(s，1H)，8. 53-8. 52(d)，8. 21-8. 20(d，1H)， 7. 80 (s，1H)，7. 48-7. 46 (d，1H)，7. 38-7. 36 (m，2H)，7. 24-7. 23 (宽8,2民順2)，6.48(8，111)，2. 38-2. 31 (m，1H)，1. 20-1. 18 (m，4H) 〇
[0342]LC_MS:m/z = 318. 2(MH+)，tK= 0? 49,方法 B。
[0343] 3 :3_(5-环丙基- [1，3, 4]噁二唑-2-基）-5-(1-甲基-2, 3-二氢-1H-叼丨 哚-5-基）-吡啶-2-基胺：
[0344]
[0345] 在0 °C下，向3-(5_环丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_(l-甲基-1H-叼丨 哚-5-基）-吡啶-2-基胺（160mg，0. 48mmol)在TFA中的溶液里经5min的时间段逐滴添 加三乙基硅烷（0. 2mL，1. 20mmol)，并且在0°C下搅拌2h。将该反应混合物用水（20mL)稀释 并且用饱和NaHC03水溶液中和并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将该粗产物通过柱层析使用100-200 目硅胶进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40%乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。
[0346] 收率：80mg (收率：50 % )
[0347] 'HNMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 42-8. 41 (1H, d), 8. 09-8. 08 (1H, d), 7. 35 (1H, s) ，7. 32-7. 30 (1H, d)，7. 20-7. 18 (2H,宽 s, NH2)，6. 58-6. 56 (1H, d)，3. 31-3. 26 (2H, t)，2. 95-2 ? 91 (2H，t)，2. 73 (3H，s)，2. 36-2. 30 (1H，m)，1. 19-1. 17 (4H，m)。
[0348] 4:3-[5-(l-甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二唑-2-基]-5-对甲苯基-吡 啶 _2_基胺：
[0349] 12345678910111213 在0°C下，向3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5-对甲苯基-吡啶-2-基 胺（250mg，0. 746_〇1)在 THF(25mL)中的溶液里添加 NaH(55% ) (48. 8mg，1. 119_〇1)。将 该反应混合物在〇°C下搅拌lh。然后在0°C下添加Mel(95mg，0. 671mmol)并且将该反应混 合物在0°C下搅拌另外3h。然后将该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中并且用乙酸乙酯 (3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以提供粗 化合物。将粗化合物通过制备性HPLC进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。 2 收率：15mg(5. 7% )。 3 制备型HPLC条件： 4 柱：：X-BRIDGEC8(250X 20mm)5. 0 y m 5 流动相A:0. 01M乙酸铵 6 流动相B:CAN:MeOH(l: 1) 7 时间（min)/% B :0/30, 5/50,10/50,15/100 8 流量：15mL/min 9 溶解度：MeOH+THF 10 加载量：20mg/注射 11 柱温°C :环境 12 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 54-8. 53 (1H, d), 8. 25-8. 24 (1H, d), 7. 59-7. 57 ( 13 2H, d),7. 37 (2H, br, s),7. 28-7. 26 (2H, d),3. 03 (1H, m),2. 83-2. 67 (2H, m),2. 49 (3H, s),2. 3 4 (3H，br，s)，2. 23-2. 08 (4H，m)，1. 86-1. 83 (2H，m)。
[0362] LC_MS:m/z = 350. 2 (MH+)，tK= 0? 4,方法 B。
[0363] 5:5-(1-甲基-2,3-二氢-111-吲哚-5-基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 基_2_基）-啦啶 _2_基胺：
[0364]
[0365] 在 0°C 下，向 4- {5- [2-氨基-5- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-吡啶-3-基]-[1，3, 4] 噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（300mg，0. 63mmol)在TFA(2. OmL)中的溶液里经5min 的时间段逐滴添加三乙基硅烷（146mg，1.26mmol)，并且在0°C下搅拌2h。将该反应用水 (20mL)稀释，用饱和NaHC0 3水溶液中和并且用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取。将该有机层用盐 水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗产物。将粗产物通过用二乙醚和己 烷洗涤进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物：
[0366] 收率：l5〇mg(63. 2% )
[0367] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 44-8. 43 (1H，d)，8. 12-8. 11 (1H，d)，7. 35 (1H，s) ，7. 32-7. 30 (1H，d)，7. 24-7. 22 (2H，宽 s)，6. 58-6. 56 (1H，d)，3. 31-3. 26 (2H，m)，3. 17-3. 11 (1H, m)，3. 04-3. 01 (2H, d)，2. 96-2. 91 (2H, t)，2. 73 (3H, s)，2. 67-2. 61 (2H, t)，2. 03-2. 00 (2 H，d), 1. 75-1. 65(2H，m)。
[0368] 6 :3-(5_环丙基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）-5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺：
[0369]
123 在密闭试管中，向5-溴-3- (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺 (3〇0mg，l.〇6mmol)在二噁烧（10mL)和水（ 6mL)中的溶液里添WK2C03(438mg，3. lanmol)、 4_(吗啉代甲基）_硼酸（259g，1.17mm〇l)。将该反应混合物用氩脱气20min，并且然后向 该反应混合物中添加Pd(PPh 3)4(61. 2mg，0. 05mmol)。将该反应混合物在100°C下搅拌18h。 将该反应用水（50mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水 硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯 化，将化合物用乙酸乙酯洗脱，以提供120mg的该粗产物。将这进一步通过用在己烷中的 20%氯仿洗涤进行纯化，以提供呈棕色固体的标题化合物。 2 收率：28mg(6. 9% ) 3 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 53-8. 52 (1H, s), 8. 22-8. 21 (1H, s), 7. 64-7. 62 ( 2H, d), 7. 40-7. 35 (4H, m), 3. 60-3. 56 (4H, m), 3. 50-3. 49 (2H, m), 2. 37-2. 30 (5H, m), 1. 20-1. 18 (4H, d)。
[0373] LC_MS:m/z = 378. 2 (MH+), tK= 0? 32,方法 A。
[0374] 7:5-(3-甲氧基-苯基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-吡啶-2-基 胺：
[0375]
[0376] 在0°C下，向4-{5_[2-氨基-5_(3-甲氧基-苯基）_吡啶-3-基]-[1，3,4]噁二 挫-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁醋（200mg，0. 44mmol)在氯仿（10mL)中的溶液里添加在二 乙醚（10mL)中的2M HC1，并且将该反应混合物在0°C下搅拌4h。该反应完成后，将反应混 合物中的溶剂在真空下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过用乙酸乙酯和己烷洗涤来纯化， 以提供呈淡黄色粉末的标题化合物。
[0377] 收率：130mg(75. 0% )
[0378]iHNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) S : 9. 02-8. 98 (1H,宽 s)，8. 78-8. 74 (1H,宽 s)，8. 62 -8. 61 (1H，d)，8. 36-8. 35 (1H，d)，7. 42-7. 38 (1H，t)，7. 26-7. 23 (2H，m)，6. 96-6. 94 (1H，dd)， 3. 83 (3H，s)，3. 49-3. 43 (1H，m)，3. 43-3. 36 (2H，d)，3. 13-3. 04 (2H，m)，2. 33-2. 28 (2H，dd)，2 ? 09-1. 99(2H，m)。
[0379]LC_MS:m/z = 352. 15 (MH+)，tK= 0? 34,方法 A。
[0380] 8 :5-(3_ 甲氧基-苯基）-3-[5_(l-甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二 唑-2-基]-吡啶-2-基胺：
[0381]
[0382] 在0°C下，向5_(3_甲氧基苯基）-3-[5-(4_哌啶基）_1，3,4_噁二唑-2-基]吡 啶-2-胺（150mg，0. 42mmol)在 THF(20mL)中的溶液里添加 60% NaH(25. 0mg，064mmol)，并 且将该反应混合物在〇°C下搅拌lOmin。然后在0°C下添加Mel (54. 5mg，0. 38mmol)并且在 〇°C下搅拌该反应混合物持续2h。将该反应混合物倾倒入冰-水（30mL)中，用乙酸乙酯（3X 20mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过制 备性TLC进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0383] 收率：30mg(收率：19. 3% )
[0384] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 59-8. 58 (1H, d), 8. 27-8. 26 (1H, d), 7. 42-7. 36 ( 3H, m), 7. 24-7. 20 (2H, m), 6. 94-6. 91 (1H, dd), 3. 83 (3H, s), 3. 45-3. 36 (3H, m), 3. 11-2. 96 (2 H, m)，2. 70 (3H, s)，2. 35-2. 28 (2H, m)，2. 16-1. 98 (2H, m)。
[0385] LC-MS:m/z = 366. 1 (MH+)，tK= 0? 35,方法 A。
[0386] 9 :3-(l-异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 啶_2_基胺：
[0387]
[0388] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0.708mmol)和 N-甲基吲哚-5-硼酸（124mg，0.708mmol)在 1,4-二噁烷（6.0mL)/ 水（3. OmL)中的溶液里添WK2C03(293mg，2. 126mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然 后，添加Pd(PPh3)4(41mg，0. 035mmol)并且允许将混合物在100°C下搅拌16h。将该反应混 合物冷却至室温，用Et0Ac(20mL)稀释，并且用水（20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液 (20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通 过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的80% EtOAc进行洗脱，以提供呈 淡黄色固体的标题化合物。
[0389] 收率：160mg(69. 5% )
[0390] 屯 NMR(DMS0-d6, 400MHz，TMS) S :8. 96(1H，s)，8. 31-8. 30(1H，d)，8. 21-8. 20(1H，d ),7. 82 (1H, s), 7. 51-7. 45 (2H, m), 7. 34-7. 33 (1H, d), 6. 96 (2H, br), 6. 46-6. 45 (1H, d), 4. 94 -4. 85 (1H, m)，1. 58 (3H, s)，1. 56 (3H, s)。
[0391] LC-MS:m/z = 333. 15(MH+), tK= 0? 57,方法 A。
[0392] 10 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-2, 3-二氢-1H-叼| 哚-5-基）-吡啶-2-基胺：
[0393]
[0394] 在0°C下，向3-(1_异丙基三唑-4-基甲基吲哚-5-基）吡啶-2-胺 (170mg，0.511mmol)在 TFA(5.0mL)中的溶液里添加三乙基硅烷（0.16mL，1.022mmol)。将 该反应温度在〇°C下搅拌lh。将该反应混合物倾倒入冰冷的水（20mL)中，用饱和NaHCOj^ 化，用Et0Ac(30mL)萃取，经无水似2304干燥并且将该溶剂在减压下蒸发以得到粗化合物。 将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0395] 收率：8〇mg(收率：46. 7% )
[0396] 屯 NMR(DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8.91 (lH，s)，8. 19 (lH，s)，8.08 (lH，s)，7.37 (1H， s)，7. 33-7. 31 (1H，d)，6. 91 (2H，br)，6. 57-6. 55 (1H，d)，4. 92-4. 85 (1H，m)，3. 31-3. 26 (2H，m )，2. 94-2. 91 (2H，t)，2. 72 (3H，s)，1. 57 (3H，s)，1. 56 (3H，s)。
[0397]LC_MS:m/z = 335 (MH+)，tK= 0? 48,方法 A。
[0398] 11 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(l-甲基-2, 3-二氢-1H-叼| 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺：
[0399]
[0400] 在 0 °C 下，向 3-(1_ 异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-1H-叼| 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺（200mg，0.60mmol)在TFA(lO.OmL)中的溶液里添加三乙基硅 烷（0. 19mL，1. 20_〇1)。将该反应温度在0°C下搅拌2h。将该反应混合物倾倒入冰冷的水 (20mL)中，用饱和似110)3碱化，用EtOAc (30mL)萃取，经无水Na 2S04干燥并且将该溶剂在减 压下蒸发以得到粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈棕色固体的标题化合物。
[0401] 收率：125mg(62. 1% )
[0402] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 88 (1H, s), 8. 45 (1H, s), 7. 78-7. 45 (2H, m), 7. 22 (2H, br), 6. 56-6. 54 (1H, d), 5. 00-4. 93 (1H, m), 3. 32-3. 29 (2H, m), 2. 97-2. 93 (2H, t), 2. 75 ( 3H, s), 1. 60-1. 58(1H, d)。
[0403] 12 :3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-5_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺：
[0404]
[0405] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (500mg，1. 77mmol)和 4-[4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苄基]-吗 啉（537mg，1. 77mmol)在乙二醇二甲醚（6. OmL)/水（4. OmL)中的溶液里添加 Cs2C03(l. 15g， 3.54mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(72.2mg， 0. 08mmol)并允许在微波中在140°C下搅拌6h。6h后，将该反应混合物冷却至室温，用 Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水 Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅 胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% -95% MeOH洗脱以提供呈棕色固体的标题化合物。
[0406] 收率：72mg(10. 7% )
[0407] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 94 (1H, s), 8. 31 (1H, s), 8. 20 (1H, d), 7. 65-7. 6 3 (2H, d), 7. 38-7. 36 (2H, d), 7. 10 (2H, br s,), 4. 93-4. 86 (1H, m), 3. 58 (4H, s), 3. 49 (2H, s), 2. 37(4H,m), 1. 57-1. 56(6H, d)。
[0408] LC_MS:m/z = 379. 1 (MH+), tK= 0? 3,方法 A。
[0409] 13 :3-(l-异丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5_(4-吗啉-4-基-苯基）_ 吡 啶_2_基胺：
[0 410]
[0411] 在室温下，向5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺 (lOOmg，0? 35mmol)和 4-[4- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯基]-吗 啉（88mg，0. 42mmol)在 1，4-二噁烷（7. OmL) / 水（3. OmL)中的溶液里添加 Cs2C03(227mg， 0. 70mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)4(20. 2mg，0. 017mmol) 并允许在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水 (50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减 压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在 DCM中的3% -97% MeOH洗脱以提供呈黄色固体的标题化合物。
[0412] 收率：45mg(34. 8% )
[0413] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:8.92 (1H, s), 8. 25 (1H, d), 8. 13 (1H, d), 7. 57-7. 5 4 (2H, d), 7. 02-7. 00 (2H, d), 6. 97 (2H, br s,), 4. 92-4. 85 (1H, m), 3. 77-3. 74 (4H, t), 3. 15-3 ? 12(4H, t), 1. 57-1. 56(6H, d)。
[0414] LC-MS:m/z = 365. 2 (MH+), tK= 0? 47,方法 A。
[0415] 14 :3-(l-异丙基2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-苯 基]_啦啶_2_基胺：
[0416]
[0417] 在室温下，向4-{2-[4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二噁环戊硼烷-2-基）-苯 基]-乙基}-吗啉（可以如US 2002026052中所描述的来制备）（101mg，0. 31mmol)和 5_ 溴-3- (1-异丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（90mg，0? 31mmol)在 1，4-二 噁烷（7. OmL)/水（3. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(251mg，0. 70mmol)。将N2通过该反应 混合物吹扫lOmin。添加Pd(PPh3) 4(18mg，0. 015mmol)，并且将队通过该反应混合物吹扫 lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且 用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（50mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂 在减压下蒸发以提供粗化合物（GVK-B1319-120A1)。将粗化合物通过柱使用100-200目硅 胶进行纯化并且用在DCM中的2% -3% MeOH洗脱以提供65mg的棕色半固体。制备型HPLC 的进一步纯化提供14mg的呈灰白色固体的标题化合物。
[0418] :H NMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8:8.93 (1H, s), 8. 29 (1H, d), 8. 18 (1H, d), 7. 60-7. 5 8 (2H, d), 7. 31-7. 29 (2H, d), 7. 06 (2H, br s), 4. 92-4. 86 (1H, m), 3. 58 (4H, s), 2. 78-2. 75 (2H ,t), 2. 44 (6H, br, s), 1. 57-1. 56 (6H, d)。
[0419] LC-MS:m/z = 393. 2 (MH+), tK= 0? 32,方法 A。
[0420] 15 :5-(3_氟-4_(吗啉代甲基）苯基）-3_(l-异丙基-1H-1，2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-胺：
[0421]
[0422] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 (200mg，0? 70mmol)和 4-(2-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁环戊硼烷-2-基） 苄基）吗啉（25011^，0.77臟〇1)在1，4-二噁烷（10.01^)/水（5.01^)中的溶液里添加 Cs 2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg， 0. 03mmol)并允许在CEM微波中在110°C下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用 Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无 水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯 化。将该柱用己烷中的80% EtOAc洗脱，以提供lOOmg呈淡黄色固体的标题化合物（收率： 35. 71% ) 〇
[0423] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8：8.95 (1H, s), 8. 37-8. 36 (1H, d), 8. 24-8. 23 (1H, d )，7. 55-7. 52 (2H，m)，7. 46-7. 42 (1H，t)，7. 19 (2H，s)，4. 93-4. 86 (1H，m)，3. 58-3. 56 (4H，m)， 3. 54 (2H, s), 2. 40 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0424] LC_MS:m/z = 397. 5 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0425] 16 : (4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯 基）（吗啉代）甲酮
[0426]
[0427] 在室温下，向（3-氟_4_(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（269mg，1. 06mmol)和 5_ 溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（250mg，0.886mmol)在 1，4-二噁烷（10.0 mL) /水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03 (863mg，2. 65mmol)。将该反应混 合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)并允许在CEM微波中在120°C 下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行 洗涤。将有机层用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提 供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供125mg(收率：34. 43% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0428] :H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 96 (1H, s), 8. 43-8. 42 (1H, d), 8. 296-8. 29 (1H, d), 7. 70-7. 64 (2H, m), 7. 49-7. 45 (1H, t), 7. 28 (2H, s), 4. 92-4. 89 (1H, m), 3. 66 (4H, br), 3. 5 5 (2H, br), 3. 29 (2H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 57 (3H, s) 〇
[0429] LC_MS:m/z = 411. 1 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0430] 17 : [4-[6-氨基-5_(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗 啉代-甲酮：
[0431]
[0432] 在室温下，向4-(6-氨基-5-(1-异内基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡 啶-3-基）_2_ 甲氧基苯甲酸（260mg，0. 735mmol)和 HATU(418mg，1. lOmmol)在DMF(10.0 mL) 中的溶液里添加吗啉（77mg，0. 88mmol)和DIPEA(0. 4mL，2. 205mmol)。将该反应混合物在 室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用EtOAc(lOOmL)萃取。将有机层用盐水 溶液（50mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用 100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100% EtOAc洗脱，以提供250mg呈淡黄色固体的标题 化合物（收率：80.64% )。
[0433]:H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 : 8. 9 1 (1H, s) , 8. 39-8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 226-8. 22 (1H, d, J = 2. 4Hz), 7. 32-7. 30 (2H, m), 7. 26-7. 24 (1H, m), 7. 12 (2H, s), 4. 93-4. 87 (1H, m), 3. 91 (3H, s), 3. 63 (4H, br), 3. 52 (2H, br), 3. 17-3. 16 (2H, br), L 58 (3H, s ),1. 56 (3H, s).
[0434] LC_MS:m/z = 423. 1 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0435] 18 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5_[3-甲氧基-4_(吗啉代甲基）苯基]吡 啶-2-胺：
[0436]
[0437] 在0°C下，向[4_[6_氨基-5-(1_异丙基三唑-4-基）_3_吡啶基]-2-甲氧基-苯 基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 473mmol)在 THF(10.0 mL)中的溶液里添加 BF3. Et20(0. 3mL， 2. 36mmol)，并且揽拌 30min。30min 后，在 0°C 下添加 NaBH4 (89mg，2. 36mmol)，并且在室温 下搅拌18h。冷却至0°C后，用Me0H(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物 用Et0Ac(50mL)稀释，用水（30mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100% EtOAc洗脱，以提供100mg 呈白色固体的标题化合物（收率：51. 81% )。
[0438]屯 NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 8. 90 (1H，s)，8. 34-8. 33 (1H，d)，8. 18-8. 17 (1H，d ),7. 36-7. 34 (1H, d), 7. 22-7. 21 (2H, m), 7. 08 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m), 3. 88 (3H, s), 3. 59- 3. 57 (4H, m), 3. 48 (2H, s), 2. 39 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0439] LC_MS:m/z = 409. 1 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0440] 19 :5-[4_氟-3_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0441]
[0442] 在0°C下，向[5-[6_氨基-5_(1-异丙基三唑-4-基）-3_吡啶基]-2-氟-苯 基]-吗啉代-甲酮（150mg，0. 365mmol)在 THF(10.0 mL)中的溶液里添加 BF3. Et20(0. 25mL， 1. 827mmol)，并且揽拌 30min。30min 后，在 0°C 下添加 NaBH4 (69mg，1. 827mmol)，并且在室 温下搅拌18h。冷却至0°C后，用MeOH(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物 用Et0Ac(20mL)稀释，用水（20mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供 60mg(收率：41. 66% )的呈白色固体的标题化合物。
[0443]:H NMR (DMS〇-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 90 (1H, s), 8. 278-8. 273 (1H, d), 8. 16-8. 15 (1H ,d), 7. 66-7. 62 (2H, m), 7. 28-7. 23 (1H, t), 7. 09 (2H, s), 4. 91-4. 88 (1H, m), 3. 57 (6H, br), 2. 42 (4H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0444] LC_MS:m/z = 397. 1 (MH+), tK= 0? 33,方法 A。
[0445] 20 : [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉
代-甲酮：
[0446]
[0447]在室温下，将 HATU(336mg，0. 88mmol)和 DIPEA(0. 30mL，1. 77mmol)添加至 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-111-1，2,3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-甲基苯甲酸（20〇11^， 0. 59mmol)在DMF(10.0 mL)中的溶液里，5min后，添加吗啉（0. 06mL，0. 71mmol)，在室温下 搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用Et0Ac(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水溶液 (20mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过用醚洗涤进行纯 化以提供148mg(收率：61. 4% )的呈白色固体的标题化合物。
[0448] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 94 (1H, s), 8. 34-8. 33 (1H, d), 8. 22-8. 21 (1H, d ),7. 60 (1H, s), 7. 57-7. 55 (1H, d), 7. 25-7. 23 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 14 (2H, br, s), 4. 93-4. 8 6 (1H, m), 3. 66 (4H, s), 3. 51 (2H, br, s), 3. 18 (2H, br, s), 2. 30 (3H, s), 1. 58-1. 56 (6H, d, J = 6. 8Hz) 〇
[0449] LC_MS:m/z = 407. 1 (MH+), tK= 0? 42,方法 A。
[0450] 21 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基-4_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺：
[0451]
[0452]在 0 °C 下，将在 THF(47%-49% )
中的 BF3 Et20(0. 87mL，2. 46mmol)添加至 [4-[6-氨基-5-(l-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮 (200mg，0. 46mmol)在THF(10.0 mL)中的溶液里。将该反应混合物搅拌30min，在0°C下添加 NaBH4 (93. 5mg，2. 46mmol)，将反应混合物缓慢地加温至RT，搅拌16h。将反应混合物再次冷 却至〇°C，添加MeOH(5. OmL)并且加热至70°C持续2h。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用在DCM中的2% MeOH洗脱。将产物进一步通过制备型 HPLC纯化提供30mg(收率：15. 5% )的呈白色固体的标题化合物。
[0453] iHNMlUDMSO-c^dOOMHzJMS) S :8.91(lH，s)，8.29-8.28(lH，d)，8. 17-8. 16(lH，d) ,7. 47 (1H, s), 8. 44-8. 42 (1H, d), 7. 29-7. 27 (1H, d), 7. 04 (2H, br, s), 4. 91-4. 87 (1H, m), 3. 5 7-3. 55 (4H, t)，3. 45 (2H, s)，2. 40 (3H, s)，2. 38-2. 37 (4H, t)，1. 58-1. 56 (6H, d)。
[0454]LC-MS:m/z=393. 1 (MH+)，tK= 0? 33,方法 A。
[0455] 22:[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉 代-甲酮：
[0456]
[0457]将 Cs2C03(682mg，2. lOmmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（200mg，0. 70mmol)和（3-氯_4_(吗啉-4-羰基）苯基）硼 酸（229mg，0. 85mmol)在二噁烷：水（7mL:3mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气 持续10min。然后添加Pd(PPh 3)4(40mg，0. 035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 10min，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（3x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的70% -80%乙酸乙酯洗脱，以提供68mg(收 率：22. 5% )的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1 (2M)将产物转化为其HC1 盐，以提供60mg的呈淡黄色固体的该标题化合物的HC1盐。
[0458] ^NMR (DMS0-d6, 400MHz，TMS) S : 9. 17 (1H，s)，8. 70 (1H，s)，8. 50 (1H，d)，8. 42-8. 41 (2H, br)，7. 99 (1H, d)，7. 85-7. 83 (1H, dd)，7. 55-7. 53 (1H, dd)，4. 99-4. 92 (1H, m)，3. 71-3. 6 4 (4H, br, s)，3. 57-3. 55 (2H, t)，3. 18-3. 16 (2H, t)，1. 60-1. 58 (6H, d)。
[0459]LC_MS:m/z = 427. 4 (MH+)，tR= 0? 44,方法 A。
[0460] 23 :5-[3_氯-4_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0461]
[0462]在 0 °C 下，将在 THF(2M)中的 BH3.DMS(L 17mL，2. 34mmol)添加至[4-[6_ 氨 基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 46mmol) 在THF(10.0 mL)中的溶液里，然后将该反应混合物加热至70°C持续4h。将反应混合物冷却 至〇°C，添加MeOH(5. OmL)至该反应混合物中，加热至70°C持续6h。用水（50mL)稀释反应 混合物，并且用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓 缩。将粗产物通过硅石（100-200目）柱纯化，用DCM中的2% MeOH洗脱，以提供131mg(收 率：67. 7% )的呈白色固体的标题化合物。
[0463] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 94 (1H, s), 8. 35-8. 34 (1H, d), 8. 22 (1H, d), 7. 76 (1H, d), 7. 66-7. 64 (1H, dd), 7. 54-7. 52 (1H, d), 7. 18 (2H, br, s), 4. 93-4. 86 (1H, m), 3. 59 (6H ，s), 2. 44 (4H, s), 1. 58-1. 56 (6H, d)。
[0464]LCMS 备件:
[0465]柱：BH1C18 (2. lx 50mm) 1. 7 y
[0466] M-相A :H20中的5mM乙酸铵
[0467] M-相 B :ACN
[0468] T/% B ：0/03,1. 5/45, 2. 5/45, 3. 2/95,4. 7/95, 5/03
[0469]流量：0? 4ml/min
[0470]稀释剂：MeOH
[0471] 纯度：95.01%
[0472] tR = 2. 90min, m/z = 413. 2[M+H] +
[0473] 24 :3-(l-异丙基三唑-4-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺：
[0474]
[0475]将 Cs2C03(858mg，2. 64mmol)添加至
（3_(吗啉代甲基）苯基）硼酸（250mg， 0? 88mmol)和 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-吡啶-2-基胺（215mg， 0. 97mmol)在二噁烷：水（8mL :4mL)中的溶液里，用氮气脱气该反应混合物持续lOmin。 然后添加Pd (PPh3) 4 (50mg，0. 044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的lOmin，将该 反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙 酯萃取（2x30mL)。将合并的有机层经Na 2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅 石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80%-90%乙酸乙酯洗脱，以提供195mg(收率： 58. 13%)的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1(2M)将产物转化为其HC1 盐，以提供202mg呈淡黄色固体的标题化合物。
[0476]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：11. 60 (1H, br, s), 9. 51 (1H, s), 9. 04 (1H, s), 8. 54 ( 3H, br, s), 8. 37 (1H, s), 7. 89-7. 88 (1H, d), 7. 60-7. 52 (2H, m), 4. 99-4. 92 (1H, m), 4. 44 (2H, s )，3. 93 (4H, s)，3. 23 (2H, s)，3. 16 (2H, br, s)，1. 60-1. 58 (6H, d)。
[0477] LC_MS:m/z = 379. 5 (MH+)，tK= 0? 36,方法 A。
[0478] 25 : [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：
[0479]
[0480]将 Cs2C03(858mg，2. 64mmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（250mg，0? 88mmol)和（3-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（228mg， 0. 97mmol)在二噁烷：水（8mL :4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续lOmin。 然后添加Pd (PPh3) 4 (50mg，0. 044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的lOmin，将该 反应混合物在微波下加热至120°C持续lh 。在反应完成之后，将该反应混合物用水（50mL) 稀释，并且用乙酸乙酯（2x 30mL)萃取。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。 将粗产物通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80% -90%乙酸乙酯洗脱，以提供 210mg(收率：60. 34% )的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HC1(2M)将产物 转化为其HC1盐，以提供208mg呈灰白色固体的标题化合物。
[0481] 1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：9. 21 (1H, s),8. 73 (1H, s),8. 48 (3H, br, s),7. 89-7 ? 87 (1H, d)，7. 82 (1H, s)，7. 61-7. 57 (1H, t)，7. 46-7. 44 (1H, d)，4. 99-4. 92 (1H, m)，3. 66-3. 5 9(8H，br), 1. 59-1. 58(6H, d)。
[0482] LC_MS:m/z=393. 5 (MH+), tK= 0? 41，方法 A。
[0483] 26:[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉 代-甲酮：
[0484]
[0485]将 Cs2C03(682mg，2. lOmmol)添力卩至 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1, 2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（200mg，0. 70mmol)和（3-氯_5_(吗啉-4-羰基）苯基）硼 酸（210mg，0. 78_〇1)在二噁烷：水（8mL:4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气 持续lOmin。然后添加Pd(PPh 3)4(40mg，0. 035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的 lOmin，将该反应混合物在微波下加热至120°C持续lh。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用石油醚中的80% -90%乙酸乙酯洗脱，以提供46mg(收 率：47. 0% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0486] 'HNMR (DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ： 8. 96 (1H, s), 8. 41-8. 40 (1H, d), 8. 26-8. 25 (1H, d) ,7. 87 (1H, s), 7. 68 (1H, s), 7. 38 (1H, s), 7. 28 (2H, s), 4. 94-4. 87 (1H, m), 3. 64-3. 57 (6H, br) ，3. 36 (2H, br), 1. 58-1. 57 (6H, d)。
[0487] LC_MS:m/z=427. 4 (MH+), tK= 0? 48,方法 A。
[0488] 27 :5-[3_氯-5_(吗啉代甲基）苯基]-3_(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺：
[0489]
[0490]在 0 °C 下，将在 THF(2M)中的 BF3 Et20(0. 70mL，2. 34mmol)添加至[3-[6_ 氨 基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮（200mg，0. 46mmol) 在THF(10.0 mL)中的溶液里，然后将该反应混合物搅拌30min，在0°C下添加NaBH4(89mg， 2. 36mmol)，将反应混合物缓慢地加温至室温，搅拌16h。将反应混合物冷却至0°C，添加 MeOH(5. OmL)至该反应混合物里，加热至70°C持续2h。用水（50mL)稀释反应混合物，并且 用乙酸乙酯萃取（2x 30mL)。将合并的有机层经Na2S04干燥并且在减压下浓缩。将粗产物 通过硅石（100-200目）柱纯化，用DCM中的2%MeOH洗脱，以提供39mg(收率：20.2%)的 标题化合物。这通过使用醚中的HC1 (2M)转化为其HC1盐，以提供45mg呈淡灰色固体的标 题化合物。
[0491] 'HNMR (D20, 400MHz, TMS) 8：8.63 (1H, s), 8. 46-8. 45 (1H, d), 8. 18 (1H, d), 7. 83 (1H, s), 7. 68 (1H, s), 7. 63 (1H, s), 5. 03-4. 96 (1H, m), 4. 45 (2H, s), 4. 15-3. 82 (4H, br), 3. 41 (4H, br), 1. 65-1. 64(6H, d)。
[0492] LC_MS:m/z=413. 1 (MH+), tR= 0? 4，方法 A。
[0493] 28:[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：
[0494]
[0495] 在室温下，向5-溴-3-(1_异丙基-1H_[1，2,3]三唑-4-基）_吡啶-2-基胺 ( 2〇Omg，0. 7〇mmol)和（4-(吗啉-4-羰基）苯基）硼酸（l83mg，0. 77臟〇1)在 1，4-二噁烷 (10.0 mL)/水（5. OmL)中的溶液里添加Cs2C03(690mg，2. 12mmol)。将该反应混合物用氩脱气 301^11。然后添加？(1(??113)4(4011^，0.03臟〇1)并允许在0￡]\1微波中在1101：下搅拌30111111。 将该反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层 用盐水溶液（20mL)洗涤，经无水Na 2S04干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将 粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5% MeOH洗脱以提供 lOOmg(收率：35. 97% )的呈淡黄色固体的标题化合物。
[0496]屯NMR(DMS〇-cL 400MHz, TMS) S:8. 95 (1H, s),8. 378-8. 373 (1H, d),8. 266-8. 261( 1H, d), 7. 78-7. 76 (2H, d), 7. 49-7. 47 (2H, d), 7. 18 (2H, s), 4. 93-4. 87 (1H, m), 3. 61 (8H, br), 1. 58 (3H, s), 1. 56 (3H, s) 〇
[0497] LC_MS:m/z=393. 5 (MH+), tK= 0? 4,方法 A。
[0498] 29 :3-(5_环丙基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-5-[3_(吗啉代甲基）苯基]吡 啶-2-胺：
[0499]
[0500] 在密封管中，向5-溴-3_(5-环丙基_[1，3, 4]噁二唑-2-基）_吡啶-2-基胺 (400mg ;1. 42mmol)在二噁烧（10mL)和水（6mL)中的溶液里添加 K2C03(587mg ;4. 26mmol)、 (3-(吗啉代甲基）苯基）硼酸（348mg ;1. 56mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min，然 后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(82. Omg ;0. 07mmol)。将该反应混合物在100°C下搅拌 18h。将该反应混合物用水（50mL)稀释，用乙酸乙酯（2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水 洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶 进行纯化并且用100%乙酸乙酯洗脱，将其进一步通过用在己烷中的30%氯仿进行纯化， 以提供90mg(收率：16. 7% )的呈黄色固体的标题化合物。
[0501]1HNMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：8. 52-8. 51 (1H, d), 8. 20-8. 19 (1H, d), 7. 58-7. 54( 2H, m), 7. 43-7. 39 (1H, t), 7. 35 (2H, s), 7. 31-7. 28 (1H, d), 3. 59-3. 54 (6H, m), 2. 40-2. 30 (5H ,m), 1. 20-1. 15(4H，m)。
[0502] LCMS 条件：
[0503]柱：BH1C 18 (2. lx 50mm) 1. 7 y
[0504] M-相 A :在 H20 中的 5mM NH40AC
[0505] M-相 B :ACN
[0506] T/% B :0/03,1. 5/45, 2. 5/45, 3. 2/95,4. 7/95, 5/03
[0507]流量：0? 4ml/min
[0508]稀释剂：MeOH
[0509] 漂移管温度：55°C
[0510] 气体压力：30psi
[0511] 喷雾器温度：65 %
[0512]收获：500
[0513] 纯度：97.21%
[0514] tR=2. lOmin, m/z=378. 2[M+H]+
[0515] 30 :2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙 酮：
[0516]
[0517] 在室温下，向1-吗啉-4-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二噁环戊硼 烷-2-基）-苯基]-乙酮（129mg，0. 39mmol)和 5-溴-3-(l-异丙基-1H-[1，2, 3]三 唑-4-基）-吡啶-2-基胺（100mg，0? 35mmol)在 1，4-二噁烷（6. OmL) / 水（4. OmL)中的溶液 里添加Cs2C03 (284mg，0. 87mmol)。将队通过该反应混合物吹扫lOmin。添加Pd (PPh3) 4 (20mg， 0. 017mmol)，并且将队通过该反应混合物吹扫lOmin，并且在100°C下搅拌16h。将该反应 混合物冷却至室温，用Et0Ac(50mL)稀释，并且用水（50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶 液（50mL)洗涤，经无水似 2304干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过柱层析使用 100-200目硅胶进行纯化，并且用DCM中的2%-3%MeOH洗脱，以提供40mg(收率：27. 7%) 的呈棕色半固体的标题化合物。通过使用醚中的2M HC1将产物转化为其HC1盐，以提供 42mg的灰白色固体。
[0518]:H NMR(DMS0-d6, 400MHz, TMS) 8 ：9. 20 (1H, s), 8. 71-8. 70 (1H, d), 8. 40-8. 39(1H, d ),7. 73-7. 71 (2H, d), 7. 38-7. 36 (2H, d), 4. 99-4. 92 (1H, m), 3. 79 (2H, s), 3. 56-3. 45 (8H, m), 1. 59-1. 58(6H, d)。
[0519] LC-MS:m/z = 407. 1 (MH+), tK= 0? 42,方法 A。
[0520] LRRK2野生型和G2019S激酶活性测定。
[0521] 使用从英杰公司（Invitrogen)(生命科技集团（Life TechnologiesCorporation))可得的LanthaScreen激酶活性测定测量LRRK2激酶活 性。该测定是一个均相的时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET)测定，该测定测量作 为LRRK2激酶活性的结果的荧光素标记的肽底物（荧光素-LRRK肽（LRRKtide)，荧光 素-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ)(SEQ ID N01)的磷酸化。该磷酸化的肽被一种铽标记的磷酸特 异性抗LRRK肽抗体所识别，并且随后地，该磷酸化的LRRK肽可以通过在铽供体与荧光素受 体之间的TR-FRET的程度来量化。
[0522] 该LRRK2激酶获得自英杰公司（生命科技集团）并且包括全长人类野生型LRRK2 激酶的残基970至2527或一个具有G2019S突变的类似序列。如上所讨论，这一突变相对 于野生型增加激酶活性。在384孔板中，在20 yL体积中进行激酶反应。激酶反应缓冲液 由 50mM Tris pH 8.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgC12、lmM EGTA、以及 2mM DTT 组成。
[0523] 在该测定中，在通过添加1. 3mM ATP和0. 4 yM荧光素-LRRK肽起始激酶反应之前， 将InM LRRK2WT或250pM LRRK2G2019S激酶与测试化合物（典型地处于0至30 yM)孵育 30分钟。在通过添加10mM EDTA和InM铽标记的抗磷酸LRRK肽抗体终止反应之前（终体 积20 y 1)，将该反应混合物（20 y 1总体积）在30°C下孵育2小时。将该混合物在室温下进 一步孵育30分钟。通过以下来测量TR-FRET :用340nm光激发铽供体并且随后在1000 y s 的时间窗内，分别在495nm和520nm处测量铽和荧光素发射（延迟时间100ys)。将该测量 针对荧光素重复10次并且针对铽发射重复10次，重复之间的时间窗为2000 y S。在Biomek Synergy板上进行TR-FRET测量。将TR-FRET信号计算为在520nm处相对于495nm处的发 射比。
[0524] 将测试化合物的TR-FRET比示值读数标准化为对应于在没有激酶活性的抑制的 对照孔中测量的TR-FRET比的0%抑制以及对应于在没有激酶的对照孔中测量的TR-FRET 比的100%抑制。使用S形剂量-应答（可变斜率），使用Xlfit 4(IDBS，吉尔福德，萨里， 英国，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效价（IC50)。
[0525] y= (A+((B-A)/(l+((C/x)~D))))
[0526] 其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的TR-TRET比测量值，x是测试化合 物的浓度，A是在起始化合物稀释处估算的效力（％抑制），并且B是最大效力（％抑制）。 C是IC50值并且D是Hill斜率系数。IC 5(I估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
[0527] 下表示出了如上描述获得的针对示例性化合物的IC5(I值，以nM计
[0528]
[0529]
【主权项】
1. 一种具有化学式A的化合物 其中Rl代表三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)，所述三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)可以 任选地被1个R5基团取代， 当Rl代表三唑基时，X代表N或CH，或当Rl代表噁二唑基时，X代表CH， R5代表C1-C6烷基、C 3-C6环烷基或具有1个或2个杂原子的5-6元杂环，所述环烷基 或杂环任选地被1个或2个(^-(：3烷基或者1个或2个C ^C3烷氧基取代， R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C「C6烷氧基、0(CH 2)nCF3、（CH2)nR6、 (C = 0)R6 或（CH2)n(C = 0)R6, η = 0、1、2 或 3,或 R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个杂原子的9-10 元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个C1-C6烷基或1个或2个C ^C6烷氧基 取代， R6代表具有1个、2个或3个杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或2个 C1-C3烷基或者1个或2个C「C3烷氧基取代， 及其药学上可接受的盐。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中该一个或多个杂原子或这些杂原子独立地选自 队0或5。3. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该一个或多个卤素独立地选自如 氟、氯、溴或碘。4. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述C「C6烷基基团选自下组，该 组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基。5. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述C「C3烷基基团选自下组，该 组包括甲基、乙基、丙基、异丙基。6. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中该C1-C6烷氧基基团选自下组，该 组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基。7. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中该C1-C3烷氧基基团选自下组，该 组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、或异丙氧基。8. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中Rl选自下组，该组包括其中*表示附接点。9. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自下组，该组包括C ^C3烷基、 C3-C6环烷基或选自以下项的杂环 其中*表示附接点。10. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2、R3和/或R4选自下组，该 组包括其中*表示附接点。11. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2和R3或R3和R4和它们所附 接的原子一起形成选自下组的二环杂环，该组包括其中*表示附接点。12. 根据以上权利要求中的任一项所述的化合物，所述化合物选自下组，该组包括 5-(1H-吲哚-5-基）-3-(5-异丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(1H-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 啶_2_基胺、 3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基）-[1，3, 4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡啶-2-基 胺、 5-(1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-3-(5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑 基-2-基）-啦啶_2_基胺、 3_ (5-环丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡啶-2-基 胺、 5_ (3-甲氧基-苯基）-3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、 5-(3-甲氧基-苯基）-3-[5-(l-甲基-哌啶-4-基）-[1，3,4]噁二唑基-2-基]-吡 啶_2_基胺、 3_ (1-异丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1-甲基-IH-吲哚-5-基）-吡啶-2-基 胺、 3_ (1-异丙基-IH- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 啶_2_基胺、 3_ (1-异丙基-IH- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (1-甲基-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-吡 嘆_2_基胺、 3_ (1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-吡啶-2-基 胺、 3_ (1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-吗啉-4-基-苯基）-吡啶-2-基胺、 3-(1-异丙基-IH-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-苯基]-吡 啶_2_基胺、 5_ (3-氟-4-(吗啉代甲基）苯基）-3-(1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-2-胺、 (4- (6-氨基-5- (1-异丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯基）（吗啉 代）甲酮、 [4- [6-氨基-5- (1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲 酮、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲氧基-4-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 5_[4_氟-3-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 [4-[6_氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲 酮、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基-4-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、 5_[3_氯-4-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 3-(1-异丙基三唑-4-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、 [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、 5-[3_氯-5-(吗啉代甲基）苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、 [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、 3-(5-环丙基-1,3, 4-噁二唑基-2-基）-5-[3-(吗啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、 2_ [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮， 或其药学上可接受的盐。13. -种药物组合物，包括根据以上权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种 药学上可接受的载体或稀释剂。14. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物用于在治疗中使用。15. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物用于在治疗一种疾病或失 调中使用，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形 式是诸如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。16. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于在治疗一种选自路 易体痴呆或帕金森氏病的CNS疾病中使用。17. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于根据权利要求16所 述的使用，其中该帕金森氏病是特发性帕金森氏病、散发性帕金森氏病或在LRRK2中携带 一种G2019S突变的患者的帕金森氏病。18. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于在治疗癌症或一 种免疫相关失调中使用，该癌症或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征， LRRK2 的突变形式是诸如 G2019S、I2020T、M1646T、G2385R 或 A419V。19. 根据权利要求18所述的化合物或药物组合物用于在治疗脑、肺、肾脏、脾脏或血液 器官的癌症中使用。20. 根据权利要求18所述的化合物或药物组合物用于在治疗癌症或一种免疫相关失 调中使用，该癌症或该免疫相关失调选自肾癌、肺癌、皮肤癌、乳头状肾和甲状腺癌、克隆氏 病、溃疡性结肠炎或麻风病。21. 根据权利要求1-13所述的化合物或药物组合物在生产用于治疗如在权利要求 15-20任一项中所定义的疾病或失调的药物中的用途。22. -种用于治疗如在权利要求15-20任一项中所定义的疾病或失调的方法，该方法 包括给予治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及具有化学式(A)的氨基吡啶衍生的化合物。这些化合物被认为有用于治疗与LRRK2关联的疾病，例如路易体痴呆、帕金森氏病或癌症。
【IPC分类】A61P35/00, C07D401/04, C07D413/04, A61K31/497, A61K31/444, A61P25/16, A61K31/4439, C07D401/14, C07D413/14, C07D403/14
【公开号】CN104903311
【申请号】CN201380069074
【发明人】G·K·米克尔森, L·大卫, S·沃森, G·P·史密斯, D·S·威廉姆森, I-J·陈
【申请人】H.隆德贝克有限公司, 维纳利斯（研发）有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月30日
【公告号】EP2941425A1, US20150336942, WO2014106612A1
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