杀线虫磺酰胺的制备
杀线虫磺酰胺的制备
【专利说明】杀线虫磺酰胺的制备
[0001] 本发明涉及用于制备8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲 基）-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰胺的新型方法。
【背景技术】
[0002] 8-氯-N- [ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-酰胺的制备以及其作为杀线虫剂的用途在PCT专利公布W0 2010/129500中有所 描述。然而，持续需要适用于迅速且经济地提供8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰 基]-6-(三氟甲基）_咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰胺的新型的或改善的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了用于制备式1的化合物的方法
[0004]
[0005] 该方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少一 种式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1 为C「04烷基
[0009]
[0010] A1 (R2a) (R2b) (R2c)
[0011] 4
[0012] 其中
[0013] R2a、俨和R2c各自独立地为H、Cl或CLC4烷基，
[0014] (B)使所述第一反应产物与烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
【附图说明】
[0015] 图1示出化合物1的多晶型体形式TS、XS和A的Cu(Ka1)-粉末X射线衍射图， 该衍射图示出针对2 0反射位置（以度计）作图的绝对X射线强度（以数计）。
【具体实施方式】
[0016] 如本文所用，术语"包括"、"包含"、"具有"、"含有"、"特征在于"或者其任何其它变 型旨在涵盖非排他性的包括，以任何明确指示的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合 物、混合物、工艺、方法、制品、或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的 元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品、或设备的固有元素。
[0017] 连接短语"由...组成"不包括任何未指定的元素、步骤、或成分。如果是在权利要 求中，则除了通常与之相伴随的杂质外，此类短语将权利要求限定为不包括除了所引用的 那些物质之外的物质。当短语"由...组成"出现在权利要求主体的条款中，而非紧接前言 之后，则其仅限制此条款中示出的元素；其它元素没有被排除在作为整体的权利要求之外。
[0018] 当申请人已经用开放式术语诸如"包含"定义了本发明或其一部分，则应易于理解 (除非另外指明），说明书应被解释为，还使用术语"基本上由...组成"或"由...组成"来 描述本发明。
[0019] 此外，除非有相反的明确说明，"或"是指包含性的"或"，而不是指排他性的"或"。 例如，以下中任一者均满足条件A或B:A是真的（或存在的）且B是假的（或不存在的）、 A是假的（或不存在的）且B是真的（或存在的）、以及A和B都是真的（或存在的）。
[0020] 同样，涉及元素或组分的示例个数（即出现率）的位于本发明元素或组分前的不 定冠词"一个"或"一种"旨在是非限制性的。因此，应将"一个"或"一种"理解为包括一个 或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数形式，除非有数字明显意指单数。
[0021] 如本公开中所使用的术语"环境温度"或"室温"是指介于约18°c和约28°C之间 的温度。
[0022] 术语"多晶型体"是指化合物的特定晶形（即晶格的结构），其可以固态以多于一 种晶形存在。
[0023] 在上述表述中，术语"烷基"包括直链的烷基或支链的烷基，诸如甲基、乙基、正丙 基、异丙基或不同的丁基异构体。卤代烷为部分或完全被卤素原子（氟、氯、溴或碘）取代 的烷烃。卤代烷的示例包括CH2C12、C1CH2CH2C1和CC13CH3。卤代苯为部分或完全被卤素原 子（氟、氯、溴或碘）取代的苯。卤代苯的示例包括氯代苯、1，2-二氯苯和溴代苯。C7-C1(l芳 香烃为包含一个被烷基基团取代的苯环的化合物。c7-c1(l芳香烃的示例为甲苯、二甲苯、乙 苯和异丙基苯（异丙苯）。
[0024] 本发明的实施例包括：
[0025] 实施例P.用于制各式1的化合物的方法
[0026]
[0027] 所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少 一种式4p的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0028]
[0029] 其中
[0030] R1 为C「04烷基
[0031]
[0032] A1 (R2) 3
[0033] 4p
[0034] 其中
[0035] 每个R2 独立地为H、Cl、CH3、CH2CH3、或CH2CH(CH3) 2，
[0036] (B)使所述第一反应产物与烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
[0037] 实施例1.用于制各式1的化合物的实施例P的方法或描沭于
【发明内容】
中的方法
[0038]
[0039] 所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少 一种式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0040]
[0041] 其中
[0042] R1 为C「C4烷基
[0043]
[0044] A1 (R2a) (R2b) (R2c)
[0045] 4
[0046] 其中
[0047] R2a、俨和R2。各自独立地为H、Cl或C「C4烷基，
[0048] (B)使所述第一反应产物与Q-C；烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
[0049] 实施例2?根据实施例1所述的方法，其中R1为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3) 2或ch2 (ch3)ch2ch3〇
[0050] 实施例3?根据实施例2所述的方法，其中R1为CH3或CH2CH3。
[0051] 实施例4?根据实施例3所述的方法，其中R1为CH2CH3。
[0052] 实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中R2a、R2#PR2。各自独立地 为H、Cl、CH3、CH2CH3或CH2CH(CH3) 2。
[0053] 实施例5p.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中每个R2独立地为C1、CH3 或CH2CH3。
[0054] 实施例6.根据实施例5p所述的方法，其中每个R2独立地为Cl或CH2CH3。
[0055] 实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种式4的铝 试剂包含选自由C1A1 (CH2CH3) 2、C12A1 (CH2CH3)、A1 (CH2CH3) 3、A1 (CH3) 3、A1 [CH2CH(CH3) 2] 3和 HA1[CH2CH(CH3)2]2组成的组中的一种或多种化合物。
[0056] 实施例8.根据实施例7所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包含选自由 C1A1 (CH2CH3) 2、C12A1 (CH2CH3)和A1 (CH2CH3) 3组成的组中的一种或多种化合物。
[0057] 实施例9.根据实施例8所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包含 ClAl(CH2CH3)2〇
[0058] 实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自 由Q-C；卤代烷、卤代苯和C7-C1(l芳香烃组成的组中的一种或多种溶剂。
[0059] 实施例11.根据实施例10所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由甲苯、二甲 苯、乙苯、异丙基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、氯苯、1，2-二氯苯和氯代 正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0060] 实施例12.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含甲苯。
[0061] 实施例12a.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含氯代正丁烷。
[0062] 实施例12b.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由1，2-二氯 乙烷、二氯甲烷和氯代正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0063] 实施例12c.根据实施例12b所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由1，2-二 氯乙烷和二氯甲烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0064] 实施例12d.根据实施例12c所述的方法，其中所述惰性溶剂包含1，2-二氯乙烷。 [0065] 实施例12e.根据实施例12c所述的方法，其中所述惰性溶剂包含二氯甲烷。
[0066] 实施例13.根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，温度在 20°C至150°C的范围内。
[0067] 实施例14.根据实施例13所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温度在50°C至 l〇〇°C的范围内。
[0068] 实施例15.根据实施例14所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温度在60°C至 80°C的范围内。
[0069] 实施例16.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温 度在50°C至100°C的范围内，所述惰性溶剂包含二氯甲烷，并且所述惰性溶剂之上的压力 在lOOkPa至700kPa的范围内。
[0070] 实施例16a.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，在惰性 溶剂的存在下式2的所述化合物和式3的所述化合物合并，然后添加式4的铝试剂。
[0071] 实施例17.根据实施例1至16a中任一项所述的方法，其中式2的所述化合物与 式3的所述化合物的摩尔比在1.1 : 1.0至1.0 : 1.1的范围内。
[0072] 实施例18.根据实施例17所述的方法，其中式2的所述化合物与式3的所述化合 物的摩尔比为1. 〇 : 1. 0。
[0073] 实施例19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中式2的所述化合物与所 述铝试剂的摩尔比在1.0 : 1.0至1.0 : 1.5的范围内。
[0074] 实施例20.根据实施例19所述的方法，其中式2的所述化合物与所述铝试剂的摩 尔比为1. 0 : 1. 1。
[0075] 实施例21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述 烷醇包含选自 由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇组成的组中的一种或 多种烷醇。
[0076] 实施例22.根据实施例21所述的方法，其中在步骤⑶中，所述C「C4烷醇包含选 自由甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇组成的组中的一种或多种烷醇。
[0077] 实施例23.根据实施例22所述的方法，其中在步骤（B)中，所述烷醇包含异 丙醇。
[0078] 实施例24.根据实施例1至23中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述 烷醇与式2的所述化合物的摩尔比在2.5 : 1.0至1.8 : 1.0的范围内。
[0079] 实施例25.根据实施例24所述的方法，其中在步骤⑶中，所述(^-(；烷醇与式2 的所述化合物的摩尔比为2.0 : 1.0。
[0080] 实施例26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温 度在20°C至80°C的范围内。
[0081] 实施例27.根据实施例26所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温度在50°C至 80°C的范围内。
[0082] 实施例28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质 子酸包含选自由乙酸、盐酸、柠檬酸、甲酸和硫酸组成的组中的一种或多种质子酸。
[0083] 实施例29.根据实施例28所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包含乙酸。
[0084] 实施例30.根据实施例1至29中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述温 度在20°C至30°C的范围内。
[0085] 实施例31.根据实施例1至30中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质 子酸与式2的所述化合物的摩尔比在3.0 : 1.0至2.0 : 1.0的范围内。
[0086] 实施例32.根据实施例31所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸与式2的 所述化合物的摩尔比为2.5 : 1.0。
[0087] 本发明的实施例，包括上文的实施例P和实施例1-32,以及任何其它本文所述的 实施例可以任何方式组合，并且实施例中的变量的描述不仅涉及用于制备式1的化合物的 上述方法，还涉及通过该方法可用于制备式1的化合物的起始化合物和中间化合物。在本 发明的实施例中，引用式4被认为也涉及式4p。
[0088] 除非另外指明，在下列方案1中，在式2的化合物和式4的化合物中的R1和R2的 定义如上文在
【发明内容】
和实施例的描述中所定义。
[0089] 在本发明的方法中，在用醇和含水的酸处理后，在式4的铝试剂的存在下式2的化 合物与式3的化合物反应以形成式1的化合物。本发明方法的步骤（A)涉及在至少一种式 4的铝试剂的存在下将式2化合物与式3化合物偶联以形成第一反应产物。在步骤（B)中， 用C1-C4烷醇处理第一反应产物（即PA)以形成第二反应产物。在步骤（C)中，用水中的 质子酸处理第二反应产物（即PB)以提供式1的化合物，如方案1所示。
[0090]
[0091] 第一反应产物PA和第二反应产物PB通常为非5分离的，但据信为铝复合物。包含 PA的反应混合物直接用于步骤（B)，并且包含PB的反应混合物直接用于步骤（C)。
[0092] 化合物4的铝试剂可用于步骤（A)的式2的化合物与式3的化合物的偶联，化合 物 4 的铝试剂的示例包括但不限于C1A1 (CH2CH3)2、C12A1 (CH2CH3)、A1 (CH2CH3)3、A1 (CH3)3、 A1 [CH2CH(CH3) 2] 3和HA1[CH2CH(CH3) 2] 2。用于偶联步骤（A)的尤其可用的铝试剂为 C1A1 (CH2CH3) 2，即氯化二乙基铝。
[0093] 在方案1的方法中，铝试剂对空气和水两者的存在敏感。许多，诸如氯化二乙基铝 是引火的，并且在空气和水存在下自燃。因此，该方法优先在基本上无氧气和无水的溶剂中 实施。可使用标准技术来获得无氧的溶剂，包括例如，在惰性气氛（诸如氮或氩）中回流或 蒸馏溶剂，或用惰性气体（诸如氮或氩）鼓泡溶剂。可使用标准干燥剂，诸如分子筛、碳酸 钾和硫酸镁。
[0094] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的偶联可在惰性溶剂（诸如(^-(：6卤 代烷、卤代苯和C7-C1(l芳香烃）中实现。这些类型的溶剂的示例包括但不限于甲苯、二甲苯、 乙苯、异丙基苯、1，2 _ ^氣乙烧、^氣甲烧、1，1，1_二氣乙烧、氣苯、1，2- 二氣苯和氣代正丁 烷。用于该偶联的尤其可用的溶剂为甲苯、氯代正丁烷、1，2_二氯乙烷和二氯甲烷。卤代烷 溶剂（例如氯代正丁烷、1，2_二氯乙烷和二氯甲烷）是尤其可用的，因为式1的化合物可以 非溶剂化的形式（多晶型体形式A)从它们中分离。
[0095] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的偶联可在宽泛的温度范围内进行， 艮口，在20°C至150°C的范围内的温度。在50°C至100°C的范围内的温度是尤其可用的。在 60 °C至80 °C的范围内的温度是尤其可用的。
[0096] 在大气压下，在二氯甲烷（沸点40°C)中的反应需要约24小时以达到完全反应。 为了减少在二氯甲烷中的反应时间，反应可在沸点之上的反应温度（50°C至100°C)下，在lOOkPa至700kPa(约15psi至lOOpsi)的适度压力下进行。在更高的温度下的反应时间短 得多（1至3小时）。在工艺化学领域中已知的标准工程技术和设备可用于保持反应容器在 该范围的温度和压力下。
[0097] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的摩尔比在1. 1 : 1.0至1.0 : 1. 1 的范围内。式2化合物与式3化合物的尤其可用的摩尔比为1.0 : 1.0。
[0098] 在步骤（A)中，式2的化合物与式4的铝试剂的摩尔比在1.0 : 1.0至1.0 : 1.5 的范围内。式2的化合物与式3的化合物的尤其可用的摩尔比为1.0 : 1.1。
[0099] 方案1的步骤（A)可使用标准工程操作进行。优选地，试剂在不含氧的环境下被 注入反应容器中。可使用标准技术获得不含氧的环境，包括例如，排空反应容器并且用惰性 气体再加压至大气压。将此方法重复两次或更多次，以进一步降低反应容器中存在的氧。
[0100] 在本发明的步骤（A)中，式2、式3和式4的试剂可以多种顺序合并。尤其可用的 方法为在惰性溶剂存在下混合式2的化合物与式3的化合物，之后添加式4的铝试剂。铝 试剂的添加速率应足够慢以使温度保持在60°C至80°C的范围内。在添加铝试剂4之后，反 应混合物通常为需要有效搅动的稠浆液。
[0101] 在步骤⑶中，用(^'烷醇处理第一反应产物（即卩^该心'烷醇诸如甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇。尤其可用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙 醇。尤其可用的烷醇为异丙醇。
[0102] 在步骤⑶中，(^-(；烷醇与式2的化合物的摩尔比在2. 5 : 1. 0至1. 8 : 1. 0的 范围内。（^-(：4烷醇与式2的化合物的尤其可用的摩尔比为2.0 : 1.0。
[0103] 在步骤⑶中，用(^-(；烷醇处理第一反应产物PA可在宽泛的温度范围（即在20°C 至80°C的范围内的温度）下进行。在50°C至80°C的范围内的温度是尤其可用的。
[0104] 在步骤（C)中，在水的存在下用质子酸处理第二反应产物（即PB)。质子酸的示例 包括但不限于乙酸、盐酸、柠檬酸、甲酸和硫酸。尤其可用的酸为乙酸。
[0105] 在步骤（C)中，质子酸与式2的化合物的摩尔比在3.0 : 1.0至2.0 : 1.0的范 围内。质子酸与式2的化合物的尤其可用的摩尔比为2.5 : 1.0。
[0106] 在步骤（C)中，用质子酸处理第二反应产物PB可在20°C至30°C的温度范围内进 行。
[0107] 反应进程可通过常规的方法诸如等分试样的HPLC和1HNMR分析来监测。
[0108] 在本发明的步骤（A)中，式2的化合物和式3的化合物如PCT专利公布TO 2010/129500中所述制备。许多式4的铝试剂可商购获得。
[0109] 可通过本领域已知的标准技术，包括过滤、萃取、蒸发、和结晶，任选地分离式1的 化合物。当式1的化合物在环境温度下为固体时，最容易通过过滤分离，任选地之后用水和 /或有机溶剂（二甲苯、甲苯、氯代正丁烷）洗涤。附加的产物可通过在减压下浓缩滤液来 分离，在有机溶剂中浆液化所得的残余物，过滤并任选地用水和/或有机溶剂（二甲苯、甲 苯、氯代正丁烷）来洗涤。可通过从适宜的有机溶剂中重结晶来进一步纯化固体产物。
[0110] 化合物1的固态以多于一种的固体形式来制备。这些固体形式包括无定形固体形 式，其中分子位置无长程有序性（如泡沫和玻璃）。这些固体形式还包括结晶形式，其中组 分分子延伸于所有三个空间维度中以有序重复的图案排列。术语"多晶型体"是指化合物 的特定结晶形式，其可以固态以多于一种晶体结构（如晶格类型）存在。在本发明中，化合 物1的结晶形式涉及单个多晶型（即，单个结晶形式）。多晶型体可在化学、物理和生物特 性（如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度、溶解速率 和生物利用度）方面不同。本领域的技术人员将会知道，相对于化合物1的另一种多晶型 体或多晶型体的混合物，化合物1的多晶型体可表现出有益效果（例如适用于制备可用的 制剂、稳定性、改善的生物特性）。关于化学稳定性、过滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度 和流动性的差值，对制造方法和制剂的开发以及线虫防治的功效可具有显著影响。
[0111] 化合物1的一种结晶多晶型体形式被命名为多晶型体形式TS，其为1 : 1(摩尔 比）的甲苯溶剂化物。多晶型体形式TS可通过X-射线粉末衍射来表征。
[0112] 图1中示出化合物1的多晶型体形式TS的粉末X射线衍射图。特征例1的表1 中，列出对应的2 0值。化合物1的多晶型体形式TS可通过室温粉末Cu(Ka1)X射线衍射 图来鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0113]
[0114] 多晶型体形式TS可在化合物1的制备期间，在甲苯溶剂的存在下由其原料直接制 备，如制备例1中所述。
[0115] 化合物1的第二结晶多晶型体形式被命名为多晶型体形式A。该固体形式是非溶 剂化的。多晶型体形式A可通过其粉末X射线衍射图来表征。
[0116] 图1中示出化合物1的多晶型体形式A的粉末X射线衍射图。特征例2的表2中， 列出对应的20值。化合物1的多晶型体形式A可通过室温粉末Cu(Kal)X射线衍射图来 鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0117]
[0118]
[0119] 多晶型体形式A可由多晶型体形式TS制备，如制备例2中所述。
[012 0] 多晶型体形式A也可在化合物1的制备期间，在氯代正丁烷溶剂的存在下由其原 料直接制备，如制备例3中所述。
[0121] 被命名为多晶型体形式XS的化合物1的第三结晶多晶型体形式为二甲苯溶剂化 物。多晶型体形式XS可通过其粉末X射线衍射图来表征。
[0122]图1中示出化合物1的多晶型体形式XS的粉末X射线衍射图。特征例3的表3 中，列出对应的20值。化合物1的多晶型体形式XS可通过室温粉末Cu(Kal)X射线衍射 图来鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0123]
[0124]多晶型体形式XS可在化合物1的制备期间，在二甲苯溶剂的存在下由其原料直接 制备，如制备例4中所述。
[0125] 无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用 至最大限度。因此以下实例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本公开。实例中 所用的缩写如下：rpm为每分钟转数，pXRD为粉末X射线衍射，wt%为由HPLC测量的重量 百分比（使用校准基准），a%为由HPLC在230nm波长处测量的面积百分比。
[0126] 制备例中所用的分析方法描述于下文或特征例中。
[0127] 粉末X射线衍射（d-XRD)
[0128] 使用粉末X射线衍射来鉴定化合物1的各种样品的结晶相。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。铜阳极X-射线源产生的辐射包括Cu_K(a1)、 Cu_K(a2)和Cu-K(f3)。衍射仪配备有镍滤光器，在原始数据中其移除Cu-K(f3)辐射，留 下Cu-K(a1)和Cu-K(a2)。在Jade软件（MDI/Jade软件版本9. 1)中，在寻找常规峰值期 间去除源自Cu_K(a2)的波峰，从而留下得自Cu-K(al)的列出的最大值。列于关于国际 X-射线晶体学表中的Cu_K(a1)或Cu(Ka1)辐射的波长为〇. 154056nm。
[0129]高效液相色谱法（HPLC)
[0130]HPLC分析使用带有DAD/UV检测器和反相柱（AgilentEclipse XDB1C8 (4. 6X150)mm，5ym，Part.No. 993967-906)的HewlettPackard1100 系列HPLC系 统进行。流速为1.OmL/min，运行时间为25分钟，注入体积为3. 0yL，并且柱温度为40°C。 流动相A为0. 075 %正磷酸（aq)并且流动相B为乙腈（HPLC等级）。对于重量百分比测 定，根据标准样品校准测试样品的浓度，并且a%纯度由样品色谱图报道。出现在空白样品 中的峰值不整合，整合所有其它峰值，并且由样品色谱图报道a%纯度。对于重量百分比测 定，根据标准样品校准测试样品的浓度。
[0131] 质子-核磁共振（1HNMR)
[0132] 在BrukerAdvance300/400仪器上进行质子-NMR分析。操作频率为400MHz，光 谱频率范围为〇-16ppm，延迟时间为2秒，脉冲宽度为12yS，最小扫描数为8。通过称量约 〇.Olg的样品或参考标准物，添加〇. 6mL的DMS0-d6以溶解内容物并转移至NMR管中，制备 样品。氣代DMS0(DMS0_d6)得自CambridgeIsotopeLaboratory。以距四甲基硅烷的低场 ppm数为单位报道1HHNMR光谱；"s"表示单峰，"d"表示双峰，并且"dd"表示双重双峰。
[0133] 制各例1
[0134]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-a1吡 啶-2-酰胺的甲苯溶剂化物形式（形式TS)的制各
[0135] 在23°C下，在氮气下，8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯（其 制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (10g，33. 7mmol，基于HPLC的重量％ = 98. 9%)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（其制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (8g，35. 9mmol，1.05 当量）在甲苯（70mL)中的搅拌的浆液，经60min的时间段被加热至55°C。在氮气下，经约 10分钟，向该浆液添加甲苯中1M的氯化二乙基铝（34mL，33. 7mmol，1当量）。氯化二乙基铝 的添加伴有大约l〇°C的温度上升和适度的起泡。在完成氯化二乙基铝的添加后，经30min 的时间段使反应混合物的温度调节至75°C。在73°C-75°C下，保持反应混合物充分搅拌4h， 在这期间，其变成非常稠的浆液。在约4h后，HPLC分析表明< 1面积％的8-氯-6-(三氟 甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯剩余，添加异丙醇（5. 2mL，68. 3mmol，2当量）并且 混合物随后被冷却至20°C-25°C。然后在20°C-35°C下，经lh的时间段添加含水的10%乙 酸（47mL，85. 4mmol，2. 5当量）。在25°C下另外保持反应lh，然后过滤，相继地用水（80ml) 和甲苯（20mL)洗涤，并抽干5h。固体产物在真空炉中在80°C下进一步干燥90h以提供为 灰白色固体的标题化合物（13. 7g)，纯度=98. 6a% (通过HPLC);测定=97. 9重量％ (通 过HPLC)。
[0136]1H-NMR符合包含甲苯的化合物 1 [ (DMS0-d6)，S3. 86 (s，3H)，7. 30 (d，1H)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。甲苯与化合物 1 的摩尔 比为1，这表明1 : 1的甲苯溶剂化物。多晶型体形式TS通过其粉末X射线衍射图来表征 (参见特征例1)。
[0137] 制各例2
[0138] 化合物1的甲苯溶剂化物形式至形式A的转化
[0139] 在25°C下向配备有顶部搅拌器、油浴、Dean-Stark装置和温度探针的500mL三颈 圆底烧瓶中加入25g的化合物1 (甲苯含量=17. 3重量％ )和水（75mL)。将所得反应物料 加热至95°C(反应物料温度），并且在以约850rpm搅拌的同时，在95°C-96°C下维持5h的 时间。由Dean-Stark装置收集的水再循环以保持约恒定的反应体积，同时从反应混合物去 除甲苯。在约3h后，未观察到甲苯的进一步蒸馏。在搅拌下从反应物料中取出浆液样品。 通过GC分析，衆液的甲苯和乙酸乙醋含量分别测定为56ppm和17ppm。从反应混合物取出 约10mL的样品，冷却至25°C，过滤并且在布氏漏斗上真空干燥15分钟。湿饼显示约429ppm 的甲苯和36ppm的乙酸乙醋。湿饼在真空炉中在55°C下（8kPa_15kPa绝对压力）干燥约1 小时以提供标题化合物。
[0140] 1H-NMR符合非溶剂化形式的化合物l[(DMS0-d6)，S3.86(s，3H)，7.30(d，lH)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。多晶型体形式A通过其 粉末X射线衍射图来表征（参见特征例2)。
[0141] 由于样品的部分形成反应物料，表明转化成形式A，过滤整个反应物料，在真空炉 (8kPa-15kPa绝对压力）中在55°C下干燥lh以提供另外的标题化合物。
[0142] 制各例3
[0143] 8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0144] 8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a]吡啶-2-羧酸乙酯（3. 0g，10. 3mmol)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（2. 39g，10. 8mmol，1. 05当量）在氯代正丁烷（45mL)中的搅拌的 浆液在氮气下被加热至50°C。向该浆液添加纯净的氯化二乙基铝（1.40mL，11.3mm〇l)。在 完成氯化二乙基铝的添加后，将反应混合物的温度调节至65°C-70°C，并且在该温度下保 持4. 5h。添加另外的氯代正丁烷的部分（12mL)，并持续在70°C下加热另外的1. 5h。在70°C 下添加异丙醇（1. 6mL，20. 5mmol，2当量），并且搅拌所得的混合物5min。然后在60°C_65°C 下，经lOmin的时间段添加含水的10%乙酸（15mL，25. 6mmol，2. 5当量）。然后将反应冷却 至室温并搅拌过夜。过滤所得的固体，用水（12mL)、之后氯代正丁烷（12mL)洗涤，并抽干。 在真空炉中，在50°C-60°C下进一步干燥固体产物以提供标题化合物（4. 09g，85. 2% )。粉 末X射线衍射数据符合化合物1的形式A，如特征例2中所述。
[0145] 制各例4
[0146] 8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的二甲苯溶剂化物形式（形式XS)的制各
[0147] 在23°C下，在氮气下，将8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯 (5.Og，17.lmmol)和2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（3. 98g，17. 9mmol)在二甲苯（60mL)中的搅 拌的浆液加热至60°C。经约5分钟向该浆液添加纯净的氯化二乙基铝（2. 4mL，18. 8mmol)。 氯化二乙基铝的添加伴有大约15°C的温度上升和适度的起泡。持续加热1.5h。然后用二 甲苯（5mL)稀释反应混合物，然后在60°C下加热另外的2h。将反应混合物冷却至53°C。添 加异丙醇（2. 6mL，34. 17mmol)，并且反应混合物随后被冷却至20°C-25°C。然后经30min的 时间段添加盐酸（2N，22mL，42.7mmol)。然后过滤反应，相继用水（20mL)和二甲苯（10mL) 洗涤以产生固体。将固体产物（1.5g)的一部分在乙酸（0. 75mL)和水（15mL)的混合物中 打浆，在充分的搅拌下加热至75°C，并保持在该温度下4h。趁热过滤反应混合物，并且过滤 后的固体用水（6mL)洗涤，并且固体在真空炉中在45°C下干燥过夜以提供为灰白色固体的 标题化合物（0. 91g)。
[0148] 1H-NMR符合包含二甲苯的化合物 1 [ (DMS0-d6)，S3. 86 (s，3H)，7. 30 (d，1H)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。多晶型体形式XS通过 其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例3)。
[0149] 制各例5
[0150]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0151] 在22°C下，在氮气下，经约5分钟向8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a] 吡啶-2-羧酸乙酯（其制备参见PCT专利公布W0 201 0/129500) (8g，27. 3mmol)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（其制备参见PCT专利公布W02010/129500) (6. 4g，28. 7mmol， 1. 05当量）在1，2_二氯乙烷（41mL)中的搅拌的浆液添加氯化二乙基铝（4mL，31. 9mmol， 1. 18当量）。氯化二乙基铝的添加伴有约23°C的温度上升和适度的起泡。在完成氯化二 乙基铝的添加后，将反应混合物的温度调节至75°C。在75°C下，在充分的搅拌下，保持反 应混合物约1. 5h，这期间，其变成灰白色浆液。在约1. 5h后，HPLC分析表明< 1面积％的 8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯剩余。然后添加含水的10%乙酸 (41mL，68. 3mmol，2. 5当量）导致一些起泡，并且反应物料转化成稠浆液，然后转化成澄清 的双相溶液。然后使反应物料冷却至45°C，并且分离两相。然后将有机相连同被用于溶解 一些沉淀固体的另外的1，2_二氯乙烷（20mL) -起转移至带夹套的反应器中。在大气压下 加热有机相以蒸馏1，2-二氯乙烷。在收集约30ml的馏出物后，向带夹套的反应器中添加 乙酸（17mL)并继续蒸馏。当反应器的温度达到102°C时，向其添加水（64mL)并继续蒸馏。 在收集另一 30mL的馏出物后，向反应器中添加水（约40mL)，结束蒸馏，并且将批料降低至 室温。然后将批料温热至75°C并保持搅拌约5. 5h。然后将批料冷却至室温，然后过滤。用 水（20ml)洗涤滤饼。将固体产物分离成两部分，较大的部分在真空炉中在80°C下干燥16 小时，并且较小部分空气干燥16小时以提供标题化合物（分别为9. 98g和1. 48g)，总收率 为89. 6%，并且纯度=96. 7a% (通过HPLC)。空气干燥产物和真空干燥产物两者均符合多 晶型体形式A。多晶型体形式A通过其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例2)。
[0152] 制各例6
[0153]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0154] 在17°C下，在氮气下，经约1分钟，向8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a]吡 啶-2-羧酸乙酯（其制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (3g，10. 3mmol)和2-氯-5-甲 氧基苯磺酰胺（其制备参见？(^专利公布冊2010/129500)(2.4 8，10.8臟〇1，1.05当量）在 二氯甲烷（24mL)中的搅拌的浆液添加氯化二乙基铝（1. 5mL，12.Ommol，1. 16当量）。氯化 二乙基铝的添加伴有大约13°C的温度上升和气体逸出。在完成氯化二乙基铝的添加后，将 反应混合物的温度调节至40°C，并且批料变成灰白色浆液。在40°C下使反应混合物保持搅 拌约24h。HPLC分析（24h后）表明3. 6面积％的8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2，a]吡 啶-2-羧酸乙酯剩余，异丙醇（1.6mL)和庚烷（12mL)被分别添加至反应中导致形成更稠的 浆液。然后添加含水的10%乙酸（15mL，25. 6mmol，2. 5当量）导致强放热。在20°C-25°C 下持反应物料达约1. 5h，然后过滤，并且用水（12ml)洗涤滤饼。将固体产物分离成两部分， 较大的部分在真空炉中在80°C下干燥16小时，并且较小部分空气干燥16小时以提供标题 化合物（分别为2. 8g和0. 95g)，总收率为86. 8%。真空干燥的产物符合多晶型体形式A， 而空气干燥的部分不符合。多晶型体形式A通过其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例 2) 〇
[0155] 特征例1
[0156] 化合物1多晶型体形式TS(BA9507)粉末X射线衍射的X-射线粉末衍射图被用于 表征化合物1的甲苯溶剂化物多晶型体形式（多晶型体形式TS)。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、 X'CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(a)(45kV，40mA)。在室温下，使用在 9 - 9几何结构中具有〇. 02度的等步长大小和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集3 至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹 持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与InternationalCommittee forDiffractionData数据库 ^^4+2008 进行相鉴定。使用MDI/Jade"FindPeaks"程序 计算化合物1的形式TS的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并且列于表1中。
[0157] 轰1
[0158] 化合物的多晶塑体形式TS的2 9X-射线最大倌（以度计）
[0159]
[0160] 特征例2
[0161] 化合物1多晶塑体形式A的X射线粉末衍射
[0162] 使用粉末X射线衍射来鉴定化合物1的各种样品的结晶相。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、 X'CeleratorRTMS检测器、和Ni滤光器。辐射为Cu-K(a) (45kV，40mA)。在室温下，使用 在0 - 0几何结构中具有0. 02度的等步长大小和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集 3至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵研磨样品，并且在低背景无定形二氧化 娃样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与International CommitteeforDiffractionData数据库 ^^4+ 2008 进行相鉴定。使用MDI/Jade"Find Peaks"程序计算化合物1的形式A的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并且列于表2中。
[0163] 2
[0164] 化合物1的多晶塑体形式A的2 9X射线最大倌（以度计）
[0165]
[0166] 特征例3
[0167] 化合物1多晶塑体形式XS的X射线粉末衍射
[0168] 粉末X射线衍射被用于表征化合物1的二甲苯溶剂化物多晶型体形式（多晶型体 形式XS)。使用3040型Phi1ipsX'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可 变防散射器和发散狭缝、X'CeleratorRTMS检测器、和Ni滤光器。辐射为Cu_K(a) (45kV， 40mA)。在室温下，使用在0-0几何结构中具有0.02度的等步长大小和每步320秒的计 数时间的连续扫描，收集3至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样 品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与 InternationalCommitteeforDiffractionData数据库 ^^4+ 2008 进行相鉴定。使用 MDI/Jade"FindPeaks' '程序计算化合物1的形式XS的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并 且列于表1中。
[0169] ^ 3
[0170] 化合物1的多晶型体形式XS的2eX射线最大倌（以度计）
[0171]
[0172]
【主权项】
1. 用于制备式1的化合物的方法所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少一种 式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，其中 #为C ^(^烷基 Al (R2a) (R2b) (R2c) 其中 R2a、俨和R 2。各自独立地为H、Cl或C「C4烷基， (B)使所述第一反应产物与C1-C4烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述第二 反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中R 1为CH 3或CH 2CH3。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包括选自由 ClAl (CH2CH3) 2、Cl2Al (CH2CH3)、Al (CH2CH3) 3、Al (CH3) 3、Al [CH2CH (CH3) 2] 3和 HAl [CH 2CH (CH3) 2] 2组成的组中的一种或多种化合物。4. 根据权利要求3述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包括ClAl (CH 2CH3) 2。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由C fC6卤代烷、卤代苯和 C7-Cltl芳族烃组成的组中的一种或多种溶剂。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由甲苯、二甲苯、乙苯、异 丙基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、氯苯、1，2-二氯苯和氯代正丁烷组成 的组中的一种或多种溶剂。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述惰性溶剂包括甲苯。8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由1，2-二氯乙烷、二氯甲 烷和氯代正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。9. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（A)中，温度在20°C至150°C的范围内。10. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（A)中，在惰性溶剂的存在下，式2的所述 化合物和式3的所述化合物合并，然后添加式4的所述铝试剂。11. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（B)中，所述(^-(；烷醇包括选自由甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇组成的组中的一种或多种烷醇。12. 根据权利要求11所述的方法，其中在步骤（B)中，所述C1-C4烷醇包括异丙醇。13. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温度在20°C至80°C的范围 内。14. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包括选自由乙酸、盐 酸、柠檬酸、甲酸和硫酸组成的组中的一种或多种质子酸。15. 根据权利要求14所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包括乙酸。
【专利摘要】本发明公开了用于制备式1化合物的方法，所述方法通过在式4的铝试剂的存在下偶联式2的中间体和式3的中间体，其中R1、R2a、R2b和R2c在公开中定义。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104903318
【申请号】CN201380070021
【发明人】A.埃-阿瓦
【申请人】纳幕尔杜邦公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月31日
【公告号】EP2943491A1, WO2014109933A1
【专利说明】杀线虫磺酰胺的制备
[0001] 本发明涉及用于制备8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲 基）-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰胺的新型方法。
【背景技术】
[0002] 8-氯-N- [ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-酰胺的制备以及其作为杀线虫剂的用途在PCT专利公布W0 2010/129500中有所 描述。然而，持续需要适用于迅速且经济地提供8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰 基]-6-(三氟甲基）_咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰胺的新型的或改善的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了用于制备式1的化合物的方法
[0004]
[0005] 该方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少一 种式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1 为C「04烷基
[0009]
[0010] A1 (R2a) (R2b) (R2c)
[0011] 4
[0012] 其中
[0013] R2a、俨和R2c各自独立地为H、Cl或CLC4烷基，
[0014] (B)使所述第一反应产物与烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
【附图说明】
[0015] 图1示出化合物1的多晶型体形式TS、XS和A的Cu(Ka1)-粉末X射线衍射图， 该衍射图示出针对2 0反射位置（以度计）作图的绝对X射线强度（以数计）。
【具体实施方式】
[0016] 如本文所用，术语"包括"、"包含"、"具有"、"含有"、"特征在于"或者其任何其它变 型旨在涵盖非排他性的包括，以任何明确指示的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合 物、混合物、工艺、方法、制品、或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的 元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品、或设备的固有元素。
[0017] 连接短语"由...组成"不包括任何未指定的元素、步骤、或成分。如果是在权利要 求中，则除了通常与之相伴随的杂质外，此类短语将权利要求限定为不包括除了所引用的 那些物质之外的物质。当短语"由...组成"出现在权利要求主体的条款中，而非紧接前言 之后，则其仅限制此条款中示出的元素；其它元素没有被排除在作为整体的权利要求之外。
[0018] 当申请人已经用开放式术语诸如"包含"定义了本发明或其一部分，则应易于理解 (除非另外指明），说明书应被解释为，还使用术语"基本上由...组成"或"由...组成"来 描述本发明。
[0019] 此外，除非有相反的明确说明，"或"是指包含性的"或"，而不是指排他性的"或"。 例如，以下中任一者均满足条件A或B:A是真的（或存在的）且B是假的（或不存在的）、 A是假的（或不存在的）且B是真的（或存在的）、以及A和B都是真的（或存在的）。
[0020] 同样，涉及元素或组分的示例个数（即出现率）的位于本发明元素或组分前的不 定冠词"一个"或"一种"旨在是非限制性的。因此，应将"一个"或"一种"理解为包括一个 或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数形式，除非有数字明显意指单数。
[0021] 如本公开中所使用的术语"环境温度"或"室温"是指介于约18°c和约28°C之间 的温度。
[0022] 术语"多晶型体"是指化合物的特定晶形（即晶格的结构），其可以固态以多于一 种晶形存在。
[0023] 在上述表述中，术语"烷基"包括直链的烷基或支链的烷基，诸如甲基、乙基、正丙 基、异丙基或不同的丁基异构体。卤代烷为部分或完全被卤素原子（氟、氯、溴或碘）取代 的烷烃。卤代烷的示例包括CH2C12、C1CH2CH2C1和CC13CH3。卤代苯为部分或完全被卤素原 子（氟、氯、溴或碘）取代的苯。卤代苯的示例包括氯代苯、1，2-二氯苯和溴代苯。C7-C1(l芳 香烃为包含一个被烷基基团取代的苯环的化合物。c7-c1(l芳香烃的示例为甲苯、二甲苯、乙 苯和异丙基苯（异丙苯）。
[0024] 本发明的实施例包括：
[0025] 实施例P.用于制各式1的化合物的方法
[0026]
[0027] 所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少 一种式4p的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0028]
[0029] 其中
[0030] R1 为C「04烷基
[0031]
[0032] A1 (R2) 3
[0033] 4p
[0034] 其中
[0035] 每个R2 独立地为H、Cl、CH3、CH2CH3、或CH2CH(CH3) 2，
[0036] (B)使所述第一反应产物与烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
[0037] 实施例1.用于制各式1的化合物的实施例P的方法或描沭于
【发明内容】
中的方法
[0038]
[0039] 所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少 一种式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，
[0040]
[0041] 其中
[0042] R1 为C「C4烷基
[0043]
[0044] A1 (R2a) (R2b) (R2c)
[0045] 4
[0046] 其中
[0047] R2a、俨和R2。各自独立地为H、Cl或C「C4烷基，
[0048] (B)使所述第一反应产物与Q-C；烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述 第二反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。
[0049] 实施例2?根据实施例1所述的方法，其中R1为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3) 2或ch2 (ch3)ch2ch3〇
[0050] 实施例3?根据实施例2所述的方法，其中R1为CH3或CH2CH3。
[0051] 实施例4?根据实施例3所述的方法，其中R1为CH2CH3。
[0052] 实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中R2a、R2#PR2。各自独立地 为H、Cl、CH3、CH2CH3或CH2CH(CH3) 2。
[0053] 实施例5p.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中每个R2独立地为C1、CH3 或CH2CH3。
[0054] 实施例6.根据实施例5p所述的方法，其中每个R2独立地为Cl或CH2CH3。
[0055] 实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种式4的铝 试剂包含选自由C1A1 (CH2CH3) 2、C12A1 (CH2CH3)、A1 (CH2CH3) 3、A1 (CH3) 3、A1 [CH2CH(CH3) 2] 3和 HA1[CH2CH(CH3)2]2组成的组中的一种或多种化合物。
[0056] 实施例8.根据实施例7所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包含选自由 C1A1 (CH2CH3) 2、C12A1 (CH2CH3)和A1 (CH2CH3) 3组成的组中的一种或多种化合物。
[0057] 实施例9.根据实施例8所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包含 ClAl(CH2CH3)2〇
[0058] 实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自 由Q-C；卤代烷、卤代苯和C7-C1(l芳香烃组成的组中的一种或多种溶剂。
[0059] 实施例11.根据实施例10所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由甲苯、二甲 苯、乙苯、异丙基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、氯苯、1，2-二氯苯和氯代 正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0060] 实施例12.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含甲苯。
[0061] 实施例12a.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含氯代正丁烷。
[0062] 实施例12b.根据实施例11所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由1，2-二氯 乙烷、二氯甲烷和氯代正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0063] 实施例12c.根据实施例12b所述的方法，其中所述惰性溶剂包含选自由1，2-二 氯乙烷和二氯甲烷组成的组中的一种或多种溶剂。
[0064] 实施例12d.根据实施例12c所述的方法，其中所述惰性溶剂包含1，2-二氯乙烷。 [0065] 实施例12e.根据实施例12c所述的方法，其中所述惰性溶剂包含二氯甲烷。
[0066] 实施例13.根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，温度在 20°C至150°C的范围内。
[0067] 实施例14.根据实施例13所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温度在50°C至 l〇〇°C的范围内。
[0068] 实施例15.根据实施例14所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温度在60°C至 80°C的范围内。
[0069] 实施例16.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，所述温 度在50°C至100°C的范围内，所述惰性溶剂包含二氯甲烷，并且所述惰性溶剂之上的压力 在lOOkPa至700kPa的范围内。
[0070] 实施例16a.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中在步骤（A)中，在惰性 溶剂的存在下式2的所述化合物和式3的所述化合物合并，然后添加式4的铝试剂。
[0071] 实施例17.根据实施例1至16a中任一项所述的方法，其中式2的所述化合物与 式3的所述化合物的摩尔比在1.1 : 1.0至1.0 : 1.1的范围内。
[0072] 实施例18.根据实施例17所述的方法，其中式2的所述化合物与式3的所述化合 物的摩尔比为1. 〇 : 1. 0。
[0073] 实施例19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中式2的所述化合物与所 述铝试剂的摩尔比在1.0 : 1.0至1.0 : 1.5的范围内。
[0074] 实施例20.根据实施例19所述的方法，其中式2的所述化合物与所述铝试剂的摩 尔比为1. 0 : 1. 1。
[0075] 实施例21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述 烷醇包含选自 由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇组成的组中的一种或 多种烷醇。
[0076] 实施例22.根据实施例21所述的方法，其中在步骤⑶中，所述C「C4烷醇包含选 自由甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇组成的组中的一种或多种烷醇。
[0077] 实施例23.根据实施例22所述的方法，其中在步骤（B)中，所述烷醇包含异 丙醇。
[0078] 实施例24.根据实施例1至23中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述 烷醇与式2的所述化合物的摩尔比在2.5 : 1.0至1.8 : 1.0的范围内。
[0079] 实施例25.根据实施例24所述的方法，其中在步骤⑶中，所述(^-(；烷醇与式2 的所述化合物的摩尔比为2.0 : 1.0。
[0080] 实施例26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温 度在20°C至80°C的范围内。
[0081] 实施例27.根据实施例26所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温度在50°C至 80°C的范围内。
[0082] 实施例28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质 子酸包含选自由乙酸、盐酸、柠檬酸、甲酸和硫酸组成的组中的一种或多种质子酸。
[0083] 实施例29.根据实施例28所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包含乙酸。
[0084] 实施例30.根据实施例1至29中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述温 度在20°C至30°C的范围内。
[0085] 实施例31.根据实施例1至30中任一项所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质 子酸与式2的所述化合物的摩尔比在3.0 : 1.0至2.0 : 1.0的范围内。
[0086] 实施例32.根据实施例31所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸与式2的 所述化合物的摩尔比为2.5 : 1.0。
[0087] 本发明的实施例，包括上文的实施例P和实施例1-32,以及任何其它本文所述的 实施例可以任何方式组合，并且实施例中的变量的描述不仅涉及用于制备式1的化合物的 上述方法，还涉及通过该方法可用于制备式1的化合物的起始化合物和中间化合物。在本 发明的实施例中，引用式4被认为也涉及式4p。
[0088] 除非另外指明，在下列方案1中，在式2的化合物和式4的化合物中的R1和R2的 定义如上文在
【发明内容】
和实施例的描述中所定义。
[0089] 在本发明的方法中，在用醇和含水的酸处理后，在式4的铝试剂的存在下式2的化 合物与式3的化合物反应以形成式1的化合物。本发明方法的步骤（A)涉及在至少一种式 4的铝试剂的存在下将式2化合物与式3化合物偶联以形成第一反应产物。在步骤（B)中， 用C1-C4烷醇处理第一反应产物（即PA)以形成第二反应产物。在步骤（C)中，用水中的 质子酸处理第二反应产物（即PB)以提供式1的化合物，如方案1所示。
[0090]
[0091] 第一反应产物PA和第二反应产物PB通常为非5分离的，但据信为铝复合物。包含 PA的反应混合物直接用于步骤（B)，并且包含PB的反应混合物直接用于步骤（C)。
[0092] 化合物4的铝试剂可用于步骤（A)的式2的化合物与式3的化合物的偶联，化合 物 4 的铝试剂的示例包括但不限于C1A1 (CH2CH3)2、C12A1 (CH2CH3)、A1 (CH2CH3)3、A1 (CH3)3、 A1 [CH2CH(CH3) 2] 3和HA1[CH2CH(CH3) 2] 2。用于偶联步骤（A)的尤其可用的铝试剂为 C1A1 (CH2CH3) 2，即氯化二乙基铝。
[0093] 在方案1的方法中，铝试剂对空气和水两者的存在敏感。许多，诸如氯化二乙基铝 是引火的，并且在空气和水存在下自燃。因此，该方法优先在基本上无氧气和无水的溶剂中 实施。可使用标准技术来获得无氧的溶剂，包括例如，在惰性气氛（诸如氮或氩）中回流或 蒸馏溶剂，或用惰性气体（诸如氮或氩）鼓泡溶剂。可使用标准干燥剂，诸如分子筛、碳酸 钾和硫酸镁。
[0094] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的偶联可在惰性溶剂（诸如(^-(：6卤 代烷、卤代苯和C7-C1(l芳香烃）中实现。这些类型的溶剂的示例包括但不限于甲苯、二甲苯、 乙苯、异丙基苯、1，2 _ ^氣乙烧、^氣甲烧、1，1，1_二氣乙烧、氣苯、1，2- 二氣苯和氣代正丁 烷。用于该偶联的尤其可用的溶剂为甲苯、氯代正丁烷、1，2_二氯乙烷和二氯甲烷。卤代烷 溶剂（例如氯代正丁烷、1，2_二氯乙烷和二氯甲烷）是尤其可用的，因为式1的化合物可以 非溶剂化的形式（多晶型体形式A)从它们中分离。
[0095] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的偶联可在宽泛的温度范围内进行， 艮口，在20°C至150°C的范围内的温度。在50°C至100°C的范围内的温度是尤其可用的。在 60 °C至80 °C的范围内的温度是尤其可用的。
[0096] 在大气压下，在二氯甲烷（沸点40°C)中的反应需要约24小时以达到完全反应。 为了减少在二氯甲烷中的反应时间，反应可在沸点之上的反应温度（50°C至100°C)下，在lOOkPa至700kPa(约15psi至lOOpsi)的适度压力下进行。在更高的温度下的反应时间短 得多（1至3小时）。在工艺化学领域中已知的标准工程技术和设备可用于保持反应容器在 该范围的温度和压力下。
[0097] 在步骤⑷中，式2的化合物与式3的化合物的摩尔比在1. 1 : 1.0至1.0 : 1. 1 的范围内。式2化合物与式3化合物的尤其可用的摩尔比为1.0 : 1.0。
[0098] 在步骤（A)中，式2的化合物与式4的铝试剂的摩尔比在1.0 : 1.0至1.0 : 1.5 的范围内。式2的化合物与式3的化合物的尤其可用的摩尔比为1.0 : 1.1。
[0099] 方案1的步骤（A)可使用标准工程操作进行。优选地，试剂在不含氧的环境下被 注入反应容器中。可使用标准技术获得不含氧的环境，包括例如，排空反应容器并且用惰性 气体再加压至大气压。将此方法重复两次或更多次，以进一步降低反应容器中存在的氧。
[0100] 在本发明的步骤（A)中，式2、式3和式4的试剂可以多种顺序合并。尤其可用的 方法为在惰性溶剂存在下混合式2的化合物与式3的化合物，之后添加式4的铝试剂。铝 试剂的添加速率应足够慢以使温度保持在60°C至80°C的范围内。在添加铝试剂4之后，反 应混合物通常为需要有效搅动的稠浆液。
[0101] 在步骤⑶中，用(^'烷醇处理第一反应产物（即卩^该心'烷醇诸如甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇。尤其可用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙 醇。尤其可用的烷醇为异丙醇。
[0102] 在步骤⑶中，(^-(；烷醇与式2的化合物的摩尔比在2. 5 : 1. 0至1. 8 : 1. 0的 范围内。（^-(：4烷醇与式2的化合物的尤其可用的摩尔比为2.0 : 1.0。
[0103] 在步骤⑶中，用(^-(；烷醇处理第一反应产物PA可在宽泛的温度范围（即在20°C 至80°C的范围内的温度）下进行。在50°C至80°C的范围内的温度是尤其可用的。
[0104] 在步骤（C)中，在水的存在下用质子酸处理第二反应产物（即PB)。质子酸的示例 包括但不限于乙酸、盐酸、柠檬酸、甲酸和硫酸。尤其可用的酸为乙酸。
[0105] 在步骤（C)中，质子酸与式2的化合物的摩尔比在3.0 : 1.0至2.0 : 1.0的范 围内。质子酸与式2的化合物的尤其可用的摩尔比为2.5 : 1.0。
[0106] 在步骤（C)中，用质子酸处理第二反应产物PB可在20°C至30°C的温度范围内进 行。
[0107] 反应进程可通过常规的方法诸如等分试样的HPLC和1HNMR分析来监测。
[0108] 在本发明的步骤（A)中，式2的化合物和式3的化合物如PCT专利公布TO 2010/129500中所述制备。许多式4的铝试剂可商购获得。
[0109] 可通过本领域已知的标准技术，包括过滤、萃取、蒸发、和结晶，任选地分离式1的 化合物。当式1的化合物在环境温度下为固体时，最容易通过过滤分离，任选地之后用水和 /或有机溶剂（二甲苯、甲苯、氯代正丁烷）洗涤。附加的产物可通过在减压下浓缩滤液来 分离，在有机溶剂中浆液化所得的残余物，过滤并任选地用水和/或有机溶剂（二甲苯、甲 苯、氯代正丁烷）来洗涤。可通过从适宜的有机溶剂中重结晶来进一步纯化固体产物。
[0110] 化合物1的固态以多于一种的固体形式来制备。这些固体形式包括无定形固体形 式，其中分子位置无长程有序性（如泡沫和玻璃）。这些固体形式还包括结晶形式，其中组 分分子延伸于所有三个空间维度中以有序重复的图案排列。术语"多晶型体"是指化合物 的特定结晶形式，其可以固态以多于一种晶体结构（如晶格类型）存在。在本发明中，化合 物1的结晶形式涉及单个多晶型（即，单个结晶形式）。多晶型体可在化学、物理和生物特 性（如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度、溶解速率 和生物利用度）方面不同。本领域的技术人员将会知道，相对于化合物1的另一种多晶型 体或多晶型体的混合物，化合物1的多晶型体可表现出有益效果（例如适用于制备可用的 制剂、稳定性、改善的生物特性）。关于化学稳定性、过滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度 和流动性的差值，对制造方法和制剂的开发以及线虫防治的功效可具有显著影响。
[0111] 化合物1的一种结晶多晶型体形式被命名为多晶型体形式TS，其为1 : 1(摩尔 比）的甲苯溶剂化物。多晶型体形式TS可通过X-射线粉末衍射来表征。
[0112] 图1中示出化合物1的多晶型体形式TS的粉末X射线衍射图。特征例1的表1 中，列出对应的2 0值。化合物1的多晶型体形式TS可通过室温粉末Cu(Ka1)X射线衍射 图来鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0113]
[0114] 多晶型体形式TS可在化合物1的制备期间，在甲苯溶剂的存在下由其原料直接制 备，如制备例1中所述。
[0115] 化合物1的第二结晶多晶型体形式被命名为多晶型体形式A。该固体形式是非溶 剂化的。多晶型体形式A可通过其粉末X射线衍射图来表征。
[0116] 图1中示出化合物1的多晶型体形式A的粉末X射线衍射图。特征例2的表2中， 列出对应的20值。化合物1的多晶型体形式A可通过室温粉末Cu(Kal)X射线衍射图来 鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0117]
[0118]
[0119] 多晶型体形式A可由多晶型体形式TS制备，如制备例2中所述。
[012 0] 多晶型体形式A也可在化合物1的制备期间，在氯代正丁烷溶剂的存在下由其原 料直接制备，如制备例3中所述。
[0121] 被命名为多晶型体形式XS的化合物1的第三结晶多晶型体形式为二甲苯溶剂化 物。多晶型体形式XS可通过其粉末X射线衍射图来表征。
[0122]图1中示出化合物1的多晶型体形式XS的粉末X射线衍射图。特征例3的表3 中，列出对应的20值。化合物1的多晶型体形式XS可通过室温粉末Cu(Kal)X射线衍射 图来鉴定，其具有至少2 0反射位置（以度计）。
[0123]
[0124]多晶型体形式XS可在化合物1的制备期间，在二甲苯溶剂的存在下由其原料直接 制备，如制备例4中所述。
[0125] 无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用 至最大限度。因此以下实例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本公开。实例中 所用的缩写如下：rpm为每分钟转数，pXRD为粉末X射线衍射，wt%为由HPLC测量的重量 百分比（使用校准基准），a%为由HPLC在230nm波长处测量的面积百分比。
[0126] 制备例中所用的分析方法描述于下文或特征例中。
[0127] 粉末X射线衍射（d-XRD)
[0128] 使用粉末X射线衍射来鉴定化合物1的各种样品的结晶相。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。铜阳极X-射线源产生的辐射包括Cu_K(a1)、 Cu_K(a2)和Cu-K(f3)。衍射仪配备有镍滤光器，在原始数据中其移除Cu-K(f3)辐射，留 下Cu-K(a1)和Cu-K(a2)。在Jade软件（MDI/Jade软件版本9. 1)中，在寻找常规峰值期 间去除源自Cu_K(a2)的波峰，从而留下得自Cu-K(al)的列出的最大值。列于关于国际 X-射线晶体学表中的Cu_K(a1)或Cu(Ka1)辐射的波长为〇. 154056nm。
[0129]高效液相色谱法（HPLC)
[0130]HPLC分析使用带有DAD/UV检测器和反相柱（AgilentEclipse XDB1C8 (4. 6X150)mm，5ym，Part.No. 993967-906)的HewlettPackard1100 系列HPLC系 统进行。流速为1.OmL/min，运行时间为25分钟，注入体积为3. 0yL，并且柱温度为40°C。 流动相A为0. 075 %正磷酸（aq)并且流动相B为乙腈（HPLC等级）。对于重量百分比测 定，根据标准样品校准测试样品的浓度，并且a%纯度由样品色谱图报道。出现在空白样品 中的峰值不整合，整合所有其它峰值，并且由样品色谱图报道a%纯度。对于重量百分比测 定，根据标准样品校准测试样品的浓度。
[0131] 质子-核磁共振（1HNMR)
[0132] 在BrukerAdvance300/400仪器上进行质子-NMR分析。操作频率为400MHz，光 谱频率范围为〇-16ppm，延迟时间为2秒，脉冲宽度为12yS，最小扫描数为8。通过称量约 〇.Olg的样品或参考标准物，添加〇. 6mL的DMS0-d6以溶解内容物并转移至NMR管中，制备 样品。氣代DMS0(DMS0_d6)得自CambridgeIsotopeLaboratory。以距四甲基硅烷的低场 ppm数为单位报道1HHNMR光谱；"s"表示单峰，"d"表示双峰，并且"dd"表示双重双峰。
[0133] 制各例1
[0134]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-a1吡 啶-2-酰胺的甲苯溶剂化物形式（形式TS)的制各
[0135] 在23°C下，在氮气下，8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯（其 制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (10g，33. 7mmol，基于HPLC的重量％ = 98. 9%)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（其制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (8g，35. 9mmol，1.05 当量）在甲苯（70mL)中的搅拌的浆液，经60min的时间段被加热至55°C。在氮气下，经约 10分钟，向该浆液添加甲苯中1M的氯化二乙基铝（34mL，33. 7mmol，1当量）。氯化二乙基铝 的添加伴有大约l〇°C的温度上升和适度的起泡。在完成氯化二乙基铝的添加后，经30min 的时间段使反应混合物的温度调节至75°C。在73°C-75°C下，保持反应混合物充分搅拌4h， 在这期间，其变成非常稠的浆液。在约4h后，HPLC分析表明< 1面积％的8-氯-6-(三氟 甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯剩余，添加异丙醇（5. 2mL，68. 3mmol，2当量）并且 混合物随后被冷却至20°C-25°C。然后在20°C-35°C下，经lh的时间段添加含水的10%乙 酸（47mL，85. 4mmol，2. 5当量）。在25°C下另外保持反应lh，然后过滤，相继地用水（80ml) 和甲苯（20mL)洗涤，并抽干5h。固体产物在真空炉中在80°C下进一步干燥90h以提供为 灰白色固体的标题化合物（13. 7g)，纯度=98. 6a% (通过HPLC);测定=97. 9重量％ (通 过HPLC)。
[0136]1H-NMR符合包含甲苯的化合物 1 [ (DMS0-d6)，S3. 86 (s，3H)，7. 30 (d，1H)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。甲苯与化合物 1 的摩尔 比为1，这表明1 : 1的甲苯溶剂化物。多晶型体形式TS通过其粉末X射线衍射图来表征 (参见特征例1)。
[0137] 制各例2
[0138] 化合物1的甲苯溶剂化物形式至形式A的转化
[0139] 在25°C下向配备有顶部搅拌器、油浴、Dean-Stark装置和温度探针的500mL三颈 圆底烧瓶中加入25g的化合物1 (甲苯含量=17. 3重量％ )和水（75mL)。将所得反应物料 加热至95°C(反应物料温度），并且在以约850rpm搅拌的同时，在95°C-96°C下维持5h的 时间。由Dean-Stark装置收集的水再循环以保持约恒定的反应体积，同时从反应混合物去 除甲苯。在约3h后，未观察到甲苯的进一步蒸馏。在搅拌下从反应物料中取出浆液样品。 通过GC分析，衆液的甲苯和乙酸乙醋含量分别测定为56ppm和17ppm。从反应混合物取出 约10mL的样品，冷却至25°C，过滤并且在布氏漏斗上真空干燥15分钟。湿饼显示约429ppm 的甲苯和36ppm的乙酸乙醋。湿饼在真空炉中在55°C下（8kPa_15kPa绝对压力）干燥约1 小时以提供标题化合物。
[0140] 1H-NMR符合非溶剂化形式的化合物l[(DMS0-d6)，S3.86(s，3H)，7.30(d，lH)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。多晶型体形式A通过其 粉末X射线衍射图来表征（参见特征例2)。
[0141] 由于样品的部分形成反应物料，表明转化成形式A，过滤整个反应物料，在真空炉 (8kPa-15kPa绝对压力）中在55°C下干燥lh以提供另外的标题化合物。
[0142] 制各例3
[0143] 8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0144] 8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a]吡啶-2-羧酸乙酯（3. 0g，10. 3mmol)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（2. 39g，10. 8mmol，1. 05当量）在氯代正丁烷（45mL)中的搅拌的 浆液在氮气下被加热至50°C。向该浆液添加纯净的氯化二乙基铝（1.40mL，11.3mm〇l)。在 完成氯化二乙基铝的添加后，将反应混合物的温度调节至65°C-70°C，并且在该温度下保 持4. 5h。添加另外的氯代正丁烷的部分（12mL)，并持续在70°C下加热另外的1. 5h。在70°C 下添加异丙醇（1. 6mL，20. 5mmol，2当量），并且搅拌所得的混合物5min。然后在60°C_65°C 下，经lOmin的时间段添加含水的10%乙酸（15mL，25. 6mmol，2. 5当量）。然后将反应冷却 至室温并搅拌过夜。过滤所得的固体，用水（12mL)、之后氯代正丁烷（12mL)洗涤，并抽干。 在真空炉中，在50°C-60°C下进一步干燥固体产物以提供标题化合物（4. 09g，85. 2% )。粉 末X射线衍射数据符合化合物1的形式A，如特征例2中所述。
[0145] 制各例4
[0146] 8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的二甲苯溶剂化物形式（形式XS)的制各
[0147] 在23°C下，在氮气下，将8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯 (5.Og，17.lmmol)和2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（3. 98g，17. 9mmol)在二甲苯（60mL)中的搅 拌的浆液加热至60°C。经约5分钟向该浆液添加纯净的氯化二乙基铝（2. 4mL，18. 8mmol)。 氯化二乙基铝的添加伴有大约15°C的温度上升和适度的起泡。持续加热1.5h。然后用二 甲苯（5mL)稀释反应混合物，然后在60°C下加热另外的2h。将反应混合物冷却至53°C。添 加异丙醇（2. 6mL，34. 17mmol)，并且反应混合物随后被冷却至20°C-25°C。然后经30min的 时间段添加盐酸（2N，22mL，42.7mmol)。然后过滤反应，相继用水（20mL)和二甲苯（10mL) 洗涤以产生固体。将固体产物（1.5g)的一部分在乙酸（0. 75mL)和水（15mL)的混合物中 打浆，在充分的搅拌下加热至75°C，并保持在该温度下4h。趁热过滤反应混合物，并且过滤 后的固体用水（6mL)洗涤，并且固体在真空炉中在45°C下干燥过夜以提供为灰白色固体的 标题化合物（0. 91g)。
[0148] 1H-NMR符合包含二甲苯的化合物 1 [ (DMS0-d6)，S3. 86 (s，3H)，7. 30 (d，1H)， 7. 57 (dd，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 96 (d，1H)，8. 84 (s，1H)，9. 34 (d，1H)]。多晶型体形式XS通过 其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例3)。
[0149] 制各例5
[0150]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0151] 在22°C下，在氮气下，经约5分钟向8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a] 吡啶-2-羧酸乙酯（其制备参见PCT专利公布W0 201 0/129500) (8g，27. 3mmol)和 2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺（其制备参见PCT专利公布W02010/129500) (6. 4g，28. 7mmol， 1. 05当量）在1，2_二氯乙烷（41mL)中的搅拌的浆液添加氯化二乙基铝（4mL，31. 9mmol， 1. 18当量）。氯化二乙基铝的添加伴有约23°C的温度上升和适度的起泡。在完成氯化二 乙基铝的添加后，将反应混合物的温度调节至75°C。在75°C下，在充分的搅拌下，保持反 应混合物约1. 5h，这期间，其变成灰白色浆液。在约1. 5h后，HPLC分析表明< 1面积％的 8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[l，2，a]吡啶-2-羧酸乙酯剩余。然后添加含水的10%乙酸 (41mL，68. 3mmol，2. 5当量）导致一些起泡，并且反应物料转化成稠浆液，然后转化成澄清 的双相溶液。然后使反应物料冷却至45°C，并且分离两相。然后将有机相连同被用于溶解 一些沉淀固体的另外的1，2_二氯乙烷（20mL) -起转移至带夹套的反应器中。在大气压下 加热有机相以蒸馏1，2-二氯乙烷。在收集约30ml的馏出物后，向带夹套的反应器中添加 乙酸（17mL)并继续蒸馏。当反应器的温度达到102°C时，向其添加水（64mL)并继续蒸馏。 在收集另一 30mL的馏出物后，向反应器中添加水（约40mL)，结束蒸馏，并且将批料降低至 室温。然后将批料温热至75°C并保持搅拌约5. 5h。然后将批料冷却至室温，然后过滤。用 水（20ml)洗涤滤饼。将固体产物分离成两部分，较大的部分在真空炉中在80°C下干燥16 小时，并且较小部分空气干燥16小时以提供标题化合物（分别为9. 98g和1. 48g)，总收率 为89. 6%，并且纯度=96. 7a% (通过HPLC)。空气干燥产物和真空干燥产物两者均符合多 晶型体形式A。多晶型体形式A通过其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例2)。
[0152] 制各例6
[0153]8-氯-N-「（2-氯-5-甲氣基苯基）-磺酰基1 -6-(三氟甲基）-咪晔并「1，2-al吡 啶-2-酰胺的多晶塑体形式A的言接制各
[0154] 在17°C下，在氮气下，经约1分钟，向8-氯_6_(三氟甲基）咪唑并[1，2,a]吡 啶-2-羧酸乙酯（其制备参见PCT专利公布W0 2010/129500) (3g，10. 3mmol)和2-氯-5-甲 氧基苯磺酰胺（其制备参见？(^专利公布冊2010/129500)(2.4 8，10.8臟〇1，1.05当量）在 二氯甲烷（24mL)中的搅拌的浆液添加氯化二乙基铝（1. 5mL，12.Ommol，1. 16当量）。氯化 二乙基铝的添加伴有大约13°C的温度上升和气体逸出。在完成氯化二乙基铝的添加后，将 反应混合物的温度调节至40°C，并且批料变成灰白色浆液。在40°C下使反应混合物保持搅 拌约24h。HPLC分析（24h后）表明3. 6面积％的8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2，a]吡 啶-2-羧酸乙酯剩余，异丙醇（1.6mL)和庚烷（12mL)被分别添加至反应中导致形成更稠的 浆液。然后添加含水的10%乙酸（15mL，25. 6mmol，2. 5当量）导致强放热。在20°C-25°C 下持反应物料达约1. 5h，然后过滤，并且用水（12ml)洗涤滤饼。将固体产物分离成两部分， 较大的部分在真空炉中在80°C下干燥16小时，并且较小部分空气干燥16小时以提供标题 化合物（分别为2. 8g和0. 95g)，总收率为86. 8%。真空干燥的产物符合多晶型体形式A， 而空气干燥的部分不符合。多晶型体形式A通过其粉末X射线衍射图来表征（参见特征例 2) 〇
[0155] 特征例1
[0156] 化合物1多晶型体形式TS(BA9507)粉末X射线衍射的X-射线粉末衍射图被用于 表征化合物1的甲苯溶剂化物多晶型体形式（多晶型体形式TS)。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、 X'CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(a)(45kV，40mA)。在室温下，使用在 9 - 9几何结构中具有〇. 02度的等步长大小和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集3 至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹 持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与InternationalCommittee forDiffractionData数据库 ^^4+2008 进行相鉴定。使用MDI/Jade"FindPeaks"程序 计算化合物1的形式TS的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并且列于表1中。
[0157] 轰1
[0158] 化合物的多晶塑体形式TS的2 9X-射线最大倌（以度计）
[0159]
[0160] 特征例2
[0161] 化合物1多晶塑体形式A的X射线粉末衍射
[0162] 使用粉末X射线衍射来鉴定化合物1的各种样品的结晶相。使用3040型Philips X'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、 X'CeleratorRTMS检测器、和Ni滤光器。辐射为Cu-K(a) (45kV，40mA)。在室温下，使用 在0 - 0几何结构中具有0. 02度的等步长大小和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集 3至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵研磨样品，并且在低背景无定形二氧化 娃样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与International CommitteeforDiffractionData数据库 ^^4+ 2008 进行相鉴定。使用MDI/Jade"Find Peaks"程序计算化合物1的形式A的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并且列于表2中。
[0163] 2
[0164] 化合物1的多晶塑体形式A的2 9X射线最大倌（以度计）
[0165]
[0166] 特征例3
[0167] 化合物1多晶塑体形式XS的X射线粉末衍射
[0168] 粉末X射线衍射被用于表征化合物1的二甲苯溶剂化物多晶型体形式（多晶型体 形式XS)。使用3040型Phi1ipsX'PERT自动粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可 变防散射器和发散狭缝、X'CeleratorRTMS检测器、和Ni滤光器。辐射为Cu_K(a) (45kV， 40mA)。在室温下，使用在0-0几何结构中具有0.02度的等步长大小和每步320秒的计 数时间的连续扫描，收集3至50度2 0的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样 品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9. 1版MDI/Jade软件与 InternationalCommitteeforDiffractionData数据库 ^^4+ 2008 进行相鉴定。使用 MDI/Jade"FindPeaks' '程序计算化合物1的形式XS的Cu-K(a1)X射线衍射最大值，并 且列于表1中。
[0169] ^ 3
[0170] 化合物1的多晶型体形式XS的2eX射线最大倌（以度计）
[0171]
[0172]
【主权项】
1. 用于制备式1的化合物的方法所述方法包括（A)在惰性溶剂的存在下，使式2的化合物与式3的化合物和至少一种 式4的铝试剂接触以形成第一反应产物，其中 #为C ^(^烷基 Al (R2a) (R2b) (R2c) 其中 R2a、俨和R 2。各自独立地为H、Cl或C「C4烷基， (B)使所述第一反应产物与C1-C4烷醇接触以形成第二反应产物以及（C)使所述第二 反应产物与水和质子酸接触以提供式1的化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中R 1为CH 3或CH 2CH3。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包括选自由 ClAl (CH2CH3) 2、Cl2Al (CH2CH3)、Al (CH2CH3) 3、Al (CH3) 3、Al [CH2CH (CH3) 2] 3和 HAl [CH 2CH (CH3) 2] 2组成的组中的一种或多种化合物。4. 根据权利要求3述的方法，其中所述至少一种式4的铝试剂包括ClAl (CH 2CH3) 2。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由C fC6卤代烷、卤代苯和 C7-Cltl芳族烃组成的组中的一种或多种溶剂。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由甲苯、二甲苯、乙苯、异 丙基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、氯苯、1，2-二氯苯和氯代正丁烷组成 的组中的一种或多种溶剂。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述惰性溶剂包括甲苯。8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述惰性溶剂包括选自由1，2-二氯乙烷、二氯甲 烷和氯代正丁烷组成的组中的一种或多种溶剂。9. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（A)中，温度在20°C至150°C的范围内。10. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（A)中，在惰性溶剂的存在下，式2的所述 化合物和式3的所述化合物合并，然后添加式4的所述铝试剂。11. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（B)中，所述(^-(；烷醇包括选自由甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇组成的组中的一种或多种烷醇。12. 根据权利要求11所述的方法，其中在步骤（B)中，所述C1-C4烷醇包括异丙醇。13. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（B)中，所述温度在20°C至80°C的范围 内。14. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包括选自由乙酸、盐 酸、柠檬酸、甲酸和硫酸组成的组中的一种或多种质子酸。15. 根据权利要求14所述的方法，其中在步骤（C)中，所述质子酸包括乙酸。
【专利摘要】本发明公开了用于制备式1化合物的方法，所述方法通过在式4的铝试剂的存在下偶联式2的中间体和式3的中间体，其中R1、R2a、R2b和R2c在公开中定义。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104903318
【申请号】CN201380070021
【发明人】A.埃-阿瓦
【申请人】纳幕尔杜邦公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月31日
【公告号】EP2943491A1, WO2014109933A1
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