制备美罗培南三水合物的方法
制备美罗培南三水合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备美罗培南（meropenem)三水合物的方法，更具体而言，涉及 一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而以高纯度和高产率制备美罗培南三水合物 的方法。
【背景技术】
[0002] 美罗培南作为一种碳青霉烯类抗生素，具有下式1;并且其化学名称为 (4R，5S，6S) -3- ((3S，5S) -5-(二甲基氨基甲酰基）吡咯烷-3-基硫基）-6- ((R) -1-羟乙 基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸。美罗培南以三水合物的形 式--即，美罗培南二水合物（美罗培南? 3H20)--在临床上使用。
[0003] 〈式 1>
[0004]
[0005]US4, 888, 344已公开了一种制备晶体美罗培南三水合物的方法，其包括：在30°C下将非晶体美罗培南溶于水中；在水浴中冷却溶液（于是析出少量晶体）；并向混合物中加 入丙酮以形成沉淀物。作为一种改进的方法，W0 2007/031858已公开了一种制备美罗培南 三水合物的方法，其包括：在碱（例如氨）的存在下，将美罗培南或其水合物溶于水中；任 选地通过微米过滤器过滤；用酸（例如甲酸）将pH调节至4. 0至7. 0 ;并加入溶剂（如抗 溶剂）以获得美罗培南三水合物。然而，在US4, 888, 344中所公开的方法包括在溶解步骤 中加热，其导致形成降解产物，从而导致产物（即美罗培南三水合物）不令人满意的纯度和 低产率。而且，在W0 2007/031858中所公开的方法包括使用碱以及用酸调节pH的额外步 骤，其使得该方法复杂化。另外，在W0 2007/031858中所公开的方法可导致产物中不想要 的残留物质（例如，源于酸碱反应的盐、在pH调节期间的细粉尘、金属杂质等）。
[0006] 另外，W0 2011/141847已公开了一种制备美罗培南三水合物的方法，其包括：将 未灭菌的美罗培南三水合物溶于冷甲醇中以得到澄清溶液；任选地用碳处理和/或通过微 米过滤器过滤；并向其中加入抗溶剂。然而，为了在冷甲醇中得到澄清溶液，需使用过量的 甲醇。换言之，为了使美罗培南完全溶于冷（约〇°C)甲醇中，需使用至少8倍的基于美罗 培南重量计的甲醇（例如，基于l〇g美罗培南计的80mL甲醇）。如果为了避免使用过量的 甲醇而进行加热，则会形成美罗培南的降解产物，其导致产物纯度降低。此外，使用过量的 甲醇显著增加抗溶剂的用量，其使得难以将该方法应用于工业化规模生产。特别地，同时使 用过量的甲醇和抗溶剂导致产物（美罗培南三水合物）中存在大量残留溶剂的问题。
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 本发明的发明人为开发一种制备美罗培南三水合物的方法而进行了各种研宄，其 可使形成的降解产物和不想要的杂质最小化，同时得到高产率。本发明的发明人发现与美 罗培南或其水合物相比，由美罗培南或其水合物（例如粗水合物）转化而获得的作为固体 形式分离的甲醇溶剂化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温下也能容易地溶于 水。而且，本发明的发明人发现通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步骤（在 将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，其使得形成的降解产物 和不想要的杂质最小化，从而实现产物的高纯度（尤其是低水平的残留溶剂）和高产率。
[0009] 因此，本发明的目的是提供一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而制备美 罗培南三水合物的方法。
[0010] 本发明的另一个目的是提供美罗培南的无水甲醇溶剂化物。
[0011] 技术方案
[0012] 根据本发明的一方面，提供一种制备式1化合物的三水合物形式的方法，其包括：
[0013] (a)将式1化合物（即，美罗培南）的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液；
[0014] 〈式 1>
[0015]
[0016] (b)向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶剂以形成沉淀物；以及
[0017] (c)从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，美罗培南的无水甲醇溶剂化物可为具有包括下列峰 的粉末X射线衍射光谱的晶体形式：8. 62、9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、 18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31。2 9 (±0. 2。），尤其 是具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。
[0019] 美罗培南的无水甲醇溶剂化物可通过包括以下步骤的方法获得：（i)将式1化合 物或其水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及（ii)过滤由步骤（i)获得的浆 液，随后干燥所得的甲醇溶剂化物。
[0020] 根据本发明的另一方面，提供式1化合物的甲醇溶剂化物：
[0021] 〈式 1>
[0022]
[0023] 有益效果
[0024] 由本发明最新发现，与美罗培南或其水合物相比，作为固体形式分离的甲醇溶剂 化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温下（例如，-20°C至20°C)也能容易地 溶于水中。而且，由本发明最新发现，通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步 骤（在将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，即在温度范围 为-20°C至20°C，优选-10°C至5°C下进行。因此，本发明的方法可使形成的降解产物和不 想要的杂质最小化，并且实现高产率，因此能够合适地应用于工业化规模生产。特别地，本 发明的方法使得能够以高纯度制备美罗培南三水合物，同时使残留的溶剂最小化。
【附图说明】
[0025] 图1示出在实施例1中获得的晶体美罗培南的甲醇溶剂化物的粉末X射线衍射光 谱。
[0026] 图2示出晶体美罗培南的粉末X射线衍射光谱。
[0027] 图3示出图1与图2的粉末X射线衍射光谱的对比。
[0028] 图4示出在实施例1中获得的晶体美罗培南的甲醇溶剂化物的红外（IR)光谱。
[0029] 图5示出晶体美罗培南的红外（IR)光谱。
[0030] 图6示出图4与图5的红外（IR)光谱的对比。
【具体实施方式】
[0031] 本发明提供一种使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物（即作为固体形式分离的美 罗培南的甲醇溶剂化物形式）作为原料来制备美罗培南三水合物的方法。即，本发明提供 一种制备式1化合物的三水合物形式（即美罗培南? 3H20)的方法，其包括：(a)将式1化 合物的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液；(b)向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶 剂以形成沉淀物；以及（c)从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。
[0032] 〈式 1>
[0033]
[0034] 由本发明最新发现，与美罗培南或其水合物相比，作为固体形式分离的甲醇溶剂 化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温（例如，-20°C至20°C)下也能容易地溶 于水。而且，由本发明最新发现，通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步骤（在 将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，即在温度范围为-20°C 至20°C，优选-10°C至5°C下进行。因此，本发明的方法可使形成的降解产物和不想要的杂 质最小化，并且实现高产率。
[0035] 美罗培南的无水甲醇溶剂化物一一其在本发明方法中用作原料一一可为晶体形 式，优选具有包括下列峰的粉末X射线衍射光谱的晶体形式：8.62、9. 76、12. 17、12. 56、 12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31° 2 0 (±0.2° )。在一个实施方案中，美罗培南的甲醇溶剂化物为具有图1的粉末 X射线衍射光谱的晶体形式。与图2所示的晶体美罗培南的粉末X射线衍射光谱相比，美 罗培南的甲醇溶剂化物在9. 76和18. 33° 2 0 (±0. 2° )处具有特征峰。而且，如图6所 示，美罗培南的甲醇溶剂化物具有红外（IR)光谱，其不同于美罗培南的非溶剂化物形式的 红外光谱。特别地，美罗培南的甲醇溶剂化物在1034CHT1处具有特征峰，而美罗培南的非溶 剂化物形式在此处不具有所述峰。另外，美罗培南的甲醇溶剂化物与美罗培南的非溶剂化 物形式在各自的TGA(热重分析）、DSC(差示扫描量热法）以及MP(熔点）中存在差异。而 且，作为采用顶空气相色谱法的分析结果（在下表1的分析条件下），美罗培南的无水甲醇 溶剂化物中的甲醇含量为40, 000至50, 000ppm(4至5% )。而且，作为根据KarlFischer 法的水含量分析结果，确定美罗培南的甲醇溶剂化物具有约1 %的水含量。当计算基于无水 美罗培南计的水含量的摩尔比时，美罗培南的甲醇溶剂化物为具有当量比为〇. 5至0. 6的 甲醇的晶体形式。
[0036] 美罗培南的甲醇溶剂化物可通过包括下列步骤的方法制备：（i)将美罗培南或其 水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及（ii)过滤由步骤（i)得到的浆液，随后 干燥所得的甲醇溶剂化物。
[0037] 美罗培南或其水合物一一其在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中用作原 料一一可根据常规方法获得。美罗培南可为晶体形式和/或无定形形式（例如，根据 EP126587所制备的无定形美罗培南）。美罗培南水合物可为根据WO2010/104336所制备 的粗美罗培南的水合物形式（例如，粗美罗培南三水合物）。通过引用的方式全部纳入EP 126587 和TO2010/104336。
[0038] 在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中，优选在低温下进行制浆（例如，在甲 醇中搅拌），通常使用冷甲醇。例如，可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C至5°C下进行 制衆。可使用的甲醇比例为lml至10ml，优选比例为2ml至6ml，更优选比例为3ml至4ml， 基于lg的美罗培南或其水合物计；但不限于此。制浆通常可进行1分钟至3小时。视需 要，步骤（i)还可包括加入美罗培南的甲醇溶剂化物晶种，从而有利于其形成。
[0039] 在制备本发明的美罗培南三水合物的方法中，通常使用冷水优选在低温下进行步 骤（a)中的溶解。例如，可优选在0至20°C，更优选在5至15°C下进行溶解。可使用的水 (例如，注射用水）比例为l〇ml至50ml，优选比例为15ml至30ml，基于lg美罗培南的甲醇 溶剂化物计；但不限于此。优选地，使用无菌过滤器来无菌过滤所得的溶液。视需要，在用 水（例如，注射用水）洗涤由无菌过滤获得的固体之后，将所得的洗涤溶液与所述溶液（即 由无菌过滤所获得的溶液）混合，然后进行后续步骤。
[0040] 步骤（b)中所使用的抗溶剂可为不能溶解美罗培南三水合物的溶剂。例如，步骤 (b)中所使用的抗溶剂可为异丙醇、丙酮、四氢呋喃、或乙醇，优选异丙醇。步骤（b)通常还 使用冷抗溶剂优选在低温下进行。例如，步骤（b)可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C 至5 °C，最优选在-5 °C至5 °C下进行。
[0041] 步骤（b)可重复两次以上。视需要，在进行步骤（b)之前，还可进行向由步骤（a) 得到的溶液中加入美罗培南三水合物晶种。优选地，步骤（b)可通过反复加入抗溶剂以使 所得的晶体成熟而进行。
[0042] 所得的沉淀物（即步骤（b)中所形成的沉淀物）可根据常规的过滤方法和干燥方 法分离。视需要，所分离的沉淀物（即美罗培南三水合物）可用冷（例如〇°C至5°C)异丙 醇溶液洗涤。在一个实施方案中，步骤（c)可如下进行：过滤由步骤（b)获得的混合物；用 异丙醇和水（2:1，v/v)的混合溶剂洗涤所得的固体；并且然后在室温下真空干燥。
[0043] 本发明还提供美罗培南的甲醇溶剂化物，其在制备美罗培南三水合物的方法中用 作原料。即，本发明提供式1化合物的甲醇溶剂化物：
[0044] 〈式 1>
[0045]
[0046] 式1化合物的甲醇溶剂化物可具有包括以下峰的粉末X射线衍射光谱：8. 62、 9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、 24.54、25.19以及26.31° 20(±〇.2° )。在一个实施方案中，式1化合物的甲醇溶剂化 物为具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。在另一个实施方案中，式1化合物的甲 醇溶剂化物具有图4的红外（IR)光谱。
[0047] 将参照以下实施例进一步详细地描述本发明。这些实施例仅为说明性目的，而不 旨在限制本发明的范围。
[0048] 实施例1 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0049] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据WO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。将混合物搅拌2小时，同时将其温度维持在-5°C至0°C。在过滤浆液之后，将所得 的固体在室温下真空干燥，从而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9.8g，98.0% )。
[0050] 屮 NMR (CDC13, 400MHz) S 5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0051] 在26°C下，测量上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物以及美罗培南三水合物的水 溶性。作为其结果，美罗培南的甲醇溶剂化物显示出57. 6mg/ml的水溶性，而美罗培南三水 合物显示出16. 4mg/ml的水溶性。
[0052] 上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物为晶体形式，并且显示出图1的粉末X射线 衍射光谱，其在40kV的加速电压和30mA的灯丝发射的条件下，使用CuKa辐射源用X射 线衍射仪（型号：Empyrean，PanalyticalCo.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的粉末 X射线衍射光谱（其根据上述相同的方法和条件测量）示于图2中。而且，图1和图2的粉 末X射线衍射光谱的比较示于图3中。
[0053] 另外，上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物显示出图4的红外（IR)光谱，其利用 KBr压片，使用中红外Ever-Glo源用IR光谱仪（型号：IS10，ThermofisherScientific Co.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的红外（IR)光谱（其根据上述相同的方法和条件 测量）示于图5中。而且，图4和图5的粉末红外（IR)光谱的比较示于图6中。
[0054] 实施例2 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0055] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据TO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。向该混合物中加入晶种（美罗培南的甲醇溶剂化物，lg)，将所述混合物搅拌1小 时，同时将其温度维持在_5°C至0°C。将过滤浆料之后，在室温下真空干燥所得的固体，从 而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9. 8g，98. 0% )。所制备的量（以及产率）为通过扣除晶 种的量所得到的量。
[0056] 实施例3 :美罗培南三水合物的制备
[0057] 向实施例1或2中所制备的美罗培南的无水甲醇溶剂化物（9. 8g)中加入冷 (l〇°C)注射用水（180ml)。将该混合物搅拌2分钟以得到溶液（即包含少量未溶解固体的 溶液A)，然后用无菌过滤器（Sartorius，5182507Tl-LG)过滤。用注射用水（20ml)洗涤分 离出的少量未溶解的固体。将所得的洗涤溶液与溶液A混合，然后冷却至低于10°C。向该 溶液中加入晶种（美罗培南三水合物，〇. 3g)，然后在0至5°C下将该溶液搅拌1小时。向该 混合物中加入冷（〇°C)异丙醇（30ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（20ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（250ml)，然后将该混合物搅拌1 小时，从而使晶体成熟。而 且，向该混合物中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（300ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体 成熟。在过滤混合物之后，用异丙醇和水（2:1，v/v)的混合溶剂（29.4ml)洗涤所得固体， 然后在室温下真空干燥以得到美罗培南三水合物（9. 3g，94. 9% )。（HPLC纯度：彡99% )
[0058] 屮 NMR (CDC13, 400MHz) S 5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0059] 实施例4 :美罗培南三水合物的制备
[0060] 向实施例1或2中所制备的美罗培南的无水甲醇溶剂化物（9.8g)中加入冷 (l〇°C)注射用水（180ml)。将该混合物搅拌2分钟以得到溶液（即包含少量未溶解的固体 的溶液A)，然后用无菌过滤器（Sartorius，5182507Tl-LG)过滤。用注射用水（20ml)洗涤 分离出的少量未溶解的固体。将所得的洗涤溶液与溶液A混合，然后冷却至低于10°C。向 该溶液中加入晶种（美罗培南三水合物，〇. 3g)，然后在0至5°C下将其搅拌1小时。向该混 合物中加入冷（〇°C)丙酮（30ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合 物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（20ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成熟。向 该混合物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（250ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成 熟。而且，向该混合物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（300ml)，然后将该混合物搅拌2小时， 从而使晶体成熟。在过滤混合物之后，用丙酮和水（2:l，v/v)的混合溶剂（29.4ml)洗涤得 到的固体，然后在室温下真空干燥以得到美罗培南三水合物（9. 2g，94. 5% )。（HPLC纯度： ^ 99% )
[0061] 屮NMR(CDC13, 400MHz)S5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0062] 对比实施例1 :美罗培南三水合物的制备
[0063] 将粗美罗培南三水合物（10. 0g)完全溶于冷（0°C)甲醇（80ml)中。向所得溶液 中加入￡014(5〇11^)、似25204 (10〇11^)以及￡勵碳（50〇11^)。将该混合物过滤以分离出碳，然 后用冷（〇°C)甲醇（5ml)洗涤。将洗涤溶液与滤液混合，并用0. 2ym过滤器（Sartorius， 51825〇m-LG)过滤所得溶液。将所得滤液冷却至10至13°C，然后向其中加入水（135ml)。 向该混合物中加入丙酮（600ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体成熟。在过滤混合物之 后，用丙酮和水（3:1，v/v)的混合溶剂（40.0ml)洗涤所得晶体，然后将其干燥以得到美罗 培南三水合物（8. 9g，89. 0 % )。（HPLC纯度：彡99 % )
[0064] 对比实施例2 :美罗培南三水合物的制备
[0065] 将粗美罗培南三水合物（10. 0g)完全溶于冷（0°C)甲醇（80ml)中。向所得溶液 中加入￡014(5〇11^)、似2520 4 (10〇11^)以及￡勵碳（50〇11^)。将该混合物过滤以分离出碳，然 后用冷（〇°C)甲醇（5ml)洗涤。将洗涤溶液与滤液混合，并用0. 2ym过滤器（Sartorius， 51825〇m-LG)过滤所得溶液。将所得滤液冷却至10至13°C，然后向其中加入水（135ml)。 向该混合物中加入异丙醇（600ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体成熟。在过滤混合物 之后，用异丙醇和水（3:1，v/v)的混合溶剂（40.0ml)洗涤所得晶体，然后将其干燥以得到 美罗培南三水合物（8. 95g，89. 5% )。（HPLC纯度：彡99% )
[0066] 实验实施例：残留溶剂的分析
[0067] 在下表1的条件下，用顶空气相色谱法分析实施例3和4以及对比实施例1和2 中所制备的每种美罗培南三水合物中残留的溶剂。其结果在下表2中示出。
[0068] 〈表 1>
[0069]
[0071] 〈表 2>
[0072]
[0073] 如表2所示，与常规方法所制备的那些相比，本发明所制备的美罗培南的三水合 物形式显示出显著更低的残留溶剂水平。
【主权项】
1. 一种制备式1化合物的三水合物形式的方法，其包括： (a) 将式1化合物的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液； 〈式1>(b) 向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶剂以形成沉淀物；以及 (c) 从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。2. 权利要求1的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物为具有包括以下峰的粉末 X 射线衍射光谱的晶体形式62、9· 76、12· 17、12· 56、12· 99、15· 23、16· 20、17· 20、18· 33、 19.79、20.24、21.34、22.03、23.69、24.54、25.19以及26.31。2 9(±0.2。）。3. 权利要求2的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物为具有图1的粉末X射线 衍射光谱的晶体形式。4. 权利要求1的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物通过包括以下步骤的方法 获得： ⑴将式1化合物或其水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及 (ii)过滤由步骤（i)获得的浆料，随后干燥获得的甲醇溶剂化物。5. 权利要求4的方法，其中制浆在-20°C至20°C下进行。6. 权利要求4的方法，其中所使用的甲醇比例为Iml至10ml，基于Ig的式1化合物或 其水合物计。7. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（a)中的溶解在0°C至20°C下进行。8. 权利要求7的方法，其中步骤（a)中的溶解在5°C至15°C下进行。9. 权利要求1至6中任一项的方法，还包括在进行步骤（b)之前，向由步骤（a)得到的 溶液中加入美罗培南三水合物晶种。10. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)中的抗溶剂为异丙醇、丙酮、四氢呋 喃或乙醇。11. 权利要求10的方法，其中步骤（b)中的抗溶剂为异丙醇。12. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)在-20°C至20°C下进行。13. 权利要求12的方法，其中步骤（b)在-KTC至5°C下进行。14. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)重复两次以上。15. 式1化合物的甲醇溶剂化物： 〈式1>16. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，具有包括以下峰的粉末X射线衍射 光谱：8· 62、9· 76、12· 17、12· 56、12· 99、15· 23、16· 20、17· 20、18· 33、19· 79、20· 24、21· 34、 22.03、23.69、24.54、25.19以及26.31。2 9(±0.2。）。17. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，其为具有图1的粉末X射线衍射光谱 的晶体形式。18. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，具有图4的红外光谱。
【专利摘要】本发明提供一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而以高纯度和高产率制备美罗培南三水合物的方法。本发明的方法可显著降低所得产物中残留溶剂的量，从而可获得高纯度的美罗培南三水合物。
【IPC分类】C07D487/04, C07D403/12, A61K31/407, A61P31/00
【公开号】CN104903324
【申请号】CN201380068570
【发明人】崔秀珍, 李炳具, 尹羲均, 朴晟佑, 全善娥, 李庆镐, 任炳朝
【申请人】大熊制药株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月21日
【公告号】EP2938617A1, US20150353554, WO2014104583A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备美罗培南（meropenem)三水合物的方法，更具体而言，涉及 一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而以高纯度和高产率制备美罗培南三水合物 的方法。
【背景技术】
[0002] 美罗培南作为一种碳青霉烯类抗生素，具有下式1;并且其化学名称为 (4R，5S，6S) -3- ((3S，5S) -5-(二甲基氨基甲酰基）吡咯烷-3-基硫基）-6- ((R) -1-羟乙 基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸。美罗培南以三水合物的形 式--即，美罗培南二水合物（美罗培南? 3H20)--在临床上使用。
[0003] 〈式 1>
[0004]
[0005]US4, 888, 344已公开了一种制备晶体美罗培南三水合物的方法，其包括：在30°C下将非晶体美罗培南溶于水中；在水浴中冷却溶液（于是析出少量晶体）；并向混合物中加 入丙酮以形成沉淀物。作为一种改进的方法，W0 2007/031858已公开了一种制备美罗培南 三水合物的方法，其包括：在碱（例如氨）的存在下，将美罗培南或其水合物溶于水中；任 选地通过微米过滤器过滤；用酸（例如甲酸）将pH调节至4. 0至7. 0 ;并加入溶剂（如抗 溶剂）以获得美罗培南三水合物。然而，在US4, 888, 344中所公开的方法包括在溶解步骤 中加热，其导致形成降解产物，从而导致产物（即美罗培南三水合物）不令人满意的纯度和 低产率。而且，在W0 2007/031858中所公开的方法包括使用碱以及用酸调节pH的额外步 骤，其使得该方法复杂化。另外，在W0 2007/031858中所公开的方法可导致产物中不想要 的残留物质（例如，源于酸碱反应的盐、在pH调节期间的细粉尘、金属杂质等）。
[0006] 另外，W0 2011/141847已公开了一种制备美罗培南三水合物的方法，其包括：将 未灭菌的美罗培南三水合物溶于冷甲醇中以得到澄清溶液；任选地用碳处理和/或通过微 米过滤器过滤；并向其中加入抗溶剂。然而，为了在冷甲醇中得到澄清溶液，需使用过量的 甲醇。换言之，为了使美罗培南完全溶于冷（约〇°C)甲醇中，需使用至少8倍的基于美罗 培南重量计的甲醇（例如，基于l〇g美罗培南计的80mL甲醇）。如果为了避免使用过量的 甲醇而进行加热，则会形成美罗培南的降解产物，其导致产物纯度降低。此外，使用过量的 甲醇显著增加抗溶剂的用量，其使得难以将该方法应用于工业化规模生产。特别地，同时使 用过量的甲醇和抗溶剂导致产物（美罗培南三水合物）中存在大量残留溶剂的问题。
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 本发明的发明人为开发一种制备美罗培南三水合物的方法而进行了各种研宄，其 可使形成的降解产物和不想要的杂质最小化，同时得到高产率。本发明的发明人发现与美 罗培南或其水合物相比，由美罗培南或其水合物（例如粗水合物）转化而获得的作为固体 形式分离的甲醇溶剂化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温下也能容易地溶于 水。而且，本发明的发明人发现通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步骤（在 将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，其使得形成的降解产物 和不想要的杂质最小化，从而实现产物的高纯度（尤其是低水平的残留溶剂）和高产率。
[0009] 因此，本发明的目的是提供一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而制备美 罗培南三水合物的方法。
[0010] 本发明的另一个目的是提供美罗培南的无水甲醇溶剂化物。
[0011] 技术方案
[0012] 根据本发明的一方面，提供一种制备式1化合物的三水合物形式的方法，其包括：
[0013] (a)将式1化合物（即，美罗培南）的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液；
[0014] 〈式 1>
[0015]
[0016] (b)向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶剂以形成沉淀物；以及
[0017] (c)从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，美罗培南的无水甲醇溶剂化物可为具有包括下列峰 的粉末X射线衍射光谱的晶体形式：8. 62、9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、 18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31。2 9 (±0. 2。），尤其 是具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。
[0019] 美罗培南的无水甲醇溶剂化物可通过包括以下步骤的方法获得：（i)将式1化合 物或其水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及（ii)过滤由步骤（i)获得的浆 液，随后干燥所得的甲醇溶剂化物。
[0020] 根据本发明的另一方面，提供式1化合物的甲醇溶剂化物：
[0021] 〈式 1>
[0022]
[0023] 有益效果
[0024] 由本发明最新发现，与美罗培南或其水合物相比，作为固体形式分离的甲醇溶剂 化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温下（例如，-20°C至20°C)也能容易地 溶于水中。而且，由本发明最新发现，通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步 骤（在将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，即在温度范围 为-20°C至20°C，优选-10°C至5°C下进行。因此，本发明的方法可使形成的降解产物和不 想要的杂质最小化，并且实现高产率，因此能够合适地应用于工业化规模生产。特别地，本 发明的方法使得能够以高纯度制备美罗培南三水合物，同时使残留的溶剂最小化。
【附图说明】
[0025] 图1示出在实施例1中获得的晶体美罗培南的甲醇溶剂化物的粉末X射线衍射光 谱。
[0026] 图2示出晶体美罗培南的粉末X射线衍射光谱。
[0027] 图3示出图1与图2的粉末X射线衍射光谱的对比。
[0028] 图4示出在实施例1中获得的晶体美罗培南的甲醇溶剂化物的红外（IR)光谱。
[0029] 图5示出晶体美罗培南的红外（IR)光谱。
[0030] 图6示出图4与图5的红外（IR)光谱的对比。
【具体实施方式】
[0031] 本发明提供一种使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物（即作为固体形式分离的美 罗培南的甲醇溶剂化物形式）作为原料来制备美罗培南三水合物的方法。即，本发明提供 一种制备式1化合物的三水合物形式（即美罗培南? 3H20)的方法，其包括：(a)将式1化 合物的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液；(b)向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶 剂以形成沉淀物；以及（c)从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。
[0032] 〈式 1>
[0033]
[0034] 由本发明最新发现，与美罗培南或其水合物相比，作为固体形式分离的甲醇溶剂 化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温（例如，-20°C至20°C)下也能容易地溶 于水。而且，由本发明最新发现，通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步骤（在 将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后）可在低温下进行，即在温度范围为-20°C 至20°C，优选-10°C至5°C下进行。因此，本发明的方法可使形成的降解产物和不想要的杂 质最小化，并且实现高产率。
[0035] 美罗培南的无水甲醇溶剂化物一一其在本发明方法中用作原料一一可为晶体形 式，优选具有包括下列峰的粉末X射线衍射光谱的晶体形式：8.62、9. 76、12. 17、12. 56、 12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31° 2 0 (±0.2° )。在一个实施方案中，美罗培南的甲醇溶剂化物为具有图1的粉末 X射线衍射光谱的晶体形式。与图2所示的晶体美罗培南的粉末X射线衍射光谱相比，美 罗培南的甲醇溶剂化物在9. 76和18. 33° 2 0 (±0. 2° )处具有特征峰。而且，如图6所 示，美罗培南的甲醇溶剂化物具有红外（IR)光谱，其不同于美罗培南的非溶剂化物形式的 红外光谱。特别地，美罗培南的甲醇溶剂化物在1034CHT1处具有特征峰，而美罗培南的非溶 剂化物形式在此处不具有所述峰。另外，美罗培南的甲醇溶剂化物与美罗培南的非溶剂化 物形式在各自的TGA(热重分析）、DSC(差示扫描量热法）以及MP(熔点）中存在差异。而 且，作为采用顶空气相色谱法的分析结果（在下表1的分析条件下），美罗培南的无水甲醇 溶剂化物中的甲醇含量为40, 000至50, 000ppm(4至5% )。而且，作为根据KarlFischer 法的水含量分析结果，确定美罗培南的甲醇溶剂化物具有约1 %的水含量。当计算基于无水 美罗培南计的水含量的摩尔比时，美罗培南的甲醇溶剂化物为具有当量比为〇. 5至0. 6的 甲醇的晶体形式。
[0036] 美罗培南的甲醇溶剂化物可通过包括下列步骤的方法制备：（i)将美罗培南或其 水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及（ii)过滤由步骤（i)得到的浆液，随后 干燥所得的甲醇溶剂化物。
[0037] 美罗培南或其水合物一一其在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中用作原 料一一可根据常规方法获得。美罗培南可为晶体形式和/或无定形形式（例如，根据 EP126587所制备的无定形美罗培南）。美罗培南水合物可为根据WO2010/104336所制备 的粗美罗培南的水合物形式（例如，粗美罗培南三水合物）。通过引用的方式全部纳入EP 126587 和TO2010/104336。
[0038] 在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中，优选在低温下进行制浆（例如，在甲 醇中搅拌），通常使用冷甲醇。例如，可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C至5°C下进行 制衆。可使用的甲醇比例为lml至10ml，优选比例为2ml至6ml，更优选比例为3ml至4ml， 基于lg的美罗培南或其水合物计；但不限于此。制浆通常可进行1分钟至3小时。视需 要，步骤（i)还可包括加入美罗培南的甲醇溶剂化物晶种，从而有利于其形成。
[0039] 在制备本发明的美罗培南三水合物的方法中，通常使用冷水优选在低温下进行步 骤（a)中的溶解。例如，可优选在0至20°C，更优选在5至15°C下进行溶解。可使用的水 (例如，注射用水）比例为l〇ml至50ml，优选比例为15ml至30ml，基于lg美罗培南的甲醇 溶剂化物计；但不限于此。优选地，使用无菌过滤器来无菌过滤所得的溶液。视需要，在用 水（例如，注射用水）洗涤由无菌过滤获得的固体之后，将所得的洗涤溶液与所述溶液（即 由无菌过滤所获得的溶液）混合，然后进行后续步骤。
[0040] 步骤（b)中所使用的抗溶剂可为不能溶解美罗培南三水合物的溶剂。例如，步骤 (b)中所使用的抗溶剂可为异丙醇、丙酮、四氢呋喃、或乙醇，优选异丙醇。步骤（b)通常还 使用冷抗溶剂优选在低温下进行。例如，步骤（b)可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C 至5 °C，最优选在-5 °C至5 °C下进行。
[0041] 步骤（b)可重复两次以上。视需要，在进行步骤（b)之前，还可进行向由步骤（a) 得到的溶液中加入美罗培南三水合物晶种。优选地，步骤（b)可通过反复加入抗溶剂以使 所得的晶体成熟而进行。
[0042] 所得的沉淀物（即步骤（b)中所形成的沉淀物）可根据常规的过滤方法和干燥方 法分离。视需要，所分离的沉淀物（即美罗培南三水合物）可用冷（例如〇°C至5°C)异丙 醇溶液洗涤。在一个实施方案中，步骤（c)可如下进行：过滤由步骤（b)获得的混合物；用 异丙醇和水（2:1，v/v)的混合溶剂洗涤所得的固体；并且然后在室温下真空干燥。
[0043] 本发明还提供美罗培南的甲醇溶剂化物，其在制备美罗培南三水合物的方法中用 作原料。即，本发明提供式1化合物的甲醇溶剂化物：
[0044] 〈式 1>
[0045]
[0046] 式1化合物的甲醇溶剂化物可具有包括以下峰的粉末X射线衍射光谱：8. 62、 9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、 24.54、25.19以及26.31° 20(±〇.2° )。在一个实施方案中，式1化合物的甲醇溶剂化 物为具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。在另一个实施方案中，式1化合物的甲 醇溶剂化物具有图4的红外（IR)光谱。
[0047] 将参照以下实施例进一步详细地描述本发明。这些实施例仅为说明性目的，而不 旨在限制本发明的范围。
[0048] 实施例1 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0049] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据WO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。将混合物搅拌2小时，同时将其温度维持在-5°C至0°C。在过滤浆液之后，将所得 的固体在室温下真空干燥，从而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9.8g，98.0% )。
[0050] 屮 NMR (CDC13, 400MHz) S 5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0051] 在26°C下，测量上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物以及美罗培南三水合物的水 溶性。作为其结果，美罗培南的甲醇溶剂化物显示出57. 6mg/ml的水溶性，而美罗培南三水 合物显示出16. 4mg/ml的水溶性。
[0052] 上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物为晶体形式，并且显示出图1的粉末X射线 衍射光谱，其在40kV的加速电压和30mA的灯丝发射的条件下，使用CuKa辐射源用X射 线衍射仪（型号：Empyrean，PanalyticalCo.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的粉末 X射线衍射光谱（其根据上述相同的方法和条件测量）示于图2中。而且，图1和图2的粉 末X射线衍射光谱的比较示于图3中。
[0053] 另外，上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物显示出图4的红外（IR)光谱，其利用 KBr压片，使用中红外Ever-Glo源用IR光谱仪（型号：IS10，ThermofisherScientific Co.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的红外（IR)光谱（其根据上述相同的方法和条件 测量）示于图5中。而且，图4和图5的粉末红外（IR)光谱的比较示于图6中。
[0054] 实施例2 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0055] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据TO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。向该混合物中加入晶种（美罗培南的甲醇溶剂化物，lg)，将所述混合物搅拌1小 时，同时将其温度维持在_5°C至0°C。将过滤浆料之后，在室温下真空干燥所得的固体，从 而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9. 8g，98. 0% )。所制备的量（以及产率）为通过扣除晶 种的量所得到的量。
[0056] 实施例3 :美罗培南三水合物的制备
[0057] 向实施例1或2中所制备的美罗培南的无水甲醇溶剂化物（9. 8g)中加入冷 (l〇°C)注射用水（180ml)。将该混合物搅拌2分钟以得到溶液（即包含少量未溶解固体的 溶液A)，然后用无菌过滤器（Sartorius，5182507Tl-LG)过滤。用注射用水（20ml)洗涤分 离出的少量未溶解的固体。将所得的洗涤溶液与溶液A混合，然后冷却至低于10°C。向该 溶液中加入晶种（美罗培南三水合物，〇. 3g)，然后在0至5°C下将该溶液搅拌1小时。向该 混合物中加入冷（〇°C)异丙醇（30ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（20ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（250ml)，然后将该混合物搅拌1 小时，从而使晶体成熟。而 且，向该混合物中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（300ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体 成熟。在过滤混合物之后，用异丙醇和水（2:1，v/v)的混合溶剂（29.4ml)洗涤所得固体， 然后在室温下真空干燥以得到美罗培南三水合物（9. 3g，94. 9% )。（HPLC纯度：彡99% )
[0058] 屮 NMR (CDC13, 400MHz) S 5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0059] 实施例4 :美罗培南三水合物的制备
[0060] 向实施例1或2中所制备的美罗培南的无水甲醇溶剂化物（9.8g)中加入冷 (l〇°C)注射用水（180ml)。将该混合物搅拌2分钟以得到溶液（即包含少量未溶解的固体 的溶液A)，然后用无菌过滤器（Sartorius，5182507Tl-LG)过滤。用注射用水（20ml)洗涤 分离出的少量未溶解的固体。将所得的洗涤溶液与溶液A混合，然后冷却至低于10°C。向 该溶液中加入晶种（美罗培南三水合物，〇. 3g)，然后在0至5°C下将其搅拌1小时。向该混 合物中加入冷（〇°C)丙酮（30ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合 物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（20ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成熟。向 该混合物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（250ml)，然后将该混合物搅拌1小时，从而使晶体成 熟。而且，向该混合物中进一步加入冷（〇°C)丙酮（300ml)，然后将该混合物搅拌2小时， 从而使晶体成熟。在过滤混合物之后，用丙酮和水（2:l，v/v)的混合溶剂（29.4ml)洗涤得 到的固体，然后在室温下真空干燥以得到美罗培南三水合物（9. 2g，94. 5% )。（HPLC纯度： ^ 99% )
[0061] 屮NMR(CDC13, 400MHz)S5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0062] 对比实施例1 :美罗培南三水合物的制备
[0063] 将粗美罗培南三水合物（10. 0g)完全溶于冷（0°C)甲醇（80ml)中。向所得溶液 中加入￡014(5〇11^)、似25204 (10〇11^)以及￡勵碳（50〇11^)。将该混合物过滤以分离出碳，然 后用冷（〇°C)甲醇（5ml)洗涤。将洗涤溶液与滤液混合，并用0. 2ym过滤器（Sartorius， 51825〇m-LG)过滤所得溶液。将所得滤液冷却至10至13°C，然后向其中加入水（135ml)。 向该混合物中加入丙酮（600ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体成熟。在过滤混合物之 后，用丙酮和水（3:1，v/v)的混合溶剂（40.0ml)洗涤所得晶体，然后将其干燥以得到美罗 培南三水合物（8. 9g，89. 0 % )。（HPLC纯度：彡99 % )
[0064] 对比实施例2 :美罗培南三水合物的制备
[0065] 将粗美罗培南三水合物（10. 0g)完全溶于冷（0°C)甲醇（80ml)中。向所得溶液 中加入￡014(5〇11^)、似2520 4 (10〇11^)以及￡勵碳（50〇11^)。将该混合物过滤以分离出碳，然 后用冷（〇°C)甲醇（5ml)洗涤。将洗涤溶液与滤液混合，并用0. 2ym过滤器（Sartorius， 51825〇m-LG)过滤所得溶液。将所得滤液冷却至10至13°C，然后向其中加入水（135ml)。 向该混合物中加入异丙醇（600ml)，然后将其搅拌2小时，从而使晶体成熟。在过滤混合物 之后，用异丙醇和水（3:1，v/v)的混合溶剂（40.0ml)洗涤所得晶体，然后将其干燥以得到 美罗培南三水合物（8. 95g，89. 5% )。（HPLC纯度：彡99% )
[0066] 实验实施例：残留溶剂的分析
[0067] 在下表1的条件下，用顶空气相色谱法分析实施例3和4以及对比实施例1和2 中所制备的每种美罗培南三水合物中残留的溶剂。其结果在下表2中示出。
[0068] 〈表 1>
[0069]
[0071] 〈表 2>
[0072]
[0073] 如表2所示，与常规方法所制备的那些相比，本发明所制备的美罗培南的三水合 物形式显示出显著更低的残留溶剂水平。
【主权项】
1. 一种制备式1化合物的三水合物形式的方法，其包括： (a) 将式1化合物的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液； 〈式1>(b) 向由步骤（a)得到的溶液中加入抗溶剂以形成沉淀物；以及 (c) 从由步骤（b)得到的混合物中分离沉淀物。2. 权利要求1的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物为具有包括以下峰的粉末 X 射线衍射光谱的晶体形式62、9· 76、12· 17、12· 56、12· 99、15· 23、16· 20、17· 20、18· 33、 19.79、20.24、21.34、22.03、23.69、24.54、25.19以及26.31。2 9(±0.2。）。3. 权利要求2的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物为具有图1的粉末X射线 衍射光谱的晶体形式。4. 权利要求1的方法，其中式1化合物的无水甲醇溶剂化物通过包括以下步骤的方法 获得： ⑴将式1化合物或其水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及 (ii)过滤由步骤（i)获得的浆料，随后干燥获得的甲醇溶剂化物。5. 权利要求4的方法，其中制浆在-20°C至20°C下进行。6. 权利要求4的方法，其中所使用的甲醇比例为Iml至10ml，基于Ig的式1化合物或 其水合物计。7. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（a)中的溶解在0°C至20°C下进行。8. 权利要求7的方法，其中步骤（a)中的溶解在5°C至15°C下进行。9. 权利要求1至6中任一项的方法，还包括在进行步骤（b)之前，向由步骤（a)得到的 溶液中加入美罗培南三水合物晶种。10. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)中的抗溶剂为异丙醇、丙酮、四氢呋 喃或乙醇。11. 权利要求10的方法，其中步骤（b)中的抗溶剂为异丙醇。12. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)在-20°C至20°C下进行。13. 权利要求12的方法，其中步骤（b)在-KTC至5°C下进行。14. 权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤（b)重复两次以上。15. 式1化合物的甲醇溶剂化物： 〈式1>16. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，具有包括以下峰的粉末X射线衍射 光谱：8· 62、9· 76、12· 17、12· 56、12· 99、15· 23、16· 20、17· 20、18· 33、19· 79、20· 24、21· 34、 22.03、23.69、24.54、25.19以及26.31。2 9(±0.2。）。17. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，其为具有图1的粉末X射线衍射光谱 的晶体形式。18. 权利要求15的式1化合物的甲醇溶剂化物，具有图4的红外光谱。
【专利摘要】本发明提供一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而以高纯度和高产率制备美罗培南三水合物的方法。本发明的方法可显著降低所得产物中残留溶剂的量，从而可获得高纯度的美罗培南三水合物。
【IPC分类】C07D487/04, C07D403/12, A61K31/407, A61P31/00
【公开号】CN104903324
【申请号】CN201380068570
【发明人】崔秀珍, 李炳具, 尹羲均, 朴晟佑, 全善娥, 李庆镐, 任炳朝
【申请人】大熊制药株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月21日
【公告号】EP2938617A1, US20150353554, WO2014104583A1
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