被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用图
被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用图
【专利说明】被取代的吡唑并[3, 4-D]嘧啶化合物、其制备及作为〇受 体配体的用途 发明领域
[0001]本发明涉及对?受体、特别地〇 -1受体具有大的亲和力的新的被取代的吡唑并 [3, 4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、涉及包含其的组合物并且涉及其作为药 物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白和生物分子的结构，已经大大 地帮助对新的治疗剂的寻找。这些蛋白中的一个重要的类别是西格玛（〇)受体，即与 阿片样物质的烦躁不安的效果、致幻效果和强心剂效果有关的中枢神经系统（CNS)的细 胞表面受体。从〇受体的生物学和功能的研宄，已经呈现〇受体配体在治疗精神病 和运动障碍（例如张力障碍和迟发性运动障碍）、和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症 (Tourette'ssyndrome)有关的运动障碍和帕金森氏病中的运动障碍中可以是有用的证 据（Walker，J.M.等人，PharmacologicalReviews，1990,42,355)。据报道，已知的 〇 受 体配体林卡挫（rimcazole)在临床上示出治疗精神病的效果（Snyder,S.H.，Largent，B. L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。〇结合位点对特定的鸦片剂苯并吗啡烧类的右旋异构 体例如SKF10047、（+)-环佐辛、和（+)-喷他佐辛具有优先的亲和力并且还对某些发作性 睡病药（narcoleptic)例如氟哌啶醇具有优先的亲和力。
[0004] 如在本申请中使用的" 〇受体"是众所周知的并且使用以下的引用来定义：此结 合位点代表与阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的 典型的蛋白（G.Ronsisvalle等人.PureAppl.Chem. 73, 1499-1509 (2001))。
[0005] 〇受体具有可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体辨别的至少两个亚 型。SKF10047对西格玛1 ( 〇 -1)位点具有纳摩尔级的亲和力，且对西格玛2 ( 〇 -2)位点具 有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有相似的亲和力。
[0006] 〇-1受体是非鸦片类型的受体，在多种成年哺乳动物组织（例如中枢神经系 统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道）中表达，并且从最早的阶段开始在胚胎 发育中表达，且明显地涉及到大量的生理功能。已经描述〇-1受体对多种药物例如对 SKF-10047、（+)_喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑、以及具有止痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活 性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的已知的配体的高亲和力。考虑到其在与止 痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病有关的过程中可能的生 理作用， 0_1受体在药理学上是让人极感兴趣的[Kaiser等人（1991)Neurotransmissions 7(1) :1_5], [Walker,J.M.等人，PharmacologicalReviews, 1990, 42, 355]和[Bowen W.D. (2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]。
[0007] 〇 -2受体还在多种成年哺乳动物组织（例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、 肝、肾）中表达。〇-2受体可以是在新的细胞凋亡途径中的组分，所述新的细胞凋亡途径可 以在调节细胞增殖中或在细胞发育中起重要作用。此途径似乎包括连接到细胞内膜、位于 储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的〇-2受体，所述〇-2受体还具有从这些细胞器 释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号途径和/或用于诱导凋亡。
[0008] 〇 _2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、若干类型的细胞系的细胞凋亡且调节 P-糖蛋白mRNA的表达，以便它们作为治疗癌症的抗肿瘤剂可能是有用的。实际上，已观察 到，〇 -2受体激动剂在抵抗损害DNA的常用的抗肿瘤剂的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋 亡。此外，〇-2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒 性效应。因此，〇-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下被用作 抗肿瘤剂，以与其他抗肿瘤剂组合以逆转耐药性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂且相 当大地减少它的不良反应。
[0009] 〇 _2受体的拮抗剂可以防止由典型的神经安定剂引起的不可逆的运动的副作用。 实际上，已发现，〇-2受体的拮抗剂作为用于改进由于用典型的抗精神病药物（例如氟哌 啶醇）慢性治疗精神病而出现在患者中的延迟性运动障碍的弱化效果的试剂是有用的。 〇 -2受体似乎还对特定的退行性紊乱发挥作用，其中阻断这些受体可以是有用的。
[0010] 内源的〇配体不是已知的，然而已经表明孕酮是其中之一。可能的〇-位 点介导的药物效果包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质应答、神经保护、行为和认知 (Quirion,R?等人?TrendsPharmacol.Sci.，1992, 13:85-86)。大部分研宄已经暗不 〇 结 合位点（受体）是信号传导级联的质膜要素。被报道为选择性的〇配体的药物已经作为抗 精神病药被评估（Hanner，M?等人.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996, 93:8072-8077)。在CNS、 免疫系统和内分泌系统中〇受体的存在已经表明它充当三个系统之间的联系的可能性。
[0011] 考虑到〇受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗性应用，已经尽巨大努力地发现 选择性的配体。不同的。受体配体已经被报道。
[0012] 例如，国际专利申请TO2007/098961描述4, 5, 6, 7四氢苯并[b]噻吩衍生物对〇 受体具有药理活性。
[0013] 螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物也在EP1847542中被公开且对〇受体 具有药理活性的吡唑衍生物也被公开（欧洲专利EP1634873)。
[0014]W0 2009/071657还报道对〇受体具有良好的活性的三环三唑化合物。
[0015]W0 2008049105公开某些吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物但它们是热休克蛋白 90(HSP90)的抑制剂且对治疗由HSP90介导的紊乱是有用的。
[0016] 然而，仍然存在对发现对0受体具有药理活性、既是有效的又是选择性的、且具 有良好的"成药性"性质即与施用、分配、代谢和排泄有关的良好的药物性质的化合物的需 求。
[0017] 惊人地，本发明的作者已经观察到新的具有通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物示出范围从良好到优良的对〇受体的亲和力。因此这些化合物特别适合作为在用于预 防和/或治疗与〇受体有关的紊乱或疾病的药物中的药理活性剂。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明公开可以被用于治疗〇相关的紊乱或疾病的对〇受体具有显著的亲和力 的新颖的化合物。
[0020] 特别地，本发明的目的是新颖的被取代的通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物：
[0021]
[0022] 本发明的另一目的是用于制备通式（I)的化合物的方法。
[0023] 本发明的另一目的涉及这类通式（I)的化合物用于治疗或预防〇受体介导的疾 病或状况、特别地〇-1介导的疾病或状况的用途。在本发明的化合物对其有效的〇受体介 导的疾病或状况的组内可以列举腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇 血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、 认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和 化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地 抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对治疗和预防疼痛， 特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况是非常良好的 且特别有效的。
[0024] 本发明的目的还是包含一种或更多种通式（I)的化合物与至少一种药学上可接 受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以被修改以便通过任何施用途径 (其是口服施用途径或肠胃外施用途径，例如肺部施用途径、鼻部施用途径、直肠施用途径 和/或静脉施用途径）施用。因此，根据本发明的制剂可以被修改用于局部应用或全身应 用，特别地用于真皮的、皮下的、肌内的、关节内的、腹膜内的、肺部的、□腔的、舌下的、鼻部 的、经皮的、阴道的、口服的或肠胃外的应用。
[0025] 发明详述
[0026] 本发明首先涉及通式（I)的化合物：
[0027]
[0028] 其中
[0029]n选自 1、2、3 或 4;
[0030] &代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
[0031] 馬和R3独立地代表氢原子；
[0032] 支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团Ch。；
[0033] 被取代或未被取代的环烷基(：3_9;支链或无支链的环烷基-烷基C基团，其中烷 基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基c3_9或环烷基烷基c基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0034] 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基
[0035] 被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基 CV1(I;被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3_9;被取代或未被取代的、支链或无支链的杂 环基烷基C3_9;
[0036] 被取代或未被取代的杂环基C3_9或杂环基-烷基C:_1(|基团，其中杂环基与另外的 被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0037] 或馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3_9;或被取代或未被取 代的杂芳基C3_9;
[0038] 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
[0039] 如在本发明中提到的"卤素（halogen) "或"卤素（halo) "代表氟、氯、溴或碘。
[0040] 如在本发明中提到的脂肪族基团（group)/基团（radical)CHd，任选地被单取代 或多取代且可以是支链或无支链的、饱和或不饱和的。如在本发明中定义的不饱和的脂肪 族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选的脂肪族基团包括但不限于甲基、乙基、 乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyl))、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、稀丙基（2-丙烯基）、 1- 丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、 2- 甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2, 2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪 族基团的优选的取代基是(^_6烷基、环烷基C3_9基团、直链或支链的Ch烷氧基、-F、-C1、-I 、-81~、-。卩3、-〇^、-(：册2、-。队-011、-511、-順 2、氧代、-(。=0)1?，、-51?，、-5(?，、-5021?，、-順1?'、 -NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链的(^6-烷基。
[0041] 如在本发明中提到的烷基（alkylgroup)/烷基（alkylradical)是饱和的脂肪 族基团。它们可以是直链或支链的且任选地被取代。如在本发明中表示的(V6烷基意指具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
[0042] 如在本发明中提到的环烷基（cycloalkylgroup)/环烷基（cycloalkylradical) C3_9，被 理解为意指饱和和不饱和的（但非芳香族的）环烃，所述环烃可以任选地是未被取 代的、被单取代的或被多取代的。在这些基团中，例如C3_4环烷基代表C3-环烷基或C4-环 烷基，C3_5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的 环烷基也特别地落在术语环烷基中，只要环烷基不是芳香族体系。环烷基的实例优选地包 括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚 基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基、降金刚烷基。如在本发明中定义的环烷基C3_9任选 地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：(V6烷基、苯基、苄基、直链或支链的C:_6烷 氧基、-F、-C1、-1、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、氧代、-(C= 0)R'、-SR'、_ S0R'、-S02R'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链的 。卜6_烷基。
[0043]如在本发明中提到的杂环烷基（heterocycloalkylgroup) /杂环烷基 (heterocycloalkylradical)C3_9被理解为意指具有至少一个杂原子（优选地选自S、N或 〇)且可以任选地是未被取代、被单取代或被多取代的饱和和不饱和的（但非芳香族的）环 烃。在这些基团中，例如C3_4杂环烷基代表C3-或C4-杂环烷基，C3_5杂环烷基代表C3-、C4-或C5-杂环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的杂环烷基也特别地落在术 语杂环烷基中，只要杂环烷基不是芳香族体系。杂环烷基的实例优选地包括但不限于吡咯 啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑酮、氧代吡唑酮、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、 环氧乙烧、氧杂环丁烧、二氧杂环丁烧、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二氧六环、二 氧戊环、硫杂环戊烧（oxathiolane)、噁挫烧、环硫乙烧、噻丁环（thietane)、四氢硫杂茂 (thiolane)、环戊烧硫化物（thiane)、噻挫烧、哌啶、哌嘆、吗啉或氮杂环庚烧。如在本发 明中定义的杂环烷基C3_9任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C:_6烷基、苯 基、苄基、直链或支链的Ch烷氧基、-F、-Cl、-I、、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、 氧代、_(C= 0)R'、-SR'、-SOR'、-S02R'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R' 和任选地R〃 独立地代表直链或支链的(^_6-烷基。
[0044] 如在本发明中定义的环烷基烷基（cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基 (cycloalkylalkylradicaDCpm包含被结合到如上文定义的环烷基的具有1至10个 原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。环烷基烷基通过烷基链被结合到 分子。优选的环烷基烷基（cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基（cycloalkylalkyl radical)是环丙基甲基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，环烷基烷基 (cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基（cycloalkylalkylradical)的优选的取代基是 ?、〇1、81~、1、順2、511、011、50 2、0&、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-502順2、 (V6烷基和/或CH-烷氧基。
[0045] 如在本发明中定义的芳基（arylgroup)/芳基（arylradical)被理解为意指具 有至少一个芳香族环但即使在仅仅一个环中没有杂原子的环体系。这些芳基可以任选地被 独立地选自以下的取代基单取代或多取代：(^_ 6烷基、直链或支链的C:_6烷氧基、任选地至 少被单取代的苯基、-F、-C1、-1、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、氧代、-(C= 0)R'、-SR'、-S0R'、-S02R'、-N(C= 0)OR'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R' 和任选地 R〃独立地代表直链或支链的Cm-烷基。芳基的优选的实例包括但不限于可以任选地被单 取代或被多取代（如果没有以其他方式定义）的苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或二氢 茚基或蒽基。
[0046] 如在本发明中定义的芳基烷基包含被结合到如上文定义的芳基的具有1至 10个碳原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。芳基烷基通过烷基链被结合到 分子。优选的芳基烷基是苄基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，芳基烷 基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝 基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH烷氧基。
[0047]杂芳基（heteroarylgroup)/杂芳基（heteroarylradical)被理解为意指具有 至少一个芳香族环并且可以任选地包含一个或更多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂 原子并且可以任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代的杂环环体系：Cm烷基、 直链或支链的Ch烷氧基、F、C1、I、&、CF3、CH2F、CHF2、CN、0H、SH、NH2、氧代、（C= 0)R'、 SR'、S0R'、S02R'、NHR'、NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链 的心_6烷基。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡略、吡 啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2, 5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、 苯并二氧戊环、苯并二氧六环、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。
[0048]如在本发明中定义的杂芳基烷基（heteroarylalkylgroup) /杂芳基烷基 (heteroarylalkylradical) 包含被结合到如上文定义的杂芳基的具有1至10个碳原 子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。杂芳基烷基通过烷基链被结合到分子。 优选的杂芳基烷基是甲基吡啶基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，杂芳 基烷基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰 基、硝基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH烷氧基。
[0049]根据本发明，术语"稠合"意指环或环体系被附接到另外的环或环体系，其中术语 "由环组成的（annulated) "或"增环的（annelated) "也被本领域的技术人员使用以指定这 类附接。
[0050]术语"螺稠合的"或"螺稠合"意指环或环体系通过至少一个被环或环体系共有的 螺原子被附接到另外的环或环体系。
[0051] 根据本发明的术语"环体系"指的是包括任选地包含至少一个杂原子作为环成员 且任选地至少被单取代的饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系的环体系。所述环体系 可以与其他碳环环体系例如芳基、萘基、杂芳基、环烷基等等稠合。
[0052] 如在本发明中定义的环基（cyclylgroup)/环基（cycylradical)或环体系，包 括任选地包含至少一个杂原子作为环成员且任选地至少被单取代的任何饱和的、不饱和的 或芳香族的碳环环体系。环基或环体系优选地包括芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环 体系。
[0053] 如在本发明中定义的杂环基（heterocyclylgroup)/杂环基（heterocyclyl radical)或杂环体系，包括任选地至少被单取代且包含至少一个杂原子作为环成员的任何 饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系。这些杂环基的优选的杂原子是N、S或0。根据 本发明，杂环基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨 基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH-烷氧基。
[0054]术语"盐"将被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这采取离子 形式或是带电荷的并且与反离子（阳离子或阴离子）结合或处于溶液中。由此还将理解活 性化合物与其他分子和离子的络合物，特别地经由离子相互作用形成的络合物。
[0055] 在本发明的上下文中，术语"生理学上可接受的盐"被特别理解为与生理学上容忍 的酸形成的盐（如上文定义），即特定的活性化合物与生理学上容忍的无机酸或有机酸的 盐-特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用-或与至少一种生理学上容忍的阳离子、优 选地无机阳离子的盐_特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用。特定的酸的生理学上容 忍的盐的实例是以下的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或盐 酸盐、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、 柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。特定的碱的生理学上容忍的盐的实例是 碱金属和碱土金属的盐和与nh4的盐。
[0056] 根据本发明，术语"溶剂化物"将被理解为意指活性化合物的任何形式，其中这个 化合物已经经由非共价结合另外的分子（最可能地是极性溶剂）附接到其，特别地包括水 合物和醇化物例如甲醇化物。
[0057]术语"前体药物"在其最广泛的意义上使用并且包括在体内被转化成本发明的化 合物的那些衍生物。这些衍生物将由本领域技术人员容易想到，并且取决于在分子中存在 的官能团包括且不限于以下的本发明的化合物的衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金 属盐类、磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。生产给定的活性化合物的前体药物的熟知的方 法的实例对本领域技术人员是已知的且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人."Textbook ofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(2〇〇2年4月）中找到。
[0058] 作为式（I)的化合物的前体药物的任何化合物在本发明的范围内。特别有利的前 体药物是当将此类化合物施用到患者时增加本发明的化合物的生物利用度（例如，通过允 许口服施用的化合物更容易被吸收到血液中）的那些或增强母体化合物向与母体物质有 关的生物学隔室（例如脑或淋巴系统）的递送的那些。
[0059] 在本发明的特定且优选的实施方案中，札代表选自以下的基团：
[0060]
[0061] 其中Ra独立地代表氢原子、烷基Q-C；、卤素原子、卤代烷基Q-C；、-CN、-OR 或-S02R，其中R选自氢或烷基Ci-Q。
[0062] 在另一个优选的实施方案中，馬和1?3独立地代表：支链或无支链的、饱和或不饱和 的、任选地至少被单取代的脂肪族基团CiM;被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代 的、支链或无支链的芳基烷基Cim。
[0063] 在还更优选的实施方案中，馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基 c3_9;或被取代或未被取代的杂芳基C3_9。
[0064] 本发明的更优选的实施方案是其中馬和1?3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤 素原子取代的哌啶的那种。
[0065] 在另外的特定且优选的实施方案中，在式（I)的化合物中n是2。
[0066] 在本发明的优选的变体中，式（I)的〇配体选自：
[0067] ? 4-苯基-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0068] ? 1-(2_(哌啶-1-基）乙基）_4_邻甲苯基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0069] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-间甲苯基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐
[0070] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-3-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0071] *4-(2-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0072] .3, 5-二甲基-4-( 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基） 异噁唑盐酸盐
[0073] *4-(4-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶盐酸盐
[0074] *4-(4-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶 盐酸盐
[0075] .4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0076] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0077] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶（L)-酒石酸盐
[0078] ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异喹啉
[0079] *4-(2-乙氧基苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶盐酸 盐
[0080] ? 4- (4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0081] ? 4-(4_甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0082] ，4-(1-甲基_3_(三氟甲基）-lH_吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡 唑并[3, 4-d]嘧啶
[0083] ? 4-(1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基）苯甲腈
[0084] *4-(5-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0085] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-2-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0086] ? 4- (5-氯噻吩-2-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0087] ? 4- (4-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0088] *4-(6-甲基吡啶-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0089] ? 4-(4_(甲磺酰基）苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0090] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4- (1H-吡唑-4-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0091] ?4-(2-氯-5-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0092] ?4-(2,5-二甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0093] .4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0094] ?4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶
[0095] ?4-(4-氟-2-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0096] .4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0097] .4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0098] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑
[0099] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噻唑
[0100] ?4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶
[0101] ?4-(2-氯苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0102] ? 4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）异噻唑
[0103] *4-(1-异丙基-1H-吡唑-4基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0104] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶
[0105] ?4-(2,4-二氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0106] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-4-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0107] ，4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0108] ?4-(2-氯-4-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0109] *4-(2-氯苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0110] *4-(2-氯-4-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0111] *4-(4-氯-2-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0112] ?4-(4-氯-2-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0113] ?2-(4-(2-氯苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）4-(4-氟苄基）4-甲基 乙胺
[0114] .N-(4-氟苄基）-N-甲基-2-(4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）乙胺
[0115] 氯-4-氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲 基乙胺
[0116] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前体药物。
[0117] 本文提到的任何化合物被意图代表此类特定的化合物以及某些变型或形式。特别 地，本文提到的化合物可以具有不对称中心并且因此以不同的对映体或非对映异构体形式 存在。因此，本文提到的任何给定的化合物被意图代表外消旋体、一个或更多个对映体形 式、一个或更多个非对映异构体形式、以及其混合物中的任一种。同样地，关于双键的立体 异构现象或几何异构现象也是可能的，因此，在某些情况下，分子可以作为（E)-异构体或 (Z)-异构体（反式或顺式异构体）存在。如果分子包含若干个双键，每个双键将具有其自 身的立体异构现象，这可以与分子中的其他双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文提 到的化合物可以作为阻转异构体存在。本文提到的化合物的所有的立体异构体（包括对 映体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体、以及其混合物），被认为在本发明的范围之 内。
[0118] 此外，本文提到的任何化合物可以作为互变异构体存在。特别地，术语互变异构体 指的是平衡地存在并且容易从一个异构体形式转化为另外的形式的化合物的两个或更多 个结构异构体中的那种。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺_亚胺酸、酮-烯醇、内酰 胺 -内酰亚胺等。
[0119] 除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式即仅在一个或 更多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代、 或至少一个碳被13c-或14c-富集的碳替代、或至少一个氮被15n-富集的氮替代的具有本结 构的化合物在本发明的范围之内。
[0120] 式（I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或大体上纯的 形式。通过药学上可接受的形式特别地意指具有药学上可接受的纯度水平（排除正常的药 物添加剂例如稀释剂和载体），并且在正常的剂量水平下不包含被认为有毒的材料。药物物 质的纯度水平优选地超过50 %，更优选地超过70 %，最优选地超过90 %。在优选的实施方 案中，纯度水平是超过95%的式（I)的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物。
[0121] 本发明的特定的实施方案是其中本发明的被取代的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物 代表具有通式（la)的化合物的那种：
[0122]
[0123]本发明的又另一特定的实施方案通过通式（lb)的化合物代表：
[0124]
[0125] 在另一方面中，本发明涉及用于获得通式（I)的化合物的方法：
[0126]
[0127] 所述方法包括通式（III)的化合物：
[0128]
[0129] 与式（V)的硼酸：
[0130] (OH) 2 (V)
[0131] 其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应；
[0132] 或与式（VI)的有机锡衍生物之间的反应：
[0133] R^n(R4) 3
[0134] (VI)
[0135] 其中&、R2、&和n具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C 烷基。
[0136] 用于合成式（I)的化合物的反应优选地是通式（III)的化合物与有机金属衍生 物例如硼酸或酯（V)或与其他有机硼试剂例如有机三氟硼酸钾之间的钯催化的交叉偶联 反应。使用的催化剂是钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf) .(：12〇12(：12、？(1仏(30)2/5-?11 〇8或 Pd(OAc) 2/PPh3。反应在溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、DME、二氧六环、正丁 醇、甲醇、乙醇、乙腈和水或其混合物中且优选地在碱例如Cs2C03、Na2C03、NaHC03、K2C03、KF、K3P04、三乙胺、二异丙基乙胺、KOH或NaOH的存在下进行。反应优选地在50 °C和溶剂的沸点 的温度范围下或在微波反应器中进行。
[0137] 式（I)的化合物还可以通过通式（III)的化合物与式（VI)的有机硒衍生物的 钯催化的交叉偶联反应制备。此反应在钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd2dba3/P(2_呋喃基）3、 Pd(OAc) 2/PPh3、Pd(OAc)2/P(2-呋喃基）3、Pd(OAc)2/?4-8113或Pd(OAc) 2/AsPh3下在溶剂例 如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、NMP、DMSO、二氧六环、氯仿或其混合物中进行。反 应优选地在从35°C至溶剂的沸点的温度范围下或在微波反应器中进行。反应可以通过添 加添加剂例如Cul、CuCl、Cul、噻吩甲酸Cu(I)、三乙胺、二异丙基乙胺、Cs2C03、NaOH、KF或 CsF进行。
[0138] 转而，式（III)化合物：
[0139]
[0140] 通过包括通式（II)的化合物：
[0141]
[0142] 与通式（IV)的化合物之间的反应的方法来制备：
[0143]
[0144] 其中R2、R#Pn具有如在通式（I)中的含义并且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基 (triflate)且Y是合适的离去基团例如卤素原子或羟基。
[0145] 式（III)的化合物可以通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，式（III)的 化合物通过式（II)的化合物和式（IV)的化合物之间的反应制备，其中Y是合适的离去基 团例如卤素原子。 当Y是卤素原子时，反应优选地在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF) 中在无机碱例如NaH的存在下进行。
[0146] 当Y是羟基时，反应优选地在所谓的Mitsunobu条件下进行，包括使用偶氮二羧酸 二乙酯、偶氮二羧酸双（1，1-二甲基乙酯）或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷，这提供结合 到羟基的中间体、使其活化成为良好的离去基团，然后所述离去基团被化合物（II)的阴离 子替代。反应优先地在合适的溶剂例如THF中且在从0°C到室温的温度范围下进行。
[0147] 用于制备通式（I)的化合物的一般合成路线在方案1中表示：
[01481
[0149] 本发明的另外的方面涉及通式（I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式（I)的 化合物示出对〇受体的强烈的亲和力且可以表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分 拮抗剂或部分激动剂。因此，通式（I)的化合物作为药物是有用的。
[0150] 它们适合用于治疗和预防由〇受体介导特别地〇 -1受体介导的紊乱和疾病。从 这层意义上说，式（I)的化合物是非常良好的抗焦虑药和免疫抑制剂且在治疗和预防腹 夕与、脂蛋白素乱、尚脂血症、尚甘油二醋血症、尚胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、尚血 压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘 疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、 缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症 或自身免疫疾病中是非常有用的。
[0151] 式（I)的化合物特别适合用于治疗疼痛，特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包 括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。疼痛由国际疼痛研宄协会（IASP)定义为 "与实际或潜在的组织损伤有关的或依据这样的损伤描述的不愉快的感觉和情感体验 (IASP,Classificationofchronicpain,第二版，IASPPress(2002) ,210)。即使疼痛经 常是主观的，它的原因或综合症可以被分类。
[0152] 在优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防触摸痛以及更特别地机 械触摸痛或热触摸痛。
[0153] 在另外优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防痛觉过敏。
[0154] 在又另外的优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防神经性疼痛且 更特别地用于治疗和预防痛觉过敏。
[0155] 本发明的相关方面涉及式（I)的化合物用于制造用于治疗由如前文解释的〇受 体介导的紊乱和疾病的药物的用途。
[0156] 本发明的另一方面是包含至少通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、前体药 物、异构体或溶剂化物，和至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物的药物组合物。
[0157] 本发明的药物组合物可以被配制成以不同的药物形式的药物，所述药物包含至少 结合到〇受体的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物 质。
[0158] 辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑体材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀 释剂、着色剂、香味调节剂例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可以意味着 用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加 剂的选择和待被使用的量将取决于药物组合物的应用形式。
[0159] 根据本发明的药物组合物可以被适应于任何的施用形式，施用形式是口服或肠胃 外例如肺部、鼻部、直肠和/或静脉内施用形式。
[0160] 优选地，组合物适合用于口服或肠胃外施用，更优选地用于口服、静脉内、腹膜内、 肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻腔施用。
[0161] 本发明的组合物可以被配制用于以任何形式口服施用，所述任何形式优选地选自 由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖（chewinggum)、粉末、滴剂、凝胶、汁液、糖衆剂、溶液和 悬浮液组成的组。
[0162] 用于口服施用的本发明的组合物还可以呈任选地被压缩成片剂、被填充到胶囊中 或被悬浮在合适的液体中的多颗粒的形式，优选地微粒、微片剂、小丸或颗粒剂。合适的液 体对本领域技术人员是已知的。
[0163] 用于肠胃外应用的合适的制剂是溶液、悬浮液、可重建的干制剂或喷雾剂。
[0164] 本发明的化合物可以被配制成用于经皮应用的以溶解的形式或以贴片的储库 (deposit)〇
[0165] 皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗液、悬浮液或乳液。
[0166] 直肠应用的优选形式是借助于栓剂。
[0167] 相应的药物可以-取决于其施用途径-还包含一种或更多种本领域技术人员已知 的辅助物质。根据本发明的药物可以根据本领域技术人员已知的标准程序生产。
[0168] 用于人类和动物的日剂量可以取决于在相应的物质中具有它们的基础的因素或 其他因素例如年龄、性别、体重或病的程度等等而变化。用于人类的日剂量优选地可以在从 1至2000、优选地1至1500、更优选地1至1000毫克在一次或若干次摄取期间待被施用的 活性物质每天的范围中。
[0169] 下文通过例证本发明的方式描述大量的实施例且不以任何方式限制本发明。
[0170] 通式（III)的中间体的合成
[0171] 4-氯-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶的合成。
[0172]
[0173] 向4-氯-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶（0. 2g，1. 29mmol)在无水THF(lOml)中的搅拌的 溶液相继添加2-(哌啶-1-基）乙醇（0. 258ml，1. 94mmol)和三苯基膦（0. 51g，1. 94mmol)。 将反应混合物冷却至〇°C并且逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.38ml，1.94mm〇l)。将混合 物在〇°C下搅拌30分钟且在4°C下保持过夜。在减压下除去溶剂且将残留物溶解于DCM中 并且用稀HC1 1N洗涤。水相被分离、碱化并且被DCM萃取。有机相被分离、干燥且溶剂在 减压下被除去以给出残留物，所述残留物通过用（EtOAc/石油醚，8:2)洗脱的快速色谱法 被纯化以产生作为油（其在"静置"后凝固）的4-氯-l-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡 挫并[3, 4_d]喃啶（146mg，55mmol，42% ) 〇
[0174] 以下的中间体也按照上文的程序制备。
[0175] ?4-氯-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0176] ?2_(4_氯-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基）-N_(4-氟苄基）-N_甲基乙胺
[0177] 通式（I)的化合物的合成
[0178] 落在通式（I)中的特定的化合物按照以下的三种不同的方法（其被表示为方法A、 B和C)制备。
[0179]方法A.
[0180] 实施例1:4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3, 4-d]嘧啶的合成
[0181]
[0182] 4-氯-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（50mg，0. 19mmol)、 苯硼酸（73mg，0. 60mmol)和无水K2C03(82mg, 0. 59mmol)在甲苯（3ml)中的混合物被引入到 微波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(4.Omg, 0. 003mmol)，在此之 后，混合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在150°C下在微波辐照（150W)下搅拌30 分钟。在冷却至室温后，将混合物在decalite上过滤且在减压下将溶剂除去。粗品通过快 速色谱法被纯化以提供作为白色固体的4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并 [3, 4_d]喃啶（19.lmg，0? 06mmol，33% ) 〇
[0183]方法B.
[0184] 实施例32:2-(1-(2-哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑 的合成
[0185]
[0186]4-氯-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_P比挫并[3, 4_d]喃啶（50mg, 0? 19mmol)、 2-(三正丁基甲锡烷基）噁唑（0.059ml，0.282mmol)在甲苯（3ml)中的混合物被引入到微 波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(22mg, 19mmol)，在此之后，混 合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在l〇〇°C下在微波辐照（150W)下搅拌30分钟。溶 剂被除去且如此获得的粗品通过快速色谱法被纯化以提供作为奶油色固体的2-(1-(2_哌 啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑（37mg，0? 12mmol，66% )。
[0187] 方法C.
[0188] 实施例11:4-(2_甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（L)-酒石酸盐的合成
[0189]
[0190] (L)-酒石酸（15mg, 0?lOmmol)被添加到4-(2_甲氧基P比啶-3-基）-1-(2-(哌 啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（30mg，0.09mmol)在MeOH(lml)中的溶液中，且 将该悬浮液在室温下搅拌2小时。在减压下将溶剂除去且将残留物研磨并且用乙醚洗涤三 次。如此获得的固体被干燥以给出作为白色固体的4-(2_甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌 啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶（L)-酒石酸盐（35mg，0? 07mmol，80% )。
[0191] 以下的化合物根据如在每种情况下指定的上文描述的方法制备。实施例3、6、7、8 和13的盐酸盐根据方法C但用HC1代替（L)-酒石酸制备。
[0192] CN 104903326 A 1兄明书 18/31页
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200] CN104903326A 说明书 26/31 页
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205] 药理学研宄
[0206]脑膜制备和对 〇 1 受体的结合测定如（DeHaven-Hudkins,D.L,L.C.Fleissner, 和F.Y.Ford-Rice, 1992,Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocine to〇recognitionsitesinguineapigbrain,Eur.J.Pharmacol. 227, 371-378)描述地 (伴随着某些修改）进行。将豚鼠的脑髓在10体积（w/v)的Tris-HCl50mM0.32M蔗糖 (PH7.4)中，用KinematicaPolytronPT3000 在 15000r.p.m下均质化 30s。将勾衆在 1000g下在4°C下离心10分钟并收集上清液并且将上清液再次在48000g下在4°C下离心15 分钟。小丸被再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液中（50mM，pH7. 4)，在37°C下被温育30 分钟，并且在48000g下在4°C下被离心20分钟。在此后，小丸被再悬浮在新鲜的Tris-HCl 缓冲液中（50mM，pH7.4)并且被储存在冰上直到使用。
[0207] 使用的放射性配体是以5.OnM的[3H]-(+)-喷他佐辛且最终体积是200y1。以 添加以大约5mg组织净重/ml的最后的组织浓度的100y1膜开始温育并且在37°C下温 育时间是150 m。在温育之后，膜被收集到用聚乙烯亚胺0. 1%预处理过的玻璃纤维滤板上 (MultiScreen_FC，Millipore)。将过滤器用 200yl的洗绦缓冲液（50mMTrisCl，pH= 7.4)洗涤两次且然后添加25ylEcoscintH液体闪烁混合物。微板被允许设定若干小时 且然后通过液体闪烁分光光度法（1450MiCr〇beta，WallaC)被量化。用1yM氟哌啶醇测 定非特异性结合。
[0208] 药理学结果
[0209]
【主权项】
1. 一种通式（I)的化合物：其中 η选自1、2、3或4 ; 札代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基； 馬和R 3独立地代表：氢原子； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团Cpltl; 被取代或未被取代的环烷基(：3_9;支链或无支链的环烷基-烷基C Htl基团，其中烷基和 /或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3_9或环烷基烷基C Htl基团， 其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合； 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基Cpltl; 被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基Cpltl; 被取代或未被取代的非芳香族杂环基(：3_9;被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷 基 〇3-9; 被取代或未被取代的杂环基c3_9或杂环基-烷基C Htl基团，其中杂环基与另外的被取 代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合； 或馬和R 3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C 3_9;或被取代或未被取代的 杂芳基C3_9; 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表选自以下的基团：其中Ra独立地代表氢原子、烷基C1-C6、卤素原子、卤代烷基C1-Cp-CNrOR或-SO 2R，其 中R选自氢或烷基C1-Q3. 根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R 2和R 3独立地代表：支链或无 支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团CVltl;被取代或未被取代的芳 基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基Cpltl或任选地被单取代的二苯甲基；或 馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C 3_9;或被取代或未被取代的杂芳基 C3-9;4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R 2和R 3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤 素原子取代的哌啶。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中η是2。6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自： ? 4-苯基-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-邻甲苯基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? I-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-间甲苯基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 3, 5-二甲基-4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异 噁唑盐酸盐 ?4-(4-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐 酸盐 ?4-(4-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸 盐 ? 4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-1Η-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 (L)-酒石酸盐 ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异喹啉 ? 4- (2-乙氧基苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐 ? 4- (4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）苯甲腈 ? 4-(5-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-2-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (5-氯噻吩-2-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (4-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(6-甲基吡啶-2-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-(甲磺酰基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4- (1H-吡唑-4-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-氯-5-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2, 5-二甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-甲基-IH-吡咯-2-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-氟-2-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1-甲基-IH-咪唑-4-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 2-(1-(2-哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑 ? 2- (I- (2-哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噻唑 ? 4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶 ? 4- (2-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异噻唑 ?4- (1-异丙基-IH-吡唑-4基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (2, 4-二氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-4-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1-甲基-IH-咪唑-5-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4- (2-氯-4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (2-氯苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ?4- (2-氯-4-氟苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ?4- (4-氯-2-氟苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4- (4-氯-2-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 2-(4-(2-氯苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲基乙胺 ? N-(4-氟苄基）-N-甲基-2-(4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶_1-基）乙胺 ? 2-(4-(2-氯-4-氟苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲 基乙胺 或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其作为药物的用途。8. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其在治疗或预防〇受体介导的疾 病或状况中的用途。9. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或状况是疼痛、特别地神经性疼痛、炎 性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。10. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述触摸痛是机械触摸痛或热触摸痛。11. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述神经性疼痛是痛觉过敏。12. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高 甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学 习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、 乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、癫痫、中风、应激、癌症、精神病 状况特别地抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。13. -种用于制备通式（I)的化合物的方法：所述方法包括通式（III)的化合物： 与式（V)的硼酸：R1B(OH)2(V) 其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应； 或与式（VI)的有机锡衍生物之间的反应： R1Sn (R4)3 其中RpRyRjP η具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C ^Cltl烷基。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式（III)的化合物： 通过通式（II)的化合物：与通式（IV)的化合物之间的反应制备：其中R2、RjP η具有如在权利要求1中的含义，且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基且Y 是合适的离去基团，比如卤素原子或羟基。15. -种药物组合物，包含根据权利要求1到6中任一项的通式⑴的化合物或其药学 上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂 或媒介物。
【专利摘要】本发明涉及对σ受体、特别地σ-1受体具有大的亲和力的新的被取代的通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、包含其的组合物并且涉及其作为用于治疗例如疼痛的药物的用途。n选自1、2、3或4；R1代表碳连接的任选地被取代的芳基或杂芳基；R2和R3独立地代表氢原子、任选地被取代的脂肪族基团、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，或R2和R3连同桥接氮形成任选地被取代的杂环烷基或杂芳基。
【IPC分类】A61P25/00, A61P29/00, A61K31/519, C07D487/04
【公开号】CN104903326
【申请号】CN201380069809
【发明人】约瑟-路易斯·迪亚兹-费尔南德斯, 卡门·阿尔曼萨, 约迪·科比拉阿卓纳
【申请人】埃斯特维博士实验室股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月14日
【公告号】CA2891629A1, EP2733143A1, EP2920174A1, US20150315192, WO2014076170A1
【专利说明】被取代的吡唑并[3, 4-D]嘧啶化合物、其制备及作为〇受 体配体的用途 发明领域
[0001]本发明涉及对?受体、特别地〇 -1受体具有大的亲和力的新的被取代的吡唑并 [3, 4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、涉及包含其的组合物并且涉及其作为药 物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白和生物分子的结构，已经大大 地帮助对新的治疗剂的寻找。这些蛋白中的一个重要的类别是西格玛（〇)受体，即与 阿片样物质的烦躁不安的效果、致幻效果和强心剂效果有关的中枢神经系统（CNS)的细 胞表面受体。从〇受体的生物学和功能的研宄，已经呈现〇受体配体在治疗精神病 和运动障碍（例如张力障碍和迟发性运动障碍）、和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症 (Tourette'ssyndrome)有关的运动障碍和帕金森氏病中的运动障碍中可以是有用的证 据（Walker，J.M.等人，PharmacologicalReviews，1990,42,355)。据报道，已知的 〇 受 体配体林卡挫（rimcazole)在临床上示出治疗精神病的效果（Snyder,S.H.，Largent，B. L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。〇结合位点对特定的鸦片剂苯并吗啡烧类的右旋异构 体例如SKF10047、（+)-环佐辛、和（+)-喷他佐辛具有优先的亲和力并且还对某些发作性 睡病药（narcoleptic)例如氟哌啶醇具有优先的亲和力。
[0004] 如在本申请中使用的" 〇受体"是众所周知的并且使用以下的引用来定义：此结 合位点代表与阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的 典型的蛋白（G.Ronsisvalle等人.PureAppl.Chem. 73, 1499-1509 (2001))。
[0005] 〇受体具有可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体辨别的至少两个亚 型。SKF10047对西格玛1 ( 〇 -1)位点具有纳摩尔级的亲和力，且对西格玛2 ( 〇 -2)位点具 有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有相似的亲和力。
[0006] 〇-1受体是非鸦片类型的受体，在多种成年哺乳动物组织（例如中枢神经系 统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道）中表达，并且从最早的阶段开始在胚胎 发育中表达，且明显地涉及到大量的生理功能。已经描述〇-1受体对多种药物例如对 SKF-10047、（+)_喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑、以及具有止痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活 性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的已知的配体的高亲和力。考虑到其在与止 痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病有关的过程中可能的生 理作用， 0_1受体在药理学上是让人极感兴趣的[Kaiser等人（1991)Neurotransmissions 7(1) :1_5], [Walker,J.M.等人，PharmacologicalReviews, 1990, 42, 355]和[Bowen W.D. (2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]。
[0007] 〇 -2受体还在多种成年哺乳动物组织（例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、 肝、肾）中表达。〇-2受体可以是在新的细胞凋亡途径中的组分，所述新的细胞凋亡途径可 以在调节细胞增殖中或在细胞发育中起重要作用。此途径似乎包括连接到细胞内膜、位于 储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的〇-2受体，所述〇-2受体还具有从这些细胞器 释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号途径和/或用于诱导凋亡。
[0008] 〇 _2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、若干类型的细胞系的细胞凋亡且调节 P-糖蛋白mRNA的表达，以便它们作为治疗癌症的抗肿瘤剂可能是有用的。实际上，已观察 到，〇 -2受体激动剂在抵抗损害DNA的常用的抗肿瘤剂的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋 亡。此外，〇-2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒 性效应。因此，〇-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下被用作 抗肿瘤剂，以与其他抗肿瘤剂组合以逆转耐药性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂且相 当大地减少它的不良反应。
[0009] 〇 _2受体的拮抗剂可以防止由典型的神经安定剂引起的不可逆的运动的副作用。 实际上，已发现，〇-2受体的拮抗剂作为用于改进由于用典型的抗精神病药物（例如氟哌 啶醇）慢性治疗精神病而出现在患者中的延迟性运动障碍的弱化效果的试剂是有用的。 〇 -2受体似乎还对特定的退行性紊乱发挥作用，其中阻断这些受体可以是有用的。
[0010] 内源的〇配体不是已知的，然而已经表明孕酮是其中之一。可能的〇-位 点介导的药物效果包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质应答、神经保护、行为和认知 (Quirion,R?等人?TrendsPharmacol.Sci.，1992, 13:85-86)。大部分研宄已经暗不 〇 结 合位点（受体）是信号传导级联的质膜要素。被报道为选择性的〇配体的药物已经作为抗 精神病药被评估（Hanner，M?等人.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996, 93:8072-8077)。在CNS、 免疫系统和内分泌系统中〇受体的存在已经表明它充当三个系统之间的联系的可能性。
[0011] 考虑到〇受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗性应用，已经尽巨大努力地发现 选择性的配体。不同的。受体配体已经被报道。
[0012] 例如，国际专利申请TO2007/098961描述4, 5, 6, 7四氢苯并[b]噻吩衍生物对〇 受体具有药理活性。
[0013] 螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物也在EP1847542中被公开且对〇受体 具有药理活性的吡唑衍生物也被公开（欧洲专利EP1634873)。
[0014]W0 2009/071657还报道对〇受体具有良好的活性的三环三唑化合物。
[0015]W0 2008049105公开某些吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物但它们是热休克蛋白 90(HSP90)的抑制剂且对治疗由HSP90介导的紊乱是有用的。
[0016] 然而，仍然存在对发现对0受体具有药理活性、既是有效的又是选择性的、且具 有良好的"成药性"性质即与施用、分配、代谢和排泄有关的良好的药物性质的化合物的需 求。
[0017] 惊人地，本发明的作者已经观察到新的具有通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物示出范围从良好到优良的对〇受体的亲和力。因此这些化合物特别适合作为在用于预 防和/或治疗与〇受体有关的紊乱或疾病的药物中的药理活性剂。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明公开可以被用于治疗〇相关的紊乱或疾病的对〇受体具有显著的亲和力 的新颖的化合物。
[0020] 特别地，本发明的目的是新颖的被取代的通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物：
[0021]
[0022] 本发明的另一目的是用于制备通式（I)的化合物的方法。
[0023] 本发明的另一目的涉及这类通式（I)的化合物用于治疗或预防〇受体介导的疾 病或状况、特别地〇-1介导的疾病或状况的用途。在本发明的化合物对其有效的〇受体介 导的疾病或状况的组内可以列举腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇 血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、 认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和 化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地 抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对治疗和预防疼痛， 特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况是非常良好的 且特别有效的。
[0024] 本发明的目的还是包含一种或更多种通式（I)的化合物与至少一种药学上可接 受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以被修改以便通过任何施用途径 (其是口服施用途径或肠胃外施用途径，例如肺部施用途径、鼻部施用途径、直肠施用途径 和/或静脉施用途径）施用。因此，根据本发明的制剂可以被修改用于局部应用或全身应 用，特别地用于真皮的、皮下的、肌内的、关节内的、腹膜内的、肺部的、□腔的、舌下的、鼻部 的、经皮的、阴道的、口服的或肠胃外的应用。
[0025] 发明详述
[0026] 本发明首先涉及通式（I)的化合物：
[0027]
[0028] 其中
[0029]n选自 1、2、3 或 4;
[0030] &代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
[0031] 馬和R3独立地代表氢原子；
[0032] 支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团Ch。；
[0033] 被取代或未被取代的环烷基(：3_9;支链或无支链的环烷基-烷基C基团，其中烷 基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基c3_9或环烷基烷基c基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0034] 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基
[0035] 被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基 CV1(I;被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3_9;被取代或未被取代的、支链或无支链的杂 环基烷基C3_9;
[0036] 被取代或未被取代的杂环基C3_9或杂环基-烷基C:_1(|基团，其中杂环基与另外的 被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0037] 或馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3_9;或被取代或未被取 代的杂芳基C3_9;
[0038] 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
[0039] 如在本发明中提到的"卤素（halogen) "或"卤素（halo) "代表氟、氯、溴或碘。
[0040] 如在本发明中提到的脂肪族基团（group)/基团（radical)CHd，任选地被单取代 或多取代且可以是支链或无支链的、饱和或不饱和的。如在本发明中定义的不饱和的脂肪 族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选的脂肪族基团包括但不限于甲基、乙基、 乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyl))、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、稀丙基（2-丙烯基）、 1- 丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、 2- 甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2, 2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪 族基团的优选的取代基是(^_6烷基、环烷基C3_9基团、直链或支链的Ch烷氧基、-F、-C1、-I 、-81~、-。卩3、-〇^、-(：册2、-。队-011、-511、-順 2、氧代、-(。=0)1?，、-51?，、-5(?，、-5021?，、-順1?'、 -NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链的(^6-烷基。
[0041] 如在本发明中提到的烷基（alkylgroup)/烷基（alkylradical)是饱和的脂肪 族基团。它们可以是直链或支链的且任选地被取代。如在本发明中表示的(V6烷基意指具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
[0042] 如在本发明中提到的环烷基（cycloalkylgroup)/环烷基（cycloalkylradical) C3_9，被 理解为意指饱和和不饱和的（但非芳香族的）环烃，所述环烃可以任选地是未被取 代的、被单取代的或被多取代的。在这些基团中，例如C3_4环烷基代表C3-环烷基或C4-环 烷基，C3_5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的 环烷基也特别地落在术语环烷基中，只要环烷基不是芳香族体系。环烷基的实例优选地包 括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚 基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基、降金刚烷基。如在本发明中定义的环烷基C3_9任选 地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：(V6烷基、苯基、苄基、直链或支链的C:_6烷 氧基、-F、-C1、-1、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、氧代、-(C= 0)R'、-SR'、_ S0R'、-S02R'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链的 。卜6_烷基。
[0043]如在本发明中提到的杂环烷基（heterocycloalkylgroup) /杂环烷基 (heterocycloalkylradical)C3_9被理解为意指具有至少一个杂原子（优选地选自S、N或 〇)且可以任选地是未被取代、被单取代或被多取代的饱和和不饱和的（但非芳香族的）环 烃。在这些基团中，例如C3_4杂环烷基代表C3-或C4-杂环烷基，C3_5杂环烷基代表C3-、C4-或C5-杂环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的杂环烷基也特别地落在术 语杂环烷基中，只要杂环烷基不是芳香族体系。杂环烷基的实例优选地包括但不限于吡咯 啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑酮、氧代吡唑酮、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、 环氧乙烧、氧杂环丁烧、二氧杂环丁烧、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二氧六环、二 氧戊环、硫杂环戊烧（oxathiolane)、噁挫烧、环硫乙烧、噻丁环（thietane)、四氢硫杂茂 (thiolane)、环戊烧硫化物（thiane)、噻挫烧、哌啶、哌嘆、吗啉或氮杂环庚烧。如在本发 明中定义的杂环烷基C3_9任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C:_6烷基、苯 基、苄基、直链或支链的Ch烷氧基、-F、-Cl、-I、、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、 氧代、_(C= 0)R'、-SR'、-SOR'、-S02R'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R' 和任选地R〃 独立地代表直链或支链的(^_6-烷基。
[0044] 如在本发明中定义的环烷基烷基（cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基 (cycloalkylalkylradicaDCpm包含被结合到如上文定义的环烷基的具有1至10个 原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。环烷基烷基通过烷基链被结合到 分子。优选的环烷基烷基（cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基（cycloalkylalkyl radical)是环丙基甲基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，环烷基烷基 (cycloalkylalkylgroup)/环烷基烷基（cycloalkylalkylradical)的优选的取代基是 ?、〇1、81~、1、順2、511、011、50 2、0&、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-502順2、 (V6烷基和/或CH-烷氧基。
[0045] 如在本发明中定义的芳基（arylgroup)/芳基（arylradical)被理解为意指具 有至少一个芳香族环但即使在仅仅一个环中没有杂原子的环体系。这些芳基可以任选地被 独立地选自以下的取代基单取代或多取代：(^_ 6烷基、直链或支链的C:_6烷氧基、任选地至 少被单取代的苯基、-F、-C1、-1、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-0H、-SH、-NH2、氧代、-(C= 0)R'、-SR'、-S0R'、-S02R'、-N(C= 0)OR'、-NHR'、-NR'R〃，其中每个取代基的R' 和任选地 R〃独立地代表直链或支链的Cm-烷基。芳基的优选的实例包括但不限于可以任选地被单 取代或被多取代（如果没有以其他方式定义）的苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或二氢 茚基或蒽基。
[0046] 如在本发明中定义的芳基烷基包含被结合到如上文定义的芳基的具有1至 10个碳原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。芳基烷基通过烷基链被结合到 分子。优选的芳基烷基是苄基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，芳基烷 基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝 基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH烷氧基。
[0047]杂芳基（heteroarylgroup)/杂芳基（heteroarylradical)被理解为意指具有 至少一个芳香族环并且可以任选地包含一个或更多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂 原子并且可以任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代的杂环环体系：Cm烷基、 直链或支链的Ch烷氧基、F、C1、I、&、CF3、CH2F、CHF2、CN、0H、SH、NH2、氧代、（C= 0)R'、 SR'、S0R'、S02R'、NHR'、NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链 的心_6烷基。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡略、吡 啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2, 5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、 苯并二氧戊环、苯并二氧六环、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。
[0048]如在本发明中定义的杂芳基烷基（heteroarylalkylgroup) /杂芳基烷基 (heteroarylalkylradical) 包含被结合到如上文定义的杂芳基的具有1至10个碳原 子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。杂芳基烷基通过烷基链被结合到分子。 优选的杂芳基烷基是甲基吡啶基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，杂芳 基烷基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰 基、硝基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH烷氧基。
[0049]根据本发明，术语"稠合"意指环或环体系被附接到另外的环或环体系，其中术语 "由环组成的（annulated) "或"增环的（annelated) "也被本领域的技术人员使用以指定这 类附接。
[0050]术语"螺稠合的"或"螺稠合"意指环或环体系通过至少一个被环或环体系共有的 螺原子被附接到另外的环或环体系。
[0051] 根据本发明的术语"环体系"指的是包括任选地包含至少一个杂原子作为环成员 且任选地至少被单取代的饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系的环体系。所述环体系 可以与其他碳环环体系例如芳基、萘基、杂芳基、环烷基等等稠合。
[0052] 如在本发明中定义的环基（cyclylgroup)/环基（cycylradical)或环体系，包 括任选地包含至少一个杂原子作为环成员且任选地至少被单取代的任何饱和的、不饱和的 或芳香族的碳环环体系。环基或环体系优选地包括芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环 体系。
[0053] 如在本发明中定义的杂环基（heterocyclylgroup)/杂环基（heterocyclyl radical)或杂环体系，包括任选地至少被单取代且包含至少一个杂原子作为环成员的任何 饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系。这些杂环基的优选的杂原子是N、S或0。根据 本发明，杂环基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨 基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-S02NH2、(V6烷基和/或CH-烷氧基。
[0054]术语"盐"将被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这采取离子 形式或是带电荷的并且与反离子（阳离子或阴离子）结合或处于溶液中。由此还将理解活 性化合物与其他分子和离子的络合物，特别地经由离子相互作用形成的络合物。
[0055] 在本发明的上下文中，术语"生理学上可接受的盐"被特别理解为与生理学上容忍 的酸形成的盐（如上文定义），即特定的活性化合物与生理学上容忍的无机酸或有机酸的 盐-特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用-或与至少一种生理学上容忍的阳离子、优 选地无机阳离子的盐_特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用。特定的酸的生理学上容 忍的盐的实例是以下的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或盐 酸盐、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、 柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。特定的碱的生理学上容忍的盐的实例是 碱金属和碱土金属的盐和与nh4的盐。
[0056] 根据本发明，术语"溶剂化物"将被理解为意指活性化合物的任何形式，其中这个 化合物已经经由非共价结合另外的分子（最可能地是极性溶剂）附接到其，特别地包括水 合物和醇化物例如甲醇化物。
[0057]术语"前体药物"在其最广泛的意义上使用并且包括在体内被转化成本发明的化 合物的那些衍生物。这些衍生物将由本领域技术人员容易想到，并且取决于在分子中存在 的官能团包括且不限于以下的本发明的化合物的衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金 属盐类、磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。生产给定的活性化合物的前体药物的熟知的方 法的实例对本领域技术人员是已知的且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人."Textbook ofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(2〇〇2年4月）中找到。
[0058] 作为式（I)的化合物的前体药物的任何化合物在本发明的范围内。特别有利的前 体药物是当将此类化合物施用到患者时增加本发明的化合物的生物利用度（例如，通过允 许口服施用的化合物更容易被吸收到血液中）的那些或增强母体化合物向与母体物质有 关的生物学隔室（例如脑或淋巴系统）的递送的那些。
[0059] 在本发明的特定且优选的实施方案中，札代表选自以下的基团：
[0060]
[0061] 其中Ra独立地代表氢原子、烷基Q-C；、卤素原子、卤代烷基Q-C；、-CN、-OR 或-S02R，其中R选自氢或烷基Ci-Q。
[0062] 在另一个优选的实施方案中，馬和1?3独立地代表：支链或无支链的、饱和或不饱和 的、任选地至少被单取代的脂肪族基团CiM;被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代 的、支链或无支链的芳基烷基Cim。
[0063] 在还更优选的实施方案中，馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基 c3_9;或被取代或未被取代的杂芳基C3_9。
[0064] 本发明的更优选的实施方案是其中馬和1?3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤 素原子取代的哌啶的那种。
[0065] 在另外的特定且优选的实施方案中，在式（I)的化合物中n是2。
[0066] 在本发明的优选的变体中，式（I)的〇配体选自：
[0067] ? 4-苯基-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0068] ? 1-(2_(哌啶-1-基）乙基）_4_邻甲苯基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0069] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-间甲苯基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐
[0070] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-3-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0071] *4-(2-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0072] .3, 5-二甲基-4-( 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基） 异噁唑盐酸盐
[0073] *4-(4-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶盐酸盐
[0074] *4-(4-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶 盐酸盐
[0075] .4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0076] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0077] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶（L)-酒石酸盐
[0078] ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异喹啉
[0079] *4-(2-乙氧基苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶盐酸 盐
[0080] ? 4- (4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0081] ? 4-(4_甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0082] ，4-(1-甲基_3_(三氟甲基）-lH_吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡 唑并[3, 4-d]嘧啶
[0083] ? 4-(1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基）苯甲腈
[0084] *4-(5-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0085] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-2-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0086] ? 4- (5-氯噻吩-2-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0087] ? 4- (4-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0088] *4-(6-甲基吡啶-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0089] ? 4-(4_(甲磺酰基）苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0090] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4- (1H-吡唑-4-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0091] ?4-(2-氯-5-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0092] ?4-(2,5-二甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0093] .4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0094] ?4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶
[0095] ?4-(4-氟-2-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0096] .4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0097] .4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0098] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑
[0099] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噻唑
[0100] ?4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶
[0101] ?4-(2-氯苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0102] ? 4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）异噻唑
[0103] *4-(1-异丙基-1H-吡唑-4基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0104] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶
[0105] ?4-(2,4-二氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0106] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-4-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0107] ，4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0108] ?4-(2-氯-4-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0109] *4-(2-氯苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0110] *4-(2-氯-4-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0111] *4-(4-氯-2-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0112] ?4-(4-氯-2-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0113] ?2-(4-(2-氯苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）4-(4-氟苄基）4-甲基 乙胺
[0114] .N-(4-氟苄基）-N-甲基-2-(4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）乙胺
[0115] 氯-4-氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲 基乙胺
[0116] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前体药物。
[0117] 本文提到的任何化合物被意图代表此类特定的化合物以及某些变型或形式。特别 地，本文提到的化合物可以具有不对称中心并且因此以不同的对映体或非对映异构体形式 存在。因此，本文提到的任何给定的化合物被意图代表外消旋体、一个或更多个对映体形 式、一个或更多个非对映异构体形式、以及其混合物中的任一种。同样地，关于双键的立体 异构现象或几何异构现象也是可能的，因此，在某些情况下，分子可以作为（E)-异构体或 (Z)-异构体（反式或顺式异构体）存在。如果分子包含若干个双键，每个双键将具有其自 身的立体异构现象，这可以与分子中的其他双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文提 到的化合物可以作为阻转异构体存在。本文提到的化合物的所有的立体异构体（包括对 映体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体、以及其混合物），被认为在本发明的范围之 内。
[0118] 此外，本文提到的任何化合物可以作为互变异构体存在。特别地，术语互变异构体 指的是平衡地存在并且容易从一个异构体形式转化为另外的形式的化合物的两个或更多 个结构异构体中的那种。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺_亚胺酸、酮-烯醇、内酰 胺 -内酰亚胺等。
[0119] 除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式即仅在一个或 更多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代、 或至少一个碳被13c-或14c-富集的碳替代、或至少一个氮被15n-富集的氮替代的具有本结 构的化合物在本发明的范围之内。
[0120] 式（I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或大体上纯的 形式。通过药学上可接受的形式特别地意指具有药学上可接受的纯度水平（排除正常的药 物添加剂例如稀释剂和载体），并且在正常的剂量水平下不包含被认为有毒的材料。药物物 质的纯度水平优选地超过50 %，更优选地超过70 %，最优选地超过90 %。在优选的实施方 案中，纯度水平是超过95%的式（I)的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物。
[0121] 本发明的特定的实施方案是其中本发明的被取代的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物 代表具有通式（la)的化合物的那种：
[0122]
[0123]本发明的又另一特定的实施方案通过通式（lb)的化合物代表：
[0124]
[0125] 在另一方面中，本发明涉及用于获得通式（I)的化合物的方法：
[0126]
[0127] 所述方法包括通式（III)的化合物：
[0128]
[0129] 与式（V)的硼酸：
[0130] (OH) 2 (V)
[0131] 其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应；
[0132] 或与式（VI)的有机锡衍生物之间的反应：
[0133] R^n(R4) 3
[0134] (VI)
[0135] 其中&、R2、&和n具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C 烷基。
[0136] 用于合成式（I)的化合物的反应优选地是通式（III)的化合物与有机金属衍生 物例如硼酸或酯（V)或与其他有机硼试剂例如有机三氟硼酸钾之间的钯催化的交叉偶联 反应。使用的催化剂是钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf) .(：12〇12(：12、？(1仏(30)2/5-?11 〇8或 Pd(OAc) 2/PPh3。反应在溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、DME、二氧六环、正丁 醇、甲醇、乙醇、乙腈和水或其混合物中且优选地在碱例如Cs2C03、Na2C03、NaHC03、K2C03、KF、K3P04、三乙胺、二异丙基乙胺、KOH或NaOH的存在下进行。反应优选地在50 °C和溶剂的沸点 的温度范围下或在微波反应器中进行。
[0137] 式（I)的化合物还可以通过通式（III)的化合物与式（VI)的有机硒衍生物的 钯催化的交叉偶联反应制备。此反应在钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd2dba3/P(2_呋喃基）3、 Pd(OAc) 2/PPh3、Pd(OAc)2/P(2-呋喃基）3、Pd(OAc)2/?4-8113或Pd(OAc) 2/AsPh3下在溶剂例 如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、NMP、DMSO、二氧六环、氯仿或其混合物中进行。反 应优选地在从35°C至溶剂的沸点的温度范围下或在微波反应器中进行。反应可以通过添 加添加剂例如Cul、CuCl、Cul、噻吩甲酸Cu(I)、三乙胺、二异丙基乙胺、Cs2C03、NaOH、KF或 CsF进行。
[0138] 转而，式（III)化合物：
[0139]
[0140] 通过包括通式（II)的化合物：
[0141]
[0142] 与通式（IV)的化合物之间的反应的方法来制备：
[0143]
[0144] 其中R2、R#Pn具有如在通式（I)中的含义并且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基 (triflate)且Y是合适的离去基团例如卤素原子或羟基。
[0145] 式（III)的化合物可以通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，式（III)的 化合物通过式（II)的化合物和式（IV)的化合物之间的反应制备，其中Y是合适的离去基 团例如卤素原子。 当Y是卤素原子时，反应优选地在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF) 中在无机碱例如NaH的存在下进行。
[0146] 当Y是羟基时，反应优选地在所谓的Mitsunobu条件下进行，包括使用偶氮二羧酸 二乙酯、偶氮二羧酸双（1，1-二甲基乙酯）或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷，这提供结合 到羟基的中间体、使其活化成为良好的离去基团，然后所述离去基团被化合物（II)的阴离 子替代。反应优先地在合适的溶剂例如THF中且在从0°C到室温的温度范围下进行。
[0147] 用于制备通式（I)的化合物的一般合成路线在方案1中表示：
[01481
[0149] 本发明的另外的方面涉及通式（I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式（I)的 化合物示出对〇受体的强烈的亲和力且可以表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分 拮抗剂或部分激动剂。因此，通式（I)的化合物作为药物是有用的。
[0150] 它们适合用于治疗和预防由〇受体介导特别地〇 -1受体介导的紊乱和疾病。从 这层意义上说，式（I)的化合物是非常良好的抗焦虑药和免疫抑制剂且在治疗和预防腹 夕与、脂蛋白素乱、尚脂血症、尚甘油二醋血症、尚胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、尚血 压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘 疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、 缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症 或自身免疫疾病中是非常有用的。
[0151] 式（I)的化合物特别适合用于治疗疼痛，特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包 括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。疼痛由国际疼痛研宄协会（IASP)定义为 "与实际或潜在的组织损伤有关的或依据这样的损伤描述的不愉快的感觉和情感体验 (IASP,Classificationofchronicpain,第二版，IASPPress(2002) ,210)。即使疼痛经 常是主观的，它的原因或综合症可以被分类。
[0152] 在优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防触摸痛以及更特别地机 械触摸痛或热触摸痛。
[0153] 在另外优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防痛觉过敏。
[0154] 在又另外的优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防神经性疼痛且 更特别地用于治疗和预防痛觉过敏。
[0155] 本发明的相关方面涉及式（I)的化合物用于制造用于治疗由如前文解释的〇受 体介导的紊乱和疾病的药物的用途。
[0156] 本发明的另一方面是包含至少通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、前体药 物、异构体或溶剂化物，和至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物的药物组合物。
[0157] 本发明的药物组合物可以被配制成以不同的药物形式的药物，所述药物包含至少 结合到〇受体的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物 质。
[0158] 辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑体材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀 释剂、着色剂、香味调节剂例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可以意味着 用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加 剂的选择和待被使用的量将取决于药物组合物的应用形式。
[0159] 根据本发明的药物组合物可以被适应于任何的施用形式，施用形式是口服或肠胃 外例如肺部、鼻部、直肠和/或静脉内施用形式。
[0160] 优选地，组合物适合用于口服或肠胃外施用，更优选地用于口服、静脉内、腹膜内、 肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻腔施用。
[0161] 本发明的组合物可以被配制用于以任何形式口服施用，所述任何形式优选地选自 由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖（chewinggum)、粉末、滴剂、凝胶、汁液、糖衆剂、溶液和 悬浮液组成的组。
[0162] 用于口服施用的本发明的组合物还可以呈任选地被压缩成片剂、被填充到胶囊中 或被悬浮在合适的液体中的多颗粒的形式，优选地微粒、微片剂、小丸或颗粒剂。合适的液 体对本领域技术人员是已知的。
[0163] 用于肠胃外应用的合适的制剂是溶液、悬浮液、可重建的干制剂或喷雾剂。
[0164] 本发明的化合物可以被配制成用于经皮应用的以溶解的形式或以贴片的储库 (deposit)〇
[0165] 皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗液、悬浮液或乳液。
[0166] 直肠应用的优选形式是借助于栓剂。
[0167] 相应的药物可以-取决于其施用途径-还包含一种或更多种本领域技术人员已知 的辅助物质。根据本发明的药物可以根据本领域技术人员已知的标准程序生产。
[0168] 用于人类和动物的日剂量可以取决于在相应的物质中具有它们的基础的因素或 其他因素例如年龄、性别、体重或病的程度等等而变化。用于人类的日剂量优选地可以在从 1至2000、优选地1至1500、更优选地1至1000毫克在一次或若干次摄取期间待被施用的 活性物质每天的范围中。
[0169] 下文通过例证本发明的方式描述大量的实施例且不以任何方式限制本发明。
[0170] 通式（III)的中间体的合成
[0171] 4-氯-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶的合成。
[0172]
[0173] 向4-氯-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶（0. 2g，1. 29mmol)在无水THF(lOml)中的搅拌的 溶液相继添加2-(哌啶-1-基）乙醇（0. 258ml，1. 94mmol)和三苯基膦（0. 51g，1. 94mmol)。 将反应混合物冷却至〇°C并且逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.38ml，1.94mm〇l)。将混合 物在〇°C下搅拌30分钟且在4°C下保持过夜。在减压下除去溶剂且将残留物溶解于DCM中 并且用稀HC1 1N洗涤。水相被分离、碱化并且被DCM萃取。有机相被分离、干燥且溶剂在 减压下被除去以给出残留物，所述残留物通过用（EtOAc/石油醚，8:2)洗脱的快速色谱法 被纯化以产生作为油（其在"静置"后凝固）的4-氯-l-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡 挫并[3, 4_d]喃啶（146mg，55mmol，42% ) 〇
[0174] 以下的中间体也按照上文的程序制备。
[0175] ?4-氯-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0176] ?2_(4_氯-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基）-N_(4-氟苄基）-N_甲基乙胺
[0177] 通式（I)的化合物的合成
[0178] 落在通式（I)中的特定的化合物按照以下的三种不同的方法（其被表示为方法A、 B和C)制备。
[0179]方法A.
[0180] 实施例1:4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3, 4-d]嘧啶的合成
[0181]
[0182] 4-氯-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（50mg，0. 19mmol)、 苯硼酸（73mg，0. 60mmol)和无水K2C03(82mg, 0. 59mmol)在甲苯（3ml)中的混合物被引入到 微波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(4.Omg, 0. 003mmol)，在此之 后，混合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在150°C下在微波辐照（150W)下搅拌30 分钟。在冷却至室温后，将混合物在decalite上过滤且在减压下将溶剂除去。粗品通过快 速色谱法被纯化以提供作为白色固体的4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并 [3, 4_d]喃啶（19.lmg，0? 06mmol，33% ) 〇
[0183]方法B.
[0184] 实施例32:2-(1-(2-哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑 的合成
[0185]
[0186]4-氯-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_P比挫并[3, 4_d]喃啶（50mg, 0? 19mmol)、 2-(三正丁基甲锡烷基）噁唑（0.059ml，0.282mmol)在甲苯（3ml)中的混合物被引入到微 波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(22mg, 19mmol)，在此之后，混 合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在l〇〇°C下在微波辐照（150W)下搅拌30分钟。溶 剂被除去且如此获得的粗品通过快速色谱法被纯化以提供作为奶油色固体的2-(1-(2_哌 啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑（37mg，0? 12mmol，66% )。
[0187] 方法C.
[0188] 实施例11:4-(2_甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（L)-酒石酸盐的合成
[0189]
[0190] (L)-酒石酸（15mg, 0?lOmmol)被添加到4-(2_甲氧基P比啶-3-基）-1-(2-(哌 啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（30mg，0.09mmol)在MeOH(lml)中的溶液中，且 将该悬浮液在室温下搅拌2小时。在减压下将溶剂除去且将残留物研磨并且用乙醚洗涤三 次。如此获得的固体被干燥以给出作为白色固体的4-(2_甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌 啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶（L)-酒石酸盐（35mg，0? 07mmol，80% )。
[0191] 以下的化合物根据如在每种情况下指定的上文描述的方法制备。实施例3、6、7、8 和13的盐酸盐根据方法C但用HC1代替（L)-酒石酸制备。
[0192] CN 104903326 A 1兄明书 18/31页
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200] CN104903326A 说明书 26/31 页
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205] 药理学研宄
[0206]脑膜制备和对 〇 1 受体的结合测定如（DeHaven-Hudkins,D.L,L.C.Fleissner, 和F.Y.Ford-Rice, 1992,Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocine to〇recognitionsitesinguineapigbrain,Eur.J.Pharmacol. 227, 371-378)描述地 (伴随着某些修改）进行。将豚鼠的脑髓在10体积（w/v)的Tris-HCl50mM0.32M蔗糖 (PH7.4)中，用KinematicaPolytronPT3000 在 15000r.p.m下均质化 30s。将勾衆在 1000g下在4°C下离心10分钟并收集上清液并且将上清液再次在48000g下在4°C下离心15 分钟。小丸被再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液中（50mM，pH7. 4)，在37°C下被温育30 分钟，并且在48000g下在4°C下被离心20分钟。在此后，小丸被再悬浮在新鲜的Tris-HCl 缓冲液中（50mM，pH7.4)并且被储存在冰上直到使用。
[0207] 使用的放射性配体是以5.OnM的[3H]-(+)-喷他佐辛且最终体积是200y1。以 添加以大约5mg组织净重/ml的最后的组织浓度的100y1膜开始温育并且在37°C下温 育时间是150 m。在温育之后，膜被收集到用聚乙烯亚胺0. 1%预处理过的玻璃纤维滤板上 (MultiScreen_FC，Millipore)。将过滤器用 200yl的洗绦缓冲液（50mMTrisCl，pH= 7.4)洗涤两次且然后添加25ylEcoscintH液体闪烁混合物。微板被允许设定若干小时 且然后通过液体闪烁分光光度法（1450MiCr〇beta，WallaC)被量化。用1yM氟哌啶醇测 定非特异性结合。
[0208] 药理学结果
[0209]
【主权项】
1. 一种通式（I)的化合物：其中 η选自1、2、3或4 ; 札代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基； 馬和R 3独立地代表：氢原子； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团Cpltl; 被取代或未被取代的环烷基(：3_9;支链或无支链的环烷基-烷基C Htl基团，其中烷基和 /或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3_9或环烷基烷基C Htl基团， 其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合； 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基Cpltl; 被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基Cpltl; 被取代或未被取代的非芳香族杂环基(：3_9;被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷 基 〇3-9; 被取代或未被取代的杂环基c3_9或杂环基-烷基C Htl基团，其中杂环基与另外的被取 代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合； 或馬和R 3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C 3_9;或被取代或未被取代的 杂芳基C3_9; 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表选自以下的基团：其中Ra独立地代表氢原子、烷基C1-C6、卤素原子、卤代烷基C1-Cp-CNrOR或-SO 2R，其 中R选自氢或烷基C1-Q3. 根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R 2和R 3独立地代表：支链或无 支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团CVltl;被取代或未被取代的芳 基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基Cpltl或任选地被单取代的二苯甲基；或 馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C 3_9;或被取代或未被取代的杂芳基 C3-9;4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R 2和R 3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤 素原子取代的哌啶。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中η是2。6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自： ? 4-苯基-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-邻甲苯基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? I-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-间甲苯基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 3, 5-二甲基-4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异 噁唑盐酸盐 ?4-(4-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐 酸盐 ?4-(4-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸 盐 ? 4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-1Η-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 (L)-酒石酸盐 ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异喹啉 ? 4- (2-乙氧基苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶盐酸盐 ? 4- (4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）苯甲腈 ? 4-(5-甲基吡啶-3-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-2-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (5-氯噻吩-2-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (4-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(6-甲基吡啶-2-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-(甲磺酰基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4- (1H-吡唑-4-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2-氯-5-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(2, 5-二甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(1-甲基-IH-吡咯-2-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4-(4-氟-2-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1-甲基-IH-咪唑-4-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 2-(1-(2-哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑 ? 2- (I- (2-哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噻唑 ? 4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶 ? 4- (2-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异噻唑 ?4- (1-异丙基-IH-吡唑-4基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (2, 4-二氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-4-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (1-甲基-IH-咪唑-5-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4- (2-氯-4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 4- (2-氯苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ?4- (2-氯-4-氟苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ?4- (4-氯-2-氟苯基）-1- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶 ? 4- (4-氯-2-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶 ? 2-(4-(2-氯苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲基乙胺 ? N-(4-氟苄基）-N-甲基-2-(4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶_1-基）乙胺 ? 2-(4-(2-氯-4-氟苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲 基乙胺 或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其作为药物的用途。8. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其在治疗或预防〇受体介导的疾 病或状况中的用途。9. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或状况是疼痛、特别地神经性疼痛、炎 性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。10. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述触摸痛是机械触摸痛或热触摸痛。11. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述神经性疼痛是痛觉过敏。12. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高 甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学 习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、 乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、癫痫、中风、应激、癌症、精神病 状况特别地抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。13. -种用于制备通式（I)的化合物的方法：所述方法包括通式（III)的化合物： 与式（V)的硼酸：R1B(OH)2(V) 其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应； 或与式（VI)的有机锡衍生物之间的反应： R1Sn (R4)3 其中RpRyRjP η具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C ^Cltl烷基。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式（III)的化合物： 通过通式（II)的化合物：与通式（IV)的化合物之间的反应制备：其中R2、RjP η具有如在权利要求1中的含义，且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基且Y 是合适的离去基团，比如卤素原子或羟基。15. -种药物组合物，包含根据权利要求1到6中任一项的通式⑴的化合物或其药学 上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂 或媒介物。
【专利摘要】本发明涉及对σ受体、特别地σ-1受体具有大的亲和力的新的被取代的通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、包含其的组合物并且涉及其作为用于治疗例如疼痛的药物的用途。n选自1、2、3或4；R1代表碳连接的任选地被取代的芳基或杂芳基；R2和R3独立地代表氢原子、任选地被取代的脂肪族基团、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，或R2和R3连同桥接氮形成任选地被取代的杂环烷基或杂芳基。
【IPC分类】A61P25/00, A61P29/00, A61K31/519, C07D487/04
【公开号】CN104903326
【申请号】CN201380069809
【发明人】约瑟-路易斯·迪亚兹-费尔南德斯, 卡门·阿尔曼萨, 约迪·科比拉阿卓纳
【申请人】埃斯特维博士实验室股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月14日
【公告号】CA2891629A1, EP2733143A1, EP2920174A1, US20150315192, WO2014076170A1
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