示踪物粒子及其制备方法
示踪物粒子及其制备方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年11月15日提交的美国临时申请序列号61/796, 570和于 2013年3月4日提交的美国临时申请序列号61/851，244的权益，其均通过引用整体并入本 文。
技术领域
[0003] 本发明一般性地涉及示踪物粒子及用于制备所述示踪物粒子的方法。本文所述的 示踪物粒子具有多种用途，例如，用于标示制造的物品，随后可通过在制造后的任意点检测 到或检测不到物品中的示踪物粒子进行认证。可使用本发明示踪物粒子进行标示的产品的 实例包括药物、动物饲料或饲料补充剂、和婴幼儿配方奶（babyformula)。另一些应用包括 取证（forensics)，例如用于追踪用于制造爆炸物的材料来源。
【背景技术】
[0004] 在许多行业中，伪造产品在公共安全方面和金钱损失两个方面均造成了很大威 胁。面对广泛的伪造问题的一个行业是制药行业。控制伪造药物的挑战随着药物市场更为 国际化而增加。例如，除了成品分布穿越国际边境之外，药物制造还可涉及从其他国家进口 材料。因此，产品供应链中的多处位置中需要另外的操作者、重新包装商和经销商，从而使 得专卖药甚至更易于受篡改和欺诈影响。这些复杂的供应链产生了可使受污染的产品、搀 假产品和伪造产品渗透到药物供应中的切入点。
[0005] 口服药物中的伪造行为可呈多种形式，例如（i)不包含活性成分的完全欺诈性产 品；（ii)违背包装上的标示剂量的稀释、通用或不足剂量的活性成分；或者（iii)将目的活 性成分替换为不同药物或次级药物以引发类似的生理反应。此外，一些欺诈性药物包含有 害成分或毒性成分。不能递送关键活性成分或者造成毒性作用的伪造药物产品对公共安全 造成了很大的威胁。
[0006] 记录在案的有以各种各样的处方药和非处方药产品（例如疫苗、咳嗽糖浆、抗疟 疾药物、肝素、止痛药、血液稀释剂、膳食补充剂、牙痛药、高血压药、类固醇）为目标的伪造 品的案例。在不发达国家中昂贵和/或高需求的产品对于伪造行为是吸引人的目标。伪造 药物可导致患病、健康风险增加，并且在涉及二甘醇（diethyleneglycol，DEG)和三聚氰胺 的极端情况下致死。
[0007] 美国和国外的政府管理机构均进行了努力以检测、防止和解决药物污染和伪造问 题。有限的政府资源和国际共识的缺乏阻碍了全球统一药物控制实践的实施。为使行之有 效，机构需要在国际边境处就伪造药物的构成、高风险专卖药、产品可追溯性和认证系统以 及取样/测试方案取得一致意见。不发达国家和发展中国家特别易受药物伪造行为影响。
[0008] 制药行业集中于允许最终使用者区分真实产品与伪造产品的独特包装。这些努力 包括条形码、全息标识、激光加密标识、变色安全油墨和DNA试剂标记。理想地，这些包装安 全特征应是可容易鉴别的，但是又难以复制。遗憾的是，随着时间推移，越来越高级的伪造 努力改变了这些包装安全措施中的许多措施。
[0009] 除了标记药物包装之外，还可用安全特征来标记真实药物以对产品进行认证。这 种直接标记途径具有多种益处。如果合法药物制造商能够在制造时用识别物理标示来标记 其药物产品，则其使得保健专业人员能够在生产后的任意点确定药物是否是真的。这样的 药物"示踪物"被称为标示、微标示（microtag)、爆炸物示踪剂、标记物和/或微粒。理想 地，在药物产品中检测到这些示踪物或缺少这些示踪物将充当分别指示药物真实性或药物 欺诈性的标记。
[0010] 对阻碍伪造和产品篡改的安全控制措施的需要延伸至多个行业，包括各种食品和 其他类型的消费品。婴幼儿配方奶粉和液态婴幼儿配方奶、动物饲料、宠物食品、香烟、塑料 和置换气囊中存在众所周知的伪造和篡改的实例。在取证应用例如爆炸材料来源的编码中 也需要示踪物粒子。
[0011] 已提出了多种用于认证经标记物品的标示技术，包括用于药物标记和药物追踪的 系统。还描述了用于编码炸药和黑火药之来源的示踪物。然而，所提出的这些系统具有不 同的缺点。这些现有示踪物系统的限制包括示踪物粒子的大尺度使得其不适于诸如编码人 用药物的应用。示踪物粒子领域中的另一些显著限制包括：粒子不适于人或动物摄入，示踪 物的生产昂贵，以及检测和/或定量所述示踪物的分析方法仍未开发出来、昂贵、耗时、不 易于携带、或者需要不容易获得的材料或试剂。
[0012] 本领域需要经改进示踪物粒子及相关技术用于监测伪造/欺诈性产品或已经受 篡改的产品。理想地，这些经改进系统会为了产品完整性而允许进行成本有效的取样和测 试。本领域还需要适于摄入的示踪物。
[0013] 本领域需要这样的经改进示踪物粒子，其可在制造时与活性成分同时直接添加到 口服药物制剂中。这种类型的药物示踪物应是检测不到或足够复杂的，从而阻碍伪造者检 测到或复制示踪物粒子。理想地，用于检测制造产品中示踪物的方法应是不复杂的并且使 用容易获得且理想地还便于携带的仪器。这样的药物示踪物会允许在生产后商业流的任何 地方确定药物真实性。任选地，该类型的真实性控制可由药物制造商秘密地进行。
[0014] 本发明在其多个实施方案中提供了克服了行业中挑战的用于产品安全的组合物 和方法，并且提供了先前在其他类型安全产品中未实现的多个益处。此外，如阅读本公开内 容后显而易见的，本文所述的本发明也产生了另一些益处。
【发明内容】
[0015] 本文所述的本发明提供了组合物和用于生产这些组合物的方法，其解决了与监测 产品安全以及检测伪造物品或篡改物品相关的行业问题。本发明具有多种应用，包括伪造 药物检测的领域。
[0016] 本发明提供了具有多种用途的示踪物粒子。所述粒子是磁性的，并且特征在于在 粒子表面上具有至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。还提供 了具有较小标记的粒子，例如，其中所述标记的尺寸不超过约20微米的粒子。还提供了具 有约500纳米至约20微米的标记的粒子。磁性粒子可以具有在任一维度都不超过例如约 400微米的任何期望尺寸；或者是更小的粒子，例如，尺寸不超过约100微米或约50微米的 粒子。粒子中的磁性材料可以是任何磁性材料，例如铁、镍、y-氧化铁（ferrioxide)、铁氧 体或这些材料的任意组合。示踪物粒子上使用的标记可以是字母数字字符，但不限于字母 数字字符。示踪物粒子可任选地包含有助于检测和分析的另外的特征，例如荧光材料、热致 变色材料、发色材料或任意类型的发色团。
[0017] 示踪物粒子可并入多种产品的任意一种中以产生以后可被认证的经标记制品，包 括经标记药物产品。
[0018] 当产生经标记药物产品时，该经标记产品包含来自药物制造过程的至少一种赋形 剂以及分散在药物产品中或可定位在药物产品中（如片剂包衣中）的示踪物粒子。在经标 记药物产品的一些实施方案中，产品中的示踪物粒子在任一维度都优选小于约100微米或 更小，例如小于约80微米或小于约50微米。当生产尺寸小于约100或80或50微米的用于 药物用途的粒子时，所述粒子上的区别标记可以是在任一维度都不超过约10微米的标记， 但是在一些优选实施方案中，可使用更小的标记，例如小于约5微米或2微米的标记。当用 于药物时，粒子是可摄入的并且由对于人类消耗而言一般认为安全的材料制成。经标示药 物可以是固体制剂或液体制剂。
[0019] 本发明的示踪物粒子也可用于生产经标记动物饲料，如配合饲料（formula feed)。将磁性示踪物粒子并入散状饲料混合物中。这种饲料混合物可在以后通过确定是 否存在示踪物粒子来进行测试和认证。用于产生经标示动物饲料的示踪物粒子可限制为尺 寸不大于约350微米的粒子。粒子上的标记一般不大于约40微米，但是也可使用更小的粒 子群。
[0020] 本发明提供了用于生产经标记产品的通用方法，其中所述方法基本由使磁性示踪 物粒子分散遍布在可流动散状材料中组成。粒子的尺寸没有特别限制，但是可限制为粒子 小于约400微米、或小于约100微米或50微米。在一些情况下，使用的磁性粒子的尺寸是 括号式范围，例如，约35微米至50微米、或约50微米至80微米、或80微米至150微米或 250微米至400微米。用于制备经标记产品的粒子一般包含在任一维度都不大于约40微米 的至少一个区别标记，但是尺寸更小的标记，例如小于20微米的标记，可能是优选的。可流 动散状材料可以是干燥散状颗粒材料或液态散状材料。经标记产品的实例包括药物（人和 动物）、婴幼儿配方奶粉、预混液态婴幼儿配方奶、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物。
[0021] 磁性粒子被用于各种各样的安全应用，最显著地，用于认证已标示有示踪物粒子 的产品。一般地，用于认证产品的方法首先开始于使用如上所述的示踪物粒子制造经标记 产品。可在生产后的任意点通过检测产品散状材料中或由散状材料形成的制品中的示踪物 粒子来测试产品的真实性。如果在经测试产品中检测到示踪物粒子，则确认该产品的真实 性。检测步骤包括多于一个步骤，其中一般地，第一步是使用磁性分离来分离示踪物粒子， 并且第二步是使示踪物粒子表面上的区别标记可视化，一般使用放大来进行，例如由能够 使用入射光观察不透明物体表面的低功率显微镜放大来进行。可以通过使用已安装在粒子 上或其中的第二检测机制来帮助使粒子可视化，例如通过向粒子中或其上添加任何合适的 发色材料或荧光材料，或者添加合适的发色团或荧光团来进行。然后，这样的材料可用于通 过比色检测或荧光检测（目测或电子地检测）而使粒子可视化。
[0022] 本发明的示踪物粒子使用基于光刻（photolithography)的方法学来生产。在这 种最简单的应用中，使用常规的光刻技术产生磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步骤： (i)使磁性金属或包含金属的基底层与下伏支撑层连接；（ii)湿法刻蚀基底层以在基底层 表面上产生区别标记的多个拷贝；（iii)从支撑层中移除经标记的基底层；以及（iv)使经 标记的基底层破碎成粒子，其中预期大多数粒子都在粒子表面上包含区别标记的至少一个 拷贝。可产生具有规定尺度标记的期望尺寸的粒子。
[0023] 在一种变型方法中，使用微接触印刷来生产示踪物粒子。该方法一般遵循以下 步骤：（i)由铁、钢或硅酮产生主模板并对主模板表面上的区别标记的多个拷贝进行刻蚀； (ii) 由主模板制备弹性体印模；（iii)通过使印模与具有合适油墨的磁性基底层相接触 而将印模上的标记压印到磁性基底层上；（iv)根据油墨压印来湿法刻蚀磁性基底层；以及 (v)移除作为片的磁性基底层并使所述片破碎成粉末或细粒状态，从而制备示踪物粒子。形 成示踪物粒子的基底层可以是金属层（例如铁箔），或者可以是包含磁性粉末添加剂的聚 合物膜。
[0024] 在第三种方法中，使用等离子刻蚀生产磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步 骤：（i)提供与下伏支撑层连接的磁性金属（如，铁箔）或含磁性金属的基底层（例如，包 含铁粉的聚合物）；（ii)等离子刻蚀基底层以在基底层表面上产生区别标记的多个拷贝； (iii) 以使基底表面上的区别标记彼此分开的方式，将经标记的基底层等离子刻蚀至为基 底全厚度的深度；以及（iv)使基底层与下伏支撑层分离，从而释放磁性示踪物粒子。所产 生粒子的尺寸没有特别限制，不同之处在于与微接触印刷相比，该等离子刻蚀可产生一般 较高的分辨率，允许更小的粒径（例如，小于约50微米或约100微米）和更小的区别标记 (例如，小于约20微米或10微米或2微米）。
【附图说明】
[0025] 图1A和1B提供了阐明常规光刻法的理论的示意图。图1A提供了阐明正性感 光胶（positiveworkingphotoresist)的理论的示意图。图1B提供了阐明负性感光胶 (negativeworkingphotoresist)的理论的不意图。
[0026] 图2提供了描绘微接触印刷的理论的示意图。
[0027] 图3提供了描绘使用等离子刻蚀技术生产本发明示踪物粒子的方法的示意图。
[0028] 图4提供了使用常规直接光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0029] 图5提供了使用微接触印刷光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0030] 图6提供了使用微接触印刷生产的含铁ETH0CEL?示踪物粒子的显微照片。
[0031] 图7提供了描绘用于分离本发明磁性示踪物粒子并使其可视化的一种方法的示 意图。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明提供了示踪物粒子以及用于生产示踪物粒子的方法。这些示踪物粒子及其 制备方法相对于现有技术水平具有多个优点，并且具有各种各样的应用，这通过本公开内 容将是显而易见的。
[0034] 最一般地，本发明示踪物粒子在任一维度都是小的（例如，不大于约400微米 (即，ym))，并且可用于例如配合饲料。在另一些实施方案中，粒子在任一维度都不大于约 100微米，并且可用于例如人用药物。还考虑了任何规定期望尺寸的仍然具有较大或较小尺 度的粒子。在一些实施方案中，粒子仅包含食品级材料，并且尺寸小于约100微米。在另一 些方面中，粒子是可磁性吸引的，从而有助于将其分离用于分析。粒子可进一步用荧光化合 物进行编码以帮助其分析。
[0035] 粒子的至少一个表面包含一些类型的目的性标记，例如但不限于字母数字字符， 其中所述标记的尺寸和/或含量将允许所述标记充当认证安全特征。例如，在任一维度都 不大于约40微米的标记，如宽度或高度不大于40微米的字母，可充当认证特征。这样的经 标记粒子可充当认证标识，原因是包含该字符的该粒子的违法复制品（例如，由伪造者生 产）因为生产所述经标记粒子所需的复杂性而是相当不可能的。尺度更小的标记也是可用 的，例如，在任一维度都不大于约20微米或5微米或2微米或500纳米的标记。
[0036] 本发明不踪物粒子用于标记多种广品，其中在制造制品时将不踪物粒子并入广品 中。示踪物粒子然后会充当认证标识以确定任何给定制品在商业流中是真实的（即，包含 示踪物粒子）还是伪造的（即，不包含示踪物粒子），还是已经受篡改（即，与真实物品中期 望的可检测示踪物部分数目相比，可包含数量上较少的可检测示踪物粒子）。这些示踪物粒 子的又一些用途包括对配合饲料和其他散状材料的混合效率进行定量、监测交叉污染和评 价经编码微量成分的存在与否。
[0037] 在一些实施方案中，经标示产品由可流动的干燥散状颗粒材料例如粉末或细粒材 料或者所述材料的任何混合物形成，并且制造方法的最终产品仍然是可流动散状颗粒形 式，例如，婴幼儿配方奶粉、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物或饲料补充剂。本文所使用 的术语"可流动"、"流动性"或"流动"或类似表达描述了能够以通常具有液体特征的方式 通过流动来运动的材料。这些术语可指疏松颗粒状态的固体，例如粉末或细粒状态。
[0038] 然而，经标示产品不旨在必须维持为可流动的散状颗粒状态。在本发明的一些方 面中，由经标示的干燥散状颗粒材料形成的产品不保持为可流动的颗粒状态。例如，片剂型 口服药物的制造开始于将多种干燥散状颗粒材料组合并混合，然后使该混合物经受产生硬 化固体物体（例如，片剂型丸剂）的多个过程和条件。该片剂已经丧失了初始材料的干燥 散状颗粒性质，但是仍然包含分散在硬化散状材料中的示踪物粒子。这种得到的已标示有 本发明示踪物粒子的固体丸剂在本发明的范围中。本发明示踪物粒子可用于生产多种经标 示药物产品。
[0039] 在另一些实施方案中，示踪物粒子用于标示已丧失其可流动特性并转化为固体物 体的散状材料。例如，其包括固体片剂形式的药物，并且还包括聚合物，如用于高风险市场 (如电子、医疗产品、航空和汽车工业）的塑料。
[0040] 标示有示踪物粒子的产品并不旨在限于干燥散状颗粒材料或由干燥散状材料形 成的固体物体。在本发明的另一些方面中，标示有示踪物粒子的产品可以是液体形式或者 表现像液体。将可流动液体用作散状材料（例如，液体赋形剂）以生产产品（如用于口服 递送的药物）的用途在本领域是已知的并且在本发明的范围中。可用于本发明的液体赋形 剂没有限制，并且可包括水性或非水性液体，有机液体（如一些类型的有机溶剂），表现像 液体的材料的组合（如胶体、悬液和浆液），以及可液化材料（如脂质）。
[0041] 本发明还提供了用于生产本发明示踪物粒子的方法。这些方法使用经修饰的光刻 技术，并且可将湿法刻蚀和干法刻蚀（等离子刻蚀）方案二者合并起来。
[0042] I.磁件示踪物粒子
[0043] 本发明示踪物粒子是磁性的，S卩，其包含至少一种量足以给予粒子以磁性的（即， 可磁性分离的）磁性材料。磁性示踪物粒子的生产和使用有助于从散状材料中分离粒子， 例如从已研磨成粉末形式的药物中，或者从散状颗粒或细粒形式的动物饲料或饲料补充剂 中分离粒子。本发明示踪物粒子可由任何合适的磁性材料产生，并且不限于该方 面。
[0044] 最一般地，磁性材料是在磁场存在下或在其他磁体存在下表现出磁性的材料。本 发明粒子可因存在永磁性材料而有磁性，其可具有由铁磁性造成的持久磁矩（产生其自身 的磁场）。铁磁性材料和亚铁磁性材料（常称为"磁性"的材料）被吸引至磁体，并且可保 留磁化变成磁体。铁磁性材料包括镍、铁、钴、钆及其合金。亚铁磁性材料包括合金铝镍钴 合金、铁氧体、磁铁矿和天然磁石，其微观结构与铁磁性材料不同。
[0045] 本发明粒子也可因存在顺磁性材料或超顺磁性材料而有磁性。当放置在磁场中 时，顺磁性材料也表现出磁性，并且被吸引至磁场，但是一旦从磁场中移出，这些材料不保 留任何残余的磁性。
[0046] 在本发明的一些实施方案中，示踪物粒子直接由通常为箔形式的金属片基底（如 铁片或钢片）制造。由此产生的这些粒子因用于形成基底的金属而有磁性。
[0047] 在另一些实施方案中，磁性示踪物粒子可由已补充有磁性材料（如磁粉）的聚合 物基底（如食品级聚合物）生产。向聚合物基体中添加足够的磁性材料以产生在放置在磁 场中时表现出磁性的聚合物基体粒子。磁性补充剂可以是例如铁磁性材料，如铁、镍、y-氧 化铁、铁氧体、还原铁、电解铁、铁氧化物或一些类型不锈钢的粉末。形成磁性聚合物示踪物 粒子的任何特定磁性材料的选择没有限制。例如，可使用各种尺寸的粒子、组合物以及来自 多个制造商的磁粉。
[0048] 在一些实施方案中，磁粉粒径可在例如约1微米至6微米之间的尺寸变化，但是 也可使用更大或更小的磁性材料细粒。按重量计3%至10%的磁粉补充剂浓度范围可 足以产生磁性聚合物粒子。可使用多种商业磁粉产品，例如，尺寸为1微米至6微米的 铁粒子（GoodfellowGroup;Coraopolis，PA)、粒径小于325目（S卩，尺寸小于44微米） 的还原铁（(NorthAmericanHoganas;NiagaraFalls，NY)或粒径小于5微米的氧化铁 (Sigma-Aldrich；St.Louis,MO) 〇
[0049] 可使用简单的磁性装置或者通过使用可商购装置方便地将本发明磁性示踪物粒 子与源材料分离，所述可商购装置设计成从散状材料中收集磁性粒子，例如，实验室磁力 分离器如MicroTracer，Inc.RotaryDetector?或稀土磁探针（例如，MSP100Probe，4B Components；Morton,IL) 〇
[0050] 在一些实施方案中，将本发明磁性示踪物粒子分散在固体制品（如药物片剂）中。 在这种情况下，可通过研磨或粉化固体片剂以形成细磨粉末来分离粒子，并且可通过使用 任何适用于分离磁性粒子与干燥材料的设备将粒子与所述粉末分离。在一些实施方案中， 将本发明磁性示踪物粒子分散在液体或类液体产品（如含液体胶囊、液体药剂或胶体或悬 液或浆液）中。在这种情况下，粒子可通过诸如磁棒的装置来分离。
[0051] II.示踪物粒子尺度
[0052] 本发明提供了可生产为任何期望尺寸的示踪物粒子。在一些实施方案中，期望规 定为可使用该粒子的各种应用而优化的特定尺寸的粒子。本发明提供了用于生产具有任何 期望尺寸的示踪物粒子的方法。例如，提供了在任一维度都不大于约400微米的粒子。也 就是说，粒子的任何尺度都不大于约400微米。或者，也可生产不大于约100微米、50微米、 10微米或5微米的粒子。
[0053] 如本文所述，用于生产经标记示踪物粒子的方法可使用常规的光刻法以及光刻法 的微接触印刷变型。参见实施例1、2和3。当使用那些方法时，最终的刻蚀步骤产生了完整 的片或盘，其包含区别标记的大量经刻蚀拷贝，但是其中然后需要使完整的片分裂以产生 大量粒子，其中每个粒子或大多数粒子包含区别标记的至少一个拷贝。当使用这些光刻方 法时，完整的材料片可以是金属箔片（如铁片）或嵌入有磁粉（如铁粉）的聚合物片。
[0054] 在一些方面中，粒子的尺寸通过使用本领域已知的网筛来确定。这通过以下过程 来实现：取包含经刻蚀标记的多个拷贝的完整印刷材料片，并用任意适用于将片研磨或使 其碎裂的装置使材料分裂。在一些方面中，可使用类似于咖啡豆研磨机的任何装置，其中使 材料暴露于旋转刀片或任何其他形式的机械搅拌一定时间量，所述时间量足以使初始材料 破碎以产生粉末或细粒一致性。然后使粉末通过一个具有特定筛孔尺度的网筛或其组合筛 下。
[0055] 网目尺寸号是一直线英寸网目中的开孔数目。随着网目尺寸号增加，筛分筛中孔 的尺寸降低。尺度小于筛孔尺寸的粒子通过网目，而尺度大于开孔尺寸的粒子保留下来而 不通过网目。通过依次使用两种不同尺寸的筛，可分离具有尺寸上限和尺寸下限的粒子群。
[0056] 可由多个制造商获得多种网目类型和尺寸。下表中提供了典型的网目尺寸。这些 网目尺寸的任意一种都可用于本发明以产生具有限定尺寸或尺寸范围的示踪物粒子。
[0057]
[0058] 在本发明的另一些实施方案中，使用反应等离子刻蚀方法生产粒子。参见实施例 4。在一些实施方案中，当使用该方法时，示踪物粒子的尺寸由等离子刻蚀过程决定，其中基 底既用区别标记刻蚀，又完全通过其周围的磁性聚合物基底层刻蚀，导致了具有固定长度 和宽度尺度的各粒子的分离。在等离子刻蚀方法学的另一些实施方案中，等离子刻蚀不完 全渗透基底层的全厚度。在这种情况下，经等离子刻蚀的材料可作为片产生，然后在研磨机 中加工该片并使其通过一个或更多个网筛进行筛分以产生具有限定尺寸的粒子。
[0059] 示踪物粒子的尺寸是可定制的。在一些方面中，优选具有尺寸上限的粒子。例如， 本发明提供了在任一维度都不超过约400微米或约420微米的粒子。在另一些实施方案中， 粒子在任一维度都不超过约350、300、200、100、80或50微米。还提供了更大的粒子。在一 些实施方案中，本发明不受粒径上限束缚。例如，粒子的尺度可大于约300微米、400微米或 500微米。
[0060] 在另一些优选实施方案中，提供了在有界的尺寸范围中的示踪物粒子尺寸。例如， 本发明提供了约250微米至420微米或约250微米至400微米的粒子群。另一些可用的范 围可以是例如约50微米至80微米、或约80微米至100微米、或约88微米至105微米或约 74微米至105微米。可规定任何优选的尺寸范围群。尺寸规格不限于可商购的网筛尺寸， 原因是本发明的等离子刻蚀方法能够产生具有任何期望尺寸的示踪物粒子。
[0061] 本发明示踪物粒子的优选尺寸一般由粒子的预期用途决定。在一些方面中，尺寸 不超过约50微米或约80微米或约100微米的粒子一般是优选的，并且其特别地用于人消 耗品，如药物产品以及粉末或液态婴幼儿配方奶。更大的粒子（即，具有较大尺寸上限的粒 子）也可用于例如在粒径限制方面不那么严格的应用，例如动物饲料和爆炸物。这些更大 粒子的尺寸可不超过例如约200微米、210微米、250微米、297微米、300微米、350微米、354 微米、400微米、420微米、500微米或595微米，并且也可作为具有尺寸上限和尺寸下限的粒 子群产生。
[0062] III?示踪物粒子标记
[0063] 本发明提供了可以以任意期望尺寸产生的示踪物粒子，并且另外，其中粒子在粒 子表面上包含至少一个区别标记。该标记通过可利用常规光刻湿法刻蚀的刻蚀工艺或者通 过反应等离子刻蚀工艺产生。对于示踪物粒子的预期应用，可对经刻蚀标记的尺寸和性质 进行优化选择。
[0064] 本文所使用的表述"标记"、"区别标记"、"识别标记"或类似术语是指示踪物粒子 表面上的单一目的性标记。在一些实施方案中，标记是单一字母数字字符，例如，字母"M" 或数字"5"。本文所使用的表述"标记的最大尺度"或不超过固定尺寸的标记或类似表述是 指一个字符的最长尺度，例如，单一字母或单一数字的宽度或高度。
[0065] 在一些实施方案中，本发明粒子标记有字符的组合，如多个字母和/或数字，所述 数字例如可以是标识号或参考号。在另一些实施方案中，字符的组合可拼写出产品或公司 的名称。当将字母数字字符的组合用作本发明示踪物粒子上的标记时，表述"标记的最大尺 寸"仅指单一字母或数字的最大长度或宽度。本文所使用的表述"标记的最大尺寸"和类似 表述不指多字符设定（例如公司名称）或多字符标识号的全宽。
[0066] 在一些实施方案中，一般使用在任一维度（长度或宽度）均不大于约40微米的标 记。在任一维度都大于约40微米的标记也用于本发明。在另一些方面中，本发明提供了更 小的标记，例如不大于约20微米、10微米、5微米、2微米或500纳米（即，0. 5微米）的标 记。使用本发明方法也可获得例如不大于约200纳米或100纳米的更小尺寸。
[0067] 本文所述的用于生产经标记示踪物粒子的方法可使用常规的光刻法以及光刻法 的微接触印刷变型。参见实施例1、2和3。当使用那些方法时，可产生小至约10微米或约 20微米的标记。
[0068] 在另一些实施方案中，用于生产经标记示踪物粒子的方法利用反应等离子刻蚀方 法。参见实施例4。当使用该方法时，可产生小至500纳米（0.5微米）或更小的区别标记。
[0069] 粒子表面上区别标记的合适尺寸可由示踪物粒子的优选尺寸决定，或者反之亦 然。例如，如果期望最大尺度为约100微米的示踪物粒子（或尺寸在约50微米至80微米或 约80微米至100微米的范围中，或者尺寸在约80微米至约150微米的范围中），则所述粒 子表面上的区别标记的最长尺度不大于约0. 5微米至约20微米是优选的，使得标记固定在 粒子上并且可在粒子上可视化。当期望具有尺寸为约0. 5微米至约20微米的标记的粒子 时，可使用本文所提供的等离子刻蚀方法学。在一些实施方案中，当粒子具有尺寸为约〇. 5 微米的标记时，可使用不小于约5微米的粒径。
[0070] 如果期望最大尺度为约400微米的示踪物粒子，则该粒子表面上的区别标记的最 长尺度不大于约40微米或尺寸为约20微米至40微米是优选的，例如，如可使用本文所提 供的微接触印刷方法学产生的。
[0071] 本发明不旨在受用于在示踪物粒子表面上产生标记的方法限制。例如，在本发明 的一些方面中，可使用微接触印刷方法学在示踪物粒子上产生标记，其中所述微接触印刷 有利地用于产生尺寸一般大于约10微米（例如，约10微米至约40微米）的标记。在另一 些方面中，使用等离子刻蚀产生示踪物粒子和所述粒子上的标记。
[0072] 等离子刻蚀方法学可有利地用于在示踪物粒子上产生标记，其中所述标记可一般 小于通过微接触印刷产生的标记。例如，等离子刻蚀方法学可有利地用于产生小至20微 米、或小至2. 0微米、或小至0. 5微米或者在另一些实施方案中小于0. 5微米的标记。
[0073] 示踪物粒子表面上使用的标记在任何方面都不受限制。虽然本文描述了使用字母 数字字符，但是本发明不旨在限于使用来自罗曼斯语字母表和数字的字母数字字符作为区 别标记。可使用任意类型的目的性标记，如任意类型的符号、线、箭头、几何形状、来自任意 类型字母表的字符（包括例如，希腊语/拉丁语、科普特语、斯拉夫字母、阿拉伯语、希伯来 语、汉语）、数学运算符（例如，用于加法、减法、乘法或除法的符号）、任意类型的数学符号 (如数学关系式（等于、小于、大于、相当于））、用于微积分和微分方程的符号、货币符号、 音符、以及甚至易识别物体的基本代表（例如，伞、汽车、简笔画表示的人、英式足球、钟、新 月）、象形文字、盲文和摩尔斯代码。在一些实施方案中，示踪物粒子上的区别标记是非生物 编码标记和/或非天然存在的标记。
[0074] 在又一些实施方案中，区别标记可以是对应于任意类型的一维（线性）条形码或 任意类型的二维条形码（也称为矩阵码）的符号。可使用各种矩阵码，例如QR码或microOR 码、"03七&]\&1^^"、12七6(3(：〇(16"、"]\&^(：〇(16"、"5?六1^(：〇(16"或？0卩417型码。
[0075] 在一些实施方案中，可产生这样的定制示踪物粒子，其包含编码以下信息的区别 标记或数字/字母组合：产品编号、源代码、制造日期、失效日期、指示散状材料种类的代 码、公司名称或者产品或产品成分名称、或者任何其他有用的参考信息。
[0076] 在另一些实施方案中，示踪物粒子提供于组合文库中。例如，示踪物粒子文库可由 三种不同的预制粒子构成，例如，包含字符和"C"的粒子。由该文库可制成总计7 种不同的组合，即ABC、AB、AC、BC、单独的A、单独的B和单独的C。通过在散状材料中添加 一种粒子或者将两种或三种粒子组合起来，可快速且成本有效地产生七种不同的独特识别 符。在认证步骤中，进行分析的人员将在制造物品中寻找到一种、两种或三种不同粒子。
[0077] IV.经标iP,制品
[0078] 本发明涉及在粒子的至少一个表面上具有至少一个识别标记的示踪物粒子，例如 磁性示踪物粒子。这样的粒子具有各种各样的用途，包括但不限于安全应用，用于确定产品 真实性的标识，用于定量散状材料混合效率、测量/检测交叉污染和测定动物饲料或宠物 食品中微量成分的存在与否的标记。
[0079] 在一些实施方案中，经标记制品（S卩，经标示产品）通过在制造制品时将本发明示 踪物粒子并入可流动干燥散状颗粒材料中并使其分散在其中来形成。在一些实施方案中， 干燥颗粒材料是粉末形式或细粒形式。然而，本发明使用任意颗粒材料，包括可落在粉末和 细粒类别之外的颗粒材料。本发明不旨在限于该方面。本发明使用任意颗粒材料，包括但 不限于描述为粉末、聚集体、细粒、小球或较大可流动散状材料的颗粒材料。
[0080] 粉末一般是由在振荡、倾斜或倾倒时可自由流动的非常细的粒子构成的干燥散状 固体。细粒（细粒材料）通常也具有与粉末类似的流动性质，但是由较大（较粗糙）粒子 构成。细粒形式一般由尺寸为约0. 2_(200微米）至4. 0毫米的粒子构成，而粉末一般由 小于细粒的粒子构成。细粒材料与粉末材料之间的区别因行业而不同，并且对于本发明的 目的是任意的，并且本发明不旨在在任何方面限于该方面。
[0081] 在一些实施方案中，经标记制品保留可流动的干燥散状颗粒状态，例如婴幼儿配 方奶粉或者以细粒或粉末形式分配的干燥药物制剂。在另一些实施方案中，经标记制品丧 失了其可流动散状颗粒形式，其中示踪物粒子被安置在固体制品（如固体药物片剂）中。在 这种情况下，示踪物粒子可通过首先研磨固体形式以产生可由其分离示踪物粒子的细粒材 料或粉末材料来进行分离和表征。优选的是，使固体的研磨形式降低至粒径为1〇〇微米至 150微米。
[0082] 在多个实施方案中，将示踪物粒子并入人用或动物用消耗品（即，摄入产品）中， 用于在制造点下游确定产品真实性，所述产品包括例如人用和动物用口服药物产品、动物 饲料和动物饲料预混物、以及高价值人用消耗品，如婴幼儿配方奶或其他形式的婴幼儿食 品。
[0083] 在另一些实施方案中，将示踪物粒子并入不可消耗产品（如塑料和爆炸材料）中。
[0084] 在其中将示踪物粒子并入人用或动物用消耗品中的实施方案中，示踪物粒子仅使 用适用于人或动物消耗的材料制造。例如，当使用示踪物粒子来标示非药物消耗品（如婴 幼儿配方奶或其他食品）时，粒子仅使用一般认为安全（generallyregardedassafe， GRAS)的材料生产，如该行业所已知且理解的。标记材料为GRAS是来自美国食品与药物管 理局（USFDA)的专家认为添加至食品中的化学品或物质安全的认定。
[0085] 如果本发明示踪物粒子仅使用GRAS材料生产，则这些粒子可安全地包含在人用 消耗品（如药物、营养品和食品）中。
[0086] 关于伪造活动和安全消耗品的类似问题也存在于动物饲料行业中，包括牲畜饲 料和宠物食品。本发明示踪物粒子可使用符合这些规定的材料来制造，从而制备对于包 含在动物、家禽或鱼用配合饲料中而言安全的示踪物粒子。饲料行业已经允许在动物饲 料中使用一些类型的示踪粒子来追踪诸如微量矿物质、盐和其他药物的特征。参见例如 Murthy等，"Evaluationofmixerefficiencytest，"IndianJ.AnimalNutr. ,v.7 (2)： 159(1990);Calderon等，Proceedings，WesternSection,Amer.Soc.ofAnimalScience， v. 51 ： 1 (2000);以及Zinn，''Aguidetofeedmixing，''ResearchUpdatesandReports， DesertResearchandExtensionCenter，DepartmentofAnimalScience,Univ.of CaliforniaDavis(1999)。对于在动物饲料行业中可以如何使用本发明示踪物粒子的另外 的描述，还参见例 如美国专利No. 6,406, 725和国际专利申请公开No.W02012/103476。在如 饲料行业中所使用的本发明的另一些实施方案中，对于动物是否消耗任何经标记产品如饲 料口粮或药物，可检查动物鼻口部是否存在示踪物粒子。
[0087] 可用本发明示踪物粒子标示的饲料的一个实例是家禽用配合饲料，其主要包含研 磨的玉米和大豆粉，具有"常量矿物质"（如钙和磷化合物）、氨基酸、"微量矿物质"（如锌 和硒）、维生素、药物、酶、益生菌、霉菌毒素粘合剂和其他成分。根据饲养物种和成分的市场 价格，配合饲料可包含成百上千种不同成分。"最小成本"线性规划常用于以最低成本实现 期望的营养谱。配合饲料是散状流动颗粒材料，并且可通过将示踪物粒子并入饲料中而标 示有示踪物粒子。或者，可用本发明示踪物粒子标示配合饲料的任意一种组分，使得可在将 所述组分添加至配合饲料混合物中之前测试该种组分的真实性。
[0088] 在另一些实施方案中，人或动物是否消耗了包含本发明示踪物粒子的任何经标记 材料可通过检查来自该个体的粪便物来确定，其中测定粪便物中是否存在示踪物粒子。
[0089] 本发明不旨在限于标示可流动的干燥散状颗粒材料。也可将本发明示踪物粒子 并入液体散状材料中，或者表现像液体的可流动组合物如悬液、浆液、胶体溶液和脂质（如 油）中。在这些实施方案中，示踪物粒子标示湿润材料并且可用作认证标记。标示湿润材 料的能力可特别地用于高风险的湿润材料类别中，例如药用液体凝胶（如凝胶胶囊（如 LiquiGels))、填充药用液体的胶囊（如Uqui(..:apSK )、咳嗽抑制剂和祛痰剂、预混液态 婴幼儿配方奶，或者尤其是高价值食品。
[0090]当将脂质用作液体散状材料（例如，液体赋形剂）时，通常优选在室温下为液态的 脂质。脂质是包括例如油、脂肪、起酥油（shortening)和蜡的术语，并且根据其结构和组成 在室温下可以为固体或液体。脂质由一般可溶于有机溶剂而一般不溶于水的不同组化合物 组成。术语"油"通常用于指在室温下为液体的脂质，而术语"脂肪"通常用于指在正常室 温下为固体的脂质。
[0091] 当使用可流动散状材料通过添加本发明示踪物粒子来形成经标记产品时，本发明 不旨在受散状物质的性质限制。散状物质可以是任意类型或组成的物质，例如，干燥颗粒或 细粒，或液体。此外，散状材料不需要是完全干燥或完全湿润的。颗粒形式的脂肪（脂质） 组合物可在本发明中用作散状材料。颗粒组合物可包含全部或一部分液体，例如，乳化剂、 醇或有机酸。散状流动颗粒材料可包括脂肪、蛋白质样固体（如，明胶和酪蛋白酸钠）或碳 水化合物固体（淀粉和糖），并且都可用于本发明。
[0092] V.经标iP,药物产品
[0093] 本发明提供了用于生产经标记药物产品的材料和方法。经标记药物产品通过在药 物制造期间将本发明示踪物粒子并入体相中来形成。经标记药物产品可以是人用药物或动 物用药物。
[0094] 本文所使用的术语"药物"、"药物产品"、"医药产品"或"药剂"或类似术语一般是 指施用于人或动物的任何制造产品，其旨在用于医疗诊断、治愈、治疗或预防疾病，或者恢 复、改正或改变任何生理功能。药物产品可旨在用于经口施用，或者可旨在用于任何其他类 型的施用，例如肠胃外、吸入、舌下、局部、直肠或阴道施用。
[0095] 如本领域一般使用并且在本文中与该用途一致的术语"药物"可指制造的药物产 品或医药产品，或者可替代地，仅指药物产品或医药产品中包含的生物活性组分。
[0096] 口服药剂一般除活性成分外还包含无药理活性的"散状材料"（或者称为赋形剂、 膨胀剂、填料或稀释剂）。散状材料有助于方便、准确地分配活性成分并形成递送载剂，如片 剂或胶囊。根据本发明，可在药物制造时将示踪物粒子与活性成分同时添加到赋形剂材料 中。该过程产生了经标示（或经标记）的药物产品，然后可在生产后的任意点测试其中是 否存在示踪物粒子。所测试制品中示踪物粒子的存在确定是真实药物产品，相反地，检测不 到示踪物粒子或示踪物粒子数目不足将指示欺诈性产品或产品篡改。
[0097] 在药物制剂中，已知并使用各种各样的干燥赋形剂。例如，赋形剂可包括诸如以下 的材料中的任意一种或组合：抗粘附剂（硬脂酸镁）、粘附剂、干燥粘合剂（纤维素、甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；糖及其衍生物；二糖：蔗糖、乳糖；多糖及其衍生物：淀 粉、纤维素或改性纤维素（如微晶纤维素）和纤维素醚（如羟丙基纤维素（HPC));糖醇如 木糖醇、山梨糖醇或甘露醇）、蛋白质填料（明胶）、合成聚合物（聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 聚乙二醇（PEG))、包衣（如片剂包衣（如纤维素醚羟丙基甲基纤维素（HPMC)膜包衣、合成 聚合物、虫胶、玉米蛋白玉米胶蛋白或其他多糖，和胶囊包衣（如明胶））、肠溶衣（脂肪酸、 蜡、虫胶、塑料和植物纤维））、崩解剂（如交联聚合物：交联聚乙烯吡咯烷酮（交聚维酮）、 交联羧甲基纤维素钠（交联甲羧纤维素钠）、改性淀粉、填料/膨胀剂/稀释剂（如植物纤 维素（纯植物填料）、磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸 钙和硬脂酸镁）、调味剂、着色剂、润滑剂（滑石或二氧化硅，和脂肪（如植物硬脂、硬脂酸镁 或硬脂酸））、助流剂（glidant)、吸附剂、防腐剂和甜味剂。
[0098] 在药物制剂中，也已知并使用液体或其他湿润赋形剂。可将本发明示踪物粒子添 加至这些液体赋形剂中，并且以与添加至干燥散状材料中时类似的方式使用。例如，湿润 或液体赋形剂可包含诸如以下的材料中的任意一种或其组合：水、增溶剂（山梨糖醇、右旋 糖）、甜味剂（聚乙二醇-丙三醇（甘油））、与水混溶的助溶剂（丙二醇、甘油、乙醇、低分 子量PEG)和不与水混溶的助溶剂（如使用分馏椰子油的乳剂微乳剂）。
[0099] 在一些实施方案中，例如，在片剂形式的药物中，不需要将示踪物粒子并入包含活 性成分的散状材料中。在这种情况下，可将示踪物粒子并入覆盖片剂的外保护包衣中。在 制造过程中，涂敷作为散状材料（通常开始为液体形式）的外保护包衣，并在施用至未包被 固体片剂上之前将示踪物粒子添加到该包衣散状形式中。在这种情况下，测定示踪物粒子 是否存在以确定产品真实性，与如果已将粒子并入片剂内部的散状材料中没有不同。
[0100] 在制造药物时，优选的材料是满足所有食品级标准并且一般均匀混合到药物制剂 中的那些材料（例如，理想地必须能够与赋形剂材料混合的任何添加组分）。添加到药物制 剂中的任意组分一般必须是安全的，对活性成分的生物活性或效力没有过度影响，对制剂 的活性成分或任何其他组分的稳定性没有过度影响，并且理想地必须不干扰活性成分的任 意测定，例如生物化学测定或免疫测定。
[0101] 本发明提供了符合这些安全要求的示踪物粒子。用于制造所述粒子的材料可例 如包括仅FDA批准的GRAS材料，例如FDA批准的铁磁性材料（如铁、铁-镍合金、Y-氧化 铁）和FDA批准的聚合物粘合剂，如经漂白脱蜡的虫胶、明胶、纤维素衍生物（如乙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素）；松香树脂，如脂松香、塔罗 油松香、木松香和氢化树脂。在一些实施方案中，示踪物粒子由旨在在摄入后降解或代谢的 材料。
[0102] VI.示踪物粒子在取证中的用涂
[0103] 在一些实施方案中，本发明示踪物粒子可用于取证应用。爆炸材料中包含示踪物 粒子可允许调查当局识别爆炸散状材料的制造商，从而提供调查方向以识别制造爆炸装置 的材料的供应商，爆炸装置制造的时间或地点，或者如何获得爆炸原材料。
[0104] 本发明示踪物粒子可用于取证应用，例如通过将其并入爆炸材料中来应用。可产 生这样的示踪物粒子以优化其在该类型应用中的用途。例如，示踪物粒子的尺寸可极其小 (例如，在任一维度都不大于100微米）或较大。在爆炸材料被点燃/引爆之前在原材料中 可检测到示踪物粒子，但是最理想地，可产生会在爆炸材料引爆中存留下来的示踪物粒子。 例如，由纯铁或铁合金制成的粒子将符合该目的。
[0105] 本发明可用于标示爆炸物或用于生产爆炸物的试剂的粉末/细粒形式或液体形 式。这样的材料包括但不限于三硝基甲苯（TNT)、硝酸铵、硝酸尿素、硝化甘油、季戊四醇四 硝酸酯（PENT)、三过氧化三丙酮（TATP)和六亚甲基三过氧化二胺（HMTD)。
[0106] VII.用于示踪物粒子分离和检测的方法
[0107] 本发明提供了用于分离磁性示踪物粒子并将其可视化的方法。已表明，磁性是从 散状颗粒材料中或从液相中分离磁性粒子的快速简单有效的手段，并且适用于本发明。
[0108] 一般地，用于粒子的磁性材料可以是粒子的真实基材，例如纯铁或铁合金的粒子， 或者磁性材料可以是添加到形成粒子物理结构的非磁性基体中的补充剂。参见，例如美国 专利No. 3, 469, 990、No. 4, 029, 820、No. 4, 152, 271、No. 4, 188, 408 和No. 4, 654, 165。
[0109] 在一些方面中，本发明提供了铁磁性示踪物粒子，其中粒子由铁制成。在另一些方 面中，本发明提供了包含聚合物基体（其中并入铁磁性材料）的铁磁性示踪物粒子，所述铁 磁性材料例如但不限于研磨铁（粉末或细粒形式）。因此，这些类型粒子之一被吸引至磁体 (即，陶瓷体、稀土磁体或电磁体），而在磁场不存在下会丧失其磁性。因此，示踪物粒子不 彼此聚集并且会均匀地混合到散状材料中。
[0110] 本发明还涉及用于示踪物粒子收集和识别的方法。一般地，示踪物粒子需要处于 可流动状态，从而使其可从包含其的散状材料中分离出来。在一些实施方案中，散状材料是 可自由流动的形式，如粉末或细粒散状材料，或者液体散状材料或类液体散状材料。在另一 些实施方案中，从其中分离示踪物粒子的材料是已丧失其可流动散状形式的固体，如固体 药物片剂。在这种情况下，研磨固体形式以形成细粒材料或粉末材料，从其中可磁性分离示 踪物粒子。
[0111] 本发明的铁磁性示踪物粒子可使用任何合适的磁力分离器或者包含陶磁体或稀 土磁体的磁探针从散状材料中分离。例如，实验室磁力分离器，如Eisenberg，"Theuseof Microtracers?F(coloreduniformlysizedironparticles)incodingthepresence ofcoccidiostatsinpoultryfeeds，"ZootechnicaInternational，第 12 卷，第 46 至 50页（1998年12月）所述的MicroTracer，Inc.RotaryDetector?。也可使用用于分离磁 性粒子与干燥材料的任何磁力分离器仪器/设备。例如，也可使用梅森瓶套盒（masonjar kit)，如美国专利No. 4, 152,271所述的。
[0112] 或者，可使用磁探针或磁棒来重获悬于水浆或包含在任何液相中的示踪物粒子， 例如从真溶液、悬液、胶体溶液或油中重获。当使用磁棒来收集（分离）示踪物粒子时，棒 一般为包含壳体的手持磁性装置，其中磁体放置在所述壳体内。在壳体上安装把手以方便 操纵棒内磁体。将棒暴露于液体，然后移除，并从棒壳体中收集粒子。
[0113]例如，Eisenberg，"TheuseofMicrotracers?F(coloreduniformly sizedironparticles)incodingthepresenceofcoccidiostatsinpoultry feeds，"ZootechnicaInternational，第 12 卷，第 46 页（1998 年 12 月）；Eisenberg， "Microtracers?Fandtheirusesinassuringthequalityofmixedformula feeds，"AdvancesinFeedTechnology，第 7 卷，第 78 页（1992);以及Eisenberg， "Validatingcross-contaminationcontrol，TeedInternational，1 (2006)中描述了描 述用于分离磁性粒子的方法学的实例。
[0114] 本发明示踪物粒子的可视化一般通过视觉放大经磁性分离的粒子来进行。本发明 示踪物粒子太小而不能在不放大下可视。用于视觉放大的手段没有限制。最小放大，例如， 倍率约40X、60X或100X，足以观察示踪物粒子和示踪物粒子表面上的区别标记。这种放大 程度可容易地用简单的可见光显微镜获得，例如，使用入射（反射）光照明来观察物体表面 的立体显微镜（如，解剖式显微镜）。可使用各种各样这类的显微镜，并且在一些实施方案 中，通过一些便携式和/或"口袋"显微镜提供的放大就足够了。
[0115] 任选地，可通过任何光敏手段捕获来自光学显微镜的视野图像，以产生照片。这样 的手段包括胶卷，以及更现代地，用于捕获数字图像的CMOS和电荷耦合装置（CCD)照相机。 仅数字显微镜和成像仪器系统也是可用的，其中CCD照相机用于使样品可视化，在计算机 屏幕上直接显示出所得图像而不需要目镜。
[0116] 图7说明了分离并检测本发明铁磁性示踪物粒子的一些方面。在该图中，首先制 备用于分析的样品。样品应是颗粒状态，最优选地是细磨粉末，或较不优选地是细粒状态。 如果用于分析的样品是散状固体（如片剂）或太粗糙的颗粒状态，则必须将样品研磨成更 细的颗粒状态。
[0117] 将用于分析的颗粒样品放置在磁力分离器仪器中，例如，如图所示的 MicroTracer，Inc.RotaryDetector?磁力分离器，其基于粒子磁性将粒子容易地分离。另 一些磁性分离系统也可用于本发明。在一些实施方案中，不需要自动化设备，因为使用粉末 浆液（例如悬于水中的粉末）和简单磁体的简单的单纯方法也可有效用于分离铁磁性示踪 物粒子。图7还示出用于观察铁磁性粒子的放大装置的示意图，如立体显微镜（使用入射 光）。指出了目镜、光源、平光玻璃反射器、聚光系统和物镜。
[0118] VIII.示踪物粒子第二特征
[0119] 可产生这样的包含区别标记的本发明示踪物粒子，其包含有助于检测或分析粒子 的任选的第二特征。例如，可产生具有有助于其可视化的涂层的粒子，或者可将显像剂并入 粒子的结构中。这些第二显像剂可产生另外的可检测特征或者有助于与单一铁磁性粒子不 同的组合多样性。
[0120] 例如，本发明粒子可任选地包含一种或更多种常规的或荧光染料或颜料、或热致 变色染料或任何比色化合物。当将这些第二材料（如染料）用作示踪物粒子上的涂层时， 一些染料或其他涂层材料可因磨损和扩散在散状材料中而从粒子表面丢失；然而，定性和 定量的粒子回收不受影响。在动物饲料应用中，必需营养物或药物自身可用作可识别涂层。
[0121] 在一些实施方案中，将磁性示踪物粒子从散状材料中分离，但是其可能仍然难以 检测和/或可视化。例如，当将示踪物粒子从动物饲料中分离出来时，可能仍然难以区分示 踪物粒子与多种动物饲料中常见的"杂铁"。在这种情况下，使示踪物粒子包含某第二特征 以帮助可视化是有利的。这可容易地通过将发色材料、发色团、荧光材料、荧光团或热致变 色材料并入示踪物粒子中或作为涂层并入示踪物粒子上来实现。这将有助于通过例如诱导 显色（如由水溶性染料显色）或荧光（例如当在紫外波长光下观察时）使粒子可视化。在 观察到或观察不到刻蚀在粒子上的区别标记的情况下，通过使用这种第二特征，可通过磁 性重获并确定（认证）示踪物粒子。
[0122] 在一些实施方案中，当使用染料任选地涂覆示踪物粒子时，优选的是，染料是美国 联邦食品、药品及化妆品法案（FD&C)认证/批准的染料，从而允许用于人用和动物用消耗 品中的本发明示踪物粒子。参见例如美国专利No. 4, 654, 165。可用于本发明示踪物粒子的 一些天然食品着色剂是FDA-般认为安全（GRAS)的并且不需要FD&C认证。
[0123] 可与本发明示踪物粒子结合使用的另一些补充特征包括：包含在可见光谱中表 现出不同颜色的层的示踪物粒子，或者当暴露于各种激发能量形式时发出不同光谱特征 的组分；参见例如美国专利No. 6, 647, 649和7, 038, 766。本发明示踪物粒子可任选地包 含可使用显微镜检查来识别的天然生物微形态结构；参见例如美国专利No. 7, 807, 468和 7, 964, 407。任选地，可生产具有可充当第二确认特征的独特形状或轮廓的示踪物粒子。
[0124] IX.伸用常规光刻法讲行示踪物粒子制诰的方法
[0125] 本发明示踪物粒子会具有足够的技术复杂性，使得粒子不容易被伪造者复制或模 拟。这通过使用微图案化技术生产具有低级伪造者会非常难以复制的微尺度特征的粒子来 实现。用于生产具有这些特征的粒子的一种方法是通过湿法化学刻蚀进行的光刻法。
[0126] 在一些实 施方案中，用于产生本发明示踪物粒子的方法是常规的光刻法。在常规 的光刻法中，使用光掩模和光敏性光致抗蚀剂层以限定图案来对金属基底进行刻蚀。曝光 之后，使光致抗蚀剂层显影，然后将所得图案化学刻蚀到光致抗蚀剂下的金属基底层中。
[0127] A)制备
[0128] 待刻蚀金属材料通常是圆片或盘的形式。铁或钢箔常用作基底，厚度为10微米至 100微米。用有机溶剂（如乙醇）清洁盘以确保其不含灰尘、污垢或残油。清洁可包括加热 (如100°C)以除去盘表面上剩余的任何残余水分。可任选地施用液态或气态"助粘剂"以 促进光致抗蚀剂粘附至盘。
[0129] B)光致抗蚀剂涂敷
[0130] 盘通过旋涂用光致抗蚀剂覆盖。首先，将光致抗蚀剂的粘性液体溶液分配到盘上， 快速旋转盘以产生均匀厚度的层。然后烘烤经光致抗蚀剂涂覆的盘以排除过量的光致抗蚀 剂溶剂。
[0131] 抗蚀剂一般用相对于抗蚀剂溶液溶剂含量按重量计15%至30%的聚合物用量来 配制。溶液的粘度可通过改变聚合物与溶剂之比来调节，从而允许配制抗蚀剂用于涂覆不 同的膜厚度。在本发明中，可使用多种涂覆方法中的任意一种来涂敷抗蚀剂。最常见的是 旋涂和浸涂。
[0132] 使用旋涂方法以在样品中产生厚度精确恒定的光致抗蚀剂。建议旋涂机的速度为 1000RPM至7000RPM，维持约1分钟。在开始旋转之后，将几滴光致抗蚀剂溶液施用到基底 中心处，离心力使抗蚀剂均匀扩散。贯穿文献描述了该方法的变体。
[0133] 由甲酚_甲醛酚醛清漆树脂和作为光敏性溶解抑制剂的重氮萘醌组成的光致抗 蚀剂系统因其高分辨率、高热稳定性和对干法刻蚀条件的抗性而受到了相当大的关注。 Ito,"FunctionalPolymersforMicrolithography：NonamplifiedImagingSystems''， InDeskReferenceofFunctionalPolymers：SynthesisandApplications，R.Arshady 编著，ACS，N.Y. (1996)。然而，本发明不限于该方面。任何合适的光致抗蚀剂材料可用于本 发明，包括但不限于聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)、聚（甲基戊二酰亚胺）（PMGI)、酚醛树脂 (DNQ/Novolac)和SU-8。
[0134] 光致抗蚀剂层在施用至盘后进行软烘通过除去光致抗蚀剂的溶剂组分而使得光 致抗蚀剂对紫外光更为敏感。对于软烘过程，建议在70°C至130°C下加热30至180秒。预 烘太短将因光致抗蚀剂中剩余的过量溶剂而阻止紫外光到达光活性组分。过度烘烤样品会 使对紫外光的敏感性增加，并且在严重情况下可破坏光活性组分并降低光致抗蚀剂在显影 剂中的溶解性。因为溶剂几乎被移除，所以在软烘后光致抗蚀剂的厚度通常将减小约25%。
[0135] C)曝光和显影
[0136] 在涂敷和干燥之后，将光致抗蚀剂暴露于限定的具体图案的光，通常在紫外光谱 中。暴露于光引起化学变化，使得一些光致抗蚀剂将通过随后的"显影剂"清洗溶液来除去， 用类推的方法称为光刻显影剂。
[0137] 到达光致抗蚀剂层的光是通过光掩模来控制。在曝光之前，制造对应于期望的微 图案的包含不透明部分和透明部分的光掩模。光掩模一般是铬涂覆的玻璃光刻模板，其被 设计成光学地将图案转移至圆片或其他基底以制造平面型装置。基本上，图案信息以绘图 包装来产生并且以数据库存储，重定格式并转移至光刻工具例如激光记录器，然后在涂覆 在光掩模板上的光致抗蚀剂层中进行印刷。下一步，对成像的图案进行显影以在不透明铬 上形成模板，然后将铬腐蚀掉，其中抗蚀剂是透明的。在刻蚀过程完成之后，除去剩余的光 致抗蚀剂并对该板进行清洁。
[0138] 完成的光掩模在位于光源与光致抗蚀剂层之间时充当图案的光屏。在光致抗蚀剂 层沉积之后，将光掩模施加至光致抗蚀剂上，随后进行曝光。掩模在一些区域中阻碍光到达 光致抗蚀剂，并且使得光穿过其他区域。曝光通过掩模以图像尺寸的光学减小来发生。在 曝光之后和显影之前直接进行曝光后的热处理。无掩模的光刻在无掩模的情况下将精确的 光束直接投射到盘上的光致抗蚀剂层上，但是该技术没有广泛地用于商业过程中。
[0139] 在移除光掩模之后，盘和光致抗蚀剂层经受显影化学。该显影溶液除去没有通过 曝光或曝光的保护变得持久（根据所使用的特别光致抗蚀剂化学）的那部分光致抗蚀剂 层。将显影剂化学传递到旋转器（spinner)上，其与光致抗蚀剂非常相似。传统地，最初使 用包含氢氧化钠（NaOH)的显影剂。当今，一般使用无金属离子的显影剂，如氢氧化四甲基 铵（TMAH)〇
[0140] 根据光的作用和所使用的光致抗蚀剂化学，正性光致抗蚀剂和负性光致抗蚀剂方 案是可用的。在负性抗蚀剂中，将单体和低聚物抗蚀剂材料沉积在粘性液体形式的金属表 面上。然后通过光掩模照射并在暴露的区域上发生聚合（交联）。然后，用合适的溶剂洗除 未照射的液态单体，并且可将暴露的金属（完全或部分）溶解在刻蚀浴中。最后，通过化学 或机械手段除去剩余的保护性光致抗蚀剂聚合物层并且印刷的图像就准备好了。
[0141] 在正性抗蚀剂中，首先使单体在整个金属表面上进行聚合，然后通过光掩模来照 射保护性聚合物层。在通过掩模照射的区域，聚合物被降解成较小的单元并且变得可溶；然 后其可通过用合适的溶剂处理来移除并且刻蚀浴将侵蚀暴露的金属。该技术的变化可用于 制备尺度为一微米的集成电路。本文所呈现的描述使用负性光致抗蚀剂，但是也可使用正 性光致抗蚀剂。
[0142] 通常地，将用光致抗蚀剂层覆盖的铁或钢箔的基底暴露在UV光下，使用光掩模以 产生抗蚀剂的暴露部分和未暴露部分两者。在本发明中，将在365nm下具有最大发射的UV 灯用于该步骤。暴露的时间大多通过光的能量（通常为150mj/cm2至500mj/cm2)来确定并 且根据光源与基底的距离可从数分钟到数小时。为了减少掩模与样品之间缝隙引起的光衍 射和散射，保持掩模尽可能地靠近样品是重要的。
[0143] 在曝光之后用于显影酚醛清漆光致抗蚀剂的溶剂通常为水性碱性溶液。最早用于 酚醛清漆抗蚀剂的显影剂是金属氢氧化物溶液，如稀KOH或NaOH。在这些情况中，当基底对 金属污染更敏感，例如半导体工业时，包含金属的显影剂由有机非金属显影剂（如四甲基 氢氧化铵的水溶液）代替。
[0144] 酚醛清漆树脂在水性显影剂中的溶解不是简单的聚合物溶解过程。为了让酚醛清 漆树脂溶解在水性溶液中，来自溶液的氢氧离子必须首先将酚醛清漆链上的部分酚位点去 质子化。这样，酚醛清漆在水性显影剂中的溶解与刻蚀过程更相似，如同金属溶解在酸性溶 液中。
[0145] 在本发明中，将浓度为0. 1 %至10%的氢氧化钠和/或硅酸钠的水溶液用于显影 剂步骤。根据浓度和环境温度，推荐20秒至300秒的显影剂处理。
[0146] 在显影之后，在约110°C温度下对样品硬烘烤将强化剩余光致抗蚀剂并改善光致 抗蚀剂与基底之间的粘合性，使得光致抗蚀剂将不会通过刻蚀来除去。在本发明中，推荐 80°C至125°C的温度下的硬烘烤保持30秒至180秒的时间。
[0147] D)湿法刻蚀
[0148] 在刻蚀步骤中，湿法化学试剂移除不再受光致抗蚀剂保护的盘区域中金属基底的 最上面的层。多种湿法化学刻蚀试剂可用于本发明，例如但不限于氯化铁或硫酸铁及若干 组分的混合物，例如磷酸、硝酸、乙酸和水（4 : 4 : 1 : 1)。本发明不限于用于湿法刻蚀的 任何特别制剂。
[0149] 刻蚀强度取决于反应的温度和刻蚀的浓度。必须仔细选择条件以避免刻蚀混合物 侵蚀光致抗蚀剂，尤其是在较高的温度下。参见美国专利No. 6, 362, 083。
[0150] 在化学刻蚀期间，待形成图案的金属层不可避免地经受所谓的"副刻蚀"，其量取 决于化学刻蚀长度，导致具图案的金属层由于副刻蚀的量而变得比掩模层的图案更小。副 刻蚀的量取决于温度、流率和所使用的刻蚀剂的其他条件；因此，非常难以预测副刻蚀的 量，并且刻蚀条件会需要根据经验确定。
[0151] 在本发明的一些方法中，由于硫酸铁在FDA批准的化合物列表中并提供最快速的 刻蚀效果的事实，选择浓度为5%至40%的硫酸铁水溶液。根据刻蚀试剂的浓度和环境温 度（可在15°C至60°C之间变化），推荐刻蚀时间为约2秒至200秒。
[0152] E)光致抗蚀剂去除
[0153] 在不再需要光致抗蚀剂层之后，必须将其从基底中除去。这通常需要液态"抗蚀剂 剥离剂（resiststripper) "，其化学上改变抗蚀剂使得其不再粘附于基底。或者，光致抗蚀 剂可通过将其氧化的包含等离子的氧来移除。该过程被称作灰化，并且类似于干刻蚀。
[0154] 这种传统光刻过程一般地示于图1A和图1B中。图1A说明了正性光致抗蚀剂。在 该图中，将金属基底（例如铁箔）沉积在可选择的绝缘基（b)上。该金属基底（s)被上覆 的光致抗蚀剂层（r)覆盖。通过光掩模（m)照射抗蚀剂导致暴露于入射照射的光致抗蚀剂 层区域中光诱导的聚合物的破坏。然后进行显影清洗以移除经照射的光致抗蚀剂材料并随 后对暴露的金属基底进行湿法刻蚀以制备最终的经刻蚀产品。
[0155] 图1B说明了负性光致抗蚀剂。在该图中，将金属基底（s)任选地沉积在任选的绝 缘基（b)上。该金属基底被上覆的光致抗蚀剂层（r)覆盖。通过光掩模（m)照射抗蚀剂导 致暴露于入射照射的光致抗蚀剂层区域中光诱导的交联。然后进行显影清洗以移除未经照 射的光致抗蚀剂材料并随后对由移除未交联的光致抗蚀剂材料揭露的金属基底表面进行 湿法刻蚀以制备最终的经刻蚀产品。
[0156] 为了制备本发明的示踪物粒子，使包含许多区别标记的图像的雕刻盘碎裂成具有 任何期望尺寸或尺寸范围的片段，其中每个粒子或几乎每个粒子包含区别标记的至少一个 拷贝。
[0157]X.伸用微接触印刷制诰示踪物粒子的方法
[0158] 在本发明的一个方面中，将微接触印刷过程用于产生示踪物粒子表面上的区别标 记。微接触印刷最初使用传统光刻步骤以首先产生刻蚀的"主"板，其可由金属（如铁或 钢）制造或者可由硅酮来制造，其中主板包括期望的微米尺度或纳米尺度图案的重复。然 后将所述主板用于形成包含期望的微雕刻图案的倒像的可再使用的弹性体印模。然后将印 模用于产生金属基底或聚合物基底上的微图案的许多拷贝。微接触印刷可并入传统光刻以 制造主板形式（其可以是硅酮主板或基于金属的主板）。由于微接触印刷并入了弹性体材 料，其有时被称为软光刻的修改版本。
[0159]Kumar和Whitesides在1993年提出了微接触印刷的最初方法。Kumar和 Whitesides，Appl，Phys.Lett.，第63卷，第2002页（1993)。当今，已经做了基本方案的技 术改进，包括通过使用"印模垫"方法降低"上墨"过程期间的印模溶胀，并且使用浸泡在墨 中的弹性体将油墨集中于印模起皱。参见例如Quist等，Anal.Bioanal.Chem.，第381卷， 591 (2005)和Libioulle等，Langmuir，第 15 卷，300 (1999)。
[0160] 本公开内容描述了弹性体聚二甲基硅氧烷（PDMS)在形成从主板铸塑的印模中的 用途。PDMS常规地用于产生微接触印刷印模，因为所述产品任选地为干净、惰性、无毒和不 易燃的。然而，本发明不旨在限于PDMS在形成印模中的用途，因为本领域技术人员已知形 成接触印刷印模的其他材料，并且考虑到印模预期用途可以选择。
[0161] 在微接触印刷中，可将因此由主板（与合适的墨组合）产生的印模用于两种不同 的刻蚀方案中。首先，可将印模用于化学地刻蚀金属基底，如铁箔。在该情况中，使用的墨是 酸，如基于盐酸（HC1)的溶液。虽然本文描述了铁箔的使用，但不意味着本发明限于铁箔的 使用，因为其他磁性金属和金属合金也可用作基底材料以生成本发明的示踪物粒子，例如， 但是不限于铁-镍和铁-钴，他们均可用于本发明。相似地，可将其他基于酸的刻蚀溶液用 于刻蚀金属基底，包含但不限于硝酸、磷酸、乙酸及其混合物。
[0162] 在第二方法学中，可将所述印模选择性地用于化学地刻蚀包含铁或其他铁磁体的 添加剂的有机聚合物层。如本文所使用的，表述"可用于本发明的聚合物"或相似构型是指 聚合物粘合剂，其中聚合物的共聚或交联可提供可形成示踪物粒子的粘合基质，并且另外， 其中基质足够稠密以螯合或结合形成时（即，聚合或交联时）存在的额外的组分。例如，可 螯合磁性粉末添加剂的聚合物可用于形成本发明的示踪物粒子。
[0163]当将有机聚合物层用于微接触印刷过程时，使用的墨是诸如乙醇的有机溶剂， 其在与印模开始接触的聚合物的区域中使聚合物部分溶解（溶胀）。虽然本文描述了将 ETH0CEL?乙基纤维素用作聚合物基底，但是并不意味着本发明限于该聚合物的使用，因为 宽范围的其他聚合物材料是本领域技术人员已知的并且可用于本发明，并且考虑待产生的 示踪物粒子的预期用途来最优地选择。例如，聚合物（即聚合物粘合剂）可为FDA批准的 聚合物粘合剂，例如但不限于虫漆、明胶、纤维度的衍生物（如乙基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素）；松香树脂，如脂松香、塔罗油松香、木松 香和氢化树脂。相似地，不意味着本发明限于使用乙醇作为刻蚀材料。
[0164]图2示出了微接触印刷中印模的形成和随后的基底刻蚀的示意图。将弹性体材料 (如聚二甲基硅氧烷（PDMS))涂敷于主设计模板（步骤A)并且使其固化（步骤B)，从而形 成可移动的印模。在将印模从主板上剥下来之后，将墨涂敷于印模（步骤C)。然后通过使 含墨的印模与基底接触来将墨转移至基底（步骤D)，即对基底进行印模。在移除印模之后， 将期望的微图案通过墨的刻蚀作用刻蚀到下面的基底中（步骤E)。在其中基底是金属的情 况中，可使用基于酸的墨。在其中基底是聚合物（如塑料、有机聚合物或食品级聚合物）的 情况中，可使用基于有机溶剂的墨。
[0165] 微接触印刷过程与传统光刻成明显对比。在传统光刻中，不存在中间印模步骤，并 且刻蚀基底通常为金属基底。另外，在传统光刻中，将光致抗蚀剂层直接涂敷至将产生最终 产品的基底材料。相反地，在微接触印刷中，光刻胶过程只用于主板的构建中并且在经刻蚀 的最终产品的生产中不使用光致抗蚀剂。
[0166] XI.伸用等离子刻蚀制诰示踪物离子的方法
[0167] 本发明提供了用于生产本发明磁性示踪物粒子的方法，其中所述方法利用反应等 离子刻蚀以产生示踪物粒子表面上的区别标记，以及产生具有预定的限定尺寸的粒子，并 且其中所述粒子彼此分离。在示踪物粒子制备期间，该方法学可并入光刻作为一种或多种 中间步骤。
[0168] 等离子刻蚀通常遵循光刻策略，同时传递刻蚀过程的重要区别。传统光刻使用湿 式化学刻蚀，其中移除金属或聚合物基底材料的该过程在液相中进行，相反地，等离子刻蚀 过程是干式化学刻蚀，其中刻蚀试剂是反应气体或等离子的组分，并且其中刻蚀反应通过 只产生挥发性的刻蚀副产品消耗基底材料。等离子刻蚀包括诸如物理溅射、离子束研磨和 反应尚子刻蚀的技术。
[0169] 类似于湿式化学刻蚀、干式刻蚀也遵循圆片或盘上的抗蚀剂光掩模图案，即该过 程只刻蚀掉未被掩模材料覆盖的材料（并且因此暴露于刻蚀物质），同时留下被几乎（但不 完全）完整的光掩模保护并覆盖的区域。通过较早的圆片制造步骤将这些掩模沉积在圆片 上，与传统光刻一致。
[0170] 等离子干式刻蚀基本上由以下步骤组成：（1)等离子体中反应物质的生成；（2)将 这些物质运输至被刻蚀的材料的表面上；（3)使这些物质与所述表面相互作用；（4)在物质 与被刻蚀的材料之间发生相互作用，形成挥发性副产品；（5)从所述表面运输副产品；以及 (6)将解吸的副产品运输至大量气体中。等离子刻蚀可用于产生具图案的基底（即本发明 的示踪物粒子），所述基底为金属的（如铁箔）或者包含聚合物（如有机聚合物），其中聚 合物还包含铁或另一种磁性添加剂。
[0171] 如本文所使用的，将等离子刻蚀用于选择性地从聚合物堆中移除材料。如本文所 使用的，等离子刻蚀步骤之前通常有传统光刻步骤。本发明的等离子刻蚀过程可产生具有 任何期望尺度的区别标记，但是最典型地，等离子刻蚀方法能够在示踪物粒子上产生比本 发明微接触印刷方法产生的标记小（即具有较高的分辨率）的标记。在一些实施方案中， 示踪物粒子上通过等离子刻蚀产生的标记（例如字母数字字符）的高度通常为2微米至20 微米。然而，也可用本发明的等离子刻蚀方法来产生较小的字符，如小至0.5微米（500纳 米）、100纳米、65纳米或50纳米的字符。也可通过本发明的等离子刻蚀方法在示踪物粒子 表面上产生大于约20微米的区别标记。
[0172] 显示生成本发明的示踪物粒子的等离子刻蚀的一般方法学的示意图示于图3中。 图3所 示的该方法类似于广泛用于半导体工业中微电子工程的等离子刻蚀过程。例如，等 离子刻蚀用于产生电子组分（如电阻器、电容器和集成电路）之间的金属连接。这通过选 择性刻蚀绝缘的氧化硅层随后用金属（如铜）填充氧化硅中的缝隙来完成。氧化硅层由聚 合物抗蚀剂保护，所述抗蚀剂以这种方式沉积：其在暴露于反应等离子期间保护所选择部 分的氧化硅。随后，在刻蚀氧化硅时所产生的线用金属来填充并且变成产生电路的基础。 参见例如美国专利No. 6, 140, 226 和Suppan，ChemistryandLight，SpringerPress，The RoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK(1994)〇
[0173] 等离子刻蚀过程的开始通常与传统光刻相似，其中将材料作为层沉积在待刻蚀的 基底的表面上，随后是曝光、光刻，并且最后是干等离子刻蚀以选择性地移除材料。
[0174]A)氧化娃剥离层（liftofflayer)的沉积
[0175] 第一个步骤是使氧化硅层生长或沉积在干净圆片上。该氧化硅层的目的是在完成 刻蚀过程时充当剥离层并且可将示踪物粒子从圆片中方便地释放出来。在过程的最后，当 将聚合物粒子从圆片中移除时，该层用于降低静摩擦的风险。该步骤可被认为是可任选的， 虽然使用其通常增加过程窗口的宽度。
[0176] 有许多将氧化硅沉积在圆片上的方法，包括硅的热氧化、硅的等离子氧化、通过 PECVD(等离子增强的化学气相沉积）的沉积和旋涂氧化物的涂敷。对于该过程而言，优选 的方法是旋涂氧化物的涂敷（Holmes等，Appl.Opt.，第32卷，第4916页（1993))，但是任 何合适的方法可用于本发明。
[0177] B)磁性聚合物层的涂敷
[0178] 旋涂是将可溶材料涂敷于平面的常用方法。通常地，制备聚合物的均匀溶液，并且 将几滴溶液放置在硅晶圆的中心。然后，使晶圆以预定的速度旋转直到离心力将过量的溶 液从晶圆中移除。选择旋涂作为用于涂覆具有磁性活性聚合物基底的晶圆的优选方法，鉴 于旋涂仪器和试剂的广泛可获得性，以及考虑到材料粘度、密度、溶剂特性和层特性的大量 报道的旋涂方法。
[0179] C)介电质硬掩模的涂敷
[0180] 在将磁性活性聚合物层添加至晶圆之后，沉积介电质硬掩模。介电质硬掩模具有 两个重要的功能。首先，其将FDA批准的聚合物与光致抗蚀剂分离，所述光致抗蚀剂后来会 用于晶圆的图案化，以及第二，其生成用于刻蚀的化学正交系统。可使用各种介电质材料， 并且介电质可以以各种方式来沉积，所有都可用于本发明。使用的最简单的材料是氧化硅 并且沉积的最简单方法是来自旋涂氧化物的旋涂。
[0181] 介电质硬掩模的使用是任选的；可在没有该步骤的情况下制备所述材料，然而该 方式更复杂且更易出错。重要的是要注意与常规半导体电子应用中相比，介电质层的密度 在该应用中较不重要。甚至不稠密并且包含针孔或将其他瑕疵的介电质层也用于该应用。
[0182] D)光致抗蚀剂的涂敷
[0183] 各种各样的光致抗蚀剂是本领域技术人员已知的，任何光致抗蚀剂可用于本发 明。在一个实施方案中，工业标准的SU-8.Lorenz等，J.Micromech.Microeng?，第7卷，第 121页（1997)。根据使用的材料，光致抗蚀剂材料对限定波长的光是敏感的。由于SU-8是 光敏性的，涉及该材料的所有操作必须发生于用可见光谱的黄色部分的光照射的房间中。
[0184]E)光刻
[0185] 为了制备用于刻蚀的圆片，首先必须将光致抗蚀剂通过光掩模选择性地暴露于具 有图案的光。使具有适当波长的光穿过掩模以选择性暴露光致抗蚀剂的部分。在曝光之后， 将光致抗蚀剂用显影剂清洗并进行烘烤。
[0186]F)介电质硬掩模的刻蚀
[0187] 完成光刻后，然后可对氧化物硬掩模和磁性基底层进行刻蚀。两个刻蚀步骤均发 生在等离子刻蚀工具中。最常规的等离子刻蚀工具使用13. 56MHz电容耦合的等离子，但是 也可以使用使用2MHz、60MHz、120MHz、2. 4GHz或任何其他RF频率的工具。本发明不限于该 方面。
[0188] 首先，对介电质硬掩模进行刻蚀。在该步骤中，介电质（即氧化硅）是目标材料并 且光致抗蚀剂是掩模。期望约1:1至3:1的选择性。可将各种各样的基于氟的等离子 用于刻蚀氧化硅；在一些实施方案中，使用全氟甲烷（CF4) /氩气系统，因为其简单且易于表 征。如果期望增加的刻蚀速率，可将少量的氧气或氮气添加至气体混合物中。
[0189] G)磁性聚合物基底的刻蚀
[0190] 在氧化物硬掩模被刻蚀后，然后对磁性聚合物进行刻蚀。在该步骤中，氧化物硬掩 模为所述掩模并且磁性聚合物是目标层。期望超过10 : 1的选择性。若干个不同气体混 合物可用于刻蚀有机聚合物；在一些实施方案中，可将氧气或氧气与氩气的混合物用于进 行主要刻蚀。如果材料用该等离子刻蚀得太快或者如果所述刻蚀太各向同性，可添加硫化 羰以减缓所述过程并且限制水平方向的刻蚀。在已经应用硫化羰之后，可使用氢气与氮气 的混合物（或者仅仅是额外氧气的短处理）以清洗聚合物的边缘。如果需要减缓该过程， 则也可将氮气添加至氧气主要刻蚀。
[0191] 该等离子刻蚀过程产生将区别标记加入聚合物基底的雕刻，以及通过限定图案中 全部聚合物深度的清楚切割以将各个示踪物粒子彼此分离。
[0192] 在其他实施方案中，在刻蚀没有完全通过磁性聚合物基底层的情况下，反应等离 子刻蚀用于产生区别标记，并且在该实施方案中，在刻蚀过程的最后，聚合物材料保持在片 中。在那些方法中，示踪物粒子通过研磨片以及分选所得粒子的尺寸来生成，如本文所述。 在又一些实施方案中，等离子刻蚀可用于完全地刻蚀通过磁性层而不产生区别标记。
[0193] H)磁性聚合物粒子的释放
[0194] 一旦完成聚合物基底刻蚀步骤，就已经产生本发明的经标记示踪物粒子。唯一剩 余的步骤是从硅晶圆载体释放并收集那些粒子。为了完成该步骤，湿式刻蚀可用于溶解剩 余的氧化硅硬掩模和氧化物释放层。该释放过程应当发生在湿式刻蚀溶液（如NH4F/H20或 K0H/H20)的容器中。
[0195] 为了收集粒子，强的磁体应该安装有塑料袋，然后放置在圆片上面的溶液中。硬掩 模和释放层被移除后，粒子可离开圆片浮动并且到达磁体。在已经收集示踪物粒子之后，应 将它们在去离子水或另外适当的溶剂中清洗并进行干燥。 实施例
[0196] 以下实施例用于说明而非限制所要求保护的本发明。应理解，本领域技术人员可 认识到次要性质的各种修改和基本相似的试剂或组分的代替，并且这些修改或代替被包含 在本申请的精神和范围内以及所要求保护的本发明的范围内。
[0197] 实施例1
[0198] 使用传统光刻生产示踪物粒子的方案
[0199] 该实施例描述了使用传统光刻和湿法刻蚀生产示踪物粒子的方法。
[0200] A)制备
[0201] 用乙醇清洗不锈钢箔BlueTemperedShumStock(厚度为0? 002英寸（51微米） 的弹簧钢SpringSteelC-1095;LyonIndustries)以确保其没有尘土、污垢或残留的油 渍。使清洗的箔经受l〇〇°C的烘烤4小时以确保将样品上任何残留水蒸发出来。
[0202] B)光致抗蚀剂涂敷
[0203] 将酚醛清漆树脂DNQ-酚醛清漆以15 %的浓度溶于包含重氮萘醌（DNQ)的 PGMEA(丙二醇甲醚醋酸酯）以形成光致抗蚀剂材料。使用旋涂以产生恒定厚度的光致抗蚀 剂，以约1200RPM的速度穿过钢箔基底约1分钟。在开始旋转之后，将几滴光致抗蚀剂溶液 施加至基底的中心，并且离心力使抗蚀剂均匀地铺展。通过在90°C的温度下加热40秒移除 光致抗蚀剂的溶剂组分，软烘烤使光致抗蚀剂对UV光更敏感。
[0204] C)曝光和显影
[0205] 使用产生抗蚀剂暴露和不暴露部分的光掩模，将用光致抗蚀剂层覆盖的不锈钢箔 基底暴露于UV光下。使用在365nm下具有最大发射的UV灯（BlackLight，ModelZB-100F; Magnaflux，Inc.)(光能量约150mj/cm2)照射6小时，同时掩模尽可能地靠近样品以降低由 掩模与样品之间的缝隙引起的光的分散和衍射。
[0206] 使用含10%氢氧化钠的去离子水中溶液进行酚醛清漆光致抗蚀剂的显影约60秒 至80秒。然后在约110°C的温度下对样品进行硬烘烤180秒以强化剩余的光致抗蚀剂并改 善光致抗蚀剂与基底之间的粘合性。
[0207]D)湿法刻蚀
[0208] 以室温下约150秒的暴露时间或40°C下80秒的暴露时间，使用约20%浓度的硫 酸铁水溶液进行刻蚀。
[0209]E)光致抗蚀剂移除
[0210] 通过用环己酮在45°C至50°C下处理10分钟，随后在环境温度下用丙酮处理10分 钟，然后用乙醇最后清洗并在环境温度下干燥，将剩余的光致抗蚀剂层从不锈钢箔基底中 移除。
[0211] 图4示出了在60X的放大率下完整铁箔的显微照片。"微示踪物（MICROTRACERS) " 的字母的高度为约40微米。
[0212] E)研磨
[0213] 为了产生示踪物粒子，使用咖啡研磨机将雕刻的箔粉碎成碎片，然后通过两个筛 连续地筛分，一个的尺寸为40目另一个的尺寸为+60目，从而产生尺寸范围为约250微米 至约420微米的粒子。
[0214] 实施例2
[0215] 使用微接触印刷生产聚合物示踪物粒子的方案
[0216] 本实施例描述了使用微接触印刷生产基于聚合物的示踪物粒子的方法，即首先产 生形成印模的主模板，然后使用印模对将形成示踪物粒子的聚合物基底进行成像。光刻原 理用于主板的构造。
[0217] A)产生硅酮主板
[0218] 具有激光产生光掩模的传统光刻被用于生成包含微刻蚀的标记（在该情况中，词 "MICROTRACERS"）的重复图案的硅酮主板。
[0219] B)产生PDMS印模
[0220] 为了制造PDMS印模，将具有词"MICROTRACERS"的微米尺度图案的硅酮靠模用作 模板。制备10:1比例的液体聚二甲基硅氧烷与SYLGARl)?184硅酮弹性体固化剂 (Dow Corning)的混合物，在真空下脱气20分钟至30分钟。将所得溶液倾倒至塑料培养皿 中的硅酮主板上。
[0221] 使PDMS混合物与主板图案在65°C下接触2小时以固化。在该时间结束时，将所 得弹性体模型从靠模上小心地剥离下来。该所得柔性印模产生期望的微图案图像的凸起凸 版。
[0222] C)制备包含铁粉的ETH0CEL?聚合物膜
[0223] 通过在室温下磁力搅拌15分钟，将氧化钛（Ti02)粉末（2. 0克，预筛分的）分散在 乙醇（52ml)中。将制备的分散体通过筛子（#140目尺度）来过滤以除去大的Ti02粒子， 在返回至磁性加热的搅拌盘之后，搅拌分散体并加热至40°C至50°C。
[0224] 其次，将6. 0g的ETH0CEL?乙基纤维素聚合物（DowChemicalCompany)添加至 分散体中，小心避免摇晃分散体或形成任何凝块。在所有ETH0CEL?溶解之后，将19. 0g制 备的溶液转移至烧杯。当持续搅拌时，添加电解的铁粉（按重量计5%，粉末尺寸低于325 目）。
[0225] 将均一的分散体添加至100mm直径的一次性培养皿并放置到真空室中。通过使聚 合物溶液经受低真空除去气泡。使任何剩余的溶剂在冷藏室（5°C至8°C)中蒸发48小时。
[0226] D)印模ETH0CEL?膜基底
[0227] Ti02 (0. 5g)和乙醇（10mL)的另一份悬液由剧烈搅拌组分15分钟来制备。 ETH0CEL?乙基纤维素聚合物膜的表面用新悬液来润湿并在室温下干燥。在印模之前，用乙 醇润湿PDMS印模。ETH0CEL?膜通过使用约1. 5kg/cm2至2kg/cm2压力15分钟使PDMS印 模与膜表面接触来进行印模。所施加的力的值通过确定印模装置的重量（4. 5kg至6kg)除 以印模的表面积（3cm2)来计算。
[0228] 这种用乙醇的印模使接触区域中的聚合物部分溶解（溶胀）。然后对金属片之间 的聚合物膜进行热处理（即熨烫），然后在聚合物膜的相对侧重复印模过程。
[0229] E)产生粒子的ETH0CEL?膜研磨
[0230] 将ETH0CEL?聚合物膜的印刷区域进行切割并使用手持式咖啡豆研磨机研磨。将 所述膜研磨成像粉末一样的坚硬度。然后，将这些粉末依次通过40目至70目尺寸的筛进 行筛分，按那个顺序，由此生成尺度范围为约210微米至420微米的ETH0CEL?膜碎片群。
[0231] 在放大率为60X的常规OLYMPUS?CH2系列光学显微镜下观察所得的磁性 粒子。将视野捕获于图6所示的显微照片中。形成"MICROTRACERS"的字母高度为约40微 米。
[0232] 实施例3
[0233] 使用微接触印刷生产金属示踪物粒子的方案
[0234] 本实施例描述了使用微接触印刷生产铁示踪物粒子的方法，即通过首先产生形成 印模的主模板，然后使用印模对将形成示踪物粒子的铁箔基底进行成像。光刻原理用于主 板的构造。
[0235] 如上述实施例2所述产生硅酮主板和相应的柔性PDMS印模。在这种情况中，硅酮 主板和PDMS印模包含测试符号"ABC"。
[0236] 在产生PDMS印模之后，其用保护性"墨"涂覆，其包含溶解于石脑油中浓度为约 0. 1 %至1. 0%的轻蜡，如石油、石蜡或蜂蜡。还存在各种其他墨制剂并可用于本发明。那些 轻蜡的浓度以经验最优化。
[0237] 将厚度为约50微米的铁箔平放在干净表面上。将PDMS印模用墨制剂润湿并与铁 箔接触约15秒至20秒，然后移除。
[0238] 在施加保护墨之后，然后将印模的铁片浸没在包含浓度为15%的硫酸铁的刻蚀浴 中，但是可使用5%至40%的浓度以使刻蚀过程最优化。刻蚀将从片上移除任何位置中未 被蜡覆盖的铁，从而产生对应于期望图案的凸起凸版。刻蚀反应通过将板从刻蚀浴中移除 并用水冲洗然后干燥来停止。
[0239] 在一些实施方案中，硫酸铁是用于金属基底的优选刻蚀试剂，因为FDA批准将其 用于动物饲料工业，根据酸的浓度和反应温度（其可在15°C至60°C之间变化），以小于三分 钟达到刻蚀效果。此外，仅仅需要水即可清除酸溶液。
[0240] 虽然本文描述了硫酸铁，但是不意味着本发明限于硫酸铁的使用。还可使用其他 刻蚀酸，如硝酸、磷酸、乙酸及其混合物，并且那些酸的浓度还可如本领域技术人员所知的 进行最优化。刻蚀酸的浓度可被最优化并且潜在地可为〇. 1毫摩尔（〇.ImM)至1. 0摩尔 (1.0M)的任何浓度。
[0241] 使用约60X放大率的立体显微镜将所得完整印模和刻蚀的铁箔可视化。如图5所 示，将视野捕获于显微照片中。视野中A、B和C字符的每一个的高度为约40微米。
[0242] 在产生刻蚀的金属箔片之后，如实施例2所述的，可研磨所述片以产生本发明的 示踪物粒子。
[0243] 实施例4
[0244] 使用等离子刻蚀生产示踪物粒子的方案
[0245] 本实施例描述了使用反应等离子刻蚀生产示踪物粒子的方法，其中暴露于反应气 体等离子，完成粒子上区别标记的刻蚀以及生成具有预定尺寸的粒子，并且其中粒子彼此 分离。该方法学在离子基底制备期间，并入光刻作为一个或多个中间步骤。显示生成示踪 物粒子的等离子刻蚀的常规方法学的示意图示于图3中。
[0246] A)材料堆在圆片上的沉积
[0247] 旋涂氧化物层用于提高最终粒子的剥离。为了制造该层，将干净的硅基底放置在 旋涂机上。将几毫升的旋涂氧化物溶液放在圆片上，直到圆片的约80%的表面被流体覆盖。 然后，将旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升至 3, 000RPM。将3000RPM的速度保持10秒。
[0248] 在将所述层旋涂至圆片上之后，必须对硅基底进行退火。将包含涂层的圆片放在 200°C温度下的热板上15分钟。然后，在圆片保留在热板上时，将热板的温度升高至300°C。 将热板在300°C下保持15分钟并且然后冷却至室温。
[0249] 然后，将磁性聚合物层涂敷至圆片。将已经沉积的具有氧化硅剥离层的圆片放置 在旋涂机上。将约20毫升的聚合物溶液滴到圆片的中心并且将旋涂机以100RPM/秒的速 率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率再次斜升至2, 000RPM。将2, 000RPM的速度 保持 30秒。
[0250] 其次，沉积氧化硅层以在刻蚀过程期间充当硬掩模。将干净的硅基底放置在旋涂 机上。将几毫升的旋涂氧化物溶液放在圆片上直到约80%的圆片表面被流体覆盖。然后，将 旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升至3, 000RPM。 将3000RPM的速度保持10秒。
[0251] 在将所述层旋涂之后，必须进行退火。将圆片放在200°C温度下的热板上15分钟， 并且然后冷却。
[0252] 待添加至材料堆的最后一层为光致抗蚀剂层。该方案使用SU8-2光致抗蚀剂。将 最近完成旋涂硬掩模步骤的圆片放在旋涂机上。将8mL光致抗蚀剂溶液滴加到圆片的中 心。然后，将旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升 至3, 000RPM。将3000RPM的速度保持60秒。
[0253] 在旋涂之后，烘烤圆片。将圆片放在65°C温度下的热板上三分钟。然后将热板的 温度升高至95°C并且将圆片再烘烤三分钟。
[0254] B)刻蚀和微雕刻以产生示踪物粒子
[0255] 示踪物粒子的刻蚀中的第一个步骤是光刻。在本实施例中，将接触掩模用于光刻。 将掩模放置在圆片的顶部。小心进行以确保掩模与圆片之间没有气泡或缝隙。掩模应该放 在与圆片接触的印刷侧。
[0256] 将圆片放在365nm下发射光的灯下。将350nm高通滤波器放在灯与圆片之间，并 且打开灯保持约10秒。
[0257] 通过将圆片放入显影溶液盆并摇晃三分钟来对圆片进行显影。超声处理工具可任 选地用于酸的搅拌。然后将圆片浸入新鲜显影溶液的第二个盆中并在异丙醇中清洗。如果 显影不完全，则异丙醇变成乳状外观并且再次将圆片放入显影溶液盆中并摇动。在完全显 影之后，在氮气或压缩空气流中对圆片进行干燥。
[0258] 暴露后的烘烤用于完成曝光区域的交联。将圆片放在热板上，将热板的温度升高 至95°C，并且将圆片在该温度下保持三分钟。
[0259] 在完成光刻之后，必须对介电质硬掩模进行刻蚀。该步骤发生在等离子刻蚀室中。 通常地，将圆片放置在刻蚀室中并打开真空。在继续进行下一个步骤之前，该室中的压力允 许达到5毫托或更小。
[0260] 为了引发等离子反应并开始刻蚀过程，使氩气流入该室并且设定节流阀使得该室 的压力为50毫托。在100W的功率设定点下打开RF发生器以激发等离子。保持等离子，使 气体混合物从100%Ar变成80%CF4/20%Ar。在该室中，调节闸阀和总流量以维持在50 晕托的压力下。
[0261] 刻蚀过程的主要部分使用比激发部分高的RF功率。将RF功率增加至200W并且 使该过程运行120秒或者通过先前实验所确定的刻蚀时间。
[0262] 在对介电质硬掩模进行刻蚀后，下一个步骤是对磁性聚合物进行刻蚀。氩气和氧 气的50/50混合物流入该室并且调节节流阀使得该室的压力为50mT。在100W的设定点启 动RF生成器以激发等离子。
[0263] 刻蚀过程的主要部分使用氧气以氧化聚合物的目标部分。将气体混合物从 50/50Ar/02改变为95%氧气/5%硫化羰并且调节闸阀和总流量使得该室的压力为20毫 托。在全部这些改变中，应该维持等离子。
[0264] 稳定气流后，将RF功率的设定点升高至300W。对于每三微米厚度的磁性聚合物， 使该过程运行一分钟。将无硫气体混合物用于最终刻蚀步骤以清除聚合物的边缘。将气体 混合物从95% /5%氧气/硫化羰变成50/50氢气/氮气，并且使得该过程运行30秒。在 完全进行等离子刻蚀步骤之后，对粒子进行刻蚀和雕刻。
[0265] 现在，必须收集、清洗、干燥和储存所述粒子。介电质硬掩模和剥离层像三明治中 的面包一样包围示踪物粒子。为了释放粒子，剥离层和硬掩模层被刻蚀掉。为了完成该步 骤，将圆片放在具有塑料袋覆盖的磁铁的塑料盆中，磁铁放置在圆片上方约5厘米。将预混 合的1M氟化铵溶液倒入该盆中使得其覆盖圆片和磁铁的底部。然后摇晃圆片以加速粒子 的剥离。将粒子用水清洗并然后干燥。
[0266] 实施例5
[0267] 生产包含示踪物粒子的药物产品并从片剂中重获示踪物粒子
[0268] 本实施例描述了包含示踪物粒子的药物产品的生产。该实施例使用阿司匹林说明 本发明的示踪物粒子怎样可并入任何假设的药物制剂的原理，其中将包含示踪物粒子的散 状流材料在生产过程中进行转换以产生固体制剂，如片剂。该实施例还用于说明怎样可从 固体药物制剂（如片剂）中重获、观察和定量磁性粒子。
[0269] A)生产示踪物粒子
[0270] 用乙醇（52ml)、ETHOCEL?乙基纤维素（6. 0g)、TiO2粉末（0? 5g)和铁粉末（0? 3g， 粉末尺寸在1微米至6微米）制备分散体。还添加盐酸硫胺（0. 06g)并在室温下搅拌15 分钟。然后将分散体用于制备l〇〇x100x80微米的铁磁性示踪物粒子，其中字母数字标记 的高度为15微米（根据实施例3等的描述）。随后是最终粒子的收集，所得的粒子的密度 为约800粒子/mg。
[0271] B)将示踪物粒子并入药物制剂
[0272] 使用常规咖啡研磨机，将300g的BAYER%低剂量阿司匹林疼痛解除剂、81毫克 肠溶包衣的片剂研磨成细粉末（例如具有尺寸小于149微米或者通过100目筛的粒子的干 散状流颗粒材料）。每个片剂包含81mg的活性成分乙酰水杨酸，以及以下非活性成分：巴 西棕榈蜡、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、粉末化的纤维素和三醋精。
[0273] 在适合振荡的容器中，将3.Omg(lOppm)铁磁性示踪物粒子添加至300g研磨阿司 匹林片剂粉末中并且将混合物振荡20分钟。在该时间结束时，将均一的粉末放入Desktop PillPressTDP_1.5(LondonFashionArtsCo,Oxfordshire，UK)中。使用 15KN的压力， 在30分钟之内生产几百个直径6mm厚度3mm的阿司匹林片剂。
[0274] C)将示踪物粒子从固体药物制剂中分离并可视化
[0275] 使用常规咖啡研磨机，将10克所制备的片剂研磨成细小的粉末（例如具有尺寸小 于149微米或者通过100目筛的粒子的干散状流颗粒材料）。将粉末倒入MicroTracers， Inc.，RotaryDetector?中以将铁磁性示踪物粒子与其他成分分离（参见图7)。在立体显 微镜下将收集的示踪物（约〇.lmg)可视化。所观察的示踪物粒子保留了在200X放大率下 可见的微雕刻的区别标记。
[0276] 为了定量地评估示踪物回收率，将收集的铁磁性粒子均匀铺展在18. 5cm直径的 滤纸上。然后将滤纸用显影溶液进行喷洒，所述显影溶液包含铁氰化钾（〇.lg)、5. 5%氢氧 化钾的水溶液（2. 0ml)、水（20. 0ml)和乙醇（30. 0ml)。
[0277] 将湿滤纸转移至预热的热板（100°C)并加热4至5分钟。在具有UV光的暗室相 机下对各个作为亮蓝色荧光点的示踪物粒子计数。在至少三张滤纸上进行所述过程以估计 重获的粒子的平均量。
[0278] 使用估计的平均值，还通过比较发现的粒子的实际数量（例如71个粒子）与假定 会包含在〇.lmg纯示踪物中的预计粒子数量（例如80个粒子）评估了示踪物回收率（例 如89% )。或者，可通过比较从测试样品片剂回收的实际粒子数量与包含已知数量示踪物 粒子的参考标准片剂评估示踪物回收率，其中参考标准片剂与测试样品片剂使用相同的方 法学和相同的仪器来平行地分析。
[0279] -k -k -k
[0280] 为清楚和理解起见，虽然前述发明已进行了详细描述，很明显本领域技术人员在 阅读本公开内容后将可以在形式和细节上作出各种变化，而不致偏离本发明的真实范围。 应理解，本发明不限于本文所述的任何具体描述的方法学、试剂或仪器，其中可用相似的方 法学、试剂和仪器替换并用于本发明的构造和实践中，并保留在本发明的范围内。还应理 解，本文所用的描述和术语仅出于描述本发明的具体实施方案的目的，而不旨在将本发明 仅限于本文所述的实施方案。
[0281] 除非内容明确地另有说明，否则本说明书和所附权利要求中使用的没有数量词限 定的名词包括多个该名词所指对象。例如，提及"粒子"或"赋形剂"还包括多个粒子以及 赋形剂的组合。除非另有限定，否则本文所用的所有工业和技术术语具有本领域或本发明 所涉及行业普通技术人员普遍理解的相同意义。
[0282] 在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和/或其它文件整体并入作为参 考用于所有目的，如同各出版物、专利、专利申请和/或其它文件均为个别地指明并入作为 参考用于所有目的。
【主权项】
1. 一种示踪物粒子，其包含： a) 至少一种磁性材料，和 b) 所述粒子的表面上的至少一个标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。2. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记在任一维度都不超过约20微米。3. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记的最大尺度为约500纳米至约20 微米。4. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子在任一维度都不超过约400微米。5. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子在任一维度都不超过约100微米。6. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述至少一种磁性材料选自铁、镍、Y_氧 化铁和铁氧体。7. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记是字母数字字符。8. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子还包含荧光材料或热致变色材 料。9. 一种经标记产品，其包含根据权利要求1所述的示踪物粒子。10. -种经标记药物产品，其包含根据权利要求1所述的示踪物粒子。11. 一种经标记药物产品，其包含： a) 至少一种赋形剂， b) 分散在所述赋形剂中的至少一种活性成分，以及 c) 分散在所述赋形剂中的多个示踪物粒子，所述粒子包含： i) 至少一种磁性材料，和 ii) 所述示踪物粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超 过约40微米。12. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述标记在任一维度都不超过约20 微米。13. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述示踪物粒子的特征在于其尺寸 上限选自50微米、80微米和100微米，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过所述尺寸 上限。14. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述示踪物粒子基本由对于人消耗 而言一般认为安全的材料组成。15. 根据权利要求11所述的经标记口服药物产品，其中所述赋形剂选自固体制剂赋形 剂和液体制剂赋形剂。16. -种经标记动物饲料，其包含： a) 动物饲料，其是散状颗粒材料，以及 b) 分散在所述动物饲料中的示踪物粒子，所述粒子包含（i)至少一种磁性材料和（ii) 所述粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。17. 根据权利要求16所述的经标记动物饲料，其中所述粒子在任一维度都不超过约 350微米。18. -种用于产生经标记产品的方法，所述方法包括： a)提供 (i) 示踪物粒子，其包含至少一种磁性材料和所述粒子的表面上的至少一个区别标记， 其中所述标记在任一维度都不超过约40微米； (ii) 可流动散状材料； b)将所述示踪物粒子分散在所述散状材料中以形成经标记产品。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述可流动散状材料是干燥的散状颗粒材料。20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述可流动散状材料是液体散状材料。21. 根据权利要求18所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。22. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子在任一维度都不超过约400微米。23. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子在任一维度都不超过约100微米。24. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子的最大尺度为约50微米至150微米。25. 根据权利要求18所述的方法，其中所述经标记产品选自：人用药物产品、动物用药 物产品、婴幼儿配方奶粉、预混液态婴幼儿配方奶、爆炸品、动物饲料和动物饲料预混物。26. -种用于认证经标记产品的方法，所述方法包括： a) 提供经标记产品，所述经标记产品包含： ⑴散状材料；和 (ii)分散在所述散状材料中的多个示踪物粒子，所述粒子包含至少一种磁性材料和所 述粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米； b) 检测所述散状材料或由所述散状材料形成的制品中的所述示踪物粒子，从而认证所 述经标记产品。27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述检测步骤包括： a) 分离至少一个示踪物粒子，以及 b) 使所述示踪物粒子的表面上的区别标记可视化。28. 根据权利要求26所述的方法，其中所述检测步骤包括通过磁性手段进行分离。29. 根据权利要求26所述的方法，其中所述示踪物粒子还包含比色剂或荧光剂，并且 所述检测步骤还包括通过比色或荧光手段可视化。30. 根据权利要求26所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。31. 根据权利要求26所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。32. -种用于生产磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 提供与下伏支撑层连接的磁性金属基底层或包含金属的基底层； b) 湿法刻蚀所述基底层以在所述基底层的表面上产生多个区别标记，所述标记在任一 维度都不超过约40微米，从而产生经标记的基底层； c) 从所述支撑层中移除所述经标记的基底层； d) 使所述经标记的基底层破碎成粒子，所述粒子在其表面上包含至少一个区别标记， 从而产生所述磁性示踪物粒子。33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。34. 根据权利要求32所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。35. -种用于生产磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 产生主模板，所述模板包含：（i)铁、钢或硅酮、和（ii)所述主模板的表面上的多个 经刻蚀区别标记，所述标记在任一维度都不超过约40微米， b) 由所述主模板形成弹性体印模，从而将所述多个经刻蚀区别标记转移至所述印模， c) 通过使所述印模与磁性基底层相接触将多个区别标记由所述印模压印至所述磁性 基底层， d) 湿法刻蚀所述磁性基底层以在所述基底层的表面上产生对应于所述弹性体印模上 的所述多个区别标记的多个经刻蚀区别标记， e) 使所述磁性基底层破碎成粒子，所述粒子在其表面上包含至少一个区别标记，从而 产生所述磁性示踪物粒子。36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述磁性基底层是铁箔。37. 根据权利要求35所述的方法，其中所述磁性基底层是包含磁性添加剂的聚合物 膜。38. -种用于产生磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 提供与下伏支撑层连接的磁性金属基底层或包含磁性金属的基底层； b) 等离子刻蚀所述基底层以在所述基底层的表面上产生多个区别标记，所述标记在任 一维度都不超过约40微米，从而产生经标记的基底层； c) 以使所述经标记的基底层的表面上的一些或所有所述区别标记彼此分开的方式，将 所述经标记的基底层等离子刻蚀至为所述基底层全厚度的深度； d) 使所述基底层与所述下伏支撑层分离，从而产生所述磁性示踪物粒子。39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。40. 根据权利要求38所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。41. 根据权利要求38所述的方法，其中所述磁性基底层是铁箔。42. 根据权利要求38所述的方法，其中所述磁性基底层是包含磁性添加剂的聚合物 膜。
【专利摘要】本发明一般地涉及用于产品鉴定和/或认证的示踪物粒子。当并入制造物品中时，所述物品随后可通过检测到或检测不到示踪物粒子来认证。本发明示踪物粒子是磁力可吸引的，具有微标记，并且在一些实施方案中，其用食品级材料制造并且具有适用于人摄入的粒径。所述粒子可定性或定量地分析。在另一些方面中，本发明提供了用于制造所述示踪物粒子的方法，并且在另一些方面中，提供了用于使用所述粒子的方法。可使用本发明示踪物粒子标示的产品的实例包括药物、动物饲料或饲料补充剂和婴幼儿配方奶。另一些应用包括取证，例如爆炸材料中的取证。
【IPC分类】G01N33/02
【公开号】CN104903724
【申请号】CN201380059664
【发明人】尼古拉·巴拉什科夫, 乔纳森·杰曼, 大卫·艾森伯格, 扎卡里·艾森伯格, 卢·基什
【申请人】麦克罗-奇瑟斯公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月14日
【公告号】EP2920588A1, US20140141085, WO2014078589A1
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年11月15日提交的美国临时申请序列号61/796, 570和于 2013年3月4日提交的美国临时申请序列号61/851，244的权益，其均通过引用整体并入本 文。
技术领域
[0003] 本发明一般性地涉及示踪物粒子及用于制备所述示踪物粒子的方法。本文所述的 示踪物粒子具有多种用途，例如，用于标示制造的物品，随后可通过在制造后的任意点检测 到或检测不到物品中的示踪物粒子进行认证。可使用本发明示踪物粒子进行标示的产品的 实例包括药物、动物饲料或饲料补充剂、和婴幼儿配方奶（babyformula)。另一些应用包括 取证（forensics)，例如用于追踪用于制造爆炸物的材料来源。
【背景技术】
[0004] 在许多行业中，伪造产品在公共安全方面和金钱损失两个方面均造成了很大威 胁。面对广泛的伪造问题的一个行业是制药行业。控制伪造药物的挑战随着药物市场更为 国际化而增加。例如，除了成品分布穿越国际边境之外，药物制造还可涉及从其他国家进口 材料。因此，产品供应链中的多处位置中需要另外的操作者、重新包装商和经销商，从而使 得专卖药甚至更易于受篡改和欺诈影响。这些复杂的供应链产生了可使受污染的产品、搀 假产品和伪造产品渗透到药物供应中的切入点。
[0005] 口服药物中的伪造行为可呈多种形式，例如（i)不包含活性成分的完全欺诈性产 品；（ii)违背包装上的标示剂量的稀释、通用或不足剂量的活性成分；或者（iii)将目的活 性成分替换为不同药物或次级药物以引发类似的生理反应。此外，一些欺诈性药物包含有 害成分或毒性成分。不能递送关键活性成分或者造成毒性作用的伪造药物产品对公共安全 造成了很大的威胁。
[0006] 记录在案的有以各种各样的处方药和非处方药产品（例如疫苗、咳嗽糖浆、抗疟 疾药物、肝素、止痛药、血液稀释剂、膳食补充剂、牙痛药、高血压药、类固醇）为目标的伪造 品的案例。在不发达国家中昂贵和/或高需求的产品对于伪造行为是吸引人的目标。伪造 药物可导致患病、健康风险增加，并且在涉及二甘醇（diethyleneglycol，DEG)和三聚氰胺 的极端情况下致死。
[0007] 美国和国外的政府管理机构均进行了努力以检测、防止和解决药物污染和伪造问 题。有限的政府资源和国际共识的缺乏阻碍了全球统一药物控制实践的实施。为使行之有 效，机构需要在国际边境处就伪造药物的构成、高风险专卖药、产品可追溯性和认证系统以 及取样/测试方案取得一致意见。不发达国家和发展中国家特别易受药物伪造行为影响。
[0008] 制药行业集中于允许最终使用者区分真实产品与伪造产品的独特包装。这些努力 包括条形码、全息标识、激光加密标识、变色安全油墨和DNA试剂标记。理想地，这些包装安 全特征应是可容易鉴别的，但是又难以复制。遗憾的是，随着时间推移，越来越高级的伪造 努力改变了这些包装安全措施中的许多措施。
[0009] 除了标记药物包装之外，还可用安全特征来标记真实药物以对产品进行认证。这 种直接标记途径具有多种益处。如果合法药物制造商能够在制造时用识别物理标示来标记 其药物产品，则其使得保健专业人员能够在生产后的任意点确定药物是否是真的。这样的 药物"示踪物"被称为标示、微标示（microtag)、爆炸物示踪剂、标记物和/或微粒。理想 地，在药物产品中检测到这些示踪物或缺少这些示踪物将充当分别指示药物真实性或药物 欺诈性的标记。
[0010] 对阻碍伪造和产品篡改的安全控制措施的需要延伸至多个行业，包括各种食品和 其他类型的消费品。婴幼儿配方奶粉和液态婴幼儿配方奶、动物饲料、宠物食品、香烟、塑料 和置换气囊中存在众所周知的伪造和篡改的实例。在取证应用例如爆炸材料来源的编码中 也需要示踪物粒子。
[0011] 已提出了多种用于认证经标记物品的标示技术，包括用于药物标记和药物追踪的 系统。还描述了用于编码炸药和黑火药之来源的示踪物。然而，所提出的这些系统具有不 同的缺点。这些现有示踪物系统的限制包括示踪物粒子的大尺度使得其不适于诸如编码人 用药物的应用。示踪物粒子领域中的另一些显著限制包括：粒子不适于人或动物摄入，示踪 物的生产昂贵，以及检测和/或定量所述示踪物的分析方法仍未开发出来、昂贵、耗时、不 易于携带、或者需要不容易获得的材料或试剂。
[0012] 本领域需要经改进示踪物粒子及相关技术用于监测伪造/欺诈性产品或已经受 篡改的产品。理想地，这些经改进系统会为了产品完整性而允许进行成本有效的取样和测 试。本领域还需要适于摄入的示踪物。
[0013] 本领域需要这样的经改进示踪物粒子，其可在制造时与活性成分同时直接添加到 口服药物制剂中。这种类型的药物示踪物应是检测不到或足够复杂的，从而阻碍伪造者检 测到或复制示踪物粒子。理想地，用于检测制造产品中示踪物的方法应是不复杂的并且使 用容易获得且理想地还便于携带的仪器。这样的药物示踪物会允许在生产后商业流的任何 地方确定药物真实性。任选地，该类型的真实性控制可由药物制造商秘密地进行。
[0014] 本发明在其多个实施方案中提供了克服了行业中挑战的用于产品安全的组合物 和方法，并且提供了先前在其他类型安全产品中未实现的多个益处。此外，如阅读本公开内 容后显而易见的，本文所述的本发明也产生了另一些益处。
【发明内容】
[0015] 本文所述的本发明提供了组合物和用于生产这些组合物的方法，其解决了与监测 产品安全以及检测伪造物品或篡改物品相关的行业问题。本发明具有多种应用，包括伪造 药物检测的领域。
[0016] 本发明提供了具有多种用途的示踪物粒子。所述粒子是磁性的，并且特征在于在 粒子表面上具有至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。还提供 了具有较小标记的粒子，例如，其中所述标记的尺寸不超过约20微米的粒子。还提供了具 有约500纳米至约20微米的标记的粒子。磁性粒子可以具有在任一维度都不超过例如约 400微米的任何期望尺寸；或者是更小的粒子，例如，尺寸不超过约100微米或约50微米的 粒子。粒子中的磁性材料可以是任何磁性材料，例如铁、镍、y-氧化铁（ferrioxide)、铁氧 体或这些材料的任意组合。示踪物粒子上使用的标记可以是字母数字字符，但不限于字母 数字字符。示踪物粒子可任选地包含有助于检测和分析的另外的特征，例如荧光材料、热致 变色材料、发色材料或任意类型的发色团。
[0017] 示踪物粒子可并入多种产品的任意一种中以产生以后可被认证的经标记制品，包 括经标记药物产品。
[0018] 当产生经标记药物产品时，该经标记产品包含来自药物制造过程的至少一种赋形 剂以及分散在药物产品中或可定位在药物产品中（如片剂包衣中）的示踪物粒子。在经标 记药物产品的一些实施方案中，产品中的示踪物粒子在任一维度都优选小于约100微米或 更小，例如小于约80微米或小于约50微米。当生产尺寸小于约100或80或50微米的用于 药物用途的粒子时，所述粒子上的区别标记可以是在任一维度都不超过约10微米的标记， 但是在一些优选实施方案中，可使用更小的标记，例如小于约5微米或2微米的标记。当用 于药物时，粒子是可摄入的并且由对于人类消耗而言一般认为安全的材料制成。经标示药 物可以是固体制剂或液体制剂。
[0019] 本发明的示踪物粒子也可用于生产经标记动物饲料，如配合饲料（formula feed)。将磁性示踪物粒子并入散状饲料混合物中。这种饲料混合物可在以后通过确定是 否存在示踪物粒子来进行测试和认证。用于产生经标示动物饲料的示踪物粒子可限制为尺 寸不大于约350微米的粒子。粒子上的标记一般不大于约40微米，但是也可使用更小的粒 子群。
[0020] 本发明提供了用于生产经标记产品的通用方法，其中所述方法基本由使磁性示踪 物粒子分散遍布在可流动散状材料中组成。粒子的尺寸没有特别限制，但是可限制为粒子 小于约400微米、或小于约100微米或50微米。在一些情况下，使用的磁性粒子的尺寸是 括号式范围，例如，约35微米至50微米、或约50微米至80微米、或80微米至150微米或 250微米至400微米。用于制备经标记产品的粒子一般包含在任一维度都不大于约40微米 的至少一个区别标记，但是尺寸更小的标记，例如小于20微米的标记，可能是优选的。可流 动散状材料可以是干燥散状颗粒材料或液态散状材料。经标记产品的实例包括药物（人和 动物）、婴幼儿配方奶粉、预混液态婴幼儿配方奶、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物。
[0021] 磁性粒子被用于各种各样的安全应用，最显著地，用于认证已标示有示踪物粒子 的产品。一般地，用于认证产品的方法首先开始于使用如上所述的示踪物粒子制造经标记 产品。可在生产后的任意点通过检测产品散状材料中或由散状材料形成的制品中的示踪物 粒子来测试产品的真实性。如果在经测试产品中检测到示踪物粒子，则确认该产品的真实 性。检测步骤包括多于一个步骤，其中一般地，第一步是使用磁性分离来分离示踪物粒子， 并且第二步是使示踪物粒子表面上的区别标记可视化，一般使用放大来进行，例如由能够 使用入射光观察不透明物体表面的低功率显微镜放大来进行。可以通过使用已安装在粒子 上或其中的第二检测机制来帮助使粒子可视化，例如通过向粒子中或其上添加任何合适的 发色材料或荧光材料，或者添加合适的发色团或荧光团来进行。然后，这样的材料可用于通 过比色检测或荧光检测（目测或电子地检测）而使粒子可视化。
[0022] 本发明的示踪物粒子使用基于光刻（photolithography)的方法学来生产。在这 种最简单的应用中，使用常规的光刻技术产生磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步骤： (i)使磁性金属或包含金属的基底层与下伏支撑层连接；（ii)湿法刻蚀基底层以在基底层 表面上产生区别标记的多个拷贝；（iii)从支撑层中移除经标记的基底层；以及（iv)使经 标记的基底层破碎成粒子，其中预期大多数粒子都在粒子表面上包含区别标记的至少一个 拷贝。可产生具有规定尺度标记的期望尺寸的粒子。
[0023] 在一种变型方法中，使用微接触印刷来生产示踪物粒子。该方法一般遵循以下 步骤：（i)由铁、钢或硅酮产生主模板并对主模板表面上的区别标记的多个拷贝进行刻蚀； (ii) 由主模板制备弹性体印模；（iii)通过使印模与具有合适油墨的磁性基底层相接触 而将印模上的标记压印到磁性基底层上；（iv)根据油墨压印来湿法刻蚀磁性基底层；以及 (v)移除作为片的磁性基底层并使所述片破碎成粉末或细粒状态，从而制备示踪物粒子。形 成示踪物粒子的基底层可以是金属层（例如铁箔），或者可以是包含磁性粉末添加剂的聚 合物膜。
[0024] 在第三种方法中，使用等离子刻蚀生产磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步 骤：（i)提供与下伏支撑层连接的磁性金属（如，铁箔）或含磁性金属的基底层（例如，包 含铁粉的聚合物）；（ii)等离子刻蚀基底层以在基底层表面上产生区别标记的多个拷贝； (iii) 以使基底表面上的区别标记彼此分开的方式，将经标记的基底层等离子刻蚀至为基 底全厚度的深度；以及（iv)使基底层与下伏支撑层分离，从而释放磁性示踪物粒子。所产 生粒子的尺寸没有特别限制，不同之处在于与微接触印刷相比，该等离子刻蚀可产生一般 较高的分辨率，允许更小的粒径（例如，小于约50微米或约100微米）和更小的区别标记 (例如，小于约20微米或10微米或2微米）。
【附图说明】
[0025] 图1A和1B提供了阐明常规光刻法的理论的示意图。图1A提供了阐明正性感 光胶（positiveworkingphotoresist)的理论的示意图。图1B提供了阐明负性感光胶 (negativeworkingphotoresist)的理论的不意图。
[0026] 图2提供了描绘微接触印刷的理论的示意图。
[0027] 图3提供了描绘使用等离子刻蚀技术生产本发明示踪物粒子的方法的示意图。
[0028] 图4提供了使用常规直接光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0029] 图5提供了使用微接触印刷光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0030] 图6提供了使用微接触印刷生产的含铁ETH0CEL?示踪物粒子的显微照片。
[0031] 图7提供了描绘用于分离本发明磁性示踪物粒子并使其可视化的一种方法的示 意图。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明提供了示踪物粒子以及用于生产示踪物粒子的方法。这些示踪物粒子及其 制备方法相对于现有技术水平具有多个优点，并且具有各种各样的应用，这通过本公开内 容将是显而易见的。
[0034] 最一般地，本发明示踪物粒子在任一维度都是小的（例如，不大于约400微米 (即，ym))，并且可用于例如配合饲料。在另一些实施方案中，粒子在任一维度都不大于约 100微米，并且可用于例如人用药物。还考虑了任何规定期望尺寸的仍然具有较大或较小尺 度的粒子。在一些实施方案中，粒子仅包含食品级材料，并且尺寸小于约100微米。在另一 些方面中，粒子是可磁性吸引的，从而有助于将其分离用于分析。粒子可进一步用荧光化合 物进行编码以帮助其分析。
[0035] 粒子的至少一个表面包含一些类型的目的性标记，例如但不限于字母数字字符， 其中所述标记的尺寸和/或含量将允许所述标记充当认证安全特征。例如，在任一维度都 不大于约40微米的标记，如宽度或高度不大于40微米的字母，可充当认证特征。这样的经 标记粒子可充当认证标识，原因是包含该字符的该粒子的违法复制品（例如，由伪造者生 产）因为生产所述经标记粒子所需的复杂性而是相当不可能的。尺度更小的标记也是可用 的，例如，在任一维度都不大于约20微米或5微米或2微米或500纳米的标记。
[0036] 本发明不踪物粒子用于标记多种广品，其中在制造制品时将不踪物粒子并入广品 中。示踪物粒子然后会充当认证标识以确定任何给定制品在商业流中是真实的（即，包含 示踪物粒子）还是伪造的（即，不包含示踪物粒子），还是已经受篡改（即，与真实物品中期 望的可检测示踪物部分数目相比，可包含数量上较少的可检测示踪物粒子）。这些示踪物粒 子的又一些用途包括对配合饲料和其他散状材料的混合效率进行定量、监测交叉污染和评 价经编码微量成分的存在与否。
[0037] 在一些实施方案中，经标示产品由可流动的干燥散状颗粒材料例如粉末或细粒材 料或者所述材料的任何混合物形成，并且制造方法的最终产品仍然是可流动散状颗粒形 式，例如，婴幼儿配方奶粉、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物或饲料补充剂。本文所使用 的术语"可流动"、"流动性"或"流动"或类似表达描述了能够以通常具有液体特征的方式 通过流动来运动的材料。这些术语可指疏松颗粒状态的固体，例如粉末或细粒状态。
[0038] 然而，经标示产品不旨在必须维持为可流动的散状颗粒状态。在本发明的一些方 面中，由经标示的干燥散状颗粒材料形成的产品不保持为可流动的颗粒状态。例如，片剂型 口服药物的制造开始于将多种干燥散状颗粒材料组合并混合，然后使该混合物经受产生硬 化固体物体（例如，片剂型丸剂）的多个过程和条件。该片剂已经丧失了初始材料的干燥 散状颗粒性质，但是仍然包含分散在硬化散状材料中的示踪物粒子。这种得到的已标示有 本发明示踪物粒子的固体丸剂在本发明的范围中。本发明示踪物粒子可用于生产多种经标 示药物产品。
[0039] 在另一些实施方案中，示踪物粒子用于标示已丧失其可流动特性并转化为固体物 体的散状材料。例如，其包括固体片剂形式的药物，并且还包括聚合物，如用于高风险市场 (如电子、医疗产品、航空和汽车工业）的塑料。
[0040] 标示有示踪物粒子的产品并不旨在限于干燥散状颗粒材料或由干燥散状材料形 成的固体物体。在本发明的另一些方面中，标示有示踪物粒子的产品可以是液体形式或者 表现像液体。将可流动液体用作散状材料（例如，液体赋形剂）以生产产品（如用于口服 递送的药物）的用途在本领域是已知的并且在本发明的范围中。可用于本发明的液体赋形 剂没有限制，并且可包括水性或非水性液体，有机液体（如一些类型的有机溶剂），表现像 液体的材料的组合（如胶体、悬液和浆液），以及可液化材料（如脂质）。
[0041] 本发明还提供了用于生产本发明示踪物粒子的方法。这些方法使用经修饰的光刻 技术，并且可将湿法刻蚀和干法刻蚀（等离子刻蚀）方案二者合并起来。
[0042] I.磁件示踪物粒子
[0043] 本发明示踪物粒子是磁性的，S卩，其包含至少一种量足以给予粒子以磁性的（即， 可磁性分离的）磁性材料。磁性示踪物粒子的生产和使用有助于从散状材料中分离粒子， 例如从已研磨成粉末形式的药物中，或者从散状颗粒或细粒形式的动物饲料或饲料补充剂 中分离粒子。本发明示踪物粒子可由任何合适的磁性材料产生，并且不限于该方 面。
[0044] 最一般地，磁性材料是在磁场存在下或在其他磁体存在下表现出磁性的材料。本 发明粒子可因存在永磁性材料而有磁性，其可具有由铁磁性造成的持久磁矩（产生其自身 的磁场）。铁磁性材料和亚铁磁性材料（常称为"磁性"的材料）被吸引至磁体，并且可保 留磁化变成磁体。铁磁性材料包括镍、铁、钴、钆及其合金。亚铁磁性材料包括合金铝镍钴 合金、铁氧体、磁铁矿和天然磁石，其微观结构与铁磁性材料不同。
[0045] 本发明粒子也可因存在顺磁性材料或超顺磁性材料而有磁性。当放置在磁场中 时，顺磁性材料也表现出磁性，并且被吸引至磁场，但是一旦从磁场中移出，这些材料不保 留任何残余的磁性。
[0046] 在本发明的一些实施方案中，示踪物粒子直接由通常为箔形式的金属片基底（如 铁片或钢片）制造。由此产生的这些粒子因用于形成基底的金属而有磁性。
[0047] 在另一些实施方案中，磁性示踪物粒子可由已补充有磁性材料（如磁粉）的聚合 物基底（如食品级聚合物）生产。向聚合物基体中添加足够的磁性材料以产生在放置在磁 场中时表现出磁性的聚合物基体粒子。磁性补充剂可以是例如铁磁性材料，如铁、镍、y-氧 化铁、铁氧体、还原铁、电解铁、铁氧化物或一些类型不锈钢的粉末。形成磁性聚合物示踪物 粒子的任何特定磁性材料的选择没有限制。例如，可使用各种尺寸的粒子、组合物以及来自 多个制造商的磁粉。
[0048] 在一些实施方案中，磁粉粒径可在例如约1微米至6微米之间的尺寸变化，但是 也可使用更大或更小的磁性材料细粒。按重量计3%至10%的磁粉补充剂浓度范围可 足以产生磁性聚合物粒子。可使用多种商业磁粉产品，例如，尺寸为1微米至6微米的 铁粒子（GoodfellowGroup;Coraopolis，PA)、粒径小于325目（S卩，尺寸小于44微米） 的还原铁（(NorthAmericanHoganas;NiagaraFalls，NY)或粒径小于5微米的氧化铁 (Sigma-Aldrich；St.Louis,MO) 〇
[0049] 可使用简单的磁性装置或者通过使用可商购装置方便地将本发明磁性示踪物粒 子与源材料分离，所述可商购装置设计成从散状材料中收集磁性粒子，例如，实验室磁力 分离器如MicroTracer，Inc.RotaryDetector?或稀土磁探针（例如，MSP100Probe，4B Components；Morton,IL) 〇
[0050] 在一些实施方案中，将本发明磁性示踪物粒子分散在固体制品（如药物片剂）中。 在这种情况下，可通过研磨或粉化固体片剂以形成细磨粉末来分离粒子，并且可通过使用 任何适用于分离磁性粒子与干燥材料的设备将粒子与所述粉末分离。在一些实施方案中， 将本发明磁性示踪物粒子分散在液体或类液体产品（如含液体胶囊、液体药剂或胶体或悬 液或浆液）中。在这种情况下，粒子可通过诸如磁棒的装置来分离。
[0051] II.示踪物粒子尺度
[0052] 本发明提供了可生产为任何期望尺寸的示踪物粒子。在一些实施方案中，期望规 定为可使用该粒子的各种应用而优化的特定尺寸的粒子。本发明提供了用于生产具有任何 期望尺寸的示踪物粒子的方法。例如，提供了在任一维度都不大于约400微米的粒子。也 就是说，粒子的任何尺度都不大于约400微米。或者，也可生产不大于约100微米、50微米、 10微米或5微米的粒子。
[0053] 如本文所述，用于生产经标记示踪物粒子的方法可使用常规的光刻法以及光刻法 的微接触印刷变型。参见实施例1、2和3。当使用那些方法时，最终的刻蚀步骤产生了完整 的片或盘，其包含区别标记的大量经刻蚀拷贝，但是其中然后需要使完整的片分裂以产生 大量粒子，其中每个粒子或大多数粒子包含区别标记的至少一个拷贝。当使用这些光刻方 法时，完整的材料片可以是金属箔片（如铁片）或嵌入有磁粉（如铁粉）的聚合物片。
[0054] 在一些方面中，粒子的尺寸通过使用本领域已知的网筛来确定。这通过以下过程 来实现：取包含经刻蚀标记的多个拷贝的完整印刷材料片，并用任意适用于将片研磨或使 其碎裂的装置使材料分裂。在一些方面中，可使用类似于咖啡豆研磨机的任何装置，其中使 材料暴露于旋转刀片或任何其他形式的机械搅拌一定时间量，所述时间量足以使初始材料 破碎以产生粉末或细粒一致性。然后使粉末通过一个具有特定筛孔尺度的网筛或其组合筛 下。
[0055] 网目尺寸号是一直线英寸网目中的开孔数目。随着网目尺寸号增加，筛分筛中孔 的尺寸降低。尺度小于筛孔尺寸的粒子通过网目，而尺度大于开孔尺寸的粒子保留下来而 不通过网目。通过依次使用两种不同尺寸的筛，可分离具有尺寸上限和尺寸下限的粒子群。
[0056] 可由多个制造商获得多种网目类型和尺寸。下表中提供了典型的网目尺寸。这些 网目尺寸的任意一种都可用于本发明以产生具有限定尺寸或尺寸范围的示踪物粒子。
[0057]
[0058] 在本发明的另一些实施方案中，使用反应等离子刻蚀方法生产粒子。参见实施例 4。在一些实施方案中，当使用该方法时，示踪物粒子的尺寸由等离子刻蚀过程决定，其中基 底既用区别标记刻蚀，又完全通过其周围的磁性聚合物基底层刻蚀，导致了具有固定长度 和宽度尺度的各粒子的分离。在等离子刻蚀方法学的另一些实施方案中，等离子刻蚀不完 全渗透基底层的全厚度。在这种情况下，经等离子刻蚀的材料可作为片产生，然后在研磨机 中加工该片并使其通过一个或更多个网筛进行筛分以产生具有限定尺寸的粒子。
[0059] 示踪物粒子的尺寸是可定制的。在一些方面中，优选具有尺寸上限的粒子。例如， 本发明提供了在任一维度都不超过约400微米或约420微米的粒子。在另一些实施方案中， 粒子在任一维度都不超过约350、300、200、100、80或50微米。还提供了更大的粒子。在一 些实施方案中，本发明不受粒径上限束缚。例如，粒子的尺度可大于约300微米、400微米或 500微米。
[0060] 在另一些优选实施方案中，提供了在有界的尺寸范围中的示踪物粒子尺寸。例如， 本发明提供了约250微米至420微米或约250微米至400微米的粒子群。另一些可用的范 围可以是例如约50微米至80微米、或约80微米至100微米、或约88微米至105微米或约 74微米至105微米。可规定任何优选的尺寸范围群。尺寸规格不限于可商购的网筛尺寸， 原因是本发明的等离子刻蚀方法能够产生具有任何期望尺寸的示踪物粒子。
[0061] 本发明示踪物粒子的优选尺寸一般由粒子的预期用途决定。在一些方面中，尺寸 不超过约50微米或约80微米或约100微米的粒子一般是优选的，并且其特别地用于人消 耗品，如药物产品以及粉末或液态婴幼儿配方奶。更大的粒子（即，具有较大尺寸上限的粒 子）也可用于例如在粒径限制方面不那么严格的应用，例如动物饲料和爆炸物。这些更大 粒子的尺寸可不超过例如约200微米、210微米、250微米、297微米、300微米、350微米、354 微米、400微米、420微米、500微米或595微米，并且也可作为具有尺寸上限和尺寸下限的粒 子群产生。
[0062] III?示踪物粒子标记
[0063] 本发明提供了可以以任意期望尺寸产生的示踪物粒子，并且另外，其中粒子在粒 子表面上包含至少一个区别标记。该标记通过可利用常规光刻湿法刻蚀的刻蚀工艺或者通 过反应等离子刻蚀工艺产生。对于示踪物粒子的预期应用，可对经刻蚀标记的尺寸和性质 进行优化选择。
[0064] 本文所使用的表述"标记"、"区别标记"、"识别标记"或类似术语是指示踪物粒子 表面上的单一目的性标记。在一些实施方案中，标记是单一字母数字字符，例如，字母"M" 或数字"5"。本文所使用的表述"标记的最大尺度"或不超过固定尺寸的标记或类似表述是 指一个字符的最长尺度，例如，单一字母或单一数字的宽度或高度。
[0065] 在一些实施方案中，本发明粒子标记有字符的组合，如多个字母和/或数字，所述 数字例如可以是标识号或参考号。在另一些实施方案中，字符的组合可拼写出产品或公司 的名称。当将字母数字字符的组合用作本发明示踪物粒子上的标记时，表述"标记的最大尺 寸"仅指单一字母或数字的最大长度或宽度。本文所使用的表述"标记的最大尺寸"和类似 表述不指多字符设定（例如公司名称）或多字符标识号的全宽。
[0066] 在一些实施方案中，一般使用在任一维度（长度或宽度）均不大于约40微米的标 记。在任一维度都大于约40微米的标记也用于本发明。在另一些方面中，本发明提供了更 小的标记，例如不大于约20微米、10微米、5微米、2微米或500纳米（即，0. 5微米）的标 记。使用本发明方法也可获得例如不大于约200纳米或100纳米的更小尺寸。
[0067] 本文所述的用于生产经标记示踪物粒子的方法可使用常规的光刻法以及光刻法 的微接触印刷变型。参见实施例1、2和3。当使用那些方法时，可产生小至约10微米或约 20微米的标记。
[0068] 在另一些实施方案中，用于生产经标记示踪物粒子的方法利用反应等离子刻蚀方 法。参见实施例4。当使用该方法时，可产生小至500纳米（0.5微米）或更小的区别标记。
[0069] 粒子表面上区别标记的合适尺寸可由示踪物粒子的优选尺寸决定，或者反之亦 然。例如，如果期望最大尺度为约100微米的示踪物粒子（或尺寸在约50微米至80微米或 约80微米至100微米的范围中，或者尺寸在约80微米至约150微米的范围中），则所述粒 子表面上的区别标记的最长尺度不大于约0. 5微米至约20微米是优选的，使得标记固定在 粒子上并且可在粒子上可视化。当期望具有尺寸为约0. 5微米至约20微米的标记的粒子 时，可使用本文所提供的等离子刻蚀方法学。在一些实施方案中，当粒子具有尺寸为约〇. 5 微米的标记时，可使用不小于约5微米的粒径。
[0070] 如果期望最大尺度为约400微米的示踪物粒子，则该粒子表面上的区别标记的最 长尺度不大于约40微米或尺寸为约20微米至40微米是优选的，例如，如可使用本文所提 供的微接触印刷方法学产生的。
[0071] 本发明不旨在受用于在示踪物粒子表面上产生标记的方法限制。例如，在本发明 的一些方面中，可使用微接触印刷方法学在示踪物粒子上产生标记，其中所述微接触印刷 有利地用于产生尺寸一般大于约10微米（例如，约10微米至约40微米）的标记。在另一 些方面中，使用等离子刻蚀产生示踪物粒子和所述粒子上的标记。
[0072] 等离子刻蚀方法学可有利地用于在示踪物粒子上产生标记，其中所述标记可一般 小于通过微接触印刷产生的标记。例如，等离子刻蚀方法学可有利地用于产生小至20微 米、或小至2. 0微米、或小至0. 5微米或者在另一些实施方案中小于0. 5微米的标记。
[0073] 示踪物粒子表面上使用的标记在任何方面都不受限制。虽然本文描述了使用字母 数字字符，但是本发明不旨在限于使用来自罗曼斯语字母表和数字的字母数字字符作为区 别标记。可使用任意类型的目的性标记，如任意类型的符号、线、箭头、几何形状、来自任意 类型字母表的字符（包括例如，希腊语/拉丁语、科普特语、斯拉夫字母、阿拉伯语、希伯来 语、汉语）、数学运算符（例如，用于加法、减法、乘法或除法的符号）、任意类型的数学符号 (如数学关系式（等于、小于、大于、相当于））、用于微积分和微分方程的符号、货币符号、 音符、以及甚至易识别物体的基本代表（例如，伞、汽车、简笔画表示的人、英式足球、钟、新 月）、象形文字、盲文和摩尔斯代码。在一些实施方案中，示踪物粒子上的区别标记是非生物 编码标记和/或非天然存在的标记。
[0074] 在又一些实施方案中，区别标记可以是对应于任意类型的一维（线性）条形码或 任意类型的二维条形码（也称为矩阵码）的符号。可使用各种矩阵码，例如QR码或microOR 码、"03七&]\&1^^"、12七6(3(：〇(16"、"]\&^(：〇(16"、"5?六1^(：〇(16"或？0卩417型码。
[0075] 在一些实施方案中，可产生这样的定制示踪物粒子，其包含编码以下信息的区别 标记或数字/字母组合：产品编号、源代码、制造日期、失效日期、指示散状材料种类的代 码、公司名称或者产品或产品成分名称、或者任何其他有用的参考信息。
[0076] 在另一些实施方案中，示踪物粒子提供于组合文库中。例如，示踪物粒子文库可由 三种不同的预制粒子构成，例如，包含字符和"C"的粒子。由该文库可制成总计7 种不同的组合，即ABC、AB、AC、BC、单独的A、单独的B和单独的C。通过在散状材料中添加 一种粒子或者将两种或三种粒子组合起来，可快速且成本有效地产生七种不同的独特识别 符。在认证步骤中，进行分析的人员将在制造物品中寻找到一种、两种或三种不同粒子。
[0077] IV.经标iP,制品
[0078] 本发明涉及在粒子的至少一个表面上具有至少一个识别标记的示踪物粒子，例如 磁性示踪物粒子。这样的粒子具有各种各样的用途，包括但不限于安全应用，用于确定产品 真实性的标识，用于定量散状材料混合效率、测量/检测交叉污染和测定动物饲料或宠物 食品中微量成分的存在与否的标记。
[0079] 在一些实施方案中，经标记制品（S卩，经标示产品）通过在制造制品时将本发明示 踪物粒子并入可流动干燥散状颗粒材料中并使其分散在其中来形成。在一些实施方案中， 干燥颗粒材料是粉末形式或细粒形式。然而，本发明使用任意颗粒材料，包括可落在粉末和 细粒类别之外的颗粒材料。本发明不旨在限于该方面。本发明使用任意颗粒材料，包括但 不限于描述为粉末、聚集体、细粒、小球或较大可流动散状材料的颗粒材料。
[0080] 粉末一般是由在振荡、倾斜或倾倒时可自由流动的非常细的粒子构成的干燥散状 固体。细粒（细粒材料）通常也具有与粉末类似的流动性质，但是由较大（较粗糙）粒子 构成。细粒形式一般由尺寸为约0. 2_(200微米）至4. 0毫米的粒子构成，而粉末一般由 小于细粒的粒子构成。细粒材料与粉末材料之间的区别因行业而不同，并且对于本发明的 目的是任意的，并且本发明不旨在在任何方面限于该方面。
[0081] 在一些实施方案中，经标记制品保留可流动的干燥散状颗粒状态，例如婴幼儿配 方奶粉或者以细粒或粉末形式分配的干燥药物制剂。在另一些实施方案中，经标记制品丧 失了其可流动散状颗粒形式，其中示踪物粒子被安置在固体制品（如固体药物片剂）中。在 这种情况下，示踪物粒子可通过首先研磨固体形式以产生可由其分离示踪物粒子的细粒材 料或粉末材料来进行分离和表征。优选的是，使固体的研磨形式降低至粒径为1〇〇微米至 150微米。
[0082] 在多个实施方案中，将示踪物粒子并入人用或动物用消耗品（即，摄入产品）中， 用于在制造点下游确定产品真实性，所述产品包括例如人用和动物用口服药物产品、动物 饲料和动物饲料预混物、以及高价值人用消耗品，如婴幼儿配方奶或其他形式的婴幼儿食 品。
[0083] 在另一些实施方案中，将示踪物粒子并入不可消耗产品（如塑料和爆炸材料）中。
[0084] 在其中将示踪物粒子并入人用或动物用消耗品中的实施方案中，示踪物粒子仅使 用适用于人或动物消耗的材料制造。例如，当使用示踪物粒子来标示非药物消耗品（如婴 幼儿配方奶或其他食品）时，粒子仅使用一般认为安全（generallyregardedassafe， GRAS)的材料生产，如该行业所已知且理解的。标记材料为GRAS是来自美国食品与药物管 理局（USFDA)的专家认为添加至食品中的化学品或物质安全的认定。
[0085] 如果本发明示踪物粒子仅使用GRAS材料生产，则这些粒子可安全地包含在人用 消耗品（如药物、营养品和食品）中。
[0086] 关于伪造活动和安全消耗品的类似问题也存在于动物饲料行业中，包括牲畜饲 料和宠物食品。本发明示踪物粒子可使用符合这些规定的材料来制造，从而制备对于包 含在动物、家禽或鱼用配合饲料中而言安全的示踪物粒子。饲料行业已经允许在动物饲 料中使用一些类型的示踪粒子来追踪诸如微量矿物质、盐和其他药物的特征。参见例如 Murthy等，"Evaluationofmixerefficiencytest，"IndianJ.AnimalNutr. ,v.7 (2)： 159(1990);Calderon等，Proceedings，WesternSection,Amer.Soc.ofAnimalScience， v. 51 ： 1 (2000);以及Zinn，''Aguidetofeedmixing，''ResearchUpdatesandReports， DesertResearchandExtensionCenter，DepartmentofAnimalScience,Univ.of CaliforniaDavis(1999)。对于在动物饲料行业中可以如何使用本发明示踪物粒子的另外 的描述，还参见例 如美国专利No. 6,406, 725和国际专利申请公开No.W02012/103476。在如 饲料行业中所使用的本发明的另一些实施方案中，对于动物是否消耗任何经标记产品如饲 料口粮或药物，可检查动物鼻口部是否存在示踪物粒子。
[0087] 可用本发明示踪物粒子标示的饲料的一个实例是家禽用配合饲料，其主要包含研 磨的玉米和大豆粉，具有"常量矿物质"（如钙和磷化合物）、氨基酸、"微量矿物质"（如锌 和硒）、维生素、药物、酶、益生菌、霉菌毒素粘合剂和其他成分。根据饲养物种和成分的市场 价格，配合饲料可包含成百上千种不同成分。"最小成本"线性规划常用于以最低成本实现 期望的营养谱。配合饲料是散状流动颗粒材料，并且可通过将示踪物粒子并入饲料中而标 示有示踪物粒子。或者，可用本发明示踪物粒子标示配合饲料的任意一种组分，使得可在将 所述组分添加至配合饲料混合物中之前测试该种组分的真实性。
[0088] 在另一些实施方案中，人或动物是否消耗了包含本发明示踪物粒子的任何经标记 材料可通过检查来自该个体的粪便物来确定，其中测定粪便物中是否存在示踪物粒子。
[0089] 本发明不旨在限于标示可流动的干燥散状颗粒材料。也可将本发明示踪物粒子 并入液体散状材料中，或者表现像液体的可流动组合物如悬液、浆液、胶体溶液和脂质（如 油）中。在这些实施方案中，示踪物粒子标示湿润材料并且可用作认证标记。标示湿润材 料的能力可特别地用于高风险的湿润材料类别中，例如药用液体凝胶（如凝胶胶囊（如 LiquiGels))、填充药用液体的胶囊（如Uqui(..:apSK )、咳嗽抑制剂和祛痰剂、预混液态 婴幼儿配方奶，或者尤其是高价值食品。
[0090]当将脂质用作液体散状材料（例如，液体赋形剂）时，通常优选在室温下为液态的 脂质。脂质是包括例如油、脂肪、起酥油（shortening)和蜡的术语，并且根据其结构和组成 在室温下可以为固体或液体。脂质由一般可溶于有机溶剂而一般不溶于水的不同组化合物 组成。术语"油"通常用于指在室温下为液体的脂质，而术语"脂肪"通常用于指在正常室 温下为固体的脂质。
[0091] 当使用可流动散状材料通过添加本发明示踪物粒子来形成经标记产品时，本发明 不旨在受散状物质的性质限制。散状物质可以是任意类型或组成的物质，例如，干燥颗粒或 细粒，或液体。此外，散状材料不需要是完全干燥或完全湿润的。颗粒形式的脂肪（脂质） 组合物可在本发明中用作散状材料。颗粒组合物可包含全部或一部分液体，例如，乳化剂、 醇或有机酸。散状流动颗粒材料可包括脂肪、蛋白质样固体（如，明胶和酪蛋白酸钠）或碳 水化合物固体（淀粉和糖），并且都可用于本发明。
[0092] V.经标iP,药物产品
[0093] 本发明提供了用于生产经标记药物产品的材料和方法。经标记药物产品通过在药 物制造期间将本发明示踪物粒子并入体相中来形成。经标记药物产品可以是人用药物或动 物用药物。
[0094] 本文所使用的术语"药物"、"药物产品"、"医药产品"或"药剂"或类似术语一般是 指施用于人或动物的任何制造产品，其旨在用于医疗诊断、治愈、治疗或预防疾病，或者恢 复、改正或改变任何生理功能。药物产品可旨在用于经口施用，或者可旨在用于任何其他类 型的施用，例如肠胃外、吸入、舌下、局部、直肠或阴道施用。
[0095] 如本领域一般使用并且在本文中与该用途一致的术语"药物"可指制造的药物产 品或医药产品，或者可替代地，仅指药物产品或医药产品中包含的生物活性组分。
[0096] 口服药剂一般除活性成分外还包含无药理活性的"散状材料"（或者称为赋形剂、 膨胀剂、填料或稀释剂）。散状材料有助于方便、准确地分配活性成分并形成递送载剂，如片 剂或胶囊。根据本发明，可在药物制造时将示踪物粒子与活性成分同时添加到赋形剂材料 中。该过程产生了经标示（或经标记）的药物产品，然后可在生产后的任意点测试其中是 否存在示踪物粒子。所测试制品中示踪物粒子的存在确定是真实药物产品，相反地，检测不 到示踪物粒子或示踪物粒子数目不足将指示欺诈性产品或产品篡改。
[0097] 在药物制剂中，已知并使用各种各样的干燥赋形剂。例如，赋形剂可包括诸如以下 的材料中的任意一种或组合：抗粘附剂（硬脂酸镁）、粘附剂、干燥粘合剂（纤维素、甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；糖及其衍生物；二糖：蔗糖、乳糖；多糖及其衍生物：淀 粉、纤维素或改性纤维素（如微晶纤维素）和纤维素醚（如羟丙基纤维素（HPC));糖醇如 木糖醇、山梨糖醇或甘露醇）、蛋白质填料（明胶）、合成聚合物（聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 聚乙二醇（PEG))、包衣（如片剂包衣（如纤维素醚羟丙基甲基纤维素（HPMC)膜包衣、合成 聚合物、虫胶、玉米蛋白玉米胶蛋白或其他多糖，和胶囊包衣（如明胶））、肠溶衣（脂肪酸、 蜡、虫胶、塑料和植物纤维））、崩解剂（如交联聚合物：交联聚乙烯吡咯烷酮（交聚维酮）、 交联羧甲基纤维素钠（交联甲羧纤维素钠）、改性淀粉、填料/膨胀剂/稀释剂（如植物纤 维素（纯植物填料）、磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸 钙和硬脂酸镁）、调味剂、着色剂、润滑剂（滑石或二氧化硅，和脂肪（如植物硬脂、硬脂酸镁 或硬脂酸））、助流剂（glidant)、吸附剂、防腐剂和甜味剂。
[0098] 在药物制剂中，也已知并使用液体或其他湿润赋形剂。可将本发明示踪物粒子添 加至这些液体赋形剂中，并且以与添加至干燥散状材料中时类似的方式使用。例如，湿润 或液体赋形剂可包含诸如以下的材料中的任意一种或其组合：水、增溶剂（山梨糖醇、右旋 糖）、甜味剂（聚乙二醇-丙三醇（甘油））、与水混溶的助溶剂（丙二醇、甘油、乙醇、低分 子量PEG)和不与水混溶的助溶剂（如使用分馏椰子油的乳剂微乳剂）。
[0099] 在一些实施方案中，例如，在片剂形式的药物中，不需要将示踪物粒子并入包含活 性成分的散状材料中。在这种情况下，可将示踪物粒子并入覆盖片剂的外保护包衣中。在 制造过程中，涂敷作为散状材料（通常开始为液体形式）的外保护包衣，并在施用至未包被 固体片剂上之前将示踪物粒子添加到该包衣散状形式中。在这种情况下，测定示踪物粒子 是否存在以确定产品真实性，与如果已将粒子并入片剂内部的散状材料中没有不同。
[0100] 在制造药物时，优选的材料是满足所有食品级标准并且一般均匀混合到药物制剂 中的那些材料（例如，理想地必须能够与赋形剂材料混合的任何添加组分）。添加到药物制 剂中的任意组分一般必须是安全的，对活性成分的生物活性或效力没有过度影响，对制剂 的活性成分或任何其他组分的稳定性没有过度影响，并且理想地必须不干扰活性成分的任 意测定，例如生物化学测定或免疫测定。
[0101] 本发明提供了符合这些安全要求的示踪物粒子。用于制造所述粒子的材料可例 如包括仅FDA批准的GRAS材料，例如FDA批准的铁磁性材料（如铁、铁-镍合金、Y-氧化 铁）和FDA批准的聚合物粘合剂，如经漂白脱蜡的虫胶、明胶、纤维素衍生物（如乙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素）；松香树脂，如脂松香、塔罗 油松香、木松香和氢化树脂。在一些实施方案中，示踪物粒子由旨在在摄入后降解或代谢的 材料。
[0102] VI.示踪物粒子在取证中的用涂
[0103] 在一些实施方案中，本发明示踪物粒子可用于取证应用。爆炸材料中包含示踪物 粒子可允许调查当局识别爆炸散状材料的制造商，从而提供调查方向以识别制造爆炸装置 的材料的供应商，爆炸装置制造的时间或地点，或者如何获得爆炸原材料。
[0104] 本发明示踪物粒子可用于取证应用，例如通过将其并入爆炸材料中来应用。可产 生这样的示踪物粒子以优化其在该类型应用中的用途。例如，示踪物粒子的尺寸可极其小 (例如，在任一维度都不大于100微米）或较大。在爆炸材料被点燃/引爆之前在原材料中 可检测到示踪物粒子，但是最理想地，可产生会在爆炸材料引爆中存留下来的示踪物粒子。 例如，由纯铁或铁合金制成的粒子将符合该目的。
[0105] 本发明可用于标示爆炸物或用于生产爆炸物的试剂的粉末/细粒形式或液体形 式。这样的材料包括但不限于三硝基甲苯（TNT)、硝酸铵、硝酸尿素、硝化甘油、季戊四醇四 硝酸酯（PENT)、三过氧化三丙酮（TATP)和六亚甲基三过氧化二胺（HMTD)。
[0106] VII.用于示踪物粒子分离和检测的方法
[0107] 本发明提供了用于分离磁性示踪物粒子并将其可视化的方法。已表明，磁性是从 散状颗粒材料中或从液相中分离磁性粒子的快速简单有效的手段，并且适用于本发明。
[0108] 一般地，用于粒子的磁性材料可以是粒子的真实基材，例如纯铁或铁合金的粒子， 或者磁性材料可以是添加到形成粒子物理结构的非磁性基体中的补充剂。参见，例如美国 专利No. 3, 469, 990、No. 4, 029, 820、No. 4, 152, 271、No. 4, 188, 408 和No. 4, 654, 165。
[0109] 在一些方面中，本发明提供了铁磁性示踪物粒子，其中粒子由铁制成。在另一些方 面中，本发明提供了包含聚合物基体（其中并入铁磁性材料）的铁磁性示踪物粒子，所述铁 磁性材料例如但不限于研磨铁（粉末或细粒形式）。因此，这些类型粒子之一被吸引至磁体 (即，陶瓷体、稀土磁体或电磁体），而在磁场不存在下会丧失其磁性。因此，示踪物粒子不 彼此聚集并且会均匀地混合到散状材料中。
[0110] 本发明还涉及用于示踪物粒子收集和识别的方法。一般地，示踪物粒子需要处于 可流动状态，从而使其可从包含其的散状材料中分离出来。在一些实施方案中，散状材料是 可自由流动的形式，如粉末或细粒散状材料，或者液体散状材料或类液体散状材料。在另一 些实施方案中，从其中分离示踪物粒子的材料是已丧失其可流动散状形式的固体，如固体 药物片剂。在这种情况下，研磨固体形式以形成细粒材料或粉末材料，从其中可磁性分离示 踪物粒子。
[0111] 本发明的铁磁性示踪物粒子可使用任何合适的磁力分离器或者包含陶磁体或稀 土磁体的磁探针从散状材料中分离。例如，实验室磁力分离器，如Eisenberg，"Theuseof Microtracers?F(coloreduniformlysizedironparticles)incodingthepresence ofcoccidiostatsinpoultryfeeds，"ZootechnicaInternational，第 12 卷，第 46 至 50页（1998年12月）所述的MicroTracer，Inc.RotaryDetector?。也可使用用于分离磁 性粒子与干燥材料的任何磁力分离器仪器/设备。例如，也可使用梅森瓶套盒（masonjar kit)，如美国专利No. 4, 152,271所述的。
[0112] 或者，可使用磁探针或磁棒来重获悬于水浆或包含在任何液相中的示踪物粒子， 例如从真溶液、悬液、胶体溶液或油中重获。当使用磁棒来收集（分离）示踪物粒子时，棒 一般为包含壳体的手持磁性装置，其中磁体放置在所述壳体内。在壳体上安装把手以方便 操纵棒内磁体。将棒暴露于液体，然后移除，并从棒壳体中收集粒子。
[0113]例如，Eisenberg，"TheuseofMicrotracers?F(coloreduniformly sizedironparticles)incodingthepresenceofcoccidiostatsinpoultry feeds，"ZootechnicaInternational，第 12 卷，第 46 页（1998 年 12 月）；Eisenberg， "Microtracers?Fandtheirusesinassuringthequalityofmixedformula feeds，"AdvancesinFeedTechnology，第 7 卷，第 78 页（1992);以及Eisenberg， "Validatingcross-contaminationcontrol，TeedInternational，1 (2006)中描述了描 述用于分离磁性粒子的方法学的实例。
[0114] 本发明示踪物粒子的可视化一般通过视觉放大经磁性分离的粒子来进行。本发明 示踪物粒子太小而不能在不放大下可视。用于视觉放大的手段没有限制。最小放大，例如， 倍率约40X、60X或100X，足以观察示踪物粒子和示踪物粒子表面上的区别标记。这种放大 程度可容易地用简单的可见光显微镜获得，例如，使用入射（反射）光照明来观察物体表面 的立体显微镜（如，解剖式显微镜）。可使用各种各样这类的显微镜，并且在一些实施方案 中，通过一些便携式和/或"口袋"显微镜提供的放大就足够了。
[0115] 任选地，可通过任何光敏手段捕获来自光学显微镜的视野图像，以产生照片。这样 的手段包括胶卷，以及更现代地，用于捕获数字图像的CMOS和电荷耦合装置（CCD)照相机。 仅数字显微镜和成像仪器系统也是可用的，其中CCD照相机用于使样品可视化，在计算机 屏幕上直接显示出所得图像而不需要目镜。
[0116] 图7说明了分离并检测本发明铁磁性示踪物粒子的一些方面。在该图中，首先制 备用于分析的样品。样品应是颗粒状态，最优选地是细磨粉末，或较不优选地是细粒状态。 如果用于分析的样品是散状固体（如片剂）或太粗糙的颗粒状态，则必须将样品研磨成更 细的颗粒状态。
[0117] 将用于分析的颗粒样品放置在磁力分离器仪器中，例如，如图所示的 MicroTracer，Inc.RotaryDetector?磁力分离器，其基于粒子磁性将粒子容易地分离。另 一些磁性分离系统也可用于本发明。在一些实施方案中，不需要自动化设备，因为使用粉末 浆液（例如悬于水中的粉末）和简单磁体的简单的单纯方法也可有效用于分离铁磁性示踪 物粒子。图7还示出用于观察铁磁性粒子的放大装置的示意图，如立体显微镜（使用入射 光）。指出了目镜、光源、平光玻璃反射器、聚光系统和物镜。
[0118] VIII.示踪物粒子第二特征
[0119] 可产生这样的包含区别标记的本发明示踪物粒子，其包含有助于检测或分析粒子 的任选的第二特征。例如，可产生具有有助于其可视化的涂层的粒子，或者可将显像剂并入 粒子的结构中。这些第二显像剂可产生另外的可检测特征或者有助于与单一铁磁性粒子不 同的组合多样性。
[0120] 例如，本发明粒子可任选地包含一种或更多种常规的或荧光染料或颜料、或热致 变色染料或任何比色化合物。当将这些第二材料（如染料）用作示踪物粒子上的涂层时， 一些染料或其他涂层材料可因磨损和扩散在散状材料中而从粒子表面丢失；然而，定性和 定量的粒子回收不受影响。在动物饲料应用中，必需营养物或药物自身可用作可识别涂层。
[0121] 在一些实施方案中，将磁性示踪物粒子从散状材料中分离，但是其可能仍然难以 检测和/或可视化。例如，当将示踪物粒子从动物饲料中分离出来时，可能仍然难以区分示 踪物粒子与多种动物饲料中常见的"杂铁"。在这种情况下，使示踪物粒子包含某第二特征 以帮助可视化是有利的。这可容易地通过将发色材料、发色团、荧光材料、荧光团或热致变 色材料并入示踪物粒子中或作为涂层并入示踪物粒子上来实现。这将有助于通过例如诱导 显色（如由水溶性染料显色）或荧光（例如当在紫外波长光下观察时）使粒子可视化。在 观察到或观察不到刻蚀在粒子上的区别标记的情况下，通过使用这种第二特征，可通过磁 性重获并确定（认证）示踪物粒子。
[0122] 在一些实施方案中，当使用染料任选地涂覆示踪物粒子时，优选的是，染料是美国 联邦食品、药品及化妆品法案（FD&C)认证/批准的染料，从而允许用于人用和动物用消耗 品中的本发明示踪物粒子。参见例如美国专利No. 4, 654, 165。可用于本发明示踪物粒子的 一些天然食品着色剂是FDA-般认为安全（GRAS)的并且不需要FD&C认证。
[0123] 可与本发明示踪物粒子结合使用的另一些补充特征包括：包含在可见光谱中表 现出不同颜色的层的示踪物粒子，或者当暴露于各种激发能量形式时发出不同光谱特征 的组分；参见例如美国专利No. 6, 647, 649和7, 038, 766。本发明示踪物粒子可任选地包 含可使用显微镜检查来识别的天然生物微形态结构；参见例如美国专利No. 7, 807, 468和 7, 964, 407。任选地，可生产具有可充当第二确认特征的独特形状或轮廓的示踪物粒子。
[0124] IX.伸用常规光刻法讲行示踪物粒子制诰的方法
[0125] 本发明示踪物粒子会具有足够的技术复杂性，使得粒子不容易被伪造者复制或模 拟。这通过使用微图案化技术生产具有低级伪造者会非常难以复制的微尺度特征的粒子来 实现。用于生产具有这些特征的粒子的一种方法是通过湿法化学刻蚀进行的光刻法。
[0126] 在一些实 施方案中，用于产生本发明示踪物粒子的方法是常规的光刻法。在常规 的光刻法中，使用光掩模和光敏性光致抗蚀剂层以限定图案来对金属基底进行刻蚀。曝光 之后，使光致抗蚀剂层显影，然后将所得图案化学刻蚀到光致抗蚀剂下的金属基底层中。
[0127] A)制备
[0128] 待刻蚀金属材料通常是圆片或盘的形式。铁或钢箔常用作基底，厚度为10微米至 100微米。用有机溶剂（如乙醇）清洁盘以确保其不含灰尘、污垢或残油。清洁可包括加热 (如100°C)以除去盘表面上剩余的任何残余水分。可任选地施用液态或气态"助粘剂"以 促进光致抗蚀剂粘附至盘。
[0129] B)光致抗蚀剂涂敷
[0130] 盘通过旋涂用光致抗蚀剂覆盖。首先，将光致抗蚀剂的粘性液体溶液分配到盘上， 快速旋转盘以产生均匀厚度的层。然后烘烤经光致抗蚀剂涂覆的盘以排除过量的光致抗蚀 剂溶剂。
[0131] 抗蚀剂一般用相对于抗蚀剂溶液溶剂含量按重量计15%至30%的聚合物用量来 配制。溶液的粘度可通过改变聚合物与溶剂之比来调节，从而允许配制抗蚀剂用于涂覆不 同的膜厚度。在本发明中，可使用多种涂覆方法中的任意一种来涂敷抗蚀剂。最常见的是 旋涂和浸涂。
[0132] 使用旋涂方法以在样品中产生厚度精确恒定的光致抗蚀剂。建议旋涂机的速度为 1000RPM至7000RPM，维持约1分钟。在开始旋转之后，将几滴光致抗蚀剂溶液施用到基底 中心处，离心力使抗蚀剂均匀扩散。贯穿文献描述了该方法的变体。
[0133] 由甲酚_甲醛酚醛清漆树脂和作为光敏性溶解抑制剂的重氮萘醌组成的光致抗 蚀剂系统因其高分辨率、高热稳定性和对干法刻蚀条件的抗性而受到了相当大的关注。 Ito,"FunctionalPolymersforMicrolithography：NonamplifiedImagingSystems''， InDeskReferenceofFunctionalPolymers：SynthesisandApplications，R.Arshady 编著，ACS，N.Y. (1996)。然而，本发明不限于该方面。任何合适的光致抗蚀剂材料可用于本 发明，包括但不限于聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)、聚（甲基戊二酰亚胺）（PMGI)、酚醛树脂 (DNQ/Novolac)和SU-8。
[0134] 光致抗蚀剂层在施用至盘后进行软烘通过除去光致抗蚀剂的溶剂组分而使得光 致抗蚀剂对紫外光更为敏感。对于软烘过程，建议在70°C至130°C下加热30至180秒。预 烘太短将因光致抗蚀剂中剩余的过量溶剂而阻止紫外光到达光活性组分。过度烘烤样品会 使对紫外光的敏感性增加，并且在严重情况下可破坏光活性组分并降低光致抗蚀剂在显影 剂中的溶解性。因为溶剂几乎被移除，所以在软烘后光致抗蚀剂的厚度通常将减小约25%。
[0135] C)曝光和显影
[0136] 在涂敷和干燥之后，将光致抗蚀剂暴露于限定的具体图案的光，通常在紫外光谱 中。暴露于光引起化学变化，使得一些光致抗蚀剂将通过随后的"显影剂"清洗溶液来除去， 用类推的方法称为光刻显影剂。
[0137] 到达光致抗蚀剂层的光是通过光掩模来控制。在曝光之前，制造对应于期望的微 图案的包含不透明部分和透明部分的光掩模。光掩模一般是铬涂覆的玻璃光刻模板，其被 设计成光学地将图案转移至圆片或其他基底以制造平面型装置。基本上，图案信息以绘图 包装来产生并且以数据库存储，重定格式并转移至光刻工具例如激光记录器，然后在涂覆 在光掩模板上的光致抗蚀剂层中进行印刷。下一步，对成像的图案进行显影以在不透明铬 上形成模板，然后将铬腐蚀掉，其中抗蚀剂是透明的。在刻蚀过程完成之后，除去剩余的光 致抗蚀剂并对该板进行清洁。
[0138] 完成的光掩模在位于光源与光致抗蚀剂层之间时充当图案的光屏。在光致抗蚀剂 层沉积之后，将光掩模施加至光致抗蚀剂上，随后进行曝光。掩模在一些区域中阻碍光到达 光致抗蚀剂，并且使得光穿过其他区域。曝光通过掩模以图像尺寸的光学减小来发生。在 曝光之后和显影之前直接进行曝光后的热处理。无掩模的光刻在无掩模的情况下将精确的 光束直接投射到盘上的光致抗蚀剂层上，但是该技术没有广泛地用于商业过程中。
[0139] 在移除光掩模之后，盘和光致抗蚀剂层经受显影化学。该显影溶液除去没有通过 曝光或曝光的保护变得持久（根据所使用的特别光致抗蚀剂化学）的那部分光致抗蚀剂 层。将显影剂化学传递到旋转器（spinner)上，其与光致抗蚀剂非常相似。传统地，最初使 用包含氢氧化钠（NaOH)的显影剂。当今，一般使用无金属离子的显影剂，如氢氧化四甲基 铵（TMAH)〇
[0140] 根据光的作用和所使用的光致抗蚀剂化学，正性光致抗蚀剂和负性光致抗蚀剂方 案是可用的。在负性抗蚀剂中，将单体和低聚物抗蚀剂材料沉积在粘性液体形式的金属表 面上。然后通过光掩模照射并在暴露的区域上发生聚合（交联）。然后，用合适的溶剂洗除 未照射的液态单体，并且可将暴露的金属（完全或部分）溶解在刻蚀浴中。最后，通过化学 或机械手段除去剩余的保护性光致抗蚀剂聚合物层并且印刷的图像就准备好了。
[0141] 在正性抗蚀剂中，首先使单体在整个金属表面上进行聚合，然后通过光掩模来照 射保护性聚合物层。在通过掩模照射的区域，聚合物被降解成较小的单元并且变得可溶；然 后其可通过用合适的溶剂处理来移除并且刻蚀浴将侵蚀暴露的金属。该技术的变化可用于 制备尺度为一微米的集成电路。本文所呈现的描述使用负性光致抗蚀剂，但是也可使用正 性光致抗蚀剂。
[0142] 通常地，将用光致抗蚀剂层覆盖的铁或钢箔的基底暴露在UV光下，使用光掩模以 产生抗蚀剂的暴露部分和未暴露部分两者。在本发明中，将在365nm下具有最大发射的UV 灯用于该步骤。暴露的时间大多通过光的能量（通常为150mj/cm2至500mj/cm2)来确定并 且根据光源与基底的距离可从数分钟到数小时。为了减少掩模与样品之间缝隙引起的光衍 射和散射，保持掩模尽可能地靠近样品是重要的。
[0143] 在曝光之后用于显影酚醛清漆光致抗蚀剂的溶剂通常为水性碱性溶液。最早用于 酚醛清漆抗蚀剂的显影剂是金属氢氧化物溶液，如稀KOH或NaOH。在这些情况中，当基底对 金属污染更敏感，例如半导体工业时，包含金属的显影剂由有机非金属显影剂（如四甲基 氢氧化铵的水溶液）代替。
[0144] 酚醛清漆树脂在水性显影剂中的溶解不是简单的聚合物溶解过程。为了让酚醛清 漆树脂溶解在水性溶液中，来自溶液的氢氧离子必须首先将酚醛清漆链上的部分酚位点去 质子化。这样，酚醛清漆在水性显影剂中的溶解与刻蚀过程更相似，如同金属溶解在酸性溶 液中。
[0145] 在本发明中，将浓度为0. 1 %至10%的氢氧化钠和/或硅酸钠的水溶液用于显影 剂步骤。根据浓度和环境温度，推荐20秒至300秒的显影剂处理。
[0146] 在显影之后，在约110°C温度下对样品硬烘烤将强化剩余光致抗蚀剂并改善光致 抗蚀剂与基底之间的粘合性，使得光致抗蚀剂将不会通过刻蚀来除去。在本发明中，推荐 80°C至125°C的温度下的硬烘烤保持30秒至180秒的时间。
[0147] D)湿法刻蚀
[0148] 在刻蚀步骤中，湿法化学试剂移除不再受光致抗蚀剂保护的盘区域中金属基底的 最上面的层。多种湿法化学刻蚀试剂可用于本发明，例如但不限于氯化铁或硫酸铁及若干 组分的混合物，例如磷酸、硝酸、乙酸和水（4 : 4 : 1 : 1)。本发明不限于用于湿法刻蚀的 任何特别制剂。
[0149] 刻蚀强度取决于反应的温度和刻蚀的浓度。必须仔细选择条件以避免刻蚀混合物 侵蚀光致抗蚀剂，尤其是在较高的温度下。参见美国专利No. 6, 362, 083。
[0150] 在化学刻蚀期间，待形成图案的金属层不可避免地经受所谓的"副刻蚀"，其量取 决于化学刻蚀长度，导致具图案的金属层由于副刻蚀的量而变得比掩模层的图案更小。副 刻蚀的量取决于温度、流率和所使用的刻蚀剂的其他条件；因此，非常难以预测副刻蚀的 量，并且刻蚀条件会需要根据经验确定。
[0151] 在本发明的一些方法中，由于硫酸铁在FDA批准的化合物列表中并提供最快速的 刻蚀效果的事实，选择浓度为5%至40%的硫酸铁水溶液。根据刻蚀试剂的浓度和环境温 度（可在15°C至60°C之间变化），推荐刻蚀时间为约2秒至200秒。
[0152] E)光致抗蚀剂去除
[0153] 在不再需要光致抗蚀剂层之后，必须将其从基底中除去。这通常需要液态"抗蚀剂 剥离剂（resiststripper) "，其化学上改变抗蚀剂使得其不再粘附于基底。或者，光致抗蚀 剂可通过将其氧化的包含等离子的氧来移除。该过程被称作灰化，并且类似于干刻蚀。
[0154] 这种传统光刻过程一般地示于图1A和图1B中。图1A说明了正性光致抗蚀剂。在 该图中，将金属基底（例如铁箔）沉积在可选择的绝缘基（b)上。该金属基底（s)被上覆 的光致抗蚀剂层（r)覆盖。通过光掩模（m)照射抗蚀剂导致暴露于入射照射的光致抗蚀剂 层区域中光诱导的聚合物的破坏。然后进行显影清洗以移除经照射的光致抗蚀剂材料并随 后对暴露的金属基底进行湿法刻蚀以制备最终的经刻蚀产品。
[0155] 图1B说明了负性光致抗蚀剂。在该图中，将金属基底（s)任选地沉积在任选的绝 缘基（b)上。该金属基底被上覆的光致抗蚀剂层（r)覆盖。通过光掩模（m)照射抗蚀剂导 致暴露于入射照射的光致抗蚀剂层区域中光诱导的交联。然后进行显影清洗以移除未经照 射的光致抗蚀剂材料并随后对由移除未交联的光致抗蚀剂材料揭露的金属基底表面进行 湿法刻蚀以制备最终的经刻蚀产品。
[0156] 为了制备本发明的示踪物粒子，使包含许多区别标记的图像的雕刻盘碎裂成具有 任何期望尺寸或尺寸范围的片段，其中每个粒子或几乎每个粒子包含区别标记的至少一个 拷贝。
[0157]X.伸用微接触印刷制诰示踪物粒子的方法
[0158] 在本发明的一个方面中，将微接触印刷过程用于产生示踪物粒子表面上的区别标 记。微接触印刷最初使用传统光刻步骤以首先产生刻蚀的"主"板，其可由金属（如铁或 钢）制造或者可由硅酮来制造，其中主板包括期望的微米尺度或纳米尺度图案的重复。然 后将所述主板用于形成包含期望的微雕刻图案的倒像的可再使用的弹性体印模。然后将印 模用于产生金属基底或聚合物基底上的微图案的许多拷贝。微接触印刷可并入传统光刻以 制造主板形式（其可以是硅酮主板或基于金属的主板）。由于微接触印刷并入了弹性体材 料，其有时被称为软光刻的修改版本。
[0159]Kumar和Whitesides在1993年提出了微接触印刷的最初方法。Kumar和 Whitesides，Appl，Phys.Lett.，第63卷，第2002页（1993)。当今，已经做了基本方案的技 术改进，包括通过使用"印模垫"方法降低"上墨"过程期间的印模溶胀，并且使用浸泡在墨 中的弹性体将油墨集中于印模起皱。参见例如Quist等，Anal.Bioanal.Chem.，第381卷， 591 (2005)和Libioulle等，Langmuir，第 15 卷，300 (1999)。
[0160] 本公开内容描述了弹性体聚二甲基硅氧烷（PDMS)在形成从主板铸塑的印模中的 用途。PDMS常规地用于产生微接触印刷印模，因为所述产品任选地为干净、惰性、无毒和不 易燃的。然而，本发明不旨在限于PDMS在形成印模中的用途，因为本领域技术人员已知形 成接触印刷印模的其他材料，并且考虑到印模预期用途可以选择。
[0161] 在微接触印刷中，可将因此由主板（与合适的墨组合）产生的印模用于两种不同 的刻蚀方案中。首先，可将印模用于化学地刻蚀金属基底，如铁箔。在该情况中，使用的墨是 酸，如基于盐酸（HC1)的溶液。虽然本文描述了铁箔的使用，但不意味着本发明限于铁箔的 使用，因为其他磁性金属和金属合金也可用作基底材料以生成本发明的示踪物粒子，例如， 但是不限于铁-镍和铁-钴，他们均可用于本发明。相似地，可将其他基于酸的刻蚀溶液用 于刻蚀金属基底，包含但不限于硝酸、磷酸、乙酸及其混合物。
[0162] 在第二方法学中，可将所述印模选择性地用于化学地刻蚀包含铁或其他铁磁体的 添加剂的有机聚合物层。如本文所使用的，表述"可用于本发明的聚合物"或相似构型是指 聚合物粘合剂，其中聚合物的共聚或交联可提供可形成示踪物粒子的粘合基质，并且另外， 其中基质足够稠密以螯合或结合形成时（即，聚合或交联时）存在的额外的组分。例如，可 螯合磁性粉末添加剂的聚合物可用于形成本发明的示踪物粒子。
[0163]当将有机聚合物层用于微接触印刷过程时，使用的墨是诸如乙醇的有机溶剂， 其在与印模开始接触的聚合物的区域中使聚合物部分溶解（溶胀）。虽然本文描述了将 ETH0CEL?乙基纤维素用作聚合物基底，但是并不意味着本发明限于该聚合物的使用，因为 宽范围的其他聚合物材料是本领域技术人员已知的并且可用于本发明，并且考虑待产生的 示踪物粒子的预期用途来最优地选择。例如，聚合物（即聚合物粘合剂）可为FDA批准的 聚合物粘合剂，例如但不限于虫漆、明胶、纤维度的衍生物（如乙基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素）；松香树脂，如脂松香、塔罗油松香、木松 香和氢化树脂。相似地，不意味着本发明限于使用乙醇作为刻蚀材料。
[0164]图2示出了微接触印刷中印模的形成和随后的基底刻蚀的示意图。将弹性体材料 (如聚二甲基硅氧烷（PDMS))涂敷于主设计模板（步骤A)并且使其固化（步骤B)，从而形 成可移动的印模。在将印模从主板上剥下来之后，将墨涂敷于印模（步骤C)。然后通过使 含墨的印模与基底接触来将墨转移至基底（步骤D)，即对基底进行印模。在移除印模之后， 将期望的微图案通过墨的刻蚀作用刻蚀到下面的基底中（步骤E)。在其中基底是金属的情 况中，可使用基于酸的墨。在其中基底是聚合物（如塑料、有机聚合物或食品级聚合物）的 情况中，可使用基于有机溶剂的墨。
[0165] 微接触印刷过程与传统光刻成明显对比。在传统光刻中，不存在中间印模步骤，并 且刻蚀基底通常为金属基底。另外，在传统光刻中，将光致抗蚀剂层直接涂敷至将产生最终 产品的基底材料。相反地，在微接触印刷中，光刻胶过程只用于主板的构建中并且在经刻蚀 的最终产品的生产中不使用光致抗蚀剂。
[0166] XI.伸用等离子刻蚀制诰示踪物离子的方法
[0167] 本发明提供了用于生产本发明磁性示踪物粒子的方法，其中所述方法利用反应等 离子刻蚀以产生示踪物粒子表面上的区别标记，以及产生具有预定的限定尺寸的粒子，并 且其中所述粒子彼此分离。在示踪物粒子制备期间，该方法学可并入光刻作为一种或多种 中间步骤。
[0168] 等离子刻蚀通常遵循光刻策略，同时传递刻蚀过程的重要区别。传统光刻使用湿 式化学刻蚀，其中移除金属或聚合物基底材料的该过程在液相中进行，相反地，等离子刻蚀 过程是干式化学刻蚀，其中刻蚀试剂是反应气体或等离子的组分，并且其中刻蚀反应通过 只产生挥发性的刻蚀副产品消耗基底材料。等离子刻蚀包括诸如物理溅射、离子束研磨和 反应尚子刻蚀的技术。
[0169] 类似于湿式化学刻蚀、干式刻蚀也遵循圆片或盘上的抗蚀剂光掩模图案，即该过 程只刻蚀掉未被掩模材料覆盖的材料（并且因此暴露于刻蚀物质），同时留下被几乎（但不 完全）完整的光掩模保护并覆盖的区域。通过较早的圆片制造步骤将这些掩模沉积在圆片 上，与传统光刻一致。
[0170] 等离子干式刻蚀基本上由以下步骤组成：（1)等离子体中反应物质的生成；（2)将 这些物质运输至被刻蚀的材料的表面上；（3)使这些物质与所述表面相互作用；（4)在物质 与被刻蚀的材料之间发生相互作用，形成挥发性副产品；（5)从所述表面运输副产品；以及 (6)将解吸的副产品运输至大量气体中。等离子刻蚀可用于产生具图案的基底（即本发明 的示踪物粒子），所述基底为金属的（如铁箔）或者包含聚合物（如有机聚合物），其中聚 合物还包含铁或另一种磁性添加剂。
[0171] 如本文所使用的，将等离子刻蚀用于选择性地从聚合物堆中移除材料。如本文所 使用的，等离子刻蚀步骤之前通常有传统光刻步骤。本发明的等离子刻蚀过程可产生具有 任何期望尺度的区别标记，但是最典型地，等离子刻蚀方法能够在示踪物粒子上产生比本 发明微接触印刷方法产生的标记小（即具有较高的分辨率）的标记。在一些实施方案中， 示踪物粒子上通过等离子刻蚀产生的标记（例如字母数字字符）的高度通常为2微米至20 微米。然而，也可用本发明的等离子刻蚀方法来产生较小的字符，如小至0.5微米（500纳 米）、100纳米、65纳米或50纳米的字符。也可通过本发明的等离子刻蚀方法在示踪物粒子 表面上产生大于约20微米的区别标记。
[0172] 显示生成本发明的示踪物粒子的等离子刻蚀的一般方法学的示意图示于图3中。 图3所 示的该方法类似于广泛用于半导体工业中微电子工程的等离子刻蚀过程。例如，等 离子刻蚀用于产生电子组分（如电阻器、电容器和集成电路）之间的金属连接。这通过选 择性刻蚀绝缘的氧化硅层随后用金属（如铜）填充氧化硅中的缝隙来完成。氧化硅层由聚 合物抗蚀剂保护，所述抗蚀剂以这种方式沉积：其在暴露于反应等离子期间保护所选择部 分的氧化硅。随后，在刻蚀氧化硅时所产生的线用金属来填充并且变成产生电路的基础。 参见例如美国专利No. 6, 140, 226 和Suppan，ChemistryandLight，SpringerPress，The RoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK(1994)〇
[0173] 等离子刻蚀过程的开始通常与传统光刻相似，其中将材料作为层沉积在待刻蚀的 基底的表面上，随后是曝光、光刻，并且最后是干等离子刻蚀以选择性地移除材料。
[0174]A)氧化娃剥离层（liftofflayer)的沉积
[0175] 第一个步骤是使氧化硅层生长或沉积在干净圆片上。该氧化硅层的目的是在完成 刻蚀过程时充当剥离层并且可将示踪物粒子从圆片中方便地释放出来。在过程的最后，当 将聚合物粒子从圆片中移除时，该层用于降低静摩擦的风险。该步骤可被认为是可任选的， 虽然使用其通常增加过程窗口的宽度。
[0176] 有许多将氧化硅沉积在圆片上的方法，包括硅的热氧化、硅的等离子氧化、通过 PECVD(等离子增强的化学气相沉积）的沉积和旋涂氧化物的涂敷。对于该过程而言，优选 的方法是旋涂氧化物的涂敷（Holmes等，Appl.Opt.，第32卷，第4916页（1993))，但是任 何合适的方法可用于本发明。
[0177] B)磁性聚合物层的涂敷
[0178] 旋涂是将可溶材料涂敷于平面的常用方法。通常地，制备聚合物的均匀溶液，并且 将几滴溶液放置在硅晶圆的中心。然后，使晶圆以预定的速度旋转直到离心力将过量的溶 液从晶圆中移除。选择旋涂作为用于涂覆具有磁性活性聚合物基底的晶圆的优选方法，鉴 于旋涂仪器和试剂的广泛可获得性，以及考虑到材料粘度、密度、溶剂特性和层特性的大量 报道的旋涂方法。
[0179] C)介电质硬掩模的涂敷
[0180] 在将磁性活性聚合物层添加至晶圆之后，沉积介电质硬掩模。介电质硬掩模具有 两个重要的功能。首先，其将FDA批准的聚合物与光致抗蚀剂分离，所述光致抗蚀剂后来会 用于晶圆的图案化，以及第二，其生成用于刻蚀的化学正交系统。可使用各种介电质材料， 并且介电质可以以各种方式来沉积，所有都可用于本发明。使用的最简单的材料是氧化硅 并且沉积的最简单方法是来自旋涂氧化物的旋涂。
[0181] 介电质硬掩模的使用是任选的；可在没有该步骤的情况下制备所述材料，然而该 方式更复杂且更易出错。重要的是要注意与常规半导体电子应用中相比，介电质层的密度 在该应用中较不重要。甚至不稠密并且包含针孔或将其他瑕疵的介电质层也用于该应用。
[0182] D)光致抗蚀剂的涂敷
[0183] 各种各样的光致抗蚀剂是本领域技术人员已知的，任何光致抗蚀剂可用于本发 明。在一个实施方案中，工业标准的SU-8.Lorenz等，J.Micromech.Microeng?，第7卷，第 121页（1997)。根据使用的材料，光致抗蚀剂材料对限定波长的光是敏感的。由于SU-8是 光敏性的，涉及该材料的所有操作必须发生于用可见光谱的黄色部分的光照射的房间中。
[0184]E)光刻
[0185] 为了制备用于刻蚀的圆片，首先必须将光致抗蚀剂通过光掩模选择性地暴露于具 有图案的光。使具有适当波长的光穿过掩模以选择性暴露光致抗蚀剂的部分。在曝光之后， 将光致抗蚀剂用显影剂清洗并进行烘烤。
[0186]F)介电质硬掩模的刻蚀
[0187] 完成光刻后，然后可对氧化物硬掩模和磁性基底层进行刻蚀。两个刻蚀步骤均发 生在等离子刻蚀工具中。最常规的等离子刻蚀工具使用13. 56MHz电容耦合的等离子，但是 也可以使用使用2MHz、60MHz、120MHz、2. 4GHz或任何其他RF频率的工具。本发明不限于该 方面。
[0188] 首先，对介电质硬掩模进行刻蚀。在该步骤中，介电质（即氧化硅）是目标材料并 且光致抗蚀剂是掩模。期望约1:1至3:1的选择性。可将各种各样的基于氟的等离子 用于刻蚀氧化硅；在一些实施方案中，使用全氟甲烷（CF4) /氩气系统，因为其简单且易于表 征。如果期望增加的刻蚀速率，可将少量的氧气或氮气添加至气体混合物中。
[0189] G)磁性聚合物基底的刻蚀
[0190] 在氧化物硬掩模被刻蚀后，然后对磁性聚合物进行刻蚀。在该步骤中，氧化物硬掩 模为所述掩模并且磁性聚合物是目标层。期望超过10 : 1的选择性。若干个不同气体混 合物可用于刻蚀有机聚合物；在一些实施方案中，可将氧气或氧气与氩气的混合物用于进 行主要刻蚀。如果材料用该等离子刻蚀得太快或者如果所述刻蚀太各向同性，可添加硫化 羰以减缓所述过程并且限制水平方向的刻蚀。在已经应用硫化羰之后，可使用氢气与氮气 的混合物（或者仅仅是额外氧气的短处理）以清洗聚合物的边缘。如果需要减缓该过程， 则也可将氮气添加至氧气主要刻蚀。
[0191] 该等离子刻蚀过程产生将区别标记加入聚合物基底的雕刻，以及通过限定图案中 全部聚合物深度的清楚切割以将各个示踪物粒子彼此分离。
[0192] 在其他实施方案中，在刻蚀没有完全通过磁性聚合物基底层的情况下，反应等离 子刻蚀用于产生区别标记，并且在该实施方案中，在刻蚀过程的最后，聚合物材料保持在片 中。在那些方法中，示踪物粒子通过研磨片以及分选所得粒子的尺寸来生成，如本文所述。 在又一些实施方案中，等离子刻蚀可用于完全地刻蚀通过磁性层而不产生区别标记。
[0193] H)磁性聚合物粒子的释放
[0194] 一旦完成聚合物基底刻蚀步骤，就已经产生本发明的经标记示踪物粒子。唯一剩 余的步骤是从硅晶圆载体释放并收集那些粒子。为了完成该步骤，湿式刻蚀可用于溶解剩 余的氧化硅硬掩模和氧化物释放层。该释放过程应当发生在湿式刻蚀溶液（如NH4F/H20或 K0H/H20)的容器中。
[0195] 为了收集粒子，强的磁体应该安装有塑料袋，然后放置在圆片上面的溶液中。硬掩 模和释放层被移除后，粒子可离开圆片浮动并且到达磁体。在已经收集示踪物粒子之后，应 将它们在去离子水或另外适当的溶剂中清洗并进行干燥。 实施例
[0196] 以下实施例用于说明而非限制所要求保护的本发明。应理解，本领域技术人员可 认识到次要性质的各种修改和基本相似的试剂或组分的代替，并且这些修改或代替被包含 在本申请的精神和范围内以及所要求保护的本发明的范围内。
[0197] 实施例1
[0198] 使用传统光刻生产示踪物粒子的方案
[0199] 该实施例描述了使用传统光刻和湿法刻蚀生产示踪物粒子的方法。
[0200] A)制备
[0201] 用乙醇清洗不锈钢箔BlueTemperedShumStock(厚度为0? 002英寸（51微米） 的弹簧钢SpringSteelC-1095;LyonIndustries)以确保其没有尘土、污垢或残留的油 渍。使清洗的箔经受l〇〇°C的烘烤4小时以确保将样品上任何残留水蒸发出来。
[0202] B)光致抗蚀剂涂敷
[0203] 将酚醛清漆树脂DNQ-酚醛清漆以15 %的浓度溶于包含重氮萘醌（DNQ)的 PGMEA(丙二醇甲醚醋酸酯）以形成光致抗蚀剂材料。使用旋涂以产生恒定厚度的光致抗蚀 剂，以约1200RPM的速度穿过钢箔基底约1分钟。在开始旋转之后，将几滴光致抗蚀剂溶液 施加至基底的中心，并且离心力使抗蚀剂均匀地铺展。通过在90°C的温度下加热40秒移除 光致抗蚀剂的溶剂组分，软烘烤使光致抗蚀剂对UV光更敏感。
[0204] C)曝光和显影
[0205] 使用产生抗蚀剂暴露和不暴露部分的光掩模，将用光致抗蚀剂层覆盖的不锈钢箔 基底暴露于UV光下。使用在365nm下具有最大发射的UV灯（BlackLight，ModelZB-100F; Magnaflux，Inc.)(光能量约150mj/cm2)照射6小时，同时掩模尽可能地靠近样品以降低由 掩模与样品之间的缝隙引起的光的分散和衍射。
[0206] 使用含10%氢氧化钠的去离子水中溶液进行酚醛清漆光致抗蚀剂的显影约60秒 至80秒。然后在约110°C的温度下对样品进行硬烘烤180秒以强化剩余的光致抗蚀剂并改 善光致抗蚀剂与基底之间的粘合性。
[0207]D)湿法刻蚀
[0208] 以室温下约150秒的暴露时间或40°C下80秒的暴露时间，使用约20%浓度的硫 酸铁水溶液进行刻蚀。
[0209]E)光致抗蚀剂移除
[0210] 通过用环己酮在45°C至50°C下处理10分钟，随后在环境温度下用丙酮处理10分 钟，然后用乙醇最后清洗并在环境温度下干燥，将剩余的光致抗蚀剂层从不锈钢箔基底中 移除。
[0211] 图4示出了在60X的放大率下完整铁箔的显微照片。"微示踪物（MICROTRACERS) " 的字母的高度为约40微米。
[0212] E)研磨
[0213] 为了产生示踪物粒子，使用咖啡研磨机将雕刻的箔粉碎成碎片，然后通过两个筛 连续地筛分，一个的尺寸为40目另一个的尺寸为+60目，从而产生尺寸范围为约250微米 至约420微米的粒子。
[0214] 实施例2
[0215] 使用微接触印刷生产聚合物示踪物粒子的方案
[0216] 本实施例描述了使用微接触印刷生产基于聚合物的示踪物粒子的方法，即首先产 生形成印模的主模板，然后使用印模对将形成示踪物粒子的聚合物基底进行成像。光刻原 理用于主板的构造。
[0217] A)产生硅酮主板
[0218] 具有激光产生光掩模的传统光刻被用于生成包含微刻蚀的标记（在该情况中，词 "MICROTRACERS"）的重复图案的硅酮主板。
[0219] B)产生PDMS印模
[0220] 为了制造PDMS印模，将具有词"MICROTRACERS"的微米尺度图案的硅酮靠模用作 模板。制备10:1比例的液体聚二甲基硅氧烷与SYLGARl)?184硅酮弹性体固化剂 (Dow Corning)的混合物，在真空下脱气20分钟至30分钟。将所得溶液倾倒至塑料培养皿 中的硅酮主板上。
[0221] 使PDMS混合物与主板图案在65°C下接触2小时以固化。在该时间结束时，将所 得弹性体模型从靠模上小心地剥离下来。该所得柔性印模产生期望的微图案图像的凸起凸 版。
[0222] C)制备包含铁粉的ETH0CEL?聚合物膜
[0223] 通过在室温下磁力搅拌15分钟，将氧化钛（Ti02)粉末（2. 0克，预筛分的）分散在 乙醇（52ml)中。将制备的分散体通过筛子（#140目尺度）来过滤以除去大的Ti02粒子， 在返回至磁性加热的搅拌盘之后，搅拌分散体并加热至40°C至50°C。
[0224] 其次，将6. 0g的ETH0CEL?乙基纤维素聚合物（DowChemicalCompany)添加至 分散体中，小心避免摇晃分散体或形成任何凝块。在所有ETH0CEL?溶解之后，将19. 0g制 备的溶液转移至烧杯。当持续搅拌时，添加电解的铁粉（按重量计5%，粉末尺寸低于325 目）。
[0225] 将均一的分散体添加至100mm直径的一次性培养皿并放置到真空室中。通过使聚 合物溶液经受低真空除去气泡。使任何剩余的溶剂在冷藏室（5°C至8°C)中蒸发48小时。
[0226] D)印模ETH0CEL?膜基底
[0227] Ti02 (0. 5g)和乙醇（10mL)的另一份悬液由剧烈搅拌组分15分钟来制备。 ETH0CEL?乙基纤维素聚合物膜的表面用新悬液来润湿并在室温下干燥。在印模之前，用乙 醇润湿PDMS印模。ETH0CEL?膜通过使用约1. 5kg/cm2至2kg/cm2压力15分钟使PDMS印 模与膜表面接触来进行印模。所施加的力的值通过确定印模装置的重量（4. 5kg至6kg)除 以印模的表面积（3cm2)来计算。
[0228] 这种用乙醇的印模使接触区域中的聚合物部分溶解（溶胀）。然后对金属片之间 的聚合物膜进行热处理（即熨烫），然后在聚合物膜的相对侧重复印模过程。
[0229] E)产生粒子的ETH0CEL?膜研磨
[0230] 将ETH0CEL?聚合物膜的印刷区域进行切割并使用手持式咖啡豆研磨机研磨。将 所述膜研磨成像粉末一样的坚硬度。然后，将这些粉末依次通过40目至70目尺寸的筛进 行筛分，按那个顺序，由此生成尺度范围为约210微米至420微米的ETH0CEL?膜碎片群。
[0231] 在放大率为60X的常规OLYMPUS?CH2系列光学显微镜下观察所得的磁性 粒子。将视野捕获于图6所示的显微照片中。形成"MICROTRACERS"的字母高度为约40微 米。
[0232] 实施例3
[0233] 使用微接触印刷生产金属示踪物粒子的方案
[0234] 本实施例描述了使用微接触印刷生产铁示踪物粒子的方法，即通过首先产生形成 印模的主模板，然后使用印模对将形成示踪物粒子的铁箔基底进行成像。光刻原理用于主 板的构造。
[0235] 如上述实施例2所述产生硅酮主板和相应的柔性PDMS印模。在这种情况中，硅酮 主板和PDMS印模包含测试符号"ABC"。
[0236] 在产生PDMS印模之后，其用保护性"墨"涂覆，其包含溶解于石脑油中浓度为约 0. 1 %至1. 0%的轻蜡，如石油、石蜡或蜂蜡。还存在各种其他墨制剂并可用于本发明。那些 轻蜡的浓度以经验最优化。
[0237] 将厚度为约50微米的铁箔平放在干净表面上。将PDMS印模用墨制剂润湿并与铁 箔接触约15秒至20秒，然后移除。
[0238] 在施加保护墨之后，然后将印模的铁片浸没在包含浓度为15%的硫酸铁的刻蚀浴 中，但是可使用5%至40%的浓度以使刻蚀过程最优化。刻蚀将从片上移除任何位置中未 被蜡覆盖的铁，从而产生对应于期望图案的凸起凸版。刻蚀反应通过将板从刻蚀浴中移除 并用水冲洗然后干燥来停止。
[0239] 在一些实施方案中，硫酸铁是用于金属基底的优选刻蚀试剂，因为FDA批准将其 用于动物饲料工业，根据酸的浓度和反应温度（其可在15°C至60°C之间变化），以小于三分 钟达到刻蚀效果。此外，仅仅需要水即可清除酸溶液。
[0240] 虽然本文描述了硫酸铁，但是不意味着本发明限于硫酸铁的使用。还可使用其他 刻蚀酸，如硝酸、磷酸、乙酸及其混合物，并且那些酸的浓度还可如本领域技术人员所知的 进行最优化。刻蚀酸的浓度可被最优化并且潜在地可为〇. 1毫摩尔（〇.ImM)至1. 0摩尔 (1.0M)的任何浓度。
[0241] 使用约60X放大率的立体显微镜将所得完整印模和刻蚀的铁箔可视化。如图5所 示，将视野捕获于显微照片中。视野中A、B和C字符的每一个的高度为约40微米。
[0242] 在产生刻蚀的金属箔片之后，如实施例2所述的，可研磨所述片以产生本发明的 示踪物粒子。
[0243] 实施例4
[0244] 使用等离子刻蚀生产示踪物粒子的方案
[0245] 本实施例描述了使用反应等离子刻蚀生产示踪物粒子的方法，其中暴露于反应气 体等离子，完成粒子上区别标记的刻蚀以及生成具有预定尺寸的粒子，并且其中粒子彼此 分离。该方法学在离子基底制备期间，并入光刻作为一个或多个中间步骤。显示生成示踪 物粒子的等离子刻蚀的常规方法学的示意图示于图3中。
[0246] A)材料堆在圆片上的沉积
[0247] 旋涂氧化物层用于提高最终粒子的剥离。为了制造该层，将干净的硅基底放置在 旋涂机上。将几毫升的旋涂氧化物溶液放在圆片上，直到圆片的约80%的表面被流体覆盖。 然后，将旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升至 3, 000RPM。将3000RPM的速度保持10秒。
[0248] 在将所述层旋涂至圆片上之后，必须对硅基底进行退火。将包含涂层的圆片放在 200°C温度下的热板上15分钟。然后，在圆片保留在热板上时，将热板的温度升高至300°C。 将热板在300°C下保持15分钟并且然后冷却至室温。
[0249] 然后，将磁性聚合物层涂敷至圆片。将已经沉积的具有氧化硅剥离层的圆片放置 在旋涂机上。将约20毫升的聚合物溶液滴到圆片的中心并且将旋涂机以100RPM/秒的速 率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率再次斜升至2, 000RPM。将2, 000RPM的速度 保持 30秒。
[0250] 其次，沉积氧化硅层以在刻蚀过程期间充当硬掩模。将干净的硅基底放置在旋涂 机上。将几毫升的旋涂氧化物溶液放在圆片上直到约80%的圆片表面被流体覆盖。然后，将 旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升至3, 000RPM。 将3000RPM的速度保持10秒。
[0251] 在将所述层旋涂之后，必须进行退火。将圆片放在200°C温度下的热板上15分钟， 并且然后冷却。
[0252] 待添加至材料堆的最后一层为光致抗蚀剂层。该方案使用SU8-2光致抗蚀剂。将 最近完成旋涂硬掩模步骤的圆片放在旋涂机上。将8mL光致抗蚀剂溶液滴加到圆片的中 心。然后，将旋涂机以100RPM/秒的速率斜升至500RPM并且然后以300RPM/秒的速率斜升 至3, 000RPM。将3000RPM的速度保持60秒。
[0253] 在旋涂之后，烘烤圆片。将圆片放在65°C温度下的热板上三分钟。然后将热板的 温度升高至95°C并且将圆片再烘烤三分钟。
[0254] B)刻蚀和微雕刻以产生示踪物粒子
[0255] 示踪物粒子的刻蚀中的第一个步骤是光刻。在本实施例中，将接触掩模用于光刻。 将掩模放置在圆片的顶部。小心进行以确保掩模与圆片之间没有气泡或缝隙。掩模应该放 在与圆片接触的印刷侧。
[0256] 将圆片放在365nm下发射光的灯下。将350nm高通滤波器放在灯与圆片之间，并 且打开灯保持约10秒。
[0257] 通过将圆片放入显影溶液盆并摇晃三分钟来对圆片进行显影。超声处理工具可任 选地用于酸的搅拌。然后将圆片浸入新鲜显影溶液的第二个盆中并在异丙醇中清洗。如果 显影不完全，则异丙醇变成乳状外观并且再次将圆片放入显影溶液盆中并摇动。在完全显 影之后，在氮气或压缩空气流中对圆片进行干燥。
[0258] 暴露后的烘烤用于完成曝光区域的交联。将圆片放在热板上，将热板的温度升高 至95°C，并且将圆片在该温度下保持三分钟。
[0259] 在完成光刻之后，必须对介电质硬掩模进行刻蚀。该步骤发生在等离子刻蚀室中。 通常地，将圆片放置在刻蚀室中并打开真空。在继续进行下一个步骤之前，该室中的压力允 许达到5毫托或更小。
[0260] 为了引发等离子反应并开始刻蚀过程，使氩气流入该室并且设定节流阀使得该室 的压力为50毫托。在100W的功率设定点下打开RF发生器以激发等离子。保持等离子，使 气体混合物从100%Ar变成80%CF4/20%Ar。在该室中，调节闸阀和总流量以维持在50 晕托的压力下。
[0261] 刻蚀过程的主要部分使用比激发部分高的RF功率。将RF功率增加至200W并且 使该过程运行120秒或者通过先前实验所确定的刻蚀时间。
[0262] 在对介电质硬掩模进行刻蚀后，下一个步骤是对磁性聚合物进行刻蚀。氩气和氧 气的50/50混合物流入该室并且调节节流阀使得该室的压力为50mT。在100W的设定点启 动RF生成器以激发等离子。
[0263] 刻蚀过程的主要部分使用氧气以氧化聚合物的目标部分。将气体混合物从 50/50Ar/02改变为95%氧气/5%硫化羰并且调节闸阀和总流量使得该室的压力为20毫 托。在全部这些改变中，应该维持等离子。
[0264] 稳定气流后，将RF功率的设定点升高至300W。对于每三微米厚度的磁性聚合物， 使该过程运行一分钟。将无硫气体混合物用于最终刻蚀步骤以清除聚合物的边缘。将气体 混合物从95% /5%氧气/硫化羰变成50/50氢气/氮气，并且使得该过程运行30秒。在 完全进行等离子刻蚀步骤之后，对粒子进行刻蚀和雕刻。
[0265] 现在，必须收集、清洗、干燥和储存所述粒子。介电质硬掩模和剥离层像三明治中 的面包一样包围示踪物粒子。为了释放粒子，剥离层和硬掩模层被刻蚀掉。为了完成该步 骤，将圆片放在具有塑料袋覆盖的磁铁的塑料盆中，磁铁放置在圆片上方约5厘米。将预混 合的1M氟化铵溶液倒入该盆中使得其覆盖圆片和磁铁的底部。然后摇晃圆片以加速粒子 的剥离。将粒子用水清洗并然后干燥。
[0266] 实施例5
[0267] 生产包含示踪物粒子的药物产品并从片剂中重获示踪物粒子
[0268] 本实施例描述了包含示踪物粒子的药物产品的生产。该实施例使用阿司匹林说明 本发明的示踪物粒子怎样可并入任何假设的药物制剂的原理，其中将包含示踪物粒子的散 状流材料在生产过程中进行转换以产生固体制剂，如片剂。该实施例还用于说明怎样可从 固体药物制剂（如片剂）中重获、观察和定量磁性粒子。
[0269] A)生产示踪物粒子
[0270] 用乙醇（52ml)、ETHOCEL?乙基纤维素（6. 0g)、TiO2粉末（0? 5g)和铁粉末（0? 3g， 粉末尺寸在1微米至6微米）制备分散体。还添加盐酸硫胺（0. 06g)并在室温下搅拌15 分钟。然后将分散体用于制备l〇〇x100x80微米的铁磁性示踪物粒子，其中字母数字标记 的高度为15微米（根据实施例3等的描述）。随后是最终粒子的收集，所得的粒子的密度 为约800粒子/mg。
[0271] B)将示踪物粒子并入药物制剂
[0272] 使用常规咖啡研磨机，将300g的BAYER%低剂量阿司匹林疼痛解除剂、81毫克 肠溶包衣的片剂研磨成细粉末（例如具有尺寸小于149微米或者通过100目筛的粒子的干 散状流颗粒材料）。每个片剂包含81mg的活性成分乙酰水杨酸，以及以下非活性成分：巴 西棕榈蜡、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、粉末化的纤维素和三醋精。
[0273] 在适合振荡的容器中，将3.Omg(lOppm)铁磁性示踪物粒子添加至300g研磨阿司 匹林片剂粉末中并且将混合物振荡20分钟。在该时间结束时，将均一的粉末放入Desktop PillPressTDP_1.5(LondonFashionArtsCo,Oxfordshire，UK)中。使用 15KN的压力， 在30分钟之内生产几百个直径6mm厚度3mm的阿司匹林片剂。
[0274] C)将示踪物粒子从固体药物制剂中分离并可视化
[0275] 使用常规咖啡研磨机，将10克所制备的片剂研磨成细小的粉末（例如具有尺寸小 于149微米或者通过100目筛的粒子的干散状流颗粒材料）。将粉末倒入MicroTracers， Inc.，RotaryDetector?中以将铁磁性示踪物粒子与其他成分分离（参见图7)。在立体显 微镜下将收集的示踪物（约〇.lmg)可视化。所观察的示踪物粒子保留了在200X放大率下 可见的微雕刻的区别标记。
[0276] 为了定量地评估示踪物回收率，将收集的铁磁性粒子均匀铺展在18. 5cm直径的 滤纸上。然后将滤纸用显影溶液进行喷洒，所述显影溶液包含铁氰化钾（〇.lg)、5. 5%氢氧 化钾的水溶液（2. 0ml)、水（20. 0ml)和乙醇（30. 0ml)。
[0277] 将湿滤纸转移至预热的热板（100°C)并加热4至5分钟。在具有UV光的暗室相 机下对各个作为亮蓝色荧光点的示踪物粒子计数。在至少三张滤纸上进行所述过程以估计 重获的粒子的平均量。
[0278] 使用估计的平均值，还通过比较发现的粒子的实际数量（例如71个粒子）与假定 会包含在〇.lmg纯示踪物中的预计粒子数量（例如80个粒子）评估了示踪物回收率（例 如89% )。或者，可通过比较从测试样品片剂回收的实际粒子数量与包含已知数量示踪物 粒子的参考标准片剂评估示踪物回收率，其中参考标准片剂与测试样品片剂使用相同的方 法学和相同的仪器来平行地分析。
[0279] -k -k -k
[0280] 为清楚和理解起见，虽然前述发明已进行了详细描述，很明显本领域技术人员在 阅读本公开内容后将可以在形式和细节上作出各种变化，而不致偏离本发明的真实范围。 应理解，本发明不限于本文所述的任何具体描述的方法学、试剂或仪器，其中可用相似的方 法学、试剂和仪器替换并用于本发明的构造和实践中，并保留在本发明的范围内。还应理 解，本文所用的描述和术语仅出于描述本发明的具体实施方案的目的，而不旨在将本发明 仅限于本文所述的实施方案。
[0281] 除非内容明确地另有说明，否则本说明书和所附权利要求中使用的没有数量词限 定的名词包括多个该名词所指对象。例如，提及"粒子"或"赋形剂"还包括多个粒子以及 赋形剂的组合。除非另有限定，否则本文所用的所有工业和技术术语具有本领域或本发明 所涉及行业普通技术人员普遍理解的相同意义。
[0282] 在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和/或其它文件整体并入作为参 考用于所有目的，如同各出版物、专利、专利申请和/或其它文件均为个别地指明并入作为 参考用于所有目的。
【主权项】
1. 一种示踪物粒子，其包含： a) 至少一种磁性材料，和 b) 所述粒子的表面上的至少一个标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。2. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记在任一维度都不超过约20微米。3. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记的最大尺度为约500纳米至约20 微米。4. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子在任一维度都不超过约400微米。5. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子在任一维度都不超过约100微米。6. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述至少一种磁性材料选自铁、镍、Y_氧 化铁和铁氧体。7. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述标记是字母数字字符。8. 根据权利要求1所述的示踪物粒子，其中所述粒子还包含荧光材料或热致变色材 料。9. 一种经标记产品，其包含根据权利要求1所述的示踪物粒子。10. -种经标记药物产品，其包含根据权利要求1所述的示踪物粒子。11. 一种经标记药物产品，其包含： a) 至少一种赋形剂， b) 分散在所述赋形剂中的至少一种活性成分，以及 c) 分散在所述赋形剂中的多个示踪物粒子，所述粒子包含： i) 至少一种磁性材料，和 ii) 所述示踪物粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超 过约40微米。12. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述标记在任一维度都不超过约20 微米。13. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述示踪物粒子的特征在于其尺寸 上限选自50微米、80微米和100微米，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过所述尺寸 上限。14. 根据权利要求11所述的经标记药物产品，其中所述示踪物粒子基本由对于人消耗 而言一般认为安全的材料组成。15. 根据权利要求11所述的经标记口服药物产品，其中所述赋形剂选自固体制剂赋形 剂和液体制剂赋形剂。16. -种经标记动物饲料，其包含： a) 动物饲料，其是散状颗粒材料，以及 b) 分散在所述动物饲料中的示踪物粒子，所述粒子包含（i)至少一种磁性材料和（ii) 所述粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。17. 根据权利要求16所述的经标记动物饲料，其中所述粒子在任一维度都不超过约 350微米。18. -种用于产生经标记产品的方法，所述方法包括： a)提供 (i) 示踪物粒子，其包含至少一种磁性材料和所述粒子的表面上的至少一个区别标记， 其中所述标记在任一维度都不超过约40微米； (ii) 可流动散状材料； b)将所述示踪物粒子分散在所述散状材料中以形成经标记产品。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述可流动散状材料是干燥的散状颗粒材料。20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述可流动散状材料是液体散状材料。21. 根据权利要求18所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。22. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子在任一维度都不超过约400微米。23. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子在任一维度都不超过约100微米。24. 根据权利要求18所述的方法，其中所述粒子的最大尺度为约50微米至150微米。25. 根据权利要求18所述的方法，其中所述经标记产品选自：人用药物产品、动物用药 物产品、婴幼儿配方奶粉、预混液态婴幼儿配方奶、爆炸品、动物饲料和动物饲料预混物。26. -种用于认证经标记产品的方法，所述方法包括： a) 提供经标记产品，所述经标记产品包含： ⑴散状材料；和 (ii)分散在所述散状材料中的多个示踪物粒子，所述粒子包含至少一种磁性材料和所 述粒子的表面上的至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米； b) 检测所述散状材料或由所述散状材料形成的制品中的所述示踪物粒子，从而认证所 述经标记产品。27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述检测步骤包括： a) 分离至少一个示踪物粒子，以及 b) 使所述示踪物粒子的表面上的区别标记可视化。28. 根据权利要求26所述的方法，其中所述检测步骤包括通过磁性手段进行分离。29. 根据权利要求26所述的方法，其中所述示踪物粒子还包含比色剂或荧光剂，并且 所述检测步骤还包括通过比色或荧光手段可视化。30. 根据权利要求26所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。31. 根据权利要求26所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。32. -种用于生产磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 提供与下伏支撑层连接的磁性金属基底层或包含金属的基底层； b) 湿法刻蚀所述基底层以在所述基底层的表面上产生多个区别标记，所述标记在任一 维度都不超过约40微米，从而产生经标记的基底层； c) 从所述支撑层中移除所述经标记的基底层； d) 使所述经标记的基底层破碎成粒子，所述粒子在其表面上包含至少一个区别标记， 从而产生所述磁性示踪物粒子。33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。34. 根据权利要求32所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。35. -种用于生产磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 产生主模板，所述模板包含：（i)铁、钢或硅酮、和（ii)所述主模板的表面上的多个 经刻蚀区别标记，所述标记在任一维度都不超过约40微米， b) 由所述主模板形成弹性体印模，从而将所述多个经刻蚀区别标记转移至所述印模， c) 通过使所述印模与磁性基底层相接触将多个区别标记由所述印模压印至所述磁性 基底层， d) 湿法刻蚀所述磁性基底层以在所述基底层的表面上产生对应于所述弹性体印模上 的所述多个区别标记的多个经刻蚀区别标记， e) 使所述磁性基底层破碎成粒子，所述粒子在其表面上包含至少一个区别标记，从而 产生所述磁性示踪物粒子。36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述磁性基底层是铁箔。37. 根据权利要求35所述的方法，其中所述磁性基底层是包含磁性添加剂的聚合物 膜。38. -种用于产生磁性示踪物粒子的方法，所述方法包括： a) 提供与下伏支撑层连接的磁性金属基底层或包含磁性金属的基底层； b) 等离子刻蚀所述基底层以在所述基底层的表面上产生多个区别标记，所述标记在任 一维度都不超过约40微米，从而产生经标记的基底层； c) 以使所述经标记的基底层的表面上的一些或所有所述区别标记彼此分开的方式，将 所述经标记的基底层等离子刻蚀至为所述基底层全厚度的深度； d) 使所述基底层与所述下伏支撑层分离，从而产生所述磁性示踪物粒子。39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述区别标记在任一维度都不超过约20微米。40. 根据权利要求38所述的方法，其中所述示踪物粒子在任一维度都不超过约100微 米。41. 根据权利要求38所述的方法，其中所述磁性基底层是铁箔。42. 根据权利要求38所述的方法，其中所述磁性基底层是包含磁性添加剂的聚合物 膜。
【专利摘要】本发明一般地涉及用于产品鉴定和/或认证的示踪物粒子。当并入制造物品中时，所述物品随后可通过检测到或检测不到示踪物粒子来认证。本发明示踪物粒子是磁力可吸引的，具有微标记，并且在一些实施方案中，其用食品级材料制造并且具有适用于人摄入的粒径。所述粒子可定性或定量地分析。在另一些方面中，本发明提供了用于制造所述示踪物粒子的方法，并且在另一些方面中，提供了用于使用所述粒子的方法。可使用本发明示踪物粒子标示的产品的实例包括药物、动物饲料或饲料补充剂和婴幼儿配方奶。另一些应用包括取证，例如爆炸材料中的取证。
【IPC分类】G01N33/02
【公开号】CN104903724
【申请号】CN201380059664
【发明人】尼古拉·巴拉什科夫, 乔纳森·杰曼, 大卫·艾森伯格, 扎卡里·艾森伯格, 卢·基什
【申请人】麦克罗-奇瑟斯公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月14日
【公告号】EP2920588A1, US20140141085, WO2014078589A1
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