限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的化妆品组合物的制作方法
专利名称：限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的化妆品组合物的制作方法
限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的化妆品组合物本发明的主题是一种用于限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的局部化妆品组 合物。在第一实施方案中，当希望尽可能限制色素沉积现象时，在浅色皮肤上使用不含UVA 和UVB过滤剂的这种组合物。在这种情况下，该组合物尤其适用于亚洲人。在第二实施方 案中，该组合物还含有UVA和UVB过滤剂，并具有至少两个特征。第一个特征是其作为防晒 剂的用途。主要市场还是亚洲市场，但是北非和中东市场也在考虑范围内。第二个特征用 于发生色素沉着过度现象的皮肤，所述色素沉着过度现象是由紫外辐射作用引起的。黑色素是使皮肤着色的色素。黑色素是通过混合不同量的两种色素褐黑素和真 黑素而得到的。真黑素(真黑色素)是黑色或褐色的色素，其完全吸收光线，因此具有真正 的光保护功能。褐黑素(红黑色素)是橙色-黄色色素，其提供较低的保护。非常白皙的 皮肤、红发人的皮肤(肤色I)主要含有褐黑素。黑色素是在黑素细胞中在酪氨酸酶的存在下由酪氨酸产生的，其出现在表皮的基 底层。这是黑素原生成过程。黑色素的合成具体在黑素体中发生，其被携带至黑素细胞树 突的末端然后转移至角化细胞中。通过在皮肤表面存在黑色素，部分可见光和UV辐射被吸 收。在亚洲人中，习惯尽可能保持浅肤色。甚至在考虑UV辐射作用之前，他们首先希 望防止皮肤的色素沉积，即希望防止产生黑色素，以获得较浅肤色。为达到这一目的，已经 提出了许多具体基于对苯二酚的组合物，对苯二酚通过抑制酪氨酸酶的活性来阻止黑色素 合成，从而直接作用于黑素原生成。这种分子的缺点在于耐受性差，并且过量使用时引发刺 激。另外，它可以损伤黑素细胞，从而导致完全白色的脱色区域。这些变化是不可逆的。自 2001年1月以后，在欧洲对苯二酚的化妆品用途因其毒性而受到限制，其仅可以在医疗处 方中使用。本申请人现提出了一种与现有技术不同的新型化妆品组合物，其含有阻止黑素原 生成的物质，该组合物-不仅通过抑制酪氨酸酶活性来直接抑制黑色素合成，-而且间接抑制角化细胞产生传递质(mediator)，对于某些传递质，UV辐射刺激 角化细胞产生传递质，其在黑素原生成中也起作用。这些传递质如下首先，α -MSH :(α-黑素细胞刺激激素)，由被辐射的角质细胞产生的神经肽激 素，其在光引发的色素沉积中起主要作用。当这种激素与黑素细胞表面上的MC-I受体结 合时，其引起黑素细胞的增殖，加剧它们的树突形成，增加酪氨酸酶活性并引起真黑素的产 生。其次，内皮缩血管肽-I(ET-I)，其是一种具有强烈的血管收缩活性的21氨基酸 肽。其也作用于黑素细胞受体(ETA和ETB)，所述受体引起黑素细胞增殖和树突形成的加 剧，并且刺激黑素原生成。最后，干细胞因子(SCF)，其由角化细胞产生，并与其在黑素细胞表面上的C-kit 受体结合。在UV辐射期间SCF表达增强，从而引起黑素细胞数量、树突形成以及黑素原生成的增加。还表明，ET-I和SCF在黑素原生成的活化中起协同作用。据本申请人所知，还没有人提出过通过抑制角化细胞刺激(间接作用)与经典的 抑制酪氨酸酶活性(直接作用)相结合来解决光诱导的色素沉积问题。因此，首先，本发明涉及一种化妆品组合物，其特征在于，在化妆品载体中，其包括 以下物质-至少一种限制α-MSH与黑素细胞表面存在的MC_1受体结合的药剂，-至少一种限制ET-I的合成的药剂，-至少一种抑制SCF的合成的药剂，-至少一种抑制酪氨酸酶活性的药剂。本领域技术人员通过适当的实验可以获知如何确定实现所设想功能的潜在候选 物质。对于α-MSH而言，就是测量候选分子在正常人体黑素细胞培养物中对黑色素合成的 刺激的抑制作用。对于ET-I和SCF而言，就是测量候选分子对正常人体黑素细胞的ET-I 和SCF分泌的抑制作用。对于酪氨酸酶而言，经典测试在试管中进行，即在没有细胞的情况 下进行将酪氨酸酶置于基质中，所述基质在酪氨酸酶被活化时颜色发生变化。如果存在抑 制性物质，则颜色不会发生变化(或发生较小变化)。更具体而言，该组合物用作抗色素沉积剂。在一个优选的实施方案中，限制α-MSH与MC-I受体结合的药剂为通过化学合 成获得的仿生六肽-2和/或九肽-1，其具有对α-MSH受体的亲合力。在实践中，所述 防止α -MSH结合的药剂，尤其是以上提及的两种肽，占组合物的0. 00001-1重量％，优选 0. 0001-0. 0004 重量 ％。同样地，限制ET-I合成的药剂优选为穿心莲内酯，其优选为穿心莲 (Andrographis paniculata)叶提取物的形式。在实践中，其占组合物的0. 001-10重量％， 优选0.01-0. 1重量％。同样地，抑制SCF合成和抑制酪氨酸酶活性的药剂是相同的，并且优选为称为掌 状红皮藻(Palmaria palmata)的海藻的水提取物，优选含有5_50重量％的干物质。在实 践中，所述提取物占组合物的0. 01-25重量％，理想情况为1-4重量％。此外，本发明的第二方面，据本发明人所知，现有技术中没有一种非着色组合物限 制或防止由UV辐射引起的晒黑或色素沉着过度现象。这种色素沉着过度具体以褐色雀斑 或“老年斑”的形式出现。为解决这一问题，本发明的化妆品组合物还含有至少一种UVB和UVA过滤剂和/ 或UVA/UVB过滤剂以及可能至少一种矿物隔离剂(mineralscreen)。换言之，在这种情况下，本发明的特征在于使用UVA和UVA过滤剂或矿物隔离剂来 限制大部分UV辐射的透过，然后直接(抑制酪氨酸酶活性的刺激)和间接(抑制角化细胞 分泌的传递质对黑素细胞的刺激)抑制由透过皮肤的剩余部分UV辐射引起的黑色素的产 生和表达。通过作用于黑素原生成的主要因素，本发明的组合物可以用作浅肤色皮肤的防晒 产品，尤其对于亚洲市场，或者用作抗UV光引发的色素沉着过度的产品。所述矿物隔离剂和UVB或UVA/UVB过滤剂的作用是限制UVB辐射渗透到皮肤内。根据过滤剂的性质，可以阻挡70-98%的UVA辐射。与UVB辐射有关的皮肤保护能力用SPF 指标表征。对于给定的UVB辐射，在使用UVB或UVA/UVB过滤剂之后，该指标为使保护的皮 肤产生红斑的UV辐射量与使未保护的皮肤产生红斑的UV辐射量的比值。例如，SPF指标为 20意味着引发红斑需要20倍以上的UV辐射，即已经阻挡了 95%的UVB射线。SPF指标为 50意味着阻挡了 98%的UVB射线。在本发明中，选择UVB或UVA/UVB过滤剂以使组合物的 SPF指标至少为20，优选至少为50。本领域技术人员能够选择合适的成分及其比例，以获得符合当前国际规范 (Colipa.FDA)的指标。具体而言有机UVB或UVA过滤剂选自以下系列-对氨基苯甲酸衍生物
-对氨基苯甲酸(PABA)，-PABA 乙酯，- 二羟丙基 PABA 乙酯(Amerchol 销售的Amerscreen P)，-对二甲氨基苯甲酸异辛酯，特别是以“ESCALOL 507”的名称销售的，-PABA 甘油酯，-PEG-25PABA,以《UVINUL P25”的名称销售的-水杨酸衍生物-胡莫柳酯，以《EXJSOLEX HMIS”的名称销售的，-水杨酸乙基己酯，以“ΝΕΟHELIOPAN OS”的名称销售的，-双丙甘醇水杨酸酯，WttDIPSAL ”的名称销售的，-TEA水杨酸酯，以“ΝΕΟ HELIOPAN TS”的名称销售的- 二苯甲酰基甲烷衍生物-丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，-异丙基二苯甲酰基甲烷。-肉桂酸衍生物-甲氧基肉桂酸乙基己酯，具体以商品名“ESCAL0L557”、“NE0HELI0PANTYPEAV "UVINULMC80” 销售的-甲氧基肉桂酸异丙酯，-甲氧基肉桂酸异戊酯，以商品名为“ΝΕΟHELIOPAN Ε1000’’销售的，-甲氧桂乙酯(Cinoxate)，-甲氧基肉桂酸DEA盐，-甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯。β - β，- 二苯基丙烯酸酯衍生物-奥克立林(octocrylene)，具体以商品名《υν Νυ ^ΘΝδ ，”出售的，-依托立林(etocrylene)，具体以商品名《UVINUL N35”销售的。_苯甲酮衍生物-苯甲酮-1，以商品名《UVINUL 400”销售的，-苯甲酮-2，以商品名“UVINUL D50”销售的
-苯甲酮-3或氧苯酮，以商品名“UVINUL M40”销售的，-苯甲酮-4，以商品名《UVINUL MS40”销售的，-苯甲酮-5，-苯甲酮-6，以商品名《HELISORB ll”销售的，-苯甲酮-8，以商品名“SPECTRA-SORB UV24”销售的，
cooes]-苯甲酮-9，以商品 D、49”销售的，-苯甲酮-12。-苯亚甲基樟脑衍生物-4-甲基苯亚甲基樟脑，以商品名《EUSOLEX 6300”销售的，-苯并咪唑衍生物-苯基苯并咪唑磺酸，具体以商品名《EUSOLEX 232”销售的，-苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，以商品名《ΝΕ0ΗΕυ0ΡΑΝ ΑΡ”销售的。-三嗪衍生物-乙基己基三嗪酮，具体以商品名《UVINUL Τ150”销售的，-二乙基己基丁酰胺基三嗪酮，以商品名“UVASORB H私B”销售的，-(双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪)TinosorbS。-苯并三唑衍生物-苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，W“SILATRIZOLE ”的名称销售的，-亚甲基双_苯并三唑四甲基丁基苯酚，以《ΜΙχχΙΜ ΒΒ/1()() 的商品名以
固体形式销售的，或者以商品名“TINOSORB M”的在水分散系中的微粉化形式销售 的-氨茴酸酯衍生物-氨茴酸薄荷基酯，以商品名“ΝΕΟHELIOPAN ΜΑ”销售的-咪唑啉衍生物-二甲氧基亚苄基二氧咪唑啉丙酸乙基己酯。苯亚甲基丙二酸酯衍生物-具有苯亚甲基丙二酸酯官能团的聚有机硅氧烷，以商品名《pARS()[email protected] 销售的-二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(以商品名Uvinul A+销售的)-以及它们的混合物。本发明的组合物还可以含有珍珠、颜料乃至金属氧化物纳米颜料(一次颗粒的平 均尺寸通常在5nm至IOOnm之间，优选在IOnm至50nm之间)，其可以是包覆的或非包覆 的，例如以下纳米颜料钛的氧化物(无定形或结晶的金红石和/或锐钛矿形式)、铁的氧 化物、锌的氧化物、锆的氧化物或铈的氧化物以及它们的混合物，它们都是熟知的UV光防
7护剂。另外，典型的包覆剂为氧化铝和/或硬脂酸铝。在实践中，这些过滤剂占组合物重量的2-40重量％，优选15-30重量％。在所有情况中，UVA/UVB过滤剂优选选自-双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪TinosorbS-亚甲基双-苯并三唑四甲基丁基苯酚TinosorbM所述矿物隔离剂优选选自-Ti 02-ZnO本发明的化妆品组合物通常在局部使用。其通常可以在皮肤上局部使用的所有药物形式呈现，尤其是以水包油乳液或油包 水乳液或复合乳液、硅化乳液、微乳液或纳米乳液的形式。这种组合物可以或多或少为液 体，其外观不限于白色或彩色的霜、膏、乳、露、精华液或凝胶。本发明的组合物可以包含通常在化妆品领域使用的载体以及皮肤科制剂，例如脂 质、乳化剂以及辅助乳化剂、亲水性或亲脂性凝胶剂、亲水性或亲脂性物质、防腐剂、抗氧化 剂、溶剂、香精、填充剂、亲水性或亲脂性过滤剂、着色物质、中和剂、助渗透剂和聚合物。本发明还涉及美容治疗方法，其目标在于通过局部施用前述的组合物来使皮肤脱 色、防止晒黑或限制由UV射线引起的色素沉着过度。通过以下实施例将对本发明及其优点进行充分的描述。^MM 1 化妆品泡丨齐IlX杉舌体人类皮肤夕卜棺体的脱,代括件的示例研究目的本研究的目的是在对活体人体皮肤外植体进行长期UVA/B辐射(太阳模拟器)之 后评价本发明制剂的脱色活性。由分光比色计测量表示待测产品的脱色效果。测试的制剂纯水..........................................................................................................qs 100%二丙二醇............................................................................................4聚丙烯酰胺......................................................................................0.8C13-14 异链烷烃........................................................................0.4月桂醇聚醚-7................................................................................0. 11穿心莲..................................................................................................0. 05六月太2..................................................................................................0.0004掌状红皮藻....................................................................................2防腐剂..................................................................................................qsAM1.外植体的制备制备15个人体皮肤外植体(中等肤色的)并活体保存在特殊培养基中。将外植 体按以下方式分开(每个条件下3个外植体)-对比“C”未进行处理，未进行辐射-制剂对比“F”进行处理，未进行辐射-对比+UV“C UV” 未进行处理，进行辐射
8
-制剂1+UV“F UV"进行处理，进行辐射2.处理用小刮板或滤纸片将产品(1.5g/cm2)局部涂敷于外植体上。对外植体每两天进 行一次处理。3.长期 UVA/B 辐射每天进行辐射，进行8天，“C UV”、“F UV”批次受到的UVA辐射为1. 125J/cm2 (UVB 的6-8% )，其与太阳辐射光谱一致。在用产品进行处理30分钟后进行所述辐射，以避免可能的过滤作用。4.分光比色计测量通过比色法检测在DO时的皮肤着色密度，然后检测在D8时的皮肤着色密度。通 过计算ITA指数的变化来表示结果ITA° = [ArcTan ((L * -50) /b * ) ] X 180/3. 1415其中-L* 表示颜色深浅(由深到浅)-b * 表示从蓝色到黄色的范围该值可以对不同的肤色进行分类(ITA越高，则肤色越浅)-浅色皮肤55> ITA > 41-中等皮肤41> ITA > 28-橄榄色皮肤28> ITA > 10结果下图表示得到的结果 ·对比外植体的颜色未发生变化。·用本发明的制剂进行处理，其颜色明显变浅(+11% ) (A)。·长期UV辐射促进皮肤被晒成褐色，因此8天后色素沉积更严重(皮肤从中等肤 色变为橄榄色)。用本发明处理，外植体保持其初始颜色(B)。通过“扰乱”黑素原生成过程，本发明的制剂限制了由于暴露在阳光下而引起的色 素沉积(B)，并使着色区域脱色(可逆效应)(A)。实施例2 药物制剂1 美白防晒霜(LiRhteninR sun cream)纯水........................................qs 100%
甲氧基肉桂酸乙基己酯(Parsol MCX)7.00丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Eusolex 9O2O) 3. 00微粉状Ti02(MT100TZ).........5. 00双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S) 2. 00亚甲基双-苯并三唑四甲基丁基苯酚(Tinosorb M) 4. 00穿心莲.................................... 0. 10六肽2..................................... 0.0004掌状红皮藻............................................................1.50液体石蜡..................................................................16.00乙基己酸十六十八酯....................................4. 00山梨醇倍半油酸酯....................................1.00硬脂酸..................................... 3. 00硬脂醇..................................... 1.70硬脂酸甘油酯............................ 1.50蜂蜡.........................................1.00三乙醇胺................................ 0. 88丙烯酸类聚合物..................................................0. 20防腐剂.....................................qs香精........................................qs2 美白精华液纯水........................................qs 100%辛基甘油酯/乙氧基化的癸醇6mol. .3. 50黄原胶......................................0. 50聚山梨醇20............................... 1. 20穿心莲......................................0. 10六肽2....................................... 0.002掌状红皮藻................................1.00透明质酸钠................................0. 10防腐剂......................................qs香精.........................................qs3 祛斑霜纯水.........................................qsl00%改性玉米淀粉............................. 5. 50穿心莲......................................0. 10九肽-1.......................................0.005掌状红皮藻................................1.20异十二烷................................ 5. 00甲基丙烯酸甲酯聚合物..........................1-925丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯..................1.52
新戊酸异癸酯..................................................1.50硬脂酸甘油酯..................................................1.30乙氧基化的PEG硬脂酸酯IOOmol1.00硬脂酸...................................1.00盐酸吡多辛..............................0. 50葡萄糖酸锌..............................0. 50氢氧化钠.................................0. 32防腐剂.....................................qs香精.......................................qs
1权利要求
一种局部化妆品组合物，其特征在于，其在化妆品载体中包含 至少一种限制α MSH与MC 1受体结合的药剂， 至少一种限制ET 1合成的药剂， 至少一种抑制SCF合成的药剂， 至少一种抑制酪氨酸酶活性的药剂。
2.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制α-MSH与MC-I受体结合 的药剂为六肽2和/或九肽1。
3.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制α-MSH与MC-I受体结合 的药剂占组合物重量的0. 00001-1%，优选占0. 0001-0. 0004%。
4.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制ET-I合成的药剂为穿心 莲内酯。
5.如权利要求4所述的化妆品组合物，其特征在于，所述穿心莲内酯为穿心莲的叶提 取物的形式。
6.如权利要求5所述的化妆品组合物，其特征在于，所述穿心莲的叶提取物占组合物 重量的 0. 001-10%。
7.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述抑制SCF合成和黑色素活性的 药剂是同一种药剂，并且为掌状红皮藻的水提取物。
8.如权利要求7所述的化妆品组合物，其特征在于，所述掌状红皮藻的水提取物占组 合物重量的0.01-25%。
9.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于 -所述限制α -MSH与MC-I受体结合的药剂为六肽2， -所述限制ET-I合成的药剂为穿心莲叶提取物，-所述抑制SCF合成和黑色素活性的药剂为同一种药剂，并且为掌状红皮藻的水提取物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化妆品组合物，其特征在于，其还包含 -至少一种UVB和/或UVB/UVA过滤剂，-至少一种UVA过滤剂， -可能至少一种矿物隔离剂。
11.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，对所述有机UVB或UVB/UVA过滤 剂以及它们的比例进行选择，使组合物的SPF至少为20，优选至少为50。
12.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，所述有机UVA或UVB过滤剂选自 以下物质对氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、二苯甲酰基甲烷衍生物、肉桂酸类衍生物、 苯甲酮衍生物、苯亚甲基樟脑衍生物、苯并咪唑衍生物、三嗪衍生物、苯并三唑衍生物、氨茴 酸酯衍生物、咪唑啉衍生物、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯以及它们的混合物，这 些过滤剂占组合物重量的2-40%。
13.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，所述矿物隔离剂选自TiO2和ZnO。
14.如权利要求1-9中任一项所述的组合物作为抗着色剂的化妆品用途。
15.如权利要求10-13中任一项所述的组合物作为防晒剂的用途。
16.如权利要求10-13中任一项所述的组合物作为防止UV引发的色素沉着过度的药剂 的用途。
全文摘要
一种局部化妆品组合物，其特征在于，其在化妆品载体中包括至少一种限制α-MSH与MC-1受体结合的药剂，至少一种限制ET-1合成的药剂，至少一种抑制SCF合成的药剂，至少一种抑制酪氨酸活性的药剂。
文档编号A61K8/49GK101917961SQ200980102510
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月24日
发明者琼-诺埃尔·托雷尔 申请人:琼-诺埃尔·托雷尔
限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的化妆品组合物本发明的主题是一种用于限制由紫外辐射引起的皮肤色素沉积的局部化妆品组 合物。在第一实施方案中，当希望尽可能限制色素沉积现象时，在浅色皮肤上使用不含UVA 和UVB过滤剂的这种组合物。在这种情况下，该组合物尤其适用于亚洲人。在第二实施方 案中，该组合物还含有UVA和UVB过滤剂，并具有至少两个特征。第一个特征是其作为防晒 剂的用途。主要市场还是亚洲市场，但是北非和中东市场也在考虑范围内。第二个特征用 于发生色素沉着过度现象的皮肤，所述色素沉着过度现象是由紫外辐射作用引起的。黑色素是使皮肤着色的色素。黑色素是通过混合不同量的两种色素褐黑素和真 黑素而得到的。真黑素(真黑色素)是黑色或褐色的色素，其完全吸收光线，因此具有真正 的光保护功能。褐黑素(红黑色素)是橙色-黄色色素，其提供较低的保护。非常白皙的 皮肤、红发人的皮肤(肤色I)主要含有褐黑素。黑色素是在黑素细胞中在酪氨酸酶的存在下由酪氨酸产生的，其出现在表皮的基 底层。这是黑素原生成过程。黑色素的合成具体在黑素体中发生，其被携带至黑素细胞树 突的末端然后转移至角化细胞中。通过在皮肤表面存在黑色素，部分可见光和UV辐射被吸 收。在亚洲人中，习惯尽可能保持浅肤色。甚至在考虑UV辐射作用之前，他们首先希 望防止皮肤的色素沉积，即希望防止产生黑色素，以获得较浅肤色。为达到这一目的，已经 提出了许多具体基于对苯二酚的组合物，对苯二酚通过抑制酪氨酸酶的活性来阻止黑色素 合成，从而直接作用于黑素原生成。这种分子的缺点在于耐受性差，并且过量使用时引发刺 激。另外，它可以损伤黑素细胞，从而导致完全白色的脱色区域。这些变化是不可逆的。自 2001年1月以后，在欧洲对苯二酚的化妆品用途因其毒性而受到限制，其仅可以在医疗处 方中使用。本申请人现提出了一种与现有技术不同的新型化妆品组合物，其含有阻止黑素原 生成的物质，该组合物-不仅通过抑制酪氨酸酶活性来直接抑制黑色素合成，-而且间接抑制角化细胞产生传递质(mediator)，对于某些传递质，UV辐射刺激 角化细胞产生传递质，其在黑素原生成中也起作用。这些传递质如下首先，α -MSH :(α-黑素细胞刺激激素)，由被辐射的角质细胞产生的神经肽激 素，其在光引发的色素沉积中起主要作用。当这种激素与黑素细胞表面上的MC-I受体结 合时，其引起黑素细胞的增殖，加剧它们的树突形成，增加酪氨酸酶活性并引起真黑素的产 生。其次，内皮缩血管肽-I(ET-I)，其是一种具有强烈的血管收缩活性的21氨基酸 肽。其也作用于黑素细胞受体(ETA和ETB)，所述受体引起黑素细胞增殖和树突形成的加 剧，并且刺激黑素原生成。最后，干细胞因子(SCF)，其由角化细胞产生，并与其在黑素细胞表面上的C-kit 受体结合。在UV辐射期间SCF表达增强，从而引起黑素细胞数量、树突形成以及黑素原生成的增加。还表明，ET-I和SCF在黑素原生成的活化中起协同作用。据本申请人所知，还没有人提出过通过抑制角化细胞刺激(间接作用)与经典的 抑制酪氨酸酶活性(直接作用)相结合来解决光诱导的色素沉积问题。因此，首先，本发明涉及一种化妆品组合物，其特征在于，在化妆品载体中，其包括 以下物质-至少一种限制α-MSH与黑素细胞表面存在的MC_1受体结合的药剂，-至少一种限制ET-I的合成的药剂，-至少一种抑制SCF的合成的药剂，-至少一种抑制酪氨酸酶活性的药剂。本领域技术人员通过适当的实验可以获知如何确定实现所设想功能的潜在候选 物质。对于α-MSH而言，就是测量候选分子在正常人体黑素细胞培养物中对黑色素合成的 刺激的抑制作用。对于ET-I和SCF而言，就是测量候选分子对正常人体黑素细胞的ET-I 和SCF分泌的抑制作用。对于酪氨酸酶而言，经典测试在试管中进行，即在没有细胞的情况 下进行将酪氨酸酶置于基质中，所述基质在酪氨酸酶被活化时颜色发生变化。如果存在抑 制性物质，则颜色不会发生变化(或发生较小变化)。更具体而言，该组合物用作抗色素沉积剂。在一个优选的实施方案中，限制α-MSH与MC-I受体结合的药剂为通过化学合 成获得的仿生六肽-2和/或九肽-1，其具有对α-MSH受体的亲合力。在实践中，所述 防止α -MSH结合的药剂，尤其是以上提及的两种肽，占组合物的0. 00001-1重量％，优选 0. 0001-0. 0004 重量 ％。同样地，限制ET-I合成的药剂优选为穿心莲内酯，其优选为穿心莲 (Andrographis paniculata)叶提取物的形式。在实践中，其占组合物的0. 001-10重量％， 优选0.01-0. 1重量％。同样地，抑制SCF合成和抑制酪氨酸酶活性的药剂是相同的，并且优选为称为掌 状红皮藻(Palmaria palmata)的海藻的水提取物，优选含有5_50重量％的干物质。在实 践中，所述提取物占组合物的0. 01-25重量％，理想情况为1-4重量％。此外，本发明的第二方面，据本发明人所知，现有技术中没有一种非着色组合物限 制或防止由UV辐射引起的晒黑或色素沉着过度现象。这种色素沉着过度具体以褐色雀斑 或“老年斑”的形式出现。为解决这一问题，本发明的化妆品组合物还含有至少一种UVB和UVA过滤剂和/ 或UVA/UVB过滤剂以及可能至少一种矿物隔离剂(mineralscreen)。换言之，在这种情况下，本发明的特征在于使用UVA和UVA过滤剂或矿物隔离剂来 限制大部分UV辐射的透过，然后直接(抑制酪氨酸酶活性的刺激)和间接(抑制角化细胞 分泌的传递质对黑素细胞的刺激)抑制由透过皮肤的剩余部分UV辐射引起的黑色素的产 生和表达。通过作用于黑素原生成的主要因素，本发明的组合物可以用作浅肤色皮肤的防晒 产品，尤其对于亚洲市场，或者用作抗UV光引发的色素沉着过度的产品。所述矿物隔离剂和UVB或UVA/UVB过滤剂的作用是限制UVB辐射渗透到皮肤内。根据过滤剂的性质，可以阻挡70-98%的UVA辐射。与UVB辐射有关的皮肤保护能力用SPF 指标表征。对于给定的UVB辐射，在使用UVB或UVA/UVB过滤剂之后，该指标为使保护的皮 肤产生红斑的UV辐射量与使未保护的皮肤产生红斑的UV辐射量的比值。例如，SPF指标为 20意味着引发红斑需要20倍以上的UV辐射，即已经阻挡了 95%的UVB射线。SPF指标为 50意味着阻挡了 98%的UVB射线。在本发明中，选择UVB或UVA/UVB过滤剂以使组合物的 SPF指标至少为20，优选至少为50。本领域技术人员能够选择合适的成分及其比例，以获得符合当前国际规范 (Colipa.FDA)的指标。具体而言有机UVB或UVA过滤剂选自以下系列-对氨基苯甲酸衍生物
-对氨基苯甲酸(PABA)，-PABA 乙酯，- 二羟丙基 PABA 乙酯(Amerchol 销售的Amerscreen P)，-对二甲氨基苯甲酸异辛酯，特别是以“ESCALOL 507”的名称销售的，-PABA 甘油酯，-PEG-25PABA,以《UVINUL P25”的名称销售的-水杨酸衍生物-胡莫柳酯，以《EXJSOLEX HMIS”的名称销售的，-水杨酸乙基己酯，以“ΝΕΟHELIOPAN OS”的名称销售的，-双丙甘醇水杨酸酯，WttDIPSAL ”的名称销售的，-TEA水杨酸酯，以“ΝΕΟ HELIOPAN TS”的名称销售的- 二苯甲酰基甲烷衍生物-丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，-异丙基二苯甲酰基甲烷。-肉桂酸衍生物-甲氧基肉桂酸乙基己酯，具体以商品名“ESCAL0L557”、“NE0HELI0PANTYPEAV "UVINULMC80” 销售的-甲氧基肉桂酸异丙酯，-甲氧基肉桂酸异戊酯，以商品名为“ΝΕΟHELIOPAN Ε1000’’销售的，-甲氧桂乙酯(Cinoxate)，-甲氧基肉桂酸DEA盐，-甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯。β - β，- 二苯基丙烯酸酯衍生物-奥克立林(octocrylene)，具体以商品名《υν Νυ ^ΘΝδ ，”出售的，-依托立林(etocrylene)，具体以商品名《UVINUL N35”销售的。_苯甲酮衍生物-苯甲酮-1，以商品名《UVINUL 400”销售的，-苯甲酮-2，以商品名“UVINUL D50”销售的
-苯甲酮-3或氧苯酮，以商品名“UVINUL M40”销售的，-苯甲酮-4，以商品名《UVINUL MS40”销售的，-苯甲酮-5，-苯甲酮-6，以商品名《HELISORB ll”销售的，-苯甲酮-8，以商品名“SPECTRA-SORB UV24”销售的，
cooes]-苯甲酮-9，以商品 D、49”销售的，-苯甲酮-12。-苯亚甲基樟脑衍生物-4-甲基苯亚甲基樟脑，以商品名《EUSOLEX 6300”销售的，-苯并咪唑衍生物-苯基苯并咪唑磺酸，具体以商品名《EUSOLEX 232”销售的，-苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，以商品名《ΝΕ0ΗΕυ0ΡΑΝ ΑΡ”销售的。-三嗪衍生物-乙基己基三嗪酮，具体以商品名《UVINUL Τ150”销售的，-二乙基己基丁酰胺基三嗪酮，以商品名“UVASORB H私B”销售的，-(双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪)TinosorbS。-苯并三唑衍生物-苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，W“SILATRIZOLE ”的名称销售的，-亚甲基双_苯并三唑四甲基丁基苯酚，以《ΜΙχχΙΜ ΒΒ/1()() 的商品名以
固体形式销售的，或者以商品名“TINOSORB M”的在水分散系中的微粉化形式销售 的-氨茴酸酯衍生物-氨茴酸薄荷基酯，以商品名“ΝΕΟHELIOPAN ΜΑ”销售的-咪唑啉衍生物-二甲氧基亚苄基二氧咪唑啉丙酸乙基己酯。苯亚甲基丙二酸酯衍生物-具有苯亚甲基丙二酸酯官能团的聚有机硅氧烷，以商品名《pARS()[email protected] 销售的-二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(以商品名Uvinul A+销售的)-以及它们的混合物。本发明的组合物还可以含有珍珠、颜料乃至金属氧化物纳米颜料(一次颗粒的平 均尺寸通常在5nm至IOOnm之间，优选在IOnm至50nm之间)，其可以是包覆的或非包覆 的，例如以下纳米颜料钛的氧化物(无定形或结晶的金红石和/或锐钛矿形式)、铁的氧 化物、锌的氧化物、锆的氧化物或铈的氧化物以及它们的混合物，它们都是熟知的UV光防
7护剂。另外，典型的包覆剂为氧化铝和/或硬脂酸铝。在实践中，这些过滤剂占组合物重量的2-40重量％，优选15-30重量％。在所有情况中，UVA/UVB过滤剂优选选自-双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪TinosorbS-亚甲基双-苯并三唑四甲基丁基苯酚TinosorbM所述矿物隔离剂优选选自-Ti 02-ZnO本发明的化妆品组合物通常在局部使用。其通常可以在皮肤上局部使用的所有药物形式呈现，尤其是以水包油乳液或油包 水乳液或复合乳液、硅化乳液、微乳液或纳米乳液的形式。这种组合物可以或多或少为液 体，其外观不限于白色或彩色的霜、膏、乳、露、精华液或凝胶。本发明的组合物可以包含通常在化妆品领域使用的载体以及皮肤科制剂，例如脂 质、乳化剂以及辅助乳化剂、亲水性或亲脂性凝胶剂、亲水性或亲脂性物质、防腐剂、抗氧化 剂、溶剂、香精、填充剂、亲水性或亲脂性过滤剂、着色物质、中和剂、助渗透剂和聚合物。本发明还涉及美容治疗方法，其目标在于通过局部施用前述的组合物来使皮肤脱 色、防止晒黑或限制由UV射线引起的色素沉着过度。通过以下实施例将对本发明及其优点进行充分的描述。^MM 1 化妆品泡丨齐IlX杉舌体人类皮肤夕卜棺体的脱,代括件的示例研究目的本研究的目的是在对活体人体皮肤外植体进行长期UVA/B辐射(太阳模拟器)之 后评价本发明制剂的脱色活性。由分光比色计测量表示待测产品的脱色效果。测试的制剂纯水..........................................................................................................qs 100%二丙二醇............................................................................................4聚丙烯酰胺......................................................................................0.8C13-14 异链烷烃........................................................................0.4月桂醇聚醚-7................................................................................0. 11穿心莲..................................................................................................0. 05六月太2..................................................................................................0.0004掌状红皮藻....................................................................................2防腐剂..................................................................................................qsAM1.外植体的制备制备15个人体皮肤外植体(中等肤色的)并活体保存在特殊培养基中。将外植 体按以下方式分开(每个条件下3个外植体)-对比“C”未进行处理，未进行辐射-制剂对比“F”进行处理，未进行辐射-对比+UV“C UV” 未进行处理，进行辐射
8
-制剂1+UV“F UV"进行处理，进行辐射2.处理用小刮板或滤纸片将产品(1.5g/cm2)局部涂敷于外植体上。对外植体每两天进 行一次处理。3.长期 UVA/B 辐射每天进行辐射，进行8天，“C UV”、“F UV”批次受到的UVA辐射为1. 125J/cm2 (UVB 的6-8% )，其与太阳辐射光谱一致。在用产品进行处理30分钟后进行所述辐射，以避免可能的过滤作用。4.分光比色计测量通过比色法检测在DO时的皮肤着色密度，然后检测在D8时的皮肤着色密度。通 过计算ITA指数的变化来表示结果ITA° = [ArcTan ((L * -50) /b * ) ] X 180/3. 1415其中-L* 表示颜色深浅(由深到浅)-b * 表示从蓝色到黄色的范围该值可以对不同的肤色进行分类(ITA越高，则肤色越浅)-浅色皮肤55> ITA > 41-中等皮肤41> ITA > 28-橄榄色皮肤28> ITA > 10结果下图表示得到的结果 ·对比外植体的颜色未发生变化。·用本发明的制剂进行处理，其颜色明显变浅(+11% ) (A)。·长期UV辐射促进皮肤被晒成褐色，因此8天后色素沉积更严重(皮肤从中等肤 色变为橄榄色)。用本发明处理，外植体保持其初始颜色(B)。通过“扰乱”黑素原生成过程，本发明的制剂限制了由于暴露在阳光下而引起的色 素沉积(B)，并使着色区域脱色(可逆效应)(A)。实施例2 药物制剂1 美白防晒霜(LiRhteninR sun cream)纯水........................................qs 100%
甲氧基肉桂酸乙基己酯(Parsol MCX)7.00丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Eusolex 9O2O) 3. 00微粉状Ti02(MT100TZ).........5. 00双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S) 2. 00亚甲基双-苯并三唑四甲基丁基苯酚(Tinosorb M) 4. 00穿心莲.................................... 0. 10六肽2..................................... 0.0004掌状红皮藻............................................................1.50液体石蜡..................................................................16.00乙基己酸十六十八酯....................................4. 00山梨醇倍半油酸酯....................................1.00硬脂酸..................................... 3. 00硬脂醇..................................... 1.70硬脂酸甘油酯............................ 1.50蜂蜡.........................................1.00三乙醇胺................................ 0. 88丙烯酸类聚合物..................................................0. 20防腐剂.....................................qs香精........................................qs2 美白精华液纯水........................................qs 100%辛基甘油酯/乙氧基化的癸醇6mol. .3. 50黄原胶......................................0. 50聚山梨醇20............................... 1. 20穿心莲......................................0. 10六肽2....................................... 0.002掌状红皮藻................................1.00透明质酸钠................................0. 10防腐剂......................................qs香精.........................................qs3 祛斑霜纯水.........................................qsl00%改性玉米淀粉............................. 5. 50穿心莲......................................0. 10九肽-1.......................................0.005掌状红皮藻................................1.20异十二烷................................ 5. 00甲基丙烯酸甲酯聚合物..........................1-925丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯..................1.52
新戊酸异癸酯..................................................1.50硬脂酸甘油酯..................................................1.30乙氧基化的PEG硬脂酸酯IOOmol1.00硬脂酸...................................1.00盐酸吡多辛..............................0. 50葡萄糖酸锌..............................0. 50氢氧化钠.................................0. 32防腐剂.....................................qs香精.......................................qs
1权利要求
一种局部化妆品组合物，其特征在于，其在化妆品载体中包含 至少一种限制α MSH与MC 1受体结合的药剂， 至少一种限制ET 1合成的药剂， 至少一种抑制SCF合成的药剂， 至少一种抑制酪氨酸酶活性的药剂。
2.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制α-MSH与MC-I受体结合 的药剂为六肽2和/或九肽1。
3.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制α-MSH与MC-I受体结合 的药剂占组合物重量的0. 00001-1%，优选占0. 0001-0. 0004%。
4.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述限制ET-I合成的药剂为穿心 莲内酯。
5.如权利要求4所述的化妆品组合物，其特征在于，所述穿心莲内酯为穿心莲的叶提 取物的形式。
6.如权利要求5所述的化妆品组合物，其特征在于，所述穿心莲的叶提取物占组合物 重量的 0. 001-10%。
7.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，所述抑制SCF合成和黑色素活性的 药剂是同一种药剂，并且为掌状红皮藻的水提取物。
8.如权利要求7所述的化妆品组合物，其特征在于，所述掌状红皮藻的水提取物占组 合物重量的0.01-25%。
9.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于 -所述限制α -MSH与MC-I受体结合的药剂为六肽2， -所述限制ET-I合成的药剂为穿心莲叶提取物，-所述抑制SCF合成和黑色素活性的药剂为同一种药剂，并且为掌状红皮藻的水提取物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化妆品组合物，其特征在于，其还包含 -至少一种UVB和/或UVB/UVA过滤剂，-至少一种UVA过滤剂， -可能至少一种矿物隔离剂。
11.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，对所述有机UVB或UVB/UVA过滤 剂以及它们的比例进行选择，使组合物的SPF至少为20，优选至少为50。
12.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，所述有机UVA或UVB过滤剂选自 以下物质对氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、二苯甲酰基甲烷衍生物、肉桂酸类衍生物、 苯甲酮衍生物、苯亚甲基樟脑衍生物、苯并咪唑衍生物、三嗪衍生物、苯并三唑衍生物、氨茴 酸酯衍生物、咪唑啉衍生物、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯以及它们的混合物，这 些过滤剂占组合物重量的2-40%。
13.如权利要求10所述的化妆品组合物，其特征在于，所述矿物隔离剂选自TiO2和ZnO。
14.如权利要求1-9中任一项所述的组合物作为抗着色剂的化妆品用途。
15.如权利要求10-13中任一项所述的组合物作为防晒剂的用途。
16.如权利要求10-13中任一项所述的组合物作为防止UV引发的色素沉着过度的药剂 的用途。
全文摘要
一种局部化妆品组合物，其特征在于，其在化妆品载体中包括至少一种限制α-MSH与MC-1受体结合的药剂，至少一种限制ET-1合成的药剂，至少一种抑制SCF合成的药剂，至少一种抑制酪氨酸活性的药剂。
文档编号A61K8/49GK101917961SQ200980102510
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月24日
发明者琼-诺埃尔·托雷尔 申请人:琼-诺埃尔·托雷尔
最新回复(0)