压力敏感性水胶及其使用方法
压力敏感性水胶及其使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明有关于一种胶体，特别是一种应用于生医材料领域的压力敏感性水胶。
【背景技术】
[0002] 环境敏感性水胶（environmentallysensitivehydrogels)在生物医学应用已经 愈来愈广泛。另外，水胶已经在许多临床的应用上进行使用，例如细胞治疗及伤口敷药。
[0003] 胶体（gel)为非流动性的、为一种固体的半固态胶状分散物，藉由流体介质增量 剂而使胶体的体积增加并分布在整个胶体溶液。对于水胶来说，其流体介质包含水。水胶 的相是可以改变，举例来说，由液态改变成胶体或是由胶体改变成液态。这些相变化是可逆 或是不可逆，而这样的相变化可能是可被应用的，比如说在水胶的输送（例如传输或移除） 上有所帮助。水胶在不同的环境因子可能产生不同的相变化。举例来说，水胶接触到不同 的环境因子可能会产生由液态变成胶体的相变化或反之亦然。这些环境因子可能包括了温 度、酸碱值（pH)、光、压力、幅射及电流。这些水胶相转变所需之环境因子，可能会影响水胶 的应用。
[0004] 生物组织中的两个主要成份包括了水和胶原蛋白（collagen)。胶原蛋白为 动物体内含量丰富的结构性蛋白质（structuralprotein)，是一种天然的生物高分子 (biopolymer)。胶原蛋白是一种可以在生物体内自然分解、生物兼容性佳且具有低毒性，可 以广泛的使用在医药及临床应用上，其包括止血材（Hemostaticmaterial)、组织填充整型 (tissueaugmentation)、伤口敷料（wounddressings)、药物释放（drugdelivery)，心脏 辦膜修补（cardiacvalvereplacement)、血管壁手术（bloodvesselrepair)和手术缝合 线（surgicalsutures)等生医植入式材料。胶原蛋白可透过各种配方的调整、型态重组、溶 液配置、物理加工制程，或化学交联的技术，胶原蛋白可以处理成多种型态，如片材、管材、 海绵、粉末或柔软的纤维织品，以及亦可以调配成胶体的水胶。
[0005] 胶原蛋白的分子结构是由三个a-chain所组成。藉由在结构中彼此间的氢键及 疏水性的相互作用使得三个a-chain形成三股螺旋的结构。胶原蛋白分子间聚集可形成 右手超螺旋结构，亦即胶原蛋白微纤维。每一个胶原蛋白微纤维可再与相邻的胶原蛋白微 纤维达到一定程度的叉合，此一结构个别来说可能不够稳定，但在胶原蛋白纤维内，其有序 程度接近晶体。由于胶原蛋白结构之稳定是基于氢键和疏水性作用，因此结构会受到PH 值、温度及环境中电解质浓度的影响。举例来说，在低的pH值时，胶原蛋白成呈现溶解的 特性。在室温及中性环境，胶原蛋白将微结构重整并且析出呈网状纤维水胶结构（network fibrillarstructure)〇
[0006] 由于胶原蛋白在酸性环境下有高的溶解度，当胶原蛋白在制备或是调整配方时， 胶原蛋白可以溶于酸性溶液中，例如醋酸（aceticacid)、乳酸（lacticacid)或是丁酸 (butyricacid)。接着再以透析（Dialysis)或是其他合适的手段用以中和酸性的胶原蛋 白溶液。更进一步来说，胶原蛋白纤维形成的速率在中性溶液中，受到温度影响。当温度高 于4°C，胶原蛋白重整其微结构并且将胶体析出。因此温度控制在透析步骤中相当的重要。 假设温度没有控制好，会产生不均相的胶原蛋白纤维。
[0007] 由于前述胶原蛋白特性，利用温度来诱使结构变化之温度敏感性水胶已被制备 过。胶原蛋白水胶材料已被用于临床应用，其包括真皮填充物，药物释放和细胞疗法，虽然 温度敏感性胶原蛋白水胶已有临床应用，但在工艺上还是相当的耗时、费能，且该水胶在临 床应用上可能不够稳定。
[0008] 目前，基于与温度敏感性水胶（temperature-sensitivehydrogels)的相 似机制，可应用于压力敏感性水胶。不限制于特定的理论，当水胶高分子置于静水 压环境（hydrostaticconditions)时，压力变化将造成低临界溶解温度（LCST,low criticalsolutiontemperature)，且诱使水胶体积产生变化。如poly(N-iso-prop ylacrylamide),poly(N-n-propylacrylamide),poly(N,N-diethylacrylamide),及 poly(N-isopropylacrylamide)。当温度接近低临界溶解温度时，这些水胶在低静水压时会 被压缩堆栈，而在较高静水压下时，水胶的体积会膨润胀大。然而，此种在低临界溶解温度 时的压力敏感机制仅针对特定的高分子，如上所述的高分子，无法应用于其他的高分子例 如胶原蛋白。
【发明内容】
[0009] 本发明的实施例，揭露一种压力敏感性水胶。
[0010] 根据本发明的实施例，其压力敏感性水胶组成包含溶剂、高分子还有酸性气体。此 组成可为液相，当其中酸性气体溶于溶剂中，且高分子溶于溶剂中。此组成可为胶体，其中 酸性气体未溶于液态溶剂中且高分子由溶剂中析出。
[0011] 根据本发明的另一实施例，其压力敏感性水胶的组成具有水胶，其水胶以液态存 在并且在第一压力下具有第一酸碱值，且以胶体存在时其在第二压力下具有第二酸碱值。
[0012] 所述的各实施例的压力敏感性水胶的组成可包含下列一个或多个特征：水胶包含 溶剂、高分子及酸性气体；在第一压力下，其高分子和酸性气体溶解于溶剂中，在第二压力 下，高分子和酸性气体由溶剂中析出；其中第一酸碱值低于第二酸碱值；以及第一压力可 高于第二压力。
[0013] 根据本发明的再一实施例，形成压力敏感性水胶的制作方法包括将由高分子及溶 剂所组成水胶置于酸性气体的环境中，随着压力上升，会有较多的酸性气体溶于溶剂中以 形成较为酸性的溶液。而此较酸性溶液会造成高分子溶解于溶液中以形成液态，而后水胶 处于较低压力环境下，以允许酸性气体由溶液中释放出来，以形成酸性较弱的溶液，而此酸 性较弱的溶液会造成高分子由溶剂中析出以形成胶体。
[0014] 根据本发明的再一实施例，为组织修复的方法，包含释放一加压水胶成份至组织 的标靶范围以及允许水胶减压。水胶由高分子、溶剂及酸性气体的混合物构成。加压的水 胶可以是液体状态，减压之后的水胶可以是胶体状态。
[0015] 但是应当理解，本发明并不限于以下所叙述及图示中应用的细节及结构的安排。 本发明除了揭露了内容叙述之外还包含了能够以以各种方式进行及实践的实施例。此外， 它是可以理解的是，本文所用措辞、术语于以及摘要是为了描述的目的，而不具有任何限制 性。
[0016] 因此，本领域的技术人员理解所述概念时，本发明基于可容易地用作设计其它结 构、方法和系统可用于实施本发明的若干目的的基础。很重要的是，权利要求书应视为包括 这种等同构造，只要它们不脱离本发明所揭露的精神和范围。很重要的是，权利要求书应视 为包括这种等同构造，只要它们不脱离本发明所揭露的精神和范围。
[0017]
【附图说明】
[0018] 附图是包含在说明书中并构成本说明书的一部分，且表示出本发明所公开的实施 例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
[0019] 图1是根据本发明所揭露的技术，表示6组水胶的胶体状态外观。
[0020] 图2是根据图1的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0021] 图3是根据本发明所揭露的技术，表示5组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0022] 图4是根据图3的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0023] 图5是根据本发明所揭露的技术，表示7组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0024] 图6是根据图5的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0025] 图7是根据本发明所揭露的技术，表示4组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0026] 图8是根据图7的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0027] 图9是根据本发明所揭露的技术，表示4组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0028] 图10是根据图9的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0029] 图Ila是根据本发明所揭露的技术，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图 式。
[0030] 图Ilb是根据图Ila的水胶，表示在胶体状态时的外观图式。
[0031] 图12a是根据图Ila水胶，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图式。
[0032] 图12b是根据图Ila的水胶，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图式。
[0033] 图13根据本发明所揭露的技术，表示于实施例中药物传输水胶的药物传输行为。
【具体实施方式】
[0034] 对于本发明的较佳实施例，则会详细描述如下，然而除了这些详细描述之外，本发 明还可以广泛地施行在其他的实施例中，且本发明的范围不受限定，其以之后的专利范围 为准。
[0035] 虽然本发明在此申请内容中是针对应用于医疗应用的压力敏感性水胶来做描述， 可以理解的是，本发明所使用的设备和本发明的方法可做任何适当的应用，不限于农业、工 业、环境、或商业应用。另外，胶原蛋白水胶是利用高分子网络（polymernetwork)，任何可 以适用的网络组成，包括胶体网络（colloidnetwork)，皆可能可以使用，并且水胶体可包 括任何用的天然或合成的高分子。同样根据本发明的胶体不限于"水"胶，并且可以包括 任何其他适合的液体，或者是水与其他不同于水之外的液体的组成 。那些具有本领域和获 得本文所提供的教导的普通技术人员将所了解的到额外修改、应用、实施例及相等性置换， 皆将落入本公开的范围之内。因此，本发明公开的内容不应视为限于前述的或以下的描述 等同的替换。
[0036] 如本文所使用的术语，如"流体"(fluid)意指可以是一种物质，其的分子可以自由 的移动，并没有固定的形状，例如，气体或液体。术语"溶解"(dissolve)意指溶质（solute) 部分或完全的溶解在溶剂中，以及"溶液"(s〇lution)意指可以指当溶质部份溶解或完全溶 解于溶剂时所形成的混合物。在本发明以下所使用的术语"水胶"（hydrogel)可以理解的 是在使用水作为溶剂的胶体，及使用一种或是多种除了水以外的液体作为溶剂的胶体。
[0037] 酸性气体的溶解度可随着环境的压力增加而增加。当酸性气体没有溶解于溶液 时，酸性气体实质上不会对周围液体的pH值有所影响。当酸性气体溶解在液体时，其酸性 气体会增加溶液的酸度，藉此减低溶液的pH值。因此，在较高的压力条件下，酸性气体暴露 于液体的环境而变得更容易溶解。反过来说，酸性气体溶于溶液时会降低溶液的pH值。如 果压力减少，则酸性气体会由溶液中移除，而降低溶液的酸度因此可以提高溶液的pH值。
[0038] 本发明所揭露的实施例乃是利用合成和/或天然高分子的溶解度特性，以形成 新的压力敏感性水胶。在一些实施例中，水胶可以包括其本质上为中性的高分子水溶液 (aqueouspolymersolution)。这些高分子可溶于酸性条件以及可以不溶于或是些微溶于 弱酸性pH值的酸性溶液中。高分子水溶液暴露于酸性气体的环境下。当高分子水溶液暴 露于较高的压力环境下，其酸性气体会由于高压而溶于高分子水溶液中。当酸性气体溶解 于溶液时，会降低溶液的pH值，而会导致高分子溶解于酸性的水溶液中而形成高分子的流 体溶液（fluidsolution)。而随后当环境压力的降低会降低酸性气体的溶解度，而导致酸 性气体由溶液中释放出来，当溶液中的酸性气体的释放出来会增加水溶液的pH值，举例来 说，在一些情形下，会将水溶液的PH值还原到中性、弱酸性或是碱性。溶液的酸性降低会导 致高分子由溶液中析出，使得混合物由液体转变为胶体。在此方法中，合成或是天然的高分 子可用一种不同于以往的创新机制形成一种可由透过控制压力的变化而由液相转变成胶 体相的水胶。
[0039] 本发明所揭露的压力敏感性水胶利用不同的合成高分子及/或天然的高分子具 有不同的溶解行为特性，来制作成压力敏感性水胶（pressure-sensitivehydrogel)，如胶 原蛋白。如前述所讨论的内容，胶原蛋白可以在低于中性的pH值的酸性条件下溶解。在一 些实施例中，胶原蛋白水胶可包含胶原蛋白及溶剂（例如：水）且在一般大气压力下置于 酸性气体的环境。在一般大气压力下，酸性气体不溶于溶液中，或者是说部份溶于溶液中， 因此，在一般大气压力下，暴露于酸性气体环境下，对于降低溶液的pH值并不明显。由于 在一般大气压力下，在接近中性的PH值下，胶原蛋白无法溶解或者是部份溶解于水溶液， 或者是形成非均勾状态（inhomogeneousstate)，在这种状态下，胶原蛋白水胶以胶体相存 在。
[0040] 在环境压力增加的条件下，酸性气体的溶解度会随着压力的上升上增加而造成水 溶液的PH下降而形成酸性溶液，溶液的pH值降低会导致胶原蛋白的溶解，而形成均匀水溶 液，而胶原蛋白溶解在溶液中会将水胶转变成流体状态。因此，在相对较低的压力的条件 下，水胶可以转变成胶体相，且在相对较高的压力的条件下，水胶转变成流体相。
[0041] 随后降低压力会再次降低酸性气体在溶液中的溶解度，而使得酸性气体由溶液中 释放出来，导致于溶液的pH值提高。在一些实施例中，当酸性气体由溶液中释出的时候，溶 液的PH值会变成中性的或者是较弱酸性或者是碱性。在这种条件下，胶原蛋白会从溶液中 析出（至少有某部份），而导致混合物由流体相转变成胶体相。因此，可以根据前述的机制 来制备压力敏感性水胶。
[0042] 如先前所述，当酸性气体在压力增加的条件下，酸性气体的在水中溶解度上升，造 成溶液的PH值降低，压力敏感性水胶为液体状态。而当酸性气体由溶液中释出时，水胶因 为溶液中的pH值增加，造成高分子由溶液中析出而转变成胶体状态。当水胶在转换成胶体 的过程中，酸性气体会同时由溶液中释出时，导致酸性气体由溶液中释出时会被补捉而在 水胶中形成气泡。在胶体相时，气泡的形成会导致水胶具有多孔性。在一些实施例中，气泡 彼此之间无法连结，而呈多孔性，因此即使水胶具有多孔性，此水胶仍同时也可以做为密封 剂。在一些实施例中，这样的多孔性结构可以让水胶有可透气的特性，如可让气体穿透，而 在一些实施例中则无法让气体穿透。
[0043] 本发明的实施例中还可以包含任何合适的天然的或是合成的高分子，或是可以溶 解于第一PH值范围的高分子，举例来说，在强酸条件下具有相对较低的pH值，而在第二pH 值其溶解度较低，例如弱酸性、中性或者是相对于第一 pH值范围具有相对较高pH值的碱 性，其中第一 pH值与第二pH值不同。在第一 pH值范围，高分子水胶为液体状态，及在第二 PH值范围，高分子水胶会转变成胶体状态。水胶可以由含有酸性气体的高分子或者是暴露 于酸性气体环境的高分子所形成，而导致水胶转变成液相。溶液的PH值可由压力来控制， 且因此可以藉由压力的变化让水胶由胶体相状态转变成流体状态，其反之亦然。因此，可藉 由压力变化控制酸性气体溶解或释出于溶液，达到操控pH值的能力，并进一步以pH值变化 操控多种高分子溶解或析出，进而创造出压感性水胶。
[0044] 如先前所述，任何合适的高分子或是高分子的组合可形成压力敏感性水胶。举例 来说，高分子可以是明胶、纤维素、透明质酸、脱乙酰壳多醣、酪蛋白、藻酸盐、纤维素原或凝 血酶。而如何从上述一种或多种的高分子中挑选作为压力敏感性水胶的组成高分子则取决 于（至少部份）应用领域、酸性气体的种类及溶剂的种类。反之，不同的高分子类型的选择 则可能会影响高分子可溶解于溶液中或是由溶液中析出的pH值范围。举例来说，pH值小 于6的状况下可以将高分子溶解于溶液中，而接近pH值为6或是大于pH值为6则会将高 分子由溶液中析出。在一些实施例中，强酸性PH值及弱酸性pH值可以溶解高分子或是将 高分子由溶液中析出，或者是说酸性PH值及碱性pH值可以用以溶解高分子以及由溶液中 析出高分子。又，在其他实施例中，可溶解的PH值及可析出的pH值的差异可能很小，而在 一些实施例中，可溶解的PH值及可析出的pH值的差异可能很大。所使用高分子的类型和 溶解或析出高分子所需的PH值的范围，可能会影响形成一个压力敏感性水胶所需搭配的 溶剂或酸性气体。
[0045] 在一些实施例中，多种高分子可用于形成一种单一的水胶。举例来说，在不同的pH 值范围下，具有不同溶解度的高分子可以在相同的水胶内。因此，由于在不同的压力下造成 不同量的酸性气体溶于溶液中而形成不同PH值环境，而其会造成水胶转变成胶体状态。在 一些实施例中，高分子可以形成不同强度的胶体。举例来说，将多种高分子水胶暴露在第一 压力的环境下，会导致具有第一体积的酸性气体溶解而形成由第一PH值范围所产生的第 一高分子而溶解于溶液中，而不是第二高分子。第二高分子（非溶解性）产生具有第一黏 度的第一胶体状态。将水胶暴露于第二压力的环境下会导致较少量的酸性气体溶解而形成 由第二pH值范围，而造成第一高分子由溶液中析出，所以胶体中除了原本的第二高分子之 外还有第一高分子也会同时析出，形成具有第二黏度的第二胶体状态，且第二黏度不同于 第一黏度。因此，压力敏感性水胶可以透过不同的压力来形成不同黏度的胶体状态。
[0046] 在一些实施例中，水胶可掺入一个以上的高分子以提供余裕度。举例来说，一些高 分子在不同的条件下会改变其性质，例如不同的温度或是PH值范围或是不同的保存期限 (shelf-life)。多种的高分子在单一水胶中，如果受到压力的改变时，会增加整个水胶的稳 定度或是增加水胶由液体状态转变成胶体状态的可能性。此种水胶是有用的例如当使用水 胶至不同的环境时（如在人体的不同位置，当与不同的治疗或是药物一起使用时），或是当 水胶的运送、储存条件或是使用者是无法控制或是预测的情形下。
[0047] 更进一步来说，任何一种或是多种酸性气体可用于本发明所揭露的实施例中。举 例来说，氯化氢（hydrogenchloride)，氯气（chlorine)，二氧化硫（sulfurdioxide)，硫 代硫酸钠（thiosulfate)，二氧化氮（nitrogendioxide)，硫化氢（hydrogensulfide)，氟 化氢（hydrogenfluoride)，二氧化碳（carbondioxide)，或上述任何的组合，可用作酸性 气体。在一些实施例中，常使用弱酸性的气体，因为弱酸性气体较容易控制其溶解及析出于 溶液中的行为。进一步地说，在一些实施例中，酸性气体可以是在固态或是液态时导入混合 物中。举例来说，若以二氧化碳做为酸性气体，可以将二氧化碳以气态，液态或固态（即干 冰）中的任何一种状态导入流体水胶混合物。若是导入二氧化碳气体是以液态或是固态的 方式，其二氧化碳可以部份（有部份固体或是液体残留）或是全部地转变成酸性气体且溶 解于溶液中。pH值随着导入溶液中的酸性气体的不同而改变，例如pH值的范围可以由7到 2,此pH值的范围是取决于所使用的酸性气体的种类。因此，所使用的酸性气体的种类也会 影响到所使用高分子的种类。举例来说，胶原蛋白可以在PH值为3的条件下溶解而在pH 值为5的条件下析出。压力敏感性水胶中，一种或是多种的酸性气体使用与否决定于（至 少有部份）水胶的应用领域、所使用的溶剂的种类或所使用的高分子的种类。
[0048] 在一些实施例中，酸性气体的种类会决定酸性气体溶解于溶液或 是由溶液中释出 时所需要的压力，与在何压力下水胶会转变成胶体状态或是液态。在一些实施例中，酸性气 体的种类也会影响到酸性气体溶解时的pH值变化。在一些实施例中，多个酸性气体可以用 于单一一个水胶。举例来说，第一酸性气体在第一压力范围下溶解于溶液中，及/或当其溶 解时溶液具有第一PH值。第二酸性气体在第二压力范围下溶解于溶液中，及/或当其溶解 时溶液具有第二PH值。因此，不同的酸性气体可以造成水胶在不同的压力范围下转变成流 体或是胶体。不同的酸性气体会造成较多的或是较少的高分子的溶解，或是形成较均匀的 或是较不均匀的高分子溶液。反过来说，这可能会影响水胶转变成胶体状态时的粘度。在 一些实施例中，使用多个酸性气体也可使得在水胶内使用多个高分子变得较为容易。
[0049] 此外，根据本发明所揭露的技术，任何一种溶剂的类型可以用于形成水胶。尽 管在本发明中主要是指水胶，且因此可以联想到利用水来做为溶剂或是任何适合的溶剂 均可以做为溶剂，例如，盐水溶液（salinesolutions)、缓冲溶液（buffersolutions)、 醇类（alcohol)(如，甲醇（methanol)或乙醇（ethanol))、醋（esters)、酮（ketones)、 碳氢化合物（hydrocarbons)和醚（ether)，或其任何合适的组合。在一些实施例中，缓 冲溶液（buffersolution)(如HBSS(Hank'sBalancedSaltSolution)、Dulbecco's Phosphate-BufferedSaline、RingerSolution或Tri-HCl等等）可单独使用或是与其它 的溶剂，例如水，组合使用。在压力敏感性水胶中一种或是多种溶剂的选择可取决于（至少 部份）水胶的应用领域、酸性气体的种类或是所使用的高分子的种类。反过来说，所使用酸 性气体的种类、高分子的种类及高分子溶解或是析出所需的PH值范围会影响到可使用的 溶剂种类。
[0050] 压力的大小是将水胶由液态转变成胶体状态及/或转变成流体状态时是必需要 考虑的因素，至少也取决于溶剂的种类、高分子或是在已知水胶中的酸性气体。在一些实施 例中，转变点是压力大于大气压力，而水胶在一般大气压力的条件下是以胶体的状态存在； 在其他的实施例中，其转变点可以是高于一般压力，而水胶在一般压力以上是以胶体存在。 或者是其转变点可以是在一般大气压力以下，或是转变点是在一般压力的条件下，而水胶 在低于一般压力以下是以胶体的状态存在。此外，可以理解的是，"一般大气压力"可以是相 对的根据地理位置，并且确切的转变点在大气环境的条件下可以有些微的变化，例如，地理 位置或温度。
[0051] 流体和胶体状态之间转变所需的压力大小是可以被选择，至少有部份是根据水胶 的应用来做选择。在一些实施例中，由液态转变成胶或是由胶体转变成液态可以是渐进式 的，或是发生在一个转变压力区间的范围内。在其他的实施例中，水胶相转变可以快速的发 生当压力超过其临界阀值（threshold)。在一些实施例中，由液态变成胶体相的转变点可能 会不同于胶体转变成液相或是反之亦然，举例来说，在需要较为快速变化或是一个特定的 转变压力的情形下。决定压力敏感性水胶转变是渐进式或是快速转变的因素可以是（至少 某部份来说）所使用的高分子、溶剂，或所使用之环境条件，如周围温度或湿度等。在一些 实施例中，由液态转变成胶体可能只需要小于一分钟的时间，而在一些实施例中，转变的过 成可能需要几分钟，例如，可能需要大约30秒、1至2分钟、10分钟、或最多两个小时或更长 的时间。
[0052] 同时，根据气体定律（gaslaw)，温度和压力之间的关系为已知，因此这些变量会 影响压力敏感性水胶的成胶（gelling)特性。在不同的温度及不同的压力下，水胶具有不 同的胶化速率或是胶化特性（例如黏度、操作特性等等）。举例来说，将水胶暴露于较高温 度的环境下会使水胶变成胶体的转变速率大于将相同的水胶暴露在较低温度的环境下的 转变速率。温度和压力的效应还可取决于（至少部分）在特定水胶内的高分子种类。举 例来说，以胶原蛋白为基底的水胶可能需要大约1至2分钟转变成胶体，在人体温度（约 37. 5°C)和一大气压的压力条件下。藉由温度的变化，不同的胶体具有不同的最佳转变压 力。据此，藉由控制压力及其温度，胶化速率及/或胶化特性更容易控制。精准的最佳压力 范围对于转变水胶及控制胶体或是液体状态来说，可取决于所使用的高分子以及所使用的 酸性气体，但可能不可预测。
[0053] 在一些实施例中，压力敏感性水胶由液体转变成胶体的转变是可逆的。举例来说， 将水胶暴露于减压的环境条件下，其会造成水胶由液态转变为胶体，而后如再将增加环境 的压力也会造成水胶由胶体转变回液态。在一些实施例中，转变是不可逆反应。举例来说， 将水胶暴露于减压的环境条件下造成水胶由液态转变成胶体，而后再将环境压力增加并不 会让水胶变回成液体。在此种实施例中，一但发生转变，水胶会保持其胶体状态，且与周围 的压力无关。
[0054] 压力敏感性水胶的实验 实验1-6 六组水胶是分别将〇.2g胶原蛋白和4g的固态的二氧化碳（即干冰）及下列其中一 种缓冲溶液在体积为20ml不锈钢瓶中进行混合，其中缓冲溶液可以是（I)IOmlHank's BalancedSaltSolution(HBSS) ； (2)Dulbecco'sPhosphate-BufferedSaline(DPBS)； (3)生理食盐水（saline) ; (4)RingerSolution; (5)Tri-HClbuffer及（6)水。不锈钢瓶 是由泄压阀件密闭用以防止二氧化碳外泄。在平衡的状态下，在室温的条件（约30°C)，在 不锈钢瓶内的干冰会转换成均相气体或是气-液共存的状态。不锈钢瓶在室温下维持至少 18-20小时。
[0055] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶中泄漏出来，以允许水胶的压力回到一 般大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观 进行分析，并拍照记录其分析结果。
[0056] 胶化能力（或成胶特性） 胶化能力或成胶特性通常定义为水胶形成胶体且在一时间周期间保持该形状的能力。 胶化能力可透过肉眼来观察得到胶体的形状以及胶体维持特定形状的能力，且可以给与特 定形状进行评估和/或排名。胶化能力是根据以下程序进行评估。针对这六组水胶，将 0.39ml胶体置于96-微量多孔盘中。对所有的组别都以一式三份来进行。将96-微量多孔 盘在室温下置于酵素免疫分析测读仪（Spcd.raMax? 190)中，以450nm吸光值量测胶体的 吸光读值以及读取其结果。
[0057] 于表1是表示成胶程度的半定性评估。其成胶程度是量测在胶化之后胶体维持其 形状的能力。例如，表1中"〇〃是表示，尽管水胶已经成胶，但是未能够保持其成胶形状。
[0058] 表1:成胶程度的半定性评估
操作性质是一般是定义在一定的时间内，水胶变成胶体的能力。举例来说，如果投递装 置（deliverydevice)是用来储存且之后要释放出水胶，若水胶仍然在所述的投递装置中 时就已经成胶则不具有良好的操作特性，因为水胶已经成胶在投递装置中，且其形状已经 定形，而不是由装置中释放出来而用于在特定的应用中。操作性质是用来评估已知水胶的 可操控性以及操作性。操作性质是根据下面程序来进行评估。针对六组水胶，分别将I. 5ml 的胶体置放于注射模具中。填满胶的注射模具在室温下静置十分钟，则胶体会由注射模具 向外推挤，藉此可以观察到整个胶体柱状结构，并对于其完整性并进行评估。
[0059] 如果胶体在挤出注射模具之后可以保持完好的柱状的形状，这表示该胶体在喷出 之后尚未成胶，经一段时间之后可凝聚成型，具备有胶体喷出后的流动及可操作性。如果胶 体脱模之后为破碎型态，则显示出胶原蛋白于挤出不锈钢瓶时已经成胶，此条件的胶原蛋 白胶体不具胶体流动性及可操作性。再将由注射模具挤出的胶体在室温下静置30分钟之 后再进行拍照。
[0060] 表2表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳与各种不同缓冲溶液混 合的结果。其胶体的结果同时表示于图1及图2。图1表示，胶原蛋白与固态的二氧化碳及 六种不同缓冲溶液分别混合之后在注射于模具中，成胶十分钟后的示意图。图2表示胶原 蛋白、固态的二氧化碳及六种不同缓冲溶液分别混合之后在被推挤出注射模具30分钟之 后的不意图。
[0061] 表2:在不同缓冲溶液添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
五组水胶是由IOmlHBSS及4g固态二氧化碳（干冰）及分别与下列5种不同重量的 胶原蛋白在20ml不锈钢瓶中进行混合后所得，其中胶原蛋白可以是（1)0. 05g胶原蛋白； (2)0.Ig胶原蛋白（3)0. 2g胶原蛋白；（4)0. 3g胶原蛋白；及（5)0. 4g胶原蛋白。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小 时。
[0062] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0063] 表3表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、HBSS缓冲溶液与各种 不同胶原蛋白含量混合的结果。其所得的胶体外观表示于图3及图4中。图3表示出固态 的二氧化碳和具有不同胶原蛋白含量的HBSS缓冲溶液混合，并静置于注射模具十分钟之 后的外观。图4表示固态二氧化碳及具有不同胶原蛋白含量的HBSS缓冲溶液混合，并且在 推挤出注射模具三十分钟之后的外观。
[0064] 表3:在不同量之胶原蛋白添加下压力敏感性水胶的成胶能 力及操作性质
实验12-18 七组水胶是由IOmlHBSS及2g胶原蛋白分别与下列其中一种重量固态二氧化碳（干 冰）在20ml不锈钢瓶中混合得到，其中固态二氧化碳可以是（1)0. 5g固态二氧化碳；（2)Ig 固态二氧化碳；（3) 2g固态二氧化碳；（4) 3g固态二氧化碳；（5) 4g固态二氧化碳；（6) 5g固 态二氧化碳；以及（7)6g固态二氧化碳。不锈钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。 在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干冰会转成均相气体状态或是气-液共存 状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小时。
[0065] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0066] 表4表示成胶程度、操作性质及外观观察在胶原蛋白、HBSS缓冲溶液与各种不同 含量固态二氧化碳混合后的结果。所得胶体外观表示在图5及图6中。图5表示出胶原蛋 白的HBSS缓冲溶液与具有不同含量的固态二氧化碳混合，并静置于注射模具十分钟之后 的示意图。图6表示胶原蛋白的缓冲溶液与具有不同含量的固态二氧化碳混合，并且在推 挤出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0067] 使用不同量的二氧化碳，在其他的条件不变的情形下（如钢瓶大小），可能会产 生不同的压力而可以此用来评估PH敏感性。因此，表4还包括了每一个实验组的理论压 力计算。例如，虽然在试验中并没有测量，也未设定特定的范围，但当Ig固态二氧化碳与 IOmlHBSS混合时，其压力约55. 5atm，而二氧化碳在56atm和温度为20°C时，可能开始溶解 于溶液中。
[0068] 表4:在不同量之二氧化碳添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
实验19-22 四组水胶是由IOml水及0. 2g胶原蛋白、4g固态二氧化碳及下列其中一种重量的碳酸 氢钠（NaHCO3,sodiumbicarbonate)在20ml不锈钢瓶中混合而得，其中碳酸氢钠可以是 (I) 3mg碳酸氢钠；（2) 7. 5mg碳酸氢钠；（3) 15mg碳酸氢钠；及（4) 30mg碳酸氢钠。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小 时。
[0069] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0070] 表5表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、胶原蛋白与各种不同 浓度的碳酸氢钠水溶液混合后的结果。其具体的胶体在图7及图8中表示。图7表示出胶 原蛋白与具有不同浓度的碳酸氢钠的固态二氧化碳混合，并静置于注射模具十分钟之后的 示意图。图8表示胶原蛋白与具有不同浓度的碳酸氢钠的固态二氧化碳混合，并且在推挤 出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0071] 表5:在不同量之碳酸氢钠添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
实验23-26 四组水胶是由IOml水及0. 2g胶原蛋白、4g固态二氧化碳及下列其中一种重量的氢 氧化钠（NaOH, sodium hydroxide)在20ml不锈钢瓶中混合得到，其中氢氧化钠可以是 (1) 0. 4mg氢氧化钠；（2) 4mg氢氧化钠；（3) 20mg氢氧化钠；及（4) 40mg氢氧化钠。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少静置18-20小 时。
[0072] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0073] 表6表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、胶原蛋白与各种不同 浓度的氢氧化钠水溶液混合后的结果。所得胶体外观表示于图9及图10中。图9表示出 胶原蛋白、固态二氧化碳与具有不同浓度的氢氧化钠水溶液混合，并静置于注射模具十分 钟之后的示意图。图10表示胶原蛋白、固态二氧化碳与具有不同浓度的氢氧化钠水溶液混 合，并且在推挤出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0074] 表6:在不同量之氢氧化钠添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质 实验27
根据以上所述，其它高分子也可以用以替代或与胶原蛋白同时利用。举例来说，壳聚醣 (chitosan)可以取代胶原蛋白。壳聚醣粉末可以溶于pH值低于7的酸性溶液且可以在弱 酸或是接近中性的PH值的条件下，由溶液中析出而形成胶体。在实验27中，0. 06g壳聚醣 溶于3ml当量浓度为0.IN的盐酸，而制备成壳聚醣溶液，如图Ila所示。溶液在温度接近 37°C的条件下静置，而让壳聚醣溶于0.IN盐酸溶液中。经过1小时之后，将0. 3ml浓度为 〇. 1莫耳（M)的碳酸氢钠（NaHCO3)加入壳聚醣溶液而中和壳聚醣溶液。接着将混合物在温 度37°C的条件下静置两个小时，在静置的过程中，壳聚醣会由溶液中析出而形成壳聚醣胶 体，如图Ilb所示。
[0075] 在经过两个小时的静置之后，取20ml不锈钢瓶，将壳聚醣胶体与4g固态二氧化碳 置于20ml不锈钢瓶内进行混合，不锈钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。壳聚醣胶 体在室温的条件下至少静置18-20小时。在此静置的时间中，压力的增加会导致壳聚醣胶 体回溶于溶液中。壳聚醣水胶是由不锈钢瓶中释出，如图12a所示，可以藉由肉眼观察得 到。壳聚醣水胶由不锈钢瓶中释出之后在温度为37°C的条件下静置。在此静置的时间过 程，当酸碱度被中和且壳聚醣由壳聚醣溶液中析出时，则壳聚醣溶液转换成胶体。图12b表 示在静置两个小时之后，壳聚醣水胶呈现胶体状态的示意图。
[0076]实验28 如前所述，在一些实施例中，水胶可以作为化学化合物的一种传输机构。于这样的实施 例中，水胶可以局部地传输一种或是多种药剂至欲传输的区域例如标靶组织区域（target tissueregion)。这样的水胶可以让特定量的药物传输至人体内的特定的区域，用以取代 或是同时利用水胶来修复组织。在一些实施例中，压力敏感性水胶可以放置至人体内的特 定区域，并可以在人体内解压以及成胶，而在其胶体转变或是在人体内降解的过程中，药物 可在特定的时间内从在水胶内释放出来。当水胶是在减压的胶体状态时，药剂可分散在水 胶内，以及可在水胶放置至标靶组织区域之后，进行药物释放。
[0077] 于实施例中，来说，咖啡因（caffeine)做为模型化学化合物，用来证明水胶根据 本发明所揭露的化学化合物的传输机制的能力。在实施例28中，水胶由0.2g胶原蛋白、4g 固态二氧化碳及IOmlHBSS缓冲溶液与0. 0015g的咖啡因在20ml的不锈钢瓶中混合。不锈 钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C或更低），在不锈 钢瓶内的干冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶可以在室温的条件下至 少静置18-20小时。
[0078] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏至培养皿，且可以得到泡沫状物质 (foamymaterial)，并在37°C下进行固化三分钟。经过固化的水胶切割成1公分（cm)x2公 分x4公分的尺寸大小。接着将切割好的片状物体置放在50ml的试管中并且与IOml的醋酸 按（ammoniumacetate)缓冲液及20ul，浓度为 10mg/ml的胶原酶（collagenasesolution) 混合。接着将试管置于水浴中，且水浴的温度为37°C。在连续的时间内，对试管内的溶液取 出上层悬浮溶液，并且量测咖啡因在悬浮溶液中的浓度，其结果如图13所示。
[0079] 图13表示咖啡因随着时间由水胶释放至溶液中的情形。在此化学化合物的随着 时间释放的行为可以模拟水胶在人体内藉由胶原酶将水胶分解的情形。在此实施例中，在 水胶中将近有80%的咖啡因在前三个小时内释放出来，而剩余的咖啡因则是随着水胶的分 解而逐渐释放出来。在24-48小时之后，咖啡因在悬浮溶液中的浓度会随着水胶的降解而 达到最大值，其降解所需的时间是相对应于特定的水胶。于此实施例中证明了在预设定的 量中，水胶具有传输及释放的药物能力。举例来说，在一些实施例中，水胶在传输药物时会 产生初始突释，例如，由于药物附在水胶的表面上，以及一旦施加到标靶组织区域，药物的 释放会随着时间逐渐增加。据此可以认为药物是随着水胶的分解而释放出来，例如，藉由在 人体内的胶原酶。虽然以上所述的咖啡因证明了水胶具有传输机制的能力，可预期的是水 胶传输特定化学化合物的能力可以取决于其他因素之外，所选的特定的水胶的特性也是因 素之一，另外水胶所使用的环境中、特定药物的本质与特性或是与药物的组合、其对于有效 治疗的剂量及/或预期的治疗都是所取决的因素。
[0080] 本发明所揭露的压力敏感性水胶相较于目前所使用的水胶有许多优点。其优点在 于：在本发明中，提供一种水胶具有原地成胶（in-situsetting)的能力，且可藉由一般传 统程序即可轻易制作及在流体状态与胶体状态之间的转换。目前许多可原地成胶的水胶是 藉由温度来控制，因此这类水胶在使用前必需储存在受管控的低温环境下。此外，这类水胶 在使用的过程中，其温度控制有时会相当的困难，且其水胶可操作温度范围可能是狭窄的。 在本发明的实施例中，提供了一种水胶可藉由压力来调整PH值，使其可以在室温条件或是 有较宽的温度范围下进行储存。除此之外，可藉由加压再减压至一般大气压力的 方式，轻易 的达到原地成胶的效果。
[0081] 根据本发明的技术所制作水胶具有可流动性及可注射性，可以让水胶运输、使 用较为方便以及可以有较广的应用。压力敏感性水胶可以适用于三维的填充领域的应 用。目前其他种类的水胶只能受限制于做为密封剂的应用且可能会需跟支架材料一起搭 配应用，而本发明中之压力敏感性水胶则是可以同时达到密封剂和支架的功能。在一实 施例中，三维上的使用可以包含医疗应用，例如伤口修复（例如手术后或手术切除后，或 创伤，如枪伤）或是填充缺陷例如骨头或软骨的修复。在一些实施例中，水胶可用于硬 脑膜修复（duralrepair)或作为硬脑膜替代品（duralsubstitute)，例如，脑肿瘤切除 手术（excisionofabraintumor)、开颜手术（craniotomy)、或脊柱外科手术（spinal surgery)之后。对生物医学和组织工程应用来说，它们也可以用于作三维支架。
[0082]另外，由于本发明所揭露的水胶为多孔，具有多孔的水胶相对于水胶密封剂来说 可以具有额外的优点。举例来说，许多密封剂会沾黏到其他周围的组织而对周围组织造成 压力，而这类水胶在生物条件下，水胶会膨润造成体积膨胀，进而造成压力，此压力的增加 会伤害到周围的组织或是产生不必要的压力差在密封剂的两侧。在此所揭露的压力敏感性 水胶会在胶体内形成小气泡，这些小气泡之间不会相互连结，因此，这样的压感性胶体可以 作为一个适当的密封剂，在胶体状态下的水胶的多孔性可以减少或消除一般密封剂可能会 造成的压力。此种特性在医药应用上特别的有用，举例来说，用于硬脑膜修复时，其不会对 所修复的中枢神经区域造成压迫，以减少对病患的危险性。
[0083]除了生物兼容性之外，本发明揭露的水胶也可以具有组织附着特性（tissue adhesionproperty)。即使搭配支架的使用，组织仍可能无法生长进大部分目前可用的水 胶中，因此目前一般的水胶可能会无法被生物组织取代。但另一方面而言，组织可能能够生 长进在本发明所揭露的压力敏感性水胶中，这可以让组织随着时间有更自然和/或更强的 愈合和再生能力，使得这样的水胶在医疗和三度空间上的应用更有优势。
[0084]本发明揭露的水胶可用于操作、移动或是固定组织、撑起及/或分离组织或组织 层（例如，对于切除的辅助），或者用于组织填补，也可用于涂覆、包覆、吸附或是溶解物质 或是阻挡湿气，或者也可用来治疗，举例来说，药物传输的辅助，如局部的及/或缓慢的释 放传输，当其作为治疗时，可以是单独为治疗使用或是上述其他功能的组合（例如，填补伤 口以及投递抗菌剂）。
[0085]在医学应用上，加压的、流体水胶可以投递至人体的特定区域，而此区域可能是在 较低压力的环境下，例如一般大气压力，暴露于一般大气压力下会导致酸性气体由溶液中 释放出来，使得水胶在人体内变成胶体。酸性气体由溶液中释放出来后，可以由人的身体代 谢排除，可经由主动或是被动的方式由人体内代谢排除或是残留在人体内，其排除取决于 使用何种酸性气体所造成的结果。举例来说，若是以二氧化碳做为酸性气体，由于二氧化碳 是人体内一般的代谢物，因此二氧化碳可以由人体代谢方式移除。在一些实施例中，水胶无 法直接注射进入人体内。因此，在注射之后，大部份的酸性气体会消散在大气环境中，仅有 部份的酸气被水胶所捕捉。此外，当超过一段时间之后，水胶降解时，残留的酸性气体可以 释放出来，在此实施例中，在水胶投递及植入的起始阶段，有可能不会有突释的酸性气体， 因为大部分酸性气体已消散到大气中，或将仅缓慢的随时间释放。当水胶降解时，这少量的 残留酸性气体在身体内缓慢释放，可能对身体没有显著的影响。在一些实施例中，这些残留 量会主动的由人体内排出或是如二氧化碳可以藉由人体来代谢移除。
[0086]在一些实施例中，其他材料可以添加于水胶中。例如可添加染料让使用者易于 观察辨识。药剂可以包括在水胶中，随着水胶在人体内降解，从而达到局部及/或随着时 间缓慢释放至周边区域的效果。可添加的药剂可以包括麻醉剂（anesthetics)、抗炎剂 (anti-inflammatories)、抗菌剂（antiseptics)、或是促进组织再生、预防感染（例如，抗 生素）、或治疗疾病（例如，癌症）。其它添加剂材料可以包括化学品，陶瓷和生物材料，如 生长因子（growthfactor)，纤维蛋白素原（fibrinogen)，血小板浓厚液（platelet-rich plasma)，或其它合适的材料或其组合。在一些实施例中，可加入一些化学药品用以控制或 调节pH值和渗透压，例如，碳酸氢钠、氯化钠、氯化钙或氯化钾。这些添加剂可作为水胶降 解释放酸性气体时的缓冲剂。
[0087] 根据本说明的详细内容，本发明的许多特征及优点是显而易见的，意图由所附之 权利要求覆盖包含所有落入本发明的精神和范围内的特点和优点。此外，由于许多修改和 变化是本领域技术人员所熟知的，因此本发明并不受限于本说明内之确切结构、操作图标 及描述，因此，所有适当的修改和等同物均落入本发明所揭露内容的范围内。
[0088] 此外，熟知本领域的技术人员将可理解本发明所依据之概念，并可基于此概念设 计其他的结构、方法看系统去达到本发明所欲达到之目的，因此，申请专利范围不应受到以 上描述之限制。
【主权项】
1. 一种压力敏感性水胶，其特征在于，包含： 溶剂； 高分子；以及 酸性气体，其中所述水胶具有第一相，且所述第一相为流体相、所述酸性气体溶解于所 述溶剂中且所述高分子溶于所述溶剂，所述水胶具有第二相，且所述第二相为胶体相、所述 酸性气体不溶于所述溶剂且所述高分子由所述溶剂中析出。2. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述溶剂至少包含水或缓冲 溶液其中之一。3. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白。4. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述酸性气体包含二氧化碳。5. -种压力敏感性水胶，其特征在于，包含： 水胶，所述水胶在第一压力下具有第一酸碱值且所述水胶的状态为液态及所述水胶在 第二压力下具有第二酸碱值且所述水胶的状态为胶体状态，其中所述第一酸碱值与所述第 二酸碱值不同及所述第一压力与所述第二压力不同。6. 根据权利要求5所述的的压力敏感性水胶，更包含： 溶剂； 高分子；以及 酸性气体。7. 根据权利要求6所述的的压力敏感性水胶，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白。8. 根据权利要求6所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述酸性气体包含二氧化碳。9. 根据权利要求6所述的压力敏感性水胶，更包含药剂。10. 根据权利要求9所述的压力敏感性水胶，其特征在于，在所述第一压力下，所述高 分子及所述酸性气体溶于所述溶剂中及在所述第二压力下，所述高分子及所述酸性气体由 所述溶剂中析出且所述药剂经由所述胶体分散。11. 根据权利要求9所述的压力敏感性水胶，其特征在于，在所述第一压力下，所述高 分子及所述酸性气体溶于所溶剂中，及在所述第二压力下，所述高分子及所述酸性气体由 所述溶剂中析出。12. 根据权利要求5所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述第一酸碱值小于所述第 二酸碱值。13. 根据权利要求5所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述第一压力大于所述第二 压力。14. 一种形成压力敏感性水胶的方法，其特征在于，所述形成方法包含以下步骤： 将具有高分子及溶剂的水胶加入酸性气体环境中；及 对所述水胶及所述酸性气体置于压力环境中而将所述酸性气体溶于所述溶剂中以形 成强酸溶液； 其中所述强酸溶液导致所述高分子溶于所述强酸溶液中以形成流体，对所述水胶减压 以允许所述酸性气体由所述强酸溶液中移除以形成弱酸溶液，其中所述弱酸溶液诱使所述 高分子由所述溶剂中析出以形成胶体。15. 根据权利要求14所述的形成方法，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白及所述 酸性气体包含二氧化碳。16. -种修复组织的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤： 投递加压水胶至组织的标靶区域；以及 对所述加压水胶进行减压步骤，其中所述水胶包含高分子、溶剂及酸性气体，其中所述 水胶在加压环境下为液态，及所述水胶在减压环境下在胶体态。17. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，在所述加压环境下的所述 水胶的酸碱值低于在所述减压环境下的所述水胶的酸碱值。18. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶在所述减压环境 下更包含将所述水胶加入大气环境中。19. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶包含高分子、溶剂 及酸性气体，其中在加压环境下，所述高分子及所述酸性气体溶于所述溶剂中以及当所述 水胶在减压环境下，所述高分子及所述酸性气体由所述溶剂中析出。20. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶更包含药剂且其 中当所述水胶在所述减压环境，所述药剂分散在所述胶体以及当所述水胶投递至所述组织 的所述标靶区域之后，释放所述药剂。
【专利摘要】本发明揭露一种压力敏感性水胶。压力敏感性水胶组成包含溶剂、高分子还有酸性气体。此组成可为液相，当其中酸性气体溶于溶剂中，且高分子溶于溶剂中。此组成可为胶体，其中酸性气体未溶于溶剂中且高分子由溶剂中析出。压力敏感性水胶更包含化学化合物或是药剂，其可以在压力敏感性水胶设置至组织的标靶区域之后释放出来。
【IPC分类】A61L15/42, A61K47/42, A61K9/06, A61L15/32
【公开号】CN104906030
【申请号】CN201510111513
【发明人】廖俊仁, 王文熙, 王裕明
【申请人】台湾生医材料股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年3月13日
【公告号】EP2918265A1, US20150258200
【技术领域】
[0001] 本发明有关于一种胶体，特别是一种应用于生医材料领域的压力敏感性水胶。
【背景技术】
[0002] 环境敏感性水胶（environmentallysensitivehydrogels)在生物医学应用已经 愈来愈广泛。另外，水胶已经在许多临床的应用上进行使用，例如细胞治疗及伤口敷药。
[0003] 胶体（gel)为非流动性的、为一种固体的半固态胶状分散物，藉由流体介质增量 剂而使胶体的体积增加并分布在整个胶体溶液。对于水胶来说，其流体介质包含水。水胶 的相是可以改变，举例来说，由液态改变成胶体或是由胶体改变成液态。这些相变化是可逆 或是不可逆，而这样的相变化可能是可被应用的，比如说在水胶的输送（例如传输或移除） 上有所帮助。水胶在不同的环境因子可能产生不同的相变化。举例来说，水胶接触到不同 的环境因子可能会产生由液态变成胶体的相变化或反之亦然。这些环境因子可能包括了温 度、酸碱值（pH)、光、压力、幅射及电流。这些水胶相转变所需之环境因子，可能会影响水胶 的应用。
[0004] 生物组织中的两个主要成份包括了水和胶原蛋白（collagen)。胶原蛋白为 动物体内含量丰富的结构性蛋白质（structuralprotein)，是一种天然的生物高分子 (biopolymer)。胶原蛋白是一种可以在生物体内自然分解、生物兼容性佳且具有低毒性，可 以广泛的使用在医药及临床应用上，其包括止血材（Hemostaticmaterial)、组织填充整型 (tissueaugmentation)、伤口敷料（wounddressings)、药物释放（drugdelivery)，心脏 辦膜修补（cardiacvalvereplacement)、血管壁手术（bloodvesselrepair)和手术缝合 线（surgicalsutures)等生医植入式材料。胶原蛋白可透过各种配方的调整、型态重组、溶 液配置、物理加工制程，或化学交联的技术，胶原蛋白可以处理成多种型态，如片材、管材、 海绵、粉末或柔软的纤维织品，以及亦可以调配成胶体的水胶。
[0005] 胶原蛋白的分子结构是由三个a-chain所组成。藉由在结构中彼此间的氢键及 疏水性的相互作用使得三个a-chain形成三股螺旋的结构。胶原蛋白分子间聚集可形成 右手超螺旋结构，亦即胶原蛋白微纤维。每一个胶原蛋白微纤维可再与相邻的胶原蛋白微 纤维达到一定程度的叉合，此一结构个别来说可能不够稳定，但在胶原蛋白纤维内，其有序 程度接近晶体。由于胶原蛋白结构之稳定是基于氢键和疏水性作用，因此结构会受到PH 值、温度及环境中电解质浓度的影响。举例来说，在低的pH值时，胶原蛋白成呈现溶解的 特性。在室温及中性环境，胶原蛋白将微结构重整并且析出呈网状纤维水胶结构（network fibrillarstructure)〇
[0006] 由于胶原蛋白在酸性环境下有高的溶解度，当胶原蛋白在制备或是调整配方时， 胶原蛋白可以溶于酸性溶液中，例如醋酸（aceticacid)、乳酸（lacticacid)或是丁酸 (butyricacid)。接着再以透析（Dialysis)或是其他合适的手段用以中和酸性的胶原蛋 白溶液。更进一步来说，胶原蛋白纤维形成的速率在中性溶液中，受到温度影响。当温度高 于4°C，胶原蛋白重整其微结构并且将胶体析出。因此温度控制在透析步骤中相当的重要。 假设温度没有控制好，会产生不均相的胶原蛋白纤维。
[0007] 由于前述胶原蛋白特性，利用温度来诱使结构变化之温度敏感性水胶已被制备 过。胶原蛋白水胶材料已被用于临床应用，其包括真皮填充物，药物释放和细胞疗法，虽然 温度敏感性胶原蛋白水胶已有临床应用，但在工艺上还是相当的耗时、费能，且该水胶在临 床应用上可能不够稳定。
[0008] 目前，基于与温度敏感性水胶（temperature-sensitivehydrogels)的相 似机制，可应用于压力敏感性水胶。不限制于特定的理论，当水胶高分子置于静水 压环境（hydrostaticconditions)时，压力变化将造成低临界溶解温度（LCST,low criticalsolutiontemperature)，且诱使水胶体积产生变化。如poly(N-iso-prop ylacrylamide),poly(N-n-propylacrylamide),poly(N,N-diethylacrylamide),及 poly(N-isopropylacrylamide)。当温度接近低临界溶解温度时，这些水胶在低静水压时会 被压缩堆栈，而在较高静水压下时，水胶的体积会膨润胀大。然而，此种在低临界溶解温度 时的压力敏感机制仅针对特定的高分子，如上所述的高分子，无法应用于其他的高分子例 如胶原蛋白。
【发明内容】
[0009] 本发明的实施例，揭露一种压力敏感性水胶。
[0010] 根据本发明的实施例，其压力敏感性水胶组成包含溶剂、高分子还有酸性气体。此 组成可为液相，当其中酸性气体溶于溶剂中，且高分子溶于溶剂中。此组成可为胶体，其中 酸性气体未溶于液态溶剂中且高分子由溶剂中析出。
[0011] 根据本发明的另一实施例，其压力敏感性水胶的组成具有水胶，其水胶以液态存 在并且在第一压力下具有第一酸碱值，且以胶体存在时其在第二压力下具有第二酸碱值。
[0012] 所述的各实施例的压力敏感性水胶的组成可包含下列一个或多个特征：水胶包含 溶剂、高分子及酸性气体；在第一压力下，其高分子和酸性气体溶解于溶剂中，在第二压力 下，高分子和酸性气体由溶剂中析出；其中第一酸碱值低于第二酸碱值；以及第一压力可 高于第二压力。
[0013] 根据本发明的再一实施例，形成压力敏感性水胶的制作方法包括将由高分子及溶 剂所组成水胶置于酸性气体的环境中，随着压力上升，会有较多的酸性气体溶于溶剂中以 形成较为酸性的溶液。而此较酸性溶液会造成高分子溶解于溶液中以形成液态，而后水胶 处于较低压力环境下，以允许酸性气体由溶液中释放出来，以形成酸性较弱的溶液，而此酸 性较弱的溶液会造成高分子由溶剂中析出以形成胶体。
[0014] 根据本发明的再一实施例，为组织修复的方法，包含释放一加压水胶成份至组织 的标靶范围以及允许水胶减压。水胶由高分子、溶剂及酸性气体的混合物构成。加压的水 胶可以是液体状态，减压之后的水胶可以是胶体状态。
[0015] 但是应当理解，本发明并不限于以下所叙述及图示中应用的细节及结构的安排。 本发明除了揭露了内容叙述之外还包含了能够以以各种方式进行及实践的实施例。此外， 它是可以理解的是，本文所用措辞、术语于以及摘要是为了描述的目的，而不具有任何限制 性。
[0016] 因此，本领域的技术人员理解所述概念时，本发明基于可容易地用作设计其它结 构、方法和系统可用于实施本发明的若干目的的基础。很重要的是，权利要求书应视为包括 这种等同构造，只要它们不脱离本发明所揭露的精神和范围。很重要的是，权利要求书应视 为包括这种等同构造，只要它们不脱离本发明所揭露的精神和范围。
[0017]
【附图说明】
[0018] 附图是包含在说明书中并构成本说明书的一部分，且表示出本发明所公开的实施 例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
[0019] 图1是根据本发明所揭露的技术，表示6组水胶的胶体状态外观。
[0020] 图2是根据图1的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0021] 图3是根据本发明所揭露的技术，表示5组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0022] 图4是根据图3的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0023] 图5是根据本发明所揭露的技术，表示7组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0024] 图6是根据图5的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0025] 图7是根据本发明所揭露的技术，表示4组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0026] 图8是根据图7的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0027] 图9是根据本发明所揭露的技术，表示4组水胶在胶体状态时的外观图式。
[0028] 图10是根据图9的水胶在接近30分钟之后由注射针筒释放出来的外观图式。
[0029] 图Ila是根据本发明所揭露的技术，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图 式。
[0030] 图Ilb是根据图Ila的水胶，表示在胶体状态时的外观图式。
[0031] 图12a是根据图Ila水胶，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图式。
[0032] 图12b是根据图Ila的水胶，表示于实施例中水胶在胶体状态时的外观图式。
[0033] 图13根据本发明所揭露的技术，表示于实施例中药物传输水胶的药物传输行为。
【具体实施方式】
[0034] 对于本发明的较佳实施例，则会详细描述如下，然而除了这些详细描述之外，本发 明还可以广泛地施行在其他的实施例中，且本发明的范围不受限定，其以之后的专利范围 为准。
[0035] 虽然本发明在此申请内容中是针对应用于医疗应用的压力敏感性水胶来做描述， 可以理解的是，本发明所使用的设备和本发明的方法可做任何适当的应用，不限于农业、工 业、环境、或商业应用。另外，胶原蛋白水胶是利用高分子网络（polymernetwork)，任何可 以适用的网络组成，包括胶体网络（colloidnetwork)，皆可能可以使用，并且水胶体可包 括任何用的天然或合成的高分子。同样根据本发明的胶体不限于"水"胶，并且可以包括 任何其他适合的液体，或者是水与其他不同于水之外的液体的组成 。那些具有本领域和获 得本文所提供的教导的普通技术人员将所了解的到额外修改、应用、实施例及相等性置换， 皆将落入本公开的范围之内。因此，本发明公开的内容不应视为限于前述的或以下的描述 等同的替换。
[0036] 如本文所使用的术语，如"流体"(fluid)意指可以是一种物质，其的分子可以自由 的移动，并没有固定的形状，例如，气体或液体。术语"溶解"(dissolve)意指溶质（solute) 部分或完全的溶解在溶剂中，以及"溶液"(s〇lution)意指可以指当溶质部份溶解或完全溶 解于溶剂时所形成的混合物。在本发明以下所使用的术语"水胶"（hydrogel)可以理解的 是在使用水作为溶剂的胶体，及使用一种或是多种除了水以外的液体作为溶剂的胶体。
[0037] 酸性气体的溶解度可随着环境的压力增加而增加。当酸性气体没有溶解于溶液 时，酸性气体实质上不会对周围液体的pH值有所影响。当酸性气体溶解在液体时，其酸性 气体会增加溶液的酸度，藉此减低溶液的pH值。因此，在较高的压力条件下，酸性气体暴露 于液体的环境而变得更容易溶解。反过来说，酸性气体溶于溶液时会降低溶液的pH值。如 果压力减少，则酸性气体会由溶液中移除，而降低溶液的酸度因此可以提高溶液的pH值。
[0038] 本发明所揭露的实施例乃是利用合成和/或天然高分子的溶解度特性，以形成 新的压力敏感性水胶。在一些实施例中，水胶可以包括其本质上为中性的高分子水溶液 (aqueouspolymersolution)。这些高分子可溶于酸性条件以及可以不溶于或是些微溶于 弱酸性pH值的酸性溶液中。高分子水溶液暴露于酸性气体的环境下。当高分子水溶液暴 露于较高的压力环境下，其酸性气体会由于高压而溶于高分子水溶液中。当酸性气体溶解 于溶液时，会降低溶液的pH值，而会导致高分子溶解于酸性的水溶液中而形成高分子的流 体溶液（fluidsolution)。而随后当环境压力的降低会降低酸性气体的溶解度，而导致酸 性气体由溶液中释放出来，当溶液中的酸性气体的释放出来会增加水溶液的pH值，举例来 说，在一些情形下，会将水溶液的PH值还原到中性、弱酸性或是碱性。溶液的酸性降低会导 致高分子由溶液中析出，使得混合物由液体转变为胶体。在此方法中，合成或是天然的高分 子可用一种不同于以往的创新机制形成一种可由透过控制压力的变化而由液相转变成胶 体相的水胶。
[0039] 本发明所揭露的压力敏感性水胶利用不同的合成高分子及/或天然的高分子具 有不同的溶解行为特性，来制作成压力敏感性水胶（pressure-sensitivehydrogel)，如胶 原蛋白。如前述所讨论的内容，胶原蛋白可以在低于中性的pH值的酸性条件下溶解。在一 些实施例中，胶原蛋白水胶可包含胶原蛋白及溶剂（例如：水）且在一般大气压力下置于 酸性气体的环境。在一般大气压力下，酸性气体不溶于溶液中，或者是说部份溶于溶液中， 因此，在一般大气压力下，暴露于酸性气体环境下，对于降低溶液的pH值并不明显。由于 在一般大气压力下，在接近中性的PH值下，胶原蛋白无法溶解或者是部份溶解于水溶液， 或者是形成非均勾状态（inhomogeneousstate)，在这种状态下，胶原蛋白水胶以胶体相存 在。
[0040] 在环境压力增加的条件下，酸性气体的溶解度会随着压力的上升上增加而造成水 溶液的PH下降而形成酸性溶液，溶液的pH值降低会导致胶原蛋白的溶解，而形成均匀水溶 液，而胶原蛋白溶解在溶液中会将水胶转变成流体状态。因此，在相对较低的压力的条件 下，水胶可以转变成胶体相，且在相对较高的压力的条件下，水胶转变成流体相。
[0041] 随后降低压力会再次降低酸性气体在溶液中的溶解度，而使得酸性气体由溶液中 释放出来，导致于溶液的pH值提高。在一些实施例中，当酸性气体由溶液中释出的时候，溶 液的PH值会变成中性的或者是较弱酸性或者是碱性。在这种条件下，胶原蛋白会从溶液中 析出（至少有某部份），而导致混合物由流体相转变成胶体相。因此，可以根据前述的机制 来制备压力敏感性水胶。
[0042] 如先前所述，当酸性气体在压力增加的条件下，酸性气体的在水中溶解度上升，造 成溶液的PH值降低，压力敏感性水胶为液体状态。而当酸性气体由溶液中释出时，水胶因 为溶液中的pH值增加，造成高分子由溶液中析出而转变成胶体状态。当水胶在转换成胶体 的过程中，酸性气体会同时由溶液中释出时，导致酸性气体由溶液中释出时会被补捉而在 水胶中形成气泡。在胶体相时，气泡的形成会导致水胶具有多孔性。在一些实施例中，气泡 彼此之间无法连结，而呈多孔性，因此即使水胶具有多孔性，此水胶仍同时也可以做为密封 剂。在一些实施例中，这样的多孔性结构可以让水胶有可透气的特性，如可让气体穿透，而 在一些实施例中则无法让气体穿透。
[0043] 本发明的实施例中还可以包含任何合适的天然的或是合成的高分子，或是可以溶 解于第一PH值范围的高分子，举例来说，在强酸条件下具有相对较低的pH值，而在第二pH 值其溶解度较低，例如弱酸性、中性或者是相对于第一 pH值范围具有相对较高pH值的碱 性，其中第一 pH值与第二pH值不同。在第一 pH值范围，高分子水胶为液体状态，及在第二 PH值范围，高分子水胶会转变成胶体状态。水胶可以由含有酸性气体的高分子或者是暴露 于酸性气体环境的高分子所形成，而导致水胶转变成液相。溶液的PH值可由压力来控制， 且因此可以藉由压力的变化让水胶由胶体相状态转变成流体状态，其反之亦然。因此，可藉 由压力变化控制酸性气体溶解或释出于溶液，达到操控pH值的能力，并进一步以pH值变化 操控多种高分子溶解或析出，进而创造出压感性水胶。
[0044] 如先前所述，任何合适的高分子或是高分子的组合可形成压力敏感性水胶。举例 来说，高分子可以是明胶、纤维素、透明质酸、脱乙酰壳多醣、酪蛋白、藻酸盐、纤维素原或凝 血酶。而如何从上述一种或多种的高分子中挑选作为压力敏感性水胶的组成高分子则取决 于（至少部份）应用领域、酸性气体的种类及溶剂的种类。反之，不同的高分子类型的选择 则可能会影响高分子可溶解于溶液中或是由溶液中析出的pH值范围。举例来说，pH值小 于6的状况下可以将高分子溶解于溶液中，而接近pH值为6或是大于pH值为6则会将高 分子由溶液中析出。在一些实施例中，强酸性PH值及弱酸性pH值可以溶解高分子或是将 高分子由溶液中析出，或者是说酸性PH值及碱性pH值可以用以溶解高分子以及由溶液中 析出高分子。又，在其他实施例中，可溶解的PH值及可析出的pH值的差异可能很小，而在 一些实施例中，可溶解的PH值及可析出的pH值的差异可能很大。所使用高分子的类型和 溶解或析出高分子所需的PH值的范围，可能会影响形成一个压力敏感性水胶所需搭配的 溶剂或酸性气体。
[0045] 在一些实施例中，多种高分子可用于形成一种单一的水胶。举例来说，在不同的pH 值范围下，具有不同溶解度的高分子可以在相同的水胶内。因此，由于在不同的压力下造成 不同量的酸性气体溶于溶液中而形成不同PH值环境，而其会造成水胶转变成胶体状态。在 一些实施例中，高分子可以形成不同强度的胶体。举例来说，将多种高分子水胶暴露在第一 压力的环境下，会导致具有第一体积的酸性气体溶解而形成由第一PH值范围所产生的第 一高分子而溶解于溶液中，而不是第二高分子。第二高分子（非溶解性）产生具有第一黏 度的第一胶体状态。将水胶暴露于第二压力的环境下会导致较少量的酸性气体溶解而形成 由第二pH值范围，而造成第一高分子由溶液中析出，所以胶体中除了原本的第二高分子之 外还有第一高分子也会同时析出，形成具有第二黏度的第二胶体状态，且第二黏度不同于 第一黏度。因此，压力敏感性水胶可以透过不同的压力来形成不同黏度的胶体状态。
[0046] 在一些实施例中，水胶可掺入一个以上的高分子以提供余裕度。举例来说，一些高 分子在不同的条件下会改变其性质，例如不同的温度或是PH值范围或是不同的保存期限 (shelf-life)。多种的高分子在单一水胶中，如果受到压力的改变时，会增加整个水胶的稳 定度或是增加水胶由液体状态转变成胶体状态的可能性。此种水胶是有用的例如当使用水 胶至不同的环境时（如在人体的不同位置，当与不同的治疗或是药物一起使用时），或是当 水胶的运送、储存条件或是使用者是无法控制或是预测的情形下。
[0047] 更进一步来说，任何一种或是多种酸性气体可用于本发明所揭露的实施例中。举 例来说，氯化氢（hydrogenchloride)，氯气（chlorine)，二氧化硫（sulfurdioxide)，硫 代硫酸钠（thiosulfate)，二氧化氮（nitrogendioxide)，硫化氢（hydrogensulfide)，氟 化氢（hydrogenfluoride)，二氧化碳（carbondioxide)，或上述任何的组合，可用作酸性 气体。在一些实施例中，常使用弱酸性的气体，因为弱酸性气体较容易控制其溶解及析出于 溶液中的行为。进一步地说，在一些实施例中，酸性气体可以是在固态或是液态时导入混合 物中。举例来说，若以二氧化碳做为酸性气体，可以将二氧化碳以气态，液态或固态（即干 冰）中的任何一种状态导入流体水胶混合物。若是导入二氧化碳气体是以液态或是固态的 方式，其二氧化碳可以部份（有部份固体或是液体残留）或是全部地转变成酸性气体且溶 解于溶液中。pH值随着导入溶液中的酸性气体的不同而改变，例如pH值的范围可以由7到 2,此pH值的范围是取决于所使用的酸性气体的种类。因此，所使用的酸性气体的种类也会 影响到所使用高分子的种类。举例来说，胶原蛋白可以在PH值为3的条件下溶解而在pH 值为5的条件下析出。压力敏感性水胶中，一种或是多种的酸性气体使用与否决定于（至 少有部份）水胶的应用领域、所使用的溶剂的种类或所使用的高分子的种类。
[0048] 在一些实施例中，酸性气体的种类会决定酸性气体溶解于溶液或 是由溶液中释出 时所需要的压力，与在何压力下水胶会转变成胶体状态或是液态。在一些实施例中，酸性气 体的种类也会影响到酸性气体溶解时的pH值变化。在一些实施例中，多个酸性气体可以用 于单一一个水胶。举例来说，第一酸性气体在第一压力范围下溶解于溶液中，及/或当其溶 解时溶液具有第一PH值。第二酸性气体在第二压力范围下溶解于溶液中，及/或当其溶解 时溶液具有第二PH值。因此，不同的酸性气体可以造成水胶在不同的压力范围下转变成流 体或是胶体。不同的酸性气体会造成较多的或是较少的高分子的溶解，或是形成较均匀的 或是较不均匀的高分子溶液。反过来说，这可能会影响水胶转变成胶体状态时的粘度。在 一些实施例中，使用多个酸性气体也可使得在水胶内使用多个高分子变得较为容易。
[0049] 此外，根据本发明所揭露的技术，任何一种溶剂的类型可以用于形成水胶。尽 管在本发明中主要是指水胶，且因此可以联想到利用水来做为溶剂或是任何适合的溶剂 均可以做为溶剂，例如，盐水溶液（salinesolutions)、缓冲溶液（buffersolutions)、 醇类（alcohol)(如，甲醇（methanol)或乙醇（ethanol))、醋（esters)、酮（ketones)、 碳氢化合物（hydrocarbons)和醚（ether)，或其任何合适的组合。在一些实施例中，缓 冲溶液（buffersolution)(如HBSS(Hank'sBalancedSaltSolution)、Dulbecco's Phosphate-BufferedSaline、RingerSolution或Tri-HCl等等）可单独使用或是与其它 的溶剂，例如水，组合使用。在压力敏感性水胶中一种或是多种溶剂的选择可取决于（至少 部份）水胶的应用领域、酸性气体的种类或是所使用的高分子的种类。反过来说，所使用酸 性气体的种类、高分子的种类及高分子溶解或是析出所需的PH值范围会影响到可使用的 溶剂种类。
[0050] 压力的大小是将水胶由液态转变成胶体状态及/或转变成流体状态时是必需要 考虑的因素，至少也取决于溶剂的种类、高分子或是在已知水胶中的酸性气体。在一些实施 例中，转变点是压力大于大气压力，而水胶在一般大气压力的条件下是以胶体的状态存在； 在其他的实施例中，其转变点可以是高于一般压力，而水胶在一般压力以上是以胶体存在。 或者是其转变点可以是在一般大气压力以下，或是转变点是在一般压力的条件下，而水胶 在低于一般压力以下是以胶体的状态存在。此外，可以理解的是，"一般大气压力"可以是相 对的根据地理位置，并且确切的转变点在大气环境的条件下可以有些微的变化，例如，地理 位置或温度。
[0051] 流体和胶体状态之间转变所需的压力大小是可以被选择，至少有部份是根据水胶 的应用来做选择。在一些实施例中，由液态转变成胶或是由胶体转变成液态可以是渐进式 的，或是发生在一个转变压力区间的范围内。在其他的实施例中，水胶相转变可以快速的发 生当压力超过其临界阀值（threshold)。在一些实施例中，由液态变成胶体相的转变点可能 会不同于胶体转变成液相或是反之亦然，举例来说，在需要较为快速变化或是一个特定的 转变压力的情形下。决定压力敏感性水胶转变是渐进式或是快速转变的因素可以是（至少 某部份来说）所使用的高分子、溶剂，或所使用之环境条件，如周围温度或湿度等。在一些 实施例中，由液态转变成胶体可能只需要小于一分钟的时间，而在一些实施例中，转变的过 成可能需要几分钟，例如，可能需要大约30秒、1至2分钟、10分钟、或最多两个小时或更长 的时间。
[0052] 同时，根据气体定律（gaslaw)，温度和压力之间的关系为已知，因此这些变量会 影响压力敏感性水胶的成胶（gelling)特性。在不同的温度及不同的压力下，水胶具有不 同的胶化速率或是胶化特性（例如黏度、操作特性等等）。举例来说，将水胶暴露于较高温 度的环境下会使水胶变成胶体的转变速率大于将相同的水胶暴露在较低温度的环境下的 转变速率。温度和压力的效应还可取决于（至少部分）在特定水胶内的高分子种类。举 例来说，以胶原蛋白为基底的水胶可能需要大约1至2分钟转变成胶体，在人体温度（约 37. 5°C)和一大气压的压力条件下。藉由温度的变化，不同的胶体具有不同的最佳转变压 力。据此，藉由控制压力及其温度，胶化速率及/或胶化特性更容易控制。精准的最佳压力 范围对于转变水胶及控制胶体或是液体状态来说，可取决于所使用的高分子以及所使用的 酸性气体，但可能不可预测。
[0053] 在一些实施例中，压力敏感性水胶由液体转变成胶体的转变是可逆的。举例来说， 将水胶暴露于减压的环境条件下，其会造成水胶由液态转变为胶体，而后如再将增加环境 的压力也会造成水胶由胶体转变回液态。在一些实施例中，转变是不可逆反应。举例来说， 将水胶暴露于减压的环境条件下造成水胶由液态转变成胶体，而后再将环境压力增加并不 会让水胶变回成液体。在此种实施例中，一但发生转变，水胶会保持其胶体状态，且与周围 的压力无关。
[0054] 压力敏感性水胶的实验 实验1-6 六组水胶是分别将〇.2g胶原蛋白和4g的固态的二氧化碳（即干冰）及下列其中一 种缓冲溶液在体积为20ml不锈钢瓶中进行混合，其中缓冲溶液可以是（I)IOmlHank's BalancedSaltSolution(HBSS) ； (2)Dulbecco'sPhosphate-BufferedSaline(DPBS)； (3)生理食盐水（saline) ; (4)RingerSolution; (5)Tri-HClbuffer及（6)水。不锈钢瓶 是由泄压阀件密闭用以防止二氧化碳外泄。在平衡的状态下，在室温的条件（约30°C)，在 不锈钢瓶内的干冰会转换成均相气体或是气-液共存的状态。不锈钢瓶在室温下维持至少 18-20小时。
[0055] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶中泄漏出来，以允许水胶的压力回到一 般大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观 进行分析，并拍照记录其分析结果。
[0056] 胶化能力（或成胶特性） 胶化能力或成胶特性通常定义为水胶形成胶体且在一时间周期间保持该形状的能力。 胶化能力可透过肉眼来观察得到胶体的形状以及胶体维持特定形状的能力，且可以给与特 定形状进行评估和/或排名。胶化能力是根据以下程序进行评估。针对这六组水胶，将 0.39ml胶体置于96-微量多孔盘中。对所有的组别都以一式三份来进行。将96-微量多孔 盘在室温下置于酵素免疫分析测读仪（Spcd.raMax? 190)中，以450nm吸光值量测胶体的 吸光读值以及读取其结果。
[0057] 于表1是表示成胶程度的半定性评估。其成胶程度是量测在胶化之后胶体维持其 形状的能力。例如，表1中"〇〃是表示，尽管水胶已经成胶，但是未能够保持其成胶形状。
[0058] 表1:成胶程度的半定性评估
操作性质是一般是定义在一定的时间内，水胶变成胶体的能力。举例来说，如果投递装 置（deliverydevice)是用来储存且之后要释放出水胶，若水胶仍然在所述的投递装置中 时就已经成胶则不具有良好的操作特性，因为水胶已经成胶在投递装置中，且其形状已经 定形，而不是由装置中释放出来而用于在特定的应用中。操作性质是用来评估已知水胶的 可操控性以及操作性。操作性质是根据下面程序来进行评估。针对六组水胶，分别将I. 5ml 的胶体置放于注射模具中。填满胶的注射模具在室温下静置十分钟，则胶体会由注射模具 向外推挤，藉此可以观察到整个胶体柱状结构，并对于其完整性并进行评估。
[0059] 如果胶体在挤出注射模具之后可以保持完好的柱状的形状，这表示该胶体在喷出 之后尚未成胶，经一段时间之后可凝聚成型，具备有胶体喷出后的流动及可操作性。如果胶 体脱模之后为破碎型态，则显示出胶原蛋白于挤出不锈钢瓶时已经成胶，此条件的胶原蛋 白胶体不具胶体流动性及可操作性。再将由注射模具挤出的胶体在室温下静置30分钟之 后再进行拍照。
[0060] 表2表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳与各种不同缓冲溶液混 合的结果。其胶体的结果同时表示于图1及图2。图1表示，胶原蛋白与固态的二氧化碳及 六种不同缓冲溶液分别混合之后在注射于模具中，成胶十分钟后的示意图。图2表示胶原 蛋白、固态的二氧化碳及六种不同缓冲溶液分别混合之后在被推挤出注射模具30分钟之 后的不意图。
[0061] 表2:在不同缓冲溶液添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
五组水胶是由IOmlHBSS及4g固态二氧化碳（干冰）及分别与下列5种不同重量的 胶原蛋白在20ml不锈钢瓶中进行混合后所得，其中胶原蛋白可以是（1)0. 05g胶原蛋白； (2)0.Ig胶原蛋白（3)0. 2g胶原蛋白；（4)0. 3g胶原蛋白；及（5)0. 4g胶原蛋白。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小 时。
[0062] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0063] 表3表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、HBSS缓冲溶液与各种 不同胶原蛋白含量混合的结果。其所得的胶体外观表示于图3及图4中。图3表示出固态 的二氧化碳和具有不同胶原蛋白含量的HBSS缓冲溶液混合，并静置于注射模具十分钟之 后的外观。图4表示固态二氧化碳及具有不同胶原蛋白含量的HBSS缓冲溶液混合，并且在 推挤出注射模具三十分钟之后的外观。
[0064] 表3:在不同量之胶原蛋白添加下压力敏感性水胶的成胶能 力及操作性质
实验12-18 七组水胶是由IOmlHBSS及2g胶原蛋白分别与下列其中一种重量固态二氧化碳（干 冰）在20ml不锈钢瓶中混合得到，其中固态二氧化碳可以是（1)0. 5g固态二氧化碳；（2)Ig 固态二氧化碳；（3) 2g固态二氧化碳；（4) 3g固态二氧化碳；（5) 4g固态二氧化碳；（6) 5g固 态二氧化碳；以及（7)6g固态二氧化碳。不锈钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。 在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干冰会转成均相气体状态或是气-液共存 状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小时。
[0065] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0066] 表4表示成胶程度、操作性质及外观观察在胶原蛋白、HBSS缓冲溶液与各种不同 含量固态二氧化碳混合后的结果。所得胶体外观表示在图5及图6中。图5表示出胶原蛋 白的HBSS缓冲溶液与具有不同含量的固态二氧化碳混合，并静置于注射模具十分钟之后 的示意图。图6表示胶原蛋白的缓冲溶液与具有不同含量的固态二氧化碳混合，并且在推 挤出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0067] 使用不同量的二氧化碳，在其他的条件不变的情形下（如钢瓶大小），可能会产 生不同的压力而可以此用来评估PH敏感性。因此，表4还包括了每一个实验组的理论压 力计算。例如，虽然在试验中并没有测量，也未设定特定的范围，但当Ig固态二氧化碳与 IOmlHBSS混合时，其压力约55. 5atm，而二氧化碳在56atm和温度为20°C时，可能开始溶解 于溶液中。
[0068] 表4:在不同量之二氧化碳添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
实验19-22 四组水胶是由IOml水及0. 2g胶原蛋白、4g固态二氧化碳及下列其中一种重量的碳酸 氢钠（NaHCO3,sodiumbicarbonate)在20ml不锈钢瓶中混合而得，其中碳酸氢钠可以是 (I) 3mg碳酸氢钠；（2) 7. 5mg碳酸氢钠；（3) 15mg碳酸氢钠；及（4) 30mg碳酸氢钠。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少置放18-20小 时。
[0069] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0070] 表5表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、胶原蛋白与各种不同 浓度的碳酸氢钠水溶液混合后的结果。其具体的胶体在图7及图8中表示。图7表示出胶 原蛋白与具有不同浓度的碳酸氢钠的固态二氧化碳混合，并静置于注射模具十分钟之后的 示意图。图8表示胶原蛋白与具有不同浓度的碳酸氢钠的固态二氧化碳混合，并且在推挤 出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0071] 表5:在不同量之碳酸氢钠添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质
实验23-26 四组水胶是由IOml水及0. 2g胶原蛋白、4g固态二氧化碳及下列其中一种重量的氢 氧化钠（NaOH, sodium hydroxide)在20ml不锈钢瓶中混合得到，其中氢氧化钠可以是 (1) 0. 4mg氢氧化钠；（2) 4mg氢氧化钠；（3) 20mg氢氧化钠；及（4) 40mg氢氧化钠。不锈钢瓶 具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C)，在不锈钢瓶内的干 冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶在室温的条件下至少静置18-20小 时。
[0072] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏出来，而允许水胶的压力回到一般 大气压力的状况下，对各个胶体的胶化能力和操作性质特性可藉由观察各个胶体的外观进 行分析，并拍照纪录其分析结果。
[0073] 表6表示成胶程度、操作性质及外观观察在固态二氧化碳、胶原蛋白与各种不同 浓度的氢氧化钠水溶液混合后的结果。所得胶体外观表示于图9及图10中。图9表示出 胶原蛋白、固态二氧化碳与具有不同浓度的氢氧化钠水溶液混合，并静置于注射模具十分 钟之后的示意图。图10表示胶原蛋白、固态二氧化碳与具有不同浓度的氢氧化钠水溶液混 合，并且在推挤出注射模具三十分钟之后的示意图。
[0074] 表6:在不同量之氢氧化钠添加下压力敏感性水胶的成胶能力及操作性质 实验27
根据以上所述，其它高分子也可以用以替代或与胶原蛋白同时利用。举例来说，壳聚醣 (chitosan)可以取代胶原蛋白。壳聚醣粉末可以溶于pH值低于7的酸性溶液且可以在弱 酸或是接近中性的PH值的条件下，由溶液中析出而形成胶体。在实验27中，0. 06g壳聚醣 溶于3ml当量浓度为0.IN的盐酸，而制备成壳聚醣溶液，如图Ila所示。溶液在温度接近 37°C的条件下静置，而让壳聚醣溶于0.IN盐酸溶液中。经过1小时之后，将0. 3ml浓度为 〇. 1莫耳（M)的碳酸氢钠（NaHCO3)加入壳聚醣溶液而中和壳聚醣溶液。接着将混合物在温 度37°C的条件下静置两个小时，在静置的过程中，壳聚醣会由溶液中析出而形成壳聚醣胶 体，如图Ilb所示。
[0075] 在经过两个小时的静置之后，取20ml不锈钢瓶，将壳聚醣胶体与4g固态二氧化碳 置于20ml不锈钢瓶内进行混合，不锈钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。壳聚醣胶 体在室温的条件下至少静置18-20小时。在此静置的时间中，压力的增加会导致壳聚醣胶 体回溶于溶液中。壳聚醣水胶是由不锈钢瓶中释出，如图12a所示，可以藉由肉眼观察得 到。壳聚醣水胶由不锈钢瓶中释出之后在温度为37°C的条件下静置。在此静置的时间过 程，当酸碱度被中和且壳聚醣由壳聚醣溶液中析出时，则壳聚醣溶液转换成胶体。图12b表 示在静置两个小时之后，壳聚醣水胶呈现胶体状态的示意图。
[0076]实验28 如前所述，在一些实施例中，水胶可以作为化学化合物的一种传输机构。于这样的实施 例中，水胶可以局部地传输一种或是多种药剂至欲传输的区域例如标靶组织区域（target tissueregion)。这样的水胶可以让特定量的药物传输至人体内的特定的区域，用以取代 或是同时利用水胶来修复组织。在一些实施例中，压力敏感性水胶可以放置至人体内的特 定区域，并可以在人体内解压以及成胶，而在其胶体转变或是在人体内降解的过程中，药物 可在特定的时间内从在水胶内释放出来。当水胶是在减压的胶体状态时，药剂可分散在水 胶内，以及可在水胶放置至标靶组织区域之后，进行药物释放。
[0077] 于实施例中，来说，咖啡因（caffeine)做为模型化学化合物，用来证明水胶根据 本发明所揭露的化学化合物的传输机制的能力。在实施例28中，水胶由0.2g胶原蛋白、4g 固态二氧化碳及IOmlHBSS缓冲溶液与0. 0015g的咖啡因在20ml的不锈钢瓶中混合。不锈 钢瓶具有泄压阀件用以防止二氧化碳外泄。在平衡时，在室温下（约30°C或更低），在不锈 钢瓶内的干冰会转成均相气体状态或是气-液共存状态。不锈钢瓶可以在室温的条件下至 少静置18-20小时。
[0078] 当泄压阀件打开时，胶原蛋白由不锈钢瓶泄漏至培养皿，且可以得到泡沫状物质 (foamymaterial)，并在37°C下进行固化三分钟。经过固化的水胶切割成1公分（cm)x2公 分x4公分的尺寸大小。接着将切割好的片状物体置放在50ml的试管中并且与IOml的醋酸 按（ammoniumacetate)缓冲液及20ul，浓度为 10mg/ml的胶原酶（collagenasesolution) 混合。接着将试管置于水浴中，且水浴的温度为37°C。在连续的时间内，对试管内的溶液取 出上层悬浮溶液，并且量测咖啡因在悬浮溶液中的浓度，其结果如图13所示。
[0079] 图13表示咖啡因随着时间由水胶释放至溶液中的情形。在此化学化合物的随着 时间释放的行为可以模拟水胶在人体内藉由胶原酶将水胶分解的情形。在此实施例中，在 水胶中将近有80%的咖啡因在前三个小时内释放出来，而剩余的咖啡因则是随着水胶的分 解而逐渐释放出来。在24-48小时之后，咖啡因在悬浮溶液中的浓度会随着水胶的降解而 达到最大值，其降解所需的时间是相对应于特定的水胶。于此实施例中证明了在预设定的 量中，水胶具有传输及释放的药物能力。举例来说，在一些实施例中，水胶在传输药物时会 产生初始突释，例如，由于药物附在水胶的表面上，以及一旦施加到标靶组织区域，药物的 释放会随着时间逐渐增加。据此可以认为药物是随着水胶的分解而释放出来，例如，藉由在 人体内的胶原酶。虽然以上所述的咖啡因证明了水胶具有传输机制的能力，可预期的是水 胶传输特定化学化合物的能力可以取决于其他因素之外，所选的特定的水胶的特性也是因 素之一，另外水胶所使用的环境中、特定药物的本质与特性或是与药物的组合、其对于有效 治疗的剂量及/或预期的治疗都是所取决的因素。
[0080] 本发明所揭露的压力敏感性水胶相较于目前所使用的水胶有许多优点。其优点在 于：在本发明中，提供一种水胶具有原地成胶（in-situsetting)的能力，且可藉由一般传 统程序即可轻易制作及在流体状态与胶体状态之间的转换。目前许多可原地成胶的水胶是 藉由温度来控制，因此这类水胶在使用前必需储存在受管控的低温环境下。此外，这类水胶 在使用的过程中，其温度控制有时会相当的困难，且其水胶可操作温度范围可能是狭窄的。 在本发明的实施例中，提供了一种水胶可藉由压力来调整PH值，使其可以在室温条件或是 有较宽的温度范围下进行储存。除此之外，可藉由加压再减压至一般大气压力的 方式，轻易 的达到原地成胶的效果。
[0081] 根据本发明的技术所制作水胶具有可流动性及可注射性，可以让水胶运输、使 用较为方便以及可以有较广的应用。压力敏感性水胶可以适用于三维的填充领域的应 用。目前其他种类的水胶只能受限制于做为密封剂的应用且可能会需跟支架材料一起搭 配应用，而本发明中之压力敏感性水胶则是可以同时达到密封剂和支架的功能。在一实 施例中，三维上的使用可以包含医疗应用，例如伤口修复（例如手术后或手术切除后，或 创伤，如枪伤）或是填充缺陷例如骨头或软骨的修复。在一些实施例中，水胶可用于硬 脑膜修复（duralrepair)或作为硬脑膜替代品（duralsubstitute)，例如，脑肿瘤切除 手术（excisionofabraintumor)、开颜手术（craniotomy)、或脊柱外科手术（spinal surgery)之后。对生物医学和组织工程应用来说，它们也可以用于作三维支架。
[0082]另外，由于本发明所揭露的水胶为多孔，具有多孔的水胶相对于水胶密封剂来说 可以具有额外的优点。举例来说，许多密封剂会沾黏到其他周围的组织而对周围组织造成 压力，而这类水胶在生物条件下，水胶会膨润造成体积膨胀，进而造成压力，此压力的增加 会伤害到周围的组织或是产生不必要的压力差在密封剂的两侧。在此所揭露的压力敏感性 水胶会在胶体内形成小气泡，这些小气泡之间不会相互连结，因此，这样的压感性胶体可以 作为一个适当的密封剂，在胶体状态下的水胶的多孔性可以减少或消除一般密封剂可能会 造成的压力。此种特性在医药应用上特别的有用，举例来说，用于硬脑膜修复时，其不会对 所修复的中枢神经区域造成压迫，以减少对病患的危险性。
[0083]除了生物兼容性之外，本发明揭露的水胶也可以具有组织附着特性（tissue adhesionproperty)。即使搭配支架的使用，组织仍可能无法生长进大部分目前可用的水 胶中，因此目前一般的水胶可能会无法被生物组织取代。但另一方面而言，组织可能能够生 长进在本发明所揭露的压力敏感性水胶中，这可以让组织随着时间有更自然和/或更强的 愈合和再生能力，使得这样的水胶在医疗和三度空间上的应用更有优势。
[0084]本发明揭露的水胶可用于操作、移动或是固定组织、撑起及/或分离组织或组织 层（例如，对于切除的辅助），或者用于组织填补，也可用于涂覆、包覆、吸附或是溶解物质 或是阻挡湿气，或者也可用来治疗，举例来说，药物传输的辅助，如局部的及/或缓慢的释 放传输，当其作为治疗时，可以是单独为治疗使用或是上述其他功能的组合（例如，填补伤 口以及投递抗菌剂）。
[0085]在医学应用上，加压的、流体水胶可以投递至人体的特定区域，而此区域可能是在 较低压力的环境下，例如一般大气压力，暴露于一般大气压力下会导致酸性气体由溶液中 释放出来，使得水胶在人体内变成胶体。酸性气体由溶液中释放出来后，可以由人的身体代 谢排除，可经由主动或是被动的方式由人体内代谢排除或是残留在人体内，其排除取决于 使用何种酸性气体所造成的结果。举例来说，若是以二氧化碳做为酸性气体，由于二氧化碳 是人体内一般的代谢物，因此二氧化碳可以由人体代谢方式移除。在一些实施例中，水胶无 法直接注射进入人体内。因此，在注射之后，大部份的酸性气体会消散在大气环境中，仅有 部份的酸气被水胶所捕捉。此外，当超过一段时间之后，水胶降解时，残留的酸性气体可以 释放出来，在此实施例中，在水胶投递及植入的起始阶段，有可能不会有突释的酸性气体， 因为大部分酸性气体已消散到大气中，或将仅缓慢的随时间释放。当水胶降解时，这少量的 残留酸性气体在身体内缓慢释放，可能对身体没有显著的影响。在一些实施例中，这些残留 量会主动的由人体内排出或是如二氧化碳可以藉由人体来代谢移除。
[0086]在一些实施例中，其他材料可以添加于水胶中。例如可添加染料让使用者易于 观察辨识。药剂可以包括在水胶中，随着水胶在人体内降解，从而达到局部及/或随着时 间缓慢释放至周边区域的效果。可添加的药剂可以包括麻醉剂（anesthetics)、抗炎剂 (anti-inflammatories)、抗菌剂（antiseptics)、或是促进组织再生、预防感染（例如，抗 生素）、或治疗疾病（例如，癌症）。其它添加剂材料可以包括化学品，陶瓷和生物材料，如 生长因子（growthfactor)，纤维蛋白素原（fibrinogen)，血小板浓厚液（platelet-rich plasma)，或其它合适的材料或其组合。在一些实施例中，可加入一些化学药品用以控制或 调节pH值和渗透压，例如，碳酸氢钠、氯化钠、氯化钙或氯化钾。这些添加剂可作为水胶降 解释放酸性气体时的缓冲剂。
[0087] 根据本说明的详细内容，本发明的许多特征及优点是显而易见的，意图由所附之 权利要求覆盖包含所有落入本发明的精神和范围内的特点和优点。此外，由于许多修改和 变化是本领域技术人员所熟知的，因此本发明并不受限于本说明内之确切结构、操作图标 及描述，因此，所有适当的修改和等同物均落入本发明所揭露内容的范围内。
[0088] 此外，熟知本领域的技术人员将可理解本发明所依据之概念，并可基于此概念设 计其他的结构、方法看系统去达到本发明所欲达到之目的，因此，申请专利范围不应受到以 上描述之限制。
【主权项】
1. 一种压力敏感性水胶，其特征在于，包含： 溶剂； 高分子；以及 酸性气体，其中所述水胶具有第一相，且所述第一相为流体相、所述酸性气体溶解于所 述溶剂中且所述高分子溶于所述溶剂，所述水胶具有第二相，且所述第二相为胶体相、所述 酸性气体不溶于所述溶剂且所述高分子由所述溶剂中析出。2. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述溶剂至少包含水或缓冲 溶液其中之一。3. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白。4. 根据权利要求1所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述酸性气体包含二氧化碳。5. -种压力敏感性水胶，其特征在于，包含： 水胶，所述水胶在第一压力下具有第一酸碱值且所述水胶的状态为液态及所述水胶在 第二压力下具有第二酸碱值且所述水胶的状态为胶体状态，其中所述第一酸碱值与所述第 二酸碱值不同及所述第一压力与所述第二压力不同。6. 根据权利要求5所述的的压力敏感性水胶，更包含： 溶剂； 高分子；以及 酸性气体。7. 根据权利要求6所述的的压力敏感性水胶，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白。8. 根据权利要求6所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述酸性气体包含二氧化碳。9. 根据权利要求6所述的压力敏感性水胶，更包含药剂。10. 根据权利要求9所述的压力敏感性水胶，其特征在于，在所述第一压力下，所述高 分子及所述酸性气体溶于所述溶剂中及在所述第二压力下，所述高分子及所述酸性气体由 所述溶剂中析出且所述药剂经由所述胶体分散。11. 根据权利要求9所述的压力敏感性水胶，其特征在于，在所述第一压力下，所述高 分子及所述酸性气体溶于所溶剂中，及在所述第二压力下，所述高分子及所述酸性气体由 所述溶剂中析出。12. 根据权利要求5所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述第一酸碱值小于所述第 二酸碱值。13. 根据权利要求5所述的压力敏感性水胶，其特征在于，所述第一压力大于所述第二 压力。14. 一种形成压力敏感性水胶的方法，其特征在于，所述形成方法包含以下步骤： 将具有高分子及溶剂的水胶加入酸性气体环境中；及 对所述水胶及所述酸性气体置于压力环境中而将所述酸性气体溶于所述溶剂中以形 成强酸溶液； 其中所述强酸溶液导致所述高分子溶于所述强酸溶液中以形成流体，对所述水胶减压 以允许所述酸性气体由所述强酸溶液中移除以形成弱酸溶液，其中所述弱酸溶液诱使所述 高分子由所述溶剂中析出以形成胶体。15. 根据权利要求14所述的形成方法，其特征在于，所述高分子包含胶原蛋白及所述 酸性气体包含二氧化碳。16. -种修复组织的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤： 投递加压水胶至组织的标靶区域；以及 对所述加压水胶进行减压步骤，其中所述水胶包含高分子、溶剂及酸性气体，其中所述 水胶在加压环境下为液态，及所述水胶在减压环境下在胶体态。17. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，在所述加压环境下的所述 水胶的酸碱值低于在所述减压环境下的所述水胶的酸碱值。18. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶在所述减压环境 下更包含将所述水胶加入大气环境中。19. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶包含高分子、溶剂 及酸性气体，其中在加压环境下，所述高分子及所述酸性气体溶于所述溶剂中以及当所述 水胶在减压环境下，所述高分子及所述酸性气体由所述溶剂中析出。20. 根据权利要求16所述的修复组织的方法，其特征在于，所述水胶更包含药剂且其 中当所述水胶在所述减压环境，所述药剂分散在所述胶体以及当所述水胶投递至所述组织 的所述标靶区域之后，释放所述药剂。
【专利摘要】本发明揭露一种压力敏感性水胶。压力敏感性水胶组成包含溶剂、高分子还有酸性气体。此组成可为液相，当其中酸性气体溶于溶剂中，且高分子溶于溶剂中。此组成可为胶体，其中酸性气体未溶于溶剂中且高分子由溶剂中析出。压力敏感性水胶更包含化学化合物或是药剂，其可以在压力敏感性水胶设置至组织的标靶区域之后释放出来。
【IPC分类】A61L15/42, A61K47/42, A61K9/06, A61L15/32
【公开号】CN104906030
【申请号】CN201510111513
【发明人】廖俊仁, 王文熙, 王裕明
【申请人】台湾生医材料股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年3月13日
【公告号】EP2918265A1, US20150258200
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